NO318158B1 - Nye heterocykloalkylbenzocyklobutan- og heteroarylbenzocyklobutanforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye heterocykloalkylbenzocyklobutan- og heteroarylbenzocyklobutanforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO318158B1
NO318158B1 NO20011862A NO20011862A NO318158B1 NO 318158 B1 NO318158 B1 NO 318158B1 NO 20011862 A NO20011862 A NO 20011862A NO 20011862 A NO20011862 A NO 20011862A NO 318158 B1 NO318158 B1 NO 318158B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
methyl
group
dimethylamino
Prior art date
Application number
NO20011862A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20011862D0 (no
NO20011862L (no
Inventor
Mauricette Brocco
Jean-Louis Peglion
Bertrand Goument
Mark Millan
Francoise Lejeune
Aimee Dessinges
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20011862D0 publication Critical patent/NO20011862D0/no
Publication of NO20011862L publication Critical patent/NO20011862L/no
Publication of NO318158B1 publication Critical patent/NO318158B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye heterocykloalkyl-benzocyklobutan- og heteroaryl-benzocyklobutanforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse virker som kraftige serotonin- og noradrenalin-reopptakshemmere. Som sådan er de nyttige som medikamenter i behandlingen av depresjon, angstanfall, obsessive-kompulsive forstyrrelser, fobier, impulsive forstyrrelser, medikament misbruk, angst, obesitet og bulimi.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har vist seg
å være aktive, på den ene side, in vitro i karakteri-seringstesten for hemmingen av serotonin- og noradrenalin-reopptak og, på den annen side, in vivo. I mikrodialyse-eksperimentene utført i rotte frontal korteks, forårsaker følgelig forbindelsene av oppfinnelsen, i dette området, en økning i frigivelsen av serotonin, noradrenalin og dopamin. Forbindelsene krevet av søkeren er derfor fullstendig egnet for anvendelse i patologier som er assosiert med en defekt i transmisjonen av disse to nevromediatorer. Denne spesielt verdifulle effekt av forbindelsene av oppfinnelsen demonstreres også i den kule-begravende test i mus.
Mer spesielt, vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):
hvori :
betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,
n er 1,
Ri og R2, som kan være identiske eller forskjellige, hver uavhengig av den andre, representerer en gruppe valgt fra et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-Cg) alkyl-gruppe, eller en 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl-metyl-gruppe,
X representerer en gruppe valgt fra -CH=CH-, et oksygenatom, en gruppe S(0)m hvori m er et heltall fra 0 til og med 2, og NR3 hvori R3 representerer en gruppe valgt fra et hydrogenatom og en lineær eller forgrenet (Ci-Cg)alkyl-gruppe,
Y representerer en CH- eller Cfø-gruppe avhengig av om betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, eller kan ha den ytterligere betydning av et oksygenatom når X representerer et oksygenatom,
T representerer cyklopentyl eller cykloheksyl,
deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
I henhold til en fordelaktig utførelse av oppfinnelsen, er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I/A) :
hvori n, Ri, R2 og T er som definert for formel (I), Xio representerer et oksygenatom eller et svovelatom, og Yio representerer en CH-gruppe.
I henhold til en annen fordelaktig utførelse av oppfinnelsen, er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I/B):
hvori X, Y, n, Ri, R2, R3 og T er som definert for formel
(I) -
Fordelaktig er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I/B) hvori X representerer en gruppe NR3 hvori R3 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe.
I henhold til en tredje fordelaktig utførelse av oppfinnelsen er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I/C):
hvori n, Ri, R2, X og T er som definert for formel (I), og Y20 representerer en CH- eller CH2-gruppe.
I henhold til en fjerde fordelaktig utførelse av oppfinnelsen er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I/D):
hvori n, Ri, R2, X og T er som definert for formel (I), og Y2o representerer en CH- eller CH2-gruppe.
I henhold til en annen fordelaktig utførelse av oppfinnelsen er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I/E):
hvori n, Ri, R2, X og T er som definert for formel (I), og Y20 representerer en CH- eller CH2-gruppe.
Til sist, i henhold til en avsluttende verdifull utførelse av oppfinnelsen er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I/F):
hvori n, Ri, R2, X og T er som definert for formel (I) , og Y20 representerer en CH- eller CH2-gruppe.
Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er:
• 1-{6-[(dimetylamino)metyl]-l-metyl-2,3,5,6-tetrahydro-lff-cyklobuta [ f] indol-6-yl Jcykloheksanol, • 1-{6-[(dimetylamino)metyl]-2,3,5,6-tetrahydro-ltf-cyklobuta[f~] indol-6-yl}cykloheksanol, • 1-{5-[(dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[ f]-[1]benzofuran-5-yl}cykloheksanol, • 1—{5—[(dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[f]- [ 1]benzotien-5-yl}cykloheksanol, • 1- { 6- [ (dimetylamino)metyl] -l-metyl-5, 6-dihydro-lJf-cyklobuta[ f] indol-6-yl}cykloheksanol, • 1—{7—[(dimetylamino)metyl]-2,3,6,7-tetrahydro-lff-cyklobuta[e]indol-7-yl}cykloheksanol, • l-{5-[(metylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[ f] [1]-benzotien-5-yl}cyklopentanol, • 1-{5-[(dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[ f][ 1]~ benzotien-5-yl}cyklopentanol, • (+)-l-{5-[(dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[f]-[1]benzotien-5-yl}cyklopentanol, • (-)-l-{5-[(dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[f]-[1]benzotien-5-yl}cyklopentanol, • 1-{6-[(dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[ f][ 1]-benzotien-6-yl}cyklopentanol, • 1-{5- [ (dimetylamino)metyl] -l-metyl-5, 6-dihydro-lfT-cyklobuta[ f] indol-5-yl}cyklopentanol, • l-{7-[(dimetylamino)metyl]-6,7-dihydrocyklobuta[g][1]-benzofuran-7-yl}cyklopentanol, • 1—{1—[(dimetylamino)metyl]-1,2-dihydrocyklobuta[ b]naftalen-l-yl}cyklopentanol, • l-{7-[(dimetylamino)metyl]-6,7-dihydro-3H-cyklobuta[e]-indol-7-yl}cyklopentanol, • l-{1-[(dimetylamino)metyl]-1,2-dihydrocyklobuta[a]-naftalen-l-yl}cyklopentanol.
Isomerene og addisjonssaltene med en farmasøytisk akseptabel syre eller base av de foretrukne forbindelser danner en vesentlig del av oppfinnelsen.
Isomerer er forstått å være de optiske isomerer, slik som diastereoisomerene og enantiomerene.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes de ikke begrensende eksempler saltsyre, hydrobromsyre, svo-velsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumar-syre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksal-syre, metansulfonsyre, kamfersyre, etc.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes de ikke begrensende eksempler natriumhydroksid, kaliumhydroksid, trietylamin, tert-butylamin, etc.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at det anvendes som startmateriale:
aj entan en forbindelse med formel (II):
hvori Xa representerer et svovelatom, et oksygenatom, eller en NH-gruppe, forbindelsen med formel (II) reageres med en forbindelse med formel (III):
hvori A representerer en lineær eller forgrenet (C1-C4)-alkylgruppe og Z representerer en formylgruppe (når Xa representerer en NH-gruppe), eller en gruppe -CH2Hal hvori Hal representerer et klor-, brom- eller jodatom,
for å gi forbindelser med formel (IV):
hvori Xa og A er som definert tidligere,
hvilke forbindelser med formel (IV) underkastes:
► enten, når Xa har betydningen Xi som representerer et oksygenatom eller et svovelatom, for krystallisasjonsbetin-gelser ved virkningen av en syre, slik som polyfosforsyre eller en Lewis syre, for å gi forbindelser med formel (V/a) :
hvori Xi representerer et oksygenatom eller et svovelatom,
forbindelsene med formel (V/a) behandles:
i nærvær av en sterk base, med et cyklisk keton med formel
(VI) :
hvori T har de samme betydninger som for formel (I),
for å gi forbindelser med formel (VII/a),
hvori Xi og T er som definert tidligere,
forbindelsene med formel (VII/a) underkastes virkningen av et reduksjonsmiddel i henhold til konvensjonelle betingelser i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) :
hvori Xi og T er som definert tidligere,
for forbindelsene med formel (I/a):
substitueres den primære aminfunksjon i henhold til konvensjonelle metoder i organisk syntese, slik som reduktiv aminering eller nukleofil substitusjon med en forbindelse med formel (VIIIa):
hvori R'i har de samme betydninger som Ri for formel (I) med unntaket av betydningen av et hydrogenatom, og Zi representerer en utgående gruppe vanlig i organisk kjemi, slik som et halogenatom eller en mesylat- eller tosylat-gruppe,
for å gi forbindelser med formel (I/bi), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori Xi, T og R'i er som definert tidligere, forbindelsene med formel (I/bi) utgjør forbindelsene med formel (I/b), forbindelsene med formel (I/b) behandles i henhold til de samme betingelser som dem beskrevet tidligere med en forbindelse med formel (VIIIc): hvori Zi er som definert tidligere og R'2 har de samme betydninger som R2 for formel (I) med unntaket av betydningen av et hydrogenatom, for å gi forbindelser med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Xi, T, R'i og R'2 er som definert tidligere, totaliteten av forbindelsene med formlene (I/a), (I/b) og (I/c), i det spesielle tilfellet når Xi representerer et svovelatom, utgjør forbindelsene med formel (I/e): hvori n, Ri, R2 og T er som definert for formel (I), forbindelsene med formel (I/e) underkastes virkningen av et oksidasjonsmiddel i henhold til konvensjonelle betingelser i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel (I/f), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori pi er et heltall valgt fra 1 og 2, og n, Ri, R2 og T er som definert tidligere, totaliteten av forbindelsene med formlene (I/a), (I/b) og (I/c) (hvori Xi representerer et oksygen- eller svovelatom) og (I/f) utgjør forbindelsene med formel (I/g):
