CN1856309A

CN1856309A - 具有NK1拮抗活性的六氢和八氢－吡啶并[1,2－a]吡嗪衍生物

Info

Publication number: CN1856309A
Application number: CN 200480027762
Authority: CN
Inventors: W·I·伊韦玛巴克; G·J·M·范沙伦伯格; A·范登霍亨班德; A·C·麦克里里
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH; Abbott Healthcare Products BV
Priority date: 2003-09-26
Filing date: 2004-09-23
Publication date: 2006-11-01
Also published as: ZA200602435B

Abstract

本发明涉及具有感兴趣的神经激肽－NK₁受体拮抗活性的六氢吡啶并[1，2－a]吡嗪衍生物。本发明还涉及制备这些化合物的方法，含有药理学活性量的这些化合物中的至少一种作为活性组分的药物组合物，以及这些组合物在治疗与神经激肽受体有关的障碍中的用途。本发明涉及通式(1)表示的化合物，其中符号具有说明书中所给出的含义。

Description

具有NK1拮抗活性的六氢和八氢- 吡啶并[1，2-a]吡嗪衍生物

本发明涉及具有感兴趣的神经激肽-NK₁受体拮抗活性的六氢和八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪衍生物。本发明还涉及制备这些化合物的方法，含有药理学活性量的这些化合物中的至少一种作为活性组分的药物组合物，以及这些组合物在治疗与神经激肽受体有关的障碍中的用途。

欧洲专利申请EP 0655442公开了具有神经激肽拮抗活性的哌嗪衍生物。在EP 0899270中也公开了具有此生理活性的哌嗪衍生物，其中描述了一系列具有NK₁拮抗活性的2-(3-吲哚基甲基)-1-苯甲酰基-4-[(2-(苄基氨基)乙基)氨基羰基)]哌嗪衍生物。

令人惊讶地，现已发现，当将哌嗪环和其N-4取代基稠合以得到六或八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪衍生物时，哌嗪衍生物还是NK₁拮抗剂。

本发明涉及通式(1)的化合物和其药理学可接受的盐和前体药物：

其中：

R¹代表苯基，2-吲哚基，3-吲哚基，3-吲唑基或苯并[b]噻吩-3-基，这些基团可以被卤素或烷基(1-3C)取代，

R²和R³独立地代表卤素，H，OCH₃，CH₃和CF₃，

Q代表任选取代的芳香或杂芳香的五或六元环，通过碳-碳键相连接，

吡啶并[1，2-a]吡嗪部分在碳原子6和7之间或在碳原子7和8之间可以含有或不含有双键。

其中不对称碳原子3和9a，以及可能不对称的碳原子7不论是R-构型还是S-构型的所有式(1)化合物都属于本发明。

前体药物，即当通过任何已知途径对人给药后代谢为式(1)化合物的化合物，也属于本发明。特别地，这涉及具有一级或二级氨基或羟基的化合物。这样的化合物可以与有机酸反应得到具有式(I)的化合物，其中存在另外的、可在给药后容易地除去的基团，例如但不局限于脒，烯胺，曼尼希碱，羟基亚甲基衍生物，O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯，酯，酰胺或烯氨酮。前体药物是一种非活性化合物，当被吸收时其转变为活性的形式(Medicinal Chemistry：Principlesand Practice，1994，ISBN 0-85186-494-5，F.D.King编，第216页)。

