JP2001302599A - 新規ヘテロシクロアルキルベンゾシクロブタン及びヘテロアリールベンゾシクロブタン化合物、その製造法、並びにそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規ヘテロシクロアルキルベンゾシクロブタン及びヘテロアリールベンゾシクロブタン化合物、その製造法、並びにそれを含有する医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 うつ病、恐慌発作、強迫障害、恐怖症、衝動
性障害、薬物乱用、不安、肥満及び過食症の処置に有用
な医薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化９６】 〔式中、-----は、単結合又は二重結合；ｎは、１〜６
の整数；Ｒ1及びＲ2は、水素原子など；Ｘは、−ＣＨ＝
ＣＨ−など；Ｙは、ＣＨ又はＣＨ2基など；Ｔは、単環
若しくは多環式（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル基を表
す〕で示される化合物、その異性体、又は薬学的に許容
され得る酸若しくは塩基とのその付加塩、それを製造す
る方法、並びにそれを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なヘテロシク
ロアルキルベンゾシクロブタン及びヘテロアリールベン
ゾシクロブタン化合物、その製造法、並びにそれを含有
する医薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の実施の形態】本発明の化合物は、強力なセロト
ニン及びノルアドレンリン再取り込み阻害剤として作用
する。その限りで、うつ病、恐慌発作、強迫障害、恐怖
症、衝動性障害、薬物乱用、不安、肥満及び過食症の処
置に、医薬として有用である。
【０００３】実際、本発明の化合物は、それ自体が、一
方ではin vitroで、セロトニン及びノルアドレナリン再
取り込みの阻害に関する特性記述試験において、他方で
はinvivoで、活性を有することを示した。したがって、
ラット前頭皮質で実施された微量透析実験で、本発明の
化合物は、セロトニン、ノルアドレナリン及びドーパミ
ンの放出の増加をその領域で惹起する。そのため、本出
願人が請求項に記載する化合物は、これら２種類のニュ
ーロメジエーターの伝達の欠陥に付随する病理学に用い
るのに全く適する。本発明の化合物のこの特に有用な効
果は、マウスにおけるビー玉埋め試験でも立証されてい
る。
【０００４】より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化４８】
【０００６】〔式中、
【０００７】
【化４９】
【０００８】は、単結合又は二重結合を意味し、
【０００９】ｎは、１〜６の整数であり、
【００１０】Ｒ1及びＲ2は、同一であるか、又は異なっ
てもよく、それぞれ、互いに独立に、水素原子、直鎖若
しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、ア
ルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル基、アルキル部分
が直鎖若しくは分枝鎖状であるシクロアルキル（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ2〜Ｃ6）ア
ルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニ
ル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキル部分が直鎖若
しくは分枝鎖状であるヘテロシクロアルキル（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基、ヘテロアリール基、及びアルキル部
分が直鎖若しくは分枝鎖状であるヘテロアリール（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル基から選ばれる基を表わし、
【００１１】Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素原子、ｍが０
〜２の整数である基Ｓ（Ｏ）m、及びＮＲ3（Ｒ3は、水
素原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、
アリール基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であ
るアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル
基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるシクロ
アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、及び直鎖若しくは分枝鎖
（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基から選ばれる基を表わす）か
ら選ばれる基を表わし、
【００１２】Ｙは、-----が、単結合を意味するか、又
は二重結合を意味するかに応じて、ＣＨ又はＣＨ2基を
表わすか、あるいはＸが酸素原子を表わすとき、酸素原
子という追加の意味を有してよく、
【００１３】Ｔは、単環若しくは多環式（Ｃ3〜Ｃ12）
シクロアルキル基を表わすが、このシクロアルキルの炭
素原子の一つは、酸素原子、セレン原子、ｐが０〜２の
整数である式Ｓ（Ｏ）pで示される基、Ｒ3が上記に定義
されたとおりであるＮＲ3、及びＳｉＲ4Ｒ5（Ｒ4及びＲ
5は、同一であるか、又は異なってもよく、直鎖若しく
は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わす）から選ばれ
る基で場合により置換されていてよい〕
【００１４】で示される化合物、その異性体、及び薬学
的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩に関す
る。
【００１５】「アリール基」は、フェニル、ビフェニ
ル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチ
ル、インダニル、インデニル及びベンゾシクロブチルか
ら選ばれる基を意味し、これらの基の各々は、ハロゲン
原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ 1〜Ｃ6）アルキル基、ヒ
ドロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
キシ基、ニトロ基、シアノ基、直鎖若しくは分枝鎖トリ
ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アミノ基、アルキル部分
が１〜６個の炭素原子を有し、直鎖若しくは分枝鎖であ
るモノアルキルアミノ基、及びアルキル部分がそれぞれ
１〜６個の炭素原子を有し、直鎖若しくは分枝鎖である
ジアルキルアミノ基から選ばれる、同一であるか、又は
異なる１個若しくはそれ以上の基で場合により置換され
ていることが可能であるものと解される。
【００１６】「ヘテロアリール」基は、酸素、窒素及び
硫黄から選ばれる、同一であるか、又は異なる１〜３個
のヘテロ原子を環系内に有する、上記に定義されたとお
りのアリール基であって、場合により、アリール基につ
いて上記に定義されたとおりの置換基から選ばれる同一
であるか、又は異なる１個若しくはそれ以上の基で置換
されているアリール基を意味するものと解される。ヘテ
ロアリール基としては、ピリジル、ピリミジニル、イン
ドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、
イソキノリル、ベンゾ〔１，４〕ジオキシニル、２，３
−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシニル等々の基を列
挙し得るが、これらに限定されるものではない。
【００１７】「シクロアルキル基」は、芳香族性をそれ
に与えない、１個又はそれ以上の不飽和を場合により有
する、３〜１２員を有する単環若しくは多環の系を意味
するものと解される。
【００１８】「ヘテロシクロアルキル基」は、酸素、窒
素及び硫黄から選ばれる、同一であるか、又は異なる１
〜３個のヘテロ原子を環系内に有する、上記に定義され
たとおりのシクロアルキル基を意味するものと解され
る。
【００１９】本発明の好適な化合物は、ｎが１の値を有
する式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】本発明による好適なＲ1及びＲ2の置換基
は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル基、及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イルメチル基である。
【００２１】本発明による好適な置換基Ｔは、飽和され
た単環（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基である
【００２２】好都合には、本発明による好適な置換基Ｔ
は、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。
【００２３】本発明の好都合な実施態様によれば、本発
明の好適な化合物は、式（I/A）：
【００２４】
【化５０】
【００２５】〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、式（Ｉ）
について定義されたとおりであり、Ｘ 10は、酸素原子又
は硫黄原子を表わし、Ｙ10は、ＣＨ基を表わす〕で示さ
れる化合物である。
【００２６】本発明のもう一つの好都合な実施態様によ
れば、本発明の好適な化合物は、式（I/B）：
【００２７】
【化５１】
【００２８】〔式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び
Ｔは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕で示
される化合物である。
【００２９】好都合には、本発明の好適な化合物は、ｎ
が１であり、Ｘが基ＮＲ3〔Ｒ3は、水素原子、又は直鎖
若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表わす〕を表
わす式（I/B）の化合物である。
【００３０】本発明の第三の好都合な実施態様によれ
ば、本発明の好適な化合物は、式（I/C）：
【００３１】
【化５２】
【００３２】〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＴは、式
（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｙ20は、ＣＨ
又はＣＨ2基を表わす〕で示される化合物である。
【００３３】本発明の第四の好都合な実施態様によれ
ば、本発明の好適な化合物は、式（I/D）：
【００３４】
【化５３】
【００３５】〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＴは、式
（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｙ20は、ＣＨ
又はＣＨ2基を表わす〕で示される化合物である。
【００３６】本発明のもう一つの好都合な実施態様によ
れば、本発明の好適な化合物は、式（I/E）：
【００３７】
【化５４】
【００３８】〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＴは、式
（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｙ20は、ＣＨ
又はＣＨ2基を表わす〕で示される化合物である。
【００３９】最後に、本発明の最後の有用な実施態様に
よれば、本発明の好適な化合物は、式（I/F）：
【００４０】
【化５５】
【００４１】〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＴは、式
（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｙ20は、ＣＨ
又はＣＨ2基を表わす〕で示される化合物である。
【００４２】本発明の好適な化合物は、 ・１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−メチ
ル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ
〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロヘキサノール、 ・１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２，３，
５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インド
ール−６−イル｝シクロヘキサノール、 ・１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−
ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾフラン−５−イ
ル｝シクロヘキサノール、 ・１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−
ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イ
ル｝シクロヘキサノール、 ・１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−メチ
ル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インド
ール−６−イル｝シクロヘキサノール、 ・１−｛７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｅ〕インド
ール−７−イル｝シクロヘキサノール、 ・１−｛５−〔（メチルアミノ）メチル〕−５，６−ジ
ヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イ
ル｝シクロペンタノール、 ・１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−
ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イ
ル｝シクロペンタノール、 ・（＋）−１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン
−５−イル｝シクロペンタノール、 ・（−）−１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン
−５−イル｝シクロペンタノール、 ・１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−
ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−６−イ
ル｝シクロペンタノール、 ・１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−メチ
