RU2682658C1 - Новые способы - Google Patents
Новые способы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2682658C1 RU2682658C1 RU2016126445A RU2016126445A RU2682658C1 RU 2682658 C1 RU2682658 C1 RU 2682658C1 RU 2016126445 A RU2016126445 A RU 2016126445A RU 2016126445 A RU2016126445 A RU 2016126445A RU 2682658 C1 RU2682658 C1 RU 2682658C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- microns
- compounds
- symptoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 163
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 312
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 129
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 92
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 130
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 87
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 85
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 81
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- -1 cllozepate Chemical compound 0.000 claims description 41
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 29
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 27
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 27
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 26
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 18
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 18
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 11
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 9
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 claims description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 8
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 7
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 claims description 7
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 6
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 6
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005123 cariprazine Drugs 0.000 claims description 6
- KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N cariprazine Chemical compound C1C[C@@H](NC(=O)N(C)C)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 claims description 6
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 claims description 6
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 6
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 claims description 6
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 claims description 6
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 claims description 6
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims description 6
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 5
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 5
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N Molindone Chemical compound O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 claims description 5
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 5
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 5
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004938 molindone Drugs 0.000 claims description 5
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 claims description 5
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 claims description 5
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 claims description 5
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N zotepine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C12 HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- 102100023006 Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 4
- 101000903615 Homo sapiens Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 claims description 4
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 claims description 4
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 claims description 4
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 claims description 4
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 claims description 4
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001432 lurasidone Drugs 0.000 claims description 4
- PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N lurasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H]3CCCC[C@H]3CN3C(=O)[C@@H]4[C@H]5CC[C@H](C5)[C@@H]4C3=O)=NSC2=C1 PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N 0.000 claims description 4
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004496 zotepine Drugs 0.000 claims description 4
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003185 4 aminobutyric acid B receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 3
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQBQAWXALAGUIW-GHVWMZMZSA-N 6-[5-[[(2s)-2-(4-fluorophenyl)-4-methylpiperazin-1-yl]methyl]furan-3-yl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1([C@@H]2N(CC=3OC=C(C=3)C=3C=C4OC(O)=NC4=CC=3)CCN(C2)C)=CC=C(F)C=C1 BQBQAWXALAGUIW-GHVWMZMZSA-N 0.000 claims description 3
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 3
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940122880 Estrogen receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229940123431 GABA B receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 3
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2OCCC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 claims description 3
- 241001516476 Vanda Species 0.000 claims description 3
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 claims description 3
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 claims description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 claims description 3
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 3
- 229960002729 bromazepam Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 claims description 3
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 claims description 3
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 claims description 3
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950000789 eplivanserin Drugs 0.000 claims description 3
- VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N eplivanserin Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1\C(=N/OCCN(C)C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N 0.000 claims description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 claims description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 3
- JCYLWUVDHLVGER-UHFFFAOYSA-N evt-201 Chemical compound O1C(CN(C)C)=NC(C2=C3N(C4=CC=CC(Cl)=C4C(=O)N(C)C3)C=N2)=N1 JCYLWUVDHLVGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 claims description 3
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 claims description 3
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003382 histamine H3 receptor agonist Substances 0.000 claims description 3
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 claims description 3
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 claims description 3
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 claims description 3
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 claims description 3
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims description 3
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001150 ramelteon Drugs 0.000 claims description 3
- YGYBFMRFXNDIPO-QGZVFWFLSA-N repinotan Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCNC[C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1 YGYBFMRFXNDIPO-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- 229950009693 repinotan Drugs 0.000 claims description 3
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 claims description 3
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 3
- 229960000660 tasimelteon Drugs 0.000 claims description 3
- PTOIAAWZLUQTIO-GXFFZTMASA-N tasimelteon Chemical compound CCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CCO2 PTOIAAWZLUQTIO-GXFFZTMASA-N 0.000 claims description 3
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 claims description 3
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 claims description 2
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPUBHMMISKEXSR-MLCLTIQSSA-N 680993-85-5 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)C[C@@H]2C2=CC=CC=C21 RPUBHMMISKEXSR-MLCLTIQSSA-N 0.000 claims description 2
- 206010005885 Blunted affect Diseases 0.000 claims description 2
- 229940123935 Galanin receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229940103526 Growth hormone receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N Indiplon Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COSPVUFTLGQDQL-UHFFFAOYSA-N Nelotanserin Chemical compound C1=C(C=2N(N=CC=2Br)C)C(OC)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F COSPVUFTLGQDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RXBKMJIPNDOHFR-UHFFFAOYSA-N Phenelzine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.NNCCC1=CC=CC=C1 RXBKMJIPNDOHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N armodafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@](=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004823 armodafinil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003778 casopitant Drugs 0.000 claims description 2
- XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N casopitant Chemical compound C1([C@H]2C[C@H](CCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N2CCN(CC2)C(C)=O)=CC=C(F)C=C1C XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 claims description 2
- 229950003867 indiplon Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229960004790 phenelzine sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 claims description 2
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 claims description 2
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 claims description 2
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 claims 2
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 claims 2
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 claims 2
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 claims 2
- 101000744309 Aplysia californica 5-hydroxytryptamine receptor 2 Proteins 0.000 claims 1
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 claims 1
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 claims 1
- 108050000742 Orexin Receptor Proteins 0.000 claims 1
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 claims 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 claims 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 claims 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 80
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 55
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 32
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 32
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 31
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 28
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 27
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 19
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 18
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 13
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 8
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 5
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 4
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 4
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N Fluvoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002530 phenolic antioxidant Substances 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical group 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 4
- HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N (r)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 3
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 3
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 3
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036750 Schizophrenia, residual type Diseases 0.000 description 3
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diphenylphosphino)methane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSKXVGWORBZZDY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;oxepan-2-one Chemical compound CC(O)C(O)=O.O=C1CCCCCO1 VSKXVGWORBZZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101710195187 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Proteins 0.000 description 2
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229940121723 Melatonin receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N dapoxetine Chemical compound C1([C@H](CCOC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N(C)C)=CC=CC=C1 USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960005217 dapoxetine Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960005086 escitalopram oxalate Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 2
- 229960002107 fluvoxamine maleate Drugs 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 208000015046 intermittent explosive disease Diseases 0.000 description 2
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N loxapine succinate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 2
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 2
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- ATCFYQUZTYQTJN-AXDSSHIGSA-N (2s)-2-amino-4-benzylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ATCFYQUZTYQTJN-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- DHOKUJDKTCHIRZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-1,2,2,2-tetrafluoroethane;trichloro(fluoro)methane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl.FC(F)(F)C(F)(Cl)Cl DHOKUJDKTCHIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)C#N IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQLCSJBRVSWWDV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid oxepan-2-one Chemical compound OCC(O)=O.O=C1CCCCCO1 GQLCSJBRVSWWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710133394 POU domain, class 3, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002730 Poly(butyl cyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000036353 Rett disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024825 childhood disintegrative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 229940053999 hypnotics and sedatives melatonin receptor agonists Drugs 0.000 description 1
- LOCAIGRSOJUCTB-UHFFFAOYSA-N indazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=NC2=C1 LOCAIGRSOJUCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940054157 lexapro Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940009622 luvox Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100001223 noncarcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N pimavanserin Chemical compound C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000006833 reintegration Effects 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940100992 sarafem Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002399 serotonin 2A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N sertraline hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003174 triple reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950002976 volinanserin Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к психиатрии, и касается лечения остаточных симптомов психоза. Для этого вводят эффективное количество соединения формулы I, в том числе в виде инъекционной композиции длительного действия. Это обеспечивает эффективное лечение остаточных негативных симптомов психоза. 5 н. и 26 з.п. ф-лы, 11 пр., 3 табл., 4 ил.
Description
По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявке на патент США No. 61/911416, поданной 3 декабря, 2013; 61/925607, поданной 9 января, 2014; 61/975702, поданной 4 апреля, 2014; и 62/032326, поданной 1 августа, 2014, содержание каждой из которых включено в качестве ссылки в полном объеме.
Область техники
Настоящее изобретение относится к применению конкретных замещенных гетероциклических конденсированных гамма-карболинов, согласно настоящему описанию, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в качестве фармацевтических средств и фармацевтических композиций в качестве первичной или дополнительной терапии при лечении острых и остаточных фаз шизофрении, в частности, включая лечение остаточных симптомов, таких как активная социальная устраненность, пассивная социальная отгороженность, эмоциональное отчуждение, тревога, напряженность, стереотипное мышление, и соматическая озабоченность. Соединения, раскрытые в настоящем описании, можно использовать для лечения симптомов острой фазы и симптомов остаточной фазы, которые появляются во время обострений, но определяют остаточную фазу заболевания, например, шизофрении, после того, как острые симптомы ослабевают. Таким образом, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы отдельно или в комбинации с другими антипсихотическими лекарственными средствами, а также другими активными средствами, которые лечат сопутствующие расстройства, такие как депрессия и/или расстройства сна. Так как профиль ответа для всех симптомов, связанных с шизофренией, может быт особенно полезным в улучшении социальной функции, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для улучшения социальной интеграции и социальной функции. Такой профиль ответа может быть полезным для продромальной, острой и остаточной фаз шизофрении.
Предпосылки создания изобретения
Психозами, особенно шизофренией, страдает 1,1% населения во всем мире. Это заболевание включает три фазы: продромальную фазу, активную фазу и остаточную фазу. Продромальная фаза представляет собой раннюю фазу, при которой наблюдаются субклинические признаки и симптомы. Эти симптомы могут включать потерю интереса к обычным занятиям, отдаление от друзей и членов семьи, спутанность сознания, проблемы с концентрацией, чувство вялости и апатию. Активная фаза характеризуется обострением позитивных симптомов, таких как бред, галлюцинации и подозрительность. Остаточная фаза характеризуется негативными симптомами, такими как эмоциональное отчуждение, пассивная социальная отгороженность, и стереотипное мышление, и симптомами общей психопатологии, включая активную социальную устраненность, тревогу, напряженность, и соматическую озабоченность. Симптомы остаточной фазы часто сопровождаются депрессией, когнитивной дисфункцией и бессонницей. В совокупности эти симптомы остаточной фазы не очень хорошо поддаются лечению многими антипсихотическими лекарственными средствами, в настоящее время доступными на рынке, и поэтому, как правило, наблюдаются после того, как симптомы активной фазы прошли после лечения. Эта фаза заболевания, когда пациенты хотели бы вернуться к более продуктивной и полноценной жизни, но так как остаточные негативные симптомы и когнитивные нарушения не вылечили должным образом, эта задача не состоялась. Сохраняется острая необходимость в антипсихотических препаратах, которые могут лечить не только симптомы активной или острой фазы, а также симптомы остаточной фазы психозов, например, шизофрении.
Замещенные конденсированные гетероциклические гамма-карболины известны как агонисты или антагонисты рецепторов 5-HT2, в частности, рецепторов 5-HT2A и 5-HT2C, в лечении расстройства центральной нервной системы. Эти соединения раскрыты в патенте США No. 6548493; 7238690; 6552017; 6713471; U.S. RE39680, U.S. RE39679, U.S. No. 7183282 и 7071186, в качестве новых соединений и применения в медицине при лечении расстройств, связанных с модуляцией рецептора 5-HT2A, таких как ожирение, тревога, депрессия, психоз, шизофрения, расстройства сна, сексуальные расстройства, мигрень, аутизм, состояний, связанных с головной болью, социальных фобий, и нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как нарушение моторики желудочно-кишечного тракта. В PCT/US08/03340 и заявке США No. 10/786935 также описаны способы получения замещенных гетероциклических конденсированных гамма-карболинов и использование этих гамма-карболинов в качестве агонистов и антагонистов серотонина, пригодных для контроля и профилактики расстройств центральной нервной системы, таких как аддиктивное поведение и расстройства сна.
В дополнение, в WO 2009/145900, WO 2011/133224, WO 2013/155505, WO 2013/155504 и WO 2013/155506 предложены кроме того замещенные гетероциклические конденсированные гамма-карболиновые соединения и/или их использование для лечения одного или нескольких нарушений, связанных с 5-HT2A, транспортером серотонина (SERT) и/или путями дофамина D1/D2.
Хотя, приведенные выше ссылки, относящиеся к замещенным гетероциклическим конденсированным гамма-карболиновым соединениям, предлагают лечение некоторых расстройств, связанных с психозом и/или депрессией, ни одна из этих ссылок не раскрывает лечение остаточных симптомов психоза, в частности, остаточных симптомов шизофрении.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что особым образом замещенные гетероциклические конденсированные гамма-карболиновые соединения (соединения, описанные в настоящем документе ниже) обладают механизмами действия, которые, как полагают, обладают потенциалом для получения первого в своей группе антипсихотической терапии. Соединения формулы I объединяют активный антагонизм серотонинового 5-HT2A-рецептора, модуляцию фосфопротеина рецептора дофамина или DPPM, глутаматергическую модуляцию и ингибирование обратного захвата серотонина в одно лекарственное средство-кандидат для лечения острой и резидуальной шизофрении. При дофаминовых D2-рецепторах, соединения формулы I имеют двойные свойства и действуют как постсинаптические антагонисты и пресинаптические частичные агонисты. Соединения формулы I также стимулируют фосфорилирование глутаматергических NMDA-рецепторов, NR2B или GluN2B, в мезолимбической системе, определенным образом. Считается, что эта региональная избирательность в областях головного мозга опосредует эффективность антипсихотических лекарственных средств, вместе с серотонинергическими, глутаматергическими и дофаминергическими взаимодействиями, может привести к антипсихотической эффективности для позитивных, негативных, аффективных и когнитивных симптомов, связанных с шизофренией. Ингибирование обратного захвата серотонина может привести к антидепрессивной активности при лечении шизоаффективного расстройства, сопутствующей депрессии и/или в качестве отдельного лечения большого депрессивного расстройства. Считается, что соединения формулы I могут быть также полезны для лечения биполярного расстройства и других психических и нейродегенеративных расстройств, в частности, поведенческих нарушений, связанных с деменцией, аутизма и других заболеваний ЦНС. Эти особенности соединений формулы I могут быть в состоянии улучшить качество жизни пациентов с шизофренией и повысить социальную функцию, чтобы дать им возможность более полно интегрироваться в свои семьи и свое место работы. Кроме того, соединения формулы I могут быть показаны для лечения расстройств, в низких дозах (например, сон, агрессивность и ажитация) или в высоких дозах (например, острая и резидуальная шизофрения, биполярные расстройства и расстройства настроения).
Поскольку соединения, описанные ниже, являются эффективными при лечении не только острых симптомов, но и остаточных симптомов психоза, настоящее изобретение, следовательно, обеспечивает, в одном из аспектов, способы использования конкретных гетероциклических конденсированных гамма-карболиновых соединений (соединения, описанные в настоящем документе ниже), или отдельно, или в качестве вспомогательной терапии, при лечении остаточных симптомов психоза, в частности, шизофрении. Это новое и неожиданное свойство.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу (Способ А) для лечения остаточных симптомов, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I:
где:
X представляет собой -O-, -NH- или -N(CH3)-;
Y представляет собой -O-, -C(R2)(OH)-, -C(R3)(OR1) или -C(O)-;
R1 представляет собой C1-6алкил (например, метил) или физиологически гидролизуемый и приемлемый ацил, например, выбранный из -C(O)-C1-21алкила (например, -C(O)-C1-5алкил, -C(O)-C6-15алкил или -C(O)-C16-21алкил), например, где R1 представляет собой -C(O)-C6алкил, -C(O)-C7алкил, -C(O)-C9алкил, -C(O)-C11алкил, -C(O)-C13алкил или -C(O)-C15алкил, например, где такое соединение гидролизуется с образованием природной или неприродной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты формулы R1-OH и соединения формулы 1, где Y представляет собой -C(R2)(OH)-, например, где соединение гидролизуется с образованием гидроксисоединения формулы I, где Y представляет собой -C(R2)(OH)-, с одной стороны, и октановой кислоты, декановой кислоты, додекановой кислоты, тетрадекановой кислоты или гексадекановой кислоты, с другой стороны);
R2 представляет собой H или -C1-6алкил (например, метил); и
R3 представляет собой H или -C1-6алкил (например, метил);
например, где термин "алкил" относится к линейной цепи углеводородной группы, необязательно, насыщенной или ненасыщенной и, необязательно замещенной одной или несколькими гидрокси или C1-22алкокси (например, этокси) группами;
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления соединение формулы I способа А представляет собой соединение, где:
X представляет собой -O-, -NH- или -N(CH3)-;
Y представляет собой -O-, -C(H)(OH)-, -C(H)(OR1) или -C(O)-; и
R1 представляет собой физиологически гидролизуемый и приемлемый ацил, например, выбранный из -C(O)-C1-21алкила (например, -C(O)-C1-5алкила, -C(O)-C6-15алкила или -C(O)-C16-21алкила), например, где R1 представляет собой -C(O)-C6алкил, -C(O)-C7алкил, -C(O)-C9алкил, -C(O)-C11алкил, -C(O)-C13алкил или -C(O)-C15алкил, например, где такое соединение гидролизуется с образованием природной или неприродной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты формулы R1-OH и соединения формулы I, где Y представляет собой -C(R2)(OH)-, например, где соединение гидролизуется с образованием гидроксисоединения формулы I, где Y представляет собой -C(R2)(OH)-, с одной стороны, и октановой кислоты, декановой кислоты, додекановой кислоты, тетрадекановой кислоты или гексадекановой кислоты, с другой стороны);
например, где ʺалкилʺ относится к линейной цепи углеводородной группы, необязательно, насыщенной или ненасыщенной и, необязательно замещенной одной или несколькими гидрокси или C1-22алкокси (например, этокси) группами;
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления пациент способа А страдает от остаточных симптомов психоза, например, шизофрения (например, остаточный подтип), бредовое расстройство (например, соматического типа), большая депрессия с психозом, биполярное расстройство с психотическими симптомами, кратковременное психотическое расстройство, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство или психоз, вызванный заболеванием или употреблением наркотиков. Предпочтительно, пациент страдает от остаточных симптомов шизофрении.
В другом дополнительном варианте осуществления, симптомы остаточной фазы включают: негативные симптомы, такие как притупленный аффект, эмоциональное отчуждение, малоконтактность, пассивная или апатическая социальная отгороженность, затруднение в абстрактном мышлении, нарушение спонтанности и плавности речи и стереотипного мышления; общие психопатологические симптомы, такие как соматическая озабоченность, тревога, чувство вины, напряженность, манерность и позирование, депрессия, моторная заторможенность, малоконтактность, необычное содержание мыслей, дезориентированность, нарушение внимания, снижение оценки и критичности к себе, расстройство воли, ослабление контроля импульсивности, поглощенность и активная социальная устраненность; когнитивные нарушения и расстройства сна (например, бессонница). В конкретном варианте осуществления, способ А лечит остаточные симптомы (негативные, эффективные и когнитивные симптомы), связанные с шизофренией.
