CZ326898A3 - Deriváty 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-a-zabicyklo[3,2,1]oktanu, způsoby jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který tyto deriváty obsahuje - Google Patents
Deriváty 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-a-zabicyklo[3,2,1]oktanu, způsoby jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který tyto deriváty obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ326898A3 CZ326898A3 CZ983268A CZ326898A CZ326898A3 CZ 326898 A3 CZ326898 A3 CZ 326898A3 CZ 983268 A CZ983268 A CZ 983268A CZ 326898 A CZ326898 A CZ 326898A CZ 326898 A3 CZ326898 A3 CZ 326898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- azabicyclo
- octane
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- UECAYLDMIDGWPE-UHFFFAOYSA-N 2-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylmethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical class C1CC2=CC=CC=C2CN1CC1CC(N2)CCC2C1 UECAYLDMIDGWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- -1 2-methoxyethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ANEJUHJDPGTVIO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2C(=O)OCC ANEJUHJDPGTVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 6
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 abstract 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 abstract 3
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 abstract 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 abstract 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 abstract 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 abstract 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 3
- ULEOLCZMLJKRNI-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 ULEOLCZMLJKRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N octane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- MDFGGBHYGHIILB-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1CC(N2C(O)=O)CCC2C1 MDFGGBHYGHIILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDBMWSHYPYKDED-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 GDBMWSHYPYKDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLYMJBIZMIGWFK-UHFFFAOYSA-N 7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 BLYMJBIZMIGWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- FAPZNZUXAPWINX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-formyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(C=O)CC2CCC1N2C(=O)OCC FAPZNZUXAPWINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SRWMVASSCICCMH-LVEZLNDCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;octane Chemical compound CCCCCCCC.OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O SRWMVASSCICCMH-LVEZLNDCSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XYFBJOKZCLYMEM-UHFFFAOYSA-N 5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=C1C(OC)=CC=C2OC XYFBJOKZCLYMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJYXDLWQYGCIQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=C1C=CC=C2OC MCJYXDLWQYGCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NELHWAOPKWGWBF-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=C1C=CC=C2OC(C)C NELHWAOPKWGWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- SXWFVUDHGAQKQB-UHFFFAOYSA-N benzyl 8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate Chemical compound C1CC2CC(CC1N2)C(=O)OCC3=CC=CC=C3 SXWFVUDHGAQKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMSDAJWJQUBIW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(hydroxymethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(CO)CC2CCC1N2C(=O)OCC OKMSDAJWJQUBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012067 mathematical method Methods 0.000 description 1
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXYJRAJHYCGOB-UHFFFAOYSA-N methyl 8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1CCC2CCC1N2C(=O)OC JAXYJRAJHYCGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- TUNYMMOIJWPUHG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 TUNYMMOIJWPUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- POTQIHURRUDRCG-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC(O)=O POTQIHURRUDRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- KIMVTSGNCBGHES-UHFFFAOYSA-N octane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCCC KIMVTSGNCBGHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 108010092215 spiroperidol receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YRYSAWZMIRQUBO-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfoxonium Chemical class C[S+](C)(C)=O YRYSAWZMIRQUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Deriváty 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu, způsoby jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který tyto deriváty obsahuje
Oblast techniky •*1 j Vynález se týká derivátů 3-[(l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,l]oktanu, způsobů jejich přípravy a farmaceutického prostředku, který tyto deriváty obsahuje.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce i . .
ve kterém
Rlř R2 a R3 každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-methoxyethoxyskupinu, alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo fenylmethoxyskůpinu, nebo alternativně R3 a R„ spolu dohromady tvoří methylendioxyskupinu,
Z znamená atom kyslíku nebo dva atomy vodíku, a • * * * • ···
R znamená ethoxyskupinu, jestliže 2 znamená atom kyslíku, nebo alternativně znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovóvou' skupinou s l až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinou.
Sloučeniny podle . vynálezu mohou * existovat ve dvou neekvivalentních geometrických isomerních formách, jmenovitě'je to a, nebo endo isomerní forma, ve které je CH2 skupina spojená se - dvěma heterocykly v axiální poloze, a β, nebo exo isomerní forma,, ve které je uvedená skupina CH2 v ekvatoriální poloze v tak zvané židlíčkové konformaci piperidinového kruhu. Sloučeniny podle vynálezu mohou také existovat ve formě basí nebo ve formě adičních solí s kyselinami.
Zejména výhodné jsou sloučeniny, v jejichž obecném vzorci I Ry znamená alkoxyskupinu a' R znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podle předloženého vynálezu připravit postupy znázorněnými následujícími.schématy.
Schéma 1
(VI) ,CH, • 4 4 · « 4 4 · 4
4 4
4 4 4
Podle schématu 1 se ethyl-3-oxo-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát vzorce II nechá reagovat se sirným ylidem, například s trimethylsulfoxoniovou solí, v inertním rozpouštědle, například v dimethylsulfoxidu, při teplotě od 0 ΐ do 40 °C.
!
Získá se epoxid vzorce III, který se převede na aldehyd vzorce IV působením Lewisovy kyseliny, například bortrifluoridetherátu, v inertním rozpouštědle, například v toluenu, při teplotě od 0 do 40 °C.
Tento aldehyd vzorce IV se potom redukuje na alkohol vzorce V působením směsného alkalického hydridu, ' například borohydridu sodného, v alifatickém alkoholu, například v methanolu, při teplotě od 0 do 20 °C.
Hydroxylová skupina alkoholu vzorce V se potom převede na labilní skupinu W, například na tosylát, trifluoracetát nebo halogenid, čímž sé získá sloučenina obecného vzorce VI, která se' nechá reagovat- s 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinem obecného vzorce VII, kde Rlř R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, v aprotickém rozpouštědle, například v N, N.-dimethylf ormamidu, v přítomností base, například uhličitanu draselného, při teplotě od 20'do 100 °C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce la, která odpovídá sloučenině obecného vzorce I, kde 2 znamená atom· kyslíku a R znamená ethoxyskupinu.
V případě potřeby lze oba získané isomery rozdělit v tomto stadiu postupu, například chromatografií na koloně silikagelu nebo frakční krystalisaci hydrochloridů.
Pro přípravu' sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená popřípadě substituovanou fenylovou .skupinu, se ze sloučeniny obecného .vzorce . Ia odštěpí .chránící skupina známým- způsobem, například působením koncentrované kyseliny sírové, čímž se získá amin obecného vzorce VIII, který- se nechá reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce IX, kde R má výše uvedený význam, v chlorovaném rozpouštědle, například v dichlormethanu, v přítomnosti base, například triethylaminu, při teplotě od 20 do 4 0 °C.
Získá se sloučenina obecného vzorce Ib , která odpovídá sloučenině obecného vzorce I, kde Z znamená atom .kyslíku a R znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.
V případě potřeby se sloučenina obecného vzorce Ib muže redukovat působením směsného alkalického hydridu, například lithiumaluminiumhydridu, v etherovém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, při teplotě od 0 do 60 °C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Ic, kde Z znamená dva atomy vodíku. Jako variantu lze získat redukovanou sloučeninu obecného vzorce Ib přímo reakcí aminu obecného vzorce Vlil s halogenidem « · ♦ · · · « · ··· * ·* ·*
-5obecného vzorce X, kde R má výše uvedený význma, v aprotickém rozpouštědle, například v N,N-dimethylformamidu, v přítomnosti base, jako je uhličitan draselný, při teplotě od 20 do 100 °C.
Ethyl-3-oxo-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát vzorce II je komerčně dostupný.
Substituované 1,2,3,4-tetrahydroisochinolíny obecného vzorce VII lze připravit metodami analogickými podle J. Med. Chem., (1987); 2208.