ル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インド
ール−５−イル｝シクロペンタノール、 ・１−｛７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−６，７−
ジヒドロシクロブタ〔ｇ〕〔１〕ベンゾフラン−７−イ
ル｝シクロペンタノール、 ・１−｛１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１，２−
ジヒドロシクロブタ〔ｂ〕ナフタレン−１−イル｝シク
ロペンタノール、 ・１−｛７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−６，７−
ジヒドロ−３Ｈ−シクロブタ〔ｅ〕インドール−７−イ
ル｝シクロペンタノール、 ・１−｛１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１，２−
ジヒドロシクロブタ〔ａ〕ナフタレン−１−イル｝シク
ロペンタノール である。
【００４３】好適な化合物の異性体、及び薬学的に許容
され得る酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠の部
分を形成する。
【００４４】異性体は、光学異性体、例えばジアステレ
オ異性体及び鏡像異性体であると解される。
【００４５】薬学的に許容され得る酸としては、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸
等々を列挙し得るが、これらに限定されるものではな
い。
【００４６】薬学的に許容され得る塩基としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、te
rt−ブチルアミン等々を列挙し得るが、これらに限定さ
れるものではない。
【００４７】本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方
法であって、出発材料として
【００４８】（ａ）式（II）：
【００４９】
【化５６】
【００５０】〔式中、Ｘaは、硫黄原子、酸素原子又は
ＮＨ基を表わす〕で示される化合物を用い、これを式
（III）：
【００５１】Ｚ−ＣＨ（ＯＡ）2 （III） 〔式中、Ａは、直鎖又は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基
を表わし、Ｚは、ホルミル基（ＸaがＮＨ基を表わすと
き）、又は基−ＣＨ2Hal（Halは、塩素、臭素又はヨウ
素原子を表わす）を表わす〕で示される化合物と反応さ
せて、式（IV）：
【００５２】
【化５７】
【００５３】〔式中、Ｘa及びＡは、上記に定義された
とおりである〕で示される化合物を得て、これを、
【００５４】（１）Ｘaが、酸素原子又は硫黄原子を表
わすＸ1の意味を有するとき、酸、例えばポリリン酸又
はルイス酸の作用による環化の条件に付して、式（V/
a）：
【００５５】
【化５８】
【００５６】〔式中、Ｘ1は、酸素原子又は硫黄原子を
表わす〕で示される化合物を得て、これを、
【００５７】（ｉ）強塩基の存在下で、式（VI）：
【００５８】
【化５９】
【００５９】〔式中、Ｔは、式（Ｉ）についてと同じ意
味を有する〕で示される環状ケトンで処理して、式（VI
I/a）：
【００６０】
【化６０】
【００６１】〔式中、Ｘ1及びＴは、上記に定義された
とおりである〕で示される化合物を得て、これを、有機
合成の慣用の条件による還元剤の作用に付して、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/a）：
【００６２】
【化６１】
【００６３】〔式中、Ｘ1及びＴは、上記に定義された
とおりである〕で示される化合物を得て、これについ
て、
【００６４】（イ）第一級アミン官能基を、有機合成の
慣用の方法、例えば還元的アミノ化又は求核的置換に従
って、式（VIIIa）：
【００６５】Ｒ′1−Ｚ1 （VIIIa） 〔式中、Ｒ′1は、水素原子の意味を除く、式（Ｉ）に
ついてのＲ1と同じ意味を有し、Ｚ1は、有機化学に慣用
的な離脱基、例えばハロゲン原子又はメシラート若しく
はトシラート基を表わす〕で示される化合物で置換し
て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/b1）：
【００６６】
【化６２】
【００６７】〔式中、Ｘ1、Ｔ及びＲ′1は、上記に定義
されたとおりである〕で示される化合物を得るか、又は
【００６８】（ロ）本方法の好都合な実施態様によれ
ば、式（I/a）の化合物について処理を、式（VIIIb）：
【００６９】Ｒ″1−ＣＯＺ2 （VIIIb） 〔式中、Ｒ″1は、アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状で
ある、ヘテロシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基を
表わし、Ｚ2は、塩素原子又はイミダゾリル基を表わ
す〕で示される化合物によって実施して、式（I/b2）：
【００７０】
【化６３】
【００７１】〔式中、Ｘ1、Ｔ及びＲ″1は、上記に定義
されたとおりである〕で示される化合物を得て、これ
を、有機化学に慣用される還元剤で還元して、式（I/
b3）：
【００７２】
【化６４】
【００７３】〔式中、Ｘ1、Ｒ″1及びＴは、上記に定義
されたとおりである〕で示される化合物を得るが、式
（I/b1）及び（I/b3）の化合物の全体が式（I/b）の化
合物を構成し、式（I/b）の化合物を、上記と同じ条件
に従って、式（VIIIc）：
【００７４】Ｒ′2−Ｚ1 （VIIIc） 〔式中、Ｚ1は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ′2
は、水素原子の意味を除く、式（Ｉ）についてのＲ2と
同じ意味を有する〕で示される化合物で処理して、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/c）：
【００７５】
【化６５】
【００７６】〔式中、Ｘ1、Ｔ、Ｒ′1及びＲ′2は、上
記に定義されたとおりである〕で示される化合物を得る
か、又は
【００７７】（ii）式（V/a）の化合物を、強塩基の存
在下で、式（IX）：
【００７８】
【化６６】
【００７９】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）について
定義されたとおりであり、ｎ1は、２〜６の整数であ
り、Ｌは、離脱基、例えばハロゲン原子又はメシラー
ト、トシラート若しくはトリフルオロメタンスルホナー
ト基を表わす〕で示されるアミンで処理して、式
（Ｘ）：
【００８０】
【化６７】
【００８１】〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に
定義されたとおりである〕で示される化合物を得て、こ
れを、炭酸ナトリウムの存在下で、過酸化水素で処理し
て、式（XI）：
【００８２】
【化６８】
【００８３】〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に
定義されたとおりである〕で示される化合物を得て、こ
れを、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、ギ酸アンモニウムの
作用によって還元して、式（XII）：
【００８４】
【化６９】
【００８５】〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に
定義されたとおりである〕で示される化合物を得て、こ
れを、式（XIII）：
【００８６】 （ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ（ＯＧ）2 （XIII） 〔式中、Ｇは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル基、ベンジル基又はシクロヘキシル基を表わす〕で示
される化合物の作用に付して、式（XIV）：
【００８７】
【化７０】
【００８８】〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に
定義されたとおりである〕で示される化合物を得て、こ
れを、式（XV）：
【００８９】
【化７１】
【００９０】〔式中、Halは、ハロゲン原子を表わし、
Ｔは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕で示
される二マグネシウム化合物で処理して、式（Ｉ）の化
合物の特定の場合である式（I/d）：
【００９１】
【化７２】
【００９２】〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、上
記に定義されたとおりである〕で示される化合物を得る
が、式（I/a）、（I/b）、（I/c）及び（I/d）の化合物
の全体が、Ｘ1が硫黄原子を表わす特定の場合に、式（I
/e）：
【００９３】
【化７３】
【００９４】〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、式（Ｉ）
について定義されたとおりである〕で示される化合物を
構成し、式（I/e）の化合物を、有機合成の慣用の条件
による酸化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定
の場合である式（I/f）：
【００９５】
【化７４】
【００９６】〔式中、ｐ1は、１及び２から選ばれる整
数であり、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、上記に定義されたと
おりである〕で示される化合物を得るが、式（I/a）、
（I/b）、（I/c）、（I/d）（Ｘ1は酸素又は硫黄原子を
表わす）、及び（I/f）の化合物の全体が、式（I/g）：
【００９７】
【化７５】
【００９８】〔式中、Ｘ1aは、酸素原子、又は式Ｓ
（Ｏ）p（ｐは、式（Ｉ）について定義されたとおりで
ある）の基を表わし、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、式（Ｉ）
について定義されたとおりである〕で示される化合物を
構成し、式（I/g）の化合物を、有機合成の慣用の条件
による還元剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定
の場合である式（I/h）：
【００９９】
【化７６】
【０１００】〔式中、Ｘ1a、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、上
記に定義されたとおりである〕で示される化合物を得る
か、又は
【０１０１】（２）式（IV）の化合物を、Ｘaが、ＮＨ
基を表わすＸ′2の意味を有するとき、式（XVI）：
【０１０２】Ｅ−ＳＯ2Ｃｌ （XVI） 〔式中、Ｅは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル基、フェニル基又はｐ−トルイル基を表わす〕で示さ
れるスルホン酸塩化物の作用に付して、式（XVII）：
【０１０３】
【化７７】
【０１０４】〔式中、Ｘ2は、窒素原子を表わし、Ｅ及
びＡは、上記に定義されたとおりである〕で示される化
合物を得て、これを、酸の作用によって環化して、式
（V/b）：
【０１０５】
【化７８】
【０１０６】〔式中、Ｘ2及びＥは、上記に定義された
とおりである〕で示される化合物を得て、これの環状ア
ミンを、塩基作用剤によって脱保護し、次いで、有機合
成の慣用の条件による還元剤の作用に付して、式（V/
c）：
【０１０７】
【化７９】
【０１０８】〔式中、Ｘ2は、上記に定義されたとおり
である〕で示される化合物を得て、これを、上記のとお
りの式（VI）の化合物の作用に付して、式（VII/b）：
【０１０９】
【化８０】
【０１１０】〔式中、Ｘ2は、上記に定義されたとおり
であり、Ｔは、式（Ｉ）について定義されたとおりであ
る〕で示される化合物を得て、これを、
【０１１１】（ｉ）式（VII/a）の化合物について記載
したのと同じ条件に従って処理して、式（Ｉ）の化合物
の特定の場合である式（I/i）：
【０１１２】
【化８１】
【０１１３】〔式中、Ｘ2及びＴは、上記に定義された
とおりである〕で示される化合物を得るが、これを、上
記に定義されたとおり、式（VIIIa）又は（VIIIb）、次
いで（VIIIc）の化合物で逐次処理して、それぞれ、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/j）及び（I/
k）：
【０１１４】
【化８２】
【０１１５】〔式中、Ｘ2、Ｔ、Ｒ′1及びＲ′2は、上
記に定義されたとおりであり、Ｒ′3は、Ｒ′1と同じ意
味及び値を有する〕で示される化合物を得てよいが、式
（I/i）、（I/j）及び（I/k）の化合物の全体が、式（I
/l）：
【０１１６】
【化８３】
【０１１７】〔式中、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＴは、式
（Ｉ）について定義されたとおりである〕で示される化
合物を構成し、式（I/l）の化合物を、酸化剤、例えば
二酸化マンガンの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特
定の場合である、式（I/m）：
【０１１８】
【化８４】
【０１１９】〔式中、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＴは、上
記に定義されたとおりである〕で示される化合物を得る
か、又は
【０１２０】（ii）式（VII/b）の化合物を、上記に定
義された式（XVI）の化合物で処理して、式（XVIII）：
【０１２１】
【化８５】
【０１２２】〔式中、Ｔ、Ｘ2及びＥは、上記に定義さ
れたとおりである〕で示される化合物を得て、これを、
有機合成の慣用の条件に従って、還元して、式（XI
X）：
【０１２３】
【化８６】
【０１２４】〔式中、Ｔ、Ｘ2及びＥは、上記に定義さ
れたとおりである〕で示される化合物を得るが、これの
第一級アミン官能基を、上記に定義された式（VIIIa）
の化合物の作用によって置換して、式（XX）：
【０１２５】
【化８７】
【０１２６】〔式中、Ｔ、Ｘ2、Ｅ及びＲ′1は、上記の
それと同じ意味を有する〕で示される化合物を得てよい
が、これを、上記に定義された式（VIIIb）の化合物の
作用によって第三級アミンに変換して、式（XXI）：
【０１２７】
【化８８】
【０１２８】〔式中、Ｔ、Ｘ2、Ｅ、Ｒ′1及びＲ′
2は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合
物を得てもよく、次いで、式（XX）及び（XXI）の化合
物を、液体アンモニア中のナトリウムによる処理によっ
て脱保護して、それぞれ、式（Ｉ）の化合物の特定の場
合である式（I/n）及び（I/o）：
【０１２９】
【化８９】
【０１３０】〔式中、Ｔ、Ｘ2、Ｒ′1及びＲ′2は、上
記に定義されたとおりである〕で示される化合物を得る
か、或いは
【０１３１】（ｂ）式（II/1）：
【０１３２】
【化９０】
【０１３３】〔式中、Halは、ハロゲン原子を表わし、
Ｘbは、Ｙbが酸素原子を表わし、-----が単結合を意味
するとき、酸素原子を表わすか、又はＹbがＣＨ基を表
し、-----が二重結合を意味するとき、基−ＣＨ＝ＣＨ
−を表わす〕で示される化合物を用い、これを、（Ｅｔ
Ｏ）2ＰＯＣＨ2ＣＮと反応させて、式（II/2）：
【０１３４】
【化９１】
【０１３５】〔式中、Hal、Ｘb及びＹbは、上記に定義