适宜的酸加成盐可以与无机酸或与有机酸形成。

本发明特别涉及其中Q是任选取代的六元含氮芳香杂环，并且其中其它符号具有上面所给出的含义的式(1)化合物，并包括所有上述可能的立体异构体。

更优选其中R¹是3-吲哚基，R²和R³是在3-和5-位的CF₃基团，和Q是任选取代的六元含氮芳香杂环的式(1)化合物，且包括所有上述可能的立体异构体。

在描述取代基时，缩写‘烷基(C_1-3)’是指‘甲基，乙基，正丙基或异丙基’。在此说明书中，‘任选取代的’是指基团可以被或不被一个或多个选自下列的基团进一步取代：烷基，链烯基，炔基，芳基，氟，氯，溴，羟基，烷氧基，链烯氧基，芳氧基，酰氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，硫代，烷硫基，芳硫基，氰基，氧代，硝基，酰基，酰胺基，烷基酰胺基，二烷基酰胺基，羧基，或者两个任选的取代基可以与它们所连接的碳原子一起形成含有0、1或2个选自氮，氧或硫的杂原子的5-或6-元芳香或非芳香环。在解释‘任选取代的’的上下文中，‘烷基’是指C_1-3烷基，‘链烯基’是指C_1-3链烯基，‘炔基’是指C_1-3炔基，‘酰基’是指C_1-3酰基，‘芳基’是指呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯基、吲唑基、吲哚基、中氮茚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(isochinolyl)、喹啉基(chinolyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、喋啶基、萘基或薁基，优选苯基、吡啶基或萘基。任选的取代基本身可以带有另外的任选的取代基。优选的任选的取代基包括C_1-3烷基例如甲基，乙基和三氟甲基，氟，氯，溴，羟基，C_1-3烷氧基例如甲氧基，乙氧基和三氟甲氧基，和氨基。‘杂芳香的’是指含有至少一个杂原子如N，O或S。‘五-或六元环’是例如：呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，噻唑，咪唑，吡唑，异噁唑，异噻唑，1，2，3-噁二唑，1，2，3-三唑，1，3，4-噻二唑，吡啶，哒嗪，嘧啶或吡嗪环。

通式(1)的本发明化合物及其盐具有NK₁拮抗活性，并显示出好的生物利用度。它们可用于治疗其中涉及与NK₁受体相互作用的神经激肽，例如神经激肽-1(＝物质P)的疾病，或可通过那些体系的控制来治疗的疾病。例如急性和慢性疼痛，呕吐，炎症性疾病如脑膜炎，关节炎，哮喘，牛皮癣和(太阳)灼伤；胃-肠障碍，特别是过敏性肠综合征，炎症性肠病(局限性回肠炎)，溃疡性结肠炎；膀胱或胃肠道运动过强症，尿路炎症；过敏反应如湿疹和鼻炎；心血管疾病如高血压，动脉粥样硬化，浮肿，绞痛，群集性头痛和偏头痛；皮肤疾病如荨麻疹，红斑狼疮和瘙痒；呼吸障碍，包括慢性阻塞性肺病，支气管痉挛，支气管肺炎，支气管炎，呼吸窘迫综合征和囊性纤维化；各种瘤性疾病；精神病和/或神经疾病如精神分裂症及其它精神病；心境障碍如双极I病症，双极II病症和单极抑郁症例如轻微抑郁症，季节性情感障碍，产后抑郁症，精神抑郁症和重抑郁症；焦虑症，包括恐慌症(有或没有广场恐怖症)，社会恐怖症，强迫性的强制症(有或没有共病态的慢性抽搐或分裂型障碍)，外伤后的紧张症和一般性的焦虑症；与物质有关的障碍，包括物质使用障碍(例如依赖性和滥用)和物质诱导的障碍(例如物质戒除)；普遍的发育障碍(pervasive development disorders)，包括孤独症和雷特症；注意力欠缺和分裂性行为障碍，如注意欠缺活动过强症；冲动控制障碍例如攻击行为，病理性赌博；进食障碍例如神经性厌食症和神经性贪食症，肥胖；睡眠障碍例如失眠；抽搐病症例如图雷特病；多动腿综合症；以认知和记忆损伤为特征的障碍如阿尔兹海默病，克-雅病，亨廷顿病，帕金森病和神经康复(外伤后脑病变)。