Schéma 2
▼
0« « * · · > · « · 0 · • ·' · • Φ ·*
-6(vím • 4 00 • f 0 0
Podle schématu se ethyl-8-(fenylmethyl)-8-azabicykle [3,2,1] oktan-3-karboxylát vzorce XI nechá reagovat s dimethylaluminiumamidem, připraveným předem z- trimethylaluminia, a s l, 2,.3,4-tetrahydroisochinolinem obecného vzorce VII, kde R1; R2, R, a R4 mají výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle, například v toluenu, při teplotě od 0 do 100 °C.
Získá se sloučenina obecného vzorce XII, která se redukuje působením směsného alkalického hydridu, například lithíumaluminiumhydridu, v etherovém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, při teplotě od 0 do 60 °C, Čímž se získá sloučenina obecného .vzorce .. Id.,., která odpovídá sloučenině obecného vzorce I, kde Z znamená dva atomy vodíku a R znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu.
V případě potřeby se tato sloučenina může potom debenzylovat, například katalytickou hydrogenaci, čímž se získá amin obecného vzorce VIII a' tento amin se potom nechá reagovat, jak je popsáno ve schématu 1.
Ethyl-8-(fenylmethyl) -8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylát vzorce XI se může připravit metodou analogickou podle J. Med.' Chem, (1994), 22, 2831.
Následující příklady objasňují přípravu několika sloučenin, podle vynálezu.
Elementární mikroanalysy a IR a NMR spektra potvrzují struktury získaných sloučenin.
Čísla uváděna v závorkách v nadpisech příkladů odpovídají číslům v prvním sloupci tabulky 1, která je uvedena dále.
• · • ·
-ΊPříklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina č. 1)
Ethyl-(exo)-3-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-az.abicyklo [3,2,1] oktan-8-karboxylát hydrochlorid
1.1. Ethyl-spiro (8-azabicyklo [3,2,1] oktan-3,2' -oxiran) -8-karboxylát g hydridu sodného jako 60% suspense v oleji se promyje pentanem, Čímž se získá 12 g (0,5 mol) hydridu sodného, který se suspenduje ve 400 ml dimethylsulfoxidu, po částech se přidá 107 g (0,486 mol) trimethylsulfoxoniumjodidu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin.
Potom se přidá po kapkách 60 g (0,3 mol) ethyl-3-oxo-8-azabicyklo-[3,2,1,]oktan-8-karboxylátu a v míchání se pokračuje při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs se naleje do 1 litru vody a extrahuje se 3 x 300- ml diethyletheru. Organická- fáze se vysuší síranem sodným a přefiltruje se, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 39,4 g světle žlutého olejovitého produktu, který se použije, bez dalšího čištění v následujícím stupni.
1.2. Ethyl-3-formyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát
Do l 1 tříhrdlé baňky s kulatým dnem se zavede 4 00 ml toluenu a 7,4 g (0,052 mol) bortrifluoridetherátu a potom se po kapkách přidává 22 g (0,104 mol) ethyl-spiro(8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3,2'-oxiran)-8-karboxylátu rozpuštěného ve 100 ml toluenu a v míchání se pokračuje při teplotě místností po dobu 15 minut.
Směs-se naleje do 200 ml ledové vody, organická fáze se po usazeni oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát- dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a přefiltrují se a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se směs dvou aldehydů a a β konfigurací, která se eluuje směsí 100/0 až 98/2 dichlormethanu a methanolu.
-8φ · · · ♦ * ·♦· ♦· ·· ··
Získá se 14,45 g 3/7 směsi α/β isomerů ve formě bezbarvého olejovitého produktu, který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
1.3. Ethyl-3-(hydroxymethyl)-S-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát
14,45 g (0,0683 mol) ethyl-3-formy1-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylátu (3/7 směs α/β) se rozpustí ve 150 ml methanolu v 500 ml baňce s kulatým dnem, roztok se ochladí na 0 °C směsí soli, vody a ledu, po částech se přidá 2,59 g (0,0683 mol) borohydridu sodného a směs se míchá při teplotě mezi 0 °C a 5 ’C po dobu 1 hodiny a 30 minut.
Směs se hydrolysuje přidáním 50 ml vody, methanol se odpaří za sníženého tlaku, přidá se dalších 5 0 ml vody a směs se extrahuje třikrát 300 ml dichlormethanu. Organická fáze se vysuší síranem sodným a přefiltruje se, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 14,6 g produktu, který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
1.4. Ethyl-3- [ [ [ (4-methylf enyl) sulfonyl·] oxy] methyl] -S-azabi-' cyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát
14,6 g ethyl-3-(hydroxymethyl)-8-azabicyklo [3,2,1]oktan-8-karboxylátu rozpuštěného v 25 ml pyridinu se zavede do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem, směs se ochladí na 0 °C směsí soli, vody a ledu, během 45 minut se přidá po kapkách 14,36 g (0,0753 mol) tosylchloridu rozpuštěného v 45 ml pyridinu a směs se míchá, nejprve při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a potom pří teplotě místnosti po dobu 24 hodin.
Směs se naleje do 600 ml vody a extrahuje se třikrát 200 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje dvakrát 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, vysuší se síranem sodným a přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se surový produkt, který se čistí chromatografii na koloně silikagelu, eluuje se směsí 100/0 až 97/3 dichlormethanu a methanolu a získá se 20,3 g tosylátu, kterýžto produkt se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
-9Φ » · · · * ····· · · • φ « · · φφ Φ· Φ·· * φ φ φ · * · »·· φ φ * · · ·
1,5. Ethyl-(exo)-3-[{1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl-8-azabicyklo[3,2,1] oktan-8-karboxylát
Do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v atmosféře argonu zavede 1,33 g (0,01 mol) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 3,67 g (0,01 mol) 3-[[[ (4-methylfenyl)sulfonyl]oxy]methyl]-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-karboxylátu, 1,52 g (0,011 mol) uhličitanu vápenatého a 20 ml N,N-dimethylformamidu a směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2' hodin 30 minut.
Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a naleje se do 150 ml ledové vody a extrahuje se ethylacetátem, organická .fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a přefiltruje se, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí chromatografii na koloně silikagelu a eluuje se směsí 100/0 až 98/2 dichlormethanu a methanolu. Získá se 1,5 g 3/7 směsi α/β isomeru.
Tato směs se rozpustí v 30 ml ethylacetátu, přidá se 46 ml (0,0046 mol) 0,1 N kyseliny chlorovodíkové rozpuštěné v 2-propanolu, rozpouštědla se odpaří za snízenéhotlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a 2-propaňolu.
Nakonec se získá 0,7 g hydrochloridu (čistý β isomer) ve formě žlutavě bílé pevné látky.
Teplota tání: 219 až 223 °C.
Příklad 2 (sloučenina č. 5)) (exo)-8-benzoyl-3-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1] oktan hydrochlorid
2.1. (exo)-3-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1] oktan
1,35 g (0,0037 mol) ethyl-(exo)-3-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2 -yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát hydrochloridu se rozpustí v 15 ml vody, po kapkách se přidává 15 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin.
; : ϊ « ··· ····
.........·····:
· 9 · · ·
-10- .. '· .........
Směs se ochladí na 0 °C směsí soli, vody a ledu, pomalu se přidává 30% hydroxid sodný a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a přefiltruje se, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 0,95 g produktu, který se použije bez dalšího Čistění v následujícím stupni.
2.2. (exo)-8-benzoyl-3-[(1,2,3,4-tetrahydroisochínolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan hydrochlorid
Do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v atmosféře argonu zavede 0,95 g ¢0,0037 mol) (exo)-3-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu, 0,62 g (0,0065 mol) triethylaminu a 15 ml dichlormethanu, dále se po kapkách přidává 0,87 g (0,00615 mol) benzoylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.
Směs se naleje do 50 ml vody a extrahuje se. dichlormethanem, organická fáze se oddělí, promyje' se vodou, vysuší se síranem sodným a přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří-za· sníženého tlaku.
Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu, eluuje se směsí 100/0 až 95/5 dichlormethanu a methanolu, čímž se získá 1,26 g base.
