KR20060101474A - ＮＫ1 길항 작용을 갖는 헥사- 및옥타하이드로-피리도[1,2-ａ]피라진 유도체 - Google Patents

ＮＫ1 길항 작용을 갖는 헥사- 및옥타하이드로-피리도[1,2-ａ]피라진 유도체 Download PDF

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바커 보우터 아이 이베마
샤렌부르크 구슈타프 제이엠 반
덴 호겐반트 아드리아누스 반
앤드루 씨 멕크레아리
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솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
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Abstract

본 발명은 흥미있는 뉴로키닌-NK1 수용체 길항 작용을 갖는 헥사하이드로-피리도[1,2-a]피라진 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 하나 이상의 이들 화합물의 약리학적 활성량을 함유하는 약제학적 조성물 및 뉴로키닌 수용체와 관련된 질환 치료용 이들 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112006028765828-PCT00018
상기식에서, 기호는 상기 기재된 의미를 갖는다.
헥사- 및 옥타하이드로-피리도[1,2-ａ]피라진 유도체, 뉴로키닌-NK1 수용체, 물질(Substance) P, 길항 작용

Description

ＮＫ1 길항 작용을 갖는 헥사- 및 옥타하이드로-피리도[1,2-ａ]피라진 유도체{Hexa- and octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazine derivatives with NK1 antagonistic activity}
본 발명은 목적하는 뉴로키닌-NK1 수용체 길항 작용을 갖는 헥사- 및 옥타하이드로-피리도[1,2-ａ]피라진 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 하나 이상의 이들 화합물의 약리학적 활성량을 함유하는 약제학적 조성물 및 뉴로키닌 수용체와 관련된 질환 치료용 이들 조성물의 용도에 관한 것이다.
유럽 특허원 제EP 0655442호로부터 뉴로키닌 길항 작용을 갖는 피페라진 유도체가 공지되어 있다. 또한, 생물학적 활성을 갖는 피페라진 유도체가 제EP 0899270호에 기재되어 있고, 이는 NK1 길항 작용을 갖는 일련의 2-(3-인돌릴메틸)-l-벤조일-4-[(2-(벤질아미노)에틸)아미노카보닐)]피페라진 유도체를 기재하고 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 피페라진 환과 이의 N-4 치환체가 융합되어 헥사- 또는 옥타하이드로-피리도[1,2-a]피라진 유도체를 형성하는 경우, 피페라진 유도체가 또한 NK1 길항제인 것으로 발견되었다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112006028765828-PCT00001
상기식에서,
R1은 페닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 3-인다졸릴 또는 벤조[b]티오펜-3-일을 나타내고, 이들 그룹은 할로겐 또는 알킬(1-3C)로 치환될 수 있고,
R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, H, OCH3, CH3 또는 CF3을 나타내며,
Q는 탄소-탄소 결합에 의해 연결된, 비치환되거나 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 5원 또는 6원의 환을 나타내고,
피리도[1,2-a]피라진 잔기는 탄소원자 6번과 7번 사이에 또는 탄소원자 7번과 8번 사이에 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다.
비대칭 탄소원자 3과 9a 및 잠재적 비대칭 탄소원자 7이 R-배위 또는 S-배위인 화학식 1의 모든 화합물이 본 발명에 속한다.
또한, 프로드럭, 즉, 사람에게 임의의 공지된 경로로 투여하는 경우 화학식 1의 화합물로 대사되는 화합물이 본 발명에 속한다. 특히, 본 발명은 1급 또는 2 급 아미노 또는 하이드록시 그룹을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 유기 산과 반응하여, 투여후 용이하게 제거되는 추가의 그룹, 예를 들어 비제한적으로 아미딘, 엔아민, 만니히(Mannich) 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, 0-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 엔아미논이 존재하는 화학식 1의 화합물을 형성할 수 있다. 프로드럭은 흡수되어 활성 형태로 전환되는 불활성 화합물이다[참조: Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 216].
적합한 산 부가염은 무기산 또는 유기산과 함께 형성될 수 있다.
특히, 본 발명은, Q가 비치환되거나 치환된 6원의 질소 함유 헤테로방향족 환이고, 다른 기호는 상기 제시된 의미를 갖는, 상기 개요된 모든 가능한 입체이성체를 포함한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
R1이 3-인돌릴이고, R2 및 R3이 3- 및 5-위치에서 CF3 그룹이며, Q가 비치환되거나 치환된 6원의 질소 함유 헤테로방향족 환인, 상기 개요된 모든 가능한 입체이성체를 포함한 화학식 1의 화합물이 보다 더욱 바람직하다.