В другом дополнительном варианте осуществления эффективное количество соединения формулы I составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 140 мг на дозу в день, в другом варианте осуществления от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 120 мг, в другом варианте осуществления от приблизительно 10 мг до приблизительно 120 мг на дозу в день, в другом варианте осуществления приблизительно 60 мг до приблизительно 120 мг на дозу в день, в еще одном варианте осуществления от приблизительно 10 мг до приблизительно 60 мг на дозу в день, в другом варианте осуществления от приблизительно 20 мг до приблизительно 60 мг на дозу в день, в еще одном варианте осуществления приблизительно 20 мг, приблизительно 40 мг или приблизительно 60 мг на дозу в день. Соединения по настоящему изобретению являются эффективными при лечении как позитивных симптомов, которые имеют место во время активной или острой фазы психоза (например, эффективны при лечении позитивных симптомов, таких как бред и галлюцинации), так и негативных и других остаточных симптомов, как правило, наблюдаемых в остаточной фазе. Предпочтительно, эффективное количество для лечения острых и остаточных симптомов шизофрении составляет приблизительно 60 мг в день. В конкретном варианте осуществления дозировки, раскрытые в настоящем документе, для перорального введения основаны на количестве соединений формулы I в форме соли присоединения кислоты, в частности, в форме соли присоединения толуолсульфоновой кислоты.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способам, как изложено ниже:
1.1 Способ А, содержащий соединение формулы I, где X представляет собой -N(CH3);
1.2 Способ А, содержащий соединение формулы I, где X представляет собой -NH;
1.3 Способ А, содержащий соединение формулы I, где X представляет собой O;
1.4 Способ A или любой из 1.1-1.3, содержащий соединение формулы I, где Y представляет собой -C(O)-;
1.5 Способ A или любой из 1.1-1.3, содержащий соединение формулы I, где Y представляет собой -O-;
1.6 Способ A или любой из 1.1-1.3, содержащий соединение формулы I, где Y представляет собой -C(R2)(OH)-, например, -C(H)(OH)-;
1.7 Способ A или любой из 1.1-1.3, содержащий соединение формулы I, где Y представляет собой -C(R3)(OR1), например, -C(H)(OR1);
1.8 Способ А или формула 1.7, где R1 представляет собой -C(O)-C1-21алкил (например, -C(O)-C1-5алкил, -C(O)-C6-15алкил или -C(O)-C16-21алкил), предпочтительно, указанный алкил является прямоцепочечным, необязательно насыщенным или ненасыщенным и необязательно замещенным одной или несколькими гидрокси или C1-22алкокси (например, этокси) группами, например, R1 представляет собой -C(O)-C6алкил, -C(O)-C7алкил, -C(O)-C9алкил, -C(O)-C11алкил, -C(O)-C13алкил или -C(O)-C15алкил, где такое соединение гидролизуется с образованием остатка природной или неприродной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, например, соединение гидролизуется с образованием гидроксисоединения, с одной стороны, и октановой кислоты, декановой кислоты, додекановой кислоты, тетрадекановой кислоты или гексадекановой кислоты, с другой стороны);
1.9 Способ А или формула 1.7, где R1 представляет собой - C(O)-C6-15алкил, например, -C(O)-C9алкил;
1.10 Способ А или формула 1.7, где R1 представляет собой -C(O)-C1-5алкил, например, -C(O)-C3алкил;
1.11 Способ А или формула 1.7, где R1 представляет собой -C1-6алкил (например, метил);
1.12 Способ А или любая из формулы 1.1-1.11, где R2 представляет собой H или -C1-6алкил (например, метил);
1.13 Способ А или любая из формулы 1.1-1.11, где R2 представляет собой H;
1.14 Способ А или любая из формулы 1.1-1.11, где R2 представляет собой -C1-6алкил (например, метил);
1.15 Способ А или любая из формулы 1.1-1.11, где R3 представляет собой H или -C1-6алкил (например, метил);
1.16. Способ А или любая из формулы 1.1-1.11, где R3 представляет собой H;
1.17 Способ А или любая из формулы 1.1-1.11, где R3 представляет собой -C1-6алкил (например, метил);
1.18 любой из предшествующих способов, где соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из соединения формулы I, где:
X представляет собой -O- и Y представляет собой -C(H)(OH)-,
X представляет собой -NH- и Y представляет собой -C(H)(OH)-,
X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(H)(OH)-,
X представляет собой -O- и Y представляет собой -C(O)-,
X представляет собой -O- и Y представляет собой -O-,
X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(O)-,
X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -O-,
X представляет собой -NH- и Y представляет собой -C(O)-,
X представляет собой -NH- и Y представляет собой -O-,
X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(H)(OR1),
X представляет собой -NH- и Y представляет собой -C(H)(OR1), или
X представляет собой -O- и Y представляет собой -C(H)(OR1);
X представляет собой -O- и Y представляет собой -C(CH3)(OH)-,
X представляет собой -NH- и Y представляет собой C(CH3)(OH)-,
X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой C(CH3)(OH)-,
1.19 любой из предшествующих способов, где X представляет собой -O- и Y представляет собой -C(O)- в соединении формулы I;
1.20 любой из предшествующих способов, где X представляет собой -NH- и Y представляет собой -C(H)(OH)- в соединении формулы I;
1.21 любой из предшествующих способов, где X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(H)(OH)- в соединении формулы I;
1.22 любой из предшествующих способов, где X представляет собой -O- и Y представляет собой -C(O)- в соединении формулы I;
1.23 любой из предшествующих способов, где X представляет собой -O- и Y представляет собой -O- в соединении формулы I;
1.24 любой из предшествующих способов, где X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(O)- в соединении формулы I;
1.25 любой из предшествующих способов, где X представляет собой -O- и Y представляет собой -C(H)(OH)- в соединении формулы I
1.26 любой из предшествующих способов, где X представляет собой -NH- и Y представляет собой -C(H)(OH)- в соединении формулы I;
1.27 любой из предшествующих способов, где X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(H)(OH)- в соединении формулы I;
1.28 любой из предшествующих способов, где X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(H)(OR1) и R1 представляет собой -C(O)-C1-21алкил в соединении формулы I;
1.29 любой из предшествующих способов, где X представляет собой -N(H)- и Y представляет собой -C(H)(OR1) и R1 представляет собой -C(O)-C1-21алкил в соединении формулы I;;
1.30 любой из предшествующих способов, где X представляет собой -O- и Y представляет собой -C(H)(OR1) и R1 представляет собой -C(O)-C1-21алкил в соединении формулы I;
1.31 Любой из предшествующих способов, в котором соединение формулы I представляет собой соединение Формулы IA:
1.32 Любой из предшествующих способов, в котором соединение формулы I представляет собой соединение Формулы IB:
1.33 Любой из предшествующих способов, в котором соединение формулы I представляет собой соединение Формулы IC:
1.34 Любой из предшествующих способов, в котором соединение формулы I представляет собой соединение Формулы ID (иногда упоминается в настоящем описании как соединение B):
1.35 Любой из предшествующих способов, в котором соединение формулы I представляет собой соединение Формулы IE (иногда упоминается в настоящем описании как соединение A):
1.36 Любой из предшествующих способов, в котором соединение формулы I представляет собой соединение Формулы IF:
1.37 Любой из предшествующих способов, в котором соединение формулы I представляет собой соединение Формулы IG:
1.38 Любой из предшествующих способов, в котором соединение формулы I вводят перорально, например, один раз в день в виде одной суточной дозы или два раза в день в разделенной дозе, например, в виде таблетки или капсулы.
1.39 Любой из предшествующих способов, в котором эффективным количеством соединения формулы I является ежедневная пероральная доза 10-120 мг/день, например, приблизительно 60 мг соли присоединения п-толуолсульфоновой кислоты соединения формулы IE:
1.40 Любой из предшествующих способов, где соединение формулы I вводят в виде инъецируемой формы с замедленным высвобождением, например, инъецируемой лекарственной формы депо, например, вводят один или два раза в месяц, например, в форме биоразлагаемой микрочастицы, например, соединение формулы IE:
например, в форме свободного основания.
1.41 Любой из предшествующих способов, включающий введение инъецируемого состава длительного действия соединения формулы I, например, композиции 2, например, любой из композиций 2.1, и след. как изложено ниже.
1.42 Любой из предшествующих способов, дополнительно включающий введение одного или нескольких других терапевтических средств, таких как дополнительные антипсихотические средства и/или антидепрессивные средства и/или снотворные средства;
1.43 Способ 1.380, где одно или несколько других терапевтических средств выбраны из антидепрессивных средств, таких как соединения, которые модулируют активность ГАМК (например, усиливают активность и облегчает передачу ГАМК), агонист рецептора ГАМК-B, модулятор 5-HT (например, агонист рецептора 5-HT1A, антагонист рецептора 5-HT2A, обратный агонист рецептора 5-HT2A, и тому подобное), агонист рецептора мелатонина, модулятор ионного канала (например, блокатор), антагонист рецептора серотонина 2/ингибитор обратного захвата серотонина (SARI), антагонист орексиновых рецепторов, агонист рецептора H3, антагонист норадренергического рецептора, агонист галанинового рецептора, антагонист рецептора CRH, гормон роста человека, агонист рецептора гормона роста, эстроген, агонист рецептора эстрогена, препарат нейрокинина-1; и антипсихотические средства, например, атипичные антипсихотические средства, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли;
1.44 Способ 1.420 или 1.430, где одно или несколько других терапевтических средств представляют собой антипсихотические средства, например, хлорпромазин, галоперидол, дроперидол, флуфеназин, локсапин, мезоридазин молиндон, перфеназин, пимозид, прохлорперазин промазин, тиоридазин, тиотиксен, трифтороперазин, клозапин, арипипразол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, палиперидон, азенапин, луразидон, илоперидон, карипразин, амисульприд, зотепин, сертиндол, где одно или несколько других терапевтических средств вводят как вспомогательное средство к соединению формулы I или соединение формулы I представляет собой вспомогательное средство к одному или нескольким другим терапевтическим средствам;
1.45 Любой из предшествующих способов, где эффективное количество составляет от 1 мг до 120 мг в день или 10 мг до 120 мг в день, или 10 мг до 60 мг в день, или 10 мг до 40 мг в день, или 1 мг до 10 мг в день, или 10 мг в день, 20 мг в день, 40 мг в день или 60 мг в день; В конкретном варианте осуществления изобретения эффективное количество соединения формулы I, раскрытого в этой формуле, основано на количестве соединения формулы I в форме соли присоединения кислоты, непролекарственная форма, например, в форме соли присоединения толуолсульфоновой кислоты, непролекарственная форма.
1.46 Способ А или любой из 1.38-1.45, где одно или несколько других терапевтических средств представляют собой антидепрессивные средства, например, один или несколько антидепрессантов, выбранных из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) (например, выбранных из циталопрама, эсциталопрама оксалата, флуоксетина, флувоксамина малеата, пароксетина, сертралина, дапоксетина), ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI) (например, выбранных из венлафаксина, десвенлафаксина, дулоксетина, милнаципран, левомилнаципрана, сибутрамина) и трициклических антидепрессантов; тройные ингибиторы обратного захвата, анксиолитики, буспирон, и тразодон;
1.47 Способы 1.45, где соединение формулы I вводят как вспомогательное средство к одному или нескольким другим терапевтическим средствам, таким как SSRI-антидепрессанты или SSRI-антидепрессанты вводят как вспомогательное средство к соединению формулы I;
1.48 Способ 1.47, где указанное одно или несколько антидепрессивных средств выбраны из SSRI, таких как циталопрам (целекса, ципрамил, эмокаль, сепрам, серопрам), эсциталопрама оксалат (лексапро, ципралекс, Esertia), флуоксетин (прозак, фонтекс, серомекс, серонил, сарафем, флуктин (Fluctin) (EUR)), флувоксамина малеат (лювокс, фаверин), пароксетин (паксил, сероксат, аропакс, дероксат, пароксат), сертралин (золофт, люстрал, Serlain), дапоксетин;
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли;
1.49 Любой из вышеуказанных способов, где соединение формулы I вводят как часть инъекционной композиции микросфер длительного действия;
1.50 Способ 1.49, где инъекционная композиция микросфер длительного действия представляет собой композицию по любому из 2.1-2.22 в настоящем документе ниже.
В конкретном варианте осуществления способа А и сл., пациент является пациентом, который не реагирует или не реагирует должным образом на лечение другим антипсихотическим средством, например, хлорпромазином, галоперидолом, дроперидолом, флуфеназином, локсапином, мезоридазин молиндоном, перфеназином, пимозидом, прохлорперазин промазином, тиоридазином, тиотиксеном, трифтороперазином, клозапином, арипипразолом, оланзапином, кветиапином, рисперидоном, зипрасидоном, палиперидоном, азенапином, луразидоном, илоперидоном, карипразином, амисульпридом, зотепином, сертиндолом. Таким образом, соединение формулы I можно вводить в качестве первичной терапии или вспомогательной терапии, например, дополнительно к другому антипсихотическому средству.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу (Способ В) лечения любого из следующих нарушений: шизоаффективное расстройство, сопутствующая депрессия, большое депрессивное расстройство, биполярное расстройство (например, биполярное расстройство I типа и/или биполярное расстройство II типа), расстройства аутистического спектра (например, аутическое расстройство, синдром Аспергера, первазивное расстройство развития неуточненное (PDD-NOS), расстройство Ретта (синдром Ретта), дезинтегративное расстройство детского возраста), включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения Формула I, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. В конкретном варианте осуществления нарушение способа В представляет собой биполярное расстройство (например, биполярное расстройство I типа и/или биполярное расстройство II типа). В другом конкретном варианте осуществления нарушение способа В представляет собой расстройства аутистического спектра. В еще одном конкретном варианте осуществления нарушение способа В представляет собой большое депрессивное расстройство.
Таким образом, в зависимости от комбинации нарушений, подлежащих лечению, соединения формулы I могут быть использованы стратегически. Например, при низких дозах (например, пероральная суточная доза 1-10 мг, например, 1 мг, 5 мг и 10 мг соединения формулы I в форме соли присоединения толуолсульфоновой кислоты), соединения формулы I являются полезными для лечения расстройства сна, агрессивности и ажитации, болезни Альцгеймера и других деменций, расстройства аутистического спектра, болезни Паркинсона и интермиттирующего эксплозивного расстройства (IED). При более высокой дозе (например, пероральная суточная доза 60 мг соединения формулы I в форме соли присоединения толуолсульфоновой кислоты), соединения формулы I являются полезными для лечения острой обострившейся и резидуальная шизофрении, биполярной депрессии, большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства. При очень высоких дозах (например, пероральная суточная доза 120 мг соединения формулы I в форме соли присоединения толуолсульфоновой кислоты), введение утром может вызывать сонливость/успокоение. Поэтому при таких высоких суточных дозах, введение в вечернее время является предпочтительным.
Соединения формулы I могут существовать в свободной форме или в форме соли, например, в форме соли присоединения кислоты. В настоящем описании, если не указано иное, выражения, такие как "соединения формулы I", "антипсихотические средства", "антидепрессивные средства", "другими терапевтические средства", и тому подобное не следует понимать как охватывающее соединения в любой форме, например, в свободной форме или в форме соли присоединения кислоты, или когда соединения содержат кислые заместители, в форме соли присоединения основания. Соединения формулы I предназначены для использования в качестве фармацевтических средств, поэтому их фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными. Соли, которые являются неподходящими для фармацевтического использования, могут быть полезными, например, для выделения или очистки свободных соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, которые, поэтому также включены. Фармацевтически приемлемые соли включают, например, гидрохлорид, мезилат и тозилат. Предпочтительно, соединения формулы I, в частности, где X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(O)-, находятся в форме тозилатной соли (соль присоединения толуолсульфоновой кислоты). Где размеры дозировки солей приведены по массе, например, миллиграммы в день или миллиграммы на единицу дозы, размер дозировки соли может быть основан на массе соответствующего свободного основания или как указано иное. В конкретном варианте осуществления, доза соединений формулы I в форме соли присоединения кислоты для перорального введения на основе массы соли присоединения толуолсульфоновой кислоты, но не формы свободного основания. Например, в конкретном варианте осуществления, размер дозировки 10 мг, 60 мг, 120 мг соединения формулы I основан, соответственно, на 10 мг, 60 мг и 120 мг соединения формулы I в форме соли присоединения толуолсульфоновой кислоты, а не в расчете на количество свободного основания. Например, доза 60 мг соединения для перорального введения соединений формулы I (например, где X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(O)-) в форме соли присоединения толуолсульфоновой кислоты относится к соединению в форме тозилатной соли, что эквивалентно приблизительно 41,7 мг указанного соединения в форме свободного основания.
Настоящее изобретение также обеспечивает вышеуказанные способы, например, способ А, например, любой из 1.1-1.50 и способ B, где соединение формулы I, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вводят в композиции, где указанное соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли находится в смеси или в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение также обеспечивает вышеуказанные способы, например, способ А, например, любой из 1.1-1.50 и способ B, где соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вводят в составе с немедленным освобождением или замедленным или отсроченным высвобождением, например, лекарственная форма депо.
В одном из вариантов осуществления композиция с замедленным или отсроченным высвобождением содержит соединения формулы I, описанные в настоящем документе (например, соединение формулы I или любое из тех, которые описаны в любой из формул 1.1-1.50) в полимерной матрице. В другом варианте осуществления соединения формулы I диспергируют или растворяют в полимерной матрице. В еще одном варианте осуществления полимерная матрица содержит стандартные полимеры, используемые в лекарственных формах депо, такие как полимеры, выбранные из полиэфира жирной гидроксикислоты и его производных, или полимера алкил-альфа-цианоакрилата, полиалкиленоксалата, поли(орто)эфира, поликарбоната, полиорто-карбоната, полиаминокислоты, сложного эфира гиалуроновой кислоты, и их смесей. В другом варианте осуществления полимер выбран из группы, состоящей из полилактида, поли-d,l-лактида, полигликолида, PLGA 50:50, PLGA 75:25, PLGA 85:15 и PLGA 90:10 полимера. В другом варианте осуществления полимер выбран из поли(гликолевой кислоты), поли-D,L-молочной кислоты, поли-L-молочной кислоты, сополимеров вышеизложенных, поли(алифатических карбоновых кислот), сополиоксалатов, поликапролактона, полидиоксонона, поли(ортокарбонатов), поли(ацеталей), поли(молочной кислоты-капролактона), полиортоэфиров, поли(гликолевой кислоты капролактона), полиангидридов и природных полимеров, включающих альбумин, казеин и воски, такие как, глицерола моно- и дистеарат и тому подобное. В конкретном варианте осуществления, полимерная матрица содержит поли(d,l-лактид-со-гликолид). Соединение формулы I в полимерной матрице, может быть, в смеси или в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Составы с замедленным или отсроченным высвобождением, как описано выше, особенно полезны для замедленного или отсроченного высвобождения, где соединения формулы I, высвобождаются при разрушении полимерной матрицы. Эти составы могут высвобождать соединения формулы I в течение периода до 180 дней, например, приблизительно от 14 до приблизительно 30 до приблизительно 180 дней. Например, полимерная матрица может разрушаться и высвобождать соединения формулы I в течение периода приблизительно 30, приблизительно 60 или приблизительно 90 дней. В другом примере полимерная матрица может разрушаться и высвобождать соединения формулы I в течение периода приблизительно 120 или приблизительно 180 дней.
В еще одном дополнительном варианте осуществления композиция с замедленным или отсроченным высвобождением получают для введения путем инъекции.
Например, настоящее изобретение обеспечивает инъекционные составы длительного действия (LAI) соединений формулы I. Такие LAI могут быть оптимизированы, относительно композиции носителя, размера частицы, молекулярной массы носителя, загрузки активного ингредиента, и дозы, например, как описано в примерах. В дополнение для удобства введения и для обеспечения соблюдения больным режима и схемы лечения, составы LAI соединений формулы I неожиданно обеспечивают преимущества в отношении фармакокинетики и побочных эффектов. Когда соединение формулы I вводят с использованием состава LAI, в противоположность пероральной лекарственной форме, метаболизм первого прохода в печень избегается, а это означает, что меньшая часть соединение формулы I метаболизируется до достижения мозга. Составы с замедленным или отсроченным высвобождением, как описано в настоящем документе, обычно дают меньшее количество экстрапирамидных побочных эффектов, а также обеспечивают лучшую переносимость препарата и снижение общей дозы, чем соответствующие составы с немедленным высвобождением. Составы с замедленным или отсроченным высвобождением, и особенно, инъекционные составы длительного действия, позволяют пациенту достигать и поддерживать терапевтически эффективные уровни лекарственного средства в ЦНС при получении гораздо более низкой общей дозы, чем было бы необходимо для достижения такого же уровня лекарственного средства в орагнизме с использованием составов для перорального введения с немедленным высвобождением. Для инъекционных составов длительного действия, в частности, этот эффект происходит частично из-за предотвращения метаболизма первого прохода, который происходит с пероральными препаратами, включая пероральные лекарственные средства с замедленным и отсроченным высвобождением.
Эффективное количество соединения формулы I при введении в виде инъекционного состава длительного действия, таким образом, оказывается значительно ниже, чем эффективное количество при пероральном введении, например, от приблизительно 100 мг в месяц до приблизительно 600 мг в месяц, и, предпочтительно, от 150 мг в месяц до 300 мг в месяц.
В конкретном варианте осуществления, таким образом, изобретение относится к инъекционному составу длительного действия (композиция 2), содержащему полимерные микросферы, где микросферы содержат:
поли(D,L-лактид-со-гликолид) (PLGA) полимерную матрицу и
эффективное количество соединения формулы I, как описано выше, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, соединение формулы I диспергируют, растворяют или инкапсулируют в полимерную матрицу.
Например, изобретение относится к:
2.1 Композиции 2, где полимер PLGA представляет собой полимер с соотношением приблизительно 75:25 PLA/PLG с концевыми группами карбоновой кислоты или карбонового эфира.
2.2 Композиции 2 или 2.1, где полимер PLGA представляет собой полимер с приблизительно 75:25 PLA/PLG концевыми группами карбоновой кислоты.
2.3 Композиции 2, 2.1 или 2.2, где соединение формулы I находится в форме свободного основания.
2.4 Любой предшествующей композиции, где соединение формулы I выбрано из соединений формулы IA, IB, IC, ID, IE.
2.5 Любой предшествующей композиции, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы IE:
например, в форме свободного основания.