本发明化合物的NK₁拮抗性质使用以下所述的方法测定。

药理学方法

与人的NK₁受体的受体结合

所述化合物与人的NK₁受体的亲合性用放射受体结合试验评价。膜制备物由中国仓鼠卵巢(CHO)结缔组织细胞制备，在该细胞中人的NK₁受体被稳定地表达。将膜用[³H]-物质P在没有或有在适合的缓冲液中稀释成特定浓度的化合物存在下，在肽酶抑制剂存在下，在25℃培养10分钟。通过用Whatman GF/B玻璃纤维过滤器过滤，用洗液洗两个5秒钟，进行结合放射性与游离放射性的分离。使用Betaplate计数器，通过液体闪烁计数进行结合放射性的计数。将测定的放射性对置换的试验化合物浓度做图，并通过四参数逻辑回归计算置换曲线，得到IC₅₀值，即50％的放射性配体被置换时的替换化合物浓度。亲合性pK₁值通过用放射性配体浓度校正IC₅₀值计算，且其对人的NK₁受体的亲合性按照Cheng-Prusoff方程式计算：

pK_i＝-log[IC₅₀/(1+S/K_d)]

其中IC₅₀如上所述，S为试验中所使用的[³H]-物质P浓度，以mol/L表示，而K_d为[³H]-物质P与人NK₁受体的平衡离解常数(以mol/L表示)。

cAMP测定

使用稳定表达克隆的人NK₁受体的CHO结缔组织细胞来评价试验化合物在环AMP(cAMP)的形成中的作用。除与磷脂酶C偶合之外，人NK₁受体也能刺激腺苷酸环化酶，该酶将ATP转化为cAMP。为了试验，将细胞在24-孔平皿中培养。在实验之前，将介质用含有[³H]-腺嘌呤的不含血清的α-DMEM培养基置换，所述[³H]-腺嘌呤被细胞吸收并依次转化为放射性标记的腺苷，AMP，ADP，并最终转化为放射性标记的ATP。2小时后，将细胞用磷酸盐缓冲盐水(pH值7.4)在1mM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX；水解cAMP至AMP的磷酸二酯酶抑制剂)的存在下漂洗两次。随后，将细胞用10nM物质P在没有或有试验化合物存在下，在合适的在PBS/IBMX中的稀释液中刺激20分钟。刺激作用后，吸出介质，将细胞用5％三氯乙酸提取。使用连续柱色谱由提取物中回收放射性标记的ATP和cAMP。通过离子交换色谱，用DOWEX 50WX4柱分离提取物，可以回收ATP。随后将柱放在氧化铝柱之上并用水洗脱。通过用100mM咪唑(pH值7.4)洗脱氧化铝柱进行cAMP的回收。ATP和cAMP级分都使用液体闪烁计数进行放射性计数，并按下式计算转换比：

v＝[cAMP]*100％/([ATP]+[cAMP]).

通过cAMP转化率对化合物浓度做图建立浓度-响应关系，并通过四参数逻辑回归计算IC₅₀值。使用下式计算拮抗剂效能(pA₂)值：

pA₂＝IC₅₀/(1+[SP]/EC₅₀)

其中试验化合物的IC₅₀由浓度-效应关系获得，[SP]为物质P的浓度(以mol/1表示；典型地为10nM)，且EC₅₀为物质P在人克隆NK₁受体中的效能。

NK₁激动剂-诱导的沙鼠脚轻叩法

人们已经证明了NK₁拮抗剂对通过中枢给予NK₁激动剂诱导的脚轻叩的拮抗能力(Rupniak和Williams，1994(Eur.J.Pharmacol.265：179)；Bristow和Young，1994(Eur.J.Pharmacol.254：245))。因此，我们使用此模型评价本发明化合物的体内活性。

在用N₂O(0.8L/分钟)，氟烷(3％)和O₂(0.8L/分钟)麻醉之前60分钟，雄性沙鼠(40-60克；Charles River)接受注射的赋形剂或试验化合物(p.o.)。在成功麻醉下，将麻醉剂调节为N₂O(0.6L/min)，氟烷(1.5％)和O₂(0.6L/min)，并从中间切开头皮。向脑室空隙中(由前囟AP-0.5mm，L-1.2mm，垂直-4.5mm)灌注GR 73632。由麻醉恢复(约3-4分钟)后，记录脚叩抚反应5分钟。对此效应的拮抗作用预定的标准定义为对脚轻叩的抑制作用≥5分钟。

