SA04250304B1 - مشتقات هكسا - واوكتاهيدرو - بيريدو {1،2-a} بيرازين ذات نشاط مضاد لـ nk1 - Google Patents
مشتقات هكسا - واوكتاهيدرو - بيريدو {1،2-a} بيرازين ذات نشاط مضاد لـ nk1 Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250304B1 SA04250304B1 SA04250304A SA04250304A SA04250304B1 SA 04250304 B1 SA04250304 B1 SA 04250304B1 SA 04250304 A SA04250304 A SA 04250304A SA 04250304 A SA04250304 A SA 04250304A SA 04250304 B1 SA04250304 B1 SA 04250304B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- disorders
- compounds
- pyrido
- disorder
- disease
- Prior art date
Links
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title abstract 2
- ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical class C1CNCC2CCCCN21 ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- YRBKSJIXFZPPGF-UHFFFAOYSA-N hexazine Chemical compound N1=NN=NN=N1 YRBKSJIXFZPPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 2 -indolyl Chemical group 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034158 Pathological gambling Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036353 Rett disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064921 Urinary tract inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 2
- PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC=CN2CC=NC=C21 PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000026833 Alzheimer disease 4 Diseases 0.000 claims 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 208000027448 Attention Deficit and Disruptive Behavior disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims 1
- 208000023339 Pervasive Child Development disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 208000035548 disruptive behavior disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017974 NH40H Inorganic materials 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 3
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 3
- OEYLIAHCPVTOQW-WOJBJXKFSA-N (3r,9ar)-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-3-(1h-indol-3-ylmethyl)-3,4,6,8,9,9a-hexahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN3CC(=O)CC[C@@H]3C2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 OEYLIAHCPVTOQW-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006227 ethylene-grafted-maleic anhydride Polymers 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DVIYYZSVYRMRGU-KAYWLYCHSA-N tert-butyl 3-[[(3r,9ar)-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-7-pyrimidin-2-yl-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]methyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CCC(=CN1C[C@H]1CC2=CN(C3=CC=CC=C32)C(=O)OC(C)(C)C)C=2N=CC=CN=2)N1C(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DVIYYZSVYRMRGU-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYLSGWZVDHQRNX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxy-n-(4-methylphenyl)sulfonylanilino)-n-(2,4-dimethylpentan-3-yl)acetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N(CC(=O)NC(C(C)C)C(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WYLSGWZVDHQRNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IBZDRDHRFDYPTQ-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IBZDRDHRFDYPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N Adenosine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001212633 Antipodia Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- BUEJXPTVKZWMKY-DNQXCXABSA-N [(3r,9ar)-3-(1h-indol-3-ylmethyl)-7-pyrazin-2-yl-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN3C=C(CC[C@@H]3C2)C=2N=CC=NC=2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 BUEJXPTVKZWMKY-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- OHELXMXUCMTYHY-CLJLJLNGSA-N [(3r,9ar)-3-(1h-indol-3-ylmethyl)-7-pyridin-4-yl-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN3C=C(CC[C@@H]3C2)C=2C=CN=CC=2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 OHELXMXUCMTYHY-CLJLJLNGSA-N 0.000 description 1
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical compound [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- BLLQDGPCZLTQCQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-propylnonanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C(CCCCCCC)CCC BLLQDGPCZLTQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- XNFNGGQRDXFYMM-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(CC([NH3+])C(=O)OC)=CNC2=C1 XNFNGGQRDXFYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- MNEICDOHVAQQPR-CLJLJLNGSA-N tert-butyl 3-[[(3r,9ar)-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-7-(1,3-thiazol-2-yl)-1,3,4,6,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]methyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CC=C(CN1C[C@H]1CC2=CN(C3=CC=CC=C32)C(=O)OC(C)(C)C)C=2SC=CN=2)N1C(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MNEICDOHVAQQPR-CLJLJLNGSA-N 0.000 description 1
- XUVMOKOJWVHRCN-DHIUTWEWSA-N tert-butyl 3-[[(3r,9ar)-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-7-(trifluoromethylsulfonyloxy)-1,3,4,6,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]methyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CN1C[C@H]1CC2=CN(C3=CC=CC=C32)C(=O)OC(C)(C)C)N1C(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XUVMOKOJWVHRCN-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 1
- VULUBCWFXBSYIW-DHIUTWEWSA-N tert-butyl 3-[[(3r,9ar)-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-7-(trifluoromethylsulfonyloxy)-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]methyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CCC(=CN1C[C@H]1CC2=CN(C3=CC=CC=C32)C(=O)OC(C)(C)C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)N1C(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VULUBCWFXBSYIW-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 1
- RUEHFAHDLUIOEH-KAYWLYCHSA-N tert-butyl 3-[[(3r,9ar)-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-7-pyrazin-2-yl-1,3,4,6,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]methyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CC=C(CN1C[C@H]1CC2=CN(C3=CC=CC=C32)C(=O)OC(C)(C)C)C=2N=CC=NC=2)N1C(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 RUEHFAHDLUIOEH-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- YWLCSKQEQKOFKA-KAYWLYCHSA-N tert-butyl 3-[[(3r,9ar)-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-7-pyrazin-2-yl-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]methyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CCC(=CN1C[C@H]1CC2=CN(C3=CC=CC=C32)C(=O)OC(C)(C)C)C=2N=CC=NC=2)N1C(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YWLCSKQEQKOFKA-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- RMKFKEYGYUTMNF-VSGBNLITSA-N tert-butyl 3-[[(3r,9ar)-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-7-pyridin-2-yl-1,3,4,6,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]methyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CC=C(CN1C[C@H]1CC2=CN(C3=CC=CC=C32)C(=O)OC(C)(C)C)C=2N=CC=CC=2)N1C(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 RMKFKEYGYUTMNF-VSGBNLITSA-N 0.000 description 1
- IPSXPFBZCWKZDA-FQLXRVMXSA-N tert-butyl 3-[[(3r,9ar)-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-7-pyridin-4-yl-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]methyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CCC(=CN1C[C@H]1CC2=CN(C3=CC=CC=C32)C(=O)OC(C)(C)C)C=2C=CN=CC=2)N1C(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IPSXPFBZCWKZDA-FQLXRVMXSA-N 0.000 description 1
- QDGBORCNOMSLGD-PIJQHSLXSA-N tert-butyl 3-[[(3r,9ar)-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-7-trimethylstannyl-1,3,4,6,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]methyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CC=C(CN1C[C@H]1CC2=CN(C3=CC=CC=C32)C(=O)OC(C)(C)C)[Sn](C)(C)C)N1C(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QDGBORCNOMSLGD-PIJQHSLXSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- UNEPXPMBVGDXGH-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-4-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=NC=C1 UNEPXPMBVGDXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Addiction (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع بمشتقات hexa- and l,2-a]pyrazine octahydro-pyrido] ذات نشاط مضاد لمستقبلneurokinin-NK مثيرللاهتمام. يتعلق الاختراع أيضا بطرق تحضير هذه المركبات، وبتركيبات دوائية تحتوى كمية فعالة دوائيا من واحد على الأقل من هذه المركبات كمكون فعال، وكذلك باستخدام هذه التركيبات فى علاج الاضطرابات disorders التى تكون مستقبلات ال neurokinin- أحد أسبابها. يتعلق الاختراع بمركبات ممثلة بالصيغة العامة ((I
Description
“ا - مشتقات Lush - واوكتاهيدرو - بيريدو {a — Yo} بيرازين ذات نشاط مضاد ل NK; Hexa-and octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazine derivatives with NK1 antagonistic activity الوصف الكامل ٍِ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالى بمشتقات hexa- and octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazine ذات نشاط مثير للاهتمام مضاد لمستقبل neurokinin-NK; . يتعلق الاختراع أيضاً بطرق تحضير هذه المركبات وبتركيبات دوائية تحتوى على كمية فعالة دوائياً لواحد على الأقل من هذه المركبات كمكون © فعال؛ وكذلك باستخدام هذه التركيبات لعلاج الاضطرابات disorders التى يكون ال neurokinin أحد أسبابها. مشتقات البيبرازين piperazine ذات النشاط المضاد لل neurokinin معروفة من طلب البراءة الأوروبي رقم 590447 . مشتقات البيبرازين A) piperazine تشارك فى هذا النشاط البيولوجى تم الكشف عنها أيضاً فى براءة الاختراع الأوروبية رقم 8197768 التى تصف سلسلة Ve من مشتقات : 2-(3-indolylmethyl)-1-benzoyl-4-[(2-(benzylamino)ethyl)aminocarbonyl)] piperazine ذات نشاط مضاد ل NK1 بصورة مدهشة؛ وجد Pua أن مشتقات البيبرازين piperazine هى أيضاً مضادات ل NK1 عندما تكون حلقة البيبرازين piperazine ومادة استبدالها N-4 قد إندمجتا لينتح عنهما م hexa- or octahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazine derivatives .