されたとおりである〕で示される化合物を得て、これ
を、初めに、有機化学に慣用的な還元剤の作用に付し、
次いでＮａＮＨ2と反応させて、式（II/3）：
【０１３６】
【化９２】
【０１３７】〔式中、Ｘb及びＹbは、上記に定義された
とおりである〕で示される化合物を得て、これを、式
（V/a）の化合物と同じ条件下で、
【０１３８】（１）式（VI）、次いで（VIIIa）又は（V
IIIb）、次いで（VIIIc）の化合物で処理して、式（I/3
a）、（I/3b）及び（I/3c）：
【０１３９】
【化９３】
【０１４０】〔式中、Ｘb、Ｙb、Ｔ、Ｒ′1及びＲ′
2は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合
物を逐次得てよいか、又は
【０１４１】（２）式（IX）の化合物で処理して、次い
で、得られた生成物を、式（Ｘ）及び（XI）の化合物と
同様に処理し、次いで、上記のとおり、式（XIII）、次
いで（XV）の化合物の作用に逐次付して、式（I/3d）：
【０１４２】
【化９４】
【０１４３】〔式中、Ｘb、Ｙb、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、
上記に定義されたとおりである〕で示される化合物を得
るが、化合物（I/a）〜（I/o）及び（I/3a）〜（I/3d）
が、本発明の化合物の全体を構成し、必要ならば、慣用
の精製手法に従ってこれを精製し、望みであれば、慣用
の分離手法に従って、異なるその異性体へと分離してよ
く、適切であれば、薬学的に許容され得る酸又は塩基と
のその付加塩へと変換することを特徴とする方法にも関
する。
【０１４４】式（II）、（II/1）、（III）、（VI）、
（VIIIa）、（VIIIb）、（VIIIc）、（IX）、（XII
I）、(XV)及び（XVI）の化合物は、公知化合物である
か、又は有機化学の慣用的方法に従って、公知物質から
出発して得られる。
【０１４５】本発明の化合物は、セロトニン、ノルアド
レナリン及びドーパミン再取り込みの阻害剤である。こ
れらは、うつ病、恐慌発作、強迫障害、恐怖症、衝動性
障害、薬物乱用、不安、肥満及び過食症の処置に、医薬
として有用である。
【０１４６】本発明は、式（Ｉ）の化合物、光学異性
体、薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩の
少なくとも一つを、活性成分として、単独でか、又は薬
学的に許容され得る１種類又はそれ以上の不活性で無害
の賦形剤若しくは担体と組み合せて含む医薬組成物にも
関する。
【０１４７】本発明による医薬組成物としては、より特
別には、経口、非経口（静脈内、筋内又は皮下）、経
皮、経鼻、経直腸、経舌、眼内、又は呼吸器投与に適し
たもの、そして特に、錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠、軟
ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、ク
リーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射若しくは服用可
能製剤、エアゾル剤、点眼若しくは点鼻薬等々を列挙し
得る。
【０１４８】有用な投与量は、患者の年齢及び体重、投
与の経路、疾患の性質及び重篤度、並びに何らかの関連
処置がなされているか否かに応じて変動し、０．５〜２
５mgの範囲の量を１日あたり１回又はそれ以上で投与す
る。
【０１４９】
【実施例】下記の実施例は、本発明を例示するが、いか
なる方法でもそれを限定することはない。用いられる出
発物質は、公知生成物であるか、又は公知の手順に従っ
て製造される。様々な製造例は、本発明の化合物の製造
に用いるための合成中間体を生じる。
【０１５０】実施例に記載された化合物の構造は、通常
の分光測光手法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析法等
々）に従って決定した。
【０１５１】融点は、コフラー加熱板を用いてか
（Ｋ）、又は顕微鏡下で加熱板を用いて（ＭＫ）決定し
た。化合物が、塩の形態で存在するとき、示した融点
は、塩生成物のそれに相当する。
【０１５２】参考までに、様々な三環系に採用される番
号付けは、下記のとおりである：
【０１５３】
【化９５】
【０１５４】製造例１：６−シアノ−１−メチルスルホ
ニル−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕インドール 工程１：１−シアノ−５−〔（２，２−ジメトキシエチ
ル）アミノ〕ベンゾシクロブタン １，２−ジクロロエタン４００ml中の１−シアノ−５−
アミノベンゾシクロブタン１３．５gの懸濁液に、tert
−ブチルメチルエーテル中４５％の２，２−ジメトキシ
アセトアルデヒドの溶液２６．５mlを素早く滴加し、次
いで酢酸１６mlを加え、最後にトリアセトキシホウ水素
化ナトリウム３９．７gを分割して加えた。温度を２９
℃まで上昇させた後、混合物を再び室温まで冷却し、次
いで１時間１５分攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液５００mlに注ぎ込むことによって加水分解した。有機
相を分取し、水洗し、減圧下で濃縮して、目的生成物を
定量的収率で得た。
【０１５５】工程２：１−シアノ−５−〔（Ｎ−（２，
２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミ
ノ〕ベンゾシクロブタン 先の工程１で得た生成物２１．６g、ピリジン５８ml、
及びジクロロメタン２２５mlから出発して調製した溶液
を、０℃まで冷却した。塩化メシル１０．８mlを、２０
分にわたって滴加し、攪拌を、０℃で更に４０分間、次
いで室温で２０時間実施した。次いで、反応混合物を、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０mlに注ぎ込んだ。デ
カンテーションの後、水相を、塩化メチレン各１５０ml
で２回抽出した。併せた有機相を、１規定塩酸で洗浄、
乾燥かつ濃縮して、目的生成物を定量的収率で得た。
【０１５６】工程３：６−シアノ−１−メチルスルホニ
ル−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕インドール トルエン４５０ml中の塩化チタン１０．９mlの溶液、及
びトルエン４５０mlに希釈した、工程２で得た生成物２
７．９gの溶液を、還流中のトルエン２．１リットルに
１時間１５分にわたって同時に注いだ。添加が完了した
とき、温度を４０℃まで低下させ、混合物を、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液１．８リットルに注ぎ込んだ。デ
カンテーションの後、水相をトルエンで抽出し、有機相
を、併せ、洗浄、乾燥かつ濃縮した。残渣を、シリカゲ
ルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロ
ヘキサン：７５／２５）によって精製して、目的生成
物、及びその位置異性体を得た。 融点：１４２〜１４４℃（ＭＫ）。
【０１５７】製造例２：６−シアノ−５，６−ジヒドロ
シクロブタ〔ｆ〕インドール 製造例１の生成物２．６gを、メタノール１９０ml中の
水酸化カリウム７．７gの溶液に導入した。還流にて１
２時間後、メタノールを蒸発によって除去し、残渣をエ
ーテルにとった。洗浄した後、有機相を、乾燥かつ濃縮
して、目的生成物を得た。 融点：１２６〜１２８℃（ＭＫ）。
【０１５８】製造例３：６−シアノ−２，３，５，６−
テトラヒドロシクロブタ〔ｆ〕インドール 製造例２で得た生成物３．４３gを、酢酸５５mlに溶解
した。１３℃に冷却したこの反応混合物に、シアノホウ
水素化ナトリウム３．８４gを５分間にわたって区分し
て加えた。室温に戻した後、攪拌を２時間維持し、次い
で、反応混合物を、０℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶
液（水２５０ml中４５g）の添加によって、pH＝１１に
させた。得られた乳状溶液を、エーテルで抽出した。有
機相を、洗浄、乾燥かつ濃縮して、目的生成物を白色固
体の形態で得た。 融点：８５〜８７℃（ＭＫ）。
【０１５９】製造例４：４−シアノ−１−メチルスルホ
ニル−４，５−ジヒドロシクロブタ〔ｅ〕インドール 製造例１の工程３で得た位置異性体が、目的生成物に相
当する。 融点：１１８〜１２０℃（ＭＫ）。
【０１６０】製造例５：４−シアノ−４，５−ジヒドロ
シクロブタ〔ｅ〕インドール この生成物は、製造例２の方法に従い、製造例４の生成
物を基質として用いて得た。 融点：１３２〜１３４℃（ＭＫ）。
【０１６１】製造例６：４−シアノ−２，３，４，５−
テトラヒドロシクロブタ〔ｅ〕インドール この生成物は、製造例３の方法に従い、製造例５の生成
物を基質として用いて得た。
【０１６２】製造例７：５−シアノ−５，６−ジヒドロ
シクロブタ〔ｆ〕ベンゾチオフェン 工程１：１−シアノ−４−チオメチルベンゾシクロブタ
ン 触媒量のフェロシアン化カリウム及び三硝酸鉄一水和物
を含有する、還流中の液体アンモニア３．５リットル
に、２時間にわたってナトリウム５０．８gを、次いで
５分間にわたって３−（２−クロロ−５−チオメチルフ
ェニル）プロピオニトリル１５３gを導入した。混合物
を−３３℃で１時間反応させ、次いで、固体の塩化アン
モニウム１１８．２gを導入した。蒸発によってアンモ
ニアを除去した後、残渣をエーテルにとり、塩を濾去
し、濾液を蒸発乾固させて、目的生成物を入手すること
ができた。
【０１６３】工程２：１−シアノ−４−メチルスルフィ
ニルベンゾシクロブタン 先の工程１の生成物１１gをジクロロメタン７０mlに溶
解した。−５℃に冷却した溶液に、ジクロロメタン８０
ml中のｍ−クロロ過安息香酸１５．８gの溶液を注い
だ。１０分間の攪拌の後、反応混合物を、水１００ml及
び１規定水酸化ナトリウム溶液１００mlに注ぎ込んだ。
デカンテーションを実施し、水相を、再びジクロロメタ
ンで抽出した。併せた有機相を、硫酸水素ナトリウム、
次いで１規定水酸化ナトリウム溶液、炭酸水素ナトリウ
ム、最後に水で洗浄して、中性にさせた。有機相を、乾
燥かつ濃縮して、目的生成物を得た。
【０１６４】工程３：１−シアノ−４−メルカプトベン
ゾシクロブタン ジクロロメタン２０mlに溶解したトリフルオロ酢酸９．
７６mlを、先の工程で得た生成物１１gのジクロロメタ
ン１００ml中の溶液に加えた。添加を４５分間継続し、
その間、温度を２５℃に保った。その温度で、反応混合
物を再び１時間３０分攪拌し、次いで、蒸発乾固させ
た。残渣を、トリエチルアミン及びメタノールの５０／
５０混合物の存在下で１０分間攪拌することによって溶
解した。蒸発させた後、残渣を、ジクロロメタンで希釈
し、飽和塩化アンモニウム溶液、次いで水で洗浄し、乾
燥かつ濃縮して、目的生成物を油状物の形態で得た。
【０１６５】工程４：１−シアノ−４−（２，２−ジエ
トキシエチルスルファニル）ベンゾシクロブタン ホウ水素化ナトリウム３．６５gを、先の工程３で得た
生成物９．１gのテトラヒドロフラン２０ml及びエタノ
ール１４０ml中の溶液に、２０℃で区分して加えた。５
０℃で１時間の後、固体のホウ水素化ナトリウム２．１
４gを再び加えた。次いで、反応混合物を８０℃に加熱
し、その温度で、ブロモアセトアルデヒド＝ジエチルア
セタール３９mlを１時間にわたって注ぎ込んだ。加熱を
更に１２時間維持し、次いで、冷却した反応混合物を、
氷冷水１リットルに注ぎ込んだ。得られた混合物を、エ
ーテルで抽出し、有機相を、１０％炭酸水素ナトリウム
溶液、次いで水で洗浄した。エーテル相を、乾燥し、真
空下で濃縮して、目的生成物を油状物の形態で得た。
【０１６６】工程５：５−シアノ−５，６−ジヒドロシ
クロブタ〔ｆ〕ベンゾチオフェン クロロベンゼン５００ml中のポリリン酸１０g、及び先
の工程４で得た生成物８．５gを、１３０℃で４時間加
熱した。冷却した後、上清を吸引し、残渣をジクロロメ
タンで洗浄した。上清及びジクロロメタン相を併せ、粉
状の炭酸水素ナトリウムを加えることによって中和し
た。１５分間の攪拌の後、濾過、次いで蒸発乾固を実施
した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シ
クロヘキサン／ジクロロメタン：５０／５０）によって
精製して、目的生成物及び副生物を得ることができた。 融点：１０２〜１０３℃（ＭＫ）。
【０１６７】製造例８：６−シアノ−５，６−ジヒドロ
シクロブタ〔ｆ〕ベンゾチオフェン 製造例７の工程１〜５の方法に従うが、工程１で、３−
（２−クロロ−５−チオメチルフェニル）プロピオニト
リルに代えて３−（３−ブロモ−４−チオメチルフェニ
ル）プロピオニトリルを用いて、この生成物を得た。
【０１６８】製造例９：５−シアノ−５，６−ジヒドロ
シクロブタ〔ｆ〕ベンゾフラン 工程１：１−シアノ−４−（２，２−ジエトキシエトキ
シ）ベンゾシクロブタン ジメチルホルムアミド２０５ml中の１−シアノ−４−ヒ
ドロキシベンゾシクロブタン１６．５gの溶液を、ジメ
チルホルムアミド１６０ml中の水素化ナトリウム６７．
８mmolの懸濁液に注ぎ込んだ。反応混合物を３０分間攪
拌し、次いで、４０ml中の１−ブロモ−２，２−ジエト
キシエタン１０．２mlの溶液を、１５分間にわたって加
え、次いで、温度を６０℃に６時間保った。混合物を更
に１２時間攪拌し、ジメチルホルムアミドを蒸発によっ
て除去し、残渣を、水にとり、ジクロロメタンで抽出
し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルによ
るクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ：９５
／５）によって精製して、目的生成物を単離することが
できた。
【０１６９】工程２：５−シアノ−５，６−ジヒドロシ
クロブタ〔ｆ〕ベンゾフラン この生成物は、製造例１の工程３におけるとおりに、し
かし先の工程１の生成物を用いて得た。シリカゲルによ
るクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／シクロヘキサン：
８０／２０）の過程で、目的生成物及び副生物を単離し
た。
【０１７０】製造例１０：６−シアノ−５，６−ジヒド
ロシクロブタ〔ｆ〕ベンゾフラン この生成物は、製造例９の生成物と同様にするが、工程
１で１−シアノ−５−ヒドロキシベンゾシクロブタン
を、工程２で、位置異性体の分離のための溶離液とし
て、ＣＨ2Ｃｌ2／シクロヘキサン：７５／２５混合物を
用いて得た。目的生成物は、油状物の形態で単離した。
【０１７１】製造例１１：５−シアノ−４，５−ジヒド
ロシクロブタ〔ｅ〕ベンゾチオフェン 製造例７の工程５で得た副生物が、目的生成物に相当す
る。
【０１７２】製造例１２：４−シアノ−４，５−ジヒド
ロシクロブタ〔ｅ〕ベンゾチオフェン この生成物は、製造例８の工程５の過程で得た。
【０１７３】製造例１３：５−シアノ−４，５−ジヒド
ロシクロブタ〔ｅ〕ベンゾチオフェン 製造例９の工程２で得た副生物が、目的生成物に相当す
る。
【０１７４】製造例１４：４−シアノ−４，５−ジヒド
ロシクロブタ〔ｅ〕ベンゾフラン 製造例１０のクロマトグラフィーの際に単離された副生
物が、目的生成物に相当する。
【０１７５】製造例１５：５，６−ジヒドロシクロブタ
〔ｆ〕〔１，３〕ベンゾジオキソール−５−カルボニト
リル ３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−
イル）プロパンニトリル４６gを液体アンモニア１．４
