CZ283398B6 - Indolové deriváty jako 5-HT1A a/nebo 5-HT2 ligandy - Google Patents

Abstract

Jsou popsány farmakologicky účinné indolové deriváty, které mají centrální serotonergní účinek a jsou vhodné pro ošetřování chorob centrálního nervového systému, obecného vzorce I, ve kterém R, R.sub.1.n. a R.sub.2.n. mají významy vymezené v popisu, způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. ŕ

Description

(57) Anotace:

Derivát indolu obecného vzorce I, kde znamená

R H, Ci-ealkyl, Ci-3alkoxy, benzyloxy, halogen, OH, CN nebo Ci - 6acyl,

Ri H, Ci-6alkyl, fenyl, fluorfenyl, C3-6cykloalkyl, Ci-2alkyl nebo Ci_3alkyl substituovaný fenylem nebo fluorfenylem,

R2 H, Ct-6alkyl, Ci-3alkyl substituovaný fenylem, fenoxy nebo anilinoskupinou, přičemž každá skupina Je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze souboru Ci-3alkyl, Ci_3alkoxy, amiono, halogen a CF3, nebo R2 znamená skupinu a nebo b, kde znamená n celé číslo od 1 do 3 a R3, M, Z, X, Y, Re mají specifické významy a jeho adiční soli s kyselinami mají centrální serotonergní účinek a jsou vhodné pro ošetřování chorob centrálního nervového systému.

(a)

Derivát 3-((1,2,5,6)-3-ylmethyltetrahydropyridin]indolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátu 3-[(l,2,5,6)-3-ylmethyltetrahydropyridin]indolu a jeho adičních solí s kyselinami jakožto nové farmakologicky účinné látky, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje. Nové deriváty mají centrální serotonergní účinek a jsou vhodné pro ošetřování chorob centrálního nervového systému (CNS).

Dosavadní stav techniky

Je známo, že 1A a 2 serotonergní receptory (5-HT1A a 5-HT2) se ukazují jako důležité pro mnoho funkcí v lidském těle. Například změněná funkce těchto receptorů se zahrnuje do původu a/nebo ošetřování stavů úzkosti, deprese, psychóz, abnormálních stavů spaní a přijímání potravy, organických mentálních chorob a změn krevního tlaku. Navzdory jasnému zahrnutí 5-HT_]A receptorů do takového velkého množství patologických okolností, není jasné, proč například některé sloučeniny působící na 5-HT_]A receptory projevují u lidí preferenční anxiolytické účinky, zatímco jiné projevují preferenční hypotensní účinek. Totéž se projevuje u 5-HT₂ anatgonistů. To je pravděpodobně v důsledku heterogenních charakteristik, tak dalece neznámých, 5-HT_1A a 5-HT? receptorů. Proto je možné, že sloučeniny působící jako 5-HT_)A a/nebo 5-HT2 receptory mohou projevovat široké rozmezí terapeutických účinků u člověka.

WO patent 92/06973 se týká 5-substituovaných 3-(N-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)indolů. Je uvedeno, že sloučeniny jsou vhodné pro ošetřování deprese, stavů úzkosti a migrény. WO patent 92/13856 se týká 5-heterolylindolů. Je uvedeno, že tyto sloučeniny jsou vhodné pro ošetřování migrény.

Evropská patentová přihláška č. 429 341 se týká 5-substituovaných heterocyklických derivátů, mimo jiné sloučeniny pojmenované jako 3-/N-(isothiazoldioxid-ethyl)-l,2,3,6-(4tetrahydropyridyl)methyl/indol. Je uvedeno, že tyto sloučeniny jsou 5-HT reabsorbéry inhibitorů a jsou vhodné pro ošetřování deprese.

Podstata vynálezu

Původci tohoto vynálezu nyní syntetizovali novou skupinu strukturně typických sloučenin, které projevují afinitu k 5-HT_1A a/nebo 5-HT₂ receptorům. Uvedené sloučeniny jsou předmětem tohoto vynálezu. Tyto nové sloučeniny mohou být vhodné pro ošetřování chorob centrálního nervového systému, stejně jako afektívních chorob (například deprese a bipolámí poruch), stavů úzkosti, poruch spánku a sexuálních poruch, mentálních organických chorob a mentálních chorob v dětství, agresivity, poruch paměti spojených s věkem, mozkových záchvatů a kinetózy. Kromě toho se tyto sloučeniny mohou používat při kardiovaskulárních chorobách, jako je hypertenze a trombóza.

Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

^R1 ^R2 (I)·

CZ 283398 Β6 ve kterém

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu nebo acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo nižší alkylovou skupinu nesoucí popřípadě substituovaný fenyl,

R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nižší alkylovou skupinu nesoucí fenyl, fenoxyskupinu nebo anilinoskupinu, přičemž každá skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným z nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, amionoskupiny, atomu halogenu nebo trifluormethylu, nebo R₂ je skupina zvolená ze skupin vzorce a a b ( CH₂) n — C — X — R₃ (a)

Ré

I ( CH₂) η — Y — C — X — R₃ (b),

O kde n znamená celé číslo od 1 do 3,

R₃ znamená arylovou nebo heteroary lovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu nebo trifluormethylu, nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku,

M představuje atom kyslíku nebo atom dusíku, nebo pokud vazba M-C je jednoduchá, představuje skupinu vzorce NH,

Z není přítomen, pokud M znamená atom kyslíku, nebo představuje atom vodíku, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce OR4, kde R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu nesoucí fenyl, který je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem zvoleným z nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, atomu halogenu nebo trifluormethylu,

X není přítomen nebo představuje skupinu vzorce CH₂ nebo NR₅, kde R₅ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

Y představuje skupinu vzorce CH nebo atom dusíku,

R_o znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo

R₃ a Ré dohromady s karbonylovou skupinou, ke které jsou vázány, tvoří benzokondenzované cykloalkanony vzorce c a d . ~>.

kde m znamená celé číslo od 0 do 2 a

P představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu nebo trifluormethyl, a jejich adiční soli s kyselinami.

Pro farmaceutické použití je možno sloučeniny obecného vzorce I použít jako takové nebo ve formě tautomerů nebo ve jejich adičních solí s kyselinou, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska. Pod tímto pojmem se rozumí soli buď s anorganickými, nebo s organickými kyselinami. Organické kyseliny, přijatelné z fyziologického hlediska, které se mohou používat pro výrobu solí, jsou například kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina jantarová, kyselina glukonová, kyselina isethionová, kyselina glycinová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina slizová, kyselina glutamová, kyselina sulfamová a kyselina askorbová. Mezi vhodné anorganické kyseliny se zahrnuje kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová a kyselina fosforečná.

Některé ze sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu obsahují chirální nebo prochirální centra, a proto mohou existovat v různých steroisomemích formách včetně enentiomerů typu (+) nebo (-) nebo v jejich směsích. Tento vynález ve svém rozsahu zahrnuje oba jednotlivé isomerv a jejich směsi.

Je zřejmé, že v případě směsí optických isomerů je možno tyto směsi dělit běžným způsobem metodami, které jsou založeny na jejich odlišných fyzikálně-chemických vlastnostech, například frakční krystalizací nebo tvorbou adičních solí s kyselinami, při použití vhodné opticky aktivní kyseliny, nebo chromatografickým dělením, při použití vhodné směsi rozpouštědel.

V popise tohoto vynálezu se výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku rozumí skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Typické skupiny tohoto druhu zahrnují methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, n-hexyl, 2-methylpentyl a podobně. Výraz nižší alkylová skupina označuje přímou alkylovou skupinu, která obsahuje od 1 do 3 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl a propyl. Výraz nižší alkoxyskupina se vztahuje k alkoxyskupině s 1 až 3 atomy uhlíku, která má přímý řetězec, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina a propoxyskupina. Výraz halogen znamená atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Výhodnými atomy halogenu jsou atom fluoru, chloru a bromu.

Pokud R představuje aralkoxyskupinu, může jít například o benzyloxyskupinu.

V případě, že R] představuje cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, může jít například o cyklopropylmethyl nebo cyklopentylmethyl.

Jestliže R představuje acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, může se jednat například o acetyl, propionyl, butyryl, pentoyl nebo hexoyl.

Když R| znamená nižší alkylovou skupinu nesoucí popřípadě substituovaný fenyl, může jít o benzyl.

Jestliže R, znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu, může jít například o fenyl nebo fluorfenyl.

Když R₃ a R^ dohromady s karbonylovou skupinou, ke které jsou vázány, tvoří benzokondenzované cykloalkanony (obecného vzorce c a d), může jít například o indalonv nebo tetralony.

Když R₃ je arylová skupina, může jít například o fenyl, monofluorfenyl, difluorfenyl nebo trifluormethylfenyl. Jestliže R₃ znamená heteroarylovou skupinu může se jednat o thienyl. Jestliže R₃ znamená cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, může jít například o adamantylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená atom vodíku, se mohou vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce II

(Π), ve kterém

R má význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce III

R₂ — X (III), ve kterém

R₂ má význam uvedený výše a

X představuje atom halogenu, v přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný. Reakce se provádí v inertním polárním rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, vý hodně v dimethylformamidu, za teploty v rozmezí od 50 do 80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou buď komerčně dostupné, nebo se mohou vyrobit obvy klými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce II, které se užívají jako výchozí látky, se mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce IV

(IV), ve kterém

R má význam uvedený výše, debenzylací ethylchloroformiátem, s obecného vzorce V následující hydrolýzou intermediámího karmabátu

(V).

Výroba karbamátu se provádí v inertním rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen, výhodně v toluenu, za teploty v rozmezí od přibližně 20 do zhruba 80 °C. Následující hydrolýza karbamátu obecného vzorce V se provádí za bázických podmínek. Vhodné báze jsou báze anorganické, s výhodou hydroxid draselný. Při hydrolýze by se mělo používat polární rozpouštědlo, jako alkohol, výhodně ethanol, za teploty okolo 80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být naopak vyrobeny hydridem provedenou redukcí kvartémích solí obecného vzorce VI

(VI), ve kterém

R má význam uvedený výše a

X představuje atom halogenu.

Mezi vhodná redukční činidla se zahrnují hydridy, jako lithiumborhydrid a natriumborhydrid. výhodně natriumborhydrid. Reakce se provádí v přítomnosti polárního rozpouštědla, jako alkoholu, například ethanolu, isopropanolu nebo methanolu, výhodné methanolu, za teploty v rozmezí od přibližně -10 do zhruba +10 °C.

Kvartémí soli obecného vzorce VI mohou naopak vznikat kvarternizací sloučenin obecného vzorce VII

-5CZ 283398 B6 (VII),

Η ve kterém

R má význam uvedený výše, benzylhalogenidem, v přítomnosti vhodných rozpouštědel, jako jsou ketony, například methylethylketonu nebo dimethylketonu, s výhodou methylethylketonu, za teploty v rozmezí od 60 do přibližně 90 °C, výhodně za varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce Vil se mohou naopak vyrobit reakcí hořečnaté soli indolového derivátu obecného vzorce VIII

(VIII), ve kterém

R má význam uvedený výše, s 3-chlormethylpyridinem. Hořečnatá sůl indolu se nejprve vyrobí reakcí indolu obecného vzorce VIII s alkylmagnesiumhalogenidem nebo arylmagnesiumhalogenidem, výhodně s ethylmagensiumbromidem (J. I. De Gran a kol., J. Heterocyclic Chem. 3, 67 /1966/). Reakce se obecně provádí v inertním rozpouštědle za teploty od přibližně -30 do 65 °C, výhodně za teploty zhruba 25 °C.

Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnuje diethylether, tetrahydrofuran a jiné alkylethery, přičemž výhodně se používá diethylether.

Při výhodném provedení se roztok obchodně dostupného 3-chlormethylpyridinu v inertním rozpoštědle (například v diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo toluenu) pomalu přidává k roztoku hořečnaté soli indolu obecného vzorce VIII za teploty v rozmezí od přibližně 0 do zhruba 50 °C, výhodně za teploty okolo 25 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VII se mohou naopak také vyrobit obvyklou Fischerovou syntézou indolu, které se zúčastní příslušný fenylhydrazin obecného vzorce IX

-6CZ 283398 B6

(IX), ve kterém

R má význam uvedený vý še, a 3-pyridinpriopionaldehyd.

Fischerova reakce se obvykle provádí za kyselých podmínek v polárním rozpouštědle. Vhodné kyseliny pro použití při reakci zahrnují kyselinu octovou, kyselinu bromovodíkovou a kyselinu chlorovodíkovou, přičemž výhodnou kyselinou je kyselina chlorovodíková. Vhodným polárním rozpouštědlem může být alkohol, výhodně ethanol. Reakce se provádí za teploty od 60 do přibližně 90 °C, výhodně za varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. 3-Pyridinpropionaldehyd se vyrábí obvyklou oxidací reaktivního alkoholu (D. Swem a kol., Tetrahedron 34, 1651 /1978/).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R, má jakýkoli význam vymezený výše s výjimkou atomu vodíku, se mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R| znamená atom vodíku, s bází, jako je natriumhydrid, hydroxid draselný a terc.-butoxid draselný, výhodně natriumhydrid. Toho se dosahuje adicí sloučeniny obecného vzorce X

R, — X ve kterém (X),

Ri má kterýkoli z významů uvedených výše s výjimkou atomu vodíku a

X představuje atom halogenu, ve stechiometrickém množství. Reakce se provádí v inertním polárním rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, výhodně v dimethylformamidu, za teploty, která je v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₁ znamená atom vodíku, se také mohou vyrobit hydridem prováděnou redukcí kvartémích solí obecného vzorce XI

(XI), ve kterém

R a R, maj í význam uvedeny výše a

X představuje atom vodíku.

Mezi vhodná činidla pro redukci hydridem se zahrnuje lithiumborhydrid a natriumborhydrid, výhodně natriumborhydrid. Reakce se provádí v přítomnosti polárního rozpouštědla, jako alkoholu, jakým je ethanol, isopropanol nebo methanol, výhodně v methanolu, za teploty, která je v rozmezí od -10 do přibližně +10 °C.

Pokud jsou žádoucí sloučeniny obecného vzorce I s 3-pyridinovým kruhem zcela nasyceným, redukce kvartémích solí obecného vzorce XI se provádí katalyticky pod vodíkovou atmosférou, výhodně za tlaku přibližně 100 kPa. Mezi vhodné katalyzátory se zahrnuje Raneyův nikl a oxid platičitý, výhodný je oxid platičitý. Reakce se provádí v přítomnosti polárního rozpouštědla, jako alkoholu, jakým je ethanol nebo methanol, výhodně v methanolu, za teploty, která je v rozmezí od 0 do 40 °C, výhodně za teploty přibližně 25 °C.

Kvartémí soli obecného vzorce XI, užívané jako výchozí látky při způsobu popsaném výše, se mohou vyrobit reakcí sloučenin obecného vzorce VI se sloučeninami obecného vzorce III. Oba druhy těchto sloučenin jsou již vymezeny výše.

Je třeba vzít v úvahu, že sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují ve významu R, R|, R₂, R₃, R4, R₅ a Rí skupiny, které mohou dát vznik jiným skupinám R, R_b R₂, R₃, R4, R₅ a R^, jsou použitelnými novými meziprodukty. Některé z těchto transformací je možno provádět také v meziproduktech sloučenin obecného vzorce I.

Dále budou uvedeny některé příklady takových přeměn, které však vyčerpávají všechny možnosti:

1) nitroskupinu je možno převádět redukcí na aminoskupinu,

2) aminoskupinu je možné převést na acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku acylací, působením vhodného derivátu karboxylové kyseliny,

3) aminoskupinu je možno převést alkylací na aminoskupinu, která je N-monosubstituována nebo N-disubstituována nižší alkylovou skupinou,

4) aminoskupinu je možné převést na nižší alkoxykarbonylaminoskupinu části reakcí s vhodným reaktivním monoesterem nižší alkylkarboxylové kyseliny,

5) karboxylovou skupinu je možno převést na nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo na karbamoylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány nebo disubstituovány na dusíkovém atomu alkylovou skupinou, reakcí vhodného reaktivního derivátu karboxylové kyseliny s příslušnými alkoholy a aminy,

6) karbamoylovou skupinu je možné převést na kyanoskupinu dehydratací,

7) alkylthioskupinu s l až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku lze převést na alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku oxidací,

8) atom vodíku v aromatické sloučenině je možno převést na nitroskupinu nitrací,

9) atom vodíku se dá převést na atom halogenu halogenací,

10) sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená atom vodíku, získanou podle způsobu popsaného výše, je možné převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R_t znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylací vhodným akylhalogenidem v přítomnosti silné báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, natriumhydrid nebo kaliumhydrid nebo terc.-butoxid draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, za teploty od 20 do 100 °C, přičemž pokud se použije koncentrovaných vodných roztoků hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, reakce se obvykle provádí v přítomnosti v systému nerozpustného organického rozpouštědla, jako je methylenchlorid, a v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako vhodné kvartémí amoniové soli, za teploty od 20 do 50 °C,

11) terciární aminoskupinu je možno převést na kvarterní amoniový derivát reakcí s vhodným alkylačním činidlem, například methylbromidem nebo methyljodidem.

-8CZ 283398 B6

Všechny tyto typy transformačních reakcí jsou odborníkovi v oboru dobře známy.

Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, je možno převést působením anorganických nebo organických kyselin na netoxické adiční soli s kyselinami, přijatelné z fyziologického hlediska, a to běžným způsobem, například tak, že se sloučeniny ve formě bází nechají reagovat s roztokem odpovídající kyseliny ve vhodném rozpouštědle. Příklady netoxických adičních solí s kyselinami, přijatelných z fyziologického hlediska, jsou kyseliny tvořící tyto soli, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina jantarová, kyselina glukonová, kyselina mléčná, kyselina glycinová, kyselina jablečná, kyselina slizová, kyselina glutamová, kyselina isethionová, kyselina fosforečná, kyselina askorbová nebo kyselina sulfamová. Zvláště výhodné kyseliny jsou kyselina chlorovodíková, kyselina maleinová a kyselina fumarová.

Zvláštní výhodnými sloučeninami podle vynálezu, jsou tyto sloučeniny;

5-methoxy-3-(N-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-lH-indol (sloučenina 1),

5-methoxy-3-[N-/2-(4—aminofenyl)ethyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indol (sloučenina 13),

5-methoxy-3-/N-(4^,-fluorfenoxyethyl)-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl/-lH-indol (sloučenina 2),

5-methoxy-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl/-l,2,5,6-tetra-hydro-3-pyridylmethyl]-lHindol (sloučenina 9),

5-methoxy-3-[N-/3-(4-fluorfenyl)-3-oxopropyl/-l,2,5,6-tetra-hydro-3-pyridylmethyl]-lHindol (sloučenina 11),

5-methoxy-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)buty 1/-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indol (sloučenina 14),

5-methoxy-3-/N-2-(4-fluorbenzamido)ethyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl/-lH-indol (sloučenina 16),

5-methoxy-3-[N-/3-(4-fluorfenyl)propyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indol (sloučenina 15) a

5-methoxy-3-[N-/4—(2-thienyI)-4-oxobuty 1/-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indol (sloučenina 32).

Jak již bylo uvedeno svrchu, nové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu projevují zajímavé farmakologické vlastnosti díky svému účinku na serotonergní receptory centrálního nervového systému, zvláště 5-HTi_A a/nebo 5-HT₂ receptorové podtypy. Proto nové sloučeniny jsou vhodné z komerčního hlediska k prevenci a k léčbě poruch, u kterých se vyžaduje změna funkcionality 5-HT|_A a/nebo 5-HT₂ receptorů, jak je naznačeno výše.

Biochemický a farmakologický profil předmětných sloučenin podle tohoto vynálezu se zkouší hodnocením afinity sloučenin k 5-HT_1A a 5-HT₂ receptorům a jejich účinnost se hodnotí na základě

a) vyvolání dobře známých příznaků chování v důsledku stimulace 5-Hlj_A receptorů a

b) ohodnocení antagonizmu vůči příznakům chování vyvolaným chipazinem stimulujícím 5HT₂ receptory.

Studie vázání receptorů

Ke stanovení afinity testovaných sloučenin se provádí studie receptorového vázání na 5-HT_[A a 5-HT₂ receptorech.

-9CZ 283398 B6

Příprava tkáně

Použijí se samčí krysy kmene Sprague Dawley o hmotnosti 200 až 250 g. Hippokampus těchto zvířat se homogenizuje v 10 objemech ledově studeného TRIS pufru, o hodnotě pH 7,4. Homogenát se zředí v poměru 1 : 400 (hmotnost/objem) stejného pufru, aby se dosáhla konečná koncentrace proteinu přibližně 200 pg/ml, filtruje a před použitím inkubuje za teploty 37 °C po dobu 10 minut.

Zkouška vázání

Dislokační experimenty se provádějí inkubací 980 μΐ homogenátu v přítomnosti 10 μΐ (1,0 až 1,5 nmol) [³H]-8OH-DPAT a rozdílných koncentrací testovaných sloučenin rozpuštěných v 10 μΐ při testu použitého pufru, za teploty 30 °C po dobu 15 minut. Konečný objem odpovídá 1 ml.

V přítomnosti 10 μΐ (100 pmol) 5-HT se nestanoví žádné specifické vázání. Oddělení volného [³H]-8OH-DPAT od [³H]-8OH-DPAT vázaného na receptor se provádí filtračním technickým postupem (GF/B filtry, Whatman). Přítomná radioaktivita se stanoví kapalinovou scintilační spektroskopií.

Analýza hodnot

Hodnoty afinity Ki pro sloučeniny se dostanou nelineární regresní analýzou nejmenších čtverců na základě modelu jednoho vázacího místa. Hodnoty se korigují s ohledem na obsazení receptorů radioligandy podle vztahu

Ki = IC₅o/(l +[C]/K_D), ve kterém [C] aK_D představují koncentraci a disociační konstantu použitého radioligandu ([³H]-8OHDPAT).

5-HT2 receptory

Příprava tkáně

Použijí se samčí krysy kmene Sprague Dawley o hmotnosti 200 až 250 g. Mozková kůra se homogenizuje v 10 objemech ledově chladného 0,32-molámího roztoku sacharózy. Po odstředění homogenátu (odstředivá síla 1000 g po dobu 10 minut) se supematant potom znovu odstřeďuje za použití odstředivé síly 48 000 g po dobu 15 minut. Výsledné pelety se znovu suspendují v 10 objemech 50 mmol TRIS pufru, o hodnotě pH 7,4, inkubují za teploty 37 °C po dobu 10 minut a znovu odstřeďují za použití odstředivé síly 48 000 g po dobu 15 minut. Zbytek se potom resuspenduje v 10 objemech 50 mmol TRIS pufru o hodnotě pH 7,4.