دم - الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع بمركبات بالصيغة العامة )١( R3 R2 Fo ٠ CT Rr حيث: phenyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 3-indazolyl or benzo[b]thiophen-3-yl Ji R! ٠ » التى هى مجموعات قد يحدث بها استبدال بالهالوجين calkyl (1-3C) of halogen تج و 3 تمثلان الهالوجين halogen و 11 و OCH; و مك و CF; بشكل مستقل؛ © تمثل حلقة خماسية أو سداسية عطرية أو عطرية غير متجانسة بها استبدال اختيارى» مرتبطة بواسطة رابطة كربون-كربون. pyrido[1,2-a]pyrazine ٠ قد يحتوى أولا يحتوى على رابطة مزدوجة بين ذرات الكربون + و 7 أو بين ذرات الكربون AsV وأملاح مقبولة دوائياً. كل المركبات ذات الصيغة )١( التى فيها ذرات الكربون غير المتماتلة * و 1ه وكذلك ذرة الكربون 7 الغير متماثلة الفاعلية؛ تكون إما فى التشكل ا أو JE -8 الذى يخص الاختراع. vo أيضاً المركبات التى عندما يتم إعطاؤها للبشر عن طريق أى مسلك معروف؛ يتم تمثيلها بمركبات لها الصيغة (١)؛ تخص الاختراع. بصفة خاصة؛ هذا يتعلق بمركبات ذات مجموعات amino sud أو هيدروكسى hydroxy أولية أو ثانوية. هذه المركبات يمكن تفعيلها باستخدام أحماض عضوية aed) organic acids مركبات لها الصيغة )١( تتواجد فيها مجموعة إضافية يمكن التخلص منها بسهولة بعد التعاطى؛ كمثال؛ ولكن لا تقتصر على» أميدين amidine أو
- إنامين enamine أو قاعدة مانيش Mannich base أو مشتق هيدروكسيل- مثينين hydroxyl- methylene derivative أو مشتق حرف .O-(acyloxymethylene carbamate) يمكن تكوين أملاح إضافة الحمض المناسبة باستخدام أحماض غير عضوية inorganic acids أحماض عضوية organic acids . ٠ يتعلق الاختراع بصفة خاصة بمركبات لها الصيغة )1( تكون © فيها هى نيتروجين سداسى SIX- membered nitrogen به استبدال اختيارى يحتوى على حلقة عطرية غير متجانسة heteroaromatic ring ¢ وتكون الرموز الأخرى فيها لها معنى مطابق لما ذكر من قبلء؛ والمشتملة على كل المركبات ذات الصيغة )١( التي فيها فيها ذرات الكربون الغير متماثلة SF 4 ؛ علاوة على ذرة الكربون الغير متماثلة المحتملة ١ تكون أما في الشكل JR الشكل 8 ٠ الخاصة بالاختراع. أفضل مما سبق؛ مركبات لها الصيغة )١( تكون R! فيها هى 3-indolyl رثعو R® هما مجموعات SCF; المكان -؟ والمكان -* و0 هى نيتروجين سداسى six-membered nitrogen به استبدال اختيارى يحتوى على حلقة عطرية غير متجانسة؛ والمشتملة على كل المركبات ذات الصيغة )١( التي فيها فيها ذرات الكربون الغير متماثلة “؟ و ١ ١أء؛ علاوة على ذرة الكربون الغير متماثلة المحتملة ١ تكون أما في الشكل JR الشكل S الخاصة بالاختراع. فى وصف مواد الاستبدال فإن المختصر " "alkyl(1-3C) يقصد به methyl Jie’ أو إقيل ethyl أو n-propyl أو أيزوبروبيل isopropyl’ هذا الوصف فإن مصطلح "بها استبدال اختيارى" © يقصد به أن مجموعة قد يوجد أو لا يوجد بها استبدال آخر بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من بين :
ان - alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, fluoro, chloro, bromo, hydroxyl, alkyloxy, alkenyloxy, aryloxy, acyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, thio, alkylthio, arylthio, cyano, 0X0, nitro, acyl, amido, alkylamido, dialkylamido, carboxyl أو مادتين اختياريتين من مواد الاستبدال قد تكونان مع ذرات الكربون المرتبطان بها حلقة
Labial أو ؟ ذرة غير متجانسة يتم ١ سداسية عطرية أو غير عطرية تحتوى على صفر أو 0 مواد الاستبدال قد تحمل sulphur أو كبريت oxygen أو أوكسيجين nitrogen من بين نيتروجين ألكيل Cp هى نفسها مواد استبدال إضافية اختيارية. مواد استبدال الاختيارية المفضلة تشمل : كمثال: (Jia .methyl, ethyl, and trifluoromethyl, fluoro, chloro, bromo, hydroxyl, بر alkyloxy تحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل Led مصطلح "عطرية غير متجانسة" يقصد به مثل 17 أو © أو 5. "الحلقات الخماسية أو السداسية" هى؛ كمثال : furan, thiophene, pyrrole, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole, isoxazole, 1501182016, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,3-triazole, 1,3,4-thiadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine rings ولمركبات الاختراع ذات الصيغة (١)؛ وكذلك لأملاح تلك المركبات نشاط مضاد ل NK; وتظهر تواجد حيوى جيد. وهى مفيدة فى علاج الاضطرابات All تكون فيها مركبات ال neurokinin ذات التفاعل البينى مع مستقبلات Y= neurokinin Jia (NK; )= مادة (P لها دور فى الاضطراب؛ أو التى يمكن علاجها عن طريق استخدام تلك الأنظمة. مثال ذلك فى الألم الحاد والمزمن acute and chronic pain والقيئ emesis والأمراض الإلتهابية inflammatory diseases 1. مثل الالتهاب meningitis Slaw I والتهاب المفاصل asthma s— ll 5 arthritis والصدفية psoriasis والحروق (sunyburns (منها حروق أشعة الشمس)؛ اضطرابات الجهاز
+ - الهيضمى gastro-intestinal disorders ؛ وبصفة خاصة القولون العصبى particular irritable bowel syndrome ومرض التهاب الامعاء inflammatory bowel disease (مرض كرون (Crohn's disease و التهاب القولون القرحي ulcerative colitis ؛ اضطرابات زيادة الحركة فى المثانة bladder والجهاز الهضمى GI tract hypermotility disorders والتهاب الجهاز البولى urinary tract inflammation © ؛ تفاعلات الحساسية eczema Lay SY! Jie allergic responses إ: والتهاب الأغشية المخاطية للأنف rhinitis ¢ اضطرابات الجهاز القلبى الوعائى cardio-vascular Jia disorders ارتفاع ضغط hypertension pall وتصلب الشرايين atherosclerosis والرشح edema والذبحة الصدرية angina والصداع العنقودى cluster headache والصداع النصفى migraine ¢ أمراض الجلد Jie cutaneous diseases الطفح الجلدى urticaria والذأب الحمامي lupus erythematosus)» والحكة (الهرش) pruritus ¢ اضطرابات الجهاز التنفسى respiratory 39 وتشمل مرض إنسداد الشعب الهوائية المزمن chronic obstructive pulmonary disease وضيق الشعب الهوائية bronchospams والالتهاب الرئوى bronchopneumonia والتهاب الشعحب الهوائية bronchitis ومرض ضيق respiratory distress syndrome (pdt Al وتليف الحويصلات الهوائية cystic fibrosis ¢ الأمراض السرطانية المختلفة various neoplastic diseases ١ | ؛ الاضطرابات النفسية والعصبية psychiatric and/or neurological disorders مثل مرض schizophrenia pba dl والاضطرابات النفسية psychotic disorders الأخرى ¢ اضطرابات المزاج mood disorders مثل الاضطرابات ثثنائية القطب 1 bipolar I disorders والاضطرابات ثنائية القطب bipolar IT disorders واضطرابات الاكتئاب أحادية القطب Jie unipolar depressive disorders الاكتئاب البسيط minor depression والاضطراب العاطفي ¥. الموسمى seasonal affective disorder والحالة النفسية الاكتئابية بعد الولادة postnatal depression dysthymia والاكتئاب الشديد major depression ؛ اضطرابات القلق anxiety
د
Jedi 5 disorders اضطرابات الفزع والرعب panic disorder (مع الخوف أو بدون الخوف من الأماكن الخالية (without agoraphobia والخوف من الظهور فى social phobiacsl adiaall والوسواس القهرى obsessive compulsive disorder واضطرابات الاجهاد الذى يعقب المرض posttraumatic stress disorder واضطراب القلق العام generalized anxiety disorder ¢ الاضطرابات المتعلقة بالمادة substance related disorders وتشمل المادة اضطرابات استخدام المادة substance use disorders (مثل led) وسوء استخدام المادة (dependence and abuse