hvori Xia representerer et oksygenatom eller en gruppe med formel S(0)p hvori p er som definert for formel (I), og n, Ri, R2 og T er som definert for formel (I),
forbindelsene med formel (I/g) underkastes virkningen av et
reduksjonsmiddel i henhold til konvensjonelle betingelser i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel <I/h), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori Xia, n, Ri, R2 og T er som definert tidligere,
1 eller, når Xa har betydningen X' 2 som representerer en NH-gruppe, for virkningen av et sulfonsyreklorid med formel
(XVI):
hvori E representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C^Jal-kylgruppe, en fenylgruppe eller en p-toluylgruppe,
for å gi forbindelser med formel (XVII):
hvori X2 representerer et nitrogenatom, og E og A er som definert tidligere, forbindelsene med formel (XVII) cykliseres ved virkningen av en syre for å gi forbindelser med formel (V/b):
hvori X2 og E er som definert tidligere,
det cykliske amin i forbindelsene med formel (V/b) avbeskyttes ved virkningen av et basisk middel, som deretter underkastes for virkningen av et reduksjonsmiddel i henhold til konvensjonelle betingelser i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel (V/c):
hvori X2 er som definert tidligere,
forbindelsene med formel (V/c) underkastes virkningen av en forbindelse med formel (VI) som beskrevet tidligere for å gi forbindelser med formel (VII/b):
hvori X2 er som definert tidligere og T er som definert for formel (I),
forbindelsene med formel (VII/b):
♦ behandles enten i henhold til de samme betingelser som de beskrevet for forbindelsene med formel (VII/a), for å gi forbindelser med formel (I/i), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori X2 og T er som definert tidligere,
forbindelsene med formel (I/i) kan behandles i rekkefølge med en forbindelse med formel (Villa) eller (VHIb) , og deretter (VIIIc), som definert tidligere, for å gi forbindelser med henholdsvis formlene (l/j) og (I/k), spesielle tilfeller av forbindelsene med formel (I) :
hvori X2, T, R'i og R'2 er som definert tidligere, og R'3 har de samme betydninger og verdier som R'i, totaliteten av forbindelsene med formlene (I/i), (I/j) og (I/k) utgjør forbindelsene med formel (I/l): hvori X2, Ri, R2, R3 og T er som definert for formel (I), forbindelsene med formel (I/l) underkastes virkningen av et oksidasjonsmiddel, slik som mangandioksid, for å gi forbindelser med formel (I/m), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori X2, Ri, R2* R3 og T er som definert tidligere,
♦ eller behandles med en forbindelse med formel (XVI) som definert tidligere, for å gi forbindelser med formel
(XVIII):
hvori T, X2 og E er som definert tidligere, forbindelsene med formel (XVIII) reduseres i henhold til konvensjonelle betingelser i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel (XIX):
hvori T, X2 og E er som definert tidligere,
den primære aminfunksjon i forbindelsene med formel (XIX) kan substitueres ved virkningen av en forbindelse med formel (VIlla) som definert tidligere, for å gi forbindelser med formel (XX):
hvori T, X2, E og R'i har de samme betydninger som de beskrevet tidligere,
forbindelsene med formel (XX) kan konverteres til tertiære aminer ved virkningen av en forbindelse med formel (VIIIb) som definert tidligere, for å gi forbindelser med formel
(XXI):
hvori T, X2, E, R'i og R'2 er som definert tidligere,
forbindelsene med formlene (XX) og (XXI) avbeskyttes deretter ved behandling med natrium i flytende ammoniakk, for å gi forbindelser med henholdsvis formlene (I/n) og (I/o), spesielle tilfeller av forbindelsene med formel (I):
hvori T, X2, R'i og R'2 er som definert tidligere,
b) oller en forbindelse med formel (II/l) :
hvori Hal representerer et halogenatom, og Xb representerer
et oksygenatom når Yb representerer et oksygenatom og betegner en enkeltbinding,
eller Xb representerer en gruppe -CH=CH- når Yb representerer en CH-gruppe og
betegner en dobbeltbinding,
forbindelsene med formel (II/l) reageres med (EtO)2POCH2CN
for å gi forbindelser med formel (II/2):
hvori Hal, Xb og Yb er som definert tidligere, forbindelsene med formel (II/2) underkastes først for virkningen av et konvensjonelt reduksjonsmiddel i organisk kjemi og reageres deretter med NaNH2, for å gi forbindelser med formel (II/3):
hvori Xb og Yb er som definert tidligere,
hvilke forbindelser med formel (II/3) kan behandles under de samme betingelser som forbindelsene med formel (V/a),
med en forbindelse med formel (VI), deretter (Villa) eller (Vlllb), og så (VIIIc), for å gi, i rekkefølge, forbindelser med formlene (I/3a), (I/3b) og (I/3C) :
hvori Xb, Yb, T, R'i og R'2 er som definert tidligere,
forbindelsene (I/a) til (I/c) og (I/e) til (I/o) og (I/3a) til (I/3<j) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, som renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, som kan separeres, hvis ønsket, til sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og som konverteres, hvor passende, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Forbindelsene med formlene (II), (II/l), (III), (VI), (villa), (vnib), (VIIIc), (IX), (XIII), (XV) og (XVI) er enten kjente produkter eller erholdes startende fra kjente substanser i henhold til konvensjonelle prosesser i organisk kjemi.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er hemmere av serotonin-, noradrenalin- og dopamin-reopptak. De er nyttige som.medikamenter i behandlingen av depresjon, angstanfall, obsessive-kompulsive forstyrrelser, fobier, impulsive forstyrrelser, medikamentmisbruk, angst, obesitet og bulimi.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I), en optisk isomer, eller et ad-disjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, alene eller i kombinasjon med en eller flere interte, ikke-toksiske farmasøytisk akseptable eksipienter eller
bærere.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen, kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller subku-tan), per- eller transkutan, nasal, rektal, perlingval, okulær eller respiratorisk administrasjon, og spesielt tabletter eller dragéer, sublingvale tabletter, myke gelatinkapsler, harde gelatinkapsler, stikkpiller, kremer, sal-ver, dermale geler, injiserbare eller drikkbare preparater, aerosoler, øye- eller nesedråper, etc.
Den nyttige dosering varierer i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonsruten, forstyrrelsens natur og alvorlighet, og om noen assosierte behandlinger tas og strekker seg fra 0,5 mg til 25 mg i en eller flere admini-strasjoner per dag.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser den på ingen måte. De anvendte startmaterialer er kjente produkter eller fremstilles i henhold til kjente prose-dyrer. De forskjellige fremstillinger gir synteseinter-mediater for anvendelse i fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene ble bestemt i henhold til de vanlige spektrofotometriske tek-nikker (infrarød, kjernemagnetisk resonans, massespektro-metri, etc.).
Smeltepunktene ble bestemt ved å anvende en Kofler-varmeplate (K.), eller ved å anvende en varmeplate under et mikroskop (M.K.). Når forbindelsen foreligger i form av et salt, tilsvarer det oppgitte smeltepunkt det til salt-produktet.
Til informasjon er den anvendte nummerering av de forskjellige tricykliske systemer som følger:
FREMSTILL IKG 1 :
6-Cyano-l-metylsulfonyl-5,6-dihydrocyklobuta [ f] indol
Trinn 1 : l- Cyano- 5-[( 2, 2- dim»tokBy* tyl) amlno] henxo-cy&lobutan
Til en suspensjon av 13,5 g l-cyano-5-aminobenzocyklobutan i 400 ml 1,2-dikloretan tilsettes det hurtig, dråpevis 26,5 ml av en 45% løsning med 2,2-dimetoksyacetaldehyd i tert-butylmetyleter, deretter 16 ml eddiksyre og til sist, i fraksjoner, 39,7 g natriumtriacetoksyborhydrid. Etter økning av temperaturen til 29°C avkjøles blandingen igjen til romtemperatur, og omrøres deretter i 1 time og 15 minutter og hydrolyseres ved å helle den i 500 ml av en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatløsning- Den organiske fase separeres fra, vaskes med vann og konsentreres under redusert trykk for å gi det ønskede produkt i et kvantitativt utbytte.
Trinn 2 : 1- Cyano 5-[( H- ( 2, 2- dimetoksyetyl) - N- metylsvl-
fonylamino]- benxocyklobutan
En løsning fremstilt startende fra 21,6 g av produktet erholdt i det foregående trinn 1, 58 ml pyridin og 225 ml diklormetan avkjøles til 0°C. 10,8 ml mesylklorid tilsettes dråpevis i løpet av 20 minutter og omrøres i ytterligere 4 0 minutter ved 0°C og deretter i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles deretter i 40 ml av en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Etter dekantering ekstraheres den vandig fase to ganger med 150 ml metylen-klorid hver gang. De kombinerte organiske faser vaskes med 1 N saltsyre, tørkes og konsentreres for å gi det forventede produkt i et kvantitativt utbytte.
Trinn 3 : 6- Cyano- l- matylsul f onyl- 5, 6- dlhydrocyklobu-ta[ f] ±ndol
En løsning av 10,9 ml titanklorid i 450 ml toluen og en løsning med 27,9 g av produktet erholdt i trinn 2 fortynnet i 450 ml toluen helles samtidig i løpet av 1 time og 15 minutter i 2,1 liter toluen ved refluks. Når tilsettingen er fullstendig, tillates temperaturen å falle til 40°C, og blandingen helles i 1,8 liter av en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat løsning. Etter dekantering ekstraheres den vandig fase med toluen, og de organiske faser kombineres, vaskes, tørkes og konsentreres. Residuet renses ved kromatografi over silikagel (diklormetan/cykloheksan:75/25) for å gi det forventede produkt og dets regioisomer.
Smeltepunkt : 142-144°C (MK)
FREMSTILLING 2:
6-Cyano-5,6-dihydrocyklobuta[ f] indol
2,6 g av produktet fra fremstilling 1 introduseres i en løsning av 7,7 g kaliumhydroksid i 190 ml metanol. Etter 12 timer ved refluks fjernes metanolen ved inndampning og
residuet tas opp i eter. Etter vasking tørkes den organiske fase og konsentreres for å gi det forventede produkt.