2.6 Любой предшествующей композиции, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы ID:
например, в форме свободного основания.
2.7 Любой предшествующей композиции, где средний диапазон молекулярной массы для полимера PLGA составляет, например, 20 кД-200 кД, например, 24000-38000 дальтон, или приблизительно 113000 дальтон или приблиительно 159000 дальтон.
2.8 Любой предшествующей композиции, где временные рамки для полной деградации микросфер и высвобождения инкапсулированных лекарственных соединений составляют, например, менее 6 месяцев, менее 4 месяцев, менее 3 месяцев, менее 2 месяцев или менее 1 месяца.
2.9 Любой предшествующей композиции, где диаметр микросфер, например, средний диаметр (или D50), 10-процентильный диаметр (D10), 25-процентильный диаметр (D25), 75-процентильный диаметр (D75), или 90-процентильный диаметр (D90), составляет от приблизительно 10 мкм до приблизительно 200 мкм, например, от приблизительно 20 мкм до приблизительно 160 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 120 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 100 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 80 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 70 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 60 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 50 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 40 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 30 мкм, или от приблизительно 25 мкм до приблизительно 70 мкм, или от приблизительно 25 мкм до приблизительно 60 мкм, или от приблизительно 25 мкм до приблизительно 50 мкм, или от приблизительно 25 мкм до приблизительно 40 мкм, или от приблизительно 30 мкм до приблизительно 60 мкм, или от приблизительно 30 до 50 мкм, или от приблизительно 30 мкм до приблизительно 40 мкм, или от приблизительно 30 мкм до приблизительно 120 мкм, или от приблизительно 40 мкм до приблизительно 120 мкм, или от приблизительно 40 мкм до приблизительно 100 мкм, или от приблизительно 40 мкм до приблизительно 80 мкм, или от приблизительно 40 мкм до приблизительно 70 мкм, или от приблизительно 40 мкм до приблизительно 60 мкм, или от приблизительно 40 мкм до приблизительно 50 мкм, или от приблизительно 50 мкм до приблизительно 100 мкм, или от приблизительно 50 мкм до приблизительно 80 мкм, или от приблизительно 50 мкм до приблизительно 70 мкм, или от приблизительно 50 мкм до приблизительно 60 мкм, или от приблизительно 60 мкм до приблизительно 100 мкм, или от приблизительно 60 мкм до приблизительно 90 мкм, или от приблизительно 60 мкм до приблизительно 80 мкм, или от приблизительно 60 мкм до приблизительно 70 мкм, или от приблизительно 70 мкм до приблизительно 100 мкм, или от приблизительно 70 мкм до приблизительно 90 мкм, или от приблизительно 70 мкм до приблизительно 80 мкм, или от приблизительно 75 мкм до приблизительно 110 мкм, или от приблизительно 40 мкм до приблизительно 160 мкм, или от приблизительно 50 мкм до приблизительно 160 мкм, или от приблизительно 50 мкм до приблизительно 120 мкм, или приблизительно 20 мкм, приблизительно 30 мкм, приблизительно 40 мкм, приблизительно 50 мкм, приблизительно 60 мкм, приблизительно 70 мкм, приблизительно 80 мкм, приблизительно 90 мкм или приблизительно 100 мкм.
2.10 Любой предшествующей композиции, где диаметр микросфер, например, средний диаметр (или D50), 10-процентильный диаметр (D10), 25-процентильный диаметр (D25), 75-процентильный диаметр (D75) или 90-процентильный диаметр (D90), составляет от 10 мкм до 160 мкм, например, 20 мкм-70 мкм, 25 мкм-70 мкм, 40-120 мкм, или 20 мкм-60 мкм, или 20 мкм-50 мкм, 30 мкм-60 мкм, 30 мкм-50 мкм, 40 мкм - 50 мкм, или приблизительно 30 мкм, или приблизительно 40 мкм, или приблизительно 50 мкм.
2.11 Любой предшествующей композиции, где количество соединения формулы I, диспергированное, растворенное или инкапсулированное в каждой микросфере, в среднем, составляет от приблизительно 5% по массе до приблизительно 50% по массе, например, от приблизительно 10% по массе до приблизительно 50% по массе, или от приблизительно 20% по массе до приблизительно 40% по массе, или от приблизительно 30% по массе до приблизительно 40% по массе, или, например, приблизительно 8,5% по массе, или приблизительно 16% по массе, или приблизительно 30% по массе, или приблизительно 35% по массе, или приблизительно 40% по массе.
2.12 Любой предшествующей композиции, где характеристическая вязкость составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 1, например, приблизительно 0,3 до приблизительно 0,4, приблизительно 0,7, приблизительно 0,8, приблизительно 0,9 дл/г.
2.13 Любой из предшествующих композиций для использования в способе А, например, любом из способов 1.1 и сл. или в способе B, как описано выше.
2.14 Любой из предшествующих композиций для применения у пациентов, испытывающих трудности при обычном режиме лечения, умышленно или неумышленно.
2.15 Любой из предшествующих композиций для введения пациентам на еженедельной, раз в две недели или месячной основе или один раз в 2, 3 4, 5 или 6 месяцев.
2.16 Любой из предшествующих композиций для внутримышечной, внутрибрюшинной, интратекальной, эпидуральной или подкожной инъекции, например, подкожной или внутримышечной инъекции, например, внутримышечной инъекции.
2.17 Любой из предшествующих композиций для внутримышечной инъекции.
2.18 Любой из предшествующих композиций, дополнительно содержащей антиоксидант, например, в количестве, эффективном для ингибирования или уменьшения окисления соединения формулы 1.
2.19 Любой из предшествующих композиций, дополнительно содержащей антиоксидант, где антиоксидант представляет собой водорастворимый антиоксидант (например, аскорбиновую кислоту, липоевую кислоту), или жирорастворимый антиоксидант (например, липоевую кислоту, витамин Е, токоферолы, каротины или фенольные антиоксиданты), или нейтральный или слабоосновной антиоксидант или каталитический антиоксидант (например, эбселен), или металлсодержащий антиоксидант.
2.20 Любой из предшествующих композиций, дополнительно содержащей антиоксидант, где антиоксидант представляет собой липидные или нейтральные или слабоосновные антиоксиданты, например, где полимер содержит концевые карбоксильные группы.
2.21 Любой из предшествующих композиций, дополнительно содержащей антиоксидант, где антиоксидант представляет собой фенольный антиоксидант (например, бутилированный гидроксианизол (ВНА) или бутилированный гидрокситолуол (ВНТ)).
2.22 Любой из предшествующих композиций, дополнительно содержащей антиоксидант, где антиоксидант представляет собой ВНТ.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам А или В, как описано выше в настоящем документе, где соединение формулы I формулируется в пероральной осмотической системе доставки с контролируемым высвобождением (OROS) для доставки соединений формулы I, например, аналогично системам, описанным в WO 2000/35419 и EP 1539115 (опубликованная заявка США No. 2009/0202631), содержание каждой из заявок включено в качестве ссылки, в полном объеме. Поэтому в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способам А или В, как описано выше в настоящем документе, где соединение формулы I формулируется в лекарственное средство, содержащее (а) желатиновую капсулу, содержащую соединение формулы I, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, как описано выше; (b) многослойную стенку, наложенную на желатиновую капсулу, содержащую, в порядке снаружи от капсулы: (i) барьерный слой, (ii) расширяемый слой, и (iii) полупроницаемый слой; и (c) отверстие, образованное или образуемое через стенку. (Композиция P.1)
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам А или В, как описано выше в настоящем документе, где соединение формулы I формулируется в композицию, включающую желатиновую капсулу, содержащую жидкость, соединения формулы I, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, как описано выше, желатиновая капсула окружена многослойной стенкой, содержащей барьерный слой, контактирующий с внешней поверхностью желатиновой капсулы, расширяемый слой, контактирующий с барьерным слоем, полупроницаемый слой, охватывающий расширяемый слой, и выходное отверстие, образованное или образуемое через стенку. (Композиция P.2)
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам А или В, как описано выше в настоящем документе, где соединение формулы I формулируется в композицию, включающую желатиновую капсулу, содержащую жидкость, соединение формулы I, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, как описано выше, желатиновая капсула окружена многослойной стенкой, содержащей барьерный слой, контактирующий с внешней поверхностью желатиновой капсулы, расширяемый слой, контактирующий с барьерным слоем, полупроницаемый слой, охватывающий расширяемый слой, и выходное отверстие, образованное или образуемое в стенке, где барьерный слой образует уплотнение между расширяемым слоем и окружающей средой у выходного отверстия. (Композиция P.3)
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей желатиновую капсулу, содержащую жидкость, соединение формулы I, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, как описано выше в настоящем документе, желатиновая капсула окружена барьерным слоем, контактирующим с внешней поверхностью желатиновой капсулы, расширяемым слоем, контактирующим с частью барьерного слоя, полупроницаемым слоем, охватывающим по меньшей мере расширяемый слой, и выходное отверстие, образованное или образуемое в лекарственной форме, проходящее от наружной поверхности желатиновые капсулы к среде применения. (Композиция P.4). Расширяемый слой может быть образован в одном или нескольких дискретных участках, таких как, например, два участка, расположенные на противоположных сторонах или концах желатиновой капсулы.
В конкретном варианте осуществления соединения формулы I в пероральной осмотической системе доставки с контролируемым высвобождением (то есть, в композиции P.1-С.4), как описано выше, находятся в жидкой лекарственной форме, лекарственная форма может быть чистой, жидким активным агентом, жидким активным агентом в растворе, суспензией, эмульсией или самоэмульгирующейся композицией или тому подобное.
Более подробную информацию о композициях пероральной осмотической системы доставки с контролируемым высвобождением, включая характеристики желатиновой капсулы, барьерного слоя, расширяемого слоя, полупроницаемого слоя и отверстия могут быть найдены в WO 2000/35419, содержание которой включено в качестве ссылки в полном объеме. Другие пероральные осмотические системы доставки с контролируемым высвобождением можно найти в EP 1539115 (опубликованная заявка США No. 2009/0202631), содержание которой включено в качестве ссылки в полном объеме.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам А или В, как описано выше, где соединение формулы I, формулируется в устройство, содержащее (а) два или несколько слоев, указанных двух или нескольких слоев, содержащих первый слой и второй слой, указанный первый слой, содержащий соединение формулы I, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, как описано выше, указанный второй слой, содержащий полимер; (b) наружную стенку, окружающую указанные два или несколько слоев; и (c) отверстие в указанной наружной стене. (Композиция P.5)
Композиция Р.5 предпочтительно использует полупроницаемую мембрану, окружающую трехслойное ядро, описанное здесь: в этих вариантах осуществления первый слой называется первым лекарственным слоем и содержит небольшое количество лекарственного средства (например, соединения формулы I) и осмотический агент, такой как соль, средний слой, называемый вторым лекарственным слоем, содержит более высокие количества лекарственного средства, эксципиенты и не содержит соли; и третий слой, называемый выталкивающим слоем, содержит осмотические агенты и не содержит лекарственное средство. По меньшей мере, одно отверстие проделано сквозь мембрану на краю первого лекарственного слоя таблетки, имеющей форму капсулы. (Композиция P.6)
Композиция P.5 или P.6 может содержать мембрану, ограничивающую отсек, мембрану, окружающую внутренний защитный подслой, по меньшей мере одно выходное отверстие, образованное или образуемое в нем, и по меньшей мере часть мембраны является полупроницаемой; расширяющийся слой, расположенный в внутри отсека, удаленного от выходного отверстия, и выполненный в подвижной связи с полупроницаемой частью мембраны; первый лекарственный слой, примыкающий к выходному отверстию; и второй лекарственный слой, расположенный внутри отсека между первым лекарственным слоем и расширяющимся слоем, лекарственные слои, содержащие соединение формулы I в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли. В зависимости от относительной вязкости первого лекарственного слоя и второго лекарственного слоя, получают различные профили высвобождения. Это является крайне важным для установления оптимальной вязкости для каждого слоя. В настоящем изобретении вязкость модулируют путем добавления соли, например, хлорида натрия. Профиль доставки из ядра зависит от массы, состава и толщины каждого из лекарственных слоев. (Композиция P.7)
В конкретном варианте осуществления композиция P.7 содержит первый лекарственный слой, содержащий соль, и второй лекарственный слой, не содержащий соль. Композиция P.5-P.7 может необязательно содержать слой, облегчающий выход, между мембраной и лекарственными слоями. Композиции P.1-P.7 обычно упоминаются как композиция пероральной осмотической системы доставки с контролируемым высвобождением.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, как описано выше, содержащей соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, как описано в любом из способов A или 0-1.50, или способе B в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, например, в составе с немедленным или замедленным или отсроченным высвобождением, включая инъекционный состав длительного действия, для использования при лечении остаточных симптомов, как описано в любом из способов A, или 1.1-1.50, или для использования в лечении расстройств, как описано в способе B.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, как описано в способах A или 1.1-1.50, сформулированному в состав с немедленным или замедленным или отсроченным высвобождением, включая инъекционный состав длительного действия, как описано выше, (в производстве лекарственного средства) для лечения остаточных симптомов, как описано в любом из способов А или 1.1-1.50, или для лечения расстройств, как описано в способе B.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или любой фармацевтической композиции, как описано выше (например, композиции P.1-P.7 или композиция 2), содержащей соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, как описано в способах A или 1.1-1.50, где соединение находится в смеси или сочетании с антиоксидантом. Не будучи связанными какой-либо конкретной теорией, полагают, что присутствие антиоксиданта в композиции стабилизируют соединения формулы I. В предпочтительном варианте осуществления инъецируемые микросферы длительного действия содержат антиоксидант, при этом считается, что антиоксидант стабилизирует соединение формулы I в процессе высвобождения из микросферы.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает неудовлетворенную потребность в лечении не только острых симптомов, а также остаточных симптомов психозов, в частности, шизофрении. Пациентов, страдающих шизофренией, в настоящее время лечат типичными или атипичными антипсихотическими средствами. Эти средства, которые могут быть эффективными для лечения позитивных симптомов психоза, как правило, являются недостаточными для лечения остаточных симптомов. Таким образом, другое или дополнительное лечение необходимо для улучшения результатов. В одном из вариантов осуществления способы по настоящему изобретению используют соединение формулы I, отдельно, как описано выше, или используют в комбинации соединения формулы I и одного или нескольких различных антипсихотических средств для лечения остаточных симптомов и острых симптомов психоза.
Как используется в настоящем документе ʺостаточные симптомыʺ включают негативные симптомы и общие психопатологические симптомы, как описано в Шкале позитивных и негативных симптомов (PANSS) для шизофрении, описанных Kay et al., Schizophr. Bull. (1987) 13(2):261-276, содержание которых включено в качестве ссылки в полном объеме. Негативные симптомы включают: притупленный аффект, эмоциональное отчуждение, малоконтактность, пассивно/апатическая социальная отгороженность, затруднение в абстрактном мышлении, нарушение спонтанности и плавности речи и стереотипного мышления. Общие психопатологические симптомы включают: соматическую озабоченность, тревога, чувство вины, напряженность, манерность и позирование, депрессия, моторная заторможенность, малоконтактность, необычное содержание мыслей, дезориентированность, нарушение внимания, снижение оценки и критичности к себе, расстройство воли, ослабление контроля импульсивности, поглощенность и активная социальная устраненность. Остаточные симптомы могут также включать депрессию, когнитивные нарушения и расстройства сна (например, бессонница). Из этих остаточных симптомов, соединения формулы I являются особенно полезными для лечения пассивной социальной отгороженности, стереотипного мышления, соматической озабоченности, тревоги, напряженности, активной социальной устраненности и депрессии. Большинство пациентов с шизофренией показывают дефициты в социальной функции, препятствующие успешной реинтеграции в общество. Дефициты социальной функции могут быть определены с помощью шкалы просоциальных факторов PANSS. Просоциальный фактор состоит из синдромов из позитивной субшкалы, негативной субшкалы и субшкалы общей психопатологии, таких как активная социальная устраненность, эмоциональное отчуждение, пассивная социальная отгороженность, стереотипное мышление, галлюцинаторное поведение и подозрительность. Этот фактор показано, чувствителен к изменению в условиях клинического исследования. Поскольку соединения формулы I, в частности, соединение А, как определено в примере 1, уменьшают негативные симптомы и также лечат ряд других симптомов проявлений, полагают, что соединения формулы I могут быть полезны при лечении дефицитов социальной функции. Таким образом, соединения по настоящему изобретению являются особенно полезными в улучшении социальной интеграции и социальной функции у пациентов, страдающих шизофренией. Социальная функция представляет собой способность распознавать, понимать, обрабатывать и использовать внешние сигналы, чтобы решать проблемы, сохранять работоспособность и вести межличностные отношения.
Лечение этих остаточных симптомов также особенно эффективно у пациентов с шизофренией, также страдающих от депрессии. 60 мг Соединения формулы I, в частности, соединения А, как определено в примере 1, в форме соли присоединения толуолсульфоновой кислоты, вводимого один раз в день утром, улучшает симптомы, связанные с шизофренией, измеренные статистически достоверным и клинически значимым снижением общего балла по шкале PANSS после 28 дней лечения. Это соединение А также не вызывает гиперпролактинемию, ЭПС/акатизию, увеличение массы тела или проблемы сердечно-сосудистой безопасности. В той же дозировке, это соединение А также статистически значимо улучшает субшкалу позитивной симптоматики и субшкалу общей психопатологии шкалы PANSS. Кроме того, соединение формулы I, в частности, соединение А, как определено в примере 1, в форме соли присоединения толуолсульфоновой кислоты, при 60 мг улучшает негативные симптомы в подгруппе пациентов с выраженными негативными симптомами в начале исследования. Важно отметить, что оно также улучшает некоторые пункты в субшкале негативных симптомов и субшкале общей психопатологии, указывающие на улучшение социальной функции.
Термин ʺострые симптомыʺ психоза или шизофрении относится к позитивным симптомам шкалы PANSS, таким как бред, концептуальная дезорганизация, галлюцинаторное поведение и подозрительность.
Термин "психоз" относится к заболеваниям, таким как шизофрения, бредовое расстройство, большая депрессия с психозом, биполярное расстройство с психотическими симптомами, кратковременное психотическое расстройство, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство или психоз, вызванный заболеванием или употреблением наркотиков. Предпочтительно, пациент, страдающий от остаточных симптомов психоза, представляет собой пациента, страдающего от остаточных симптомов шизофрении.
Термин ʺбиполярное расстройствоʺ относится к расстройству, характеризуемому резкими сменами настроения. Индивиды с биполярным расстройством могут испытывать сильные чувства повышенного возбуждения, раздражительность и импульсивность с грандиозными убеждениями и скачками мыслей, называемыми маниакальным эпизодом. Симптомы депрессии могут включать ощущение усталости, безнадежности и отчаяние, трудности сосредоточения и суицидальные мысли. Некоторые люди испытывают оба типа симптомов в одном «смешанном» эпизоде. Тяжелые симптомы биполярного расстройства могут быть связаны с галлюцинациями или бредом, иначе называемыми психозом.
Термин ʺлечениеʺ следует соответственно понимать как охватывающее профилактику и лечение или уменьшение симптомов заболевания и/или лечение причины заболевания.
Термин "пациент" может включать человека или пациента, не являющегося человеком.
Если не указано иное или ясно из контекста, следующие термины в данном описании, имеют следующие значения:
(i) ʺАлкилʺ, как используется в настоящем описании, представляет собой насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, например, от одного до двадцати одного атома углерода в длину, который может быть линейным или разветвленным (например, н-бутил или трет-бутил), предпочтительно, линейным, если не указано иное. Например, "C1-21 алкил" обозначает алкил, имеющий 1-21 атомов углерода. В одном варианте осуществления алкил необязательно замещен одной или несколькими гидрокси или C1-22алкокси (например, этокси) группами. В другом варианте осуществления алкил содержит 1-21 атомов углерода, предпочтительно, с прямой цепью, и, необязательно, насыщенный или ненасыщенный, например, R1 представляет собой алкильную цепь, содержащую от 1 до 21 атомов углерода, предпочтительно, 6-15 атомов углерода, 16-21 атомов углерода, например, так что вместе с -С(O)-, к которой он присоединяется, например, при расщеплении из соединения формулы I, образует остаток природной или неприродной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты.
Способы получения соединений формулы I
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с использованием способов, как это описано и проиллюстрировано в любом из следующих патентов или заявок: патент США No. 6548493; 7238690; 6552017; 6713471; U.S. RE39680; U.S. RE39679; PCT/US08/03340; заявка США No. 10/786935; WO 2011/133224 A1, WO 2009/114181 и WO 2013/155505. Исходные материалы для этих процессов, если не являются коммерчески доступными, могут быть получены в соответствии с процедурами, выбранными из области химии, с использованием методик, подобных или аналогичных синтезу известных соединений. Все ссылки, приведенные в настоящем описании, включены в качестве ссылки в полном объеме.