用化合物1-6举例说明的本发明化合物具有对NK₁受体的高亲合性，在如上所述的结合试验中pK_i-值≥7.0。如在所给出的实施例中所详细描述的那样，一些化合物已经被用作其它化合物的合成中间体。本发明的化合物在cAMP试验中也是有活性的，它们的pA₂-值和它们的pK_i值一致。属于本发明的一些化合物可渗过血脑屏障，这可以由它们在神经激肽激动剂诱导的沙鼠脚轻叩试验中的活性证实。该性质使它们可用于CNS病症的治疗。

可根据合成此类化合物的如下已知方法中的至少一种来得到式(1)的化合物和它们的盐。

本发明的化合物可以通过反应路线1中所描述的通用路线制备。因此，按照如M.Bodanszky A.Bodanszky，The Practice of PeptideSynthesis，Springer-Yerlag，1994；ISBN：0-387-57505-7中描述的标准肽偶合方法，使氨基酸酯与5-氧代-哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯(H.C.Beyerman，P.Boekee Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1959，78，648)反应，提供二肽I，使用手性氨基酸将导致非对映体的形成，这些非对映体可以在此(或随后的)步骤中使用标准层析法分离。以环状的或非环状的缩酮形式保护I中的酮，例如在T.W.Greene，P.G.M.WutsProtective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999中所描述的，得到式II的化合物，其中A和B代表环状的或非环状的缩酮。此反应可以按照本领域通常已知的常规方法进行。在还原条件(H₂，Pd/C)下，在溶剂例如甲醇中除去苄氧羰基基团，接着酸催化环化提供式III的二酮哌嗪。用活性的氢化物试剂例如氢化铝锂还原III得到胺，可以将其用合适的酰基氯在本领域通常已知的条件下酰化，得到IV。可按照T.W.Greene，P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999中所描述的方法水解所述缩酮形成V。在R¹含有NH基团，例如吲哚或吲唑基基团的情况下，可将NH用叔丁氧羰基基团保护，按照T.W.Greene，P.G.M.Wuts Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，1999中描述的方法进行。在R¹的可能的保护后，通过用氨化锂碱如双(三甲基甲硅烷基)氨化锂，在醚溶剂如四氢呋喃中，在低温(-70℃)下处理，而后加入双(三氟甲磺酰亚胺)如N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)，将化合物V转变为三氟甲磺酸酯VI。可以使三氟甲磺酸酯VI，在钯催化剂下，在溶剂如1，4-二氧六环中，与芳香或杂芳香的锡烷偶合，提供本发明的化合物VII。在另一可行的路线中，在钯催化剂下，在溶剂如四氢呋喃中，将三氟甲磺酸酯VI用六甲基二锡烷转变为锡烷VIII；随后锡烷VIII可以在钯催化剂下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中与合适的芳香或杂芳香的卤化物偶合，提供化合物VII。

反应路线1

化合物VI和VIII以双键异构体的混合物的形式，或者以双键位置不确定的单一异构体的形式分离。化合物VII最初以双键异构体的混合物的形式形成，其可以异构化为双键在碳原子6和7之间的最稳定的构型。

通过此路线合成化合物的细节在以下的实施例中给出。

具体的合成实施例

实施例1(见反应路线1)

向5-氧代-哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯(93.5克)在乙腈(1L)中的溶液中，加入二异丙基碳二亚胺(53毫升)在乙腈(50毫升)中的溶液，并将混合物冷却到5℃。向得到的悬浮液中，分批加入D-色氨酸甲酯盐酸盐(85.5克)，并滴加二异丙基乙基胺(58.6毫升)在乙腈(50毫升)中的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌18小时，然后过滤并真空浓缩。残余物溶于二氯甲烷，用盐酸(1M)洗涤两次并用水洗涤两次，干燥，过滤并真空浓缩，得到(2R，2’R)-和(2S，2’R)-2-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-5-氧代-哌啶-1-羧酸苄基酯的混合物(171.2克)，可在下一步直接使用。