치환체 기재에서, 약어 '알킬(C1-3)'은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 의미한다. '임의로 치환된'은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록실, 알킬옥시, 알케닐옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 옥소, 니트로, 아실, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 카복실부터 선택된 하나 이상의 치환체로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있거나, 2개의 임의 치환체는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 방향족 또는 비-방향족 환을 형성할 수 있다. '임의로 치환된'의 설명에 있어서, '알킬'은 C1-3-알킬을 의미하고, '알케닐'은 C1-3-알케닐을 의미하며, '알키닐'은 C1-3-알키닐을 의미하고, '아실'은 C1-3-아실을 의미하며, '아릴'은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 페닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤지[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소키놀릴, 키놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 나프틸 또는 아줄레닐, 바람직하게는 페닐, 나프틸의 피리딜을 의미한다. 임의 치환체는 그자체가 추가의 임의 치환체를 가질 수 있다. 바람직한 임의 치환체에는 C1-3 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록실, C1-3 알킬옥시, 예를 들어 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메톡시, 및 아미노가 포함된다. '헤테로방향족'은 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어 N, O 또는 S를 함유함을 의미한다. '5원 또는 6원의 환'은 예를 들어 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 환이다.
화학식 1의 본 발명의 화합물 및 이의 염은 NK1 길항 작용을 갖고, 우수한 생체이용율을 나타낸다. 이들은, NK1 수용체와 상호작용하는 뉴로키닌, 예를 들어 뉴로키닌-1(= 물질(Substance) P)과 관련된 질환 또는 이들 시스템의 조작을 통해 치료될 수 있는 질환의 치료에 유용하다. 예를 들면, 급성 및 만성 통증, 구토, 염증성 질환, 예를 들어 수막염, 관절염, 천식, 건선 및 (일광) 화상; 위-장 질환, 특히 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환(크론씨 병), 궤양성 대장염; 방광 또는 위장관 과다운동성 질환, 요로 감염증; 알러지 반응, 예를 들어 습진 및 비염; 심혈관 질환, 예를 들어 고혈압, 죽상동맥경화, 부종, 협심증, 군집성 두통 및 편두통; 피부 질환, 예를 들어 두드러기, 홍반성 루푸스 및 소양증; 호흡기 질환, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지 연축, 기관지 폐렴, 기관지염, 호흡 곤란 증후군 및 낭포성 섬유증; 각종 신생물 질환; 정신 질환 및/또는 신경 질환, 예를 들어 정신분열증 및 기타 정신병적 장애; 기분 장애, 예를 들어 양극성 I형 장애, 양극성 II형 장애 및 경증 우울장애와 같은 무극성 우울증, 계절성 기분 장애, 분만후 경증 우울증 및 주요 우울증; 불안 장애, 예를 들어 공황 장애(광장공포증이 있거나 없음), 사회공포증, 강박증(동반-병적 만성 틱(tic) 장애 또는 분열형 장애가 있거나 없음), 외상후 스트레스 장애 및 전신 불안 장애; 물질 관련 장애, 예를 들어 (의존 및 남용과 같은) 물질 사용 장애 및 (물질 금단과 같은) 물질 유도성 장애; 신체전반에 걸친 발달장애, 예를 들어 자폐성 장애 및 레트장애(Rett's disorder); 주의력 결핍 및 파괴적 행동장애, 예를 들어 주의력 결핍 과잉행동 장애; 공격과 같은 충동 조절 장애, 병적 도박; 거식증 및 폭식증과 같은 식사 장애, 비만; 불면증과 같은 수면 장애; 뚜레씨 장애(Tourette's disorder)와 같은 틱 장애; 하지불안 증후군; 인지 및 기억 손상을 특징으로 하는 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jacob disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), 파킨슨병 및 신경재활(외상후 뇌병변).
본 발명의 화합물의 NK1 길항적 특성에 대해 하기 개요된 방법을 사용하여 시험하였다.