リットルに、区分して導入し、これに、液体アンモニア
へのナトリウム１６．７gの導入によって予め製造し
た、アジ化ナトリウムを溶解した。３０分間の接触の
後、反応混合物を塩化アンモニウム３８．７gで処理
し、次いで、アンモニアを室温で留去した。残渣をエー
テルにとり、濾過し；沈澱をエーテルで洗浄した。併せ
たエーテル相を蒸発させ、得られた残渣をイソプロピル
アルコールから再結晶させて、目的生成物を単離するこ
とができた。 融点：９１℃（ＭＫ）
【０１７６】製造例１６：６，７−ジヒドロシクロブタ
〔ｇ〕〔１〕ベンゾフラン−７−カルボニトリル 工程１：１−シアノ−６−（２，２−ジエトキシエトキ
シ）ベンゾシクロブタン この生成物は、製造例９の工程１の方法に従い、１−シ
アノ−６−ヒドロキシベンゾシクロブタンをを基質とし
て用いて得た。
【０１７７】工程２：６，７−ジヒドロシクロブタ
〔ｇ〕〔１〕ベンゾフラン−７−カルボニトリル この生成物は、製造例１の工程３の方法に従い、先の工
程１で得た生成物を基質として用いて得た。
【０１７８】製造例１７：１，２−ジヒドロシクロブタ
〔ｂ〕ナフタレン−１−カルボニトリル この生成物は、製造例１５の方法に従い、３−（３−ヨ
ード−２−ナフチル）プロピオニトリルを基質として用
いて得た。 融点：９８〜１０２℃（ＭＫ）。
【０１７９】製造例１８：１，２−ジヒドロシクロブタ
〔ａ〕ナフタレン−１−カルボニトリル 工程１：１，１−ジエトキシ−１，２−ジヒドロシクロ
ブタ〔ａ〕ナフタレン ナトリウムアミド９．４gを、テトラヒドロフラン３５
０mlに導入した。１−ブロモナフタレン２５．９g、及
び直前に調製した１，１−ジエトキシエチレン２８g
を、この混合物に逐次注ぎ込んだ。反応混合物を、１６
時間還流し、次いで水及びエーテルにとった。有機相を
洗浄して中性のpHにし、乾燥した後、目的生成物を、単
離し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン／シクロヘキサン：１／１）に付した。
【０１８０】工程２：シクロブタ〔ａ〕ナフタレン−１
（２Ｈ）−オン 工程１で得た生成物１０gを、テトラヒドロフラン１７
０mlに溶解した１規定塩酸４２mlで室温で処理した。１
時間３０分の接触の後、溶媒を濃縮し、残渣を水１７０
mlに注ぎ込んだ。次いで、目的生成物に相当する固体
６．９gを単離した。 融点：９２〜９４℃（ＭＫ）。
【０１８１】工程３：１，２−ジヒドロシクロブタ
〔ａ〕ナフタレン−１−オール ホウ水素化ナトリウム１．４gを、工程２で得た生成物
５．２gのメタノール１５０ml中の０〜５℃の懸濁液に
加えた。その温度で１５分、次いで室温で１時間の後、
反応混合物を、氷３００gに注ぎ込み、ジクロロメタン
で抽出した。慣用の処理の後、目的生成物５．２gを単
離した。 融点：９６〜１００℃（ＭＫ）。
【０１８２】工程４：１，２−ジヒドロシクロブタ
〔ａ〕ナフタレン−１−カルボニトリル エーテル１５０ml中の、工程３で得た生成物５．１g、
トリフェニルホスフィン１４．２g、及び四臭化炭素１
２gを２時間還流した。冷却した後、反応混合物を、濾
過かつ濃縮し、エーテル５０mlにとり、濾過し、蒸発さ
せた。得られた残渣７．８５gを、テトラヒドロフラン
１５０ml中のシアン化テトラブチルアンモニウム１０．
５gで処理した。室温で６４時間の接触の後、反応混合
物を、濃縮し、氷及びエーテルにとった。デカンテーシ
ョンした後、油状物を単離し、シリカゲルによるクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン）によって精製して、目
的生成物を単離することができた。 融点：７８〜８４℃
【０１８３】製造例１９：１−（メチルスルホニル）−
５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール
−５−カルボニトリル この生成物は、製造例１の工程１〜３の方法に従い、工
程１で４−アミノ−１−シアノベンゾシクロブタンを用
いて得た。 融点：１６４〜１６８℃（ＭＫ）。
【０１８４】製造例２０：５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シ
クロブタ〔ｆ〕インドール−５−カルボニトリル この生成物は、製造例２の方法に従うが、製造例１９の
生成物を基質として用いて得た。 融点：１０９〜１１３℃（ＭＫ）。
【０１８５】製造例２１：２，３，５，６−テトラヒド
ロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−５−カルボニ
トリル この生成物は、製造例３の方法に従うが、製造例２０の
生成物を基質として用いて得た。 融点：１００〜１０５℃（ＭＫ）。
【０１８６】実施例１：１−〔６−（アミノメチル）−
２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ
〔ｆ〕インドール−６−イル〕シクロヘキサノール 工程Ａ：６−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，
３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕イ
ンドール−６−カルボニトリル 製造例３で得た生成物４．１gを、テトラヒドロフラン
２１５mlに溶解した。反応混合物を、−８０℃に冷却
し、ヘキサン中２．５Mのｎ−ブチルリチウムの溶液１
９．２５mlを加えた。添加を完了したとき、攪拌を２０
分間保ち、次いで、シクロヘキサノン６．２mlを３分間
にわたって注ぎ込んだ。８０℃で２時間の接触の後、反
応混合物を室温まで戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液
２３ml、次いで水１３５mlを導入した。デカンテーショ
ンした後、有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥かつ濃縮した。得られた残渣を、イソプロピル
エーテルで固化させ、濾過して、望みの生成物を得、濾
液を、シリカゲルによるのクロマトグラフィー（ＣＨ2
Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ：９０／１０）によって精製して、
追加量の目的生成物を単離した。 融点：１６８〜１７０℃
【０１８７】工程Ｂ：１−〔６−（アミノメチル）−
２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ
〔ｆ〕インドール−６−イル〕シクロヘキサノール 先の工程Ａで得た生成物４gを、ラネーニッケル２mlを
含有する３．６規定のアンモニア性メタノール溶液２０
０mlに溶解した。反応混合物を、３０バールの圧力下、
６０℃で２４時間水素化した。濾過、及び蒸発による溶
媒の除去の後、残渣を、ジクロロメタンにとり、中性に
なるまで水洗し、乾燥かつ濃縮して、目的生成物を油状
物の形態で単離した。
【０１８８】実施例２：１−｛６−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−１−メチル−２，３，５，６−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝
シクロヘキサノール 実施例１の生成物６５９mgを、アセトニトリル２０mlに
溶解した。０℃に冷却しておいたこの溶液に、シアノホ
ウ水素化ナトリウム６０８mg、及び水中３７％のホルム
アルデヒドの溶液１．５mlを、温度を０℃に保ちつつ導
入した。室温で２０時間後、１規定塩酸３３mlで加水分
解を実施し、攪拌を３時間実施した。反応混合物を、エ
ーテル３０mlで洗浄し、次いで２０％水酸化ナトリウム
溶液で塩基性にした。水相をジクロロメタンで抽出し
た。乾燥及び蒸発の後、残渣を、シリカゲルによるクロ
マトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ：９５／５）に
よって精製して、目的生成物を得た。 融点：１２１〜１２４℃
【０１８９】実施例３：１−｛６−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−
シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロヘキサ
ノール 工程Ａ：６−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−
（メチルスルホニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ
−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−カルボニト
リル 方法は、実施例１の工程Ａの生成物を用い、製造例１の
工程２についてのとおりとした。目的生成物は、エーテ
ルから紫色の固体の形態で固化させた。 融点：１７４〜１７６℃
【０１９０】工程Ｂ：１−〔６−（アミノメチル）−１
−（メチルスルホニル）−２，３，５，６−テトラヒド
ロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル〕シ
クロヘキサノール 方法は、実施例１の工程Ｂについてのとおりとしたが、
上記工程Ａの生成物を用いた。目的生成物は、黄色のメ
レンゲ状の形態で得た。
【０１９１】工程Ｃ：１−〔６−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕−１−（メチルスルホニル）−２，３，５，６
−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−
６−イル〕シクロヘキサノール 方法は、実施例２についてのとおりとしたが、上記工程
Ｂの生成物を用いた。期待された生成物は、黄色固体の
形態で得た。 融点：１５６〜１５８℃（ＭＫ）。
【０１９２】工程Ｄ：１−｛６−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シク
ロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロヘキサノー
ル 液体アンモニア４０mlを、三つ口フラスコに導入し、次
いで、テトラヒドロフラン１０mlに溶解した、工程Ｃで
得た生成物３８０mgを導入した。混合物を−５０℃に冷
却し、ナトリウム１００mgを、少量ずつ反応混合物に導
入した。１５分間の接触の後、粉末状塩化アンモニウム
４３０mgを、分割して導入した。反応混合物を室温まで
戻した。蒸発によるすべてのアンモニアの除去の後、残
渣を、水にとり、エーテルで抽出し、乾燥かつ濃縮し
て、目的生成物を得た。 融点：１５９〜１６１℃（ＭＫ）。
【０１９３】実施例４：１−〔５−（アミノメチル）−
５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾフラン
−５−イル〕シクロヘキサノール 工程Ａ：５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５，
６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾフラン−５
−カルボニトリル 方法は、実施例１の工程Ａのとおりとしたが、製造例９
の生成物を用い、反応混合物の加水分解を−７５℃で実
施した。目的生成物を固体の形態で単離した。融点：１
５４〜１５８℃（ＭＫ）。
【０１９４】工程Ｂ：１−〔５−（アミノメチル）−
５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾフラン
−５−イル〕シクロヘキサノール 先の工程Ａで得た生成物５２０mgのテトラヒドロフラン
１０ml中の溶液を、エーテル１０ml中の水素化アルミニ
ウムナトリウム１７７mgの懸濁液に、窒素気流下で０℃
で滴加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、次い
で、水０．２６ml、２０％水酸化ナトリウム溶液０．７
９ml及び水１．０５mlで加水分解した。室温で１５分間
の攪拌の後、濾過、次いで蒸発乾固を実施した。目的生
成物を、粘着性のメレンゲ状物の形態で得た。
【０１９５】実施例５：１−｛５−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕
〔１〕ベンゾフラン−５−イル｝シクロヘキサノール 実施例４の生成物４００mgを、アセトニトリル１２mlに
溶解した。０℃に冷却した後、水中３７％のホルムアル
デヒドの溶液０．５５ml、及びシアノホウ水素化ナトリ
ウム１８５mgを逐次加えた。０℃で１時間、及び室温で
２時間の後、水中３７％のホルムアルデヒドの溶液０．
５５ml、及びシアノホウ水素化ナトリウム１８５mgを再
び加え、２０℃で更に１２時間攪拌を継続した。塩酸
（１規定）２２．３mlにより、室温で加水分解を実施
し、混合物を、１時間攪拌し、２０％水酸化ナトリウム
溶液により、０℃で塩基性にさせ、ジクロロメタンで抽
出し、水洗、乾燥かつ濃縮した。シリカゲルによるクロ
マトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ：９０／１０）
によって、目的生成物を白色結晶の形態で単離すること
ができた。 融点：１２７〜１３６℃（ＭＫ）。
【０１９６】実施例６：１−〔５−（アミノメチル）−
５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン
−５−イル〕シクロヘキサノール 方法は、実施例４の工程Ａ〜Ｂのとおりとし、工程Ａで
製造例７の生成物を用いた。
【０１９７】実施例７：１−｛５−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕
〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロヘキサノール 方法は、実施例５のとおりとし、製造例６の生成物を基
質として用いた。 融点：１５１〜１５５℃（ＭＫ）。
【０１９８】実施例８：１−｛６−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−１−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−
シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロヘキサ
ノール 実施例１の生成物０．４４g、及び二酸化マンガン１．
２３gを、トルエン１５mlに導入した。反応混合物を、
室温で２４時間攪拌し、次いで、二酸化マンガン０．６
gを再び加えて、攪拌を更に２４時間継続した。セライ
トにより濾過し、蒸発によって溶媒を除去した後、残渣
をシリカゲルによる高速クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ：９８／２０／０．２％）に
よって精製して、目的生成物を得た。 融点：１４８〜１５０℃（ＭＫ）。
【０１９９】実施例９：１−｛７−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−
シクロブタ〔ｅ〕インドール−７−イル｝シクロヘキサ
ノール 工程Ａ：７−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，
３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｅ〕イ
ンドール−７−カルボニトリル 実施例１の工程Ａについてのとおりにし、製造例３の生