Hydrochlorid se připraví přidáním 35 ml kyseliny chlorovodíkové jako 0,1 N roztoku v 2-propanolu do roztoku 1,26 g (0,0035 mol) base v 20 ml ethylacetátu. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se překysťaluje ze směsi 2-propanolu a ethylacetátu a získá se 0,9 g sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 251 až 256 °C (rozklad)
Příklad 3 (sloučenina č. 2) .
Ethyl-(exo)-3-[(5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát hydrochlorid * « ·« • »· · * frfr ·
···
-11Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v atmosféře argonu zavede 4,2 g (0,0218 mol) 5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 7,5 g (0,0204 mol) ethyl-3-[[[(4-methylfenyl)sulfonyl] oxy]methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylátú a 3,31 g (0,0239 mol) uhličitanu draselného v 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a směs se zahřívá na-teplotu 100 °C po dobu 3 hodin.
Směs se ochladí na teplotu místnosti, naleje se do 150 ml ledové vody a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu, eluuje se směsí 100/0 až 95/5 dichlormethanu a methanolu a získá se 4,03 g base ve formě 3/7 směsi α/β isomerů.
Těchto 4,03 g (0,0104 mol) se rozpustí v 40 ml ethylacetátu, přidá se 104 ml (0,0104 mol) kyseliny chlorovodíkové jako 0,1 N roztok v 2-propanolu, objem se zmenší na polovinu a směs se rozmělní. - Pevná látka se oddělí filtrací, vysuší se a získá se 1,66' g hydrochloridu isomeru čisté β konfigurace ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 195 až 198 °C.
Příklad 4 (sloučenina č. 3)
Ethyl-(endo)-3-[(5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát hydrochlorid
Matečné louhy z krystalisace z výše uvedeného příkladu se zahustí za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 100 ml vody, potom 30% hydroxid sodný až do basického pH, směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a přefiltruje se, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na· koloně silikagelu, eluuje se směsí '100/0 až 98/2 dichlormethanu a
-12methanolu, čímž se oddělí a isomer (méně polární) do β isomeru (více polární).
K 0,5 g (0,00129 mol) a (endo) isomeru rozpuštěnému v 10 ml ethylacetátu se přidá 13 ml (0,0013 mol) kyseliny chlorovodíkové jako 0,1 N roztok v 2-propanolu a objem roztoku se zmenší za sníženého tlaku, až začíná krystalisace.
Nakonec se isoluje 0,35 g hydrochloridu čistého a (endo) isomeru ve formě žlutavě bílé pevné látky.
Teplota tání: 197 až 200 °C.
Příklad 5 (sloučenina č. 14) (exo)-8-(3-(ethoxybenzoyl)-3-[5,8-dimethoxy-l,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1] oktan hydrochlorid
5.1. (exo)-3 -[(5,8-dimethoxy-l,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan
Použitím postupu podle příkladu 2.1 se z výchozího 1 g (0,00234 mol) ethyl-(exo)-3-[(5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát hydrochloridu připraví 0,74 g produktu, který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
5.2. (exo)-8-(3-ethoxybenzoyl)-3-[(5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan hydrochlorid
Použitím postupu podle příkladu 2.2 se z výchozích 0,74 g (0,00234 mol) (exo)-3-[(5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,l]oktanu a 0,86 g (0,00468 mol) 3-ethoxybenzoylchloridu a po vyčištění chromatografií získá 0,94 g sloučeniny ve formě base.
Tento produkt se rozpustí v 20 ml ethylacetátu, přidá se 21 ml (0,0021 mol) kyseliny chlorovodíkové jako 0,1 N roztok v 2-propanolu, objem roztoku se zmenší na polovinu za sníženého tlaku a směs se rozmělni a nechá se vykrystalovat. Nakonec se isoluje 0,68 g (0,00136 mol) žlutavě bílé pevné látky.
• *» » · ♦ · • ·«,*·· · · · « · · · · ·
9« φφ ·· · ·Φ
-13• · «φ • φφφ φ φ · φ φ φ φφ
Teplota tání: 188 až 190 °C.
Příklad 6 (sloučenina č. 15) (endo)-8-(3-ethoxybenzoyl)-3-[(5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetra. hydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan hydrochlorid
6.1. (endo)-3-[(5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan
Použitím postupu podle příkladu 2.1 se z výchozích 0,55 g (0,0013 mol) ethyl-(endo)-3-[(5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát hydrochloridu připraví 0,41 g produktu, který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
6.2. (exo)-8-(3-ethoxybenzoyl)-3-[(5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan hydrochorid
Použitím postupupodle příkladu 2.2 se z výchozích 0/41 g (0,00129 mol) (endo)-3-[(5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,l]oktanu a 0,48 g (0,00258 mol) 3-ethoxybenzoylchloridu a po vyčištění chromatografii získá 0,5 g sloučeniny ve formě base.
0,5 g (0,00108 mol) této base se rozpustí v 10 ml ethylacetátu, přidá se 11 ml (0,0011 mol) kyseliny chlorovodíkové jako 0,1 N roztok v 2-propanolu, objem roztoku se zmenší na polovinu za sníženého tlaku a směs se rozmělní a nechá se vykrystalovat. Nakonec se isoluje 0,37 g (0,00074 mol) žlutavě bílé pevné látky.
Teplota tání: 188 až 190 °C.
Příklad 7 (sloučenina č. 9) (exo)-8-benzoyl-3-[(5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochino1in-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan hydrochlorid
| « 4 | « 4 · » * |
| ··· 4 | 44 44 ···4 |
| • | • · · · · |
| • 4 | ··· ·* |
Použitím postupu podle příkladu 2.2 se z výchozích 1,1 g (0,0035 mol) (exo)-3-[(5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,l]oktanu a 0,85 g (0,006 mol) benzoylchloridu a po vyčištění chromatografií získá 1,3 g sloučeniny ve formě base.
0,5 g (0,0012 mol) této base se rozpustí v 10 ml ethylacetátu, přidá se 12 ml (0,0012 mol) kyseliny chlorovodíkové jako 0,1 N roztok v 2-propanolu, objem roztoku se zmenší na polovinu za sníženého tlaku a směs se rozmělní a nechá se vykrystalovat. Nakonec se isoluje 0,41 g (0,0009 mol) žlutavě bílé pevné látky.
Teplota tání: 222 až 227 °C (rozklad)
Příklad 8 (sloučenina č. 44) (exo)-8-(fenylmethyl)-3-[(5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan dihydrochlorid
K suspensi 0,09 g (0,00237 mol) lithiumaluminiumhydridu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,8 g (0,0019 mol) (exo)-8-benzoyl-3-[(5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu, směs se ochladí na 0 °C a míchá se při této teplotě po dobu 3 hodin.
Nadbytek hydridu se zhydrolysuje l ml 10% hydroxidu sodného, směs se zředí 30 ml tetrahydrofuranu, přidá se několik gramů síranu sodného, nerozpustný materiál se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří, za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu, eluuje se směsí 98/2 až 90/10 dichlormethanu a methanolu a isoluje se 0,1 g (0,000246 mol) sloučeniny ve formě base.
Tato sloučenina se rozpustí v 10 ml ethylacetátu, přidá se 6 ml kyseliny chlorovodíkové jako 0,1 N roztok v 2-propanolu, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a přidá se 1 ml 2-propanolu a 2,5 ml ethylacetátu. Nakonec se získá. 0,06 g dihydrochloridu ve formě žlutavě bílé pevné látky.
4 τ « ··· t *
I «4
-15«*·· II ·«· 4 4 • ♦ ·
Teplota tání: 221 až 224 °C.
Příklad 9 (sloučenina č. 35) (exo)-3-[5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]octan di-(E)-but-2-endioat9.1. (exo)-5-methoxy-2-[[8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Do 500 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem se umístí 50 ml toluenu, pomalu se přidává 20,2 ml (40,35 mmol) trimethylaluminia (jako 2 M roztok v heptanu), směs se ochladí na 0 °C v atmosféře argonu. Po kapkách se přidává 6,7 g (41,1 mmol) 5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochínolinu ' rozpuštěného v 50 ml toluenu, směs se zahřívá na 50 °C a po několika minutách při této teplotě se přidá 7,8 g (28,5 mmol) ethyl-8-(fenylmethyl } -8-azabicyklo [3 , 2 , 1] oktan-3 -karboxylátu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin.