약리학적 방법
사람 NK1 수용체에 대한 수용체 결합
사람 NK1 수용체에 대한 당해 화합물의 친화도를 방사선-수용체 결합 분석을 사용하여 평가하였다. 사람 NK1 수용체가 안정적으로 발현된 차이니즈 햄스터 난소 섬유아세포(CHO)로부터 막 제제를 제조하였다. 막을 펩티다제 억제제의 존재하에 적합한 완충액 중에 희석시킨 특정 농도의 당해 화합물의 부재 또는 존재하에 [3H]-물질 P와 함께 25℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 유리 방사능으로부터 결합된 방사능을 2회 5초 세척하면서 Whatman GF/B 유리 섬유 필터를 통해 여과함으로써 분리하였다. 결합된 방사능을 Betaplate 계수기를 사용하여 액체 신틸레이션 수치에 의해 계수하였다. 측정된 방사능을 변위시킨 시험 화합물의 농도에 대하여 플롯팅하였고, 변위 커브를 4-매개변수 로지스틱(logistic) 회귀법으로 계산하여 IC50 값, 즉, 방사선 리간드를 50%까지 치환시키는 변위시킨 화합물의 농도를 수득하였다. 친화도 pKi 값을 Cheng-Prusoff 방정식에 따라 방사선 리간드 농도에 대한 IC50 값 및 사람 NK1 수용체에 대한 이의 친화도를 보정함으로써 계산하였다:
pKi = -log[IC50 / (1 + S/Kd)]
상기식에서,
IC50은 상기 기재된 바와 같고,
S는 분석에 사용된 mol/ℓ로 표현된 [3H]-물질 P의 농도이며,
Kd는 사람 NK1 수용체에 대한 [3H]-물질 P의 평형 해리 상수(mol/ℓ)이다.
cAMP 측정값
사이클릭 AMP(cAMP)의 형성에 대한 시험 화합물의 효과에 대해 클로닝된 사람 NK1 수용체를 안정적으로 발현시키는 CHO 섬유아세포를 사용하여 평가하였다. 포스포리파제 C와 커플링하는 것 이외에, 사람 NK1 수용체는 또한 ATP를 cAMP로 전환시키는 아데닐레이트 사이클라제를 자극할 수 있다. 시험을 위해, 세포를 24-웰 플레이트에서 배양하였다. 실험전, 배지를, 세포에 흡수되어 방사선 표지된 아데노신, AMP, ADP 및 마지막으로 방사선 표지된 ATP로 순차적으로 전환되는 [3H]-아데닌을 함유하는, 혈청-비함유 α-DMEM으로 교체하였다. 2시간 후, 세포를 1mM의 이소부틸메틸크산틴(IBMX; cAMP를 AMP로 가수분해하는 포스포디에스테라제의 억제제) 의 존재하에 인산염-완충화된 염수(pH 7.4)로 2회 세정하였다. 이어서, 세포를 PBS/IBMX 중에 적합하게 희석시킨 시험 화합물의 부재 또는 존재하에 20분 동안 10nM 물질 P로 자극하였다. 자극후, 배지를 흡인시키고, 세포를 5% 트리클로로아세트산으로 추출하였다. 방사선 표지된 ATP 및 cAMP를 순차적 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 추출물로부터 회수하였다. 추출물을 DOWEX 50WX4 칼럼을 통해 이온교환 크로마토그래피에 의해 분리하고, ATP를 수거하였다. 이어서, 칼럼들을 산화알루미늄 칼럼의 상부에 설치하고, 물로 용출시켰다. 산화알루미늄 칼럼을 100mM의 이미다졸(pH 7.4)로 용출시킴으로써 cAMP를 수거하였다. ATP 및 cAMP 분획물 둘다 액체 신틸레이션 수치를 사용하여 방사능을 계수하였고, 전환율을 다음과 같이 계산하였다:
v = [cAMP] * 100% / ( [ATP] + [cAMP]).
화합물 농도에 대한 cAMP 전환을 플롯팅함으로써 농도-반응 관계를 작성하였고, IC50 값을 4-매개변수 로지스틱 회귀법에 의해 계산하였다. 길항제 효능(pA2) 값은 다음 방정식을 사용하여 계산하였다:
pA2 = IC50 / (1 + [SP]/EC50)
상기식에서,
시험 화합물의 IC50을 농도-효과 관계로부터 수득하였고,
[SP]는 물질 P의 농도(mol/ℓ; 전형적으로는 10nM)이며,
EC50은 사람 클로닝된 NK1 수용체에서 물질 P의 효능이다.
NK 1 효능제 유도성 저빌(gerbil) 발-태핑(Tapping)
NK1 효능제를 중추에 투여함으로써 유도된 발-태핑에 대한 NK1 길항제의 길항 능력이 증명되었다[참조: Rupniak and Williams, 1994 (Eur. J. Pharmacol. 265: 179); Bristow and Young, 1994 (Eur. J. Pharmacol. 254: 245)]. 따라서, 본 발명자는 상기 모델을 본 발명의 화합물의 생체내 작용을 평가하기 위해 사용하였다.