Zkouška vázání

Tkáň se zředí v poměru 1 : 100 (hmotnost/objem) v 50 mmol TRIS pufru, o hodnotě pH 7,4, aby se dosáhlo konečné koncentrace proteinu přibližně 200 pg/ml.

Dislokační experimenty se provádějí inkubací 980 μΙ homogenátu v přítomnosti 10 μΐ (0,5 až 1,0 nmol) [’H]-ketanserinu a rozdílných koncentrací testovaných sloučenin rozpuštěných v 10 μΐ při testu použitého pufru, za teploty 37 °C po dobu 10 minut. Konečný objem odpovídá 1 ml.

V přítomnosti 10 μΙ (100 μιτιοΙ) methysergidu se nezjistí žádné specifické vázání. Oddělení volného [³H] -ketanserinu od [³H]-ketanserinu vázaného na receptor se provádí filtračním technickým postupem (GF/B filtry, Whatman). Přítomná radioaktivita se stanoví kapalinovou scintilační spektroskopií.

- 10CZ 283398 B6

Analýza hodnot

Hodnoty afinity Ki pro sloučeniny se dostanou nelineární regresní analýzou nejmenších čtverců na základě modelu jednoho vázacího místa. Hodnoty se korigují s ohledem na obsazení receptorů radioligandy podle vztahu

Ki = IC_5O/(1 + [C]/K_D), ve kterém [C] a K_D představují koncentraci a disociační konstantu použitého radioligandu ([³HJketanserin).

Výsledky vlivu některých sloučenin podle tohoto vynálezu na afinitu k 5-HTja a 5-HT? receptorům jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.

Tabulka 1

Afinita pro 5-HT_1A receptory

Sloučenina Ki (nmol)

1	35
2	10
9	30
11	30
13	100
14	80
16	1
17	1
15	10
32	30

Tabulka 2 Afinita pro 5-HT2 receptory
Sloučenina	Ki (nmol)
2	50
9	15
11	20
13	50
14	100
15	10
32	10

Další znak tohoto vynálezu poskytuje farmaceutické prostředky, které obsahují jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu nebo její adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z fyziologického hlediska, spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem, ředidlem nebo pomocnou látkou. Pro farmaceutické podání je možné zpracovat

- 11 CZ 283398 B6 sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z fyziologického hlediska, na obvyklé farmaceutické prostředky, které jsou v pevné, kapalné nebo rozstřikovatelné formě. Tyto prostředky mohou mít například formu vhodnou pro perorální, rektální nebo parenterální podání nebo nasální inhalaci. Mezi výhodné formy se zahrnují například kapsle, tablety, povlékané tablety', ampule, čípky a nosní sprej.

Účinná složka může být zapracována do pomocných látek nebo nosičů běžně používaných ve farmaceutických prostředcích, jako je například mastek, arabská guma, laktóza, želatina, stearát hořečnatý, kukuřičný škrob, nosná prostředí vodné nebo nevodné povahy, polyvinylpyrrolidon, mannitol, semisyntetické glyceridy mastných kyselin, benzalkonchlorid, fosforečnan sodný, kyselina ethylendiamintetraoctová a polysorbát 80.

Za účelem zvýšení rozpustnosti sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí, které jsou přijatelné z fyziologického hlediska, se mohou vpravit povrchově aktivní látky, neionogenní povrchově aktivní látky, jako je propylenglykol (PEG) 400, cyklodextriny, metastabilní polymorfy a inertní absorbční prostředky, jako je bentonit. Kromě toho se mohou používat určité technické postupy pro přípravu například eutektických směsí a/nebo tuhých disperzí, s využitím mannitolu, sorbitolu, sacharózy, kyseliny jantarové nebo fyzikálně modifikovaných forem používajících polymerů rozpustných ve vodě, polyvinylpyrrolidonu a PEG 4000 až 20 000.

Prostředky se výhodně zpracovávají na dávkové jednotky, přičemž každá dávka je uzpůsobena k dodání jediné dávky účinné látky. Každá dávková jednotka obsahuje od 0,01 do 100 mg a výhodně od 0,1 do 50 mg účinné látky.

Příklady provedení vynálezu

Dále uvedené příklady ilustrují způsob výroby nových sloučenin podle tohoto vynálezu a odborníkovi v oboru umožní, aby jim plně porozumět. Je však třeba vzít v úvahu, že vynález není omezen toliko na zvláštní příklady uvedené dále.

Popis 1

Způsob výroby 5-methoxy-3-{3-pyridylmethyl)-lH-indolu

Výše pojmenovaná sloučenina se vyrobí analogickým způsobem, jako je popsán v J. Het. Chem. 3, 67 /1966/ z 5-methoxymdolylmagnesiumbromidu a 3-chlormethylpyridinu. Po vyčistění velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,1 jako elučního činidla, se dostane požadovaná sloučenina, která má teplotu tání 112 °C.

Analogicky se vyrobí tyto sloučeniny:

5-fluor-3-(3-pyridylmethyl)-lH-indol, který má teplotu tání 108 °C a

5-methyl-3-(3-pyridylmethyl)-lH-indol, který má teplotu tání 110 °C.

Popis 2

Způsob výroby 5-benzyloxy-3-(3-pyridylmethyl)-lH-indolu

Výše jmenovaná sloučenina se vyrobí podobným způsobem, jako je popsáno v Arch. Pharm. 308. 209 /1975/ z 5-benzyloxyindolylmagnesiumbromidu a 3-chlormethylpyridinu. Po rekrystalizaci z acetonitrilu se dostane požadovaná sloučenina, která má teplotu tání 148 °C.

Popis 3

Způsob výroby 5-brom-3-(3-pyridylmethyl)-lH-indolu

- 12CZ 283398 B6

i) Způsob výroby 3-pyridinpropionaldehydu

Výše pojmenovaná sloučenina se vyrobí analogickým způsobem, jako je popsáno v Tetrahedron 34, 1651 /1978/.

Sloučenina se použije jako taková, bez dalšího čistění.

ii) Způsob výroby 5-brom-3-(3-pyridylmethyl)-lH-indolu

Směs 1 g (0,0074 mol) 3-pyridinpropionaldehydu a 1,8 g (0,0074 mol) hydrochloridu 4— bromfenylhydrazinu se vaří s 4,44 ml kyseliny octové v 50 ml absolutního ethanolu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakce se potom přeruší přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a vyráběná sloučenina se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Po čistění velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla, se dostane požadovaná sloučenina, která má teplotu tání 122 °C.

Podle výše popsaného způsobu a za použití vhodně substituovaného fenylhydrazinu se vyrobí tyto sloučeniny:

5-chlor-3-(3-pyridylmethyl)-lH-indol, který má teplotu tání 125 °C,

5-fluor-3-(3-pyridylmethyl)-lH-indol, který má teplotu tání 109 °C,

5-methoxy-3-(3-pyridylmethyl)-lH-indol, který má teplotu tání 112 °C.

Popis 4

Způsob výroby 5-kyan-3-(3-pyridylmethyl)-lH-indolu

Směs sloučeniny z popisu 3 [1,1 g (0,0038 mol) 5-brom-3-(3-pyridylmethyl)-lH-indolu] a 0,86 g (0,0096 mol) kyanidu měďného v 35 ml dimethylformamidu se zpracuje za teploty 140 °C během 8 hodin. Reakční směs se vylije na ledově chladný roztok hydroxidu amonného a vyráběná sloučenina se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Po vyčistění velmi rychlou chromatografií na silikagelu, se směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučním činidlem, se dostane požadovaná sloučenina, která má teplotu tání 125 °C.

Popis 5

Způsob výroby 5-methoxy-3-( 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-l H-indolu

i) Způsob výroby 3-/(5-methoxy-lH-3-indolyl)methyl/-l-benzylpyridiniumbromidu

8,7 ml (0,073 mol) benzylbromidu se přidá k míchané směsi sloučeniny z popisu 1 [3,5 g (0,0146 mol) 5-methoxy-3-(3-pyridylmethyl)-l H-indolu] v 70 ml methylethylketonu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Vyráběná sloučenina se vysráží jako žlutá tuhá látka, která se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší za sníženého tlaku. Sloučenina se pooužije jako taková, bez dalšího čistění.

ii) Způsob výroby 5-methoxy-3-(N-benzyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-l H-indolu

1,5 g (0,0396 mol) natriumborhydridu v peletách se vnese do studené (o teplotě 0 °C), míchané směsi 5,8 g (0,0141 mol) 3-/(5-methoxy-lH-3-indolyl)methyl/-l-benzyl-pyridiniumbromidu ve 130 ml methanolu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 2 hodin. Vyráběná sloučenina se vysráží jako bílo růžová tuhá látka, která se odfiltruje, promyje studeným methanolem a vysuší za sníženého tlaku.

iii) Způsob výroby 5-methoxy-3-(N-ethoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)1 H-indolu

- 13 CZ 283398 B6

5,74 ml (0,060 mol) ethylchlorformiátu se přidá ke směsi 4 g (0,012 mol) 5-methoxy-3-(Nbenzyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-lH-indolu ve 430 ml toluenu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 75 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom ochladí a požadovaná sloučenina se dostane po odpaření rozpouštědla. Sloučenina se použije jako taková, bez dalšího čistění.

iiii) Způsob výroby 5-methoxv-3-(l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-lH-indolu

Směs 3,8 g (0,012 mol) 5-methoxy-3-(N-ethoxykarbonyl-l,2,5.6-tetrahydro-3pyridylmethyl)-lH-indolu a 208 ml nasyceného (45%) vodného roztoku hydroxidu draselného v 313 ml absolutního ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakční směs se potom ochladí a ethanol se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný alkalický vodný roztok se zředí vodou. Potom se vyráběná sloučenina extrahuje několikrát ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina se dostane po trituraci tuhého odparku diethyletherem. Získaná sloučenina má teplotu tání 139 až 145 °C.

Podle výše popsaného způsobu, za použití vhodného indolového derivátu již popsaného v popise 1 a popise 3, se vyrobí dále uvedená sloučenina:

5-brom-3-(l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-lH-indol, který má teplotu tání 140 až 145 °C.

Popis 6

Způsob výroby 5-methoxy-3-(3-piperidylmethyl}-lH-indolu

i) Způsob výroby hydrochloridu 5-methoxy-3-(3-piridylmethyl)-lH-indolu

Roztok sloučeniny z popisu 1 [3 g 5-methoxy-3-(3-piridylmethyl)-lH-indolu] v diethyletheru se nasytí plynným chlorovodíkem. Tím se vysráží tuhá látka. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší za sníženého tlaku. Sloučenina se použije jako taková, bez dalšího čistění.

ii) Způsob výroby 5-methoxy-3-(3-piperidylmethyl)-lH-indolu

Výše pojmenovaná sloučenina se vyrobí analogickým způsobem, jako je popsán v Arch. Pharm. 308, 209 /1975/, z hydrochloridu 5-methoxv-3-(3-piridylmethyl)-lH-indolu. Sloučenina má teplotu tání 150 až 160 °C.