والاضطرابات الناتجة عن إدمان مادة ما substance induced disorders (مثل التوقف عن تعاطي مادة ما ¢(substance withdrawal الاضطرابات الانتشارية pervasive development Jaki 5 disorders اضطراب الأنائية التلقائية autistic disorder واضطراب رث Rett’s disorder ٠ تقص attention deficits! واضطرابات التصرفات الزائدة عن الحد disruptive behavior Jia disorders اضطراب فرص النشاط مع نقص الاتتبأه attention deficit hyperactivity disorder ؛ اضطرابات التحكم فى «Jie impulse control disorders ad) gall العدوانية agression والمقامرة المرضية pathological gambling ¢ اضطرابات الأكل eating disorders مثل عدم
الأكل anorexia nervosa والشراهة للأكل bulimia nervosa والسمنة obesity ؛ اضطرابات Vo النوم sleep disorders مثل عدم النوم insomnia ؛ اضطرابات العَرّة tic disorders (حركة تفصيلية لا إرادية) Jie اضطراب تورت Tourette’s disorder ؛ متلازمة عدم ارتياح الأرجل restless legs syndrome ؛ الاضطرابات التى تتصف بالتأثير على الفهم disorders characterized by impairment of cognition والذاكرة memory مثل مرض الزهايمر Alzheimer’s disease ومرض كريتزفلدت-جاكوب Creutzfeldt-Jacob disease ومرض هونتنجتون Huntingtons disease ومرض باركنسون Parkinson's disease و التصرفات
م - العصبية neurorehabilitation (آفات المخ الناتجة عن الرضوض الشديدة post-traumatic brain (lesions تم اختبار الخواص المضادة ل 1161 بالنسبة لمركبات الاختراع باستخدام الطرق المذكورة فيما بعد. 6 الطرق الدوائية:- ارتباط المستقبل بالنسبة لمستقبلا 11161 البشرية: قابلية المركبات للارتباط بمستقبلات NK البشرية تم تقييمها باستخدام اختبارات ارتباط المستقبل. تحضيرات الغشاء تم تحضيرها من LA ليف أولية من مبيض همسترصينى (CHO) Hamster Ovarium fibroblast يكون مستقبل 10161 البشرى فيها معبّر عنه بشكل ys مستقر. تم احتضان الأغشية باستخدام [711]-المادة BP غياب أو وجود تركيزات من المركبات وتم تخفيفها فى مادة دارئة مناسبة فى وجود مثبط إنزيم البيبتيد لمدة ٠١ دقائق عند درجة حرارة 75م . تم فصل النشاط الاشعاعى المرتبط من الحر عن طريق الترشيح فوق مرشحات ألياف زجاجية من نوع واتمان GF/B مع الغسيل لمدة © ثوانى. تم حساب النشاط الإشعاعى المرتبط عن طريق الحساب الوميضى السائل باستخدام حاسب 36:81816. تم رسم yo النشاط الإشعاعى الذى تم قياسه مقابل تركيزات مركب اختبار الإزاحة وتم حساب منحنيات الإزاحة باستخدام ارتداد منطقى له أربع متغيرات؛ ونتج عن هذا قيم ICsp أى أن تركيز مركب الإزاحة التى بواسطتها يتم إزاحة 75٠ من جزئ الربط المشع. تم حساب قيم قابلية الارتباط PK عن طريق تصحيح قيم ال و16 بالنسبة لتركيز جزئ الربط المشع وقابليته للارتباط بالنسبة للمستقبل NK; البشرى طبقاً لمعادلة —:Cheng-Prousoff PK =Log[(ICso/ C+S/Ka)] Y.
و - حيث فيها ال ICs) كما تم وصفها من قبل؛ 5 هى التركيز [11]-المادة © المستخدمة فى الاختبار ويعبر عنها ب موللر/لترء Ks هى ثابت فك الارتباط المتعادل ل [213]-المادة أ - لمستقبلات NK; البشرية (تقاس ب موللر/لتر). قياسات (cAMP ٠ تم تقييم تأثيرات مركبات الاختبار على تكون (cAMP) ila AMP باستخدام خلايا Gl الأولية ومستقبلات NK بشرية مستنسخة ذات تعبير مستقر. بالإضافة للارتباط مع phospholipase © فإن مستقبلات NK; البشرية يمكنها أيضاً أن تستحث أدنيلات سيكلاز adenylate cyclase » الذى يحول ATP إلى cAMP من أجل الاختبارات؛ تم زراعة الخلايا فى أطباق ذات YE عين. قبل إجراء التجارب؛ تم استبدال الوسط بوسط زراعة 02-0101834 خالى ٠ من المصل؛ ويحتوى PH]-adenine le الذى امتصته الخلايا وتحول بالتالى إلى أدينوسين مرقم إشعاعياً ADP AMPs وفى النهاية إلى ATP مرقم إشعاعياً. بعد ساعتين؛ تم شطف الخلايا مرتين باستخدام فوسفات phosphate - محلول ملحى saline به مادة دارئة (pH7.4) فى وجود ١ مللى موللر أيزوبيوتيل مثيل إكسانثين isobutylmethylxanthine (18176؛ مشبط phospho- diesterases )53( يحلل cAMP بالماء إلى (AMP بعد ذلك؛ تم حث الخلايا باستخدام ٠١ ١ نانوموللر من المادة 7 فى غياب أو وجود مركبات الاختبار فى مخففات مناسبة فى IBMX/PBS لمدة ٠١ دقيقة. بعد الحث؛ تم سحب (بواسطة ماصة) الوسط واستخلاص الخلايا باستخدام 705 حمض تراى كلورو أسيتيك trichloroacetic acid . تم استخلاص ATP و CAMP المرقمة إشعاعياً من الخلايا المستخلصة باستخدام عمود كروماتوجراف تتابعى. تم فصل المواد المستخلصة باستخدام كروماتوجراف تغير الأيون على أعمدة (DOWEX 50WX4 مما سمح ٠ باستخلاص ال 877م. تم وضع الأعمدة بالتتابع على قمة أعمدة أكسيد ألومنيوم aluminum oxide columns وتم فصلها تتابعياً باستخدام الماء. تم إجراء cAMP عن طريق
- ١. مللى موللر ٠٠١مادختساب aluminum oxide columns الفصل التتابعى لأعمدة أكسيد الألومتيوم بالنسبة للنشاط cAMP و ATP تم حساب أجزاء كل من (PH 74( imidazole أيميدازول الإشعاعى باستخدام الحساب الوميضى السائل وتم حساب نسب التحول كالآتى: / ((ATP] + [cAMP])./v = [cAMP] * 100 مقابل تركيز المركب وتم cAMP تم إنشاء علاقات الاستجابة مع التركيز عن طريق رسم تحول ٠ حساب قيم و10 باستخدام ارتداد متطقى له أربع متغيرات. تم حساب قيم التأثيرات المضادة باستخدام: (PA) pA; و1 /)1+ [SP]/ ECs) لمركب الاختبار تم الحصول عليها من علاقات التأثير مع التركيز؛ و[57] ICs) حيث فيها ال
P نانوموللر) وال 1500 هى تأثير المادة ٠١ Lied (مقاساً ب موللر/لتر؛ Paola هى تركيز ٠ على المستقبلات 11161 البشرية المستنسخة. مساعد 11161 المستحث عن طريق بزل قدم حيوان العضل:- قدرة مضادات 11161 لكى تضاد بزل القدم المستحث عن طريق مساعدات 14161 التى يتم تعاطيها : مركزياً تم توضيحها فى (Eur. J. Pharmacol. 265:179); Bristow and Young, 1994 (Eur. J. Pharmacol. 254: 245)). \o دقيقة ٠09 ولهذا نحن استخدمنا هذا النموذج لتقييم نشاط مركبات الاختراع داخل الجسم الحى لتر/ دقيقة). +A) و0 (XY) halothane قبل عودة الإدراك باستخدام 11:50 (8, ٠لتر/دقيقة) ى حقنة من مركب حمَّّال (Charles River جم؛ ٠١ مذكرة )£4 إلى June استقبلت حيوانات 11:0 من خلال التحذير الناجح؛ تم ضبط عودة الإدراك إلى (P.O) (سواغ) أو مركب الاختبار لتر/ دقيقة) وتم عمل شق فى منتصف فروة ١,6( و0 (41,0) halothane لتر/ دقيقة) و +,1) x. مللى؛ ٠,؟-رتل a +, 0-AP) الرأس. تم حقن 0873632 إلى داخل فراغ بطين المخ
١١ - - ورأسى-5,؛ مللى من (bregma بعد عودة الإدراك (من * إلى ؛ دقيقة) تم تسجيل استجابة بزل القدم لمدة © دقائق. تم تعريف المعيار المحدد سلفاً لهذه الاستجابة كمضاد بأنها تثبيط بزل القدم مدة أكبر من أو تساوى 0 دقائق. مركبات الاختراع؛ ومن أمثلتها المركبات من ١ إلى 6؛ لها قابلية ارتباط عالية بالنسبة م لمستقبلات 11161 ذات قيم ,216 أكبر من أو تساوى 7 فى اختبار الترابط الذى تم وصفه Ale طبقاً لما هو مدون بالتفصيل فى الأمثلة المعطاه؛ فإن بعض هذه المركبات تم استخدامها كوسائط فى تصنيع مركبات أخرى. مركبات الاختراع تكون نشطة فى اختبار ال cAMP وقيمها PA; متمشية مع قيمها pK بعض المركبات التى تخص الاختراع تخترق حاجز دم المخ كما يتضح ذلك من نشاطها فى مساعد ال neurokinin المستحث فى اختبار بزل قدم حيوان العضل. هذه ٠ الخاصية تجعلها مفيدة فى علاج اضطرابات CNS (الجهاز العصبى المركزى). تم الحصول على مركبات الصيغة )١( وأملاحها طبقاً لطريقة واحدة على الأقل من الطرق المعروفة الآتية بالنسبة للمركبات من هذا النوع. قد يتم تحضير مركبات الاختراع الحالى باستخدام المسلك العام الموضح فى المخطط رقم .١ ١ ولهذا فإن تفاعل إستر حمض الأميتو amino acid ester مع : 5-oxo-piperidine-1 2-dicarboxylic acid 1-benzyl ester !(H.C.