实施例2

将(2R，2’R)-和(2S，2’R)-2-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-5-氧代-哌啶-1-羧酸苄基酯的混合物(138.9克)，草酸(180克)和1，3-丙二醇(87毫升)在乙腈(1.5L)中在40℃下加热20小时。随后真空除去溶剂，将残余物用快速层析(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 99∶1)纯化，得到(9R，2’R)-和(9S，2’R)-9-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-1，5-二氧杂-8-氮杂-螺[5.5]十一烷-8-羧酸苄基酯的混合物(118克)。MH⁺536，R_f 0.07(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 99∶1).

实施例3

向(9R，2’R)-和(9S，2’R)9-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-1，5-二氧杂-8-氮杂-螺[5.5]十一烷-8-羧酸苄基酯的混合物(92.8克)在甲醇(1L)中的溶液中，加入10％钯/碳(大约5克)。将得到的混合物用H₂(1atm.)在室温下氢化过夜。通过硅藻土过滤除去催化剂，并将残余的溶液真空浓缩，得到(2R，9’R)和(2R，9’S)-2-[(1，5-二氧杂-8-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-羰基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的混合物(69.0克)。R_f 0.24(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH92∶7.5∶0.5)。

实施例4

将(2R，9’R)和(2R，9’S)-2-[(1，5-二氧杂-8-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-羰基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的混合物(69.0克)和乙酸(9毫升)在乙腈(900毫升)中加热回流过夜。冷却到室温后，将混合物浓缩至原始体积的大约三分之一。过滤收集形成的沉淀，给出(3R，9aS)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢-螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮-7，2’-[1，3]二氧六环](23.7克；Rf 0.34(Et₂O/MeOH 9∶1))。浓缩滤液，将残余物用快速层析(SiO₂，Et₂O/MeOH 9∶1)纯化，给出(3R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢-螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮-7，2’-[1，3]二氧六环](20.6克；Rf 0.18(SiO₂，Et₂O/MeOH9∶1)。

实施例5

向氢化铝锂(10.6克)在THF(500毫升)中的悬浮液中，滴加加入(3R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢-螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮-7，2’-[1，3]二氧六环](20.6克)在THF(100毫升)中的溶液，并将得到的混合物加热回流2天。冷却到5℃后，滴加加入水(9.2毫升)，2M氢氧化钠(水溶液，18.4毫升)，和水(9.2毫升)。将得到的混合物再加热回流一小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤，并真空浓缩，得到粗品(3R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢-螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7，2’-[1，3]二氧六环](19.7克，Rf 0.16(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH92∶7.5∶0.5))，其可直接用于下一步。

实施例6

在室温下，向(3R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢-螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7，2’-[1，3]二氧六环](19.7克)的二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙基胺(9.6毫升)，并在5℃下滴加3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(10毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩，并通过柱色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 96∶3.75∶0.25)纯化，得到(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢-螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7，2’-[1，3]二氧六环](30.0克)。R_f0.35(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 96∶3.75∶0.25)。

实施例7

将(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢-螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7，2’-[1，3]二氧六环](30.0克)在乙酸(150毫升)和6M盐酸(150毫升)中的混合物在40℃下加热三天。冷却到室温后，加入二氯甲烷(750毫升)和2M氢氧化钠(水溶液，1700毫升)。分离各层，将水层用二氯甲烷提取两次。将合并的有机层用水洗涤，真空浓缩，并用快速层析(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 98∶2)纯化，得到(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-酮(21.7克)。R_f 0.12(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH98∶2)。

实施例8

在室温下，向(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-酮(12.0克)，三乙胺(2.93克)和4-二甲基氨基吡啶(600毫克)在乙腈(125毫升)中的悬浮液中，滴加加入碳酸二叔丁酯(6.4克)在乙腈(50毫升)中的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌2.5小时，并真空浓缩。残余物溶于二氯甲烷，用碳酸氢钠水溶液(5％)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，并通过快速色谱(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 98.5∶1.5)纯化，提供(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-7-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(11克)。R_f 0.46(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)。