成物に代えて製造例６の生成物を用いて、この生成物を
得た。
【０２００】工程Ｂ：１−｛７−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シク
ロブタ〔ｅ〕インドール−７−イル｝シクロヘキサノー
ル 方法は、実施例３の工程Ａ〜Ｄについてのとおりとし、
該実施例の工程Ａで、上記工程Ａの生成物を用いた。
【０２０１】実施例１０：１−〔６−（アミノメチル）
−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエ
ン−６−イル〕シクロヘキサノール 実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、製造例８の化合物
を工程Ａでの基質として用いて、この生成物を得た。
【０２０２】実施例１１：１−〔６−（アミノメチル）
−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾフラ
ン−６−イル〕シクロヘキサノール 実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、製造例１０の化合
物を工程Ａでの基質として用いて、この生成物を得た。
【０２０３】実施例１２：１−｛６−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕
〔１〕ベンゾフラン−６−イル｝シクロヘキサノール 実施例５の方法に従い、実施例１１の化合物を基質とし
て用いて、この生成物を得た。
【０２０４】実施例１３：１−〔６−（アミノメチル）
−６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｅ〕〔１〕ベンゾチエ
ン−６−イル〕シクロヘキサノール 実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、製造例１１の化合
物を工程Ａでの基質として用いて、この生成物を得た。
【０２０５】実施例１４：１−〔７−（アミノメチル）
−６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｅ〕〔１〕ベンゾチエ
ン−７−イル〕シクロヘキサノール 実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、製造例１２の化合
物を工程Ａでの基質として用いて、この生成物を得た。
【０２０６】実施例１５：１−〔６−（アミノメチル）
−６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｅ〕〔１〕ベンゾフラ
ン−６−イル〕シクロヘキサノール 実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、製造例１３の化合
物を工程Ａでの基質として用いて、この生成物を得た。
【０２０７】実施例１６：１−〔７−（アミノメチル）
−６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｅ〕〔１〕ベンゾフラ
ン−７−イル〕シクロヘキサノール 実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、製造例１４の化合
物を工程Ａでの基質として用いて、この生成物を得た。
【０２０８】実施例１７：１−｛６−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕
〔１〕ベンゾチエン−６−イル｝シクロヘキサノール 実施例２の方法に従い、実施例１０の化合物を基質とし
て用いて、この生成物を得た。 融点：１６１〜１６６℃（ＭＫ）。
【０２０９】実施例１８：１−｛５−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕
〔１，３〕ベンゾジオキソール−５−イル｝シクロヘキ
サノール 実施例１の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、かつ実施例２の方
法に従い、実施例１の工程Ａでの基質として、製造例１
５の生成物を製造例３の生成物に代えて用いて、この生
成物を得た。 融点：９４〜９６℃（ＭＫ）。
【０２１０】実施例１９：１−｛５−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕
〔１〕ベンゾフラン−５−イル｝シクロペンタノール及
びその塩酸塩 実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、次いで実施例５の
方法に従い、工程Ａでの基質として、シクロヘキサノン
に代えてシクロペンタノンを用いて、この生成物を得
た。遊離塩基を、エーテル性塩化水素の作用によってそ
の塩酸塩に変換した。 融点：２５８〜２６２℃（ＭＫ）。
【０２１１】実施例２０：１−｛５−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕
〔１，３〕ベンゾジオキソール−５−イル｝シクロペン
タノール 実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、次いで実施例５の
方法に従い、工程Ａでの基質として、シクロヘキサノン
に代えてシクロペンタノンを用い、製造例９の生成物に
代えて製造例１５の生成物を用いて、この生成物を得
た。 融点：７１〜７４℃（ＭＫ）。
【０２１２】実施例２１：１−〔５−（アミノメチル）
−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエ
ン−５−イル〕シクロペンタノール 実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、工程Ａでの基質と
して、シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノンを用
い、製造例９の生成物に代えて製造例７の生成物を用い
て、この生成物を得た。 融点：１４９〜１５３℃（ＭＫ）。
【０２１３】実施例２２：１−｛５−〔（メチルアミ
ノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕
〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロペンタノール ジクロロメタン４０ml中のクロロギ酸エチル０．２９ml
の溶液を、実施例２１の生成物１g、トリエチルアミン
１．２ml及びジクロロメタン６０mlの混合物に０℃で導
入した。室温に戻した後、反応混合物を、０．１規定塩
酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、次いで蒸発させた。得られた残渣を、テトラヒドロ
フラン２０mlに溶解した。溶液を、テトラヒドロフラン
６０ml中のＡｌＬｉＨ4１．３gの混合物に加えた。反応
混合物を、３時間還流し、次いで水０．６５ml、２０％
水酸化ナトリウム溶液０．４５ml及び水２．１mlで加水
分解した。濾過及び濃縮の後、残渣を、シリカゲルによ
るクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール／
ＮＨ4ＯＨ：９５／５／０．５）によって精製し、イソ
プロピルエーテルから再結晶させて、目的生成物を得
た。 融点：１６６〜１６９℃（ＭＫ）。
【０２１４】実施例２３：１−｛５−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕
〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロペンタノール 実施例５の方法に従い、実施例４の生成物に代えて実施
例２１の生成物を用いて、この生成物を得た。 融点：９３〜９８℃（ＭＫ）。
【０２１５】実施例２４：（＋）−１−｛５−〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ
〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロペンタノ
ール 実施例２３の生成物を、移動相がメタノール／ジエチル
アミン：１，０００／１を含む、キラルカラムに注入し
た。溶出した最初の生成物が、（＋）異性体に相当し
た。 融点：１２２〜１２６℃（ＭＫ）。
【０２１６】実施例２５：（−）−１−｛５−〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ
〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イル｝シクロペンタノ
ール 実施例２３の生成物を、移動相がメタノール／ジエチル
アミン：１，０００／１を含む、キラルカラムに注入し
た。溶出した第二の生成物が、（−）異性体に相当し
た。 融点：１２３〜１２７℃（ＭＫ）。
【０２１７】実施例２６：１−〔６−（アミノメチル）
−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエ
ン−６−イル〕シクロペンタノール 実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、工程Ａでの基質と
して、シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノンを用
い、製造例９の生成物に代えて製造例８の生成物を用い
て、この生成物を得た。 融点：１４１〜１４３℃（ＭＫ）。
【０２１８】実施例２７：１−｛６−〔（メチルアミ
ノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕
〔１〕ベンゾチエン−６−イル｝シクロペンタノール 実施例２２の方法に従い、実施例２１の生成物に代えて
実施例２６の生成物を用いて、この生成物を得た。 融点：１１７〜１２０℃（ＭＫ）。
【０２１９】実施例２８：１−｛６−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕
〔１〕ベンゾチエン−６−イル｝シクロペンタノール 実施例５の方法に従い、実施例４の生成物に代えて実施
例２６の生成物を用いて、この生成物を得た。 融点：９４〜９６℃（ＭＫ）。
【０２２０】実施例２９：１−｛６−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−１−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−
シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロペンタ
ノール 実施例１，２及び８の方法に逐次従い、実施例１の工程
Ａで、シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノンを用
いて、この生成物を得た。 融点：１０８〜１１１℃（ＭＫ）。
【０２２１】実施例３０：１−｛５−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−１−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−
シクロブタ〔ｆ〕インドール−５−イル｝シクロペンタ
ノール 実施例１，２及び８の方法に逐次従い、実施例１の工程
Ａで、シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノンを用
い、製造例３の生成物に代えて実施例２１の生成物を用
いて、この生成物を得た。 融点：１００〜１０４℃（ＭＫ）。
【０２２２】実施例３１：１−｛７−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−６，７−ジヒドロシクロブタ〔ｇ〕
〔１〕ベンゾフラン−７−イル｝シクロペンタノール 実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、次いで実施例５の
方法に従い、工程Ａでの基質として、シクロヘキサノン
に代えてシクロペンタノンを用い、製造例９の生成物に
代えて製造例１６の生成物を用いて、この生成物を得
た。 融点：１３５〜１３７℃（ＭＫ）。
【０２２３】実施例３２：１−｛６−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕
〔１〕ベンゾフラン−６−イル｝シクロペンタノール及
びその塩酸塩 実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、次いで実施例５の
方法に従い、工程Ａでの基質として、シクロヘキサノン
に代えてシクロペンタノンを用い、製造例９の生成物に
代えて製造例１０の生成物を用いて、この生成物を得
た。塩酸塩は、エーテル性塩化水素の作用によって製造
した。 融点（塩酸塩）：２２５〜２３５℃（ＭＫ）。
【０２２４】実施例３３：１−｛６−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−
シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロペンタ
ノール 実施例３の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、工程Ａで、実施例
１の工程Ａで製造した生成物を用い、シクロヘキサノン
ではなくシクロペンタノンから出発して、この生成物を
得た。 融点：１０５〜１０８℃（ＭＫ）。
【０２２５】実施例３４：１−｛６−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロブタ
〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロペンタノール 実施例８の方法に従い、基質として実施例３３の生成物
を用いて、この生成物を得た。 融点：１８０〜１８４℃（ＭＫ）。
【０２２６】実施例３５：１−｛１−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−１，２−ジヒドロシクロブタ〔ｂ〕ナフ
タレン−１−イル｝シクロペンタノール 実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、次いで実施例５の
方法に従い、工程Ａでの基質として、シクロヘキサノン
に代えてシクロペンタノンを用い、製造例９の生成物に
代えて製造例１７の生成物を用いて、この生成物を得
た。 融点：１３３〜１３５℃（ＭＫ）。
【０２２７】実施例３６：１−｛７−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロブタ
〔ｅ〕インドール−７−イル｝シクロペンタノール 実施例３の工程Ａ〜Ｄの方法、次いで実施例８の方法に
従い、実施例３の工程Ａで、実施例１の工程Ａで製造し
た生成物を用いるが、一方では、製造例９の生成物を用
い、他方では、シクロペンタノンを用いて、この生成物
を得た。 融点：２００〜２０４℃（ＭＫ）。
【０２２８】実施例３７：１−｛１−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−１，２−ジヒドロシクロブタ〔ａ〕ナフ
タレン−１−イル｝シクロペンタノール及びその塩酸塩 実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、次いで実施例５の
方法に従い、工程Ａでの基質として、シクロヘキサノン