Popis 7

Způsob výroby 3-/(5-methoxy-l H-3-indolyl)methyl/-l-methylpyridiniumjodidu

10,4 ml (0,167 mol) methyljodidu se vnese do míchané směsi sloučeniny z popisu 1 [5,3 g (0,022 mol) 5-methoxy-3-(3-piridylmethyl)-lH-indolu] ve 150 ml acetonu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná tuhá látka se promyje diethyletherem, čímž se dostane požadovaná sloučenina o hmotnosti 7,5 g.

Podle výše popsaného způsobu a za použití příslušného halogenidu a vhodného indolového derivátu již uvedeného v popisu 1 se mohou vyrobit dále pojmenované sloučeniny:

3-/(5-methoxy-lH-3-indolyl)methyl/-l-/2-(4—nitrofenyl)ethyl/pyridiniumbromid,

3-7(5-methoxy-lH-3-indolyl)methyl/-!-/(4'-f!uorfenoxy)ethyl/pyridiniumbromid,

3-7(5-methoxy-lH-3-indolyl)methyl/-l-propylpyridiniumbromid,

3-/(5-brom-lH-3-indolyl)methyl/-l-methylpyridiniumbromid.

3-7(5-brom-lH-3-indolyl)methyl/-l-ethylpyridiniumbromid.

3-/(5-kyan-lH-3-indolyl)methyl/-l-methylpyridiniumbromid,

- 14CZ 283398 B6

3-/(5-kyan-lH-3-indolyl)methyl/-l-ethylpyridiniumbromid a

3-/(5-methyl-lH-3-indolyI)methyl/-l-ethylpyridiniumbromid.

Všechny výše uvedené sloučeniny se používají jako takové, bez dalšího čistění.

Příklad 1

Způsob výroby 5-methoxy-3-(N-methyl-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-l H-indolu (sloučenina 1)

5.71 g (0,0396 mol) natriumborhydridu v peletách se vnese do studené (o teplotě asi 0 °C), míchané směsi sloučeniny z popisu 7 [7,45 g (0,0196 mol) 3-/(5-methoxy-lH-3indolyl)methyl/-l-methylpyridiniumjodidu] ve 150 ml methanolu. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 2 hodin. Reakce se potom přeruší přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a rozpouštědlo (methanol) se odpaří za sníženého tlaku. Vyráběná sloučenina se extrahuje methylenchloridem z výsledného alkalického vodného roztoku. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Čistěním surové látky velmi rychlou chromatografií, za použití silikagelu a směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 90 : 10 : 1, se dostane požadovaná sloučenina. Roztok požadované sloučeniny v diethyletheru se nasytí plynným chlorovodíkem. Vysráží se bílá tuhá látka. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě hydrochloridu se zachytí filtrací, promyje diethyletherem a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 3,5 g sloučeniny, která má teplotu tání 192 °C.

Analýza pro C₁₆H2oN₂0 . HC1:

nalezeno: 64,71 % C, 7,29 % H, 9,36%N, 12,00%Cl, vypočteno: 65,63 % C, 7,23 % H, 9,50 % N, 12,11 % Cl.

*H NMR spektrum (DMSO + CDCI₃) δ: 10,9 - 10,3 (široký signál, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,70 (m, 1H), 5,75 (široký signál, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,8 - 2,2 (8H), 2,76 (d,3H) ppm.

MS (C.I.): [Μ + H]' 257 m/z.

Podle výše popsaného způsobu a za použití příslušné pyridiniové soli se mohou vyrobit tyto sloučeniny:

5-methoxy-3-/N-(4'-fluorfenoxyethyl)-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl/-l H-indol (sloučenina 2), který má teplotu tání 60 °C.

Analýza pro C23H25FN2O2 . HCI:

nalezeno: 64,96 % C, 6,52 % H, 6,65 %N, vypočteno: 66,26 % C, 6,29 % H, 6,72 % N.

'Η NMR spektrum (DMSO + CDCI3) δ: 12,43 (široký signál, 1H), 8,68 (široký signál, 1H),

7.29 (d,lH), 7,0 - 6,6 (7H), 5,84 (široký signál, 1H), 4,35 (široký signál, 2H), 3,82 (s, 3H), 3.9- 1,8(1 OH) ppm.

MS (C.I.): [M + H]'381 m/z.

5-methoxy-3-(N-propyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-lH-indol (sloučenina 3), který má teplotu tání 80 až 85 °C.

Analýza pro CisH^jNiO:

nalezeno: 74.10 % C, 8,57 % H, 9,30 % N, vypočteno: 76.02 % C, 8,55 % H, 9,15 % N.

- 15CZ 283398 B6 'H NMR spektrum (DMSO + CDClj) δ: 10,59 (široký signál, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,03 (ld, 1H), 6,95 (ld, 1H), 6,70 (dd, 1H), 5,52 (široký signál, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,30 (široký signál, 2H), 2,81 (široký signál, 2H), 2,6-1,9 (6H), 1,34 (m,2H), 0,80 (t, 3H) ppm.

MS (C.I.): [M + HJ* 285 m/z.

5-brom-3-(N-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-lH-indol (sloučenina 4), který má teplotu tání 131 až 13 °C.

Analýza pro C^HnbLBr:

nalezeno: 58,98 % C, 5,64 % H, 9,10 % N, vypočteno: 59,03 % C, 5,61 % H, 9,18 %N.

^lH NMR spektrum (DMSO + CDCI3) δ: 11,19 (široký signál, 1H), 10,81 (široký signál, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,72 (široký signál, 1H), 3,6 - 3,2 (6H), 2,76 (s, 3H), 2,48 (široký signál, 2H) ppm.

MS (C.I.): [M + HJ* 306 m/z.

5-brom-3-(N-ethyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-lH-indol (sloučenina 5), který má 15 teplotu tání 132 až 134 °C.

Analýza pro Ο₁₆Η₁₉Ν₂Βγ:

nalezeno: 59,91 % C, 6,04 % H, 8,66 % N, vypočteno: 60,20 % C, 6,00 % H, 8,77 % N.

'H NMR spektrum (CDCI3) δ: 9,25 (široký signál, 1H), 7,69 (d,lH), 7,3-7,1 (2H), 6,90 (d, 20 1H), 5,56 (široký signál, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,49 (q, 2H), 2,24 (široký signál, 2H), 1,08 (t, 3H) ppm.

MS (C.I.): [M + HJ* 320 m/z.

5-kyan-3-(N-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyImethyl)-lH-indol (sloučenina 6), který má teplotu tání 166 až 167 °C.

Analýza pro C16H17N3:

nalezeno: 75,8 % C. 6,95 % H, 16,3 % N, vypočteno: 76,46 % C, 6,82 % H, 16,72%N.

'H NMR spektrum (CDCI3) δ: 9,46 (široký signál, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,4 - 7,2 (2H), 7,04 (d, 1H), 5,03 (široký signál, 1H), 3,40 (široký signál, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,35 (s, 30 3H), 2,5 - 2,2 (2H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]’ 252 m/z.

5-kyan-3-(N-ethyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl}-lH-indol (sloučenina 7), který má teplotu tání 105 až 107 °C.

Analýza pro C17H19N3:

nalezeno: 76,86 % C, 7,35 % H, 16,02 %N, vypočteno: 76,95 % C, 7.22 % H, 15,84%N.

'H NMR spektrum (CDCI3) δ: 10,10 (široký signál, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,5 - 7,3 (2H), 6,99 (d, 1H), 5,62 (široký signál, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,93 (s, 2H), 2.62 (t, 2H), 2,52 (q, 2H). 2,27 (široký signál, 2H), 1,08 (t, 3H) ppm.

MS (C.I.): [M + HJ* 266 m/z.

5-methyl-3-(N-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-lH-indol (sloučenina 8), který má teplotu tání 96 až 105 °C.

- 16CZ 283398 B6

Analýza pro C16H20N2. HC1:

nalezeno: 69,1 % C, 7,35 % H, 9,8 % N, vypočteno: 69,42 % C, 7,65 % H, 10,12 %N.

'H NMR spektrum (CDCI3) 8: 12,56 (široký signál, 1H), 8,29 (široký signál, 1H), 7,3 - 7,2 (2H). 7,l-7,0(2H), 5,87 (široký signál, 1H), 3,76 (gem, 1H), 3,8 - 3,5 (3H), 3,13 (m. 1H), 3,0-2,7 (2H), 2,66 (d,3H), 2,33 (m, 1H), 2,45 (s, 3H) ppm.

MS (C.I.): [M + Hf 241 m/z.

Příklad 2

Způsob výroby 5-methoxy-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl/-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indolu (sloučenina 9)

Smés sloučeniny z popisu 5 [1,5 g (0,0062 mol) 5-methoxy-3-( 1,2,5,6-tetrahydro-3pyridylmethyl]-lH-indolu], 4,3 g (0,031 mol) uhličitanu draselného, 0,06 g (0,0004 mol) jodidu draselného a 1,3 ml (0,0064 mol) 2-(3-chlorpropyl)-2-(4-fluorfenyl)-l,3-dioxolanu v 30 ml suchého dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, reakce se přeruší vodou a reakční směs se potom extrahuje diethyletherem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 6 ml 37% roztoku kyseliny chlorovodíkové v 30 ml methanolu. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Reakce se potom přeruší přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a methanol jako rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný alkalický vodný roztok se extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Po vyčistění odparku velmi rychlou chromatografií na silikagelu, za použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla, se dostane 1,72 g požadované sloučeniny. Roztok sloučeniny v ethanolu se nasytí plynným chlorovodíkem. Vysráží se bílá tuhá látka. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě hydrochloridu se zachytí filtrací, promyje ethanolem a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se sloučenina, která má teplotu tání 95 až 97 °C.

Analýza pro C25H27FN2O2. HC1:

nalezeno: 66,24 % C, 6,58 % H. 6,11 % N, vypočteno: 67,79 % C, 6,37 % H, 6,32 %N.

'H NMR spektrum (DMSO + CDC1₃) δ: 12,18 (široký signál, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,3 - 6,7 (6H), 5,84 (široký signál, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,1 - 1,9 (14H) ppm.

MS (C.I.): [M + HJ* 407 m/z.

Podle výše popsaného způsobu a za použití příslušného indolového derivátu již popsaného v popisu 5 se mohou vyrobit dále pojmenované sloučeniny:

5-brom-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)-4-oxobuty 1/-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indol (sloučenina 10), který má teplotu tání 237 °C.

Analýza pro C24H24BrFN₂O . HC1:

nalezeno: 58,23 % C, 5,18 % H, 5,63 %N, vypočteno: 58,61 % C, 5,12 % H, 5,70 % N.

’H NMR spektrum (DMSO) δ: 11.25 (s, 1H), 10,64 (široký signál, 1H), 8,06 (m. 2H). 7.69 (d. 1H), 7,4 - 7,3 (4H), 7,17 (m, 1H). 5,71 (široký signál. 1H), 3,77 (gem, 1H). 3,7 - 3,4 (4H), 3,3-3,0(5H), 2,7-2.4(lH), 2,26 (gem, 1H), 2,01 (m, 2H) ppm.

MS (C.I.): [M + Hf 456 m/z.

-17CZ. 283398 B6

3-[N-/4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indol (sloučenina 40).