实施例9

和

在-70℃下，向双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1.0克)在四氢呋喃(35毫升)中的溶液中，滴加(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-7-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(2.8克)在四氢呋喃(30毫升)中的溶液。搅拌后，在-70℃，用1.5小时滴加加入N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(2.15克)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液。加料完毕后，使溶液升温至室温过夜，然后用甲醇(5毫升)猝灭，真空浓缩并用柱色谱纯化(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH 99∶1)，得到(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-7-三氟甲磺酰基氧基-1，3，4，6，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯和(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-三氟甲磺酰基氧基-1，3，4，8，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯的混合物(3.4克)。R_f 0.75(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH99∶1)。

实施例10

和

向(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-7-三氟甲磺酰基氧基-1，3，4，6，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯和(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-三氟甲磺酰基氧基-1，3，4，8，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯的混合物(0.9克)在脱气的1，4-二氧六环(40毫升)中的溶液中，加入4-三丁基锡烷基吡啶(0.67克)，氯化锂(153毫克)和四(三苯基膦)钯(0)(70毫克)。将得到的混合物在80℃下加热20小时。随后真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用氟化钾溶液洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(SiO₂，乙醚)，得到(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-吡啶-4-基-1，3，4，6，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯和(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-吡啶-4-基-1，3，4，8，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯的混合物(0.25克)。R_f 0.57(SiO₂，乙醚)。

以类似的方式制备下面的混合物：

(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-吡啶-3-基-1，3，4，6，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯和(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-吡啶-3-基-1，3，4，8，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯。R_f 0.06(SiO₂，乙醚)。

(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-吡啶-2-基-1，3，4，6，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯和(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-吡啶-2-基-1，3，4，8，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯。Rf 0.39(SiO₂，乙醚)。

(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-嘧啶-5-基-1，3，4，6，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯和(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-嘧啶-5-基-1，3，4，8，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯。R_f 0.84(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 93∶7∶0.5)。

实施例11

和

向(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-7-三氟甲磺酰基氧基-1，3，4，6，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯和(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-三氟甲磺酰基氧基-1，3，4，8，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯的混合物(0.76克)在脱气的四氢呋喃(40毫升)中的溶液中，加入六甲基二锡烷(0.33克)，氯化锂(0.26克)和四(三苯基膦)钯(0)(35毫克)。将得到的混合物在65℃下加热3小时，冷却到室温，并用氟化钾溶液处理。加入乙醚后分离各层，将有机层用氯化铵水溶液洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(SiO₂，乙醚/己烷1∶1)，得到(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-7-三甲基锡烷基-1，3，4，6，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯和(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-三甲基锡烷基-1，3，4，8，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯的混合物(0.36克)。R_f 0.49(SiO₂，乙醚/己烷1∶1)。

实施例12

和

向(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-7-三甲基锡烷基-1，3，4，6，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯和(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-三甲基锡烷基-1，3，4，8，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯的混合物(0.35克)在脱气的二甲基甲酰胺(15毫升)中的溶液中，加入2-氯吡嗪(52毫克)和二氯·双(三苯基膦)钯(II)(24毫克)。将得到的溶液在100℃下搅拌过夜，冷却到室温，用乙醚稀释，并用氟化钾溶液处理。分离各层，将有机层用水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(SiO₂，乙醚)，提供(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-7-吡嗪-2-基-1，3，4，6，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯和(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-吡嗪-2-基-1，3，4，8，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯的混合物(0.19克)。R_f 0.30(SiO₂，乙醚)。

以类似方法制备(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-7-嘧啶-2-基-1，3，4，6，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯和(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-嘧啶-2-基-1，3，4，8，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]吲哚-1-羧酸叔丁基酯的混合物。R_f 0.54(SiO₂，乙醚)。