Соединения формулы I относятся к соединениям формулы I или любому из соединений, описанных в способах 1.1-1.50, которые включают:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы I также включают другие конкретные соединения, где Y представляет собой -C(H)(OH)- или -C(H)(OR1), где R1 определен ранее и X представляет собой -O-, -N(H)- или -N(CH3)-. Они включают, например:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Конкретное соединение формулы I также включает соединение А, которое представляет собой соединение формулы I, где X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(O)-. Термины "соединения формулы I" и "соединения формулы I" могут быть использованы взаимозаменяемо, и могут быть использованы в качестве единственного терапевтического средства, или они также могут быть использованы в комбинации или для совместного введения с другими активными средствами. Кроме того, в способах по настоящему изобретению выражение "соединение формулы I" может включать более чем одно из соединений формулы I.
Соединения формулы I могут в некоторых случаях также существовать в форме пролекарства. Форма пролекарства представляет собой соединение, которое преобразуется в организме в активное соединение формулы I. Термин ʺпролекарствоʺ является термином, принятым в данной области, и относится к предшественнику лекарственного средства перед введением, который образует или высвобождает активный метаболит in vivo после введения, в результате некоторых химических или физиологических процессов. Например, когда соединения формулы I содержат гидрокси- или карбокси-заместители, эти заместители могут образовывать физиологически гидролизуемые и приемлемые сложные эфиры. Как используется в настоящем документе, ʺфизиологически гидролизуемые и приемлемые сложные эфирыʺ означают сложные эфиры соединений формулы I, которые гидролизуются в физиологических условиях с получением кислот (в случае соединений формулы I, которые имеют гидроксизаместители) или спиртов (в случае соединений формулы I, которые имеют карбоксизаместители), которые сами по себе являются физиологически приемлемыми в дозах, предназначенных для введения. Например, где Y соединения формулы I представляет собой -C(H)(OR1), и R1 представляет собой физиологически гидролизуемый и приемлемый ацил, например, -C(O)-C1-21алкил, например, -C(O)-C3алкил или -C(O)-C9алкил, эти соединения могут гидролизоваться в физиологических условиях с получением соединения формулы I, где Y представляет собой -C(H)(OH) с одной стороны и C1-21алкил-C(O)OH, например, C3алкил-C(O)OH или C9алкил-C(O)OH с другой стороны. В частности, соединения формулы I, где Y представляет собой -O-, -C(R2)(OH)-, -C(R3)(OR1) или -C(O)-; R1 представляет собой C1-6 алкил (например, метил) и R2 и R3 представляют собой H или C1-6 алкил (например, метил) являются активными фрагментами. Напротив, соединения формулы I, где R1 представляет собой -C(O)-C1-21алкил является физиологически активным фрагментом, будут иметь слабую активность или отсутствие активности, но в физиологических условиях будут подвергаться гидролизу для получения соединений формулы I, R1 отщепляется оставляя -C(R2)(OH) или -C(R3)(OH), и другой продукт гидролиза является не токсичным при релевантных концентрациях, например, при концентрациях, которые будут предоставлены гидролизу in vivo дозы пролекарственного соединения. В некоторых физиологических условиях, соединения формулы I, где R1 представляет собой C1-6 алкил (например, метил), могут также проходить превращение in vivo в более активное соединение, где R1 представляет собой H, и, следовательно, эти соединения могут считаться и активными фрагментами и пролекарствами.
Как будет понятно, темин пролекарство охватывает обычные фармацевтические пролекарственные формы. Где используют пролекарство (например, соединение формулы (I), где R1 представляет собой -C(O)-C1-21алкил), величина дозы рассчитывается на основании количества активного соединения формулы I, например, Y представляет собой -O-, -C(R2)(OH)-, -C(R3)(OR1) или -C(O)-; R1 представляет собой C1-6 алкил (например, метил), R2 и R3 представляют собой H или C1-6 алкил (например, метил), в частности, соединение формулы (I), где Y представляет собой C(=O) или Y представляет собой C(H)(OH) в форме свободного основания или в форме соли, например, в форме соли присоединения толуолсульфоновой кислоты.
Соединения формулы I могут содержать один или несколько хиральных атомов углерода. Соединения, таким образом, существуют в отдельных изомерных формах, например, энантиомерных или диастереомерных формах или в виде смесей отдельных форм, например, рацемических/диастереомерных смесей. Любой изомер может присутствовать, в котором асимметричный центр находится в (R) -, (S)- или (R,S)- конфигурации. Изобретение следует понимать как охватывающее как отдельные оптически активные изомеры, так и их смеси (например, рацемические/диастереомерные смеси). Соответственно, соединения формулы I могут быть рацемической смесью, или они могут быть преимущественно, например, в чистой или по существу чистой, изомерной форме, например, более 70% энантиомерный/диастереомерный избыток ("эи"), предпочтительно более 80% эи, более предпочтительно, более 90% ее, наиболее предпочтительно, более 95% эи. Очистка указанных изомеров и разделение указанных смесей изомеров может быть осуществлено с помощью стандартных методов, известных в данной области (например, колоночной хроматографией, препаративной ТСХ, препаративной ВЭЖХ, псевдодвижущимся слоем и тому подобное).
Геометрические изомеры по природе заместителей около двойной связи или кольца могут присутствовать в цис- (Z) или транс- (Е) форме, и обе изомерные формы включены в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы I могут быть включены в виде состава с замедленным или отсроченным высвобождением, например, депо-препарата, например, путем диспергирования, растворения или инкапсулирования соединений формулы I в полимерную матрицу, как описано выше в P.1-P.7, так, что соединение постоянно высвыбождается по мере разрушения полимера со временем. Высвобождение соединений формулы I из полимерной матрицы обеспечивает контролируемое и/или отсроченное и/или замедленное высвобождение этих соединений, например, из фармацевтического депо, индивиду, например, теплокровному животногму, такому как человек, которому вводят фармацевтическое депо. Таким образом, фармацевтическое депо доставляет соединения формулы I субъекту в концентрациях, эффективных для лечения конкретного заболевания или медицинского состояния в течение продолжительного периода времени, например, 14-180 дней, предпочтительно, приблизительно 30, приблизительно 60 или приблизительно 90 дней.
Полимеры, пригодные для полимерной матрицы в композиции по настоящему изобретению (например, депо композиция по настоящему изобретению), могут включать полиэфир жирной гидроксикислоты и их производные или другие агенты, такие как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, полилимонная кислота, полияблочная кислота, поли-бета.-гидроксимасляная кислота, полимер с раскрытым кольцом эпсилон.-капро-лактон, сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты, сополимер 2-гидроксимасляной кислоты-гликолевой кислоты, сополимер полимолочной кислоты-полиэтиленгликоля или сополимер полигликолевой кислоты-полиэтиленгликоля), полимер алкил альфа-цианакрилата (например, поли(бутил-2-цианакрилат)), полиалкиленоксалат (например, политриметиленоксалат или политетраметиленоксалат), полиортоэфир, поликарбонат (например, полиэтиленкарбонат или полиэтиленпропиленкарбонат), полиортокарбонат, полиаминокислоты (например, поли-гамма-L-аланин, поли-.гамма.-бензил-L-глутаминовая кислота или поли-y-метил-L-глутаминовая кислота), сложный эфир гиалуроновой кислоты, и тому подобное, и один или несколько из этих полимеров, могут быть использованы.
Если полимеры представляют собой сополимеры, они могут быть любыми из случайных, блочных и/или привитых сополимеров. Когда вышеуказанные альфа-гидроксикарбоновые кислоты, гидроксидикарбоновые кислоты и гидрокситрикарбоновые кислоты обладают оптической активностью в их молекулах, может быть использован любой из D-изомеров, L-изомеров и/или DL-изомеров. Среди других, полимер альфа-гидроксикарбоновой кислоты (предпочтительно, полимер молочной кислоты-гликолевой кислоты), его сложный эфир, сложные эфиры поли-альфа-цианоакриловой кислоты, и тому подобное могут быть использованы, и сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (также называемый поли(лактид-альфа-гликолид) или поли(молочная-со-гликолевая)кислота), и именуемый далее PLGA) является предпочтительным. Таким образом, в одном аспекте полимер, используемый для полимерной матрицы представляет собой PLGA. Как используется в настоящем описании термин PLGA включает полимеры молочной кислоты (также называемый как полилактид, поли(молочная кислота), или PLA). Наиболее предпочтительно, полимер представляет собой биоразлагаемый полимер поли(d,l-лактид-со-гликолид).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения полимерная матрица по настоящему изобретению представляет собой биосовместимый и биоразлагаемый полимерный материал. Термин "биосовместимый" определяется как полимерный материал, который не токсичен, не является канцерогенным, и не вызывает значительного воспаления тканей организма. Материал матрицы должен быть биоразлагающимся, где полимерный материал должен разлагаться процессами в организме на продукты, которые легко выводятся и не накапливаются в организме. Продукты биоразложения должны быть также биосовместимыми с организмом в том смысле, что полимерная матрица должна быть биосовместима с организмом. Конкретные примеры подходящих полимерных материалов матрицы включают поли(гликолевую кислоту), поли-D,L-молочную кислоту, поли-L-молочную кислоту, сополимеры вышеуказанных соединений, поли(алифатические карбоновые кислоты), сополиоксалаты, поликапролактон, полидиоксонон, поли(ортокарбонаты), поли(ацетали), поли(молочную кислоту-капролактон), полиортоэстеры, поли(гликолевая кислота-капролактон), полиангидриды и природные полимеры, включающие альбумин, казеин и воски, так ие, как глицерола моно- и дистеарат и подобные. Предпочтительным полимером для использования в практике настоящего изобретения является dl-(полилактид-со-гликолид). Предпочтительно, чтобы молярное соотношение лактида к гликолиду в таком сополимере было в пределах от приблизительно 75:25 до 50:50.
Подходящие полимеры PLGA могут иметь средневесовую молекулярную массу от приблизительно 5000 до 500000 дальтонов, например, приблизительно 150000 дальтонов, или 20000-200000 дальтонов, например, 24000-38000 дальтонов, или приблизительно 113000 дальтонов или приблизительно 159000 дальтонов. Например, полимер PLGA имеет средневесовую молекулярную массу 24000-38000 дальтонов. В зависимости от скорости разложения, которые должны быть достигнуты, могут быть использованы различные молекулярные массы полимеров. Для диффузионного механизма высвобождения лекарственного средства полимер должен оставаться целым до тех пор, пока все лекарственное средство не выйдет из полимерной матрицы, и затем распадаться. Лекарственное средство может также высвобождаться из полимерной матрицы по мере биоэрозирования полимерного наполнителя.
PLGA могут быть получены обычными способами, или могут быть коммерчески доступны. Например, PLGA может быть получен полимеризацией с раскрытием кольца с подходящим катализатором из циклического лактида, гликолида и т.д. (см. EP-0058481B2; Effects of polymerization variables on PLGA properties: molecular weight, composition and chain structure).
Считают, что PLGA является биоразлагаемым благодаря разложению всей твердой полимерной композиции в результате разрыва гидролизуемых и ферментативно расщепляемых сложноэфирных связей в биологических условиях (например, в присутствии воды и биологических ферментов, находящихся в тканях теплокровных животных, таких как человек) с образованием молочной кислоты и гликолевой кислоты. И молочная кислота, и гликолевая кислота являются водорастворимыми, нетоксичными продуктами нормального метаболизма, которые могут далее подвергаться биоразложению с образованием диоксида углерода и воды. Другими словами, считается, что PLGA разлагается посредством гидролиза его сложноэфирных групп в присутствии воды, например, в организме теплокровного животного, такого как человек, с образованием молочной кислоты и гликолевой кислоты и созданием кислого микроклимата. Молочная и гликолевая кислоты представляют собой побочные продукты различных метаболических путей в организме теплокровного животного, такого как человек, в нормальных физиологических условиях и поэтому являются хорошо переносимыми и вызывают минимальную системную токсичность.
В другом варианте осуществления изобретения полимерная матрица, подходящая для осуществления настоящего изобретения, может включать звездчатый полимер, где структура полиэфира является звездчатой. Эти полиэфиры имеют один остаток полиола, как центральная часть, окруженный цепями кислотного остатка. Фрагментом полиола может быть, например, глюкоза или, например, маннитол. Эти сложные эфиры известны и описаны в GB 2145422 и в патенте США No. 5538739, содержание которых включено в качестве ссылки.
Звездообразные полимеры могут быть получены с использованием полигидроксисоединений, например, полиола, например, глюкозы и маннитола в качестве инициатора. Полиол содержит по меньшей мере 3 гидроксигруппы и имеет молекулярную массу до приблизительно 20000 дальтон, с по меньшей мере 1, предпочтительно по меньшей мере 2, например, как среднее 3 гидроксигруппы полиола, находящиеся в форме эфирных групп, которые содержат полилактидные или со-полилактидные цепи. Разветвленные сложные полиэфиры, например, поли (d,l-лактид-со-гликолид) имеют центральный глюкозный фрагмент, включающий отходящие от него линейные полилактидные цепи.
Состав с замедленным или отсроченным высвобождением, как описано выше, может содержать полимер в форме микрочастиц (например, микросферы) или наночастиц, или в жидкой форме, с соединениями формулы I, диспергированными или инкапсулированными в нем. Под "микрочастицами" понимаются твердые частицы, которые содержат соединения формулы I, либо в растворе, либо в твердой форме, где такое соединение диспергируется или растворяется внутри полимера, который служит в качестве матрицы частицы. Соответствующим подбором полимерных материалов можно получить препарат микрочастиц, в котором полученные микрочастицы демонстрируют как свойства диффузионного выхода, так и свойства биораспада. Это находит применение в многофазных схемах выхода.
Когда полимер представлен в форме микрочастиц, микрочастицы можно получать, используя любой подходящий способ, такой как выпаривание растворителя или способ экстракции растворителем. Например, в способе выпаривания растворителя, соединения формулы I и полимер могут быть растворены в подходящем летучем органическом растворителе (например, кетоне, таком как ацетон, галогенированном углеводороде, таком как хлороформ или метиленхлорид, галогенированном ароматическом углеводороде, циклическом простом эфире, таком как диоксан, сложном эфире, таком как этилацетат, нитриле, таком как ацетонитрил, или спирте, таком как этанол) и диспергированы в водной фазе, содержащей подходящий стабилизатор эмульсии (например, поливиниловый спирт, PVA). Органический растворитель затем выпаривают с образованием микрочастиц с соединениями формулы I, инкапсулированными в них. В способе экстракции растворителем соединения формулы I и полимер могут быть растворены в полярном растворителе (таком как ацетонитрил, дихлорметан, метанол, этилацетат или метилформиат) и затем диспергированы в водной фазе (такой как раствор вода/PVA). Получают эмульсию с образованием микрочастиц с соединениями формулы I, инкапсулированными в них. Распылительная сушка является альтернативным способом изготовления для получения микрочастиц.
Другой способ получения микрочастиц по настоящему изобретению также описан в патенте США No. 4389330 и патенте США No. 4530840, содержания которых включены в качестве ссылки.
Микрочастицу по настоящему изобретению можно получить любым способом, способным производить микрочастицы в пределах размера, приемлемого для применения в качестве инъекционной композиции. Один предпочтительный способ получения тот, который описан в патенте США No. 4389330. В этом способе активный агент растворяют или диспергируют в соответствующем растворителе. К среде, содержащей агент, добавляют полимерный материал матрицы в таком количестве относительно активного ингредиента, которое дает продукт с нужной нагрузкой активным агентом. В другом случае все ингредиенты продукта микрочастиц можно смешивать вместе в среде растворителя.
Растворители для соединений формулы I и полимерного материала матрицы, которые можно использовать в практике настоящего изобретения, включают органические растворители, такие как ацетон; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид и прочие; ароматические углеводородные соединения; галогенированные ароматические углеводородные соединения; циклические эфиры, спирты, такие как бензиловый спирт, этилацетат и другие. В одном из вариантов осуществления растворителем для использования в практике настоящего изобретения может быть смесь бензилового спирта и этилацетата. Дополнительная информация для получения микрочастиц, пригодных для настоящего изобретения, можно найти в публикации патента США номер 2008/0069885, содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.
Количество соединений формулы I включено в микрочастицы, обычно в диапазоне от приблизительно 1% масс. до приблизительно 90% масс., предпочтительно 30-50% масс., более предпочтительно 35-40% масс. Под мас. % подразумеваются части соединений формулы I на общую массу микрочастицы.
Состав с замедленным или отсроченным высвобождением может включать фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, такие как смешивающиеся с водой разбавитель или носитель.
В одном варианте осуществления состав с замедленным или отсроченным высвобождением представляет собой инъецируемый состав длительного действия. В еще одном варианте осуществления инъецируемый состав длительного действия формулируют с использованием полимерных микросфер, например, микросфер, содержащих матрицу PLGA с соединениями формулы I в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, диспергированными, растворенными или инкапсулированными в них. В предпочтительном варианте осуществления полимер PLGA представляет собой полимер с соотношением 75:25 PLA/PLG (лактид:гликолид) с концевыми группами карбоновой кислоты или карбонового эфира. В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы I присутствует в микросфере в форме свободного основания. Микросферы могут быть получены с использованием способов, известных в данной области, например, с помощью способа эмульгирования-выпаривания растворителя без микро-просеивания, или способом эмульгирования-выпаривания растворителя с сухим микро-просеиванием, или способом эмульгирования-выпаривания растворителя с мокрым микро-просеиванием.
Скорость, при которой микросферы PLGA разлагаются, в значительной степени зависит от выбранного диапазона молекулярной массы молекул полимера и от размера микросфер. В одном из вариантов осуществления, диапазон средней молекулярной массы для полимера PLGA составляет 24000-38000 дальтон. В другом варианте осуществления полимер PLGA имеет среднюю молекулярную массу приблизительно 113000 дальтон. В еще одном варианте осуществления полимер PLGA имеет среднюю молекулярную массу приблизительно 159000 дальтон. В некоторых вариантах осуществления, временные рамки для полной деградации микросфер и высвобождения инкапсулированных лекарственных соединений составляют, например, менее 6 месяцев, менее 4 месяцев, менее 3-х месяцев, менее 2 месяцев или менее 1 месяца.
Диаметр микросфер, например, средний диаметр (или D50), 10-процентильный диаметр (D10), 25-процентильный диаметр (D25), 75-процентильный диаметр (D75), или 90-процентильный диаметр (D90), может быть от приблизительно 1 мкм до приблизительно 100 мкм, или от приблизительно 2 мкм до приблизительно 80 мкм, или от приблизительно 2 мкм до приблизительно 60 мкм, или приблизительно 2 мкм до приблизительно 50 мкм, или приблизительно 2 мкм до приблизительно 40 мкм, или приблизительно 2 мкм до приблизительно 30 мкм, или приблизительно 5 мкм до приблизительно 35 мкм, или от приблизительно 5 мкм до приблизительно 25 мкм, или от приблизительно 5 мкм до приблизительно 20 мкм, или от приблизительно 10 мкм до приблизительно 20 мкм, или приблизительно 10 мкм до приблизительно 200 мкм, от приблизительно 20 мкм до приблизительно 160 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 120 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 100 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 80 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 70 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 60 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 50 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 40 мкм, или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 30 мкм, или от приблизительно 25 мкм до приблизительно 70 мкм, или от приблизительно 25 мкм до приблизительно 60 мкм, или от приблизительно 25 мкм до приблизительно 50 мкм, или от приблизительно 25 мкм до приблизительно 40 мкм, или от приблизительно 30 мкм до приблизительно 60 мкм, или от приблизительно 30 до 50 мкм, или от приблизительно 30 мкм до приблизительно 40 мкм, или от приблизительно 30 мкм до приблизительно 120 мкм, или от приблизительно 40 мкм до приблизительно 120 мкм, или от приблизительно 40 мкм до приблизительно 100 мкм, или от приблизительно 40 мкм до приблизительно 80 мкм, или от приблизительно 40 мкм до приблизительно 70 мкм, или от приблизительно 40 мкм до приблизительно 60 мкм, или от приблизительно 40 мкм до приблизительно 50 мкм, или от приблизительно 50 мкм до приблизительно 100 мкм, или от приблизительно 50 мкм до приблизительно 80 мкм, или от приблизительно 50 мкм до приблизительно 70 мкм, или от приблизительно 50 мкм до приблизительно 60 мкм, или от приблизительно 60 мкм до приблизительно 100 мкм, или от приблизительно 60 мкм до приблизительно 90 мкм, или от приблизительно 60 мкм до приблизительно 80 мкм, или от приблизительно 60 мкм до приблизительно 70 мкм, или от приблизительно 70 мкм до приблизительно 100 мкм, или от приблизительно 70 мкм до приблизительно 90 мкм, или от приблизительно 70 мкм до приблизительно 80 мкм, или от приблизительно 75 мкм до приблизительно 110 мкм, или от приблизительно 40 мкм до приблизительно 160 мкм, или от приблизительно 50 мкм до приблизительно 160 мкм, или от приблизительно 50 мкм до приблизительно 120 мкм, или приблизительно 20 мкм, приблизительно 30 мкм, приблизительно 40 мкм, приблизительно 50 мкм, приблизительно 60 мкм, приблизительно 70 мкм, приблизительно 80 мкм, приблизительно 90 мкм, или приблизительно 100 мкм. Такие измерения размера частиц могут быть сделаны, например, с помощью фотомикроскопии, сканирующей электронной микроскопии, лазерной дифракции, рассеяния света, и другими способами, известными специалистам в данной области.