Směs se ochladí na 0·~ο£> směsí ledu, soli a vody a pomalu se hydrolysuje přidáním 30 ml vody, nerozpustný materiál se oddělí filtrací, filtrát se promyje vodou a· vysuší se síranem sodným a rozpoutědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu, eluuje se směsí 100/0 až 92/8 dichlormethanu a methanolu a získá se 10,89 g sloučeniny ve formě oranžově žlutého oleje.
9.2. (exo)-3-[5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8 - (fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan di-(E)-but-2-endioát
Do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem se umístí 1,6 g (41,8 mmol) lithiumaluminiumhydridu suspendovaného v 70 ·· ml tetrahydrofuranu, směs se ochladí na 0 °C v atmosféře argonu, přidá se 10,89 g (27,9 mmol) (exo)-5-methoxy-2-[[8-(fenylmethyl) -8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu rozpuštěného v 30 ml tetrahydrofuranu, směs • 4
4
-16♦ · * • 4 ·· 4 se nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 4 hodin.
Směs se ochladí na 0°C, nadbytek hydridu se zhydrolysuje vodou a vodným 30% hydroxidem sodným, nerozpustná látka se oddělí filtrací, promyje se tetrahydrofuranem a filtrát se „zahustí za sníženého tlaku a získá se 10,5 g produktu ve formě žlutého oleje.
Tento produkt se rozpustí ve 100 ml ethanolu, přidá se 6,5 g (55,8 mmol) kyseliny fumarové rozpuštěné ve 100 ml ethanolu, směs se zahustí na asi 80 ml a nechá se vykrystalovat.
Nakonec se isoluje 13,64 g sloučeniny ve formě bílé pevné látky. '
Teplota tání: 197 až 200 °C.
Přiklad 10 (sloučenina č. 8) (exo)-8-(4-methylbenzoyl)-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan hydrochlorid
10.1. (exo)-3-[(5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan g (8,21 mmol) (exó)-3-[5-methoxy-l, 2,3 ,'4-teťrahydroisochinolin-2-yl)methyl] -8- (fenylmethyl) -8-azabicyklo [3,2, 1] oktan di-(E)-but-2-endioátu se rozpustí ve vodě, přidá se vodný 30% hydroxid sodný, směs se extrahuje třikrát 100 ml dichlormethanu., organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 3,1 g sloučeniny ve formě base.
Tato sloučenina se suspenduje ve 100 ml ethanolu, přidá se 1 g 10% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje v Parrově aparatuře za tlaku asi 0,32 MPa, při teplotě asi 40 °C po dobu 10 hodin. Katalysátor se oddělí filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá .se 2,35 g sloučeniny, která se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
• 4 «· · 4 • * · ·
4 · · 4 44 4
-i r-j 44» 44·
-1/- 44 44 4·4 ··
10.2. (exo)-8 -(4-methylbenzoyl)-3 -[(5-methoxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan hydrochlorid
Použitím postupu podle příkladu 2.2 se z výchozích 1,43 ,g (5 mmol) (exo)-3-[(5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl) methyl]-8-azabicyklo] 3,2,1]-oktanu - .a.. 1,16 g (7,5 mmol) 4-methylbenzoylchloridu a po vyčištění chromatografií na koloně silikagelu připraví 1,5 g (3,7 mmol) sloučeniny ve formě base.
0,3 g (0,74 mmol) této base se rozpustí v 10 ml ethylacetátu, přidá se 7,5 ml (0,75 mmol) kyseliny chlorovodíkové jako 0,1. N roztok v 2-propanolu, objem roztoku se zmenší na .polovinu za sníženého tlaku a směs se rozmělní a nechá se vykrystalovat.
Nakonec se isoluje 0,21 g hydrochloridu.
Teplota tání 237 až 240 °C.
Příklad 11 (sloučenina č. 36) (exo)-3-[5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl) methyl]-8 - [ (4-methylfenyl) methyl] -8-azabicykl.o [3,2,1] oktan di - (E) -but-2-endioát
Do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem se vnese 0,17 g (4,45 mmol) lithiumaluminiumhydridu· suspendovaného v .20 mí tetrahydrofuranu, směs se ochladí na 0 °C v atmosféře argonu, přidá se 1,2 g (2,97 mmol) (exo)-8-(4-methylbenzoyl)-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ýl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu ve formě base rozpuštěné v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin.·
Směs - se ochladí na 0 °C, nadbytek hydridu se rozloží přidáním vody a vodného 30% hydroxidu sodného, nerozpustný materiál se' oddělí filtrací, promyje se tetrahydrofuranem a zbytek se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu, eluuje se směsí 98/2 až
-18• * v 4 4··
4 4 4 4 4 4 4
4 444 444 •· 4· 444 44 4· ··
85/15 dichlormethanu a methanolu a získá se 0,9 g sloučeniny ve formě base.
Tato base se rozpustí v 10 ml ethanolu, přidá se 0,54 g (4,6 mmol) kyseliny fumarové rozpuštěné v 50 ml ethanolu, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethanolu.
Získá se 0,9 g fumarátu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 188 až 190,5 °C.
Příklad 12 (sloučenina č. 42) (exo)-3-[5-(1-methylethoxy) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan di-(E)-but-2-endioát
12.1. (exo)-5-(1-methylethoxy)-2-[[8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo [3,2,1]okt-3-yl]karbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Použitím postupu podle příkladu 9.1 se z výchozích 4,58 g (.23,8 mmol) 5-(1-methylethoxy).-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 4,15 g (15,2 mmol) ethyl-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylátů připraví 6,2 g sloučeniny ve formě oranžově zabarveného oleje.
12.2. (exo)-3-[5-(1-methylethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in-2-yl) methyl] - 8 - (fenylmethyl) - 8-azabicyklo [3,2,1] oktan di- (E)-but-2-endioát
Použitím postupu podle příkladu 9.2 se z výchozích 1,15 g (30,2 mmol) lithiumaluminiumhydridu a 6,3 g (15,1. mmol) (exo) -5- (1-methylethoxy) -2- [ [8- (fenylmethyl) -8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl]karbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu připraví 6,05 g sloučeniny ve formě žlutého oleje.
0,9 g (2,22 mol) tohoto produktu se rozpustí v 50 ml ethanolu, přidá se 0,51 g (4,44 mol) kyseliny fumarové rozpuštěné ve 200 ml ethanolu, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethanolu.
Isoluje se 0,6 g difumarátu ve formě bílé pevné látky.
··«· · » · · ♦ ·· * · ··· · · · * · «*· · ·
-ιη · * · ··· * · ·
-19- »· ·* ··· ·· ·· ♦·
Teplota tání: 203 až 205,5 °C.
Příklad 13 (sloučenina č, 43) (exo)-3-[5-(1-methylethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2_xylImethyl] -8- [ (4-methylfehyl) methyl] -8-azabicyklo [3,2,1] oktan.di-(E)-but-2-endioát
13.1. (exo)-3-[5-(1-methylethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroísochinolin-2-yl)methyl] -8-ažabicyklo[3,2,1]oktan
Použitím postupu podle příkladu 10.1 se z výchozích 4,8 g (11,9 mmol) (exo)-3- [5-(1-methylethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl) methyl] -8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktanu ve formě base a po katalytické 'hydrogenací s 1,3’5 g 10% palladia na uhlí získá 2,7 g sloučeniny, která se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
13.2. (exo)-3-[5-,(1-methylethoxy)-T,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl) methyl]-8-[(4-methylfenyl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1] oktan- di-(E) -but-2-endioát . 'v'
Do 100 ml baňky s kulatým dnem se v atmosféře argonu zavede 2,6 g (8,27 mmol) (exo)-3-[5-(l-methylethoxy)-l,2,3,.4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu, 1,85 g (10 mmol) benzylbromidu, 1,52 g (11 mmol) 'uhličitanu draselného a 35 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a směs se zahřívá na 50 °C po dobu 1 hodiny.