Smeltepunkt : 126-128°C (MK)
FREMSTILLING 3 :
6-Cyano-2,3,5,6-tetrahydrooyklobuta[ £] indol
3,43 g av produktet erholdt i fremstilling 2 løses i 55 ml eddiksyre. 3,84 g natriumcyanoborhydrid tilsettes i porsjoner i løpet av 5 minutter til reaksjonsblandingen som har blitt avkjølt til 13°C. Etter retur til romtemperatur, opprettholdes omrøringen i 2 timer, og deretter avkjøles reaksjonsblandingen til 0°C og bringes til pH = 11 ved tilsettingen av en natriumhydroksidløsning {45 g i 250 ml vann). Den resulterende melkeaktige løsning ekstraheres med eter. De organiske faser vaskes, tørkes og konsentreres for å gi det forventede produkt i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt : 85-87°C (MK)
FREMSTILLING 4 :
4-Cyano-l-metylsulfonyl-4,5-dihydrocyklobuta[e]indol
Regioisomeren erholdt i trinn 3 i fremstilling 1 svarer til det forventede produkt-.
Smeltepunkt : 118-120°C (MK)
FREMSTILLING 5
4-Cyano-4,5-dihydroayklobuta[e]indol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 2 ved å anvende produktet fra fremstilling 4 som substrat .
Smeltepunkt : 132-134°C (MK)
FREMSTILLING 6 :
4- Cyano-2,3,4,5-tetrahydrocyklobuta[e]indol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 3, ved å anvende produktet fra fremstilling 5 som substrat.
FREMSTILLING 7 <:>
5- Cyano-5,6-dihydrocyklobuta[ f] bencotiofen
Trinn 1 .* I-Cyano-d-tioanetylbenxoeycflobutan
I 3,5 liter flytende ammoniakk ved refluks inneholdende katalytiske mengder kaliumferrocyanid og jerntrinitrat-monohydrat introduseres det, i løpet av 2 timer, 50,8 g natrium, etterfulgt av, i løpet av 5 minutter, 153 g 3-{2-klor-5-tiometylfenyl)propionitril. Blandingen etterlates for å reagere i 1 time ved -33°C og deretter introduseres 118,2 g fast ammoniumklorid. Etter fjerning av ammoniakken ved inndampning, tas residuet opp i eter, saltene filtreres fra og filtratet dampes inn til tørrhet, hvilket gjør det mulig å erholde det forventede produkt.
Trinn 2 : l- Cyano- 4- iaatylsul£lnylbexizocyklobutan
II g av produktet fra det foregående trinn 1 løses i 70 ml diklormetan. Til løsningen, som har blitt avkjølt til -5°C, helles det en løsning av 15,8 g m-klorperbenzosyre i 80 ml diklormetan. Etter 10 minutters omrøring helles reaksjonsblandingen i 100 ml vann og 100 ml 1 N natriumhydroksid-løsning. Dekantering utføres og den vandig fase ekstraheres igjen med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med natriumhydrogensulfat, og så med 1 N natriumhydroksid-løsning, med natriumhydrogenkarbonat og til sist med vann inntil nøytral. Den organiske fase tørkes og konsentreres for å gi det forventede produkt.
Tr*™ 3 ; l- Cyano- 4- m& rkaptobGnzocyklobutan
9,76 ml trifluoreddiksyre løst i 20 ml diklormetan tilsettes til en løsning med 11 g av produktet erholdt i det foregående trinn i 100 ml diklormetan. Tilsettingen varer i 45 minutter, i denne tiden holdes temperaturen ved 25"C. Reaksjonsblandingen omrøres igjen i 1 time og 30 minutter ved denne temperatur, og dampes deretter inn til tørrhet. Residuet tas opp ved omrøring i 10 minutter i nærvær av en 50/50 blanding av trietylamin og metanol. Etter inndampning fortynnes residuet med diklormetan, vaskes med en mettet ammoniumkloridløsning og så med vann, tørkes og konsentreres for å erholde det forventede produkt i form av en olje.
Trinn 4 : l- Cyano- 4-( 2, 2- dlBtoksyetylsul£anyl) b* nzo-cyklobutan
3,65 g natriumborhydrid tilsettes i porsjoner, ved 20°C, til en løsning med 9,1 g av produktet erholdt i det foregående trinn 3 i 20 ml tetrahydrofuran og 140 ml etanol. Etter 1 time ved 50°C tilsettes igjen 2,14 g fast natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen varmes deretter til 80°C og, ved denne temperatur, helles 39 ml bromacetaldehyddietyl-acetal til i løpet av 1 time." Varming opprettholdes i ytterligere 12 timer, og deretter helles den avkjølte reaksjonsblanding i 1 liter iskaldt vann. Den resulterende blanding ekstraheres med eter og den organiske fase vaskes med en 10% natriumhydrogenkarbonatløsning og så med vann. Den etereale fase tørkes og konsentreres in vacuo for å gi det forventede produkt i form av en olje.
Trinn 5 : 5- Cyano- 5, 6- dinydrocyklohuta[ £] benzotlo£Qn 10 g polyfosforsyre, og 8,5 g av produktet erholdt i det foregående trinn 4 i 500 ml klorbenzen varmes ved 130°C i 4 timer. Etter avkjøling trekkes supernatanten av og residuet skylles med diklormetan. Supernatanten og diklormetanfasen kombineres og nøytraliseres ved å tilsette pulverisert natriumhydrogenkarbonat. Etter 15 minutters omrøring, ut-føres filtrering, etterfulgt av inndampning til tørrhet. Residuet renses ved kromatografi over silikagel (cyklo-heksan/diklormetan : 50/50), hvilket gjør det mulig å erholde det forventede produkt og et biprodukt.
Smeltepunkt : 102-103'C (MR)
FREMSTILLING 8 :
6-Cyano-5,6-dihydrocyklobuta[f"]benzotiofen
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 7, trinn 1 til 5, men i trinn 1 anvendes 3-(3-brom-4-tiometylfenyl)propionitril isteden for 3-(2-klor-5-tiometylfenyl)propionitril.
FREMSTILLING
5-Cyano-5,6-dihydrocyklobuta t f} benzof uran
Er f nn 1 : l-Cyano-4-( 2, 2- d±etoksyBtok8y) b* nxocyklobutan
En løsning av 16,5 g l-cyano-4-hydroksybenzocyklobutan i 205 ml dimetylformamid helles i en suspensjon av 67,8 mmol natriumhydrid i 160 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter og deretter tilsettes en løsning av 10,2 ml l-brom-2,2-dietoksyetan i 40 ml i løpet av 15 minutter og temperaturen holdes deretter ved 60°C i 6 timer. Blandingen omrøres i ytterligere 12 timer, dimetyl-formamidet fjernes ved inndampning, og residuet tas opp i vann, ekstraheres med diklormetan, tørkes og konsentreres in vacuo. Residuet kromatograferes over silikagel (CH2C12/- AcOEt : 95/5), hvilket gjør det mulig å isolere det for-
ventede produkt.
Trinn 2 ; 5- Cyano- 5, 6- dihydrocyklobuta[ f] benzofuran
Produktet erholdes som i trinn 3 i fremstilling 1, men ved å anvende produktet fra det foregående trinn 1. Under kromatografi over silikagel (CH2Cl2/cykloheksan : 80/20), isoleres det forventede produkt og et biprodukt.
FREMSTILLING 10 :
6-Cyano-5,6-dihydrocyklobuta[f] benxofuran
Produktet erholdes på den samme måte som produktet i fremstilling 9, men i trinn 1 anvendes l-cyano-5-hydroksyben-zocyklobutan og i trinn 2 anvendes blandingen CH2Cl2/cy-kloheksan : 75/25 som eluent for separasjonen av regioiso-merene. Det forventede produkt isoleres i form av en olje.
FREMSTILLING 11
5-Cyano-4,5-dihydrocyklobuta[e]benxotiof en
Biproduktet erholdt i trinn 5 i fremstilling 7 svarer til det forventede produkt.
FREMSTILLING 12
4- Cyano-4,5-dihydrocyklobuta[e]bensotiof en Produktet erholdes i løpet av trinn 5 i fremstilling 8.
FREMSTILLING 13 :
5- C<y>ano-4,5-dih<y>droc<y>klobuta[e]benxofuran
Biproduktet erholdt i trinn 2 i fremstilling 9 svarer til det forventede produkt.
FREMSTILLING 14 :
4-Cyano-4,5-dihydrocyklobuta[e]benxofuran
Biproduktet isolert i løpet av kromatografien i fremstilling 10 svarer til det forventede produkt.
FREMSTILLING 15 :
5.6- Dihydrocyklobuta[ f] [1,3]benxodioksol-5-karbonitril
46 g 3-{6-brom-l,3-benzodioksol-5-yl)propannitril introduseres i porsjoner i 1,4 liter flytende ammoniakk hvor det er løst natriumazid som ble fremstilt tidligere ved intro-duksjonen av 16,7 g natrium i den flytende ammoniakk. Etter 30 minutters kontakt behandles reaksjonsblandingen med 38,7 g ammoniumklorid, og deretter destilleres ammoniakken av ved romtemperatur. Residuet tas opp i eter og filtreres; presipitatet vaskes med eter. De kombinerte eterale faser dampes inn og det resulterende residu omkrystalliseres fra isopropylalkohol, hvilket gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Smeltepunkt : 91°C (M.K.)
FREMSTILLING 16 :
6.7- Dihydrocyklobuta[ g\ [1]benxofuran-7-karbon!tril
Trinn 1 ; l- Cyano- 6-( 2, 2- dietok8y& boksy) bonzocyklobutan
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i trinn 1 i fremstilling 9 ved å anvende l-cyano-6-hydroksybenzocy-klobutan som substrat.
Trinn 2 : 6, 7- Dihydrocyklobuta[ q][ 1] benzofur an- 7-karbonitril
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i trinn 3 i fremstilling 1 ved å anvende produktet erholdt i det foregående trinn 1 som substrat.