に代えてシクロペンタノンを用い、製造例９の生成物に
代えて製造例１８の生成物を用いて、この生成物を得
た。塩酸塩は、エーテル性塩化水素から得た。 融点（塩酸塩）：２５８〜２６２℃（ＭＫ）。
【０２２９】実施例３８：１−（７−｛〔（（２Ｓ）−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ルメチル）アミノ〕メチル｝−６，７−ジヒドロシクロ
ブタ〔ｇ〕〔１〕ベンゾフラン−７−イル）シクロペン
タノール及びその塩酸塩 工程Ａ：１−〔７−（アミノメチル）−６，７−ジヒド
ロシクロブタ〔ｇ〕〔１〕ベンゾフラン−７−イル〕シ
クロペンタノール 実施例４の工程Ａ〜Ｂの方法に従い、工程Ａでの基質と
して、シクロヘキサノンに代えてシクロペンタノンを用
い、製造例９の生成物に代えて製造例１６の生成物を用
いて、この生成物を得た。
【０２３０】工程Ｂ：（２Ｒ）−Ｎ−｛〔７−（１−ヒ
ドロキシシクロペンチル）−６，７−ジヒドロシクロブ
タ〔ｇ〕〔１〕ベンゾフラン−７−イル〕メチル｝−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボキサミド （２Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシ
ン−２−イルカルボン酸塩化物７６２mgの溶液を、ジク
ロロメタン３０ml及びジイソプロピルエチルアミン１．
２ml中の、工程Ａで得た化合物９００mgに０℃で加え
た。室温で４８時間後、反応混合物を、水で希釈し、ジ
クロロメタンで抽出した。有機相の慣用の処理によっ
て、減圧下での蒸発の後に、目的生成物をメレンゲ状の
形態で単離することができた。
【０２３１】工程Ｃ：１−（７−｛〔（（２Ｓ）−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメ
チル）アミノ〕メチル｝−６，７−ジヒドロシクロブタ
〔ｇ〕 〔１〕ベンゾフラン−７−イル）シクロペンタノール及
びその塩酸塩 テトラヒドロフラン２０ml中の水素化アルミニウムリチ
ウム５００mgを還流させ、次いで、テトラヒドロフラン
２０mlに溶解した、工程Ｂで得た生成物１．１gを加え
た。３時間３０分の還流の後、水０．４５ml、２０％水
酸化ナトリウム溶液０．３１ml及び水１．６７mlの添加
によって、反応混合物を加水分解した。濾過及び蒸発の
後、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン／エタノール：９８／２）によって、目的生成物を
単離し、エーテル性塩化水素の作用によって、これをそ
の塩酸塩へと変換した。 融点（塩酸塩）：２１３〜２３５℃。
【０２３２】実施例３９：１−（５−｛〔（（２Ｒ）−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ルメチル）アミノ〕メチル｝−５，６−ジヒドロシクロ
ブタ〔ｆ〕〔１，３〕ベンゾジオキソール−５−イル）
シクロペンタノール及びその塩酸塩 実施例３８の工程Ａ〜Ｃの方法に従い、工程Ａで製造例
１５の生成物を、また工程Ｂで（２Ｓ）−２，３−ジヒ
ドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−２−イルカルボン酸
塩化物を用いて、この生成物を得た。 融点（塩酸塩）：１０９〜１１９℃（ＭＫ）。
【０２３３】実施例４０：１−（１−｛〔〔２−（５−
フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕（メ
チル）アミノ〕メチル｝−１，２−ジヒドロシクロブタ
〔ｂ〕ナフタレン−１−イル）シクロペンタノール 工程Ａ：１−｛〔（メチル）アミノ〕メチル｝−１，２
−ジヒドロシクロブタ〔ｂ〕ナフタレン−１−イル）シ
クロペンタノール 実施例２２の方法に従い、基質として、製造例１７から
出発して得た１−〔１−（アミノメチル）−１，２−ジ
ヒドロシクロブタ〔ｂ〕ナフタレン−１−イル〕シクロ
ペンタノールを用いて、この生成物を得た。
【０２３４】工程Ｂ：２−（５−フルオロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）−Ｎ−〔〔１−（１−ヒドロキシシ
クロペンチル）−１，２−ジヒドロシクロブタ〔ｂ〕ナ
フタレン−１−イル〕メチル〕−Ｎ−メチルアセトアミ
ド ジクロロメタン３０mlに溶解した（５−フルオロインド
ール−３−イル）酢酸０．６５２gを、カルボニルジイ
ミダゾール０．６１gにより、室温で３０分間処理し
た。ジクロロメタン５mlに溶解した、工程Ａで得た生成
物０．９５gの溶液をこの溶液に注ぎ込んだ。反応が完
了したとき、反応混合物を、水にとり、デカンテーショ
ンをし、乾燥し、蒸発させて、目的生成物を得た。
【０２３５】工程Ｃ：１−（１−｛〔〔２−（５−フル
オロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕（メチ
ル）アミノ〕メチル｝−１，２−ジヒドロシクロブタ
〔ｂ〕ナフタレン−１−イル）シクロペンタノール 実施例３９の方法に従い、基質として、先の工程Ｂで得
た生成物を用いて、この生成物を得た。
【０２３６】本発明の化合物の薬理学的研究 Ａ．in vitroでの研究 実施例４１：セロトニン再取り込み部位との親和性の決
定 〔3Ｈ〕−パロキセチン（NEN, Les Ulis、フランス国）
を用いた競合実験によって、親和力を決定した。膜を、
ラット前頭皮質から調製し、１．０nMの〔3Ｈ〕−パロ
キセチン及び冷リガンドとともに、最終体積を０．４ml
として２５℃で２時間、三重にインキュベートした。イ
ンキュベーション緩衝液には、５０nMトリスＨＣｌ（pH
７．４）、１２０mMＮａＣｌ及び５mMＫＣｌを含有させ
た。非特異的結合は、１０μMシタロプラムを用いて決
定した。インキュベーションの終点で、インキュベーシ
ョン培地を、濾過し、冷却した緩衝液５mlで３回洗浄し
た。フィルターに保持された放射能を、液体シンチレー
ション計数によって決定した。結合等温線を非線形回帰
によって分析して、ＩＣ50値を決定した。これらの値
を、チェン−プルソフ方程式：
【０２３７】Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd） 〔式中、Ｌは、〔3Ｈ〕−パロキセチンの濃度であり、
Ｋdは、セロトニン再取り込み部位に対する〔3Ｈ〕−パ
ロキセチンの解離定数（０．１３nM）である〕を用い
て、解離定数（Ｋi）へと変換した。結果をpKi（−log
Ｋi）で表わす。
【０２３８】本発明の化合物は、セロトニン再取り込み
部位との非常に優れた親和性を示し、そのpKiは、≧７
であった。
【０２３９】実施例４２：ノルアドレナリン再取り込み
部位との親和性の決定 〔3Ｈ〕−ニソキセチン（Amersham, Les Ulis、フラン
ス国）を用いた競合実験によって、親和性を決定した。
膜を、ラット前頭皮質から調製し、２nMの〔3Ｈ〕−ニ
ソキセチン及び冷リガンドとともに、最終体積を０．５
mlとして４℃で４時間、三重にインキュベートした。イ
ンキュベーション緩衝液には、５０mMトリスＨＣｌ（pH
７．４）、３００mMＮａＣｌ及び５mMＫＣｌを含有させ
た。非特異的結合は、１０μMデシプラミンを用いて決
定した。インキュベーションの終点で、インキュベーシ
ョン培地を、濾過し、冷却した濾過緩衝液（５０mMトリ
スＨＣｌ、pH７．４、３００mMＮａＣｌ及び５mMＫＣ
ｌ）５mlで３回洗浄した。フィルターに保持された放射
能を、液体シンチレーション計数によって決定した。結
合等温線を非線形回帰によって分析して、ＩＣ50値を決
定した。これらの値を、チェン−プルソフ方程式：
【０２４０】Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd） 〔式中、Ｌは、〔3Ｈ〕−ニソキセチンの濃度であり、
Ｋdは、ノルアドレナリン再取り込み部位に対する
〔3Ｈ〕−ニソキセチンの解離定数（１．２３nM）であ
る〕を用いて、解離定数（Ｋi）へと変換した。結果をp
Ki（−logＫi）で表わす。
【０２４１】本発明の化合物のpKiは、≧６である。
【０２４２】Ｂ．in vivoでの研究 実施例４３：ラットにおける微量透析実験 ラットをペントバルビタール（６０mg/kg、腹腔内）で
麻酔した。Kopfの定位固定装置に定置し、Paxinos及びW
atsonのアトラス（1982）に記載された、下記のとおり
の座標：ＡＰ＝＋２．２；Ｌ＝±０．６；ＤＶ＝−０．
２に従って、帯状束前頭皮質にカニューレガイドを埋め
込んだ。ラットは、別々のケージに入れ、５日後までは
透析に用いなかった。透析の当日に、探針を徐々に降下
させ、定位置に固定した。探針に、リン酸緩衝液（０．
１M）でpH７．３に調整した、１４７．２mMＮａＣｌ、
４mMＫＣｌ及び２．３mMＣａＣｌ2の溶液を１μl／分の
流速で潅流した。埋没の２時間後、２０分毎に４時間に
わたってサンプルを採集した。試験しようとする化合物
の投与の前に、３個の基線サンプルを取った。実験の全
体にわたり、ラットは、個別のケージに入れておいた。
実験を終了したとき、ラットを断頭し、脳を取り出し、
イソペンタン中で凍結した。１００μmの厚さの切片を
切削し、クレシルバイオレットで染色し、探針の位置の
確認を可能にした。
【０２４３】ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロト
ニンの同時定量を、下記のとおり実施した：２０μlの
透析サンプルを、それぞれ、移動相（ＮａＨ2ＰＯ4：７
５mM、ＥＤＴＡ：２０μM、１−デカンスルホン酸ナト
リウム：１mM、メタノール：１７．５％、トリエチルア
ミン：０．０１％、pH：５．７０）２０μlで希釈し、
３３μlのサンプルを、サーモスタットで４５℃に維持
した、逆相カラムを用いたＨＰＬＣによって分析し、電
量分析の検出器を用いて定量した。検出器の第一電極の
電位を−９０mV（還元）に、第二のそれを＋２８０mV
（酸化）に設定した。移動層は、ポンプを用いて、２ml
／分の流量で注入した。ドーパミン、ノルエピネフリン
及びセロトニンに対する感度限界は、１サンプルあたり
０．５５fmolである。本発明の化合物は、すべて、１．
０ml/kgの量で皮下に注射した。化合物は、必要ならば
乳酸数滴を加えた蒸留水に溶解した。
【０２４４】結果：例示し、かつ本発明の化合物の活性
を示すために、１０mg/kgの用量で皮下に投与された実
施例５の化合物は、セロトニンのレベルを２５０±１５
％、ノルアドレナリンのそれを５００±１３％、ドーパ
ミンのそれを４００±５０％（０％として定義された基
線レベルに比しての効果の最大％）上昇させた。
【０２４５】実施例４４：マウスにおけるビー玉埋め試
験 この試験は、薬理学的薬剤がマウスの自発的なビー玉埋
め行動を阻害する能力の評価を可能とするものである
が、この阻害は、抗抑うつ及び/又は衝動防止作用の存
在を示すものである。実験当日の体重が２０〜２５g
の、ＮＭＲＩ系の雄マウス（Iffa-Credo, l′Arbresl
e、フランス国）を、５cmのオガクズを含み、穿孔した
プレキシガラス板で蓋をした、Macrolon（登録商標）の
箱（３０×１８×１９cm）に、個別に入れた。２４個の
「虎目石」模様のガラス製ビー玉を、箱の周辺のオガク
ズ上に均等に分布させた。３０分間の自由探索の終了時
に、動物を箱から取り出し、埋められたビー玉の数を計
数した。
【０２４６】結果：例示のため、表は、本発明の化合物
の、参照抗うつ剤であるフルオキセチンに比しての効果
を示す。
【０２４７】
【表１】
【０２４８】実施例４５：医薬組成物：錠剤 ５mgの用量を含有する１，０００錠の製造のための配合 実施例５の化合物 ５g ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５g コムギ澱粉 １０g 乳糖 １００g ステアリン酸マグネシウム ２g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/403 Ａ６１Ｋ 31/403 ４Ｈ００６ 31/4045 31/4045 ４Ｈ０３９ Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 25/20 25/20 25/24 25/24 25/30 25/30 Ｃ０７Ｃ 213/08 Ｃ０７Ｃ 213/08 Ｃ０７Ｄ 209/30 Ｃ０７Ｄ 209/30 209/70 209/70 307/93 307/93 333/78 333/78 407/12 407/12 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 ベルトラン・グマン フランス国、78220 ヴィロフレ、リュ・ カルノ ９ (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、78230 ル・ペック、リュ・ デュ・プレジダン・ウィルソン 19 (72)発明者 フランソワーズ・ルジュン フランス国、92210 サン・クルド、リ ュ・セヴァン・ヴァンサン 105 (72)発明者 モリセット・ブロッコ フランス国、75003 パリ、リュ・デュ・ タンプル 178 Ｆターム(参考） 4C037 UA03 4C063 AA01 BB09 CC82 DD76 DD81 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA05 BA13 BA15 BB03 BC10 BC13 GA02 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA05 ZA12 ZA70 ZC02 ZC14 ZC39 4C204 AB08 BB01 BB09 CB03 CB14 DB01 DB13 EB01 EB02 FB01 FB03 GB05 GB13 GB24 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 FA07 KA05 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA55 NA14 ZA05 ZA12 ZA70 ZC02 ZC14 ZC39 4H006 AA01 AA02 AB20 AC41 AC52 BA21 BA61 BA70 BE20 4H039 CA71 CB30 CF40

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 【化２】 は、単結合又は二重結合を意味し、 ｎは、１〜６の整数であり、 Ｒ1及びＲ2は、同一であるか、又は異なってもよく、そ
    れぞれ、互いに独立に、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、アルキル部分が
    直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル基、シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖若しく
    は分枝鎖状であるシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、直
    鎖若しくは分枝鎖（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基、ヘテロシ
    クロアルキル基、アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状
    であるヘテロシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、