N20(0.8L/분), 할로탄(3%) 및 02(0.8L/분)로 마취시키기 60분전, 숫컷 저빌(40 내지 60g; Charles River)에게 비히클 또는 시험 화합물을 주사하였다(경구). 성공적인 마취시, 마취를 N20(0.6L/분), 할로탄(1.5%) 및 O2(0.6L/분)로 조절하고, 정중간선 두피를 절개하였다. GR 73632를 뇌실 공간(AP-0.5mm, L-1.2mm, 및 정수리로부터 수직으로 4.5mm)에 주입하였다. 마취로부터 회복된 후(약 3 내지 4분), 발 태핑 반응을 5분 동안 기록하였다. 상기 반응의 길항작용에 있어서 미리 정해진 기준은 5분 이상 동안 발 태핑의 억제로서 정의하였다.
화합물 1 내지 6으로 예시된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 결합 분석에서 7.0 이상의 pKi 값을 갖는 NK1 수용체에 대한 높은 친화도를 갖는다. 제시된 실시예에 상세하게 개요된 바와 같이, 몇몇의 이들 화합물을 다른 화합물의 합성에 중간체로서 사용하였다. 본 발명의 화합물은 cAMP 분석에서 활성이고, 이들의 pA2-값은 이들의 pKi 값에 순응한다. 본 발명에 속하는 몇몇 화합물은 뉴로키닌-효능제 유도성 저빌 발 태핑 분석에서 이들의 활성으로부터 증명되는 바와 같이 뇌혈액 장벽을 관통한다. 이러한 특성으로 인하여 이들은 CNS 질환 치료에 유용하다.
화학식 1의 화합물 및 이의 염을 이러한 유형의 화합물에 대해 공지된 하나 이상의 다음의 방법에 따라서 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물을 반응식 1에 개요된 일반적 경로로 제조할 수 있다. 따라서, 아미노산 에스테르와 5-옥소-피페리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르와의 반응[참조: H. C. Beyerman, P. Boekee Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1959, 78, 648]을 문헌[참조: M. Bodanszky, A. Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1994; ISBN: 0-387-57505-7]에 기재된 표준 펩타이드 커플링 공정하에서 수행하여 화학식 I의 디펩타이드를 수득하였고, 키랄 아미노산을 사용하여 부분입체이성체 형성을 야기하였으며, 이들을 표준 크로마토그래프 방법을 사용하여 그 단계 (또는 이후 단계에서) 분리할 수 있다. 문헌[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것과 같이 사이클릭 또는 어사이클릭 케탈로서 화학식 I의 화합물내 케톤을 보호하여 A 및 B가 사이클릭 또는 어사이클릭 케탈을 나타내는 화학식 II의 화합물을 수득한다. 이 반응은 당해 기술분야에 일반적으로 공지된 통상적인 방법에 따라서 수행할 수 있다. 용매, 예를 들어 메탄올 중의 환원 조건(H2, Pd/C)하에서 벤질옥시카보닐 그룹을 제거한 후 산 촉매화된 폐환으로 화학식 III의 디케토피페라진을 수득한다. 화학식 III의 화합물을 활성 수소화물 시약, 예를 들어 수소화리튬알루미늄으로 환원시켜 아민을 수득하고, 이를 당해 기술분야 에 일반적으로 공지된 조건하에서 적합한 산 염화물로 아실화하여 화학식 IV의 화합물을 수득할 수 있다. 케탈을 문헌[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 방법으로 가수분해하여 화학식 V의 화합물을 수득할 수 있다. R1이 예를 들어 인돌릴- 또는 인다졸릴-그룹 중에 NH-그룹을 함유하는 경우, NH를 문헌[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 방법으로 3급-부틸옥시카보닐 그룹으로 보호한다. 이로써 수득한 R1 보호후, 화학식 V의 화합물을 낮은 온도(-70℃)에서 에테르성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 중에서 리튬-아미드 염기, 예를 들어 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리한 후, 비스(트리플루오로메탄설폰이미드), 예를 들어 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)를 첨가하여 화학식 VI의 트리플레이트로 전환시킨다. 화학식 VI의 트리플레이트를 팔라듐 촉매하에서 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 중에서 방향족 또는 헤테로방향족 스탄난과 커플링시켜 본 발명의 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적 경로로, 화학식 VI의 트리플레이트를 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 중에서 팔라듐 촉매하에 헥사메틸디틴으로 화학식 VIII의 스탄난으로 전환시킨 후, 화학식 VIII의 스탄난을 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서 팔라듐 촉매하에 적합한 방향족 또는 헤테로방향족 할라이드와 커플링시켜 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 VI 및 화학식 VIII의 화합물을 이중 결합 이성체의 혼합물로서 또는 이중 결합의 위치가 측정되지 않은 단일 이성체로 서 분리하였다. 화학식 VII의 화합물을 먼저 이중 결합 이성체의 혼합물로서 수득하고, 이를 이중 결합이 탄소원자 6 및 7번 사이에 있는 가장 안정한 배열로 이성체화할 수 있다.