Příklad 3

Způsob výroby 5-methoxy-3-[N-/3-(4-fluorfenyl)-3-oxopropyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyri5 dylmethyl]-lH-indol (sloučenina 11)

0,9 ml (0,0063 mol) triethylaminu se přidá k roztoku 1,2 g (0,0063 mol) 3-chlor-4'fluorpropiofenonu v 10 ml diethyletheru. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin. Potom se směs filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zpracuje se směsí sloučeniny z popisu 5 [0,79 g (0,0028 mol) 5-methoxy-3-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]ío ΙΗ-indolu] a 0,8 ml (0,0057 mol) triethylaminu v 20 ml methylenchloridu. Reakční směs se potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se poté odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje 1-normální kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se dekantuje a gumovitá tuhá látka se dvakrát promyje vodou a trituruje s diethyletherem. Hydrochlorid sloučeniny pojmenované v nadpisu se odfiltruje, promyje diethyletherem a rekrystaluje ze směsi 15 ethylacetátu a acetonu v poměru 1 : 2. Získá se 0,86 g požadované sloučeniny, která má teplotu tání 186 až 188 °C.

Analýza pro C24H25FN2O?. HC1:

nalezeno: 66,83 % C, 6,29 % H, 6,42 % N, vypočteno: 67,20 % C, 6,11 % H, 6,53 % N.

'H NMR spektrum (DMSO + CDCI3) δ: 10,79 (široký signál, 1H), 10,45 (široký signál, 1H),

8,08 (m,2H), 7,40 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,72 (m, 1H), 5,80 (široký signál, 1H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]’ 393 m/z.

Podle výše popsaného způsobu a za použití vhodného halogenidu se vyrobí tato sloučenina:

5-methoxy-3-[N-/3-(2,4-difluorfenyl)-3-oxopropyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]ΙΗ-indol (sloučenina 12), který má teplotu tání 185 °C.

Analýza pro nalezeno: 69,15 % C, 5,97 % H, 6,63 %N, vypočteno: 70,33 % C, 5,89 % H, 6,82 % N.

Popis 8

Způsob výroby 5-methoxy-3-[N-/2-(4-nitrofenyl)ethyl/-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]lH-indolu

0,8 g (0,0211 mol) natriumborhydridu v peletách se přidá k studené (o teplotě přibližně 0 °C), míchané směsi sloučeniny z popisu 7 [1,75 g (0,0038 mol) 3-/(5-methoxy-lH-335 indolyl)methyl/-l-/2-(4-nitrofenyl)ethyl/pyridiniumbromidu] v 50 ml methanolu. Reakční směs se potom míchá za teploty 0 °C po dobu 2 hodin. Reakce se poté přeruší přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a rozpouštědlo (methanol) se odpaří za sníženého tlaku. Vyráběná sloučenina se extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se dostane 1,38 g sloučeniny, která se použije bez 40 dalšího čistění.

- 18CZ 283398 B6

Příklad 4

Způsob výroby 5-methoxy-3-[N-/2-(4-aminofenyl)ethyl/-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indolu (sloučenina 13)

0,97 g (0,0174 mol) práškového železa se přidá k suspenzi sloučeniny z popisu 8 [1,36 g (0,0035 mol) 5-methoxy-3-[N-/2-(4-nitrofenyl)ethyl/-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-l H-indolu] v 70 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a reakce se přeruší přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Výsledná směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celite^<R>), promyje vodou a extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Po vyčistění velmi rychlou chromatografií, za použití silikagelu a směsi methylenchloridu, methanolu a amonia v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla, se sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane jako žlutá tuhá látka o hmotnosti 0,2 g, která má teplotu tání 76 až 79 °C.

Analýza pro C23H27N3O:

nalezeno: 74,53 % C, 7,71 % H, 11,31 %N, vypočteno: 76,42 % C, 7,53 % H, 11,62%N.

’H NMR spektrum (CDC1₃) δ: 8,15 (široký signál, 1H), 7,3 - 6,4 (6H), 6,57 (d, 2H), 5,58 (široký signál, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,38 (široký signál, 4H), 3,2 - 2,5 (8H), 2,22 (široký signál, 2H) ppm.

MS (C.I.): [Μ + H]' 262 m/z.

Popis 9

Způsob výroby l-(4-chlorbutyl)-4-fluorbenzenu

22,5 ml (0,141 mol) triethylsilanu se přikape ke studené (o teplotě asi 0 °C), míchané směsi 10 ml ( 0,0613 mol) 4-chlor-4'-fluorbutyrofenonu ve 47 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po dobu 6 hodin. Reakce se přeruší roztokem chloridu sodného a reakční směs se extrahuje diethyletherem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina se dostane ve formě oleje.

Podle výše popsaného způsobu a za použití příslušného acylhalogenidu se může vyrobit dále pojmenovaná sloučenina:

l-(3-chlorpropyl)-4-fluorbenzen.

Všechny výše uvedené sloučeniny se používají jako takové, bez dalšího čistění.

Příklad 5

Způsob výroby 5-methoxy-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)butyl/-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]ΙΗ-indolu (sloučenina 14)

Směs sloučeniny z popisu 5 [1,4 g (0,0058 mol) 5-methoxy-3-(l,2,5,6-tetrahydro-3pyridylmethyl]-lH-indolu], 4 g (0,0029 mol) uhličitanu draselného, katalytického množství (0,030 g) jodidu draselného a sloučeniny z popisu 9 [5,4 g (0,029 mol) l-(4-chlorbutyl)-4fluorbenzenu] ve 40 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, reakce se přeruší vodou a reakční směs se potom extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Po vyčistění velmi rychlou chromatografií na silikagelu, za použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku jako elučního činidla v poměru 95 : 5 : 0,5, se dostane

- 19CZ 283398 B6 požadovaná sloučenina ve formě oleje. Roztok tohoto oleje v methanolu se nasytí plynným chlorovodíkem. Vysráží se tuhá látka. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě hydrochloridu se zachytí filtrací, promyje hexanem a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 0,66 g sloučeniny, která má teplotu tání 65 až 70 °C.

Analýza pro CSjHigFNSO . HCI:

nalezeno: 68,43 % C, 7,21 % H, 6,39 % N, vypočteno: 70,00 % C, 7,05 % H, 6.53 % N.

*H NMR spektrum (DMSO + CDC1₃) δ: 12,42 (široký signál, 1H), 8,28 (široký signál, 1H),

7,3-6,8 (8H), 5,87 (široký signál, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,7 - 2,3 (12H), 1,8 - 1,2 (4H) ppm.

MS (C.I.): [M + HJ’ 393 m/z.

Podle výše popsaného způsobu a za použití příslušného halogenidu, vyrobeného podle popisu 5, se může vyrobit dále pojmenovaná sloučenina:

5-methoxy-3-[N-/3-(4—fluorfenyl)propyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indol (sloučenina 15), která má teplotu tání 114 až 116 °C.

Analýza pro C24H27NOF:

nalezeno: 76,16 % C, 7,20 % H, 7,40 %N, vypočteno: 76,16 % C, 7,19 % H, 7,40 %N.

‘H NMR spektrum (CDC1₃) δ: 8,23 (široký signál, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,2 - 6,9 (6H), 6,84 (m, 1H), 5,56 (široký signál, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,90 (široký signál, 2H), 2,55 (t,2H), 2,52 (t. 2H). 2,39 (m, 2H), 2,18 (široký signál, 2H), 1,79 (m, 2H) ppm.

MS (C.I.): [M + HJ* 379 m/z.

Popis 10

Způsob výroby N-(2-bromethyl)-4-fluorbenzamidu ml (0,026 mol) 4—fluorbenzoylchloridu se přikape ke studené (o teplotě asi 0 °C), míchané směsi 5 g (0,0236 mol) hydrobromidu 2-bromethylaminu a 21 ml (0,052 mol) 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Krystalická látka se začne srážet z reakční směsi takřka okamžitě. Po 15 minutách od začátku srážení se vyrobená látka zachytí filtrací, trituruje diethyletherem a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se požadovaná sloučenina, jako bílá tuhá látka o hmotnosti g·

Podle výše popsaného způsobu a za použití příslušného acylhalogenidu se mohou vyrobit dále pojmenované sloučeniny:

N-(2-bromethyl)-2-thiofenkarboxamid a

N-(2-bromethy 1)-1 -adamantankarboxamid.

Všechny výše zmíněné sloučeniny se používají jako takové, bez dalšího čistění.

Příklad 6

Způsob výroby 5-methoxy-3-/N-2-(4-fluorbenzamido)ethyl/-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl/-lH-indolu (sloučenina 16)

Připraví se směs sloučeniny z popisu 5 [1,5 g (0,0062 mol) 5-methoxy-3-(1.2,5,6-tetrahydro-3pyridylmethyl]-lH-indolu] a sloučeniny z popisu 10 [1,68 g (0,0068 mol) N-(2-bromethyl)-4fluorbenzamidu] v suchém acetonitrilu. Tato reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Čistěním surové látky velmi rychlou

-20CZ 283398 B6 chromatografií za použití silikagelu a eluování směsí methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 se dostane požadovaná sloučenina. Roztok této požadované sloučeniny v ethanolu se nasytí plynným chlorovodíkem. Vysráží se tuhá látka. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě hydrochloridu se zachytí filtrací, promyje diethyletherem a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 0,3 g sloučeniny.

Analýza pro C24H26N3O2F . HC1:

nalezeno: 63,87 % C, 6,27 % H, 9,13 % N, vypočteno: 64,93 % C, 6,13 % H, 9,47 % N.

'H NMR spektrum (CDCI3) δ: 11,91 (široký signál, 1H), 8,79 (široký signál, 1H), 8,05 (m, 3H). 7,4-6,7 (6H), 5,87 (široký signál, 1H), 4,4 - 3,1 (10H), 3,83 (s, 3H), 2,55 (m, 2H) ppm.

MS (C.I.): [M + Hf 408 m/z.

Podle výše popsaného způsobu a za použití příslušného 2-halogenethylamidu se mohou vyrobit dále pojmenované sloučeniny:

5-methoxy-3-[N-/2-(2-thiofenkarboxamido)ethyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lHindol (sloučenina 17), který má teplotu tání 185 až 190 °C.

Analýza pro C22H25N3O2S . HC1:

nalezeno: 59,94 % C, 6,18 % H, 9,46 % N, vypočteno: 61,17 % C, 6,07 % H, 9,79 %N.

'Η NMR spektrum (DMSO) δ: 10,78 (široký signál, 1H), 10,27 (široký signál, 1H), 8.96 (t,

1H). 7,9-7,7 (2H), 7,23 (d, 1H), 7,3-7,1 (2H), 6,98 (d,lH), 6,71 (m, 1H), 5,73 (široký signál, 1H), 3,74 (s,3H), 4,0 - 3,0 (10H), 2,33 (m, 2H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]⁺ 396 m/z.

5-methoxy-3-[N-/2-(l-adamantankarboxamido)ethyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]ΙΗ-indol (sloučenina 18), který má teplotu tání 128 °C.

Analýza pro C28H37N3O2:

nalezeno: 75,18 % C, 8,30 % H, 9,40 %N, vypočteno: 75,13 % C, 8,33 % H, 9,39 %N.

‘Η NMR spektrum (CDCI3) δ: 7,99 (široký signál, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,97 (d, 1H). 6,84 (m,lH), 6,25 (široký signál, 1H), 5,62 (široký signál, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,39 (s, 2H). 3,30 (m,2H), 2,85 (m, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,51 (t,2H), 2,17 (široký signál, 2H), 2,01 (široký signál, 3H), 1,9 - 1,6 (12H) ppm.

MS (C.I.): [M + HJ* 448 m/z.