Přidá se dalších 1,52 g (11 mmol) uhličitanu draselného a v zahřívání se pokračuje při teplotě 50 °C po dobu 8 hodin a 30 minut. ,
Směs se ochladí na teplotu místnosti, naleje se do 100 ml vody a ledu a extrahuje se třikrát 100 ml ethylacetátu, organická, fáze sé promyje vodou, vysuší se síranem sodným a přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu, eluuje se směsí 97/3 až 85/15 dichlormethanu a methanolu.
φ » « * « · · · · · · e · 99» * · ♦ ·» · φ φ 9 9 9 9 9 999
-20- .............
Získá se 2,25 g base, která se rozpustí ve 100 ml ethanolu, přidá se 1,25 g (10,8 mmol) kyseliny fumarové rozpuštěné ve 150 ml ethanolu, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethanolu.
Isoluje se 1,45 g difumarátu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 188 až 190,5 °C.
Příklad 14 (sloučenina č. 18) (exo) -8-(3,4-dichlorbenzoyl)-3-[(5,8-dimethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl] -8-azabicyklo[3,2,1]oktan hydrochlorid
14.1. (exo)-5,8-dimethoxy-2-[[8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3.2.1] okt-3-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v atmosféře argonu zavede 15,3 ml (30,6 mmol) 2 M roztoku trimethylaluminia v hexanu a 30 ml toluenu, načež se po kapkách přidává 4,06 g (21 mmol) 5,8-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydroisochinoli'n'ú ''rozpuštěného' v 8 0 ml toluenu, směs se zahřívá na 50 °C, po kapkách se přidává 5,2 g (20,4 mmol) methyl-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3.2.1] oktan-3-karboxylátu rozpuštěného v 30 ml toluenu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Směs se hydrolysuje 100 ml vody, sraženina se odstraní filtrací, propláchne se ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se 9,83 g olejovitého produktu, který se čistí chromatografií na koloně silikagelu, eluuje se směsí 98/2 dichlormethanu a methanolu.
Získá se 5,5 g sloučeniny ve formě žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
14.2. (exo) - 3- [ (5,8-dimethoxy-l, 2, 3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl) methyl] -8-(fenylmethyl)- 8-azabicyklo[3,2,1]oktan
Do 500 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem se v atmosféře argonu zavede 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu , přidá se 1 g *·· 9
-219 « · · · ·· • β · · ···· · • · «·· · · · * « ··«·« ·9 9 9 (26 mmol) lithiumaluminiumhydridu, suspense se ochladí na 0 °C, po kapkách se přidává 5,5 g (13 mmol) (exo)-5,8-dimethoxy-2-[[8- (fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu rozpuštěného ve 20 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin.
Směs se ochladí v lázni s ledem a hydrolysuje se vodným 1
N hydroxidem sodným, nerozpustný materiál se oddělí filtrací, propláchne se ethylacetátem, filtrát se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se 5,28· g sloučeniny ve formě žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
14.3. (exo)-3-[(5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan
Do 200 ml Parrovy trubice se zavede 2,33 g (5,73 mmol) (exo) - 3- [ (5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-(fenylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu rozpuštěného v 50 ml ethanolu a potom v atmosféře argonu 1,2 g 10% palladia na uhlí a hydrogenace se provádí při teplotě místností za tlaku asi 0,35 MPa.
Katalysátor se oddělí filtrací, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 1,71 g sloučeniny ve formě žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
14.4. (exo)-8-(3,4-dichlorbenzoyl)-3-[(5,8-dimethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktan hydrochlorid
Do tříhrdlé baňky s .kulatým dnem se vnese v atmosféře argonu 1,7 g (5,62 mmol) (exo)-3-í(5,8-dimethoxy-l,2,3,4-teťřahydroísochinolin-2-yl)methyl]-8-azabicyklo[3,2,1]oktanu, 1 ml triethylaminu a 50 ml dichlormethanu, potom se po kapkách přidává 2,35 g (11,24 mmol) 3,4-dichlorbenzoylchloridu rozpuštěného v 5 ml dichlormethanu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin.
• ··
I 9 9 9 ’ · · · · φ 9 999 · · 9 * · ···· « 9 9 9 9 9 9 9 9
-22- ·· *· ·** Μ *· ··
Přidá se ledová voda, směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu, eluuje se
Λ směsí 100/0 až 95/5 dichlormethanu a methanolu.
Získá se 1,66 g base, která se rozpustí v ethylacetátu, přidá se 32,7 ml 0-, 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 2-propanolu, rozpouštědla se odpaří za .sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu s několika ml ethanolu. Získá se 1,35 g hydrochloridů.
Teplota tání: 190 až 191 °C.
Následující tabulka ilustruje chemické struktury a fysikální vlastnosti několika sloučenin podle vynálezu. Ve sloupci R4 C3Hs znamená cykl op ropy lovou skupinu, 65H9 znamená cyklopentylovou skupinu a CsH^ znamená cyklohexylovou skupinu.
Ve sloupcích R„ a R výrazy CfiHs, C6H4'T, C6H3 a
C'6H2 znamenají nesubstituovanou, monosubstituovanou, disubstituovanou a trisubstituovanou fenylovou skupinu, jsou uváděny, kde je to třeba, údaji substituentů, u kterých je naznačena jejich poloha. Ve sloupci Isom. a znamená endo relativní konfiguraci sloučeniny a β znamená exo relativní konfiguraci.
Ve sloupci sůl znamená sloučeninu ve formě base,
HCl11' znamená hydrochlorid, 2HC1 znamená dihydrochlorid, fum. znamená fumarát, 2fum. znamená difumarát a Mes. znamená methansulfonát hydrát. Ve splouci t.t.(°C) d znamená teplotu tání za rozkladu,. (A) a (B) značí dvě různé krystalické formy téže sloučeniny.
abulka
• frfr • · · · * ·· fr frfrfrfr frfrfr « fr ; « » ·«· ··· φ· ·· ··· ·♦ ·· »·
25··· ·· · • 00 • 00 ·· • 0 0 0 0 0«
• · • · · • · · • ·· ♦·' *
··· • · • · «« · ·· ·*
• * « fr frfr frfrfr frfr »« frfr fr fr • frfr · frfrfr • fr
φφφ
-28Φ • φ φ φ • φ φφ φφ φφ φ φ φ φ * φ φ φ φ φ φ φφ* ·· ·* φφ • φ. φ φ φφ
♦ ' • · «19 · · »*· 9· ♦ · ·· ·*
9
9 9 • 9 *·
• · • · • · fr • frfr fr · • · fr « • fr
V fr
« 00 0 0
-31• 0 0 0 0 0 0 0 0 00 «««Φ ·
0 0 · 0 0 • 00 0 0’ 0 · 00
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny sérii farmakologických testů, které dokazují jejich význam jako látek s therapeutickými účinky..
Studie afinity na dopaminergické receptory typu D2
Sloučeniny vytěsňují vazbu specificky značeného ligandu, spiperonu (označovaného zde jako [3H]spiperon a popsaného v práci Briley a Langer, Eur. J. Pharmacol. (1978), 50. 283) na D2 receptorech přítomných v krysím korpusu striatum.
Použitými zvířaty jsou 150 až 250 g samci krys Sprague-Dawley. Po oddělení hlavy od těla se odstraní mozek a vyřízne se korpus striatum. Tkáň se rozemele za použití drtiče Polytron™ v 50 objemech 50 mM Tris-HCl pufru obsahujícího chlorid sodný (120 mM) , chlorid draselný (5 mM) a jehož pH je upraveno na 7,4 (to je 100 mg čerstvé tkáně na 5 ml). Homogenisované tkáně se promyjí dvakrát při teplotě 4 °C, centrifugují se vždy po dobu 10 minut při 40 000 x g a peletka se resuspenduje v čerstvém ochlazeném pufru. Nakonec se konečná peletka suspenduj e v témže objemu pufru a přidá—se.....'kyselina askorbová (0,1% konečná koncentrace) a pargylin (10 μΜ konečná koncentrace) . Směs se potom inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 10 minut.