Beyerman, P.
Boekee Recl.
Trav.
Chim.
Pays-Bas, 1959, 78, 648 باستخدام إجراءات تزاوج البيبتيد peptide القياسية كما تم وصفها فى : M.
Bodanszky, A.
Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1994; ISBN: 0-387-57505-7 afforded dipeptides I.
Ye
واستخدام حمض أمينو كيرالى chiral amino acid سوف يؤدى إلى تكون مزدوجات التجاسم وهذه يمكن فصلها عند هذه المرحلة (أو فيما بعد) باستخدام طرق الكروماتوجراف القياسية. حماية الكيوتون ketone فى 1 [على شكل كيتال حلقى أو غير حلقى cyclic or acyclic ketal « Jia تلك All تم وصفها في : T.W.
Greene, P.G.M.
Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & ° Sons, 1999, تنتج عنها مركبات بالصيغة:- مخطط ١ o 0 O° A 0 م الم لبت ofl Oo مر 4 arn > 0 مطوة ا © 7 بر 8 © 7 Pra cr i الم Cr It 1 رجا صر جيتع هه بسر ٍ الا هر ما 0s يب 0-8 ha ON N- مسي < — a Tr ب نج R 1H تج ب م 3ج 3ج RE Rr ل“ 7 لا بآ 87 =O دل“ مره Ae TE يا لني vi 9 24 vii { © 7 1 © اج 7 > 1 a! REE R* = ا 5707/18 سيق هت - N= الم Vil يي © Rr ]1 التى فيها A و 3 تمثلان كيتال حلقى أو غير حلقى cyclic or acyclic ketal . يتم تنفيذ هذا ١ التفاعل باتباع الطرق التقليدية المعروفة عموما فى الفن . التخلص من مجموعة بنزويلوكسى كربونيل benzyloxycarbonyl 4 ظروف تخفيض (C/Pd (Hy) فى مذيب مثل ميثانول
دس - methanol « متبوعاً بعمل حلقة حامض محفزة نتج عنه مركبات داى كيتوبيبرازين diketopiperazines بالصيغة WII تخفيض ]11 باستخدام كاشف هيدريد نشط active hydride مثل ليثيوم ألومينيوم هيدريد lithium aluminum hydride يقود إلى أمين amine ¢ يمكن أن يتأسل (يتحمضل) باستخدام كلوريد حمض acid chloride مناسب؛ فى ظروف معروفة م عموماً فى الفن؛ لنحصل على IV تحلل الكيتال ketal بالماء ليكوّن V يمكن أن يتم باستخدام طرق مثل التى تم وصفها فى : T.W.
Greene, P.G.M.
Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. فى الحالات عندما تحتوى !8 على مجموعة Ole (NH كما فى مجموعة إندوليل indolyl أو ٠ إندازوليل indazolyl ؛ تكون ال NH محمية بمجموعة ferr-butyloxycarbonyl عملت بطرق طبقاً لما تم وصفه فى : T.W.
Greene, P.G.M.
Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. بعض حماية لج التى تحدث فى أى وقت؛ يتحول المركب 7 إلى تريفلات VI عن طريق vo المعالجة باستخدام قاعدة ليثيوم-أميد lithium-amide base ¢ مثل: bis(trimethylsilyl)amide سننتطتناء فى محلول إيثيرى ethereal solvent « مثل: تتراهيدروفيوران tetrahydrofuran ؛ عند درجة حرارة منخفضة (- ١لا مثوية) ‘ متبوعاً بإضافة أى bis(trifluoromethanesulfonimide) مثل : N-phenyl-bis(trifluoromethanesulfonimide) . تزريفلات triflate VI VI يمكنته أن ٠ يرتبط؛ تحت تحفيز الباللاديوم palladium ؛ مع ستانان عطرى أو عطرى غير متجانس aromatic or heteroaromatic stannane فى مذيب مثل 1,4-dioxane ؛ للحصول على مركبات
NP
الاختراع الحالى VID فى مسلك بديل؛ يتحول triflate VI إلى 111 stannane باستخدام هيكسا مثيل ديتين hexamethylditin ¢ تحت تحفيز البالاديوم palladium فى مذيب Jie تتراهيدروفيوران tetrahydrofuran ؛ وبالتبعية stannane VIII OM يمكن أن يرتبط مع هاليد عطرى أو عطرى غير متجانس مناسب؛ تحت تحفيز البالاديوم 081180070 فى مذيب Jie : NN-dimethylformamide | للحصول على المركبات VII تم عزل المركبات VI و VII كمخلوطات لأيزومرات IS isomers رابطة مزدوجة أو أيزومر مفرد الذى يكون فيه مكان الرابطة المزدوجة لم يتم تحديده. تم تكوين المركبات VID مبدئياً كمخلوطات لأيزومرات isomers ذات رابطة dasa je يمكن أزمرتها إلى التشكل الأكثر استقراراً الذى تكون الرابطة المزدوجة فيه بين ذرات الكربون + و 7. تفصيل المركبات المصنعة عن طريق هذا المسلك تم ٠ توضيحه فى الأمثلة التالية فيما بعد. أمثلة محددة للمركبات المصنعة: مثال رقم :١ (راجع مخطط )١ OMe نم 217 بض 1 wy
Cy 0 ولخ تم إضافة محلول من داى أيزو بروبيل كربوداى أيميد (Je ©) diisopropylcarbodiimide فى ١٠ أسيتونيتريل acetonitrile )+0 مل) إلى محلول من : 5-oxo-piperidine-1,2-dicarboxylic acid 1-benzyl ester (97,8 جم) فى أسيتونيتريل : لتر) وتم تبريد المخلوط إلى درجة حرارة م م. تم إضافة ١( acetonitrile Yyay
— م \ _ A°,°) D-tryptophan methyl ester hydrochloride جم) على أجزاء إلى المعلق الناتج وإضافة محلول من داى أيزوبروبيل إثيل أمين (Je 0A,1) diisopropyl-ethylamine بالتنقيط. تم تقليب المخلوط الناتج لمدة VA ساعة عند درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك تم ترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض. تم إذابة الراسب في داى كلورو dichloromethane (lie وغسله باستخدام © حمض هيدروكلوريك ١( hydrochloric acid موللر) مرتين وبالماء مرتين؛ وتجفيفه وترشيحه وتركيزه تحثت ضغط منخفض للحصول على مخلوط من ؛ (2R,2’R)- and (2S,2’R)-2-[2-(1H-Indol-3-yl)- 1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl]-5-oxo- piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester YVY,Y) جم) تم استخدامه كما هو فى الخطوة التالية. ٠ مثال رقم ١ BD 0 OMe 7 H 0 A 1 +L 0 Ly oy N © : تم ع اه ٍ . م 1 1 من : (2R,2’R)- and (2§,2’ R)-2-[2-(1H-Indol-3-yl)-1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl]-5-oxo- piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester YYAQ) ١٠ جم) وحمض أوكساليك (aa YA+) oxalic acid و (Je AY) 1,3-propanediol فى أسيتونيتريل (i Y,0) acetonitrile عند درجة حرارة £0 لمدة ٠١ ساعة. بعد ذلك تم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف وميض JCH,Cl, Si0;) MeOH 1:99( للحصول على مخلوط من :
(9R,2’R)- and (95,2’R)-9-[2-(1H-Indol-3-yl)-1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl]-1,5- dioxa-8-aza-spiro[ 5.5]undecane-8-carboxylic acid benzyl ester
MH+ 536, Rf 0.07 (Si02, CH2CI12/MeOH 99:1). جم) ١١ A) مثال رقم ؟ 0 ل OMe H 7 0 بض N oo 0 z 0 H
N
H
: إلى محلول لمخلوط من (pa © Ls) باللاديوم على كربون 7٠١ تم إضافة (9R,2’R)- and )93,270 9-[2-(1H-Indol-3-yl)-1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyi]-1,5- dioxa-8-aza-spiro[5.5]undecane-8-carboxylic acid benzyl ester (ذرة Hp لتر). تم هدرجة_المخلوط الناتج باستخدام ١( methanol جم) فى ميثانول 9Y,A) واحدة) طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. ثم إزالة المحفز عن طريق الترشيح فوق سيليت yo. : وتم تركيز المحلول المتبقى تحت ضغط منخفض للحصول على مخلوط من Celite of (2R,9’R) and (2R,9’S)-2-[(1,5-Dioxa-8-aza-spiro[5.5]undecane-9-carbonyl)-amino]-3- (1H-indol-3-yl)-propionic acid methyl ester (69.0 g). R; 0.24 (SiO, CH,Cly/MeOH/NH,OH 92:7.5:0.5). جم) 14,4) ¢ مثال رقم \o
HOD
HN N 0 \ 0 7
N
H
- yy - تم تسخين مخلوط من : (2R,9’R) and (2R,9’5)-2-[(1,5-Dioxa-8-aza-spiro[5.5]Jundecane-9-carbonyl)-amino]-3- (1H-indol-3-yl)-propionic acid methyl ester )19 جم) و حمض أسيتيك acetic acid (9 مل) فى أسيتونيتريل (Ja 4+ +) acetonitrile مع ٠ الإرجاع طوال الليل. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم تركيز المخلوط إلى ما يقرب من ثلث حجمه الأصلى. تم تجميع الراسب المتكون عن طريق الترشيح للحصول على : (3R,9a8)-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-hexahydro-spiro[2H-pyrido[ 1,2-a}pyrazine-1,4-dione- 7,2’-[1,3]dioxane] (1:4 MeOH [E0) ا Re tan YY,V)
MeOH/E20 (Si02) تتم تركيز ناتج الترشيح وتتقية الراسب باستخدام كروماتوجراف وميض ٠ : للحصول على ) :4 (3R,9aR)-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-hexahydro-spiro[ 2H-pyrido{1,2-a]pyrazine-1,4-dione- 7,2°-[1,3]dioxane] .)٠: MeOH/EO SiOz) +, A Ry جم؛ ٠7( °o مثال رقم ١ : تم إضافة محلول من (3R,9aR)-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-hexahydro-spiro{2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazine-1,4-dione- 7,2’-[1,3]dioxane] بالتنقيط إلى معلق من ليثيوم ألومينيوم هيدريد (Ja ٠٠١( THE جم) فى Y 00) مل)؛ وتم تسخين المخلوط الناتج مع 000) THF جم) فى ٠.1( lithium aluminum hydride ٠ الإرجاع لمدة يومان. بعد التبريد إلى © درجة مئوية تم إضافة ماء (9,7 مل) و7 موللر