FREMSTILLING 17
1,2-Dihydrocyklobuta[b]naftalen-l-karbonitril
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 15 ved å anvende 3-(3-jod-2-naftyl)propionitril som substrat.
Smeltepunkt : 98-102°C (M.K.)
FREMSTILLING 18 :
1,2-Dihydrocyklobuta[a]naftalen-l-karbonitril
Trinn 1 : 1, 1- Dietoksy- l, 2- dihydrocyklobuta[ a] naftalen
9,4 g natriumamid introduseres i 350 ml tetrahydrofuran. 25,9 g 1-bromnaftalen og 28 g nylig fremstilt 1,1-dietok-syetylen helles i rekkefølge i denne blanding. Reaksjonsblandingen reflukseres i 16 timer og tas deretter opp i vann og eter. Etter vasking av den organiske fase til nøytral pH og tørking'av denne, isoleres det forventede produkt og kromatograferes over silikagel (diklormetan/- cykloheksan : 1/1).
Trinn 2 : Cyklobuta[ a] naftalen- l ( 2H) - on
10 g av produktet erholdt i trinn 1 behandles ved romtemperatur med 42 ml 1 N saltsyre løst i 170 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time og 30 minutters kontakt, konsentreres løsningsmidlet og residuet helles i 170 ml vann. 6,9 g av et fast stoff som svarer til det forventede produkt isoleres så.
Smeltepunkt : 92-94°C (M.K)
Trinn 3 : 1, 2- Dihydrocyklobuta[&] naftalen- l- ol
1,4 g natriumborhydrid tilsettes til en suspensjon, ved 0-5°C, med 5,2 g av produktet erholdt i trinn 2 i 150 ml metanol. Etter 15 minutter ved denne temperatur og så 1 time ved romtemperatur, helles reaksjonsblandingen i 300 g is og ekstraheres med diklormetan. Etter vanlig behandling isoleres 5,2 g av det forventede produkt.
Smeltepunkt : 96-100°C (M.K.)
Trinn 4 : 1, 2- Dihydrocyklobuta f ajnaftalen-1- karbonitril
5,1 g av produktet erholdt i trinn 3, 14,2 g trifenylfosfin og 12 g karbontetrabromid i 150 ml eter reflukseres i 2 timer. Etter avkjøling filtreres reaksjonsblandingen, konsentreres, tas opp i 50 ml eter, filtreres og dampes inn. De 7,85 g av det resulterende residu behandles med 10,5 g tetrabutylammoniumcyanid i 150 ml tetrahydrofuran. Etter 64 timers kontakt ved romtemperatur, konsentreres reaksjonsblandingen og tas opp i is og eter. Etter dekantering, isoleres en olje, som renses ved kromatografi over silikagel (diklormetan), hvilket gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Smeltepunkt : 78-84<*>C
FREMSTILLING 19 : 1- (Metylsulfonyl)-5,6-dihydro-lH-cyklobuta[£]indol-5-karbonitril
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 1, trinn 1 til 3, ved å anvende 4-amino-l-cyano-benzocyklobutan i trinn 1.
Smeltepunkt : 1€4-168°C (M.K.)
FREMSTILLING 20 :
5,6-Dihydro-lff-cyklobuta[£] indol-5-karbonitril
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 2, men ved å anvende produktet fra fremstilling 19 som substrat.
Smeltepunkt : 109-U3°C (M.K.)
FREMSTILLING 21 : 2,3,5,6-Tetrahydro-lfl-oyklobuta[£] indol-5-karbonitril
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 3, men ved å anvende produktet fra fremstilling 20 som substrat.
Smeltepunkt : 100-105°C (M.K.)
EKSEMPEL 1 : 1-[6-(Aminometyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lff-cyklobuta[f] indol-6-yl]cykloheksanol
Trinn A : €- ( l- Eydroksyayklohoksyl) - 2, 3, 5, ff-tetrahydro-15-cyfclobuta [ f] indol - 6- karboni tril
4,1 g av produktet erholdt i fremstilling 3 løses i 215 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen avkjøles til -80°C og 19,25 ml av en 2,5 M løsning med n-butyllitium i heksan tilsettes. Når tilsettingen er fullstendig, opprettholdes
omrøring i 20 minutter og så helles 6,2 ml cykloheksanon til i løpet av 3 minutter. Etter 2 timers kontakt ved 80°C, etterlates reaksjonsblandingen for å returnere til romtemperatur, og 23 ml av en vandig mettet ammoniumklorid-løsning og deretter 135 ml vann introduseres. Etter dekantering vaskes den organiske fase med en mettet natriumklo-ridløsning, tørkes og konsentreres. Det resulterende residu gjøres fast med isopropyleter og filtreres for å erholde det ønskede produkt, og filtratet renses ved kromatografi over silikagel (CH2Cl2/AcOEt : 90/10) for å isolere en ytterligere mengde av det forventede produkt.
Smeltepunkt : 168-170°C
Trinn B : l-[ 6- ( Aminomatyl) - 2, 3, 5, 6- tetrahydro- 1H-cyklobuta[ f] indol- 6- yl ]- cykloheksanol 4 g av produktet erholdt i det foregående trinn A løses i 200 ml av en 3,6 N løsning med ammoniakkisk metanol inneholdende 2 ml Raney-nikkel. Reaksjonsblandingen hydro-generes under et trykk på 30 bar ved 60°C i 24 timer. Etter filtrering og fjerning av løsningsmidlet ved inndampning, tas residuet opp i diklormetan, vaskes med vann inntil nøytralt, tørkes og konsentreres for å isolere det forventede produkt i form av en olje.
EKSEMPEL 2
1-{6-[ (Dimetylamino)metyl] -l-metyl-2,3,5,6-tetrahydro-lff-oyklobuta{ £] indol-6-yl)cykloheksanol
659 mg av produktet fra eksempel 1 løses i 20 ml acetoni-tril. Til denne løsning, som har blitt avkjølt til 0°C, introduseres det 608 mg natriumcyanoborhydrid og 1,5 ml av en 37% løsning med formaldehyd i vann, mens temperaturen holdes ved 0°C. Etter 20 timer ved romtemperatur utføres hydrolyse med 33 ml 1 N saltsyre og omrøring utføres i 3 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med 30 ml eter og gjøres
deretter basisk med 20% natriumhydroksidløsning. Den vandig fase ekstraheres med diklormetan. Etter tørking og inndampning, renses residuet ved kromatografi over silikagel (CH2Cl2/EtOH : 95/5) for å gi det forventede produkt.
Smeltepunkt : 121-124°C (MR)
EKSEMPEL 3
l-(6-t (Dimetylamino) metyl] -2,3,5,6-to trahydro-1H-cyklobuta[ f] indol-6-yl} cykloheksanol
Trinn A 6-( 1- Bydroksycykloheksyl)- 1- ( mat<y>lsvlfonyl)-2, 3, 5, 6- tetrahydro- lH- cyklobuta [ f] indol - ff-Jtarboni tril
Fremgangsmåten er som for trinn 2 i fremstilling 1 ved å anvende produktet fra trinn A i eksempel 1. Det forventede produkt gjøres fast fra eter i form av et fiolett fast stoff.
Smeltepunkt : 174-176°C
Trinn B : 1-[ 6- ( Aminomatyl) -1- ( mmtylsulfonyl) - 2, 3, 5, 6-tetrahydro- lB- cyklobnta [ f] indol - 6- yl ] cykloheks& nol
Fremgangsmåten er som for trinn B i eksempel 1, men ved å anvende produktet fra trinn A over. Det forventede produkt erholdes i form av en gul marengs.
Trinn C : l-[ 6-[ ( DimGtylamino) møtyl] - 1- ( mBtylsulfonyl) - 2, 3, 5, 6- tetrahydro- lH- cyklobutM[ f] indol- 6- yl] cykloheksanol
Fremgangsmåten er som i eksempel 2, men ved å anvende produktet fra trinn B over. Det forventede produkt erholdes i form av et gult fast stoff.
Smeltepunkt : 156-158°C (MR)
Trinn D : l-{ 6-[ ( Dimetylamino) me tyl]- 2, 3, 5, 6-tetrahydro- lH- cyklobuta [ f] indol- 6- yl} cykloheksanol 4 0 ml flytende ammoniakk introduseres i en trehalset kolbe, etterfulgt av 380 mg med produktet erholdt i trinn C løst i
10 ml tetrahydrofuran. Blandingen avkjøles til -50 °C og 100
mg natrium introduseres i flere porsjoner til reaksjonsblandingen. Etter 15 minutters kontakt, introduseres 430 mg pulverisert ammoniumklorid i fraksjoner. Reaksjons-
blandingen etterlates for å returnere til romtemperatur.
Etter fjerning av all ammoniakken ved inndampning tas residuet opp i vann, ekstraheres med eter, tørkes og konsentreres for å erholde det forventede produkt.
Smeltepunkt : 159-161°C (MK)
EKSEMPEL :
1-[5- (Aminometyl)-5,6-dihydrocyklobuta[f][l]bensofuran-5-yl]cykloheksanol
Trinn A : 5-( 1- Bydroksycykloheksyl)- 5, 6- dihydrocyklobuta [ f] [ lJbenxofuran- 5- karbonitril
Fremgangsmåten er som for trinn A i eksempel 1, men ved å anvende produktet fra fremstilling 9 og utføre hydrolysen av reaksjonsblandingen ved -75°C. Det forventede produkt Isoleres i form av et fast stoff.
Smeltepunkt : 154-158°C (MR)
Trinn B : l-[ 5-( Aminometyl)- 5, 6- dihydrocyklobuta-[ f][ l] benro£uran- 5- yl] cykloheksanol
En løsning med 520 mg av produktet erholdt i det foregående trinn A i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved 0°C, under en nitrogenstrøm, til en suspensjon av 177 mg natriumaluminiumhydrid i 10 ml eter. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og hydrolyseres så med 0,26 ml vann, 0,79 ml 20% natriumhydroksidløsning og 1,05 ml vann. Etter 15 minutters omrøring ved romtemperatur, utføres filtrering, fulgt av inndampning til tørrhet. Det forventede produkt erholdes i form av en klebrig marengs.