    ヘテロアリール基、及びアルキル部分が直鎖若しくは分
    枝鎖状であるヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基か
    ら選ばれる基を表わし、 Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素原子、ｍが０〜２の整数で
    ある基Ｓ（Ｏ）m、及びＮＲ3（Ｒ3は、水素原子、直鎖
    若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、
    アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル基、アルキル
    部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるシクロアルキル（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ2〜Ｃ6）
    アルケニル基、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ2〜Ｃ6）ア
    ルキニル基から選ばれる基を表わす）から選ばれる基を
    表わし、 Ｙは、-----が、単結合を意味するか、又は二重結合を
    意味するかに応じて、ＣＨ又はＣＨ2基を表わすか、あ
    るいはＸが酸素原子を表わすとき、酸素原子という追加
    の意味を有してよく、 Ｔは、単環若しくは多環式（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキ
    ル基を表わすが、このシクロアルキルの炭素原子の一つ
    は、酸素原子、セレン原子、ｐが０〜２の整数である式
    Ｓ（Ｏ）pで示される基、Ｒ3が上記に定義されたとおり
    であるＮＲ3、及びＳｉＲ4Ｒ5（Ｒ4及びＲ5は、同一で
    あるか、又は異なってもよく、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルキル基を表わす）から選ばれる基で場合に
    より置換されていてよい〕で示される化合物、その異性
    体、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその
    付加塩〔ここで、「アリール基」は、フェニル、ビフェ
    ニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフ
    チル、インダニル、インデニル及びベンゾシクロブチル
    から選ばれる基を意味し、これらの基の各々は、ハロゲ
    ン原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、
    ヒドロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    コキシ基、ニトロ基、シアノ基、直鎖若しくは分枝鎖ト
    リハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アミノ基、アルキル部
    分が１〜６個の炭素原子を有し、直鎖若しくは分枝鎖で
    あるモノアルキルアミノ基、及びアルキル部分がそれぞ
    れ１〜６個の炭素原子を有し、直鎖若しくは分枝鎖であ
    るジアルキルアミノ基から選ばれる、同一であるか、又
    は異なる１個若しくはそれ以上の基で場合により置換さ
    れていることが可能であるものと解され、「ヘテロアリ
    ール」基は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる、同一で
    あるか、又は異なる１〜３個のヘテロ原子を環系内に有
    する、上記に定義されたとおりのアリール基であって、
    場合により、アリール基について上記に定義されたとお
    りの置換基から選ばれる同一であるか、又は異なる１個
    若しくはそれ以上の基で置換されているアリール基を意
    味するものと解され、 「シクロアルキル基」は、芳香族性をそれに与えない、
    １個又はそれ以上の不飽和を場合により有する、３〜１
    ２員を有する単環若しくは多環の系を意味するものと解
    され、 「ヘテロシクロアルキル基」は、酸素、窒素及び硫黄か
    ら選ばれる、同一であるか、又は異なる１〜３個のヘテ
    ロ原子を環系内に有する、上記に定義されたとおりのシ
    クロアルキル基を意味するものと解される〕。
  2. 【請求項２】 ｎが、１の値を有する、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容され
    得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 同一であるか、又は異なってもよいＲ1
    及びＲ2が、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル基、又は２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
    ンゾジオキシン−２−イルメチル基を表わす、請求項１
    記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許
    容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｔが、飽和された単環（Ｃ3〜Ｃ8）シク
    ロアルキル基を表わす、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
    物、その異性体、又は薬学的に許容され得る酸若しくは
    塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｔが、シクロペンチル又はシクロヘキシ
    ルを表わす、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式
    （Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容され得
    る酸若しくは塩基とのその付加塩。
  6. 【請求項６】 式（I/A）： 【化３】 〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、式（Ｉ）について定義
    されたとおりであり、Ｘ 10は、酸素原子又は硫黄原子を
    表わし、Ｙ10は、ＣＨ基を表わす〕で示される化合物で
    ある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の
    化合物、その異性体、又は薬学的に許容され得る酸若し
    くは塩基とのその付加塩。
  7. 【請求項７】 式（I/B）： 【化４】 〔式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＴは、式
    （Ｉ）について定義されたとおりである〕で示される化
    合物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式
    （Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬学的に許容され得
    る酸若しくは塩基とのその付加塩。
  8. 【請求項８】 ｎが１であり、Ｘが基ＮＲ3〔Ｒ3は、水
    素原子、又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    基を表わす〕を表わす、請求項７記載の式（I/B）の化
    合物、その異性体、又は薬学的に許容され得る酸若しく
    は塩基とのその付加塩。
  9. 【請求項９】 式（I/C）： 【化５】 〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＴは、式（Ｉ）について
    定義されたとおりであり、Ｙ20は、ＣＨ又はＣＨ2基を
    表わす〕で示される化合物である、請求項１〜５のいず
    れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は
    薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
  10. 【請求項１０】 式（I/D）： 【化６】 〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＴは、式（Ｉ）について
    定義されたとおりであり、Ｙ20は、ＣＨ又はＣＨ2基を
    表わす〕で示される化合物である、請求項１〜５のいず
    れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は
    薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
  11. 【請求項１１】 式（I/E）： 【化７】 〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＴは、式（Ｉ）について
    定義されたとおりであり、Ｙ20は、ＣＨ又はＣＨ2基を
    表わす〕で示される化合物である、請求項１〜５のいず
    れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は
    薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
  12. 【請求項１２】 式（I/F）： 【化８】 〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＴは、式（Ｉ）について
    定義されたとおりであり、Ｙ20は、ＣＨ又はＣＨ2基を
    表わす〕で示される化合物である、請求項１〜５のいず
    れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は
    薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
  13. 【請求項１３】 ・１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メ
    チル〕−１−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−
    １Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インドール−６−イル｝シクロ
    ヘキサノール、 ・１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２，３，
    ５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インド
    ール−６−イル｝シクロヘキサノール、 ・１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−
    ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾフラン−５−イ
    ル｝シクロヘキサノール、 ・１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−
    ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イ
    ル｝シクロヘキサノール、 ・１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−メチ
    ル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インド
    ール−６−イル｝シクロヘキサノール、 ・１−｛７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２，３，
    ６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｅ〕インド
    ール−７−イル｝シクロヘキサノール、 ・１−｛５−〔（メチルアミノ）メチル〕−５，６−ジ
    ヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イ
    ル｝シクロペンタノール、 ・１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−
    ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−５−イ
    ル｝シクロペンタノール、 ・（＋）−１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
    ５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン
    −５−イル｝シクロペンタノール、 ・（−）−１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
    ５，６−ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン
    −５−イル｝シクロペンタノール、 ・１−｛６−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−５，６−
    ジヒドロシクロブタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾチエン−６−イ
    ル｝シクロペンタノール、 ・１−｛５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−メチ
    ル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロブタ〔ｆ〕インド
    ール−５−イル｝シクロペンタノール、 ・１−｛７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−６，７−
    ジヒドロシクロブタ〔ｇ〕〔１〕ベンゾフラン−７−イ
    ル｝シクロペンタノール、 ・１−｛１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１，２−
    ジヒドロシクロブタ〔ｂ〕ナフタレン−１−イル｝シク
    ロペンタノール、 ・１−｛７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−６，７−
    ジヒドロ−３Ｈ−シクロブタ〔ｅ〕インドール−７−イ
    ル｝シクロペンタノール、又は ・１−｛１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１，２−
    ジヒドロシクロブタ〔ａ〕ナフタレン−１−イル｝シク
    ロペンタノール である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性
    体、又は薬学的に許容され得る酸若しくは塩基とのその
    付加塩。