صوديوم هيدروكسيد sodium hydroxide (مائىء ١84 مل)؛ وماء مرة ثانية (5,7 مل) بالتنقيط. تم تسخين المخلوط الناتج مع الإرجاع لمدة ساعة أخرىء وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة وترشيحه فوق سيليت ‘ وتركيزه تحثت ضغط منخفض للحصول على خام المركب : (3R.,9aR)-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-octahydro-spiro[ 2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazine-7,2’- [1,3]dioxane] 8 Y) 19 جم) : RF 0.16 (Si02, CH2CI2/MeOH/NH40H 92:7.5:0.5)) تم استخدامه كما هو فى الخطوة التالية. مثال رقم 1 FF F F F H 0 KD ~ N N 0 0 / N H \
تم إضافة داى أبيزوبروبيل إثيل أمين diisopropyl-ethylamine ) 43 مل) إلى محلول من : (3R,92aR)-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-octahydro-spiro[2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-7,2’- [1,3]dioxane] ١ Y) جم) فى داى كلوروميثان dichloromethane عند درجة حرارة الغرفة وعند درجة oe حرارة ه مئوية أضيف (J ٠١( 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride بالتنقيط. تم تقليب المخلوط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وتركيزه تحث ضغط
منخفض وتتنقيته باستخدام عمود كروماتوجراف NH;OH/MeOH/CH2CI2,SiO;) 141 Yo :¥, Ve ( ليعطى : (3R,9aR)-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-octahydro-spiro- [2H-pyrido-[1,2-a]pyrazine-7,2’-[1,3]dioxane] Rf 0.35 (8102, CH2C12/MeOH/NH40H 96:3.75: 0.25) PES Ye ) ° . مثال رقم (V) FF F F F H F ~~ = 0 N N 0 f N H تم تسخين مخلوط من : (3R,9aR)-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl ]-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-octahydro-spiro- [2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-7,2’-[1,3]dioxane] ye ١( جم) فى حمض أسيتيك (de 104) acetic acid و١ موللر من حمض هيدروكلوريك (Je V0+) hydrochloric acid عند درجة حرارة 5٠0 م لمدة ثلاثة أيام. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم إضافة داى كلورو ميثان You) dichloromethane مل) و7 موللر من هيدروكسيد صوديوم ١7٠١ Sl) sodium hydroxide مل). تم فصل الطبقات وتم استخراج ١ الطبقة المائية مرتين باستخدام داى كلورو ميثان dichloromethane . تم غسل الطبقات العضوية المركبة بالماء وتركيزها تحث ضغط منخفض ¢ وتنقيتها باستخد م كروماتوجراف وميض )١ :9A MeOH/CH,CI,,Si0,) للحصول على :
- ولا (3R,9aR)-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-octahydro-2H- pyrido[1,2-a]pyrazin-7-one (لا Rr 0.12 (Si0,, CH,Cl1,/MeOH 98:2). . (a> ٠ مثال رقم (A) ع ٍ 3 F F H F ~~ = o N N 0 / N SA . تم إضافة محلول من (p> ,4( di-terr-butyl dicarbonate فى أسيتونيتريل acetonitrile )+ © (Je بالتنقيط إلى معلق من : (3R,9aR)-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-3-(1H-indol-3 -ylmethyl)-octahydro-2H- pyrido[1,2-a]pyrazin-7-one ٠ (١,7١اجم) وتراى إشيل أمين Y,4Y) triethylamine جم) ى 4-dimethylaminopyridine ٠٠ ) مجم) فى أسيتونيتريل (Ja ١ ©) acetonitrile عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب المخلوط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0,¥ ساعة وتركيزه تحت ضغط منخفض. تم إذابة الراسب فى داى كلورو ميثان dichloromethane وغسله باستخدام بيكربونات صوديوم sodium bicarbonate مائية (75) وتجفيفه وترشيحه وتركيزه تحثت ضغط منخفض» وتنقيته ١ باستخدام كروماتوجراف وميض MeOH/CH,CL,Si0,) 194,06 1,0( ليعطى : (3R,92aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl)-7-ox0-octahydro-pyrido[ 1,2-a] pyrazin- 3-ylmethyl]-indole- 1-carboxylic acid tert-butyl ester Rf 0.46 (SiO2, CH2CI2/MeOH 95:5). (pa ١١
YY - - - مثال رقم )3( FF FF F F F . ’ 7 i ع 2 )~~ i N له ° ~ N F and 0 0 a F 1 0 . 0 0 N N A 0 0 ل 0 As 0 ل تم إضافة محلول من : (3R,9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl)-7-oxo0-octahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin- 3-ylmethyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester ° (ax Y,A) فى تتراهيدروفيوران (Je Yo) tetrahydrofuran بالتنقيط عند درجة حرارة Ve— م إلى محلول من ١( lithium bis(trimethylsilyl)amide جم) فى تتراهيدروفيوران YO) tetrahydrofuran مل). بعد التقليب؛ عند درجة حرارة - .ل م منوية لمدة dela ٠,8 تم إضافة محنلول من Y,) ©) N-phenyl-bis(trifluoromethanesulfonimide) جم) فى - تتراهيدروفيوران (Je ٠١( tetrahydrofuran بالتنقيط. بعد استكمال عملية الإضافة ترك المحلول ليصل إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ بعد ذلك تم إخماده باستخدام ميثانول (Je ©) methanol وتركيزه تحت ضغط منخفض وتتقيته باستخدام عممسود كروماتوجراف )١ :14 MeOH/CH2CI2,Si02) ليعطى مخلوط من : (3R,9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl)-7-trifluoromethanesulfonyloxy- 1,3,4,6,9,9a-hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl-methyl]-indole- 1-carboxylic acid Vo tert-butyl ester
الال د و (3R,9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-trifluoromethanesulfonyloxy- 1,3,4,8,9,9a-hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-ylmethyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester Y,¢ ) ° جم) ..)99:1 Rs 0.75 (Si0,, CH,Clp/MeOH . J رقم )٠١( ض FF Fr i A. F ) AC ب F ) ASO <o <o وماد Shoko تم إضافة +,1V) 4-tributylstannanylpyridine جم و كلوريد ليثيوم YoY) lithium chloride مجم) و Va ) tetrakis(triphenylphosphine) palladium(0) مجم) إلى مخلوط من : (3R.9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-pyridin-4-yl-1,3,4,6,9,9a-hexahydro- Vo 2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-ylmethyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester J (3R.9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-pyridin-4-yl-1,3,4,8,9,9a-hexahydro- 2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-ylmethyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester \o )0,9 جم) فى مركب منزوع الغاز من 14-dioxane )£4 مل). تم تسخين المخلوط الناتج عند درجة حرارة A لمدة ٠١ ساعة. بعد ذلك تم إزالة المذيب؛ وتم إذابة الراسب فى إثيل أسيتات ethyl acetate وغسله باستخدام محلول بوتاسيوم فلوريد potassium fluoride وتجفيفه وترشيحه
— YY — وتركيزه تحت ضغط منخفض. تم تنقية الراسب باستخدام عمود كروماتوجراف )810( داى : ليعطى مخلوط من (diethylether إثيل إيثر (3R,9aR)-3-[2-(3 ,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl)-7-trifluoromethane-sulfonyloxy- 1,3,4,6,9,9a-hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3 -yl-methyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester and (3R,9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7- ° trifluoromethanesulfonyloxy-1,3,4,8,9,9a-hexahydro-2H-pyrido[ 1,2-a] pyrazin-3-yl- methyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (diethylether داى إثيل إيثر <Si0;) RO.57 جم). +,Y0) بطريقة مماثلة تم تحضير مخلوطات من:- (3R,9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-pyridin-3-yl-1,3 ,4,6,9,9a-hexahydro- ٠١ 2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-ylmethyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester و (3R.,9aR)-3-[2-(3,5 -bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-pyridin-3 -yl-1,3,4,8,9,9a-hexahydro- 2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-ylmethyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (diethylether داى إثيل إيثر ¢Si05)+,+ 1 Rg جم). +, ¥0) ٠ (3R,9aR)-3-[2-(3 ,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-pyridin-2-yl- 1,3,4,6,9,9a-hexahydro- 2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-ylmethyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester and (3R,9aR)-3-[2-(3 ,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-pyridin-2-yl- 1,3,4,8,9,9a-hexahydro- 2H-pyrido{1,2-a]pyrazin-3-ylmethyl]-indole- 1-carboxylic acid tert-butyl ester -(diethylether داى إثيل إيثر 510( +74 Rs جم) 7 °) x.