Vazba [3H]spiperonu (New England Nuclear, specifická aktivita 20 až 40 mCi/mmol) se stanoví inkubací 100 μΐ membránové suspense s radioligandem. (0,25 nM) v konečném objemu 1 ml po dobu 20 minut při teplotě 37 °C v přítomnosti nebo bez přítomnosti testované sloučeniny. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti haloperidolu v koncentraci 1.0 μΜ. Po inkubaci se membrány regenerují filtrací na filtrech Whatman GF/B™, které se promyjí dvěma 5 ml objemy chlazeného pufru. Filtry- se extrahují ve scintilační kapalině a radioaktivita se měří kapalinovou scintigrafií s účinností 50 až 60 %. Pro každou testovanou sloučeninu se výsledky vyjádří hodnotou IC50, to je koncentrací, která inhibuje vazbu [3H]spiperonu z . 50 %, vypočteno grafickou nebo matematickou metodou.
• 9 9 »99 · 9 4 9
9999« 9» 99 ·»» 9 9
9 9 9 9 99* -32- ·· ·· ..... ·· *'
Pro sloučeniny podle vynálezu jsou hodnoty IC50 mezi 0,01 a 10 μΜ.
Studie afinity na dopaminergické receptory D3 u hovězí noyau caudé
Sloučeniny se podrobí studiu in vitro s.ohledem na jejich afinitu na dopaminergické -receptory D3 získané z membránového preparátu hovězí noyau caudé, jak je v podstatě popsáno v práci H. Schoemaker, Eur. J. Pharmacol. (1993), 242. R1-R2.
Ve dni experimentu se hovězí noyaux caudés (Collect Orgáne, Paříž, Francie) skladované při teplotě -80 °C rozmrazí a homogenisují se při teplotě 4 °C v 10 objemech pufru (10 mM Tris, 1 mM EDTA, pH 7,5 při 25 °C) za použití zařízení
Polytron™ (poloha 5, 30 sekund). Homogenisát se centrifuguje při 2500 g po dobu 1 minuty (centrifuga Sorvall™ vybavená rotorem SS34). Supernatant se regeneruje a centrifuguje při 35 000 g po dobu 15 minut, peletka se promyje resuspendováním v 10 objemech pufru, homogenisací a centrifugací a konečná peletka se suspenduje v 10 objemech pufru a předinkubuje se-při teplotě 37 °c po dobu 10 minut.
Homogenisát se centrifuguje při 35 000 g po dobu 15 minut a peletka se resuspenduje v inkubačním pufru (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 50 μΜ 8-hydroxychinolinu, 0,005 % kyseliny askorbové, pH 7,5 při 25 °C) v podílu 100 mg původní tkáně na ml.
Membránová suspense (150 μΐ) se inkubuje při teplotě 23 °C
| po dobu 60 | minut ve | zkumavkách | v přítomnosti | 0,8 nM |
| [3H] 7-OH-DPAT | (specifikcá | aktivita | 120 až 160 | Ci/mmol, |
| Amersham™) v | konečném | objemu 1 | ml inkubačního pufru |
obsahujícího 0,2 μΜ zolpidem hydrochloridu a l mg hovězího albuminového séra, v přítomnosti nebo bez přítomnosti testované sloučeniny. Inkubace se přeruší filtrací na Brandel Harvester M-48™ za použití filtrů Whatman GF/C™ předem zpracovávaných hovězím albuminovým sérem (0,1%) po dobu 30 minut. Po předběžném zředění 4 ml pufru (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM • *
KCl, pH 7,4 při 25 °C) každého reakčního prostředí se zkumavky propláchnou dvakrát 4 ml tohoto pufru.
Filtry se rozstříhají a potom, se suší v pícce při teplotě 120 °C po dobu 10 minut a radioaktivita zachycená na filtrech se stanoví kapalinovou scintilační spektrometrií. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1 μΜ dopaminu.
Pro každou koncentraci testované sloučeniny se vypočte procento inhibice specifické vazby [3H] 7-OH-DPAT, načež se stanoví IC50, koncentrace, která inhibuje vazbu z 50 %.
Hodnoty IC50 sloučenin podle vynálezu jsou řádově 0,005 μΜ až 10 μΜ.
Studie afinity na serotoninergické receptory typu 5-HT1A
Sloučeniny vytěsňují vazbu specificky značeného ligandu, [3H] -8-h.ydroxy-2-di-n-propylaminotetralinu (označovaného zde jako [3H] - 8-OH-DPAT a popsaného- v práci Gozlan a j., Nátuře (1983), 305. 140) na 5-HT1A receptořech přítomných v krysím hippocampusu.
Jako zvířata- se použijí 160 -až 200 g samci krys Sprague-Dawley. Po oddělení hlavy od těla se odstraní mozek a vyřízne se hippocampus. Tkáň se mele za použití zařízení Ultra-Turrax Polytron™ po dobu 3 0 sekund při poloviční maximální rychlosti v 10 objemech 50 mM Tris pufru s pH upraveným na 7,4 kyselinou chlorovodíkovou (to je 100 mg čerstvé tkáně na ml). Homogenisované tkáně se promyjí dvakrát při teplotě 4 °C, centrifugují se vždy po dobu 10 minut při 48 000 x g a peletka se resuspenduje v čerstvém ochlazeném pufru. Nakonec se konečná peletka suspenduje v pufru, čímž se získá koncentrace 50 mg výchozí tkáně na ml pufru při 50 mM. Směs se potom inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 10 minut.
Vazba s [3H] - 8-OH-DPAT (1 nM) se stanoví inkubaci 50 μΐ membránové suspense v konečném objemu 250 μΐ pufru obsahujícího 10 μΜ pargylinu a 3 μΜ paroxetinu. Po inkubaci po dobu 15 minut při teplotě 37 °C se membrány regenerují filtrací na filtrech Whatman GF/B™, které se promyjí třikrát 5 ml podíly
9 9 · • 9 9 9 9
9 9
99
• 9
-34ochlazeného pufru. Filtry se extrahují ve scintilační kapalině a radioaktivita se měří kapalinovou scintigrafií. Specifická vazba [3H]-8-OH-DPAT se stanoví jako množství radioaktivity zachycené na filtrech a která může být inhibována ko-inkubací s 10 μΜ 5-hydroxytryptaminu. Při koncentraci 1 nM- [3H]-8-OH-DPAT specifická vazba představuje 90 % celkové radioaktivity zachycené na filtru.
Pro každou koncentraci testované sloučeniny se stanoví procento inhibice vazby s [3H]-8-OH-DPAT a .potom, koncentrace IC5D, to je koncentrace, která inhibuje vazbu z 50 L
Pro sloučeniny podle vynálezu jsou hodnoty IC5C mezi 0,001 a 10 μΜ.
Studie afinity na serotoninergické receptory typu 5-HT2
Sloučeniny podle vynálezu byly také podrobeny studiu in vitro vytěsnění vazby spiperonu na serotoninergické receptory (5-HT2) mozkové kúry krys.
Pro tento test se odstraní krysí mozky, kůra se z nich
....... oddělí a homogenisuje se při teplotě 0 °C v 10 objemech směsi' obsahující na 1 litr 50 mmol Tris/HCl pufru při pH 7,4, 120 mmol chloridu sodného a 5 mmol chloridu draselného. Homogenní směs se centrifuguje při 40 000 x g po dobu 10 minut, načež se peletka regeneruje a promyje se suspendováním v téže pufrovací směsi, znovu se homogenisuje a zpracování peletky se provádí dvakrát. Nakonec se konečná peletka zředí v téže pufrovací směsi v podílu 100 mg vlhké tkáně na 1 ml pufru.