EKSEMPEL 5 : l-{5-[(Dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[f][1]-bensof uran-5-yl)cykloheksanol
400 mg av produktet fra eksempel 4 løses i 12 ml acetoni-tril. Etter avkjøling til 0°C tilsettes 0,55 ml av en 37% løsning med formaldehyd i vann og 185 mg natriumcyanoborhydrid i rekkefølge. Etter 1 time ved 0°C og 2 timer ved romtemperatur, tilsettes igjen 0,55 ml 37% løsning av formaldehyd i vann og 185 mg natriumcyanoborhydrid og omrøring opprettholdes i ytterligere 12 timer ved 20 °C. Hydrolyse utføres ved romtemperatur med 22,3 ml saltsyre (1 N) og blandingen omrøres i 1 time, gjøres basisk ved 0°C med 20% natriumhydroksidløsning, ekstraheres med diklormetan, vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Kromatografi over silikagel (CH2Cl2/EtOH : 90/10) gjør det mulig å isolere det forventede produkt i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt : 127-136°C (M.K)
EKSEMPEL 6
1- [5- (Aminometyl) -5,6-dihydrocyklobuta [f] [l]bensotien-5-yl]cykloheksanol
Fremgangsmåten er som i eksempel 4, trinn A til B, ved å anvende produktet fra fremstilling 7 i trinn A.
«KgttMPgT. 7 : 1-{5-[(Dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[f][1]-
benzotien-5-yl> cykloheksanol
Fremgangsmåten er som i eksempel 5 ved å anvende produktet fra eksempel 6 som substrat.
Smeltepunkt : 151-155°C (MK)
EKSEMPEL 8 : l-{6-[ (Dimetylamino)metyl] -l-metyl-5,6-dihydro-lH-cyklobuta[f]indol-6-yl) cykloheksanol
0,44 g av produktet fra eksempel 2 og 1,23 g mangandioksid introduseres i 15 ml toluen. Reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur og så tilsettes igjen 0,6 g mangandioksid, omrøring opprettholdes i ytterligere 24
timer. Etter filtrering over celit og fjerning av løsnings-midlet ved inndampning, renses residuet ved hurtig kromatografi over silikagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 98/20/0,2 %) for å gi det forventede produkt.
Smeltepunkt : 148-150°C (MK)
EKSEMPEL 9 : l-<7-[(Dimetylamino)metyl]-2,3,6,7-tetrahydro-lfl-cyklobuta[e]indol-7-yl)cykloheksanol
Trinn A : 7-( 1- Bydroksycykloheksyl)- 2, 3, 6, 7-tetxahydro-lB- cyklobutafeJ indol- 7- karbonitril
Produktet erholdes som i trinn A i eksempel 1, men ved å anvende produktet fra fremstilling 6 isteden for produktet fra fremstilling 3.
Trinn B : l-{ 7-[ ( Dime tylamino) me tyl ] - 2, 3, 6, 7- tetrahydro-lfl-cyklobuta fe J indol - 7-yl} cykloheksanol
Fremgangsmåten er som i eksempel 3, trinn A til D, men ved å anvende i trinn A i det eksempel produktet fra trinn A over.
EKSEMPEL 10 : 1-t6-(Aminometyl)-5,6-dihydrocyklobuta[f][l]ben*otien-6-yl] c<y>kloheksanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 4, trinn A til B, ved å anvende forbindelsen i fremstilling 8 som substrat i trinn A.
EKSEMPEL 11 : 1-[6-(Aminometyl)-5,6-dihydrocyklobuta[ f] [l]benzofuran-6-yl]cykloheksanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 4, trinn A til B, ved å anvende forbindelsen i fremstilling 10 som substrat i trinn A.
EKSEMPEL 12
l-{6- [ (Dimetylamino) metyl] -5,6-dihydrocyklobuta [f] [ 1 ] - benKofuran-6-yl} cykloheksanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 5 ved å anvende forbindelsen fra eksempel 11 som substrat.
EKSEMPEL 13 : 1-[6-(Aminometyl)-6,7-dihydrocyklobuta[e][l]bensotien-6-yl]cykloheksanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 4, trinn A til B, ved å anvende forbindelsen i fremstilling 11 som substrat i trinn A.
EKSEMPEL 14
1- [7- (Aminometyl) -6,7-dihydrocyklobuta [e] [l]bensotien-7-yl]cykloheksanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 4, trinn A til B, ved å anvende forbindelsen i fremstilling 12 som substrat i trinn A.
EKSEMPBT. l g ;
1-[6-(Aminomet<y>l)-6,7-dih<y>droc<y>klobuta[e][l]benzofuran-6-yl]cykloheksanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 4, trinn A til B, ved å anvende forbindelsen i fremstilling 13 som substrat i trinn A.
EKSEMPEL 16 : 1-[7-(Aminometyl)-6,7-dihydrocyklobuta[e][1]benrof uran-7-yl]cykloheksanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 4, trinn A til B, ved å anvende forbindelsen i fremstilling 14 som substrat i trinn A.
EKSEMPEL 17 : l-{6-[(Dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[f]-[1]bensotien-6-yl)cykloheksanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 2, ved å anvende forbindelsen fra eksempel 10 som substrat.
Smeltepunkt : 161-166°C (M.K.)
EKSEMPEL 18 : l-{5-[(Dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[f][1,3]-bensodioksol-5-yl)cykloheksanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1, trinn A til B, og i henhold til fremgangsmåten i eksempel 2, ved å anvende produktet fra fremstilling 15 som substrat i trinn A i eksempel 1 isteden for produktet fra fremstilling 3.
Smeltepunkt : 94-96°C (M.K.)
EKSEMPEL_ 19 : 1-{5-[(Dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[f][l]benso-furan-5-yl}cyklopentanol og dens hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 4, trinn A til B, og deretter i henhold til fremgangsmåten i eksempel 5, ved å anvende cyklopentanon som substrat i trinn A isteden for cykloheksanon. Den frie base konverteres til sitt hydroklorid ved virkningen av eteral hydrogenklorid.
Smeltepunkt : 258-262°C (M.K.)
EKSEMPBL_ 2_ Q,
l-(5-[(Dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[ f] [1,3]-bensodioksol-5-yl}cyklopentanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 4, trinn A til B, og deretter i henhold til fremgangsmåten i eksempel 5, ved å anvende cyklopentanon som substrat i trinn A isteden for cykloheksanon og ved å anvende produktet fra fremstilling 15 isteden for produktet fra fremstilling 9.
Smeltepunkt : 71-74°C (M.K.)
EKSEMPEL 21 : 1-[5-(Aminometyl)-5,6-dihydrocyklobuta[f] [l]bensotien-5-yl]cyklopentanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 4, trinn A til B, ved å anvende cyklopentanon som substrat i trinn A isteden for cykloheksanon og ved å anvende produktet fra fremstilling 7 isteden for produktet fra fremstilling 9.
Smeltepunkt : 149-153°C (M.K.)
EKSEMPEL 22 : l-(5-[(Metylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[ f] [l]ben-motien-5-yl}cyklopentanol
En løsning av 0,29 ml etylklorformat i 40 ml diklormetan introduseres, ved 0°C, til en blanding med 1 g av produktet fra eksempel 21, 1,2 ml trietylamin og 60 ml diklormetan. Etter retur til romtemperatur vaskes reaksjonsblandingen med 0,1 N saltsyre og så med en mettet natriumhydrogenkar-bonatløsning, tørkes og dampes deretter inn. Det resulterende residu løses i 20 ml tetrahydrofuran. Løsningen tilsettes til en blanding av 1,3 g AlLiH4 i 60 ml tetrahy-drof uran. Reaksjonsblandingen reflukseres i 3 timer og hydrolyseres deretter med 0,65 ml vann, 0,45 ml 20% natriumhydroksidløsning og 2,1 ml vann. Etter filtrering og konsentrering renses residuet ved kromatografi over silikagel {diklormetan/etanol/NH4OH : 95/5/0,5) og omkrystalliseres fra isopropyleter for å gi det forventede produkt.
Smeltepunkt : 166-169'C (M.K.)
EKSEMPEL 23 : l-{5-[(Dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[fl [1]-benaotien-5-yl}cyklopentanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 5, ved å anvende produktet fra eksempel 21 isteden for produktet fra eksempel 4.
Smeltepunkt : 93-98°C (M.K.)
EKSEMPEL 24 : (+)-l-{5-[(Dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[f][1]-bensotien-5-yl)cyklopentanol
Produktet fra eksempel 23 injiseres på en kiral kolonne med en mobilfase omfattende metanol/dietylamin : 1000/1. Det første eluerte produkt svarer til {+)-isomeren.
Smeltepunkt : 122-126°C (M.K.)
EKSEMPEL 25 : (-) -l-{5- [ (Dimetylamino)metyl] -5,6-dihydrocyklobuta[£] ti] - bensotien-5-yl)cyklopentanol
Produktet fra eksempel 23 injiseres på en kiral kolonne med en mobilfase omfattende metanol/dietylamin : 1000/1. Det andre eluerte produkt svarer til (-)-isomeren.
Smeltepunkt : 123-127'C (M.K.)
EKSEMPEL 26
1-[6-(Aminometyl)-5,6-dihydrocyklobuta[f] [1]bensotien-6-yl]cyklopentanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 4, trinn A til B, ved å anvende cyklopentanon som substrat i trinn A isteden for cykloheksanon og ved å anvende produktet fra fremstilling 8 isteden for produktet fra fremstilling 9.
Smeltepunkt : 141-143°C (U.K.)
EKSEMPEL 27 : l-{6-[ (Metylami.no) metyl] -5,6-dihydrocyklobuta [f] [l]ben-xotien-6-yl}cyklo<p>entanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 22, ved å anvende produktet fra eksempel 26 isteden for produktet fra eksempel 21.
Smeltepunkt : 117-120°C (M.K.)