— غلا (3R,9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-pyrimidin-5-yl-1,3,4,6,9,9a- hexahydro-2H-pyrido[ 1,2-a}pyrazin-3-ylmethyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester و (3R,9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-pyrimidin-5-yl-1,3,4,8,9,9a- hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-ylmethyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester +,Y0) ٠ جم). NH,OH/ MeOH [CH,Cl, ¢Si05)+,Af Re 47: لاه 0,+(. مثل رقم )11( FF 1 FF 1 F F CF og un — SN o N N I and 5 N N 2 ب Shoko hobo تم إضافة هكسامثيل ديتين +,¥Y) hexamethylditin جم) وليثيوم كلوريد lithium chloride (p> YY) ٠ ى YO) tetrakis(triphenylphosphine) palladium(0) مجم) إلى مخلوط من : (3R,9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl)-7-trifluoromethane-sulfonyloxy- 1,3,4,6,9,9a-hexahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-3-yl-methyl]-indole- 1-carboxylic acid tert-butyl ester و (3R9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-trifluoromethanesulfonyloxy- yo 1,3,4,8,9,9a-hexahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-3-yl-methyl]-indole- 1-carboxylic acid tert-butyl ester 91١ ْ
Yo — - ٠١,77( جم) فى تتراهيدرو فيوران tetrahydrofuran منزوع الغاز )£0 مل). تم تسخين المخلوط الناتج عند درجة حرارة 10 م مئوية لمدة ؟ ساعات. وتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة ومعالجته بمحلول بوتاسيوم فلوريد potassium fluoride بعد إضافة داى إثيل diethylether yi تم فصل الطبقات وتم غسل الطبقة العضوية باستخدام محلول كلوريد أمونيوم ammonium ه (sw chloride وتجفيفها وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم تنقية الراسب باستخدام عمود كروماتوجراف (د5:0؛ داى إثيل إيثر diethylether / هكسان )١ :١ hexanes للحصول على مخلوط من : (3R.,%9aR)-3-[2-(3 ,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl)-7-trimethylstannanyl-1,3,4,6,9,9a- hexahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-3-yl-methyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester \ و (BR,9aR)-3-[2-(3 ,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-trimethylstannanyl- 1,3,4,8,9,9a- hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl-methyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester مد )¥1,+ جم) ¢Si0) ٠.44 Re داى إثيل diethylether Ji / هكسان .)١ :١ hexanes مثال رقم VY FF FF F F H —N 0 H —N 0 LT HO 6 لأ يل - 0 - nN Ko 0 ل Ao 0 ل
لال تم إضافة ©Y) 2-chloropyrazine مجم) ى dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(ll) YE) مجم) إلى مخلوط من : (3R,9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl)-7-trimethylstannanyl-1,3,4,6,9,9a- hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl-methyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester ° 3 (3R,92R)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-trimethyl-stannanyl-1,3,4,8,9,9a- hexahydro-2H-pyrido{1,2-a]pyrazin-3-yl-methyl]-indole- 1-carboxylic acid tert-butyl ester +,Y©) ٠١ جم) فى dimethylformamide منزوع الغاز VO) مل). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة ٠٠١ م طوال الليل؛ وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام داى إثيل إيثر diethylether ومعالجته باستخدام محلول بوتاسيوم فلوريد potassium fluoride تم فصل الطبقات؛ وتم Jue الطبقة العضوية بالماء وتجفيفها وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم تنقية الراسب باستخدام عمود كروماتوجراف SiOz) داى إثيل إيقثر (diethylether ١ للحصول على مخلوط من : (3R,9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl)-7-pyrazin-2-yl-1,3 ,4,6,9,9a-hexahydro- 2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl-methyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester و (3R,9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-pyrazin-2-yl-1,3 ,4,8,9,9a-hexahydro- 2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl-methyl]-indole- 1-carboxylic acid tert-butyl ester ٠ و(9١,٠جم) Ry ٠ رت ) SiO; داي إثيل إثير (diethylether
ا للا —
: تم تحضير مخلوط من Alas بطريقة (3R,9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl)-7-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,9,9a- hexahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-3-yl-methyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
© و (3R,9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-pyrimidin-2-yl-1,3,4,8,9,9a- hexahydro-2H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-3-yl-methyl]-indole-1 carboxylic acid tert-butyl ester وبع 24 ) ¢Si0, داي اثيل افير (diethylether
: تم تحضير مخلوط من Allee بطريقة ٠ (3R,9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl)-7-thiazol-2-yl-1,3,4,6,9,9a-hexahydro- 2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl-methyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
و (3R.9aR)-3-([2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-thiazol-2-yl1-1,3,4,8, 9,9a-hexahydro- 2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl-methyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester Vo Rf ارت ) SiO; داي اثيل اثير (diethylether . Yay
اما - مثال رقم 79 ١ ب FF 5 H ّ لسر ~~ 0 0 م ; تم إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid عند درجة حرارة صفر مئوية إلى مخلوط من : (3R.9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-pyridin-4-yl-1,3 ,4,6,9,9a-hexahydro- ° 2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-ylmethyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester و (3R,9aR)-3-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)-benzoyl)-7-pyridin-4-yl-1,3,4, 8,9,9a-hexahydro- 2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-ylmethyl]-indole- 1-carboxylic acid tert-butyl ester ٠١( ١ جم) فى داى كلورو ميثان dichloromethane )¥ مل). بعد 1,0 ساعة عند درجة حرارة الغرفة تم تخفيف المخلوط باستخدام داى كلورو ميثان dichloromethane وإخماده باستخدام الثلج وتحويله إلى قاعدى بحرض باستخدام هيدروكسيد أمونيوم -ammonium hydroxide تم فصل الطبقات؛ وتجفيف الطبقة العضوية وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم إذابة الراسب فى ميثانول methanol وتسخينه عند درجة حرارة 9٠ م لمدة ١ ساعة؛ وبعد ذلك تم ١ تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه تحت ضغط منخفض. تم تقليب الراسب الصلب مع هكسان hexanes وبعد ذلك تم تجميعه بالترشيح للحصول على :
(3R,9aR)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-[3-(1H-indol-3 -ylmethyl)-7-pyridin-4-yl- 1,3,4,8,9,9a-hexahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]-methanone (Rf 0.51 (SiO2, CH2C12/MeOH/NH40H 93:7:0.5). مجم) Va ) ( ١ (مركب رقم بعد بطريقة مماثلة:- ASV) وقد تم تحضير المركبات (3R,9aR)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-[3-(1H-indol-3-ylmethyl)-7-pyridin-3-yl- ° 1,3,4,8,9,9a-hexahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-yl]-methanone
R; 0.74 (SiO,, CH,Cl/MeOH/NH,OH 93 7:0.5).(Y (مركب رقم (3R,%9aR)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-[3-(1H-indol-3 -ylmethyl)-7-pyridin-2-yl- 1,3,4,8,9,9a-hexahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]-methanone
Rr 0.60 (Si0O,, CH,Cl,/MeOH/NH,OH 93:7:0.5).(* (مركب رقم ٠١ (3R.9aR)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-[3-(1H-indol-3 -ylmethyl)-7-pyrimidin- 5-y1-1,3,4,8,9,9a-hexahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-2-yl]-methanone