Tkáň se potom předinkubuje po dobu 10 minut při teplotě °C v přítomnosti 10 pmol/l pargylinu, načež následuje inkubace po dobu po dobu 2 0 minut při teplotě 37 °C v přítomnosti [3H] spiperonu (specifická aktivita: 15 'až 30 Ci 'na mmol) v koncentraci .0,3 nmol/1 a testované sloučeniny. Membrány se potom jímají filtrací na filtrech Whatman GF/E™, které se promyjí dvakrát 5 ml studeného pufru. Radioaktivita zachycená na filtrech se měří pomocí kapalinové scintigrafie.
Ί* • ·
-35K vyhodnocení účinnosti sloučenin se zhotoví křivka procenta inhibice specifické vazby [3Η) spíperonu jako funkce koncentrace vytěsňujícího léčiva. Koncentrace ÍCS0, což je koncentrace, která inhibuje specifickou vazbu z 50 %, se stanoví graficky.
Specifická vazba je definována jako vazba vytěsněná 100 μτπσΐ/ΐ 5-HT.
ICS0 koncentrace sloučenin podle vynálezu jsou mezi 0,030 a 10 μΜ.
Výsledky testů prováděných in vitro u sloučenin podle vynálezu ukazují, že některé z těchto sloučenin mají silnou afinitu na dopaminergické receptory typu D2 a D3 a na serotoninergičké receptory typu 5-HT1A a 5-HT2 a jsou směsnými ligandy. .
Ostatní sloučeniny mají silnou, afinitu na dopaminergické receptory typu D3 a slabou afinitu na dopaminergické receptory typu D2 a serotoninergičké receptory typu 5-HT1A a 5-HT2 a jsou tak selektivními a specifickými --ligandy. ' Selektivita představovaná poměrem IC50 (D2)/IC50 (D3) je mezi 1 a 60 a specificita představovaná poměrem IC50 (5-ΗΤ1Λ) /IC50 (D3). je mezi. 1 a 30.
Sloučeniny podle vynálezu byly kromě toho podrobeny farmakologickým testům in vivo.
Studie inhibice hyperaktivity indukované D-amfetaminem u krys
Hyperaktivíta se zaznamenává po dobu 2 0 minut, a to 3 0 minut po injekci D-amfetaminu (2 mg/kg) bezprostředně po vsunutí zvířat do aktivitních klecí, kterými prochází dva svislé světelné paprsky 2 cm nad podlahou. Přetínání paprsků je zaznamenáváno automaticky.
Sloučeniny se injikují intraperitoneálně 30 minut před D-amfetaminem v dávkách 0,3, 1, 3 a 6 mg/kg a stanoví se účinné dávky ED50, to je dávky, které redukují hyperaktivitu z 50 %.
Hodnoty EDS0 většiny účinných sloučenin jsou řádově 1 mg/kg.
-36• tata· ta ta ta · * ·· ta · ··« · · · » * «ta· · ta • « * «·« *·· «· ·· ta ta ta ·« tata *·
Studie indukce katalepsie u krys
Výskyt katalepsie u krys je studován metodou čtyř zátek, jak je popsána v práci P. Worms a K. G. Lloyd, Pharmacol. Ther., (1979), £, 445 až 450.
Každá noha krysy se umístí na zátku 2,5 cm vysokou a 1,2 cm v průměru, přičemž vzdálenost . mezi dvěma protilehlými zátkami je 8 cm a vzdálenost mezi dvěma přilehlými zátkami je 13 cm.
Krysa je považována za vykazující katalepsii, jestliže zůstává svými čtyřmi nohami' na zátkách déle než 10 sekund. Trvání katalepsie se měří maximálně po dobu 2 minut v intervalech l hodinu, 2 hodiny a 4 hodiny po intraperitoneálním podání testovaných sloučenin v dávkách 1, 3, 10, 30 a 60 mg/kg. Sloučeniny buď mají nízkou kataleptickou aktivitu nebo úplně postrádají tuto aktivitu pří testovaných dávkách.
Výsledky testů nasvědčují tomu,. že sloučeniny podle vynálezu lze použít pro ošetřování psychos, zejména ..schizofrenie (deficientní formy a produktivní formy) a akutních nebo chronických extrapyramidových symptomů indukovaných neuroleptickými čibidly, pro ošetřování různých forem úzkosti, záchvatů paniky, fóbií, nutkavých obsedantních poruch, pro ošetřování různých forem deprese, včetně psychotické deprese, pro ošetřování poruch způsobených návykem na alkohol nebo abstinencí, poruch sexuálního chování, poruch přijímání potravy a pro ošetřování migrény.
Pro tento účel mohou být tyto sloučeniny v jakékoliv formě vhodné pro podávání, a to pro podávání orálně nebo parenterálně, smíseny s jakýmkoliv vhodným nosičem. Mohou se podávat v denní dávce od 1 do 1000 mg.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina ve formě čistého geometrického isomeru nebo ve směsi těchto isomeru, která odpovídá obecnému vzorci I ve kterémRlř. R2 a R3 každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R4 znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou skupinu- s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-methoxyethoxyskupinu',' alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo fenylmethoxyskupinu, nebo alternativně R3 a R4 spolu dohromady tvoří methylendioxyskupinu,Z znamená atom kyslíku nebo dva atomy vodíku, aR znamená ethoxyskupinu, jestliže Z znamená atom kyslíku, nebo alternativně znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinou, ve formě base nebo ve formě soli s kyselinou,
- 2. Sloučenina podle nároku l, ve které R4 znamená alkoxyskupinu a R znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.-389 » « • « ··« • 9 « *· ·· « · · • · · » » · ♦ .· · · * » » « ·♦ ·· · * I ♦ « « ·♦ v*
- 3. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že podle první varianty se nechá reagovat ethyl-3-oxo-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát se sirným ylidem, čímž se získá epoxid vzorce III (III) který se převede na aldehyd vzorce IV0 .0. .CH, h' (IV) působením Lewisovy kyseliny, načež se redukuje'tento aldehyd na alkohol vzorce VHO (V) působením směsného alkalického hydridu, načež se hydroxylová· skupina tohoto alkoholu převede na labilní skupinu W, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VI /V..0..CH, (VI) která se nechá reagovat s 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinem obecného vzorce VII (VII)-39• · ·ι ♦ ·44 ·« • 4 4 ·· 4 4 *
- 4 4 4 4«4 44 44 44 kde Rlf R2, Rj a R< mají význam uvedený v nároku 1, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IaIa) která odpovídá obecnému vzorci I, kde Z znamená atom kyslíku a R znamená ethoxyskupinu, načež popřípadě následuje oddělení získaných dvou isomerů, a potom pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, se zesloučeniny obecného vzorce Ia odštěpí chránící skupina, čímž se získá amin obecného vzorce VIII (VIII) který se nechá reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce IX C1YR o(IX) kde R má význam uvedený v nároku 1, čímž se získá sloučenina obecného vzorce lb4 4444 ·-40• II * « 4 ·· 444 4 4 4*4 4 4 4 444 4 44 · 4 4 4 ·444 44 44 ·4 (Ib) která odpovídá obecnému vzorci I, kde Z znamená atom kyslíku a R znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, a potom se popřípadě tato sloučenina redukuje působením směsného alkalického hydridu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Ic kde Z znamená dva atomy vodíku, nebo jako varianta se redukovaná sloučenina obecného vzorce Ib připraví přímo reakcí aminu obecného vzorce VIII s halogenidem obecného vzorce X kde R má význam uvedený v nároku 1, nebo alternativně podle druhé varianty se ethyl-8-(fenylmethyl) -8-azabicyklo [3 , 2 , 1] oktan-3 -karboxylát nechá reagovat s dimethylaluminiumamídem, který se předtím připraví z trimethylaluminia, a s 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinem obecného vzorce VII, jak je definován výše, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XII4 4 9 4444 4444 44 4 4 444 «94 44 *4 · • 4-414 4 44 • 444 44 (XII) která se redukuje působením směsného alkalického hydridu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Id (Id) která odpovídá obecnému vzorci I, kde,-Z znamená- dva-atomy vodíku a R znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu, -a popřípadě se tato sloučenina debenzyluje, Čímž se získá amin obecného vzorce VIII a tento amin se zpracuje, jak je popsáno v první variantě tohoto způsobu.4. Lékařský produkt, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyzna-čující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku l spolu s nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9604565A FR2747386B1 (fr) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Derives de 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolein-2-yl)methyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ326898A3 true CZ326898A3 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=9491132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983268A CZ326898A3 (cs) | 1996-04-12 | 1997-04-10 | Deriváty 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-a-zabicyklo[3,2,1]oktanu, způsoby jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který tyto deriváty obsahuje |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0892800A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000512620A (cs) |