Příklad 7

Způsob výroby 5-methoxy-3-(N-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-l-pentylindolu (sloučenina 19)

K suspenzi 0,22 g (0,0072 mol) natriumhydridu (80% disperze v minerálním oleji) v 30 ml suchého dimethylformamidu se přidá po částech sloučenina 1 z příkladu 1 [1,54 g (0,006 mol) 5methoxy-3-(N-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-lH-indolu] za teploty místnosti. Po 30 minutách se dále přidá roztok 0,820 ml (0,0066 mol) 1-brompentanu v 5 ml suchého dimethy lformamidu. Výsledná směs se míchá pod dusíkovou atmosférou za teplotu místnosti po dobu 8 hodin. Reakce se přeruší přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Po vyčistění velmi rychlou chromatografií na silikagelu, za použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5, se dostane požadovaná sloučenina o hmotnosti 0,77 g. Roztok této požadované sloučeniny v ethanolu se nasytí plynným chlorovodíkem. Vysráží se bílá tuhá látka. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě hydrochloridu se zachytí filtrací, promyje ethanolem a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 0,84 g sloučeniny, která má teplotu tání 135 °C.

Analýza pro C21H30N2O . HCI:

nalezeno: 67,79 % C, 8,77 % H, 7,5 %N, vypočteno: 69,5 % C, 8,61 % H, 7,72 % N.

’H NMR spektrum (CDCI3) δ: 12,7 (široký signál, 1H), 7,3 - 6,8 (4H), 5,85 (široký signál, 1H), 4,03 (t,2H), 3,84 (s,3H), 3,47 (široký signál, 4H), 3,23 (m, 2H), 2,74 (široký signál, 3H), 2,40 (široký signál, 2H), 1,80 (m,2H), 1,5 - 1 (4H), 0,87 (t, 3H) ppm.

MS (C.I.): [M + Hf 327 m/z.

Podle výše popsaného způsobu a za použití příslušného halogenidu se mohou vyrobit dále pojmenované sloučeniny:

5-methoxy-3-(N-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-l-(cyklopropylmethyl)indol (sloučenina 20), který má teplotu tání 95 až 98 °C.

Analýza pro C20H26N2O . CjH^C^:

nalezeno: 62,68 % C, 7,03 % H, 6,15 % N, vypočteno: 62,59 % C, 7,0 % H, 6,08 % N.

'H NMR spektrum (DMSO + CDClj) δ: 7,31 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,66 (široký signál, 5H). 4,11 (s, 2H), 3,94 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,35 (široký signál, 2H), 3,23 (široký signál, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,25 (široký signál, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,6 - 0,2 (4H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]⁺ 285 m/z.

5-methoxy-3-(N-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-l-methylindol (sloučenina 21), který má teplotu tání 126 °C.

Analýza pro C17H22N2O . HCI:

nalezeno: 65,65 % C, 7,42 % H, 9,08 % N, vypočteno: 66,55 % C, 7,56 % H, 9,13 % N.

'H NMR spektrum (CDCI3) δ: 12,6 (široký signál, 1H), 7,3 - 6,7 (4H), 5,87 (široký signál,

1H), 3,84 (s,3H), 3,73 (s, 3H), 4,0 - 2,7 (11H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]⁺ 271 m/z.

Příklad 8

Způsob výroby 5-methoxy-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)-4-(hydroxyimino)butyl/-l,2,5.6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indolu (sloučenina 22)

Směs sloučeniny 8 z příkladu 2 [0,9 g (0,0022 mol) 5-methoxy-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)-4oxobutyl/-l,2,5,6—tetrahydro-3-pyridylmethyi]-lH-indolu] a 0,61 g (0,0044 mol) hydrochloridu hydroxylaminu v 70 ml methanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo, methanol, se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 30% vodným amoniakem a potom extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Čistěním surové látky velmi rychlou chromatograťii za použití silikagelu, při eluování směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 93 : 7. se dostane

- 22 CZ 283398 B6 požadovaná sloučenina, jako světle žlutá tuhá látka o hmotnosti 0,6 g. Sloučenina má teplotu tání 129 až 130 °C.

Analýza pro C25H28N3FO2:

nalezeno: 70,35 % C, 6,73 % H, 9,81 % N, vypočteno: 71,24 % C, 6,70 % H, 9,97 % N.

'H NMR spektrum (DMSO) δ: 11,17 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,70 (m, 1H), 5,51 (široký signál, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,05 (široký signál, 2H), 1,57 (m, 2H) ppm.

MS (C.I.): [Μ + H]' 422 m/z.

Podle výše popsaného způsobu a za použití příslušného hydroxylaminového derivátu se mohou vyrobit dále pojmenované sloučeniny:

5-methoxy-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)-4-(benzyloxyimino)butyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3pyridylmethyl]-lH-indol (sloučenina 23), který má teplotu tání 61 až 63 °C.

Analýza pro C32H34N3FO2 . HC1:

nalezeno: 68,85 % C, 6,71 % H, 6,11 %N, vypočteno: 70,12 % C, 6,44 % H, 6,47 % N.

'H NMR spektrum (CDCI3) δ: 12,19 (široký signál, 1H), 8,41 (široký signál, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,4 - 6,8 (11H), 5,75 (široký signál, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,8 - 1,2 (16H) ppm.

MS (C.I.): [Μ + H]’512 m/z.

[E] 5-methoxy-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)-4-(methoxyimino)butyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indol (sloučenina 24), který má teplotu tání 86 až 90 °C.

Analýza pro C26H30N3FO2. C₄H₆O6:

nalezeno: 59,21 % C, 6,41 % H, 6,90 % N, vypočteno: 61,53 % C, 6.20 % H. 7,18 %N.

'H NMR spektrum (DMSO) δ: 10,70 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,30 - 7,15 (3H), 7,09 (d,lH), 6,95 (d, 1H), 6,70 (m, 1H), 5,62 (široký signál, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,5 (široký signál, 4H), 3,33 (s, 2H), 3,13 (široký signál, 2H), 2,8 - 2,4 (6H), 2,16 (široký signál, 2H), 1,6 (m, 2H) ppm.

MS (C.I.): [Μ + H]* 436 m/z.

[Z] 5-methoxy-3-[N-/4—(4-fluorfenyl)-4-(methoxyimino)butyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indol (sloučenina 25), který má teplotu tání 176 až 181 °C.

Analýza pro C26H30N3FO2. C₄H₆O6:

nalezeno: 60,01 % C, 6,38 % H, 6,97 % N, vypočteno: 61,53 % C, 6,20 % H, 7,18 % N.

'H NMR spektrum (CDCI3) δ: 8.31 (široký signál, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,1-6,9 (4H), 6,83 (m,lH), 5.57 (široký signál, 1H), 3,92 (s,3H), 3,84 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 2,91 (široký signál, 2H), 2.70 (t, 2H). 2,53 (t, 2H), 2,44 (t, 2H), 2,19 (široký signál, 2H), 1,73 (m, 2H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]~ 436 m/z.

-23 CZ 283398 B6

Příklad 9

Způsob výroby 5-methoxy-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxybutyl/-l ,2,5,6-tetrahydro-3pyridylmethyl]-lH-indolu (sloučenina 26)

0,2 g (0,0053 mol) natriumborhydridu se vnese do studené (o teplotě asi 5 °C), míchané směsi sloučeniny 8 z příkladu 2 [1,08 g (0,0027 mol) 5-methoxy-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)-4oxobutyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indolu] ve 20 ml isopropanolu. Reakční směs se míchá za teploty 5 °C po dobu 4 hodin. Reakce se přeruší přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a rozpouštědlo, isoproanol, se odpaří za sníženého tlaku. Z výsledného alkalického vodného roztoku se extrahuje diethyletherem vyráběná látka. Organický extrakt se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se dostane 0,8 g požadované sloučeniny. Roztok této požadované sloučeniny v diethyletheru se nasytí plynným chlorovodíkem. Dostane se sraženina, která je tvořena sloučeninou pojmenovanou v nadpisu ve formě hydrochloridu, který se zachytí filtrací, promyje diethyletherem a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 0,75 g sloučeniny, která má teplotu tání 160 až 170 °C.

Analýza pro C25H29FN2O2. HC1:

nalezeno: 65,28 % C, 6,92 % H, 5,6 % N, vypočteno: 67,48 % C, 6,8 % H, 6,3 % N.

'H NMR spektrum (DMSO) δ: 10,83 (s, 1H), 10,46 (široký signál, 1H), 7,4 - 7,1 (6H), 6,97 (d, 1H), 6,72 (m, 1H), 5,73 (široký signál, 1H), 4,52 (t, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,8 - 3,3 (5H), 3,2-2,9 (3H), 2,53 (m,lH), 2,23 (m, 1H), 1,9-1,5 (2H), 1,55 (m, 2H) ppm.

MS (C.I.): [Μ + ΗΓ 409 m/z.

Podle výše popsaného způsobu se může vyrobit dále pojmenovaná sloučenina:

5-methoxy-3-[N-/3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]ΙΗ-indol (sloučenina 27), který má teplotu tání 70 °C.

Analýza pro C24H27N2OF . HC1. H₂O:

nalezeno: 64,34 % C, 6.84 % H, 6,10 % N, vypočteno: 64,21 % C, 6.74 % H, 6,24 %N.

'H NMR spektrum (DMSO) δ: 10,81 (s, 1H), 10,59 (široký signál, 1H), 7,4-7,1 (6H), 6,97 (d, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,71 (široký signál, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,9 - 3,7 (1H), 3,6 - 2,9 (7H), 2,51-2,25 (m, 2H), 1,98 (m, 2H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]’395 m/z.

Popis 11

Způsob výroby 3-(2-chlorethyl)benzofuranu

i) Způsob výroby 4—chlorbutyraldehyd-O-fenyloximu

Smés 5,7 g (0,038 mol) 2-(3-chlorpropyl)-[l,3]-dioxolanu, 50 ml tetrahydrofuranu a vodného chloridu kyseliny (1 : 1) se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Potom se přidá 5 g (0.034 mol) hydrochloridu O-fenylhydroxylaminu a výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 48 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a potom se vyráběná sloučenina extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Po vyčistění velmi rychlou chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla, se dostane požadovaná sloučenina.

ii) Způsob výroby 3-(2-chlorethyl)benzofuranu

-24CZ 283398 B6

Směs 2,5 g (0,0126 mol) 4-chlorbutyraldehyd-O-fenyloximu, 50 ml kyseliny octové a 1,45 ml (0,0115 mol) bortrifluorid-etherátu se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 90 minut. Reakce se potom přeruší přidáním vody a vyráběná sloučenina se extrahuje diethyletherem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Po vyčistění velmi rychlou chromatografií na silikagelu, za použití methylenchloridu jako elučního činidla, se dostane požadovaná sloučenina.

Příklad 10

Způsob výroby 5-methoxy-3-[N-/2-benzo-(3-furanyl)ethyl/-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indolu (sloučenina 28)

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 5, za použití sloučeniny z popisu 5 [5-methoxy-3-(l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indolu] a sloučeniny z popisu 11 [3-(2-chlorethyl)benzofuranu], Sloučenina pojmenovaná v nadpisu má teplotu tání 96 až 99 °C.

Analýza pro C25H26N2O2 . HC1:

nalezeno: 69,4 % C, 6,70 % H, 6,33 % N, vypočteno: 70,99 % C, 6,43 % H, 6,62 % N.