Figure 112006028765828-PCT00002
상기 경로에 의해 합성된 화합물의 상세한 설명은 하기 실시예에 제시된다.
구체적 합성예
실시예 1(반응식 1 참조)
Figure 112006028765828-PCT00003
아세토니트릴(1L) 중의 5-옥소-피페리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르 (93.5g) 용액에 아세토니트릴(50ml) 중의 디이소프로필카보디이미드(53ml) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 수득한 현탁액에 D-트립토판 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(85.5g)를 나눠 첨가하고, 아세토니트릴(50ml) 중의 디이소프로필에틸아민(58.6ml)을 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 염산(1M)으로 2회, 물로 2회 세척한 후, 건조시키며 여과한 후, 진공하에 농축시켜 (2R,2'R)- 및 (2S,2'R)-2-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메톡시카보닐-에틸카바모일]-5-옥소-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르의 혼합물(171.2g)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
실시예 2
Figure 112006028765828-PCT00004
아세토니트릴(1.5L) 중의 (2R,2'R)- 및 (2S,2'R)-2-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메톡시카보닐-에틸-카바모일]-5-옥소-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(138.9g), 옥살산(180g) 및 1,3-프로판디올(87ml)의 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(Si02, CH2Cl2/MeOH 99:1)로 정제하여 (9R,2'R)- 및 (9S,2'R)-9-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메톡시카보닐-에틸카바모일]-1,5-디옥사-8-아자-스피로[5.5]운데칸-8-카복실산 벤질 에스테르의 혼합물(118g)을 수득하였다. MH+ 536, Rf 0.07 (Si02, CH2Cl2/MeOH 99:1).
실시예 3
Figure 112006028765828-PCT00005
메탄올(1L) 중의 (9R,2'R)- 및 (9S,2'R)-9-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메톡시-카보닐-에틸카바모일]-1,5-디옥사-8-아자-스피로[5.5]운데칸-8-카복실산 벤질 에스테르의 혼합물(92.8g) 용액에 탄소상의 10% 팔라듐(대략 5g)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 H2(1atm.)로 실온에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류 용액을 진공하에 농축시켜 (2R,9'R) 및 (2R,9'S)-2-[(1,5-디옥사-8-아자-스피로[5.5]운데칸-9-카보닐)-아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 의 혼합물(69.0g)을 수득하였다. Rf 0.24 (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H 92:7.5:0.5).
실시예 4
Figure 112006028765828-PCT00006
(2R,9'R) 및 (2R,9'S)-2-[(1,5-디옥사-8-아자-스피로[5.5]운데칸-9-카보닐)-아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르의 혼합물(69.0g) 및 아세토니트릴(900ml) 중의 아세트산(9ml)을 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 이의 원래 용적의 대략 1/3까지 농축시켰다. 형성된 침전물을 여과로 수거하여 (3R,9aS)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-헥사하이드로-스피로[2H-피리도[1,2-a]피라진-1,4-디온-7,2'-[1,3]디옥산](23.7g; Rf 0.34 (Et20/MeOH 9:1))을 수득하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(Si02, Et20/MeOH 9:1)로 여과하여 (3R,9aR)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-헥사하이드로-스피로[2H-피리도[1,2-a]피라진-1,4-디온-7,2'-[1,3]디옥산](20.6g; Rf 0.18(Si02, Et2O/MeOH 9:1)를 수득하였다.
실시예 5
Figure 112006028765828-PCT00007
THF(500ml) 중의 수소화리튬알루미늄(10.6g) 현탁액에 THF(100ml) 중의 (3R,9aR)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-헥사하이드로-스피로[2H-피리도[1,2-a]피라진-1,4-디온-7,2'-[1,3]디옥산](20.6g) 용액을 적가하고, 수득한 혼합물을 2일 동안 환류 가열하였다. 5℃로 냉각시킨 후, 물(9.2ml), 2M 수산화나트륨(수성, 18.4ml), 및 다시 물(9.2ml)을 적가하였다. 수득한 혼합물을 1시간 더 환류 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트로 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 (3R,9aR)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-옥타하이드로-스피로[2H-피리도[1,2-a]피라진-7,2'-[1,3]디옥산](19.7g, Rf 0.16(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92:7.5:0.5))를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
실시예 6
Figure 112006028765828-PCT00008
디클로로메탄 중의 (3R,9aR)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-옥타하이드로-스피로[2H-피리도[1,2-a]피라진-7,2'-[1,3]디옥산](19.7g) 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민(9.6ml)을 첨가하고, 5℃에서 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(10ml)를 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH40H 96:3.75:0.25)로 정제하여 (3R,9aR)-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(1H-인돌-3-일메틸)-옥타하이드로-스피로-[2H-피리도-[1,2-a]피라진-7,2'-[1,3]디옥산](30.0g)을 수득하였다. Rf 0.35(Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H 96:3.75:0.25).