EKSEMPEL 28
l-{6-[(Dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[fl[l]benxo-tien-6-yl}cyklopentanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 5, ved å anvende produktet fra eksempel 26 isteden for produktet fra eksempel 4.
Smeltepunkt : 94-96<Q>C (M.K.)
EKSEMPEL 29
l-{6-[(Dimetylamino)metyl]-l-metyl-5,6-dihydro-lH-cyklobuta{ £} indol-6-yl}cyklopentanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåtene i eksempel 1, 2 og 8 i rekkefølge, og ved å anvende cyklopentanon i trinn A i eksempel 1 isteden for cykloheksanon.
Smeltepunkt : 108-111°C (M.K.)
EKSEMPEL 30 : l-(5-[(Dimetylamino)metyl]-l-metyl-5,6-dihydro-lH-cyklobuta[f]indol-5-yl}cyklopentanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåtene i eksempel 1, 2 og 8 i rekkefølge, og ved å anvende cyklopentanon i trinn A i eksempel 1 isteden for cykloheksanon og ved å anvende produktet fra fremstilling 21 isteden for produktet fra fremstilling 3.
Smeltepunkt : 100-104°C (M.K.)
EKSEMPEL 31 : 1 -(7- [ (Dimetylamino)metyl] -6,7-dihydrocyklobuta[ g] [l]benro-furan-7-yl)cyklopentanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 4, trinn A til B, og deretter i henhold til fremgangsmåten i eksempel 5, ved å anvende cyklopentanon som substrat i trinn A isteden for cykloheksanon og ved å anvende produktet fra fremstilling 16 isteden for produktet fra fremstilling 9.
Smeltepunkt : 135-137°C (M.K.)
EKSEMPEL 32 : 1-( 6-[ (Dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta [f] [l]ben«o-f uran-6-yl)cyklopentanol og dens hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 4, trinn A til B, og deretter i henhold til fremgangsmåten i eksempel 5, ved å anvende cyklopentanon som substrat i trinn A isteden for cykloheksanon og ved å anvende produktet fra fremstilling 10 isteden for produktet fra fremstilling 9. Hydrokloridet fremstilles ved virkningen av eteral hydrogenklorid.
Smeltepunkt (hydroklorid) : 225-235°C (M.K.)
EKSEMPEL 33 : 1-{ 6- [ (Dimetylamino)metyl] -2,3,5, 6-tetrahydro-lH-cyklobuta-[f]indol-6-yl) cyklopentanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 3, trinn A til B, i trinn A ved å anvende produktet fremstilt i trinn A i eksempel 1 startende fra cyklopentanon og ikke fra cykloheksanon.
Smeltepunkt : 105-108°C (M.K.)
EKSEMPEL 34 : l-{6-[(Dimetylamino)metyl]-5,6-dihydro-lff-cyklobuta[ £] indol-6-yl }cyklopentanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 8, ved å anvende produktet fra eksempel 33 som substrat.
Smeltepunkt : 180-184°C (M.K.)
EKSEMPEL 35
1-(1- [ (Dimetylamino)metyl] -1,2-dihydrocyklobuta[b]naftalen-1-yl}cyklopentanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 4, trinn A til B, og deretter i henhold til fremgangsmåten i eksempel 5, ved å anvende cyklopentanon som substrat i trinn A isteden for cykloheksanon og ved å anvende produktet fra fremstilling 17 isteden for produktet fra fremstilling 9.
Smeltepunkt : 133-135<*>C (M.K.)
EKSEMPEL 36
l-{7-[(Dimetylamino)metyl]-6,7-dihydro-3H-cyklobuta[e]indol-7-yl)cyklopentanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 3, trinn A til D, og deretter eksempel 8, i trinn A i eksempel 3 ved å anvende produktet fremstilt i trinn A i eksempel 1, men på den ene side ved å anvende produktet fra fremstilling 9 og på den andre side ved å anvende cyklopentanon.
Smeltepunkt : 200-204°C (M.K.)
EKSEMPEL 37
1-{1-[(Dimetylamino)metyl]-1,2-dihydrocyklobuta[a]naftalen-1-yl)cyklopentanol og dens hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 4, trinn A til B, og deretter i henhold til fremgangsmåten i eksempel 5, ved å anvende cyklopentanon som substrat i trinn A isteden for cykloheksanon og ved å anvende produktet fra fremstilling 18 isteden for produktet fra fremstilling 9. Hydrokloridet erholdes fra det eterale hydrogenklorid.
Smeltepunkt (hydroklorid) : 258-262°C (M.K.)
FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
A. In vitro studier
EKSEMPEL 41 :
Bestemmelse av affiniteten for serotonin-reopptaksstedor
Affiniteten ble bestemt ved konkurranseeksperimenter ved å anvende [<3>H]-paroxetin (NEN, Les Ulis, Frankrike). Membranene fremstilles fra rotte frontal korteks og inkuberes i triplikat i 2 timer ved 25° C med 1,0 nM [<3>H]-paroxetin og kald ligand i et sluttvolum på 0,4 ml. Inkubasjons-bufferen inneholder 50 nM TRIS-HC1 (pH 7,4), 120 mM NaCl og 5 mM KC1. Ikke-spesifikk binding bestemmes ved å anvende 10 uM citalopram. Ved slutten av inkubasjonen filtreres inkubasjonsmediumet og vaskes tre ganger med 5 ml avkjølt buf-fer. Radioaktiviteten holdt tilbake på filterene bestemmes ved væskescintillasjonstelling. Bindingsisotermene analyseres ved ikke-lineær regresjon for å bestemme IC50-ver-diene. Disse verdier konverteres til en dissosiasjonskon-stant (Ki) ved å anvende Cheng-Prusoff-ligningen:
hvori L er konsentrasjonen av [<3>H]-paroxetin og Kd er dissosiasjonskonstanten til [<3>H]-paroxetin for serotonin-reopptaksstedet (0,13 nM) . Resultatene uttrykkes i pKj.-(-log Ki) .
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse demonstrerer svært god affinitet for serotonin-reopptakssteder, deres pKi er > 7.
EKSEMPEL 42 :
Bestemmelse av affiniteten for noradrenalin-reopptakssteder Affiniteten ble bestemt ved konkurranseeksperimenter ved å anvende [<3>H]-nisoxetin (Amersham, les Ulis, Frankrike). Membranene fremstilles fra rotte frontal korteks og inkuberes i triplikat i 4 timer ved 4° C med 2 nM [<3>H]-nisoxe-tin og kald ligand i et sluttvolum på 0,5 ml. Inkubasjons-bufferen inneholder 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), 300 mM NaCl og 5 mM KC1. Ikke-spesifikk binding bestemmes ved å anvende 10 uM desipramin. Ved slutten av inkubasjonen, filtreres inkubasjonsmediumet og vaskes tre ganger med 5 ml avkjølt filtreringsbuffer (50 mM TRIS-HCl, pH 7,4, 300 mM NaCl og 5 mM KC1). Radioaktiviteten holdt tilbake på filterene bestemmes ved væskescintillasjonstelling. Bindingsisotermene analyseres ved ikke-lineær regresjon for å bestemme IC5<)-verdiene. Disse verdier konverteres til en dissosia-sjonskonstant (Ki) ved å anvende Cheng-Prusoff-ligningen:
hvori L er konsentrasjonen av [<3>H]-nisoxetin og Kd er dis-sosias jonskonstanten til [<3>H]-nisoxetin for noradrenalin-reopptaksstedet (1,23 nM). Resultatene uttrykkes i pKi-(-log Ki).
pKi til forbindelsene av oppfinnelsen er £ 6. -
Resultater for eksempel 42 og 43 er gitt i tabellen under
B. In vivo studier
EKSEMPEL 43 :
Mikrodialyse-eksperimant i rotta
Rotter anesteseres med pentobarbital (60 mg/kg i.p.). De plasseres i en Kopf stereotaktisk anordning og kanyle-føreren implanteres i den cingulate frontal korteks i overensstemmelse med koordinatene beskrevet i Paxinos og Watson atlaset (1982) som følger: AP = + 2,2 ; L = ± 0,6 ; DV = - 0,2. Rottene plasseres i separate bur og brukes ikke i dialyse før 5 dager senere. På dialysedagen senkes sonden langsomt og holdes i stilling. Sonden perfunderes ved en strømningshastighet på 1 ul/mn med en løsning av 147,2 mM NaCl, 4 mM KC1 og 2,3 mM CaCl2 justert til pH 7,3 med en fosfatbuffer (0,1 M). To timer etter implantasjon samles prøver hvert 20 minutt i 4 timer. Tre baselinjeprøver tas før administrasjon av produktene som skal testes. Rottene etterlates i sine individuelle bur for hele eksperimentet. Når eksperimentet er ferdig, avlives rottene og hjernen fjernes og fryses i isopentan. Snitt med en tykkelse på 100 pm kuttes og farges med cresylfiolett, som tillater
verifikasjon av lokaliseringen av sondene.
Den samtidige kvantifisering av dopamin, norepinefrin og serotonin utføres som følger: 20 ul dialyseprøver fortynnes hver med 20 pl mobilfase (NaH2P04 : 75 mM, EDTA: 20 uM, natrium 1-dekansulfonat : 1 mM, metanol : 17,5 %, trietylamin : 0,01 %, pH : 5,70) og 33 pl prøver analyseres med HPLC ved å anvende en reversfase kolonne termostatisk holdt ved 45° C og kvantifiseres ved hjelp av en kolome-trisk detektor. Potensialet til den første elektrode i detektoren settes ved - 90 mV (reduksjon) og det til den andre ved + 280 mV (oksidasjon). Mobilfasen injiseres med en strømningshastighet på 2 ml/mn ved å anvende en pumpe. Sensitivitetsgrensene for dopamin, norepinefrin og serotonin er 0,55 fmol per prøve. Alle produktene av oppfinnelsen injiseres subkutant i et volum på 1,0 ml/kg. Produktene løses i destillert vann til hvilket noen få dråper melkesyre om nødvendig har blitt tilsatt.