'H NMR spektrum (CDCfi) δ: 12,63 (široký signál, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,6 - 6,8 (9H), 5,87 (široký signál, 1H), 3,3-2,1 (15H) ppm.

MS (C.I.): [M + Hý 387 m/z.

Popis 12

Způsob výroby 3-trifluormethyl-N-(2-chlorethylkarbonyl)anilinu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí známým Schotten-Baumannovým způsobem za použití 3-(trifluormethyl)anilinu a 3-chlorpropionylchloridu.

Sloučenina uvedená výše se použije jako taková, bez dalšího čistění.

Příklad 11

Způsob výroby 5-methoxy-3-[N-/3-(3’-trifluormethylfenylamino)-3-oxopropyl/-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indolu (sloučenina 29)

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 5, za použití sloučeniny z popisu 5 [5-methoxy-3-(l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indolu] a sloučeniny z popisu 12 [3-trifluormethyl-N-(2-chlorethylkarbonyl)anilinu]. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu má teplotu tání 172 °C.

Analýza pro C25H26N3O2F3 . HC1:

nalezeno: 59,9 % C, 5,56 % H, 8,50 % N, vypočteno: 60,59 % C, 5,51 % H, 8,51 %N.

’H NMR spektrum (CDCb) δ: 11,39 (široký signál, 1H), 10,28(s, 1H), 8,27 (s,lH), 8,08 (s, 1H), 7,76 (m. 1H), 7,4 - 7,2 (m, 3H). 7,01 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6,81 (m, 1H), 5.81 (široký signál, 1H), 3.81 (s, 3H), 3,9-3,8(lH), 3,5 - 2,9 (9H), 2,77 - 2,31 (m, 2H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]*458 m/z.

-25 CZ 283398 B6

Příklad 12

Způsob výroby 5-methoxy-3-[N-/3-(3'-trifluormethylfenylamino)propyl/-l,2,5,6-tetrahydro3-pyridylmethyl]-lH-indolu (sloučenina 30)

K míchanému roztoku sloučeniny 29 z příkladu 11 [1,7 g (0,0037 mol) 5-methoxy-3-[N-/3-(3'trifluormethylfenylamino)-3-oxopropyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-l H-indolu] v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za teploty místnosti pod dusíkovou atomosférou opatrně přidá 0,3 g (0,0078 ml) lithiumaluminiumhydridu a výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakce se potom přeruší opatrným přidáním vody, vodného roztoku hydroxidu sodného a potom další vody a výsledná směs se filtruje přes vrstvu rozsivkové zeminy (Celite^(R>).

Tuhé látky se potom promyjí ethylacetátem. Spojené filtráty se poté promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.

Po vyčistění surové látky velmi rychlou chromatografií, za použití silikagelu a eluování směsí methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla, se dostane požadovaná sloučenina. Roztok této sloučeniny v ethanolu se nasytí plynným chlorovodíkem. Vysráží se tuhá látka. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě hydrochloridu se zachytí filtrací, promyje hexanem a vysuší za sníženého tlaku. Sloučenina má teplotu tání 132 °C.

Analýza pro C25H₂8N₃OF3 . HC1:

nalezeno: 62,26 % C, 6,07 % H, 8,70 %N, vypočteno: 62,56 % C, 6,09 % H, 8,75 % N.

‘H NMR spektrum (DMSO) δ: 10,71 (široký signál, 1H), 10,5 (široký signál, 1H). 7,4 - 6,6 (8H), 5,77 (široký signál, 1H). 3,75 (s, 3H), 3,9 - 1,9 (14H) ppm.

MS (C.I.): [Μ + H]* 444 m/z.

Popis 13

Způsob výroby 5-methoxy-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)-4-aminobutyl/-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-l H-indolu

K. míchanému roztoku sloučeniny 22 z příkladu 8 [1 g (0,0023 mol) 5-methoxy-3-[N-/4-(4fluorfenyl)-4-(hydroxyimino)butyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indolu] v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou pečlivě přidá 0,45 g (0,0118 mol) lithiumaluminiumhydridu a výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Reakce se potom přeruší opatrným přidáním vody, vodného roztoku hydroxidu sodného a potom další vody a výsledná směs se filtruje přes vrstvu rozsivkové zeminy (Celite^(R)). Tuhé látky se potom promyjí ethylacetátem. Spojené filtráty se poté promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Po vyčistění surové látky velmi rychlou chromatografií, za použití silikagelu a eluování směsí methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 92 : 8 : 0.8 jako elučního činidla, se dostane požadovaná sloučenina o hmotnosti 0,330 g.

Příklad 13

Způsob výroby 5-methoxy-3-/N-(4-fluorfenyl)-4-(acetylamino)butyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3pyridylmethyl]-l H-indolu (sloučenina 31)

Směs sloučeniny z popisu 13 [0,330 g (0,00081 mol) 5-methoxy-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)—4aminobutyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-l H-indolu] v 40 ml methylenchloridu a 3 ml anhydridu kyseliny octové se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Reakce se přeruší přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vyráběná látka se extrahuje

-26CZ 283398 B6 methylenchloridem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se vyčistí velmi rychlou chromatografií, za použití silikagelu a eluování směsí methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 94 : 6 : 0,6 jako elučního činidla. Roztok sloučeniny v ethanolu se zpracuje se stechiometrickým množstvím kyseliny oxalové v ethanolu. Tím se vysráží tuhá látka. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě oxalátu se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší za sníženého tlaku. Získaná sloučenina má teplotu tání 92 °C.

Analýza pro Ci-EEiNjOiF . C2H2O4:

nalezeno: 63,2 % C, 6,70 % H, 7,2 % N, vypočteno: 64,55 % C, 6,35 % H, 7,79 % N.

‘H NMR spektrum (DMSO) δ: 10,81 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,4 - 7,1 (6H), 6,96 (d, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,71 (široký signál, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,52 (široký signál, 2H), 3,39 (s, 2H), 3.14 (široký signál, 2H), 3,00 (široký signál, 2H), 2,30 (široký signál, 2H), 1,83 (s,3H), 1,8-l,4(4H)ppm.

MS (C.I.): [M + H]‘ 450 m/z.

Příklad 14

Způsob výroby 5-methoxy-3-[N-/4-(2-thienyl)-4-oxobutyl/-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indolu (sloučenina 32)

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 5, za použití sloučeniny z popisu 5 [5-methoxy-3-(l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indolu] a obchodně dostupného halogenidu 4-chlor-2'-butyrothienonu. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu má teplotu tání 140 až 150 °C.

Analýza pro C23H26N2O2S . HC1:

nalezeno: 63,9 % C, 6,1 % H, 6,0 % N, vypočteno: 64,1 % C, 6,31 % H, 6,5 %N.

'H NMR spektrum (DMSO) δ: 10,79 (s,lH), 10,28 (široký signál, 1H), 8,02 (m,lH), 7,93 (m, 1H), 7,3 - 7.1 (3H), 6,98 (d, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,75 (široký signál, 1H), 3,78 (gem, 1H), 3,75 (s,3H), 3,6-2,9 (9H), 2,6 - 2,2 (2H), 1,99 (m. 2H) ppm.

MS (C.I.): [Μ + H]* 395 m/z.

Podle výše popsaného způsobu, za použití vhodného komerčně dostupného halogenidu se dostanou dále uvedené sloučeniny:

5-methoxy-3-[N-/4-(4—methoxyfenyl)-4-oxobutyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lHindol (sloučenina 33), který má teplotu tání 140 až 147 °C.

Analýza pro C20H26N2O2 . HC1:

nalezeno: 68,4 % C, 6,45 % H, 6,0 % N, vypočteno: 68.63 % C, 6,87 % H, 6,16 % N.

'H NMR spektrum (DMSO) δ: 10,79 (široký signál, 1H), 8,36 (široký signál, 1H). 7,83 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,10 (d,lH), 6,92 (d, 2H), 7,O-6,9(1H), 6,82 (m, 1H), 5,86 (široký signál, 1H). 3.87 (s.3H). 3,9-3,7 (1H), 3,6 - 2,5 (1 OH), 2.38 (m,lH), 2,17 (m. 2H) ppm.

MS (C.I.): [M + HJ* 419 m/z.

5-methoxy-3-/N-(3-ethyl-3-oxopropyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indol (sloučenina 34), který má teplotu tání 156 až 160 °C.

Analýza pro C20H26N2O2. HC1:

-27CZ 283398 B6 nalezeno: 66,03 % C, 7,2 % H, 7,1 % N, vypočteno: 66,19 % C, 7,5 % H, 7,72 % N.

'H NMR spektrum (DMSO) δ: 10,80 (s, 1H), 10,49 (široký signál, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,17 (d. 1H), 6,97 (d, 1H), 6,72 (m, 1H), 5,72 (široký signál, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,70 (gem, 1H), 3,6-3,2 (6H), 3,1-2,9 (3H), 2,45 (q, 2H), 2,26 - 2,2 (2H), 0,92 (t, 3H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]‘ 327 m/z.

5-methoxy-3-[N-/4-( 4-methylfenyl)-4-oxobuty 1/-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lHindol (sloučenina 35). který má teplotu tání 86 až 93 °C.

Analýza pro CiéHaoN^Oi . HC1:

nalezeno: 71,0 % C, 6,9 % H, 6,1 %N, vypočteno: 71,14 % C, 7,12 % H, 6,38 %N.

‘H NMR spektrum (CDClj) δ: 12,22 (široký signál, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,3-7,2 (3H), 7,11 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,87 (široký signál, 1H), 3,86 (gem, 1H), 3,82 (s,3H), 3,8-2,7(10H), 2,41 (s,3H), 2,5-2,2 (1H), 2,18 (m, 2H) ppm.

MS (C.I.): [M + Hf 403 m/z.

Příklad 15

Způsob výroby 5-methoxy-3-(N-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-l-(4-fluorfenyl)indolu (sloučenina 36)

Směs sloučeniny z příkladu 1 [1 g (0,0039 mol) 5-methoxy-3-(N-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-3pyridylmethyl)-lH-indolu], 0,6 ml (0,0058 mol) 1-fluor-A-jodobenzenu, 0,7 g (0,0051 mol) jemně práškového bezvodého uhličitanu draselného, 0,3 g (0,0023 mol) bromidu mědi a 0,002 g měděné bronzi ve 20 ml l-methyl-2-pyrrolidonu se zahřívá na teplotu 180 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu pod 100 °C se směs vylije na zředěnou kyselinu chlorovodíkovou. Poté se vzniklá směs míchá, vysrážená látka se odfiltruje, promyje vodou a potom vysuší za sníženého tlaku.

Čistění se provádí rozpuštěním v methylenchloridu, zpracováním roztoku s aktivním uhlím a nakonec velmi rychlou chromatografií na silikagelu, za použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Roztok požadované sloučeniny v diethyletheru se nasytí plynným chlorovodíkem. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě hydrochloridu se zachytí filtrací, promyje diethyletherem a vysuší za sníženého tlaku. Tak se dostane sloučenina, která má teplotu tání 200 °C.

Analýza pro C22H23N2OF3. HC1:

nalezeno: 67,9 % C. 6,2 % H, 7,01 % N.

vypočteno: 68,3 % C. 6,5 % H, 7,24 % N.

’H NMR spektrum (DMSO) δ: 10,43 (široký signál, 1H), 7,7 - 7,3 (6H), 7,11 (d, 1H), 6,84 (m. 1H), 5,85 (široký signál, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (gem, 1H), 3,6 - 3,4 (4H), 3,05 (m, 1H), 2,78 (d,3H), 2.50 (m,lH), 2,30 (m, 1H) ppm.