실시예 7
Figure 112006028765828-PCT00009
아세트산(150ml) 중의 (3R,9aR)-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(1H-인돌-3-일메틸)-옥타하이드로-스피로-[2H-피리도[1,2-a]피라진-7,2'-[1,3]디옥산](30.0g) 및 6M 염산(150ml)의 혼합물을 40℃에서 3일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄(750ml) 및 2M 수산화나트륨(수성, 1700ml)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 진공하에 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2)로 정제하여 (3R,9aR)-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(1H-인돌-3-일메틸)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-7-온(21.7g)을 수득하였다. Rf 0.12(Si02, CH2Cl2/MeOH 98:2).
실시예 8
Figure 112006028765828-PCT00010
아세토니트릴(125ml) 중의 (3R,9aR)-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(1H-인돌-3-일메틸)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-7-온(12.0g), 트리에틸아민(2.93g) 및 4-디메틸아미노피리딘(600mg)의 현탁액에 실온에서 아세토니트릴(50ml) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(6.4g) 용액을 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨(5%)으로 세척한 후, 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 98.5:1.5)로 정제하여 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-7-옥소-옥타하이드로-피 리도[1,2-a]피라진-3-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(11g)를 수득하였다. Rf 0.46 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5).
실시예 9
Figure 112006028765828-PCT00011
테트라하이드로푸란(35ml) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0g) 용액에 -70℃에서 테트라하이드로푸란(30ml) 중의 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-7-옥소-옥타하이드로-피리도[1,2-a]피라진-3-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2.8g) 용액을 적가하였다. 교반한 후, -70℃에서 1.5시간 동안 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(2.15g) 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 용액을 밤새 실온으로 되돌아 오도록 한 후, 메탄올(5ml)로 급냉시키고, 진공하에 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그래피(Si02, CH2Cl2/MeOH 99:1)로 정제하여 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-7-트리플루오로메탄설포닐옥시-1,3,4,6,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-트리플루오로메탄설포닐옥시- 1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물(3.4g)을 수득하였다. Rf 0.75(SiO2, CH2Cl2/MeOH 99:1).
실시예 10
Figure 112006028765828-PCT00012
탈기된 1,4-디옥산(40ml) 중의 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-7-트리플루오로메탄-설포닐옥시-1,3,4,6,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-트리플루오로메탄설포닐옥시-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물(0.9g)에 4-트리부틸스탄나닐피리딘(0.67g), 염화리튬(153mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(70mg)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 불화칼륨 용액으로 세척하고, 건조시키며, 여과한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Si02, 디에틸에테르)로 정제하여 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-피리딘-4-일-1,3,4,6,9,9a- 헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-피리딘-4-일-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물(0.25g)을 수득하였다. Rf 0.57(Si02, 디에틸에테르).
유사한 방식으로 다음 혼합물을 제조하였다:
(3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-피리딘-3-일-1,3,4,6,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-피리딘-3-일-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르. Rf 0.06(SiO2, 디에틸에테르).
(3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-피리딘-2-일-1,3,4,6,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-피리딘-2-일-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르. Rf 0.39 (Si02, 디에틸에테르).
(3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-피리미딘-5-일-1,3,4,6,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-피리미딘-5-일-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일메틸]-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르. Rf 0.84(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH40H 93:7:0.5).
실시예 11
Figure 112006028765828-PCT00013
탈기된 테트라하이드로푸란(40ml) 중의 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-7-트리플루오로메탄-설포닐옥시-1,3,4,6,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 (3R,9aR)-3- [2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-트리플루오로메탄설포닐옥시-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물(0.76g)에 헥사메틸디틴(0.33g), 염화리튬(0.26g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(35mg)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 불화칼륨 용액으로 처리하였다. 디에틸에테르를 첨가한 후, 층을 분리하고, 유기 층을 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 건조시킨 후, 여과하여 진공하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Si02, 디에틸에테르/헥산 1:1)로 정제하여 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-7-트리메틸스탄나닐-1,3,4,6,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2- a]피라진-3-일-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-트리메틸스탄나닐-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물(0.36g)을 수득하였다. Rf 0.49(Si02, 디에틸에테르/헥산 1:1).