Количество лекарственного средства, инкапсулированного в каждую микросферу, в среднем, может составлять от приблизительно 5% масс. до приблизительно 50% масс., например, 10% масс. до приблизительно 50% масс., или от приблизительно 20% масс. до приблизительно 40% масс., или от приблизительно 30% масс. до приблизительно 35% масс., или приблизительно 8,5% масс., или приблизительно 16% масс., или приблизительно 30% масс., или приблизительно 35% масс., или приблизительно 40% масс. В предпочтительном варианте осуществления количество лекарственного средства, инкапсулированное в каждую микросферу составляет приблизительно 8,5% по массе или приблизительно 16% по массе.
Детали композиции пероральной осмотической системы доставки с контролируемым высвобождением могут быть найдены в EP 1539115 (публикация США No. 2009/0202631) и WO 2000/35419, содержание каждой из которых включено в качестве ссылки в полном объеме.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество соединений формулы I, которое при введении индивиду, страдающему заболеванием или расстройством, является эффективным, чтобы вызвать уменьшение, ремиссию или регрессию заболевания или расстройства, в течение периода времени, предназначенного для лечения.
Депрессия, как оценивается, появляется у 50% пациентов, страдающих шизофренией. Пациенты, страдающие шизофренией с сопутствующей депрессией, по сравнению с пациентами только с шизофренией, как правило, имеют худшее общее психическое и физическое здоровье, более низкое качество жизни, большее ухудшение социальных отношений, меньшую удовлетворенность сном, способность выполнять ежедневную деятельность, работоспособность, перемещение, социальную поддержку и чувство собственного достоинства. Таким образом, симптомы депрессии усугубляют недостатки психосоциального функционирования и повышают риск психотического рецидива. В отличие от антагонистов дофаминовых рецептор, соединения формулы I, в частности, формулы А, как определено в примере 1, нормализует активность дофамина в мозге, в частностия, в префронтальной коре. Соединения формулы I, в частности, формулы А, как описано в примере 1, связываются с 5-HT2A и дофаминовыми D2 рецепторами. Кроме того, соединения формулы I также модулируют глутаматергический фосфопротеин (D1/GluN2B) и дофамин фосфопротеин (DPPM). Соединения формулы I также демонстрируют наномолярную аффинность связывания к транспортеру серотонина по сравнению с известными антидепрессантами. Таким образом, в дополнение к лечению острых симптомов (например, галлюцинации и бред) и остаточных симптомов, соединения формулы I могут быть также использованы для лечения депрессии и/или расстройств сна. Для пациентов с шизофренией, которые также страдают от депрессии, соединения формулы I особенно полезны для улучшения общих значений PANSS и негативных симптомов. В то время как одно из атипичных антипсихотических лекарственных средств, рисперидон, является также полезным для лечения некоторых негативных симптомов, это соединение является менее эффективным по сравнению с подгруппой пациентов, страдающих депрессией, на момент начала исследования получающих соединение формулы I (см. Фиг. 2 и 3 и Пример 1). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению особенно полезны для лечения депрессии и/или расстройств сна у пациентов, страдающих острыми и/или остаточными симптомами психоза, а также для лечения острых и/или остаточных симптомов психоза у пациентов, страдающих от депрессии и/или расстройств сна.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения остаточных симптомов путем введения соединения формулы I в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, такими как антипсихотическое средство(а) и/или анти-депрессивное средство(а) и/или снотворное средство. В таких способах, антипсихотические и/или анти-депрессивные и/или снотворные средства могут быть вспомогательным средством к соединению формулы I или соединение формулы I может быть вспомогательным средством к антипсихотическому средству и/или анти-депрессивному средству и/или снотворному средству. Как используется в настоящем описании термин "дополнительное" или "вспомогательное средство" относится к любому лечению, которое используется в сочетании с другим, для увеличения вероятности излечения, или для повышения эффективности первого лечения. Другими словами, дополнительная терапия действует как вспомогательное средство для первичного лечения. В другом варианте осуществления соединение формулы I используют в качестве монотерапии для лечения острых симптомов и/или остаточных симптомов шизофрении, а также депрессии и/или расстройства сна (например, инсомния) у пациентов, страдающих шизофренией.
Другие терапевтические средства, которые дополнительно могут быть введены пациенту, нуждающемуся в этом, включают соединения, которые модулируют активность ГАМК (например, усиливают активность и облегчают передачу ГАМК), агонист рецептора ГАМК-B, модулятор 5-HT (например, агонист рецептора 5-HT1A, антагонист рецептора 5-HT2A, обратный агонист рецептора 5-HT2A, и тому подобное), агонист мелатонинового рецептора, модулятор ионного канала (например, блокатор), антагонист рецептора серотонина 2/ингибитор обратного захвата серотонина (SARI), антагонист орексиновых рецепторов, агонист рецептора H3, антагонист норадренергического рецептора, агонист галанинового рецептора, антагонист рецептора CRH, гормон роста человека, агонист рецептора гормона роста, эстроген, агонист рецептора эстрогена, препарат нейрокинина-1; и антипсихотические средства, например, атипичные антипсихотические средства, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Термин "ГАМК" относится к гамма-аминомасляной кислоте. Соединения ГАМК представляют собой соединения, которые связываются с ГАМК-рецептором, и включают, но ими не ограничиваются, одно или несколько из доксепина, алпразолама, бромазепама, клобазама, клоназепама, клоразепата, диазепама, флунитразепама, флуразепама, лоразепама, мидазолама, нитразепама, оксазепама, темазапама, триазолама, индиплона, зопиклона, эсзопиклона, залеплона, золпидема, габаксадола, вигабатрина, тиагабина, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals) или эстазолама.
Другие дополнительные терапевтические средства представляют собой антагонисты 5HT2A-рецептора, такие как кетансерин, рисперидон, эпливансерин, волинансерин (Sanofi-Aventis, Франция), прувансерин, пимавансерин (ACP-103), MDL 100907 (Sanofi-Aventis, Франция), HY10275 (Eli Lilly), APD125 (Arena Pharmaceuticals, Сан-Диего, Калифорния) или AVE8488 (Sanofi-Aventis, Франция).
Еще другие дополнительные терапевтические средства включают пизотифен.
Другие дополнительные терапевтические средства представляют собой агонисты 5HT1A-рецептора, такие как репинотан, саризотан, эптапирон, буспирон или MN-305 (MediciNova, Сан-Диего, Калифорния).
Другие дополнительные соединения представляют собой агонисты мелатонинового рецептора, такие как мелатонин, рамелтеон (Розерем®, Takeda Pharmaceuticals, Япония), VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals, Роквилл, штат Мэриленд), PD-6735 (исследования II фазы) или агомелатин.
Другие дополнительные терапевтические средства представляют собой блокаторы ионного канала, такие как ламотриджин, габапентин или прегабалин.
Другие дополнительные терапевтические средства представляют собой антагонисты орексиновых рецепторов, такие как орексин, 1,3-биарилмочевина, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, Великобритания), GW649868 (GlaxoSmithKline) или производное бензамида, например.
Другие дополнительные терапевтические средства представляют собой антагонист рецептора серотонина 2/ингибиторы обратного захвата серотонина (SARI), такие как Org 50081 (Organon - Нидерланды), ритансерин, нефазодон, серзон или тразодон.
Другие дополнительные терапевтические средства представляют собой препараты нейрокинина-1, такие как касопитант (GlaxoSmithKline).
Конкретные примеры дополнительных терапевтических средств включают модафинил, армодафинил, доксепин, алпразолам, бромазепам, клобазам, клоназепам, клоразепат, диазепам, флунитразепам, флуразепам, лоразепам, мидазолам, нитразепам, оксазепам, темазапам, триазолам, индиплон, зопиклон, эсзопиклон, залеплон, золпидем, габаксадол, вигабатрин, тиагабин, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), эстазолам, кетансерин, рисперидон, эпливансерин, волинансерин (Sanofi-Aventis, Франция), прувансерин, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, Франция), HY10275 (Eli Lilly), APD125 (Arena Pharmaceuticals, Сан-Диего, Калифорния), AVE8488 (Sanofi-Aventis, Франция), репинотан, саризотан, эптапирон, буспирон, MN-305 (MediciNova, Сан-Диего, Калифорния), мелатонин, рамелтеон (Розерем®, Takeda Pharmaceuticals, Япония), VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals, Роквилл, штат Мэриленд), PD-6735 (исследования II фазы), агомелатин, ламотриджин, габапентин, прегабалин, орексин, 1,3-биарилмочевину, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, Великобритания), GW649868 (GlaxoSmithKline), производное бензамида, Org 50081 (Organon - Нидерланды), ритансерин, нефазодон, серзон, тразодон, касопитант (GlaxoSmithKline), амитриптилин, амоксапин, бупропион, циталопрам, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, имипрамин, изокарбоксазид, мапротилин, миртазапин, нефазодон, нортриптилин, пароксетин, фенелзин сульфат, протриптилин, сертралин, транилципромин, тразодон, тримипрамин, венлафаксин, хлорпромазин, галоперидол, дроперидол, флуфеназин, локсапин, мезоридазин молиндон, перфеназин, пимозид, прохлорперазин промазин, тиоридазин, тиотиксен, трифтороперазин, клозапин, арипипразол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, палиперидон, азенапин, луразидон, илоперидон, карипразин, амисульприд, зотепин, сертиндол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Комбинированные композиции по настоящему изобретению могут включать смеси комбинированных лекарственных средств, а также две или несколько отдельных композиций лекарственных средств, что отдельные композиции могут быть, например, совместно вводимыми вместе пациенту в одно и тоже различное время.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или любой из фармацевтических композиций, описанных выше (Композиции P.1-P.7 и композиции 2, и 2.1-2.17), содержащей соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, как описано в способах А или 1.1-1.50, где соединение находится в смеси с антиоксидантом. В предпочтительном варианте осуществления инъецируемые составы микросфер длительного действия по настоящему изобретению содержат антиоксидант. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антиоксидант представляет собой водорастворимый антиоксидант (например, аскорбиновую кислоту, липоевую кислоту), в то время как в других вариантах осуществления настоящего изобретения антиоксидант представляет собой жирорастворимый антиоксидант (например, липоевая кислота, витамин Е, токоферолы, каротины и фенольные антиоксиданты). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антиоксидант представляет собой нейтральный или слабоосновной антиоксидант. Другие возможные антиоксиданты включают каталитические антиоксиданты (например, эбселен) и металлсодержащие антиоксиданты. В предпочтительном варианте осуществления антиоксидант представляет собой фенольный антиоксидант, такой как бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) или бутилированный гидроксианизол (ВНА). В более предпочтительном варианте осуществления антиоксидант представляет собой ВНТ.
Дозы, используемые в практике настоящего изобретения, будет, конечно, варьировать в зависимости, например, от конкретного заболевания или патологического состояния, подлежащего лечению, от конкретного используемого соединения формулы I, способа введения и требуемой терапии. Если не указано иное, количество соединения формулы I для введения (которое вводят в форме свободного основания, пролекарства или в форме соли), относится к или основано на количестве соединения формулы I в форме свободного основания (то есть, вычисление количества основывается на количестве свободного основания). В конкретном варианте осуществления, однако, дозу соединения формулы I вводят в расчете на количество в форме соли, например, форме соли присоединения толуолсульфоновой кислоты. Соединения формулы I можно вводить любым подходящим способом, в том числе перорально, парентерально или чрескожно, но предпочтительно вводят перорально. В качестве монотерапии, соединение формулы I можно вводить приблизительно от 1 мг до 120 мг в день или от 10 мг до 120 мг в день, или от 10 мг до 60 мг в день, или от 10 мг до 40 мг в день, или от 1 мг до 10 мг в день, или 10 мг в день, 20 мг в день, 40 мг в день или 60 мг в день, предпочтительно, приблизительно 60 мг соединения в форме соли присоединения толуолсульфоновой кислоты в день. Когда вводят 120 мг, предпочтительно, вводить в ночное время.
В качестве инъецируемого состава микросферы длительного действия, дозировка соединения формулы I, зависит от среднего содержания лекарственного средства в микросферах (выраженного в % масс./масс.) и от дозы вводимого микросферами (мг/кг). В качестве монотерапии, соединение формулы I можно вводить в виде микросфер для обеспечения дозировки 1-50 мг/кг соединения формулы I, например, 5-25 мг/кг, предпочтительно, 5-10 мг/кг, например, приблизительно 5 мг/кг. Доза приблизительно 5 мг/кг соединения формулы I может быть обеспечена, например, использованием дозы 60 мг/кг микросфер, где каждая микросфера содержит в среднем содержание приблизительно 8,5% масс./масс. соединения формулы I.
Дозы соединения формулы I и/или другого антипсихотического и/или антидепрессивного средства способа А могут быть такими же, как или ниже чем разрешенные дозы для лекарственного средства, клинические или литературные тест-дозы или дозы, используемые для лекарственного средства в качестве монотерапии. Например, суточная доза соединения формулы I для введения в комбинации с другим антипсихотическим средством и/или антидепрессивным средством составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 140 мг, в другом варианте осуществления от приблизительно 1 мг до приблизительно 120 мг, в другом варианте осуществления от приблизительно 10 мг до приблизительно 120 мг, в другом варианте осуществления от приблизительно 10 мг до приблизительно 60 мг, в другом варианте осуществления от приблизительно 10 мг до приблизительно 40 мг, в другом варианте осуществления от приблизительно 20 мг до приблизительно 40 мг, в другом варианте осуществления от приблизительно 1 мг до приблизительно 10 мг, и в еще одном варианте осуществления, приблизительно 60 мг соединения в форме свободного основания или в форме соли присоединения толуолсульфоновой кислоты. Количество антипсихотического средства для введения в комбинации с соединением формулы I составляет от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг, в другом варианте осуществления от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 600 мг, например, от приблизительно 1 мг до приблизительно 200 мг, например, от приблизительно 1 мг до приблизительно 50 мг, например, от приблизительно 1 мг до приблизительно 15 мг, например, приблизительно 4 мг. Количество антидепрессивного средства для введения в комбинации с соединением формулы I составляет от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 2000 мг, в другом варианте осуществления от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 200 мг, в другом варианте осуществления от приблизительно 10 мг до приблизительно 200 мг. В конкретном варианте осуществления второе терапевтическое средство представляет собой антипсихотическое средство, рисперидон, в суточной дозе от приблизительно 2 мг до приблизительно 4 мг и антидепрессант представляет собой сертралин и суточная доза сертралина составляет от приблизительно 20 мг до приблизительно 100 мг.
В конкретном варианте осуществления дозы соединения формулы I и/или второго (или третьего) терапевтического средства способа А ниже, чем при использовании в виде монотерапии. Таким образом, в конкретном варианте осуществления, суточная доза соединения формулы I ниже, чем 100 мг один раз в день, или менее 60 мг, или менее 40 мг, или менее 30 мг, или менее 20 мг, или менее 10 мг. В другом предпочтительном варианте осуществления дозы как соединения формулы I, так и антипсихотического средства и/или антидепрессивного средства способа А, ниже, чем дозы, используемые для отдельных лекарственных средств в качестве монотерапии. Таким образом, в конкретном варианте осуществления, например, способ А включает введение (1) соединения формулы I в дозе ниже 100 мг один раз в день, например, менее 60 мг или менее 40 мг; и/или (2) антидепрессанта, например, SSRI, такого как сертралин, при суточной дозе менее 50 мг, более предпочтительно, менее 20 мг, еще более предпочтительно, менее 10 мг, наиболее предпочтительно, менее 6 мг; и/или (3) антипсихотического средства, например, рисперидона, при суточной дозе менее 4 мг, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Для лечения расстройств, описанных в настоящем документе, где используется состав с замедленным или отсроченным высвобождением для достижения более длительного срока действия, дозы будут выше по сравнению с композицией короткого действия, например, выше чем 1-100 мг, например, например, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 500 мг, 1000 мг, или более 1000 мг. В конкретном варианте осуществления схема приема для состава с замедленным или отсроченным высвобождением включает пероральную начальную дозу с немедленным высвобождением вместе с депо высвобождением для того, чтобы обеспечить устойчивый уровень лекарственного средства в крови. Длительно действия соединений формулы I можно контролировать с помощью манипуляцией композиции полимера, т.е. соотношением полимер:лекарственное средство и размером микрочастицы. Где состав по настоящему изобретению представляет собой депо-лекарственную форму, введение путем инъекции, является предпочтительным. В предпочтительном варианте осуществления состав представляет собой инъецируемый состав микросфер длительного действия, как описано выше.
Соединения, которые будут вводиться в способах по настоящему изобретению, могут быть в форме свободной кислоты или свободного основания или в виде фармацевтически приемлемых солей. Выражение "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют созданием его кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но ими не ограничиваясь, соли минеральной или органической кислоты основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и подобные. Фармацевтически приемлемые соли включают стандартные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованного, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие стандартные нетоксичные соли включают производные неорганических кислот, таких как, но ими не ограничиваясь, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобные; и соли, полученные из органических кислот, таких как, но ими не ограничиваясь, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая и тому подобные. Предпочтительно, соединения формулы I в форме соли присоединения толуолсульфоновой кислоты.
Фармацевтически приемлемые соли соединений для использования в способах по настоящему изобретению, можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную часть, обычными химическими способами. Обычно, такие соли можно получить реакцией свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух; как правило, неводная среда, такая как диэтиловый эфир, этилацетат, этанол, изопропанол и ацетонитрил являются предпочтительными. Дополнительные детали получения этих солей, например, солей толуолсульфокислоты в аморфной или кристаллической форме, могут быть найдены в PCT/US08/03340 (WO 2008/112280) и/или WO 2009/114181 и WO 2011/133224.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, могут быть получены с использованием традиционных разбавителей или эксципиентов и способов, известных в галеновой области. Например, соединения могут быть введены в широком разнообразии различных лекарственных форм, то есть, они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых леденцов, порошков, спреев, водной суспензии, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и тому подобное.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму, например, таблеток или капсул, полученных обычными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие средства (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); лубриканты (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтегранты (например, картофельный крахмал или натрий крахмалгликолят); или смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты способами, хорошо известными в данной области. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут быть получены обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие средства (например, сорбитовый сироп, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующее вещество (например, лецитин или аравийская камедь); неводные носители (например, миндальное масло, жирные сложные эфиры или этиловый спирт); и консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Для состава с немедленным высвобождением, соединение формулы I, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, как описано выше, может быть сформулировано с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Для состава с пролонгированым или замедленным высвобождением, соединение соединения формулы I, в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, как описано выше в настоящем описании, может быть сформулировано, как описано выше в настоящем описании в любой из композиций P.1-P.7.
В конкретном варианте осуществления изобретения соединение формулы I формулируется в капсуле следующим образом:
Композиция | % масс./масс. | Плацебо |
60 мг соединения формулы I, где X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(O)- в форме соли присоединения толуолсульфоновой кислоты; | 20 | 0 |
Маннит (Perlitol® 100SD NF) | 73,7 | 73,7 |
Кроскармеллоза Na | 5 | 5 |
Глицерилмоностеарат | 1 | 1 |
Тальк Imperial Talc 500 | 0,3 | 0,3 |
Для трансбуккального введения композиция может иметь форму таблеток или пастилок, полученных обычным способом.
Соединения формулы I могут быть получены для парентерального введения путем инъекции, в том числе с использованием обычных методик катетеризации или инфузии. Составы для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах, или в многодозовых контейнерах, с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, а также могут содержать препаратообразующие средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. В качестве альтернативы, активный ингредиент может быть в форме порошка для восстановления подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед использованием.