Eksempelvis og for å illustrere aktiviteten til produktene av oppfinnelsen, øker forbindelsen fra eksempel 5, admini-strert subkutant ved en dose på 10 mg/kg, nivået av serotonin med : 250 ± 15 %, det til noradrenalin med 500 ± 13 % og det til dopamin med 400 ± 50 % (maksimum % av effekten sammenlignet med baselinjenivået definert som 0%).
EKSEMPEL 44
Kule-begravende tast i mus
Denne test muliggjør evaluering av kapasiteten til farma-kologiske midler til å hemme den spontane kule-begravende oppførsel til mus, hemmingen er predikativ for antide-pressiva og/eller anti-impulsiv virkning. Hann mus av NMRI-stammen (Iffa-Credo, l'Arbresle, Frankrike) som veier fra 20 til 25 g på eksperimentdagen plasseres individuelt i Macrolon<®> bokser {30 x 18 x 19 cm) inneholdende 5 cm sag-flis og dekket med en perforert plexiglass-plate. Tjuefire "tiger øyne" glasskuler er jevnt fordelt på sagflisen i periferien av boksen. Ved slutten av 30 minutters fri ut-forskning fjernes dyrene fra boksen og antall begravede kules telles.
Resultater :
Eksempelvis viser tabellen effekten av et produkt av oppfinnelsen sammenlignet med effekten av fluoxetin, et referanse antidepressiv.
ID50 = hemmende doseso
Dosene uttrykkes i mg/kg s.c.
EKSEMPEL 45 :
Farmasøytisk sammensetning : tabletter
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter inneholdende en dose på- 5 mg

Claims (12)

1 Forbindelser med formel (I): hvori : betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, n er 1, Ri og R2, som kan være identiske eller forskjellige, hver uavhengig av den andre, representerer en gruppe valgt fra et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl-gruppe, eller en 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl-metyl-gruppe, X representerer en gruppe valgt fra -CH=CH-, et oksygenatom, en gruppe S(0)m hvori m er et heltall fra 0 til og med 2, og NR3 hvori R3 representerer en gruppe valgt fra et hydrogenatom og en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl-gruppe, Y representerer en CH- „eller CH2~gruppe avhengig av om betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, eller kan ha den ytterligere betydning av et oksygenatom når X representerer et oksygenatom, T representerer cyklopentyl eller cykloheksyl, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2 Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 som er forbindelser med formel (I/A): hvori n, Rif R2 og T er som definert for formel (I), Xi0 representerer et oksygenatom eller et svovelatom, og Ym representerer en CH-gruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
3 Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 eller 2 som er forbindelser med formel (I/B): hvori X, Y, n, Ri, R2, R3 og T er som definert for formel (I), deres isomerer og addisjonssalter derav med en far-masøytisk akseptabel syre eller base.
4 Forbindelser med formel (I/B) ifølge krav 3, hvori X representerer en gruppe NR3 hvori R3 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl-gruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
5 Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 som er forbindelser med formel (I/C): hvori n, Rlf R2, X og T er som definert for formel (I) og Y20 representerer en CH- eller CH2-gruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
6 Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 som er forbindelser med formel (I/D): hvori n, Ri, R2, X og T er som definert for formel (I) og Y20 representerer en CH- eller CH2-gruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
7 Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 som er forbindelser med formel (I/E): hvori n, Ri, R2, X og T er som definert for formel (I) og Y20 representerer en CH- eller CH2~gruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
8 Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 som er forbindelser med formel (l/F): hvori n, Ri, R2, X og Y er som definert for formel (I) og Y20 representerer en CH- eller C^-gruppe, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
9 Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 som er: • 1—{6—[(dimetylamino)metyl]-l-metyl-2,3,5,6-tetrahydro-ltf-cyklobuta[ <f>]indol-6-yl}cykloheksanol, • 1-{6-[(dimetylamino)metyl]-2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta[ f] indol-6-yl}-cykloheksanol, • 1-{5-[ (dimetylamino)metyl]-5, 6-dihydrocyklobuta [r"] [1]-benzofuran-5-yl}cykloheksanol, • 1-{5-[(dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[ f] [ 1]-benzotien-5-yl}-cykloheksanol, • 1—{6—[(dimetylamino)metyl]-l-metyl-5,6-dihydro-lH-cyklobuta[f] indol-6-yl}-cykloheksanol, • l-{7-[(dimetylamino)metyl]-2,3,6,7-tetrahydro-ltf-cyklobuta[e]indol-7-yl}cykloheksanol, • 1-{5-[(metylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[ f][1]-benzotien-5-yl}cyklopentanol, • 1-{5-[(dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[ f] [1]-benzotien-5-yl}cyklopentanol, • ( + )-l-{5-[(dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[ f] - [1]benzotien-5-yl}cyklopentanol, • (-)—1—{5—[(dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[ f]-[l]benzotien-5-yl}cyklopentanol, • l-{6-[(dimetylamino)metyl]-5,6-dihydrocyklobuta[ f] [1]-benzotien-6-yl}cyklopentanol, • l-{5-[(dimetylamino)metyl]-l-metyl-5,6-dihydro-lH-cyklobuta[ f]indol-5-yl}cyklopentanol, • l-{7-[(dimetylamino)metyl]-6,7-dihydrocyklobuta[ g][1]-benzofuran-7-yl)-cyklopentanol, • 1— {1- [ (dimetylamino) metyl]-1, 2-dihydrocyklobuta [Jb] naftalen-l-yl}cyklopentanol, • l-{7-[(dimetylamino)metyl]-6,7-dihydro-3H-cyklobuta[e]-indol-7-yl}cyklopentanol, • 1-{1-[(dimetylamino)metyl]-1,2-dihydrocyklobuta[a]- naftalen-l-yl}cyklopentanol. deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
10 Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at det anvendes som startmateriale: a) enten en forbindelse med formel (II) : hvori Xa representerer et svovelatom,_et oksygenatom eller en NH-gruppe, forbindelsen med formel (II) reageres med en forbindelse med formel (III): hvori A representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C4)al-kylgruppe og Z representerer en formylgruppe (når Xa representerer en NH-gruppe), eller en gruppe -CH2Hal hvori Hal representerer et klor-, brom- eller jodatom, for å gi forbindelser med formel (IV): hvori Xa og A er som definert tidligere, hvilke forbindelser med formel (IV) underkastes: • enten, når Xa har betydningen Xi som representerer et oksygenatom eller et svovelatom, for krystallisasjonsbe-tingelser ved virkningen av en syre, slik som polyfosforsyre eller en Lewis syre, for å gi forbindelser med formel (V/a): hvori Xi representerer et oksygenatom eller et svovelatom, forbindelsene med formel (V/a) behandles: i nærvær av en sterk base, med et cyklisk keton med formel (VI) : hvori T har de samme betydninger som for formel (I), for å gi forbindelser med formel (VII/a), hvori Xi og T er som definert tidligere, forbindelsene med formel (VII/a) underkastes virkningen av et reduksjonsmiddel i henhold til konvensjonelle betingelser i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Xi og T er som definert tidligere, for forbindelsene med formel (I/a): «^substitueres den primære aminfunksjon i henhold til konvensjonelle metoder i organisk syntese, slik som reduktiv aminering eller nukleofil substitusjon med en forbindelse med formel (Villa): hvori R'i har de samme betydninger som Ri for formel (I) med unntaket av betydningen av et hydrogenatom, og Zi representerer en utgående gruppe vanlig i organisk kjemi, slik som et halogenatom eller en mesylat- eller tosylat-gruppe, for å gi forbindelser med formel (I/bi), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Xi, T og R'i er som definert tidligere, forbindelsene med formel (I/bi) utgjør forbindelsene med formel (I/b), forbindelsene med formel (I/b) behandles i henhold til de samme betingelser som de beskrevet tidligere med en forbindelse med formel (VIIIc): hvori Zi er som definert tidligere og R'2 har de samme betydninger som R2 for formel (I) med unntaket av betydningen av et hydrogenatom, for å gi forbindelser med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Xi, T, R'i og R'2 er som definert tidligere, totaliteten av forbindelsene med formlene (I/a), (I/b) og (I/c), i det spesielle tilfellet når Xi representerer et svovelatom, utgjør forbindelsene med formel (I/e): hvori n, Ri, R2 og T er som definert for formel (I), forbindelsene med formel (I/e) underkastes virkningen av et oksidasjonsmiddel i henhold til konvensjonelle betingelser i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel <I/f), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori pi er et heltall valgt fra 1 og 2, og n, Ri, R2 og T er som definert tidligere, totaliteten av forbindelsene med formel(I/a), (I/b) og (I/c) (hvori Xi representerer et oksygen- eller svovelatom) og (I/f) utgjør forbindelsene med formel (I/g): hvori Xia representerer et oksygenatom eller en gruppe med formel S(0)p hvori p er som definert for formel (I), og n, Ri, R2 og T er som definert for formel (I), forbindelsene med formel (I/g) underkastes virkningen av et reduksjonsmiddel i henhold til konvensjonelle betingelser i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel (I/h), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori Xia, n, Ri, R2 og T er som definert tidligere, • eller, når Xa har betydningen X' 2 som representerer en NH-gruppe, for virkningen av et sulfonsyreklorid med formel (XVI) : hvori E representerer en lineær eller forgrenet (C1-C4)-alkylgruppe, en fenylgruppe eller en p-toluylgruppe, for å gi forbindelser med formel (XVII): hvori X2 representerer et