  14. 【請求項１４】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造する方法であって、出発材料として （ａ）式（II）： 【化９】 〔式中、Ｘaは、硫黄原子、酸素原子又はＮＨ基を表わ
    す〕で示される化合物を用い、これを式（III）： Ｚ−ＣＨ（ＯＡ）2 （III） 〔式中、Ａは、直鎖又は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基
    を表わし、Ｚは、ホルミル基（ＸaがＮＨ基を表わすと
    き）、又は基−ＣＨ2Hal（Halは、塩素、臭素又はヨウ
    素原子を表わす）を表わす〕で示される化合物と反応さ
    せて、式（IV）： 【化１０】 〔式中、Ｘa及びＡは、上記に定義されたとおりであ
    る〕で示される化合物を得て、これを、（１）Ｘaが、
    酸素原子又は硫黄原子を表わすＸ1の意味を有すると
    き、酸、例えばポリリン酸又はルイス酸の作用による環
    化の条件に付して、式（V/a）： 【化１１】 〔式中、Ｘ1は、酸素原子又は硫黄原子を表わす〕で示
    される化合物を得て、これを、（ｉ）強塩基の存在下
    で、式（VI）： 【化１２】 〔式中、Ｔは、式（Ｉ）についてと同じ意味を有する〕
    で示される環状ケトンで処理して、式（VII/a）： 【化１３】 〔式中、Ｘ1及びＴは、上記に定義されたとおりであ
    る〕で示される化合物を得て、これを、還元剤の作用に
    付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/
    a）： 【化１４】 〔式中、Ｘ1及びＴは、上記に定義されたとおりであ
    る〕で示される化合物を得て、これについて、（イ）第
    一級アミン官能基を、有機合成の方法、例えば還元的ア
    ミノ化又は求核的置換に従って、式（VIIIa）： Ｒ′1−Ｚ1 （VIIIa） 〔式中、Ｒ′1は、水素原子の意味を除く、式（Ｉ）に
    ついてのＲ1と同じ意味を有し、Ｚ1は、離脱基、例えば
    ハロゲン原子又はメシラート若しくはトシラート基を表
    わす〕で示される化合物で置換して、式（Ｉ）の化合物
    の特定の場合である式（I/b1）： 【化１５】 〔式中、Ｘ1、Ｔ及びＲ′1は、上記に定義されたとおり
    である〕で示される化合物を得るか、又は（ロ）式（I/
    a）の化合物について、処理を、式（VIIIb）： Ｒ″1−ＣＯＺ2 （VIIIb） 〔式中、Ｒ″1は、アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状で
    ある、ヘテロシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基を
    表わし、Ｚ2は、塩素原子又はイミダゾリル基を表わ
    す〕で示される化合物によって実施して、式（I/b2）： 【化１６】 〔式中、Ｘ1、Ｔ及びＲ″1は、上記に定義されたとおり
    である〕で示される化合物を得て、これを、還元剤で還
    元して、式（I/b3）： 【化１７】 〔式中、Ｘ1、Ｒ″1及びＴは、上記に定義されたとおり
    である〕で示される化合物を得るが、式（I/b1）及び
    （I/b3）の化合物の全体が式（I/b）の化合物を構成
    し、式（I/b）の化合物を、上記と同じ条件に従って、
    式（VIIIc）： Ｒ′2−Ｚ1 （VIIIc） 〔式中、Ｚ1は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ′2
    は、水素原子の意味を除く、式（Ｉ）についてのＲ2と
    同じ意味を有する〕で示される化合物で処理して、式
    （Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/c）： 【化１８】 〔式中、Ｘ1、Ｔ、Ｒ′1及びＲ′2は、上記に定義され
    たとおりである〕で示される化合物を得るか、又は（i
    i）式（V/a）の化合物を、強塩基の存在下で、式（I
    X）： 【化１９】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）について定義されたと
    おりであり、ｎ1は、２〜６の整数であり、Ｌは、離脱
    基、例えばハロゲン原子又はメシラート、トシラート若
    しくはトリフルオロメタンスルホナート基を表わす〕で
    示されるアミンで処理して、式（Ｘ）： 【化２０】 〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたと
    おりである〕で示される化合物を得て、これを、炭酸ナ
    トリウムの存在下で、過酸化水素で処理して、式（X
    I）： 【化２１】 〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたと
    おりである〕で示される化合物を得て、これを、１０％
    Ｐｄ／Ｃの存在下で、ギ酸アンモニウムの作用によって
    還元して、式（XII）： 【化２２】 〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたと
    おりである〕で示される化合物を得て、これを、式（XI
    II）： （ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ（ＯＧ）2 （XIII） 〔式中、Ｇは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル基、ベンジル基又はシクロヘキシル基を表わす〕で示
    される化合物の作用に付して、式（XIV）： 【化２３】 〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたと
    おりである〕で示される化合物を得て、これを、式（X
    V）： 【化２４】 〔式中、Halは、ハロゲン原子を表わし、Ｔは、式
    （Ｉ）について定義されたとおりである〕で示される二
    マグネシウム化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特
    定の場合である式（I/d）： 【化２５】 〔式中、Ｘ1、ｎ1、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、上記に定義され
    たとおりである〕で示される化合物を得るが、式（I/
    a）、（I/b）、（I/c）及び（I/d）の化合物の全体が、
    Ｘ1が硫黄原子を表わす特定の場合に、式（I/e）： 【化２６】 〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、式（Ｉ）について定義
    されたとおりである〕で示される化合物を構成し、式
    （I/e）の化合物を、酸化剤の作用に付して、式（Ｉ）
    の化合物の特定の場合である式（I/f）： 【化２７】 〔式中、ｐ1は、１及び２から選ばれる整数であり、
    ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、上記に定義されたとおりであ
    る〕で示される化合物を得るが、式（I/a）、（I/b）、
    （I/c）、（I/d）（Ｘ1は酸素又は硫黄原子を表わ
    す）、及び（I/f）の化合物の全体が、式（I/g）： 【化２８】 〔式中、Ｘ1aは、酸素原子、又は式Ｓ（Ｏ）p（式中、
    ｐは、式（Ｉ）について定義されたとおりである）の基
    を表わし、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、式（Ｉ）について定
    義されたとおりである〕で示される化合物を構成し、式
    （I/g）の化合物を、還元剤の作用に付して、式（Ｉ）
    の化合物の特定の場合である式（I/h）： 【化２９】 〔式中、Ｘ1a、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＴは、上記に定義され
    たとおりである〕で示される化合物を得るか、又は
    （２）式（IV）の化合物を、Ｘaが、ＮＨ基を表わす
    Ｘ′2の意味を有するとき、式（XVI）： Ｅ−ＳＯ2Ｃｌ （XVI） 〔式中、Ｅは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
    ル基、フェニル基又はｐ−トルイル基を表わす〕で示さ
    れるスルホン酸塩化物の作用に付して、式（XVII）： 【化３０】 〔式中、Ｘ2は、窒素原子を表わし、Ｅ及びＡは、上記
    に定義されたとおりである〕で示される化合物を得て、
    これを、酸の作用によって環化して、式（V/b）： 【化３１】 〔式中、Ｘ2及びＥは、上記に定義されたとおりであ
    る〕で示される化合物を得て、これの環状アミンを、塩
    基作用剤によって脱保護し、次いで、還元剤の作用に付
    して、式（V/c）： 【化３２】 〔式中、Ｘ2は、上記に定義されたとおりである〕で示
    される化合物を得て、これを、上記のとおりの式（VI）
    の化合物の作用に付して、式（VII/b）： 【化３３】 〔式中、Ｘ2は、上記に定義されたとおりであり、Ｔ
    は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕で示さ
    れる化合物を得て、これを、（ｉ）式（VII/a）の化合
    物について記載したのと同じ条件に従って処理して、式
    （Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/i）： 【化３４】 〔式中、Ｘ2及びＴは、上記に定義されたとおりであ
    る〕で示される化合物を得るが、これを、上記に定義さ
    れたとおり、式（VIIIa）又は（VIIIb）、次いで（VIII
    c）の化合物で逐次処理して、それぞれ、式（Ｉ）の化
    合物の特定の場合である式（I/j）及び（I/k）： 【化３５】 〔式中、Ｘ2、Ｔ、Ｒ′1及びＲ′2は、上記に定義され
    たとおりであり、Ｒ′3は、Ｒ′1と同じ意味及び値を有
    する〕で示される化合物を得てよいが、式（I/i）、（I
    /j）及び（I/k）の化合物の全体が、式（I/l）： 【化３６】 〔式中、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＴは、式（Ｉ）につい
    て定義されたとおりである〕で示される化合物を構成
    し、式（I/l）の化合物を、酸化剤、例えば二酸化マン
    ガンの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合で
    ある、式（I/m）： 【化３７】 〔式中、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＴは、上記に定義され
    たとおりである〕で示される化合物を得るか、又は（i
    i）式（VII/b）の化合物を、上記に定義された、式（XV
    I）の化合物で処理して、式（XVIII）： 【化３８】 〔式中、Ｔ、Ｘ2及びＥは、上記に定義されたとおりで
    ある〕で示される化合物を得て、これを、還元して、式
    （XIX）： 【化３９】 〔式中、Ｔ、Ｘ2及びＥは、上記に定義されたとおりで
    ある〕で示される化合物を得るが、これの第一級アミン
    官能基を、上記に定義されたとおり、式（VIIIa）の化
    合物の作用によって置換して、式（XX）： 【化４０】 〔式中、Ｔ、Ｘ2、Ｅ及びＲ′1は、上記のそれと同じ意
    味を有する〕で示される化合物を得てよいが、これを、
    上記に定義されたとおり、式（VIIIb）の化合物の作用
    によって第三級アミンに変換して、式（XXI）： 【化４１】 〔式中、Ｔ、Ｘ2、Ｅ、Ｒ′1及びＲ′2は、上記に定義
    されたとおりである〕で示される化合物を得てもよく、
    次いで、式（XX）及び（XXI）の化合物を、液体アンモ
    ニア中のナトリウムによる処理によって脱保護して、そ
    れぞれ、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/
    n）及び（I/o）： 【化４２】 〔式中、Ｔ、Ｘ2、Ｒ′1及びＲ′2は、上記に定義され
    たとおりである〕で示される化合物を得るか、或いは
    （ｂ）式（II/1）： 【化４３】 〔式中、Halは、ハロゲン原子を表わし、Ｘbは、Ｙbが
    酸素原子を表わし、-----が単結合を意味するとき、酸
    素原子を表わすか、又はＹbがＣＨ基を表し、-----が二
    重結合を意味するとき、基−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす〕で
    示される化合物を用い、これを、（ＥｔＯ）2ＰＯＣＨ2
    ＣＮと反応させて、式（II/2）： 【化４４】 〔式中、Hal、Ｘb及びＹbは、上記に定義されたとおり
    である〕で示される化合物を得て、これを、初めに、還
    元剤の作用に付し、次いでＮａＮＨ2と反応させて、式
    （II/3）： 【化４５】 〔式中、Ｘb及びＹbは、上記に定義されたとおりであ
    る〕で示される化合物を得て、これを、式（V/a）の化
    合物と同じ条件下で、（１）式（VI）、次いで（VIII
    a）又は（VIIIb）、次いで（VIIIc）の化合物で処理し
    て、式（I/3a）、（I/3b）及び（I/3c）： 【化４６】 〔式中、Ｘb、Ｙb、Ｔ、Ｒ′1及びＲ′2は、上記に定義
    されたとおりである〕で示される化合物を逐次得てよい
    か、又は（２）式（IX）の化合物で処理して、次いで、
    得られた生成物を、式（Ｘ）及び（XI）の化合物と同様
    に処理し、次いで、上記のとおり、式（XIII）、次いで
    （XV）の化合物の作用に逐次付して、式（I/3d）： 【化４７】 〔式中、Ｘb、Ｙb、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義さ
    れたとおりである〕で示される化合物を得るが、化合物
    （I/a）〜（I/o）及び（I/3a）〜（I/3d）が、本発明の
    化合物の全体を構成し、必要ならば、これを精製し、望
    みであれば、異なるその異性体へと分離してよく、適切
    であれば、薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付
    加塩へと変換することを特徴とする方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１３のいずれか一項に記載
    の式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つを、活性成分とし
    て、単独でか、又は薬学的に許容され得る１種類又はそ
    れ以上の不活性で無害の賦形剤若しくは担体と組み合せ
    て含む医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 うつ病、恐慌発作、強迫障害、恐怖
    症、衝動性障害、薬物乱用、不安、肥満及び過食症の処
    置用である、請求項１５記載の医薬組成物。
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