실시예 12
Figure 112006028765828-PCT00014
탈기된 디메틸포름아미드(15ml) 중의 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-7-트리메틸스탄나닐-1,3,4,6,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-트리메틸-스탄나닐-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 혼합물(0.35g)에 2-클로로피라진(52mg) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(24mg)을 첨가하였다. 수득한 용액을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 디에틸에테르로 희석시키고, 불화칼륨 용액으로 처리하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척한 후, 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크 로마토그래피(Si02, 디에틸에테르)로 정제하여 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-7-피라진-2-일-1,3,4,6,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-피라진-2-일-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물(0.19g)을 수득하였다. Rf 0.30 (Si02, 디에틸에테르).
유사한 방식으로 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-7-피리미딘-2-일-1,3,4,6,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일-메틸]-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르 및 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-피리미딘-2-일-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물을 수득하였다. Rf 0.54(Si02, 디에틸에테르).
유사한 방식으로 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-7-티아졸-2-일-1,3,4,6,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-티아졸-2-일-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물을 수득하였다. Rf 0.60(Si02, 디에틸에테르).
실시예 13
Figure 112006028765828-PCT00015
디클로로메탄(2ml) 중의 아니솔(35mg), (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-피리딘-4-일-1,3,4,6,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 (3R,9aR)-3-[2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-7-피리딘-4-일-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-3-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.20g)의 혼합물에 0℃에서 플루오로아세트산을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 얼음으로 급냉시킨 후, 조심스럽게 수산화암모늄으로 염기성화하였다. 층을 분리하였고, 유기 층을 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올 중에 용해시키고, 50℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사 고체를 헥산과 함께 밤새 교반한 후, 여과로 수거하여 (3R,9aR)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-[3-(1H-인돌-3-일메틸)-7-피리딘-4-일-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논(화합물 1)(70mg)을 수득하였다. Rf 0.51(Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H 93:7:0.5).
유사한 방식으로, 다음의 화합물을 제조하였다:
(3R,9aR)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-[3-(1H-인돌-3-일메틸)-7-피리 딘-3-일-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논(화합물 2). Rf 0.74(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH40H 93:7:0.5).
(3R,9aR)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-[3-(1H-인돌-3-일메틸)-7-피리딘-2-일-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논(화합물 3). Rf 0.60(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH40H 93:7:0.5).
(3R,9aR)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-[3-(1H-인돌-3-일메틸)-7-피리미딘-5-일-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논(화합물 4). Rf 0.62(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH40H 93:7:0.5).
(3R,9aR)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-[3-(1H-인돌-3-일메틸)-7-피라진-2-일-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논(화합물 5). Rf 0.49(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93:7:0.5).
(3R,9aR)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-[3-(1H-인돌-3-일메틸)-7-피리미딘-2-일-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논(화합물 6). Rf 0.85(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85:15:1).
(3R,9aR)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-[3-(1H-인돌-3-일메틸)-7-티아졸-2-일-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논(화합물 7). Rf 0.85(Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85:15:1).
Figure 112006028765828-PCT00016
치환 패턴 결합 입체화학
N R1 R2 R3 Q 6-7 7-8 3 7 9a
1 3-인돌릴 3-CF3 3-CF3 4-피리딜 d s R - R
2 3-인돌릴 3-CF3 3-CF3 3-피리딜 d s R - R
3 3-인돌릴 3-CF3 3-CF3 2-피리딜 d s R - R
4 3-인돌릴 3-CF3 3-CF3 5-피리미딜 d s R - R
5 3-인돌릴 3-CF3 3-CF3 2-피라지닐 d s R - R
6 3-인돌릴 3-CF3 3-CF3 2-피리미딜 d s R - R
7 3-인돌릴 3-CF3 3-CF3 2-티아졸릴 d s R - R
s = 단일결합, d = 이중 결합
동물 연구에서 사용된 화합물 제형의 예
실시예 3의 제형:
경구(p.o.) 투여용: 유리 튜브내의 고체 실시예 2의 목적하는 양(0.5 내지 15mg)에 어느정도의 유리 비드를 첨가하고, 고체를 2분 동안 볼텍싱으로 밀링하였다. 물 중의 1%의 메틸셀룰로스 용액 1ml를 첨가한 후, 화합물을 10분 동안 볼텍싱으로 현탁시켰다. 몇방울의 NaOH(물중의 0.1N)로 pH를 7로 조절하였다. 현탁액중에 잔류하는 입자를 초음파욕을 사용하여 추가로 현탁시켰다.