MS(C.I.): [M + H]’351 m/z.

Příklad 16

Způsob výroby 5-methoxy-3-(N-methyl-3-piperidylmethyl)-l H-indolu (sloučenina 37)

K míchanému roztoku sloučeniny z popisu 6 [2 g (0,0082 mol) 5-methoxy-3-(3-piperidylmethyl)-! H-indolu] v 50 ml methanolu se přikape 5,63 ml (0,082 mol) 40% vodr.éfo

-28CZ 283398 B6 formaldehydu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Výsledná směs se ochladí na teplotu 10 °C a potom se přidá 0,93 g (0,025 mol) natriumborhydridu. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 90 minut. Reakce se potom přeruší přidáním vody a rozpouštědlo, methanol, se odpaří za sníženého tlaku. Vyráběná látka se extrahuje ethylacetátem, organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, potom se sloučenina trituruje diethyletherem a znovu vysuší za sníženého tlaku. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpise, jako tuhá látka o hmotnosti 1,8 g, která má teplotu tání 112 až 114 °C.

Analýza pro C^Hj^N-O:

nalezeno: 74,3 % C. 8,84 % H, 10,73 % N, vypočteno: 74,38 % C, 8,58 % H, 10,84 %N.

'H NMR spektrum (CDCI₃) δ: 8,15 (široký signál, 1H), 7,3 - 6,7 (4H), 3,85 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,61 (d,2H), 2,23 (s, 3H), 2,4 0,7 (7H) ppm.

MS (C.I.): [Μ + H]’ 259 m/z.

Příklad 17

Způsob výroby 5-methoxy-3-/N-(a-2-tetralonmethyl)-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl/ΙΗ-indolu (sloučenina 38)

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí známou Mannichovou reakcí, za použití sloučeniny z popisu 5 [5-methoxy-3-(l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indolu] a obchodně dostupné sloučeniny α-tetralonu. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu má teplotu tání 154 až 156 °C.

Analýza pro C^éfLgNiCh . HC1:

nalezeno: 70,89 % C, 6,71 % H, 6,32 % N, vypočteno: 71.46%C, 6,69 % H, 6,41 % N.

'H NMR spektrum (DMSO) δ: 10,80 (s, 1H), 10,26 (široký signál, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,4-7,3 (2H), 7,23 (m, 1H), 7,17 (s,lH), 6,98 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,9-2,8 (11H). 3,76 (s,3H), 2,6-2,2 (3H), 1,88 (m, 1H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]*401 m/z.

Příklad 18

Způsob výroby 5-methoxy-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl/-3-pyridylmethyl]-lH-indolu (sloučenina 39)

Směs sloučeniny z popisu 6 [2 g (0,0082 mol) 5-methoxy-3-(3-piridylmethyl)-lH-indolu]. 0,68 g (0,0082 mol) hydrogenuhličitanu sodného, 0,087 g (0,00053 mol) jodidu draselného a 2,2 g (1,8 ml, 0,009 mol) 2-(3-chlorpropyl)-2-(4-fluorfenyl)-l,3-dioxolanu ve směsi 25 ml suchého dimethylformamidu a 25 ml tetrahydrofuranu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po odpaření za sníženého tlaku se odparek podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu, za použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Roztok požadované sloučeniny v ethanolu se nasytí plynným chlorovodíkem a vysráží se tuhá látka. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě hydrochloridu se zachytí filtrací.

Dále budou uvedeny příklady farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu, které však nepředstavují žádné jeho omezení.

-29CZ 283398 B6

Příklad 19

Tablety

Tablety je možno připravit z následující směsi:

- účinná látka - laktóza - kukuřičný škrob - stearát hořečnatý

10 mg 187 mg 50 mg 3 mg.

Způsob přípravy

Účinná látka, lakóza a kukuřičný škrob se smísí a směs se homogenně zvlhčí vodou. Pak se vlhká směs protlačí sítem a usuší v lískové sušárně, načež se opět protlačí sítem a přidá se stearát hořečnatý. Potom se získaná směs lisuje na tablety vždy o hmotnosti 250 mg. Každá z takto připravených tablet obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad 20

Kapsle

Kapsle je možné připravit z následující směsi:

- účinná látka - laktóza - stearát hořečnatý

10 mg 188 mg 2 mg.

Způsob přípravy

Účinná látka se smísí s pomocnými složkami a vzniklá směs se protlačí sítem a potom se homogenně mísí ve vhodném zařízení. Výsledná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny v množství 400 mg směsi na kapsli. Každá z těchto kapslí obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad 21

Ampule

Ampule pro injekční podání se připraví z následující směsi:

- účinná látka - chlorid sodný

2 mg 9 mg.

Způsob přípravy

Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v příslušném množství vody pro injekční podání. Výsledný roztok se zfiltruje a plní do ampulí za sterilních podmínek.

Příklad 22

Čípky

Čípky je možno připravit při použití následující směsi:

- účinná látka	25 mg
- semisyntetické glyceridy mastných kyselin	1175 mg.

Způsob přípravy

-30CZ 283398 B6

Semisyntetické glyceridy mastných kyselin se roztaví a za stálého míchání, až do dosažení homogenity, se přidává účinná látka. Po zchlazení na vhodnou teplotu se hmota vlije do forem pro čípky o hmotnosti 1200 mg. Každý čípek obsahuje 25 mg účinné složky.

Příklad 23

Nosní sprej

- účinná látka - benzalkonchlorid - chlorid sodný - kyselina ethylendiamintetraoctová - fosforečnan sodný (pufr o hodnotě pH 6,5) - polysorbát 80 - dvojnásobně destilovaná voda podle potřeby do

80 mg 0,1 mg 8 mg 1 mg 10 mg 10 mg 2 ml.

Způsob přípravy

Jednotlivé složky se vnášejí do vhodného objemu dvojnásobně destilované vody za míchání, které pokračuje až do úplného rozpuštění složek, před dalším přidáním. Po dosažení požadovaného objemu se roztok filtruje sterilním filtrem, vnese do vhodných nádob a uzavře vhodným dávkovačím systémem.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát 3-[( 1,2,5,6)-3-ylmethyltetrahydropyridin]indolu obecného vzorce I «1 «1 (I), kde znamená

   R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu nebo acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

   R] atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fluorfertylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou fenylovou nebo fluorfenylovou skupinou,

   -31 CZ 283398 B6

   R₂ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo anilinoskupinou, přičemž každá skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 5 atomy uhlíku, aminoskupinu, atomu halogenu a trifluormethylovou skupinu, nebo R₂ znamená skupinu vzorce a nebo b (CH₂) n — C — X — R₃ (a)

   15 Ré 1 ( CH₂) n - 1 - Y — C — X - - R3

   (b),

   20 O kde znamená n celé číslo od 1 do 3,

   R₃ fenylovou nebo thienylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 25 jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až

   3 atomy uhlíku, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku,

   M atom kyslíku nebo atom dusíku, nebo pokud vazba M-C je jednoduchá, skupinu 30 vzorce NH,

   Z není obsažen, pokud M znamená atom kyslíku, nebo znamená atom vodíku, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce OR4, kde znamená

   R» atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nesoucí fenyl, který je popřípadě substituován jedním nebo 35 několika substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu,

   X není obsažen nebo znamená skupinu vzorce CH₂ nebo NR₅, kde znamená

   40 R? atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

   Y skupinu vzorce CH nebo atom dusíku,

   R₆ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo R₃ a R₆ dohromady s karbonylovou skupinou, ke které jsou vázány, benzokondenzované cykloalkanony vzorce c a d

   -32CZ 283398 B6 kde znamená m celé číslo 0 až 2 a

   P atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, za podmínky, že v případě kdy znamená R benzyloxy skup inu a R2 methylovou nebo benzylovou skupinu, neznamená R₍ atom vodíku a v případě kdy znamená R hydroxylovou skupinu a R₂ atom vodíku nebo methylovou skupinu, neznamená Ri atom vodíku a jeho adiční soli s kyselinami.
2. 2. Derivát 3-[( 1,2,5,6)-3-ylmethyltetrahydropyridin]indolu podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího

   5-methoxy-3-(N-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl)-lH-indol, 5-methoxy-3-[N-/2-(4-aminofenyl)ethyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indol, 5-methoxy-3-/N-(4'-fluorfenoxyethyl)-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl/-lH-indol, 5-methoxy-3-[N-/4—(4-fluorfenyl)-4-oxobuty 1/-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lHindol.

   5-methoxy-3-[N-/3-(4-fluorfenyl)-3-oxopropyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lHindol.

   5-methoxy-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)butyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indol, 5-methoxy-3-/N-2-(4-fluorbenzamido)ethyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl/-lH-indol, 5-methoxy-3-[N-/3-(4-fluorfenyl)propyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indol a 5-methoxy-3-[N-/4-(2-thienyl)-4-oxobuty 1/-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl]-lH-indol.
3. 3. Derivát 3-[(l,2,5,6)-3-ylmethyltetrahydropyridin]indolu podle nároků 1 a 2 obecného vzorce I ve formě farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
4. 4. Derivát 3-[(l,2,5,6)-3-ylmethyltetrahydropyridin]indolu podle nároku 3 obecného vzorce I ve formě farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou, maleinovou nebo fumarovou.
5. 5. Způsob přípravy derivátu 3-[(l ,2,5,6)-3-ylmethyltetrahydropyridin] indolu podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde R| znamená atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 až 4 uvedený význam, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

   -33 CZ 283398 B6 (Π), ve kterém

   R má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

   R₂ — X (III), ve kterém

   R₂ má shora uvedený význam a

   X představuje atom halogenu, v přítomnosti báze a v inertním polárním rozpouštědle za teploty 50 až 80 °C.
6. 6. Způsob přípravy derivátu 3-[(l,2,5,6)-3-ylmethyltetrahydropyridin]indolu podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde Ri kromě atomu vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 až 4 uvedený význam, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená atom vodíku, nechá reagovat s bází a potom se sloučeninou obecného vzorce X

   Ri — X (X), ve kterém

   R, má kterýkoli z významů vymezených v nároku 1 až 4 s výjimkou atomu vodíku a

   X představuje atom halogenu, v inertním polárním rozpouštědle za teploty, která je 0 až 25 °C.
7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se báze volí ze souboru zahrnujícího natriumhydrid, hydroxid draselný a terc.-butoxid draselný.
8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím že jako účinnou látku obsahuje účinné množství derivátu 3-[(l,2,5,6)-3-ylmethyltetrahydropyridin]indolu obecného vzorce I, podle nároku 1, nebo jeho adiční soli s fysiologicky vhodnou kyselinou a alespoň jednu látku ze souboru farmaceutický nosič, ředidlo nebo pomocná látka.
9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, k použití při ošetřování pacientů trpících chorobami centrálního nervového systému, zvláště afektivními chorobami jako depresí a bipolámími poruchami, stavy úzkosti, poruchami spánku a sexuálními poruchami, psychózou, schizofrenií, narušením osobnosti, mentálními organickými chorobami, mentálními chorobami v dětství, agresivitou, poruchami paměti spojenými s věkem, mozkovými záchvaty a kinetózou.

   -34CZ 283398 B6
10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, k použití při ošetřování pacientů trpících kardiovaskulárními chorobami, například hypertenzí nebo trombózou.