以类似方法制备(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-7-噻唑-2-基-1，3，4，6，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基-甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯和(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-噻唑-2-基-1，3，4，8，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基-甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯的混合物。R_f 0.60(SiO₂，乙醚)。

实施例13

在0℃下，向苯甲醚(35毫克)，(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-吡啶-4-基-1，3，4，6，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯和(3R，9aR)-3-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基)-7-吡啶-4-基-1，3，4，8，9，9a-六氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(0.20克)在二氯甲烷(2毫升)中的混合物中加入三氟乙酸。在室温下1.5小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用冰猝灭，并小心地用氢氧化铵碱化。分离各层，将有机层干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶于甲醇中，在50℃下加热1小时，然后冷却到室温，并真空浓缩。将残余固体与己烷搅拌过夜，而后通过过滤收集，得到(3R，9aR)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-吡啶-4-基-1，3，4，8，9，9a-六氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(化合物1)(70毫克)。R_f 0.51(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH93∶7∶0.5)。

以类似的方式制备下面的化合物：

(3R，9aR)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-吡啶-3-基-1，3，4，8，9，9a-六氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(化合物2)。R_f 0.74(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 93∶7∶0.5)。

(3R，9aR)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-吡啶-2-基-1，3，4，8，9，9a-六氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(化合物3)。R_f 0.60(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 93∶7∶0.5)。

(3R，9aR)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-嘧啶-5-基-1，3，4，8，9，9a-六氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(化合物4)。R_f 0.62(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 93∶7∶0.5)。

(3R，9aR)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-吡嗪-2-基-1，3，4，8，9，9a-六氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(化合物5)。R_f 0.49(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 93∶7∶0.5)。

(3R，9aR)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-嘧啶-2-基-1，3，4，8，9，9a-六氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(化合物6)。R_f 0.85(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 85∶15∶1)。

(3R，9aR)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-噻唑-2-基-1，3，4，8，9，9a-六氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(化合物7)。R_f 0.85(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 85∶15∶1)。

	取代方式				键		立体化学
	取代方式				键		立体化学
N	R₁	R₂	R₃	Q	6-7	7-8	3	7	9a
N	R₁	R₂	R₃	Q	6-7	7-8	3	7	9a
1	3-吲哚基	3-CF₃	3-CF₃	4-吡啶基	d	s	R	--	R
1	3-吲哚基	3-CF₃	3-CF₃	4-吡啶基	d	s	R	--	R	2	3-吲哚基	3-CF₃	3-CF₃	3-吡啶基	d	s	R	--	R
3	3-吲哚基	3-CF₃	3-CF₃	2-吡啶基	d	s	R	--	R	2	3-吲哚基	3-CF₃	3-CF₃	3-吡啶基	d	s	R	--	R
3	3-吲哚基	3-CF₃	3-CF₃	2-吡啶基	d	s	R	--	R	4	3-吲哚基	3-CF₃	3-CF₃	5-嘧啶基	d	s	R	--	R
5	3-吲哚基	3-CF₃	3-CF₃	2-吡嗪基	d	s	R	--	R	4	3-吲哚基	3-CF₃	3-CF₃	5-嘧啶基	d	s	R	--	R
5	3-吲哚基	3-CF₃	3-CF₃	2-吡嗪基	d	s	R	--	R	6	3-吲哚基	3-CF₃	3-CF₃	2-嘧啶基	d	s	R	--	R
7	3-吲哚基	3-CF₃	3-CF₃	2-噻唑基	d	s	R	--	R	6	3-吲哚基	3-CF₃	3-CF₃	2-嘧啶基	d	s	R	--	R

s＝单键，d＝双键

用于动物研究的化合物的制剂实施例

实施例3的制剂：

对于口服(p.o)给药：向在玻璃管中的所需要量(0.5-15毫克)的实施例2固体中加入一些玻璃珠，并将固体涡旋碾磨2分钟。加入1毫升1％的甲基纤维素水溶液后，将化合物通过涡旋悬浮10分钟。用几滴NaOH水溶液(0.1N)调节pH值为7。将悬浮液中残存的颗粒进一步用超声波浴悬浮。