Соединения формулы I также могут быть приготовлены в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
Для интраназального введения или введения путем ингаляции, соединения формулы I обычно доставляются в виде раствора или суспензии из контейнера пульверизатора, который сжимается или накачивается пациентом, или в качестве аэрозольного спрея из контейнера под давлением или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением, разовая доза может определяться за счет клапана для доставки отмеренного количества. Контейнер, находящийся под давлением, или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут изготовляться содержащими порошковую смесь активного соединения и подходящего порошкового основания, такого как лактоза или крахмал. Когда водные суспензии и/или эликсиры желательны для перорального введения, основной активный ингредиент(ы) в них, может быть объединен с различными подслащивающими или ароматизирующими средствами, окрашивающими веществами или красителями и, при желании, эмульгирующими и/или суспендирующими средствами, а также, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин, и различными их комбинациями.
Все ссылки, приведенные выше, включены в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.
Нижеследующие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения, но не должно быть истолкованы как ограничивающие настоящее изобретение.
Пример 1: Лечение острых, а также остаточных симптомов шизофрении
Для целей этого примера, соединение А относится к соединению формулы I, где X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(O)-; соль тозилата, если не указано иное. Выполняли рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. Четыре группы лечения, продолжительность лечения 4 недели, QAM дозирование выполняли следующим образом: 60 мг соединения А; 120 мг соединения А; положительный контроль (4 мг рисперидона); и плацебо. Первичный результат измеряли изменением относительно исходных значений общего балла по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) в 28-й день. Вторичные показатели исследовали ключевые дифференцирующие признаки.
Группа пациентов, получавшая 60 мг соединения А, получала 60 мг соединения А один раз в день в течение 28 дней. Группа пациентов, получавшая 120 мг соединения А, получала 60 мг соединения А в 1 день исследования, затем 120 мг соединения А один раз в день в течение 27 дней. Группа пациентов, получавшая рисперидон, получала 2 мг рисперидон в 1 день исследования, а затем 4 мг рисперидона один раз в день в течение 27 дней. Группа пациентов, получавшая плацебо, получала плацебо один раз в день в течение 28 дней. Все дозы вводили утром с завтраком.
Основные критерии включения: Клинический диагноз шизофрении согласно DSM-IV-TR (Руководство по диагностике и статистике психических расстройств) подтверждали модифицированной SCID-CT. Балл по краткой психиатрической оценочной шкале (BPRS) 40 или выше (18-ти пунктам набрали 1-7 каждый). Минимальный балл 4 или выше по меньшей мере двух из следующих позитивных пунктов: подозрительность, концептуальная дезорганизация, галлюцинаторное поведение, необычное содержание мыслей. Текущий обострившийся эпизод длится не дольше, чем 4 недели. Соответствующая история болезни и/или независимый репортер должен проверить, что текущее состояние является обострившимся состоянием для человека. Предшествующий ответ на антипсихотическую терапию в течение последних 5 лет, определенный как клинически значимый и зарегистрированное уменьшение в бреде и/или галлюцинациях во время зарегистрированного обострившегося эпизода (и по меньшей мере 3 месяца до воздействия антипсихотической терапии).
Исследование имело высокий процент завершения у индивидов (74%) по сравнению со средним показателем процента завершения 62% в других 4-недельных антипсихотических исследованиях. 19% завершили в течение периода исследования лечения (в течение дня 1-28). 7% завершили лечение в рамках исследования через 28 дней, но пропали для отслеживания. При 60 мг, исследование показало, что соединение А демонстрирует антипсихотическую эффективность на первичной конечной точке изменения общего балла по шкале PANSS от исходных значений в день 28:
Таблица 1 | ||||
Группа лечения (N/группа) | Изменение средних значений, определенных методом наименьших квадратов, от исходных значений на день 28 Общий балл PANSS (± стандартная ошибка), используя MMRM (модель смешанных эффектов для многократных измерений)/ITT (общая выборка терапии) |
Различие средних значений, определенных методом наименьших квадратов, от плацебо | p-значение | Величина эффекта |
Плацебо (N=80) | -7,4±1,7 | n/a | n/a | n/a |
60 мг Соединения A (N=76) | -13,2±1,7 | -5,8 | 0,017 | 0,4 |
120 мг Соединения A (N=80) | -8,3±1,7 | -0,9 | 0,708 | 0,1 |
4 мг Рисперидона (N=75) | -13,4±1,7 | -6,0 | 0,013 | 0,4 |
Для пациентов с выраженными негативными симптомами на исходном уровне (например, у пациентов с баллом 4 или выше по меньшей мере 3 пункта негативного симптома на исходном уровне), 60 мг соединения A улучшили негативные симптомы качественно (см. Фиг. 1).
В подгруппе пациентов с симптомами депрессии, которые являются вторичными по отношению к шизофрении, измеряли минимально допустимый уровень показателей для депрессии (Шкала депрессии при шизофрении Калгари, CDSS, балл > 6) на исходном уровне (на долю которого приходится около 16% пациентов в исследовании), 60 мг соединения А значительно уменьшило депрессию, как измерено с помощью CDSS (p=0,044). Соединение А при дозе 60 мг также улучшило общий балл по шкале PANSS (см. Фиг. 2) и негативные симптомы (см. фиг. 3).
При дозе 60 мг, соединение А также показало значительное улучшение в изменении просоциального фактора PANSS от исходного уровня по сравнению с плацебо (см. Фиг. 4).
ПРИМЕРЫ 2-10: Получение инъецируемых составов микросфер длительного действия
Пример 2: Получение микросфер PLGA (PLA/PLG=75/25, 0,32-0,44 дл/г) соединения A в форме свободного основания (партия A)
Для целей примеров 2-10, Соединение А относится к соединению формулы I, где X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(O)- в форме свободного основания.
2 г Поли(винилового спирта) (ПВС, гидролизованный на 87-89%, типичная молекулярная масса 13000-23000) в 400 мл деионизированной воды обрабатывали ультразвуком в ультразвуковой ванне в течение 5-10 минут, а затем фильтровали с получением 0,5% водного раствора ПВС. Фильтрат переносили в 500-мл колбу с плоским дном. 0,80 г соединения A и 1,2 г полимера PLGA (PLA/PLG=75/25, 0,32-0,44 дл/г, кислотные концевые группы) растворяли в 15 мл дихлорметана. Этот раствор добавляли в 0,5% водный раствор ПВС по каплям при интенсивном перемешивании. Использовали механическую верхнеприводную мешалку и скорость перемешивания составляла приблизительно 700 ppm в течение добавления. После завершения добавления смесь перемешивали при этой скорости в течение часа, а затем перемешивали при приблизительно 550 ppm в течение 4 часов. Поток аргона применяли в течение всего процесса для способствования испарению дихлорметана из водного раствора. Микросита с размером 75 мкм укладывали поверх микросита 20 мкм. Суспензию медленно вливали на расположенные друг над другом микросита, и затем промывали водой по меньшей мере пять раз. Микросферы, собранные на микросите 20 мкм, переносили в 50-мл пробирку фирмы Falcon с деионизированной водой и затем лиофилизировали с получением 1,43 г микросфер PLGA соединения А с распределением по размеру 20-60 мкм. Содержание лекарственного средства в полученных микросферах составляло 37,5%, как определяли с помощью ВЭЖХ. Начальное содержание для этого препарата составляло 40% (рассчитывали на основании 0,8 г соединения А в форме свободного основания в 1,2 г полимера PLGA). Эффективность включения лекарственного средства составила 93,8%.
Пример 3: Получение микросфер PLGA (PLA/PLG=75/25, 0,32-0,44 дл/г) соединения A в форме свободного основания (партия B)
Эту партию PLGA микросфер соединения А получали с использованием методики, аналогичной той, которая описана в примере 2, за исключением того, что использовали стерилизованную воду в течение всего процесса вместо деионизированной воды и все лабораторное оборудование в контакте с микросферами стерилизовали. Получали 1,49 г микросфер PLGA соединения А с распределением по размеру 20-50 мкм. Содержание лекарственного средства в полученных микросферах составляло 38%, как определяли с помощью ВЭЖХ. Начальное содержание лекарственного средства составляло 40% и эффективность включения лекарственного средства составила 85,8%.
Пример 4: Получение микросфер PLGA (PLA/PLG=75/25, 0,89 дл/г) соединения A в форме свободного основания (партия C)
2 г Поли(винилового спирта) (ПВС, гидролизованный на 87-89%, типичная молекулярная масса 13000-23000) в 400 мл деионизированной воды обрабатывали ультразвуком в ультразвуковой ванне в течение 5-10 минут, а затем фильтровали с получением 0,5% водного раствора ПВС. Фильтрат переносили в 500-мл колбу с плоским дном. 0,80 г Соединения A и 1,2 г полимера PLGA (PLA/PLG=75/25; 0,89 дл/г; молекулярная масса: 159000 Д; с концевыми эфирными группами) растворяли в 16 мл дихлорметана с обработкой ультразвуком. Этот раствор добавляли в 0,5% водный раствор ПВС по каплям при интенсивном перемешивании. Использовали механическую верхнеприводную мешалку и скорость перемешивания составляла приблизительно 700 ppm в течение добавления. После завершения добавления смесь перемешивали при этой скорости в течение часа, а затем перемешивали при приблизительно 550 ppm в течение 4 часов. Поток аргона применяли в течение всего процесса для способствования испарению дихлорметана из водного раствора. Микросита с размером 75 мкм укладывали поверх микросита 20 мкм. Суспензию медленно вливали на расположенные друг над другом микросита, и затем промывали водой по меньшей мере пять раз. Микросферы, собранные на микросите 20 мкм, переносили в 50-мл пробирку фирмы Falcon с деионизированной водой и затем лиофилизировали с получением 0,78 г микросфер PLGA соединения А с распределением по размеру 20-70 мкм. Содержание лекарственного средства в полученных микросферах составляло 36%, как определяли с помощью ВЭЖХ. Начальное содержание для этого препарата составляло 40% (рассчитывали на основании 0,8 г соединения А в форме свободного основания в 1,2 г полимера PLGA). Эффективность включения лекарственного средства составила 90%.
Пример 5: Получение микросфер PLGA (PLA/PLG=75/25, 0,68 дл/г) соединения A в форме свободного основания (партия D)
Эту партию PLGA микросфер соединения А получали с использованием методики, аналогичной той, которая описана в примере 4, за исключением того, что использовали новый тип полимера PLGA (PLA/PLG=75/25; 0,68 дл/г; молекулярная масса: 113000 Д; кислотные концевые группы) в получении микросферы. Получали 1,11 г микросфер PLGA соединения А с распределение размера 25-75 мкм. Содержание лекарственного средства в полученных микросферах составляло 36%, как определяли с помощью ВЭЖХ. Начальное содержание лекарственного средства составляло 40% и эффективность включения лекарственного средства составила 90%.
Пример 6: Получение микросфер PLGA (PLA/PLG=75/25, 0,68 дл/г) соединения A в форме свободного основания (партия E)
Эту партию PLGA микросфер получали с использованием методики, аналогичной той, которая описана в примере 4, за исключением того, что использовали другой тип полимера PLGA (PLA/PLG=75/25; 0,68 дл/г; молекулярная масса: 113000 Д; кислотные концевые группы) и использовали микросита с размером пор 75 мкм в получении микросферы. Получали 0,25 г микросфер PLGA соединения А с распределение размера 75-110 мкм. Содержание лекарственного средства в полученных микросферах составляло 37%, как определяли с помощью ВЭЖХ. Начальное содержание лекарственного средства составляло 40% и эффективность включения лекарственного средства составила 93%.
Пример 7: Получение микросфер PLGA (PLA/PLG=75/25, 0,68 дл/г) соединения A в форме свободного основания (партия F)
Эту партию PLGA микросфер соединения А получали с использованием методики, аналогичной той, которая описана в примере 4, за исключением того, что использовали новый тип полимера PLGA (PLA/PLG=75/25; 0,68 дл/г; молекулярная масса: 113000 Д; кислотные концевые группы) и микросита с размерами пор 53 мкм и 106 мкм, соответственно, использовали в получении микросферы. Получали 1,22 г микросфер PLGA с распределение размера 52-101 мкм. Содержание лекарственного средства в полученных микросферах составляло 37%, как определяли с помощью ВЭЖХ. Начальное содержание лекарственного средства составляло 40% и эффективность включения лекарственного средства составила 93%.
Пример 7-A: Получение микросфер PLGA (PLA/PLG=75/25, 0,32-0,44 дл/г) соединения A в форме свободного основания (партия F)
2 г Поли(винилового спирта) (ПВС, гидролизованный на 87-89%, типичная молекулярная масса 13000-23000) в 400 мл деионизированной воды обрабатывали ультразвуком в ультразвуковой ванне в течение 5-10 минут, а затем фильтровали с получением 0,5% водного раствора ПВС. Фильтрат переносили в 500-мл колбу с плоским дном. 0,40 г Соединения A и 2,1 г полимера PLGA (PLA/PLG=75/25; 0,32-0,44 дл/г; кислотные концевые группы) растворяли в 21 мл дихлорметана с обработкой ультразвуком. Этот раствор добавляли в 0,5% водный раствор ПВС по каплям при интенсивном перемешивании. Использовали механическую верхнеприводную мешалку и скорость перемешивания составляла приблизительно 500 ppm в течение добавления. После завершения добавления смесь перемешивали при приблизительно 550 ppm в течение 5 часов. Поток аргона применяли в течение всего процесса для способствования испарению дихлорметана из водного раствора. Микросита с размером 75 мкм укладывали поверх микросита 30 мкм. Суспензию медленно вливали на расположенные друг над другом микросита, и затем промывали водой по меньшей мере пять раз. Микросферы, собранные на микросите с размером 30 мкм, переносили в стеклянную пробирку 7,5 мл и затем сушили в вакууме с получением 1,43 г PLGA микросферы соединения А в форме свободного основания с распределением по размерам 25-70 мкм. Содержание лекарственного средства в полученных микросферах составляло 8,5%, как определяли с помощью ВЭЖХ. Начальное содержание для этого препарата составляло 16% (рассчитывали на основании 0,4 г соединения А в форме свободного основания в 2,1 г полимера PLGA). Эффективность включения лекарственного средства составила 53%.
Пример 8: Получение микросфер PLGA (PLA/PLG=75/25, 0,68 дл/г) соединения В в форме свободного основания (партия G)
Для целей этого примера, соединение В относится к соединению формулы I, где X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -CH(OH)-. 2 г Поли(винилового спирта) (ПВС, гидролизованный на 87-89%, типичная молекулярная масса 13000-23000) в 400 мл деионизированной воды обрабатывали ультразвуком в ультразвуковой ванне в течение 5-10 минут, а затем фильтровали с получением 0,5% водного раствора ПВС. Фильтрат переносили в 500 мл колбу с плоским дном. 0,80 г Соединения B (свободное основание) и 1,2 г полимера PLGA (PLA/PLG=75/25, 0,32-0,44 дл/г, кислотные концевые группы) растворяли в 15 мл дихлорметана. Этот раствор добавляли в 0,5% водный раствор ПВС по каплям при интенсивном перемешивании. Использовали механическую верхнеприводную мешалку и скорость перемешивания составляла приблизительно 700 ppm в течение добавления. После завершения добавления смесь перемешивали при этой скорости в течение часа, а затем перемешивали при приблизительно 550 ppm в течение 4 часов. Поток аргона применяли в течение всего процесса для способствования испарению дихлорметана из водного раствора. Микросита с размером 75 мкм укладывали поверх микросита 20 мкм. Суспензию медленно вливали на расположенные друг над другом микросита, и затем промывали водой по меньшей мере пять раз. Микросферы, собранные на микросите 20 мкм, переносили в 50-мл пробирку фирмы Falcon с деионизированной водой и затем лиофилизировали с получением 1,36 г PLGA микросфер соединения В с распределением по размеру 13-60 мкм. Содержание лекарственного средства в полученных микросферах составляло 29%, как определяли с помощью ВЭЖХ. Начальное содержание для этого препарата составляло 40% (рассчитывали на основании 0,8 г соединения В в форме свободного основания в 1,2 г полимера PLGA). Эффективность включения лекарственного средства составила 72,5%.
Пример 9: Определение содержания инъекционных микросфер длительного действия
Приблизительно 5 мг микросфер растворяли в 10 мл смеси дихлорметана/ацетонитрила в соотношении 1:2 об/об. Переносили 1 мл раствора в 1,5-мл микропробирку и растворитель удаляли, используя оборудование ʺSavant Speed Vacʺ; затем остаток восстанавливали в 95% ацетонитрила/5% воды. Этот раствор фильтровали (фильтрующая насадка на шприц 0,2 мкм Waters Nylon syringe filter) и измерения проводили в трех повторах с помощью системы Waters ACQUITY UPLC с детектором оптической плотности УФ с PDA, установленным на 314 нм. Подвижная фаза представляла собой градиент ацетонитрил-вода с об/об 0,1% муравьиной кислоты. Использовали колонку Waters Acquity UPLC HSS T3 (2,1×50 мм) со скоростью потока 0,3 мл/мин. Стандартную кривую получали, включая приблизительно 0,1-0,7 мг/мл ожидаемой концентрации соединения А.
Содержание лекарственного средства определяли как: процент содержания лекарственного средства=100×(10×концентрация отфильтрованного раствора)/масса используемых микросфер. Результаты представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка.
Пример 10: Определение высвобождения лекарственного средства инъекционных микросфер длительного действия
Эксперименты по высвобождению лекарственного средства микросферы проводили в 0,1 М фосфатном буфере (рН 7,4), содержащем 10 мМ аскорбиновой кислоты. Суспензии микросферы, содержащие известное количество лекарственного средства (приблизительно 30 мг), помещали в регенерированную целлюлозную мембрану диализного устройства (Float-a-Lyzer). Float-a-Lyzer помещали в 45-мл пробирку фирмы Falcon, содержащую 40 мл буфера, среду высвобождения поддерживали при 37°C и встряхивали в горизонтальной плоскости со скоростью 100 оборотов в минуту в печи. Буфер заменяли свежим раствором через заданные интервалы времени. Содержание лекарственного средства среды высвобождения определяли с помощью ВЭЖХ с использованием УФ-VIS оптической плотности при 314 нм с помощью стандартной кривой, построенной с известной концентрацией ITI07 (3~30 мкг/мл).
Пример 11: Фармакокинетика инъекционных микросфер длительного действия
Для определения характеристик in vivo, определяли высвобождения лекарственного средства in vivo (клиническое исследование). Фармакокинетику препарата изучали у взрослых самцов крыс Sprague-Dawley. Крысам (N=12/эксперимент) инъецировали подкожно во внутрилопаточную область с суспензией (2 мл/кг) соединения А в форме свободного основания, сформулированного в биоразлагаемые PLGA микросферы (около 60 мг/крысу), суспендированные в растворе 0,5% карбоксиметилцеллюлозы низкой вязкости в стерильном солевом растворе, содержащем 0,1% Tween-20. Через определенные промежутки времени после инъекции (т.е. от 24 часов до 28 дней) крыс (N=2 или 3/временная точка) проверяли на судорожное движение головой, индуцированное агонистом 5-HT2A, в качестве функционального показателя 5-HT2A-антагонистической активности, вызванное уровнями циркулирующего в крови соединения A. Для этих измерений крысам вводили внутрибрюшинно 2,5-диметокси-4-иодамфетамин (DOI) (2,5 мг/кг) в объеме 2 мл/кг. Через пять минут у крыс наблюдали стереотипное судорожное движения головой, которые вручную подсчитывали и записывали. Крыс умерщвляли декапитацией в определенные моменты времени (т.е., через 24 часа - 28 дней после инъекции препарата) и кровь из туловища и ткани головного мозга, собирали для анализа уровней соединения А и его известных метаболитов (соединение B), используя способ ВЭЖХ-МС/МС.
Используя методику, как описано или аналогично описанным выше, несколько составов инъекционных микросфер длительного действия анализировали на их профиль высвобождения in vivo соединения формулы I, где X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(O)- (Соединение A в форме свободного основания). Результаты приведены в таблицах ниже. В таблице 2 приведены физические характеристики составов LAI микросфер 2-7 и 7A. Распределение частиц по размеру определяли с использованием фотомикроскопии.