| KR (1) | KR20000005392A (cs) |
| CN (1) | CN1216046A (cs) |
| AR (1) | AR008587A1 (cs) |
| AU (1) | AU2640997A (cs) |
| BG (1) | BG102779A (cs) |
| BR (1) | BR9708654A (cs) |
| CA (1) | CA2251335A1 (cs) |
| CO (1) | CO4900067A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ326898A3 (cs) |
| EE (1) | EE9800396A (cs) |
| FR (1) | FR2747386B1 (cs) |
| IL (1) | IL126473A0 (cs) |
| NO (1) | NO984736L (cs) |
| NZ (1) | NZ332257A (cs) |
| PL (1) | PL329243A1 (cs) |
| SK (1) | SK141598A3 (cs) |
| TR (1) | TR199801839T2 (cs) |
| TW (1) | TW407158B (cs) |
| WO (1) | WO1997038998A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA973124B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011525893A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-09-29 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 新規のフェノールアミン類およびカテコールアミン類ならびにそのプロドラッグ |
| EP3495363B1 (en) | 2016-07-28 | 2023-08-23 | Shionogi & Co., Ltd | Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect |
| KR20200112910A (ko) | 2018-01-26 | 2020-10-05 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 도파민 d3 수용체 길항 작용을 갖는 축환 화합물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU895334D0 (en) * | 1986-07-30 | 1990-01-28 | Sandoz Ag | Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions |
| EP0306375A1 (fr) * | 1987-08-07 | 1989-03-08 | Synthelabo | Dérivés de[(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| IL89156A (en) * | 1988-07-12 | 1993-05-13 | Synthelabo | Derivatives of 2-((4-piperidinyl) methyl)- 1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline, their preparation and their application in therapeutics |
| FR2661178B1 (fr) * | 1990-04-24 | 1993-03-12 | Synthelabo | Derives de [(tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleinyl-2)methyl]-4 piperidinecarboxylates-1 d'alkyle, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1996
- 1996-04-12 FR FR9604565A patent/FR2747386B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-04-10 AU AU26409/97A patent/AU2640997A/en not_active Abandoned
- 1997-04-10 KR KR1019980708123A patent/KR20000005392A/ko not_active Withdrawn
- 1997-04-10 IL IL12647397A patent/IL126473A0/xx unknown
- 1997-04-10 CA CA002251335A patent/CA2251335A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-10 TR TR1998/01839T patent/TR199801839T2/xx unknown
- 1997-04-10 JP JP09536794A patent/JP2000512620A/ja active Pending
- 1997-04-10 CZ CZ983268A patent/CZ326898A3/cs unknown
- 1997-04-10 TW TW086104625A patent/TW407158B/zh active
- 1997-04-10 EP EP97918195A patent/EP0892800A1/fr not_active Withdrawn
- 1997-04-10 BR BR9708654A patent/BR9708654A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-10 SK SK1415-98A patent/SK141598A3/sk unknown
- 1997-04-10 WO PCT/FR1997/000634 patent/WO1997038998A1/fr not_active Ceased
- 1997-04-10 NZ NZ332257A patent/NZ332257A/xx unknown
- 1997-04-10 PL PL97329243A patent/PL329243A1/xx unknown
- 1997-04-10 CN CN97193750A patent/CN1216046A/zh active Pending
- 1997-04-10 AR ARP970101421A patent/AR008587A1/es unknown
- 1997-04-10 EE EE9800396A patent/EE9800396A/xx unknown
- 1997-04-11 CO CO97018806A patent/CO4900067A1/es unknown
- 1997-04-11 ZA ZA9703124A patent/ZA973124B/xx unknown
-
1998
- 1998-09-18 BG BG102779A patent/BG102779A/xx unknown
- 1998-10-09 NO NO984736A patent/NO984736L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL126473A0 (en) | 1999-08-17 |
| NO984736D0 (no) | 1998-10-09 |
| FR2747386B1 (fr) | 1998-05-15 |
| AU2640997A (en) | 1997-11-07 |
| AR008587A1 (es) | 2000-02-09 |
| ZA973124B (en) | 1997-11-05 |
| KR20000005392A (ko) | 2000-01-25 |
| SK141598A3 (en) | 1999-03-12 |
| NZ332257A (en) | 1999-03-29 |
| CN1216046A (zh) | 1999-05-05 |
| JP2000512620A (ja) | 2000-09-26 |
| EE9800396A (et) | 1999-06-15 |
| CA2251335A1 (en) | 1997-10-23 |
| NO984736L (no) | 1998-11-23 |
| TR199801839T2 (cs) | 1998-12-21 |
| TW407158B (en) | 2000-10-01 |
| FR2747386A1 (fr) | 1997-10-17 |
| EP0892800A1 (fr) | 1999-01-27 |
| PL329243A1 (en) | 1999-03-15 |
| BG102779A (en) | 1999-09-30 |
| WO1997038998A1 (fr) | 1997-10-23 |
| BR9708654A (pt) | 1999-08-03 |
| CO4900067A1 (es) | 2000-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3157839B2 (ja) | 融合トロパン誘導体、それらの製造及び使用 | |
| PL183933B1 (pl) | Związki spiroazabicyklo, sposób wytwarzania związku spiroazabicyklo i kompozycja farmaceutyczna | |
| JPH0662607B2 (ja) | 新規三環式化合物 | |
| US6150376A (en) | Bi- and tri-cyclic aza compounds and their uses | |
| US6930109B2 (en) | Antidepressant azaheterocyclyl methyl derivatives of 7,8-dihydro-6H-5-oxa-1-aza-phenanthrene | |
| US6221879B1 (en) | 8-azabicyclo[3.2.1] octane-3-methanamine derivatives as ligands of D2 and D3 dopamine and 5HT1A and 5HT2 serotonin receptors | |
| CZ51694A3 (en) | Benzoxazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said derivatives are comprised | |
| Macor et al. | 1-(2-Aminoethyl)-3-methyl-8, 9-dihydropyrano [3, 2-e] indole: a rotationally restricted phenolic analog of the neurotransmitter serotonin and agonist selective for serotonin (5-HT2-type) receptors | |
| HU201543B (en) | Process for production of derivatives of 2-(/piperin-4-il/-methil/)-1,2,3,4-tetrahydro-izoquinoline and medical compositions containing them | |
| CZ326898A3 (cs) | Deriváty 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-a-zabicyklo[3,2,1]oktanu, způsoby jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který tyto deriváty obsahuje | |
| EP1171441B1 (en) | Morphinoid compounds | |
| AU616543B2 (en) | {(4-piperidyl)methyl}-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| TW201831462A (zh) | 二苯并二氮呯衍生物 | |
| US6656951B2 (en) | 8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan as 5-HT1A antagonists | |
| US4784996A (en) | Pyrimidoindoles useful as hypoglycaemics | |
| AU607825B2 (en) | 3-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazolo-(4,5-C)azepine derivatives | |
| HU201075B (en) | Process for producing 2-((piperidin-4-yl)-methyl)-benzofuro)2,3-c)- pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA00003414A (en) | 8-azabicyclo [3.2.1]octane-3-methanamine derivatives as ligands of d2 and d3 dopamine and 5ht1a and 5ht2 serotonin receptors | |
| AU2007271243A1 (en) | Combinations of monoamine reuptake inhibitors and potassium channel activators |