약리학적 데이타
NK-1 결합 친화도 생체내 길항작용
저빌 발 태핑
경구내
화합물 pKi ED50mg/kg
1 7.8 1.7
2 7.7
3 8.5 2.2
4 8.1
5 8.6
6 8.8
7 9.2 3.4

Claims (7)

  1. 화학식 1의 화합물, 이의 모든 이성체, 약리학적으로 허용되는 염 및 프로드럭.
    화학식 1
    Figure 112006028765828-PCT00017
    상기식에서,
    R1은 페닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 3-인다졸릴 또는 벤조[b]티오펜-3-일을 나타내고, 이들 그룹은 할로겐 또는 알킬(1-3C)로 치환될 수 있고,
    R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, H, OCH3, CH3 또는 CF3을 나타내며,
    Q는 탄소-탄소 결합에 의해 연결된, 비치환되거나 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 5원 또는 6원의 환을 나타내고,
    피리도[1,2-a]피라진 잔기는 탄소원자 6번과 7번 사이에 또는 탄소원자 7번과 8번 사이에 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않을 수 있으며,
    상기 프로드럭은, 투여후 용이하게 제거되는 그룹, 예를 들어 아미딘, 엔아민, 만니히(Mannich) 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, 0-(아실옥시메틸렌 카바메 이트) 유도체, 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 엔아미논이 존재하는 화학식 1의 화합물의 유도체이다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 비치환되거나 치환된 6원의 질소 함유 헤테로방향족 환이고, 다른 기호는 제1항에 정의된 의미를 갖는, 모든 가능한 입체이성체를 포함한 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 3-인돌릴이고, R2 및 R3이 3- 및 5-위치에서 CF3 그룹이며, Q가 비치환되거나 치환된 6원의 질소 함유 헤테로방향족 환인, 모든 가능한 입체이성체를 포함한 화학식 1의 화합물.
  4. 활성 성분으로서 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 하나 이상을 약리학적 활성량으로 함유하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염.
  6. NK1 수용체, 예를 들어 물질 P와 상호작용하는 뉴로키닌과 관련된 질환 또는 이들 수용체의 조작을 통해 치료될 수 있는 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하 기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  7. 질환이 급성 및 만성 통증, 구토, 염증성 질환, 예를 들어 수막염, 관절염, 천식, 건선 및 (일광) 화상; 위장 질환, 특히 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환(크론씨병), 궤양성 대장염; 방광 또는 위장관 과다운동성 질환, 요로 감염증; 알러지 반응, 예를 들어 습진 및 비염; 심혈관 질환, 예를 들어 고혈압, 죽상동맥경화, 부종, 협심증, 군집성 두통 및 편두통; 피부 질환, 예를 들어 두드러기, 홍반성 루푸스 및 소양증; 호흡기 질환, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지연축, 기관지 폐렴, 기관지염, 호흡 곤란 증후군 및 낭포성 섬유증; 각종 신생물 질환; 정신 질환 및/또는 신경 질환, 예를 들어 정신분열증 및 기타 정신병적 장애; 기분 장애, 예를 들어 양극성 I형 장애, 양극성 II형 장애 및 경증 우울장애와 같은 무극성 우울증, 계절성 기분 장애, 분만후 경증 우울증 및 주요 우울증; 불안 장애, 예를 들어 공황 장애(광장공포증이 있거나 없음), 사회공포증, 강박증(동반-병적 만성 틱(tic) 장애 또는 분열형 장애가 있거나 없음), 외상후 스트레스 장애 및 전신 불안 장애; 물질 관련 장애, 예를 들어 (의존 및 남용과 같은) 물질 사용 장애 및 (물질 금단과 같은) 물질 유도성 장애; 신체전반에 걸친 발달장애, 예를 들어 자폐성 장애 및 레트장애(Rett's disorder); 주의력 결핍 및 파괴적 행동장애, 예를 들어 주의력 결핍 과잉행동 장애; 공격과 같은 충동 조절 장애, 병적 도박; 거식증 및 폭식증과 같은 식사 장애, 비만; 불면증과 같은 수면 장애; 뚜레씨 장애(Tourette's disorder)와 같은 틱 장애; 하지불안 증후군; 인지 및 기억 손상을 특 징으로 하는 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jacob disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), 파킨슨병 및 신경재활(외상후 뇌병변)임을 특징으로 하는 제5항에 따른 화합물의 용도.
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