Таблица 2 | ||||||
Пример | Молекулярная масса | Характеристическая вязкость (дл/г) | Начальное содержание лекарственного средства (масс/масс%) | Фактическое содержание лекарственного средства (масс/масс%) | Эффективность включения (%) | Распределение по размерам (мкм) |
2 | 24K-38K | 0,32-0,44 | 40 | 38 | 95 | 22-57 |
3 | 24K-38K | 0,32-0,44 | 40 | 38 | 95 | 24-48 |
4 | 159K | 0,89 | 40 | 36 | 90 | 28-63 |
5 | 113K | 0,68 | 40 | 36 | 90 | 25-73 |
6 | 113K | 0,68 | 40 | 37 | 93 | 75-108 |
7 | 113K | 0,68 | 40 | 37 | 93 | 52-101 |
7-A | 24K-38K | 0,32-0,44 | 16 | 8,5 | 53 | 25-69 |
Фактическое содержание лекарственного средства описывается % масс./масс. соединения А в микросферах. Микросферы дозируют животным при любой дозе из 60 мг/кг или 30 мг/кг. Доза соединения А в таблице 2 представляет собой количество лекарственного средства, введенное в виде дозы животному (фактическое содержание лекарственного средства×доза микросферы). Уровни в плазме и головном мозге и соединения А, и основного метаболита соединения А (соединение B), измеряли в День 1, День 3, День 7, День 10, День 14 и День 21 после подкожной инъекции у крыс. Результаты показаны в таблице 3.
Таблица 3 | ||||||||||||||
Значения соединения A (соединения B) (нг/мл) | ||||||||||||||
Пример No. | Доза микросферы (мг/кг) | Доза соединения A (мг/кг) | День 1 плазма | День 1 головной мозг | День 3 плазма | День 3 головной мозг | День 7 плазма | День 7 головной мозг | День 10 плазма | День 10 головной мозг | День 14 плазма | День 14 головной мозг | День 21 плазма | День 21 головной мозг |
2 | 60 | 22,8 | 31 (4) | 300 (51) | 63 (59) | 154 (143) | 15 (3) | 125 (32) | 8 (*) | 78 (24) | ||||
3 | 60 | 22,8 | 47 (38) | 170 (108) | 18 (4) | 84 (26) | 0,5 (0,4) | 4 (3) |
||||||
5 | 60 | 21,6 | 4 (0,5) | 41 (12) | 72 (49) | 216 (114) | 26 (23) | 127 (65) | 5 (1) |
33 (8) | 1 (*) | 4 (*) | ||
7 | 30 | 11,1 | 1 (1) | 13 (6) | 32 (7) | 123 (28) | 8 (2) |
18 (6) | 2 (*) | 9 (3) | ||||
7-A | 60 | 5,1 | 3 (0,4) | 54 (10) | 5 (0,6) | 42 (9) | 10 (1,2) | 70 (16) | 9 (1) |
69 (12) | 4 (0,6) | 35 (8) | 1 (0,2) | 11 (4) |
Было отмечено, неожиданно, что улучшенный профиль высвобождения (пролонгированное высвобождение) получают с использованием меньшей загрузки микросферы. Состав микросферы, имеющей загрузку 8,5% масс. (пример 7-А) дает профиль высвобождения с пиковым уровнем лекарственного средства в головном мозге на 7 день, с измеряемыми уровнями лекарственного средства через 21 день исследования (11 нг/мл уровень в головном мозге на 21 день). В противоположность этому, микросферы с более высокой загрузкой лекарственного средства приводят к более раннему пику высвобождения лекарственного средства без каких-либо измеримых уровней или низких уровней лекарственного средства, сохраняемых после 10-го дня исследования.
Claims (51)
1. Способ лечения остаточных симптомов психоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I:
где X представляет собой -N(CH3)-;
Y представляет собой -C(R2)(OH)-, -C(R3)(OR1) или -C(O)-; и
R1 представляет собой -C(O)-C1-21алкил, где такое соединение гидролизуется с образованием остатка природной или неприродной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты;
R2 представляет собой H; и
R3 представляет собой H;
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п. 1, где соединение формулы I представляет собой соединение, где:
X представляет собой -N(CH3)-;
Y представляет собой -C(H)(OH)-, -C(H)(OR1) или -C(O)-; и
R1 представляет собой -C(O)-C1-5алкил, -C(O)-C6-15алкил или -C(O)-C16-21алкил, где такое соединение гидролизуется с образованием остатка природной или неприродной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
3. Способ по п.1, где соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из соединений формулы I, где:
X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(H)(OH)-,
X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(O)-,
X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(H)(OR1).
4. Способ по п. 1, где X представляет собой -N(CH3)- и Y представляет собой -C(O)-.
5. Способ по п.1, где психоз представляет собой шизофрению, бредовое расстройство, большую депрессию с психозом, биполярное расстройство с психотическими симптомами, кратковременное психотическое расстройство, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство или психоз, вызванный заболеванием или употреблением наркотиков.
6. Способ по п.1, где психоз представляет собой шизофрению.
7. Способ по п.1, где указанные остаточные симптомы психоза выбраны из негативных симптомов, таких как притупленный аффект, эмоциональное отчуждение, малоконтактность, пассивная или апатическая социальная отгороженность, затруднение в абстрактном мышлении, нарушение спонтанности и плавности речи и стереотипного мышления; общих психопатологических симптомов, таких как соматическая озабоченность, тревога, чувство вины, напряженность, манерность и позирование, депрессия, моторная заторможенность, малоконтактность, необычное содержание мыслей, дезориентированность, нарушение внимания, снижение оценки и критичности к себе, расстройство воли, ослабление контроля импульсивности, поглощенность и активная социальная устраненность; когнитивных нарушений и расстройства сна (например, бессонница).
8. Способ по п.1, дополнительно включающий введение одного или нескольких других терапевтических средств, таких как дополнительные антипсихотические средства и/или антидепрессивные средства и/или снотворные средства.
9. Способ по п.8, где одно или несколько других терапевтических средств выбраны из антидепрессивных средств, таких как соединения, которые модулируют активность ГАМК (например, усиливают активность и облегчают передачу ГАМК), агонист рецептора ГАМК-B, модулятор 5-HT (например, агонист рецептора 5-HT1A, антагонист рецептора 5-HT2A, обратный агонист рецептора 5-HT2A и тому подобное), агонист мелатонинового рецептора, модулятор ионного канала (например, блокатор), антагонист рецептора серотонина 2/ингибитор обратного захвата серотонина (SARI), антагонист орексиновых рецепторов, агонист рецептора H3, антагонист норадренергического рецептора, агонист галанинового рецептора, антагонист рецептора CRH, гормон роста человека, агонист рецептора гормона роста, эстроген, агонист рецептора эстрогена, препарат нейрокинина-1; и антипсихотических средств, например атипичных антипсихотических средств, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
10. Способ по п.8 или 9, где одно или несколько других терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из модафинила, армодафинила, доксепина, алпразолама, бромазепама, клобазама, клоназепама, клоразепата, диазепама, флунитразепама, флуразепама, лоразепама, мидазолама, нитразепама, оксазепама, темазапама, триазолама, индиплона, зопиклона, эсзопиклона, залеплона, золпидема, габаксадола, вигабатрина, тиагабина, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), эстазолама, кетансерина, рисперидона, эпливансерина, волинансерина (Sanofi-Aventis, Франция), прувансерина, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, Франция), HY10275 (Eli Lilly), APD125 (Arena Pharmaceuticals, Сан-Диего, Калифорния), AVE8488 (Sanofi-Aventis, Франция), репинотана, саризотана, эптапирона, буспирона, MN-305 (MediciNova, Сан-Диего, Калифорния), мелатонина, рамелтеона (Розерем®, Takeda Pharmaceuticals, Япония), VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals, Роквилл, штат Мэриленд), PD-6735 (исследования II фазы), агомелатина, ламотриджина, габапентина, прегабалина, орексина, 1,3-биарилмочевины, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, Великобритания), GW649868 (GlaxoSmithKline), производного бензамида, Org 50081 (Organon - Нидерланды), ритансерина, нефазодона, серзона, тразодона, касопитанта (GlaxoSmithKline), амитриптилина, амоксапина, бупропиона, циталопрама, кломипрамина, дезипрамина, доксепина, дулоксетина, эсциталопрама, флуоксетина, флувоксамина, имипрамина, изокарбоксазида, мапротилина, миртазапина, нефазодона, нортриптилина, пароксетина, фенелзин сульфата, протриптилина, сертралина, транилципромина, тразодона, тримипрамина, венлафаксина, хлорпромазина, галоперидола, дроперидола, флуфеназина, локсапина, мезоридазин молиндона, перфеназина, пимозида, прохлорперазин промазина, тиоридазина, тиотиксена, трифтороперазина, клозапина, арипипразола, оланзапина, кветиапина, рисперидона, зипрасидона, палиперидона, азенапина, луразидона, илоперидона, карипразина, амисульприда, зотепина, сертиндола, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
11. Способ по п.8, где введение соединения формулы I является дополнением к введению одного или нескольких других терапевтических средств, таких как антипсихотические средства и/или антидепрессивные средства и/или снотворные средства.
12. Способ по п.8, где одно или несколько других терапевтических средств представляют собой антипсихотические средства, выбранные из хлорпромазина, галоперидола, дроперидола, флуфеназина, локсапина, мезоридазина молиндона, перфеназина, пимозида, прохлорперазина промазина, тиоридазина, тиотиксена, трифтороперазина, клозапина, арипипразола, оланзапина, кветиапина, рисперидона, зипрасидона, палиперидона, азенапина, луразидона, илоперидона, карипразина, амисульприда, зотепина, сертиндола, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по п.8, где введение одного или нескольких других терапевтических средств, таких как антипсихотические средства и/или антидепрессивные средства и/или снотворные средства является дополнением к введению соединения формулы I.
14. Способ по п.8, где одно или несколько других терапевтических средств представляют собой антидепрессивные средства, выбранные из одного или нескольких из амитриптилина, амоксапина, бупропиона, циталопрама, кломипрамина, дезипрамина, доксепина, дулоксетина, эсциталопрама, флуоксетина, флувоксамина, имипрамина, изокарбоксазида, мапротилина, миртазапина, нефазодона, нортриптилина, пароксетина, фенелзин сульфата, протриптилина, сертралина, транилципромина, тразодона, тримипрамина и венлафаксина.
15. Способ по п.8, где одно или несколько других терапевтических средств представляют собой антидепрессивные средства, выбранные из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI) и трициклических антидепрессантов.
16. Способ по п.15, где антидепрессивное средство представляет собой SSRI.
17. Способ по п.1, где соединение формулы I вводят перорально в виде композиции, содержащей фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, в виде пероральной лекарственной формы, которая представляет собой таблетку или капсулу.
18. Способ по п.1, где эффективным количеством соединения формулы I является суточная доза от 1 до 140 мг.
19. Способ п.1, где эффективным количеством соединения формулы I является суточная доза от 10 до 120 мг.
20. Способ по п.1, где эффективным количеством соединения формулы I является суточная доза от 20 до 60 мг.
21. Способ по п.1, где эффективным количеством соединения формулы I является суточная доза 20 мг, 40 мг или 60 мг.
22. Способ по п.1, где пациент не реагирует должным образом на лечение другим антипсихотическим средством или комбинацией антипсихотических средств.
23. Способ по п.22, где пациент не реагирует на лечение одним или несколькими антипсихотическими средствами, выбранными из хлорпромазина, галоперидола, дроперидола, флуфеназина, локсапина, мезоридазина молиндона, перфеназина, пимозид, прохлорперазина промазина, тиоридазина, тиотиксена, трифтороперазина, клозапина, арипипразола, оланзапина, кветиапина, рисперидона, зипрасидона, палиперидона, азенапина, луразидона, илоперидона, карипразина, амисульприда, зотепина, сертиндола.
24. Способ по п.23, где пациент не реагирует на лечение рисперидоном.
25. Способ по п.1, где соединение формулы I формулируется в состав с замедленным или отсроченным высвобождением.
26. Способ по п.25, где состав с замедленным или отсроченным высвобождением представляет собой инъекционный состав микросфер длительного действия.
27. Способ лечения остаточных симптомов шизофрении, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, инъекционной композиции длительного действия, содержащей матрицу PLGA с соотношением 75:25 PLA/PLG с концевыми группами карбоновой кислоты или эфира карбоновой кислоты и эффективное количество соединения формулы I:
где X представляет собой -N(CH3)-;
Y представляет собой -C(R2)(OH)-, -C(R3)(OR1) или -C(O)-; и
R1 представляет собой -C(O)-C1-21алкил (например, -C(O)-C1-5алкил, -C(O)-C6-15алкил или -C(O)-C16-21алкил), где такое соединение гидролизуется с образованием остатка природной или неприродной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты;
R2 представляет собой H; и
R3 представляет собой H,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как оно описано в любом из пп.1-4, в смеси или сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, предназначенная для лечения остаточных симптомов психоза по любому из пп.1-26.
29. Применение соединения формулы I, как оно описано в любом из пп.1-4, для получения лекарственного средства для лечения остаточных симптомов психоза по любому из пп.1-26.
30. Инъекционная композиция длительного действия, содержащая матрицу PLGA с соотношением 75:25 PLA/PLG с концевыми группами карбоновой кислоты или эфира карбоновой кислоты и эффективное количество соединения формулы I, как оно описано в любом из пп.1-4, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
31. Инъекционная композиция длительного действия по п. 30, где количество соединения формулы I, диспергированное, растворенное или инкапсулированное в каждой микросфере, в среднем, составляет от 5 до 50% по массе, например от 10 до 50% по массе, или от приблизительно 20 до 40% по массе, или от 30 до 40% по массе, или, например, 8,5% по массе, или 16% по массе, или 30% по массе, или 35% по массе, или 40% по массе.
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361911416P | 2013-12-03 | 2013-12-03 | |
US61/911,416 | 2013-12-03 | ||
US201461925607P | 2014-01-09 | 2014-01-09 | |
US61/925,607 | 2014-01-09 | ||
US201461975702P | 2014-04-04 | 2014-04-04 | |
US61/975,702 | 2014-04-04 | ||
US201462032326P | 2014-08-01 | 2014-08-01 | |
US62/032,326 | 2014-08-01 | ||
PCT/US2014/068443 WO2015085004A1 (en) | 2013-12-03 | 2014-12-03 | Novel methods |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2682658C1 true RU2682658C1 (ru) | 2019-03-20 |
Family
ID=53274093
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016126445A RU2682658C1 (ru) | 2013-12-03 | 2014-12-03 | Новые способы |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US9956227B2 (ru) |
EP (2) | EP3076967B1 (ru) |
JP (4) | JP6475727B2 (ru) |
KR (8) | KR102372145B1 (ru) |
CN (2) | CN105939712A (ru) |
AU (4) | AU2014360452C1 (ru) |
BR (1) | BR112016012781A2 (ru) |
CA (4) | CA2932610C (ru) |
DK (1) | DK3076967T3 (ru) |
ES (1) | ES2893621T3 (ru) |
HU (1) | HUE056496T2 (ru) |
IL (3) | IL305990A (ru) |
MX (3) | MX2016007219A (ru) |
PL (1) | PL3076967T3 (ru) |
PT (1) | PT3076967T (ru) |
RU (1) | RU2682658C1 (ru) |
WO (1) | WO2015085004A1 (ru) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101999300B1 (ko) | 2007-03-12 | 2019-07-12 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 치환된 헤테로환 융합 감마-카르볼린 합성 |
US20110021538A1 (en) | 2008-04-02 | 2011-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
USRE48948E1 (en) | 2008-04-18 | 2022-03-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable polymer |
USRE48839E1 (en) * | 2008-05-27 | 2021-12-07 | Intra-Cellular Therapies, Inc | Methods and compositions for sleep disorders and other disorders |
EP2364142B1 (en) | 2008-10-28 | 2018-01-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a 5-ht2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto |
TR201910327T4 (tr) | 2009-10-23 | 2019-07-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Oreksin reseptör modülatörleri olarak di-ornatılmış oktahidropirrolo [3,4-c]pirroller. |
RU2591194C2 (ru) | 2010-04-22 | 2016-07-10 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
WO2013155506A1 (en) | 2012-04-14 | 2013-10-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
ES2846823T3 (es) | 2013-03-15 | 2021-07-29 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos orgánicos |
AU2014360452C1 (en) | 2013-12-03 | 2019-05-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
BR112016023162B1 (pt) | 2014-04-04 | 2022-11-29 | Intra-Cellular Therapies, Inc | Compostos orgânicos gama-carbolinas, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento ou na profilaxia de transtornos de sistema nervoso central |
CN106456638A (zh) | 2014-04-04 | 2017-02-22 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
CA3013771C (en) | 2015-02-27 | 2024-01-02 | Kindred Biosciences, Inc. | Stimulation of appetite, management of weight loss, and treatment of anorexia in dogs and cats |
RU2018103338A (ru) * | 2015-07-15 | 2019-08-15 | Аксовант Сайенсиз Гмбх | Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием |
WO2017117514A1 (en) * | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Tung Roger D | Deuterated iti-007 |
CN105560192A (zh) * | 2016-01-07 | 2016-05-11 | 万全万特制药江苏有限公司 | 一种棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法 |
PL3838274T3 (pl) | 2016-01-26 | 2024-04-02 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pochodna pirydo[3',4':4,5]pirolo[1,2,3-DE]chinoksaliny do zastosowania w leczeniu zaburzeń OUN |
SI3426251T1 (sl) | 2016-03-10 | 2022-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Postopki za zdravljenje depresije z antagonisti receptorja oreksina-2 |
EP3888656A1 (en) | 2016-03-25 | 2021-10-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Deuterated heterocyclic gamma-carboline compounds and their use in the treatment or prophylaxis of a central nervous system disorder |
JP2019513143A (ja) | 2016-03-28 | 2019-05-23 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 新規塩類および結晶 |
JP2019510039A (ja) * | 2016-03-28 | 2019-04-11 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 新規組成物および方法 |
JP6997718B2 (ja) * | 2016-03-28 | 2022-01-18 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規共結晶 |
CN110072518B (zh) | 2016-10-12 | 2021-10-26 | 细胞内治疗公司 | 无定形固体分散体 |
TW201827051A (zh) * | 2016-12-02 | 2018-08-01 | 美商神經性分泌生物科學公司 | 戊苯那嗪(valbenazine)於治療精神分裂症或情感性精神分裂症之用途 |
PL3338768T3 (pl) | 2016-12-20 | 2020-05-18 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermalny system terapeutyczny zawierający asenapinę |
KR102614709B1 (ko) | 2016-12-20 | 2023-12-18 | 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 | 아세나핀 및 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 함유하는 경피흡수 치료 시스템 |
JP6987868B2 (ja) | 2016-12-29 | 2022-01-05 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
WO2018126140A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
MX2019011329A (es) | 2017-03-24 | 2019-12-02 | Intra Celular Therapies Inc | Composiciones novedosas y metodos. |
EP3644973B1 (en) | 2017-06-26 | 2021-03-24 | LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG | Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer |
AU2018307479B2 (en) | 2017-07-26 | 2024-06-20 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
IL272252B2 (en) * | 2017-07-26 | 2024-03-01 | Intra Cellular Therapies Inc | Transformed histories of gamma-carbolines fused with heterocyclics, pharmaceutical preparations containing them and their use for treatment |
US11440911B2 (en) | 2017-09-26 | 2022-09-13 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Salts and crystals |
JP2021502959A (ja) | 2017-10-10 | 2021-02-04 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | 特定のvmat2インヒビターを投与するための方法 |
KR102089737B1 (ko) | 2017-11-01 | 2020-03-16 | 한국화학연구원 | 에씨탈로프람을 함유한 미립구형 서방출 주사제 및 그의 제조방법 |
EP3720435B1 (en) | 2017-12-05 | 2024-03-06 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Crystal forms and production methods thereof |
WO2019113079A1 (en) | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Nonracemic mixtures and uses thereof |
US11980617B2 (en) * | 2018-03-16 | 2024-05-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating acute depression and/or acute anxiety |
CA3102948A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
KR20210031455A (ko) | 2018-06-11 | 2021-03-19 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 치환된 헤테로환 융합 감마-카르볼린 합성 |
CA3101420A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine |
BR112021001738A2 (pt) | 2018-06-21 | 2021-06-29 | Aquestive Therapeutics, Inc. | sistema e método para fabricação de doses unitárias individuais personalizadas contendo ativos farmacêuticos |
AU2019328528A1 (en) * | 2018-08-31 | 2021-03-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
MX2021002321A (es) | 2018-08-31 | 2021-04-28 | Intra Cellular Therapies Inc | Nuevos metodos. |
EP3846778A1 (en) | 2018-09-07 | 2021-07-14 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Oral film compositions and dosage forms having precise active dissolution profiles |