R; 0.62 (SiO,, CH,Cl,/MeOH/NH,OH 93:7:0.5). ( (مركب رقم ؛ (3R,9aR)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-[3-(1H-indol-3 -ylmethyl)-7-pyrazin- 2-yl-1,3,4,8,9,9a-hexahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]-methanone Vo
Rf 0.49 (8102, CH2CI12/MeOH/NH4O0H 93:7:0.5). (© (مركب رقم (3R,9aR)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-[3-(1H-indol-3 -ylmethy!)-7-pyrimidin- 2-yl-1,3,4,8,9,9a-hexahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl}-methanone
R¢0.85 (Si0,, CH,Cl,/MeOH/NH,OH 85:15:1). (1 (مركب رقم (3R.9aR)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-[3-(1H-indol-3-ylmethyl)-7-thiazol- Y. 2-y1-1,3,4,8,9,9a-hexahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl}-methanone
R¢ 0.85 (Si0,, CH,Cl/MeOH/NH,4OH 85:15:1). (v (مركب رقم
YY. - - R 3 R 2 8 NL ا - ¥ Nn 0 0
كيمياء الروابط نموذج الاستبدال التجاسم
[9]ا3|7ا67]78 0 | [R يه | يه ا ل
[RE م0 [eR | pra به اا
Ty Sort | TRIE
os Pol [4 [VR]
i Some | 4 [RR
I 7 Pont | |v RTE
قن ا انا اق لا | Fs Po
Fi Sw [TATE ابطة مفردة JS م رابطة مزدوجة
م مثال لتكوين المركبات طبقاً لاستخدامها فى الدراسات الحيوانية: تكوين لمثال رقم )7( : بالنسبة لتناول الدواء عن طريق الفم (P.O) :- تم إضافة بعض الخرزات الزجاجية إلى الكمية المطلوبة (5, Vom مجم) من المادة الصلبة فى مثال رقم 7 فى أنبوبة زجاجية وتم طحن المادة الصلبة باستخدام مطحنة دوّامية لمدة AREY بعد إضافة ١ مل من محلول 7١ مثيل سيليلوز فى ماء؛ تم عمل معلق من المركب عن طريق ٠١ التقليب الدوامى لمدة Yo دقائق . ثم ضبط Ph عند لا باستخدام قطرات قليلة من N » ’ ١ ) NaOH
YT \ _ — فى ماء). الجزيئات المتبقية فى المعلق تم عمل معلق منها مرة ثانية باستخدام حمام أشعة فوق صوتية. البيانات الدوائية: ل كم حوان oi كعامل مضاد في الجسم | ارتباط (NK-L) الحي ED مجم /كجم
ow
Ce low
Ce oa ا ان
om ل
7191 ٍ
Claims (1)
- الاسم - عناصر الحماية -١ ١ مركبات بالصيغة العامة )١( R2 83ج 8 Ton 2 0 R 1 Cus 7 :R! ¢ تمثل فينيل phenyl أو 2-indolyl أو 3-indolyl أو 3-indazolyl أو benzo[b]thiophen-3-yl ~~ © + التى هى مجموعات قد يحدث بها استبدال halogen أو (Cis) talkyl 1 JR? "8 تمثلان الهالوجين و 11 و OCH; و CH; و CF; بشكل مستقل؛ Q A تمثل حلقة خماسية أو سداسية عطرية أو عطرية غير متجانسة heteroaromatic ring 4 بها استبدال اختيارى»؛ مرتبطة بواسطة رابطة كربون-كربون. pyrido[1,2-a)pyrazine ٠ قد يحتوى أولا يحتوى على رابطة مزدوجة بين ذرات الكربون ١ ١١ و Jv بين ذرات الكربون AY ١" وكل المركبات ذات الصيغة )١( التي فيها ذرات الكربون الغير متماثلة ؟ و 4 ؛ علاوة ay على ذرة الكربون الغير متماثلة المحتملة 7 تكون أما في الشكل العام أو الشكل العام 5 4 الخاصة بالاختراع ؛ علاوة على املاح إضافة حمض مشكلة باستخدام احماض غير Vo عضوية أو املاح عضوية؛ و التى تمثل مشتقات من مركبات الصيغة )١( حيث يتواجد ١ فيها مجموعة يمكن التخلص منها بسهولة بعد تناول الدواء؛ Jia أميدين amidine أو إنامين enamine ١ وقاعدة مانيش Mannich base أو مشتق هيدروكسيل- Gis0 O-(acyloxymethylene carbamate) derivative أو hydroxyl-methylene derivative YA -enaminone أو إنامينون amide أميد ol ester أو إستر carbamate كربامات فيها هى نيتروجين سداسى به استبدال اختيارى Q ؛)١( المركبات طبقاً للصيغة -* ١ يحتوى على حلقة عطرية غير متجانسة substituted six-membered nitrogen Y وتكون الرموز الأخرى فيها لها معنى مطابق لما ذكر من قبل؛ ¢ heteroaromatic ring التي فيها فيها ذرات الكربون الغير متماثلة )١( ؛ والمشتملة على كل المركبات ذات الصيغة SRI تكون أما في ١ علاوة على ذرة الكربون الغير متماثلة المحتملة cfd و © 0 الشكل 5 الخاصة بالاختراع. CF3 هما مجموعات R3 و R25 3-indolyl المركبات طبقاً للصيغة (١)؛ 81 فيها هى =F) اختيارى Jan ud و0 شهى نيتروجين سداسى به o— والمكان Y— فى المكان Y يحتوى على حلقة عطرية غير متجانسة substituted six-membered nitrogen و المشتملة على كل المركبات ذات الصيغة ) \ ( التي فيها ذرات » heteroaromatic ring ¢ تكون V الكربون الغير متماثلة ؟ و أ ؛ علاوة على ذرة الكربون الغير متماثلة المحتملة ٠ الشكل 5 الخاصة بالاختراع. JR أما في الشكل ٠ من مركبا pharmacologically active ؛- تركيبات دوائية تحتوى على كمية فعالة دوائياً ١ ‘active ingredient إلى ¥ كمكوّن فعال ١ واحد على الأقل طبقاً لأحد عناصر الحماية من إلى * أو ملح منه للاستخدام كدواء. ١ مركب طبقاً لأى من عناصر الحماية من -# ١ديوس -١ +- استخدام مركب طبقاً لأحد عناصر الحماية من ١ إلى * فى تحضير تركيبة دوائيةpharmaceutical composition Y لعلاج الاضطرابات disorders التى تكون فيها مركبات¥ النيروكينين neurokinins التى تتفاعل تفاعلاً بينياً مع مستقبلات 80161 مثل المادة 7 أحد؛ أسبابهاء أو يمكن علاجها من خلال استخدام تلك المستقبلات.١ #- الاستخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم © يتصف بأن الاضطرابات disorders المذكورة Y هى الألم الحاد والمزمن acute and chronic pain والقيئٌ emesis والأمراض الإلتهابية inflammatory diseases Y مثل الالتهاب السحائى meningitis والتهاب المفاصل arthritis ¢ والربو asthma والصدفية psoriasis والحروق (منها حروق أشعة الشمس) (sun)burns ¢° اضطرابات الجهاز الهضمى gastro-intestinal disorders ؛ وبصفة خاصة القولون العصبى irritable bowel syndrome 1 ومرض التهاب الامعاء (إمرض كرون) inflammatory bowel ل disease (Crohn’s disease) والتهاب القولون القرحى ulcerative colitis ؛ اضطرابات A زيادة الحركة hypermotility disorders فى المثانة bladder والجهاز الهضمى 01862 q والتهاب الجهاز البولى urinary tract inflammation ؛ تفاعلات الحساسية allergic responses ٠ مثل الإكزيما eczema والتهاب الأغشية المخاطية للأنف rhinitis ¢ اضطرابات ١١ الجهاز القلبى الوعائى cardio-vascular disorders مثل ارتفاع ضغط الدم hypertension VY وتصلب الشرايين atherosclerosis والرشح edema والذبحة الصدرية angina والصداع VY العنقودى cluster headache والصداع النصفى migraine ؛ أمراض الجلد cutaneous diseases) ¢ مثل الطفح الجلدى urticaria والذأب الحمامي lupus erythematosus والحكة pruritus (Lied) Yo ؛ اضطرابات الجهاز التنفسى respiratory disorders وتشمل مرض V1 إإنسداد الشعب الهوائية المزمن chronic obstructive pulmonary disease وضيق الشعب VV الهوائية bronchospams والالتهاب الرئوى bronchopneumonia والتهاب الشعب الهوائثية bronchitis YA ومرض ضيق التنفس respiratory distress syndrome وتليف الحويصلاتدوس - - الهوائية cystic fibrosis ؛ الأمراض السرطانية المختلفة various neoplastic diseases ؟ ٠ الاضطرابات psychiatric dua all والعصيبية Jia neurological مرض الفصام schizophrenia 7١ والاضطرابات النفسية psychotic disorders الأخرى؛ اضطرابات المزاج mood disorders YY مثل الاضطرابات ثنائية القطب 1 bipolar I disorders والاضطرابات vy ثنائية القطب ]1 bipolar II disorders واضطرابات الاكتاب أحادية القطب unipolar depressive disorders 4 مثل الاكتئاب البسيط minor depression والاضطراب العاطفي Yo الموسمى seasonal affective disorder والحالة النفسية الاكتئابية بعد الولادة postnatal depression dysthymia 1 والاكتئاب الشديد major depression ؛ اضطرابات anxiety (lll disorders YV وتشمل اضطرابات gl والرعب panic disorder (مع الخوف أو بدون الخوف YA من الأماكن الخالية (agoraphobia والخوف من الظهور فى المجتمعات social phobia 4 والوسواس القهرى واضطرابات_ الاجهاد الذى يعقب المرض واضطراب القلق العام؛ ve الاضطرابات المتعلقة بالمادة وتشمل المادة اضطرابات استخدام المادة (مثل إدمان وسوء )¥ استخدام المادة (dependence and abuse والاضطرابات الناتجة عن المادة Jia) انسحاب YY | المادة (substance withdrawal ؛ الاضطرابات الانتشارية pervasive development disorders YY وتشمل اضطراب الأنانية التلقائية autistic disorder 5 واضطراب رث Rett’s disorder Y¢ ؛ نقص الانتباه attention deficit واضطرابات التصرفات الزائدة عن الحد Jue disruptive behavior disorders Yo اضطراب فرص النشاط مع نقص الانتباه attention deficit hyperactivity disorder ¢ اضطرابات التحكم فى الدوافع impulse control disorders YV مثل؛ العدوانية agression والمقامرة المرضية pathological gambling * © اضطرابات الأكل Jus eating disorders عدم الأكل anorexia nervosa والشراهة للأكل bulimia nervosa والسمنة obesity ؛ اضطرابات النوم sleep disorders مثل عدم النوم insomnia ٠ ؛ اضطرابات العَرة tic disorders (حركة تفصيلية لا إرادية) مثل اضطراب ١ تورت Tourette's disorder ؛ متلازمة عدم ارتياح الأرجل restless legs syndrome ¢دوس "؛ الاضطرابات التى تتصف بالتأثير على الفهم والذاكرة disorders characterized by impairment of cognition and memory 7 مثل مرض الزهايمر Alzheimer’s disease 4 ومرض كريتزظدت-جاكوب Creutzfeldt-Jacob disease ومرض هونتتجتون Huntington’s disease £0 ومرض باركنسون Parkinson's disease والتقصرفات العصبية ila) neurorehabilitation ~~ £1 المخ الناتجة عن الرضوض الشديدة post-traumatic brain lesions £Y