药理学数据

	亲合性	体内拮抗作用
	亲合性	体内拮抗作用	NK-1结合	沙鼠足轻叩法
			NK-1结合	沙鼠足轻叩法	p.o.
化合物			pK_i	ED₅₀mg/kg	p.o.
化合物			pK_i	ED₅₀mg/kg
1			7.8	1.7
1	2	7.7	7.8	1.7
3	2	7.7	8.5	2.2
3	4	8.1	8.5	2.2
5	4	8.1	8.6
5	6	8.8	8.6
7	6	8.8	9.2	3.4

Claims

1.通式(1)的化合物：

其中：

R²和R³独立地代表卤素，H，OCH₃，CH₃和CF₃，

所述吡啶并[1，2-a]吡嗪部分在碳原子6和7之间或在碳原子7和8之间可以含有或不含有双键，

其所有的立体异构体，以及药理学可接受的盐和前体药物，前体药物是式(1)化合物的衍生物，其中存在可在给药后容易地除去的基团，例如脒，烯胺，曼尼希碱，羟基亚甲基衍生物，O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯，酯，酰胺或烯氨酮。

2.权利要求1所述的具有式(1)的化合物，其中Q是任选取代的六元含氮芳香杂环，且其它符号具有上面所给出的含义，包括所有可能的立体异构体。

3.权利要求1所述的具有式(1)的化合物，其中R¹是3-吲哚基，R²和R³是在3-和5-位的CF₃基团，和Q是任选取代的六元含氮芳香杂环，包括所有可能的立体异构体。

4.药物组合物，包含药理学活性量的至少一种权利要求1-3之一中所述的化合物作为活性组分。

5.用作药物的权利要求1-3任一项所述的化合物或其盐。

6.权利要求1-3之一中所述的化合物在制备用于治疗其中涉及与NK₁受体相互作用的神经激肽如物质P的疾病，或可以通过那些受体的控制治疗的疾病的药物组合物中的用途。

7.权利要求5所述的用途，其特征在于所述疾病是急性和慢性疼痛，呕吐，炎症性疾病如脑膜炎，关节炎，哮喘，牛皮癣和(太阳)灼伤；胃-肠障碍，特别是过敏性肠综合征，炎症性肠病(局限性回肠炎)，溃疡性结肠炎；膀胱或胃肠道运动过强症，尿路炎症；过敏反应如湿疹和鼻炎；心血管疾病如高血压，动脉粥样硬化，浮肿，绞痛，群集性头痛和偏头痛；皮肤疾病如荨麻疹，红斑狼疮和瘙痒；呼吸障碍，包括慢性阻塞性肺病，支气管痉挛，支气管肺炎，支气管炎，呼吸窘迫综合征和囊性纤维化；各种瘤性疾病；精神病和/或神经疾病如精神分裂症及其它精神病；心境障碍如双极I病症，双极II病症和单极抑郁症例如轻微抑郁症，季节性情感障碍，产后抑郁症，精神抑郁症和重抑郁症；焦虑症，包括恐慌症(有或没有广场恐怖症)，社会恐怖症，强迫性的强制症(有或没有共病态的慢性抽搐或分裂型障碍)，外伤后的紧张症和一般性的焦虑症；与物质有关的障碍，包括物质使用障碍(例如依赖性和滥用)和物质诱导的障碍(例如物质戒除)；普遍的发育障碍，包括孤独症和雷特症；注意力欠缺和分裂性行为障碍，如注意欠缺活动过强症；冲动控制障碍例如攻击行为，病理性赌博；进食障碍例如神经性厌食症和神经性贪食症，肥胖；睡眠障碍例如失眠；抽搐病症例如图雷特病；多动腿综合症；以认知和记忆损伤为特征的障碍如阿尔兹海默病，克-雅病，亨廷顿病，帕金森病和神经康复(外伤后脑病变)。