KR20200087594A (ko) | 2019-01-11 | 2020-07-21 | 한국화학연구원 | 레티노익산을 포함하는 미립구형 서방출 제제 및 그의 제조방법 |
US11160758B2 (en) | 2019-06-04 | 2021-11-02 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Modified release formulations and uses thereof |
KR20220029744A (ko) * | 2019-07-07 | 2022-03-08 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 신규 방법 |
BR112022008294A2 (pt) | 2019-11-01 | 2022-07-26 | Aquestive Therapeutics Inc | Composições de profármaco e métodos de tratamento |
KR20220126287A (ko) | 2019-11-14 | 2022-09-15 | 어퀘스티브 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 멀티모달 조성물 및 치료 방법 |
EP4072554A4 (en) * | 2019-12-11 | 2023-12-20 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | ORGANIC COMPOUND |
US11344503B2 (en) * | 2019-12-13 | 2022-05-31 | Halo Science LLC | Cariprazine release formulations |
KR102383448B1 (ko) | 2020-04-20 | 2022-04-06 | 한국화학연구원 | 락트산 또는 글리콜산을 포함하는 미립구형 서방출 제제 및 그의 제조방법 |
JP2024505429A (ja) | 2021-01-15 | 2024-02-06 | アクエスティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | プロドラッグ組成物及び治療の方法 |
AU2022226584A1 (en) * | 2021-02-24 | 2023-08-17 | Oakwood Laboratories, Llc | Microsphere formulations comprising lurasidone and methods for making and using the same |
WO2022192476A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Dosage forms having equivalent biocomparable profiles |
AU2023204432A1 (en) * | 2022-01-03 | 2024-07-18 | Engrail Therapeutics, Inc. | Deuterated organic compounds and uses thereof |
WO2023225620A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060178362A1 (en) * | 1999-06-15 | 2006-08-10 | Robichaud Albert J | Substituted heterocyle fused gamma-carbolines |
WO2011133224A1 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
RU2440996C2 (ru) * | 2005-01-25 | 2012-01-27 | Галенеа Корп. | Замещенные ариламины и их применение в качестве модуляторов 5-ht6-рецептора |
RU2465267C2 (ru) * | 2003-01-16 | 2012-10-27 | Акадиа Фармасьютикалз Инк. | Селективные обратные агонисты серотонин 2а/2с рецептора, применяемые в качестве лекарственных средств при нейродегенеративных заболеваниях |
Family Cites Families (116)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2490813A (en) | 1944-11-29 | 1949-12-13 | Standard Oil Co | Continuous process for making aryl amines |
US3299078A (en) | 1962-10-01 | 1967-01-17 | Smith Kline French Lab | Pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2, 1-hi] indoles and-[3, 2, 1-ij] quinolines |
US3813392A (en) | 1969-06-09 | 1974-05-28 | J Sellstedt | Pyrrolo(1,2,3-alpha epsilon)quinoxalin-2(3h)-ones and related compounds |
US4238607A (en) | 1972-06-19 | 1980-12-09 | Endo Laboratories Inc. | Pyridopyrrolo benzheterocycles |
US4183936A (en) | 1972-06-19 | 1980-01-15 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzheterocycles |
US4115577A (en) | 1972-06-19 | 1978-09-19 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzheterocycles |
US3914421A (en) | 1972-06-19 | 1975-10-21 | Endo Lab | Pyridopyrrolobenzheterocycles for combatting depression |
IE41352B1 (en) | 1974-04-01 | 1979-12-19 | Pfizer | 5-aryl-1,2,3,4-tetrahydro- -carbolines |
US4001263A (en) | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
US4219550A (en) | 1978-11-09 | 1980-08-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Cis- and trans- octahydropyridopyrrolobenzheterocycles |
US4389330A (en) | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4530840A (en) | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
US4522944A (en) | 1982-12-23 | 1985-06-11 | Erba Farmitalia | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use |
CH656884A5 (de) | 1983-08-26 | 1986-07-31 | Sandoz Ag | Polyolester, deren herstellung und verwendung. |
ZA871987B (en) | 1986-03-19 | 1988-05-25 | Kumiai Chemical Industry Co | 5h-1,3,4-thiadiazole(3,2-a)pyrimidin-5-one derivatives and fungicidal compositions containing the same |
EP0242690B1 (en) | 1986-04-07 | 1993-06-30 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | 5H-1,3,4-Thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one derivatives and agricultural-horticultural fungicide composition containing the same |
HU208484B (en) | 1988-08-17 | 1993-11-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia |
US5114976A (en) | 1989-01-06 | 1992-05-19 | Norden Michael J | Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms |
US5538739A (en) | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
IT1271352B (it) | 1993-04-08 | 1997-05-27 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale |
JP3645906B2 (ja) | 1993-11-19 | 2005-05-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | マイクロカプセル封入された3−ピペリジニル−置換1,2−ベンズイソオキサゾール類及び1,2−ベンズイソチアゾール類 |
ATE372966T1 (de) | 1994-03-25 | 2007-09-15 | Isotechnika Inc | Verbesserung der effektivität von arzneimitteln duren deuterierung |
US5576460A (en) | 1994-07-27 | 1996-11-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of arylamines |
US5654482A (en) | 1996-02-29 | 1997-08-05 | Xerox Corporation | Triarylamine processes |
US5648539A (en) | 1996-02-29 | 1997-07-15 | Xerox Corporation | Low temperature arylamine processes |
US5648542A (en) | 1996-02-29 | 1997-07-15 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
US5847166A (en) | 1996-10-10 | 1998-12-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Synthesis of aryl ethers |
US5705697A (en) | 1997-01-30 | 1998-01-06 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
US5723669A (en) | 1997-01-30 | 1998-03-03 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
US5723671A (en) | 1997-01-30 | 1998-03-03 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
TWI242011B (en) | 1997-03-31 | 2005-10-21 | Eisai Co Ltd | 1,4-substituted cyclic amine derivatives |
US6323366B1 (en) | 1997-07-29 | 2001-11-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Arylamine synthesis |
GB2328686B (en) | 1997-08-25 | 2001-09-26 | Sankio Chemical Co Ltd | Method for producing arylamine |
US6884429B2 (en) | 1997-09-05 | 2005-04-26 | Isotechnika International Inc. | Medical devices incorporating deuterated rapamycin for controlled delivery thereof |
US6395939B1 (en) | 1997-10-06 | 2002-05-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Diaryl ether condensation reactions |
CA2322194C (en) | 1998-02-26 | 2011-04-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Metal-catalyzed arylations and vinylations of hydrazines, hydrazones, hydroxylamines and oximes |
US6235936B1 (en) * | 1998-02-26 | 2001-05-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Metal-catalyzed arylations of hydrazines, hydrazones, and related substrates |
US5902901A (en) | 1998-05-07 | 1999-05-11 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
US6395916B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-05-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon |
US6307087B1 (en) | 1998-07-10 | 2001-10-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon |
US7223879B2 (en) | 1998-07-10 | 2007-05-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon |
DE69929609T2 (de) | 1998-07-10 | 2006-09-28 | Massachusetts Institute Of Technology, Cambridge | Liganden für metalle und metall-katalysiertes verfahren |
US20010008942A1 (en) | 1998-12-08 | 2001-07-19 | Buchwald Stephen L. | Synthesis of aryl ethers |
CN1161101C (zh) | 1998-12-17 | 2004-08-11 | 阿尔扎有限公司 | 用多层包衣将填充液体的明胶胶囊转变成控制释放的系统 |
NO309305B1 (no) | 1999-02-19 | 2001-01-15 | Norsk Hydro As | Anvendelse av benzaldehydderivater ved fremstilling av farmasöytiske preparater for forebygging og/eller behandling av kreft, samt visse nye benzaldehydderivater |
US6407092B1 (en) | 1999-04-23 | 2002-06-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Tetracyclic azepinoindole compounds |
AR023574A1 (es) | 1999-04-23 | 2002-09-04 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Compuestos de azepinindol tetraciclico,composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para preparar un medicamento, e intermediarios |
US7071186B2 (en) | 1999-06-15 | 2006-07-04 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines |
US6713471B1 (en) | 1999-06-15 | 2004-03-30 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines |
US6541639B2 (en) | 2000-07-26 | 2003-04-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles |
US6849619B2 (en) | 2000-12-20 | 2005-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists |
US6699852B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-03-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists |
US6759554B2 (en) | 2001-04-24 | 2004-07-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds |
DE10123129A1 (de) | 2001-05-02 | 2002-11-14 | Berolina Drug Dev Ab Svedala | Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
WO2003014118A1 (en) | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Pharmacia & Upjohn Company | THERAPEUTIC 1H-PYRIDO[4,3-b]INDOLES |
EP1314554A1 (fr) | 2001-11-23 | 2003-05-28 | Kba-Giori S.A. | Dispositif de décollage d'éléments de sécurité |
DE10162121A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Berolina Drug Dev Ab Svedala | Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
RU2321391C2 (ru) | 2002-07-29 | 2008-04-10 | Алза Корпорейшн | Способы и лекарственные формы для контролируемой доставки палиперидона |
KR20050032107A (ko) | 2002-08-02 | 2005-04-06 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 구리를 촉매로 한 탄소-헤테로원자 결합 및 탄소-탄소결합 형성방법 |
US7223870B2 (en) | 2002-11-01 | 2007-05-29 | Pfizer Inc. | Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction |
US20040142970A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-07-22 | Kathryn Chung | Treatment of hyperkinetic movement disorder with donepezil |
EP1581221B1 (en) | 2002-12-19 | 2011-05-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic gamma-carbolines as serotonin receptor agonists and antagonists |
AU2004259741A1 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Smithkline Beecham Corporation | (2S,4S)-4-fluoro-1-[4-fluoro-beta-(4-fluorophenyl)-L-phenylalanyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile p-toluenesulfonic acid salt and anhydrous crystalline forms thereof |
SA04250304B1 (ar) | 2003-09-26 | 2009-03-11 | سولفاي فارماسوتيكالز بي . في | مشتقات هكسا - واوكتاهيدرو - بيريدو {1،2-a} بيرازين ذات نشاط مضاد لـ nk1 |
JP2005259113A (ja) | 2004-02-12 | 2005-09-22 | Ricoh Co Ltd | プロセス編集装置、プロセス管理装置、プロセス編集プログラム、プロセス管理プログラム、記録媒体、プロセス編集方法及びプロセス管理方法 |
WO2005095396A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-10-13 | Pharma C S.A. | 8-phenoxy-ϝ carboline derivatives |
US20050222209A1 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
US7592454B2 (en) | 2004-04-14 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists |
JP5289765B2 (ja) | 2004-09-20 | 2013-09-11 | マウント シナイ スクール オブ メディシン | 自閉症、強迫神経症、および衝動性の治療のためのメマンチン(ナメンダ)の使用 |
BRPI0515528A (pt) | 2004-09-21 | 2008-07-29 | Pfizer Prod Inc | n-metil hidroxietilamina úteis no tratamento de condições do sistema nervoso central |
US7614727B2 (en) | 2004-09-30 | 2009-11-10 | Fujifilm Corporation | Liquid ejection head, manufacturing method thereof, and image forming apparatus |
JP4709849B2 (ja) | 2004-12-15 | 2011-06-29 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アルツハイマー病治療のためのグリシントランスポーターi(glyt−1)インヒビターとしての二環式及び三環式置換フェニルメタノン類 |
WO2006081251A2 (en) | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Celgene Corporation | Methods and compositions using 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindole-1-3-dione |
US20090104274A1 (en) * | 2005-03-01 | 2009-04-23 | Ajay Khopade | Process of making microspheres |
EP1919287A4 (en) | 2005-08-23 | 2010-04-28 | Intra Cellular Therapies Inc | ORGANIC COMPOUNDS FOR TREATING A REDUCED DOPAMINE RECEPTOR SIGNALING ACTIVITY |
CN101309917B (zh) | 2005-10-06 | 2013-09-11 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 具有增强治疗性质的胃h+,k+-atp酶氘代抑制剂 |
KR20080114688A (ko) | 2006-01-13 | 2008-12-31 | 와이어쓰 | 5-히드록시트립타민 수용체에 대한 리간드로서의 술포닐 치환된 1h-인돌 |
US7750168B2 (en) | 2006-02-10 | 2010-07-06 | Sigma-Aldrich Co. | Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex |
AU2007292848A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
KR101999300B1 (ko) | 2007-03-12 | 2019-07-12 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 치환된 헤테로환 융합 감마-카르볼린 합성 |
US20110269777A1 (en) | 2007-08-01 | 2011-11-03 | Medivation Neurology, Inc. | Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy |
ES2421237T7 (es) | 2007-08-15 | 2013-09-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
US20090209608A1 (en) | 2007-08-29 | 2009-08-20 | Protia, Llc | Deuterium-enriched asenapine |
US20090076159A1 (en) | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched eplivanserin |
EP2262502A4 (en) | 2008-02-05 | 2011-12-28 | Clera Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR RELIEVING DEPRESSION OR ENHANCING COGNITIVE PROCESSES |
CN101986784A (zh) | 2008-02-07 | 2011-03-16 | 先灵公司 | 基因工程tslpr抗体 |
US8648077B2 (en) * | 2008-03-12 | 2014-02-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | 4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone toluenesulfonic acid addition salt and salt crystals |
USRE48839E1 (en) * | 2008-05-27 | 2021-12-07 | Intra-Cellular Therapies, Inc | Methods and compositions for sleep disorders and other disorders |
US8309772B2 (en) | 2008-07-31 | 2012-11-13 | Celanese International Corporation | Tunable catalyst gas phase hydrogenation of carboxylic acids |
US20100159033A1 (en) | 2008-09-29 | 2010-06-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Benzisoxazole modulators of d2 receptor, and/or 5-ht2a receptor |
WO2010037142A1 (en) * | 2008-09-29 | 2010-04-01 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
CN102421418A (zh) * | 2009-03-09 | 2012-04-18 | 得克萨斯系统大学评议会 | 在药物递送中有用的中空金纳米球(HAuNSs)和装载HAuNSs的微球体 |
CA3115378A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Sublingual films comprising apomorphine and an organic base |
WO2013155506A1 (en) | 2012-04-14 | 2013-10-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
BR112015005743A2 (pt) | 2012-09-14 | 2017-07-04 | Abbvie Deutschland | derivados tricíclicos de quinoxalina e quinolina |
ES2846823T3 (es) * | 2013-03-15 | 2021-07-29 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos orgánicos |
AU2014360452C1 (en) * | 2013-12-03 | 2019-05-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
CN106456638A (zh) | 2014-04-04 | 2017-02-22 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
BR112016023162B1 (pt) * | 2014-04-04 | 2022-11-29 | Intra-Cellular Therapies, Inc | Compostos orgânicos gama-carbolinas, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento ou na profilaxia de transtornos de sistema nervoso central |
US10179776B2 (en) | 2014-06-09 | 2019-01-15 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compounds and methods of use to treat schizophrenia |
AU2016272089B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-02-18 | Triastek, Inc. | Dosage forms and use thereof |
PL3838274T3 (pl) | 2016-01-26 | 2024-04-02 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pochodna pirydo[3',4':4,5]pirolo[1,2,3-DE]chinoksaliny do zastosowania w leczeniu zaburzeń OUN |
EP3888656A1 (en) | 2016-03-25 | 2021-10-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Deuterated heterocyclic gamma-carboline compounds and their use in the treatment or prophylaxis of a central nervous system disorder |
WO2017165755A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
JP6997718B2 (ja) * | 2016-03-28 | 2022-01-18 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規共結晶 |
WO2018106916A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated quinoxaline compounds |
MX2019011329A (es) * | 2017-03-24 | 2019-12-02 | Intra Celular Therapies Inc | Composiciones novedosas y metodos. |
EP3717484A4 (en) | 2017-11-27 | 2021-08-04 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF LUMATEPERON AND ITS SALT |
EP3746081A4 (en) * | 2018-01-31 | 2021-10-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | INNOVATIVE USES |
US11980617B2 (en) * | 2018-03-16 | 2024-05-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating acute depression and/or acute anxiety |
US20210009592A1 (en) * | 2018-03-23 | 2021-01-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
JP2022500362A (ja) * | 2018-08-29 | 2022-01-04 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 新規組成物および方法 |
US20220362241A1 (en) * | 2019-09-25 | 2022-11-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
WO2023225620A1 (en) * | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
-
2014
- 2014-12-03 AU AU2014360452A patent/AU2014360452C1/en active Active
- 2014-12-03 DK DK14867061.5T patent/DK3076967T3/da active
- 2014-12-03 MX MX2016007219A patent/MX2016007219A/es unknown
- 2014-12-03 EP EP14867061.5A patent/EP3076967B1/en not_active Revoked
- 2014-12-03 CA CA2932610A patent/CA2932610C/en active Active
- 2014-12-03 KR KR1020217012502A patent/KR102372145B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-03 CN CN201480074647.7A patent/CN105939712A/zh active Pending
- 2014-12-03 PL PL14867061T patent/PL3076967T3/pl unknown
- 2014-12-03 KR KR1020237014108A patent/KR20230058736A/ko active Application Filing
- 2014-12-03 MX MX2021007665A patent/MX2021007665A/es unknown
- 2014-12-03 IL IL305990A patent/IL305990A/en unknown
- 2014-12-03 KR KR1020247025920A patent/KR20240119197A/ko active Search and Examination
- 2014-12-03 KR KR1020237003673A patent/KR102692169B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-03 CA CA3148303A patent/CA3148303C/en active Active
- 2014-12-03 JP JP2016536205A patent/JP6475727B2/ja active Active
- 2014-12-03 BR BR112016012781A patent/BR112016012781A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-12-03 KR KR1020227023990A patent/KR102495941B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-03 KR KR1020217024479A patent/KR102421656B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-03 ES ES14867061T patent/ES2893621T3/es active Active
- 2014-12-03 EP EP20153731.3A patent/EP3666271A1/en active Pending
- 2014-12-03 US US15/101,874 patent/US9956227B2/en active Active
- 2014-12-03 CA CA3148326A patent/CA3148326A1/en active Pending
- 2014-12-03 CN CN202210062907.5A patent/CN114366741A/zh active Pending
- 2014-12-03 PT PT14867061T patent/PT3076967T/pt unknown
- 2014-12-03 KR KR1020167017585A patent/KR102287288B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-03 RU RU2016126445A patent/RU2682658C1/ru active
- 2014-12-03 CA CA3205777A patent/CA3205777A1/en active Pending
- 2014-12-03 KR KR1020217012501A patent/KR102373288B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-03 WO PCT/US2014/068443 patent/WO2015085004A1/en active Application Filing
- 2014-12-03 HU HUE14867061A patent/HUE056496T2/hu unknown
- 2014-12-03 IL IL293523A patent/IL293523B2/en unknown
- 2014-12-03 IL IL246002A patent/IL246002B/en unknown
-
2016
- 2016-06-02 MX MX2022011140A patent/MX2022011140A/es unknown
-
2018
- 2018-03-12 US US15/918,955 patent/US10322134B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-17 AU AU2019200301A patent/AU2019200301B2/en active Active
- 2019-02-01 JP JP2019016947A patent/JP6874028B2/ja active Active
- 2019-04-23 US US16/392,409 patent/US10960009B2/en active Active
- 2019-06-17 US US16/443,240 patent/US10960010B2/en active Active
- 2019-07-10 US US16/507,956 patent/US11026951B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-03 AU AU2020202386A patent/AU2020202386C1/en active Active
-
2021
- 2021-02-12 JP JP2021021096A patent/JP7262495B2/ja active Active
- 2021-04-30 US US17/245,939 patent/US20210322433A1/en active Pending
- 2021-12-22 AU AU2021290277A patent/AU2021290277B2/en active Active
-
2023
- 2023-04-11 JP JP2023064176A patent/JP2023089113A/ja active Pending
- 2023-10-04 US US18/481,168 patent/US20240024334A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060178362A1 (en) * | 1999-06-15 | 2006-08-10 | Robichaud Albert J | Substituted heterocyle fused gamma-carbolines |
RU2465267C2 (ru) * | 2003-01-16 | 2012-10-27 | Акадиа Фармасьютикалз Инк. | Селективные обратные агонисты серотонин 2а/2с рецептора, применяемые в качестве лекарственных средств при нейродегенеративных заболеваниях |
RU2440996C2 (ru) * | 2005-01-25 | 2012-01-27 | Галенеа Корп. | Замещенные ариламины и их применение в качестве модуляторов 5-ht6-рецептора |
WO2011133224A1 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
WARNER-SCHMIDT JL. et al. "Antidepressant effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRis) are attenuated by anti-inflammatory drugs in mice and humans". Proc.Natl. Acad.Sci. USA 2011 May 31;108(22):9262-7, , найдено 14.08.2018 из PubMed PMID:21518864. * |
WARNER-SCHMIDT JL. et al. "Antidepressant effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRis) are attenuated by anti-inflammatory drugs in mice and humans". Proc.Natl. Acad.Sci. USA 2011 May 31;108(22):9262-7, реферат, найдено 14.08.2018 из PubMed PMID:21518864. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2682658C1 (ru) | Новые способы |