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03103566 | 2003-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04250304B1 true SA04250304B1 (ar) | 2009-03-11 |
Family
ID=34924105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA04250304A SA04250304B1 (ar) | 2003-09-26 | 2004-09-22 | مشتقات هكسا - واوكتاهيدرو - بيريدو {1،2-a} بيرازين ذات نشاط مضاد لـ nk1 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7244734B2 (ar) |
| EP (1) | EP1663238B1 (ar) |
| JP (1) | JP2007506710A (ar) |
| AR (1) | AR045796A1 (ar) |
| AT (1) | ATE439132T1 (ar) |
| AU (1) | AU2004275530B8 (ar) |
| BR (1) | BRPI0414644A (ar) |
| CA (1) | CA2539444A1 (ar) |
| MX (1) | MXPA06003373A (ar) |
| RU (1) | RU2349591C2 (ar) |
| SA (1) | SA04250304B1 (ar) |
| TW (1) | TW200514785A (ar) |
| UA (1) | UA84300C2 (ar) |
| WO (1) | WO2005030214A1 (ar) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2465274C2 (ru) * | 2010-03-05 | 2012-10-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Инновационные фармакологические разработки" | Производное пиридопиразиндиона и его применение в качестве противоязвенного средства |
| HUE053159T2 (hu) | 2013-03-15 | 2021-06-28 | Intra Cellular Therapies Inc | Szerves vegyületek |
| CN114366741A (zh) | 2013-12-03 | 2022-04-19 | 细胞内治疗公司 | 新方法 |
| US10077267B2 (en) * | 2014-04-04 | 2018-09-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| ES2879888T3 (es) | 2016-03-25 | 2021-11-23 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos orgánicos y su uso en el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central |
| JP7013454B2 (ja) | 2016-10-12 | 2022-02-15 | イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | アモルファス固体分散体 |
| BR112019019875A2 (pt) | 2017-03-24 | 2020-04-22 | Intra Cellular Therapies Inc | novas composições e métodos |
| US10695345B2 (en) | 2018-08-31 | 2020-06-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pharmaceutical capsule compositions comprising lumateperone mono-tosylate |
| BR112021003655A2 (pt) | 2018-08-31 | 2021-05-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | métodos novos |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1125112A (en) * | 1966-01-07 | 1968-08-28 | Science Union & Cie | New derivatives of diazabicyclo-decane and process for preparing them |
| IL111730A (en) | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| EP0982030A3 (en) * | 1998-08-17 | 2000-05-10 | Pfizer Products Inc. | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands |
| UA77515C2 (en) | 2002-04-04 | 2006-12-15 | Diazabicyclo alkane derivatives possessing neuroldnin-nk1 receptor antagonistic activity |
-
2004
- 2004-09-22 AR ARP040103401A patent/AR045796A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-22 US US10/946,176 patent/US7244734B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-22 SA SA04250304A patent/SA04250304B1/ar unknown
- 2004-09-22 TW TW093128700A patent/TW200514785A/zh unknown
- 2004-09-23 BR BRPI0414644-1A patent/BRPI0414644A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-09-23 AU AU2004275530A patent/AU2004275530B8/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-23 MX MXPA06003373A patent/MXPA06003373A/es active IP Right Grant
- 2004-09-23 JP JP2006527417A patent/JP2007506710A/ja not_active Withdrawn
- 2004-09-23 UA UAA200604635A patent/UA84300C2/ru unknown
- 2004-09-23 WO PCT/EP2004/052277 patent/WO2005030214A1/en active Application Filing
- 2004-09-23 EP EP04766840A patent/EP1663238B1/en active Active
- 2004-09-23 AT AT04766840T patent/ATE439132T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-09-23 CA CA002539444A patent/CA2539444A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-23 RU RU2006114051/04A patent/RU2349591C2/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005030214A1 (en) | 2005-04-07 |
| JP2007506710A (ja) | 2007-03-22 |
| AU2004275530B8 (en) | 2009-08-20 |
| BRPI0414644A (pt) | 2006-11-14 |
| MXPA06003373A (es) | 2006-06-08 |
| RU2006114051A (ru) | 2007-11-20 |
| ATE439132T1 (de) | 2009-08-15 |
| US7244734B2 (en) | 2007-07-17 |
| TW200514785A (en) | 2005-05-01 |
| AR045796A1 (es) | 2005-11-16 |
| US20050070548A1 (en) | 2005-03-31 |
| AU2004275530A1 (en) | 2005-04-07 |
| RU2349591C2 (ru) | 2009-03-20 |
| AU2004275530B2 (en) | 2009-07-30 |
| EP1663238B1 (en) | 2009-08-12 |
| EP1663238A1 (en) | 2006-06-07 |
| CA2539444A1 (en) | 2005-04-07 |
| UA84300C2 (ru) | 2008-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5490790B2 (ja) | 置換ピリミジン−４−オン誘導体 | |
| US5589476A (en) | Imidazol-4-ylpiperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| CN108026045A (zh) | 用作RORγ调节剂的经过取代的四氢喹啉酮化合物 | |
| EP1414819A1 (en) | THERAPEUTIC 1H-PYRIDO 4,3-b]INDOLES | |
| JPH08333363A (ja) | インドール誘導体 | |
| CN102317289A (zh) | 作为β分泌酶抑制剂的内酰胺 | |
| SA04250304B1 (ar) | مشتقات هكسا - واوكتاهيدرو - بيريدو {1،2-a} بيرازين ذات نشاط مضاد لـ nk1 | |
| NZ286164A (en) | 2-[4-1h-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl-4,5-dihydroimidazo--[4,5,1-ij]qu ioline or -[1,5,4-de][1,4]benzoxazine derivatives | |
| RU2310656C2 (ru) | Производные диазабициклических алканов с nk1-антагонистической активностью | |
| MXPA04012834A (es) | Arilalquil indoles novedosos que tienen afinidad por el receptor de la serotonina, utiles como agentes terapeuticos, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| CN100422160C (zh) | 新的吗啉衍生物,其制备方法和含有它们的药物组合物 | |
| KR20230058466A (ko) | 신규한 rho-연관 단백질 인산화효소 억제제의 제조 방법 및 제조 방법 중의 중간체 | |
| KR20060101474A (ko) | ＮＫ1 길항 작용을 갖는 헥사- 및옥타하이드로-피리도[1,2-ａ]피라진 유도체 | |
| WO2023151069A1 (zh) | 吡咯并[2,3-d]六元杂芳环衍生物、其制备方法和药物用途 | |
| BR112021014361A2 (pt) | Composto heteroarila em anel fundido como um inibidor de alk4/5 | |
| TW202237583A (zh) | Ｓｔｉｎｇ拮抗劑及其用途 | |
| CN1856309A (zh) | 具有NK1拮抗活性的六氢和八氢－吡啶并[1,2－a]吡嗪衍生物 | |
| TW200306835A (en) | Unique diazabicyclo alkane derivatives with NK1 antagonistic activity | |
| MXPA06005597A (en) | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosyne kinases | |
| WO2010040806A1 (en) | Novel diphenyl purine derivatives useful as modulators of nicotinic acetylcholine receptors |