nitrogenatom, og E og A er som definert tidligere, forbindelsene med formel (XVII) cykliseres ved virkningen av en syre for å gi forbindelser med formel (V/b): hvori X2 og E er som definert tidligere, det cykliske amin i forbindelsene med formel (V/b) avbeskyttes ved virkningen av et basisk middel, som deretter underkastes virkningen av et reduksjonsmiddel i henhold til konvensjonelle betingelser i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel (V/c): hvori X2 er som definert tidligere, forbindelsene med formel (V/c) underkastes virkningen av en forbindelse med formel (VI) som beskrevet tidligere for å gi forbindelser med formel (VII/b): hvori X2 er som definert tidligere og T er som definert for formel (I), forbindelsene med formel (VII/b): ♦ behandles enten i henhold til de samme betingelser som de beskrevet for forbindelsene med formel (VII/a), for å gi forbindelser med formel (I/i), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori X2 og T er som definert tidligere, forbindelsene med formel (I/i) kan behandles i rekkefølge med en forbindelse med formel (Villa) eller (VHIb) , og deretter (VIIIc), som definert tidligere, for å gi forbindelser med henholdsvis formlene (I/j) og (l/k), spesielle tilfeller av forbindelsene med formel (I): hvori X2, T, R'i og R'2 er som definert tidligere, og R'3 har de samme betydninger og verdier som R'i, totaliteten av forbindelsene med formlene (I/i), (I/j) og (I/k) utgjør forbindelsene med formel (I/l): hvori X2, Ri, R2, R3 og T er som definert for formel (I) , forbindelsene med formel (I/l) underkastes virkningen av et oksidasjonsmiddel, slik som mangandioksid, for å gi forbindelser med formel (I/m), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori X2, Ri, R2, R3 og T er som definert tidligere, ♦ eller behandles med en forbindelse med formel (XVI) som definert tidligere, for å gi forbindelser med formel (XVIII): hvori T, X2 og E er som definert tidligere, forbindelsene med formel (XVIII) reduseres i henhold til konvensjonelle betingelser i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel (XIX): hvori T, X2 og E er som definert tidligere, den primære aminfunksjon i forbindelsene med formel (XIX) kan substitueres ved virkningen av en forbindelse med formel (VIIIa) som definert tidligere, for å gi forbindelser med formel (XX): hvori T, X2, E og R'i har de samme betydninger som de beskrevet tidligere, forbindelsene med formel (XX) kan konverteres til tertiære aminer ved virkningen av en forbindelse med formel (VIIIb) som definert tidligere, for å gi forbindelser med formel (XXI) : hvori T, X2, E, R'i og R'2 er som definert tidligere, forbindelsene med formlene (XX) og (XXI) avbeskyttes deretter ved behandling med natrium i flytende ammoniakk, for å gi forbindelser med henholdsvis formlene (I/n) og (I/o), spesielle tilfeller av forbindelsene med formel (I): hvori T, X2, R'i og R'2 er som definert tidligere, b) eller en forbindelse med formel (Il/l) : hvori Hal representerer et halogenatom, og Xb representerer et oksygenatom når Yb representerer et oksygenatom og betegner en enkeltbinding, eller Xb representerer en gruppe -CH=CH- når Yb representerer en CH-gruppe og betegner en dobbeltbinding, forbindelsene med formel (II/l) reageres med (EtO)2POCH2CN for å gi forbindelser med formel (II/2): hvori Hal, Xb og Yb er som definert tidligere, forbindelsene med formel (II/2) underkastes først virkningen av et konvensjonelt reduksjonsmiddel i organisk kjemi og reageres deretter med NaNH2, for å gi forbindelser med formel (II/3): hvori Xb og Yb er som definert tidligere, forbindelsene med formel (II/3) kan behandles under de samme betingelser som forbindelsene med formel (V/a), med en forbindelse med formel (VI), deretter (Villa) eller (VlUb) , og så (VIIIc) , for å gi, i rekkefølge, forbindelser med formlene (I/3a), (I/3b) og (I/3C) : hvori Xb, Yb/ T, R'i og R'2 er som definert tidligere, forbindelsene (I/a) til (I/c) og (I/e) til (I/o) og (I/3a) til (I/3C) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, som renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, som kan separeres, hvis ønsket, til sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og som konverteres, hvor passende, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
21 Farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, alene eller i kombinasjon med en eller flere interte, ikke-toksiske farma-søytisk akseptable eksipienter eller bærere.
12 Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 11, omfattende minst en aktiv ingrediens ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, for anvendelse som medikamenter i behandlingen av depresjon, angstanfall, obsessive-kompulsive forstyrrelser, fobier, impulsive forstyrrelser, medikamentmisbruk, angst, obesitas og bulimi.
NO20011862A 2000-04-13 2001-04-11 Nye heterocykloalkylbenzocyklobutan- og heteroarylbenzocyklobutanforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem NO318158B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0004742A FR2807753B1 (fr) 2000-04-13 2000-04-13 Nouveaux derives d'heterocycloalkylbenzocyclobutane et d'heteroarylbenzocyclobutane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20011862D0 NO20011862D0 (no) 2001-04-11
NO20011862L NO20011862L (no) 2001-10-15
NO318158B1 true NO318158B1 (no) 2005-02-07

Family

ID=8849212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20011862A NO318158B1 (no) 2000-04-13 2001-04-11 Nye heterocykloalkylbenzocyklobutan- og heteroarylbenzocyklobutanforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6420413B2 (no)
EP (1) EP1146041B1 (no)
JP (1) JP3761796B2 (no)
KR (1) KR100456795B1 (no)
CN (1) CN1166659C (no)
AR (1) AR028324A1 (no)
AT (1) ATE254102T1 (no)
AU (1) AU777825B2 (no)
BR (1) BR0101444A (no)
CA (1) CA2344255C (no)
DE (1) DE60101177T2 (no)
DK (1) DK1146041T3 (no)
EA (1) EA004473B1 (no)
ES (1) ES2210104T3 (no)
FR (1) FR2807753B1 (no)
HK (1) HK1042477B (no)
HU (1) HUP0101503A3 (no)
MX (1) MXPA01003553A (no)
NO (1) NO318158B1 (no)
NZ (1) NZ511092A (no)
PL (1) PL347056A1 (no)
PT (1) PT1146041E (no)
SI (1) SI1146041T1 (no)
TR (1) TR200302002T4 (no)
ZA (1) ZA200103065B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4897221B2 (ja) * 2002-12-20 2012-03-14 チバ ホールディング インコーポレーテッド アミン類の合成及びその合成のための中間体
US7803894B2 (en) * 2003-12-05 2010-09-28 3M Innovatie Properties Company Coating compositions with perfluoropolyetherisocyanate derived silane and alkoxysilanes
CN105541662B (zh) * 2015-12-28 2018-04-17 云南大学 二氢萘类化合物的固相合成方法
CN107445835B (zh) * 2017-07-05 2020-09-22 江苏师范大学 一种1,2-二氢环丁烯并[a]萘衍生物及其前体的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1153603B1 (en) * 1993-06-28 2006-10-18 Wyeth New treatments using phenethylamine derivatives
US5530013A (en) * 1994-02-14 1996-06-25 American Home Products Corporation Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement
EP0757687A1 (en) * 1994-04-23 1997-02-12 Smithkline Beecham Plc Tricyclic derivatives as 5ht 2c? and 5ht 2b? antagonists
US5506270A (en) * 1995-01-30 1996-04-09 American Home Products Corporation Venlafaxine in the treatment of hypothalamic amenorrhea in non-depressed women
FR2775687B1 (fr) * 1998-03-04 2000-04-14 Adir Nouveaux composes du benzocyclobutane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
HK1042477B (zh) 2005-05-06
DK1146041T3 (da) 2004-03-22
ATE254102T1 (de) 2003-11-15
HK1042477A1 (en) 2002-08-16
SI1146041T1 (en) 2004-02-29
AR028324A1 (es) 2003-05-07
CA2344255C (fr) 2006-07-11
HUP0101503A3 (en) 2003-02-28
EA004473B1 (ru) 2004-04-29
HU0101503D0 (en) 2001-06-28
CN1323794A (zh) 2001-11-28
NZ511092A (en) 2002-10-25
EA200100343A3 (ru) 2002-02-28
JP3761796B2 (ja) 2006-03-29
DE60101177D1 (de) 2003-12-18
HUP0101503A2 (hu) 2002-05-29
NO20011862D0 (no) 2001-04-11
ZA200103065B (en) 2001-10-18
AU3518701A (en) 2001-10-18
US6420413B2 (en) 2002-07-16
MXPA01003553A (es) 2002-06-04
FR2807753A1 (fr) 2001-10-19
US20020019380A1 (en) 2002-02-14
AU777825B2 (en) 2004-11-04
TR200302002T4 (tr) 2004-01-21
PT1146041E (pt) 2004-03-31
ES2210104T3 (es) 2004-07-01
CA2344255A1 (fr) 2001-10-13
JP2001302599A (ja) 2001-10-31
EA200100343A2 (ru) 2001-10-22
BR0101444A (pt) 2001-12-04
NO20011862L (no) 2001-10-15
CN1166659C (zh) 2004-09-15
EP1146041A1 (fr) 2001-10-17
PL347056A1 (en) 2001-10-22
KR20010098547A (ko) 2001-11-08
DE60101177T2 (de) 2004-07-29
EP1146041B1 (fr) 2003-11-12
FR2807753B1 (fr) 2002-06-07
KR100456795B1 (ko) 2004-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU767377B2 (en) Piperidine, tetrahydropyridine and piperazine derivatives, their preparation and use
AU765317B2 (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
PT717739E (pt) Derivados de 1,4-benzodioxano com afinidade para os receptores d2 com utilidade no tratamento de psicoses
PL194118B1 (pl) Związki N-arylopiperydyny, sposób wytwarzania związków N-arylopiperydyny, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki
NO318158B1 (no) Nye heterocykloalkylbenzocyklobutan- og heteroarylbenzocyklobutanforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
KR20110015050A (ko) 3-치환된 프로판아민 화합물
MXPA06012347A (es) Derivados de pirazinilmetil-lactama.
US6391882B1 (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatitives, their preparation and use
HU224312B1 (hu) 2-Amino-indán-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP2006510595A (ja) 複素環縮合ベンゾジオキサンメチルアミンの抗うつ作用性インドールアルキル誘導体
US6107345A (en) Benzocyclobutane compounds
Peglion et al. 2-aminoindan compounds as 5HT 1B antagonists
MXPA00012609A (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
SK952000A3 (en) Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use