NO333611B1 - Tricykliske delta-opioidmodulatorer, anvendelse derav, farmasoytisk preparat og veterinaermedisinsk preparat samt sett omfattende en slik forbindelse - Google Patents
Tricykliske delta-opioidmodulatorer, anvendelse derav, farmasoytisk preparat og veterinaermedisinsk preparat samt sett omfattende en slik forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO333611B1 NO333611B1 NO20060446A NO20060446A NO333611B1 NO 333611 B1 NO333611 B1 NO 333611B1 NO 20060446 A NO20060446 A NO 20060446A NO 20060446 A NO20060446 A NO 20060446A NO 333611 B1 NO333611 B1 NO 333611B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl
- compound
- formula
- methyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 341
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 title 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 258
- -1 phenylimino Chemical group 0.000 claims description 135
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 64
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 23
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- RIFHJAODNHLCBH-UHFFFAOYSA-N methanethione Chemical group S=[CH] RIFHJAODNHLCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 claims description 4
- 208000004078 Snake Bites Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolizine Chemical compound C1=CC=C2CC=CN21 ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003399 Arthropod bite Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006390 Brachial Plexus Neuritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010068065 Burning mouth syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063491 Herpes zoster oticus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049949 Intercostal neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002472 Morton Neuroma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020059 Morton neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 2
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040744 Sinus headache Diseases 0.000 claims description 2
- 206010054874 Sphenopalatine neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003589 Spider Bites Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 claims description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 claims description 2
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012790 cranial neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000004967 femoral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011349 geniculate herpes zoster Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 208000037805 labour Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032184 meralgia paresthetica Diseases 0.000 claims description 2
- QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N methyl hypobromite Chemical group COBr QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004373 methylthiopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000009985 neuronitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007771 sciatic neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 37
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 70
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 9
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 6
- RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-chloro-4-nitro-5-(oxan-4-yloxy)anilino]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(Cl)c(Nc2ccc3NC(=O)CCc3c2)cc1OC1CCOCC1 RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 4
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 4
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 4
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 4
- LHASZEBEQGPCFM-CJFMBICVSA-N 2-amino-4-[(1r)-1-[[(6r)-6-[(5-chloro-2-methoxyphenyl)methyl]-7-oxo-3-(phenoxyamino)-5,6-dihydro-2h-1,4-diazepine-1-carbonyl]amino]propyl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H]1CNC(CN(C1=O)C(=O)N[C@H](CC)C=1C=C(N)C(C(O)=O)=CC=1)=NOC=1C=CC=CC=1)C1=CC(Cl)=CC=C1OC LHASZEBEQGPCFM-CJFMBICVSA-N 0.000 description 4
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940125801 compound 7f Drugs 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- OVKZFLFGQSEJTG-UHFFFAOYSA-N oxepine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC=CC=C1 OVKZFLFGQSEJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- GNPHAOQLHRZODS-ZQWQDMLBSA-N (1s,2s,3s,4s)-3,4-bis[butyl-[(4-phenoxyphenyl)methyl]carbamoyl]cyclobutane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@H]1[C@@H]([C@@H]([C@H]1C(O)=O)C(O)=O)C(=O)N(CCCC)CC=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1)N(CCCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 GNPHAOQLHRZODS-ZQWQDMLBSA-N 0.000 description 3
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 3
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXAIAURQPGLUAY-UHFFFAOYSA-N 9-oxoxanthene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C(=O)O)C=C3OC2=C1 NXAIAURQPGLUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- ULMHMJAEGZPQRY-UHFFFAOYSA-N N-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1=O ULMHMJAEGZPQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- JBLLRCOZJMVOAE-HSQYWUDLSA-N n-[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-methoxy-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)C=1NC=2C=CC=C(C=2C=1)OC)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)[C@@H]1CCNC1=O JBLLRCOZJMVOAE-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 3
- COXVPYKZDDKVRF-ULQDDVLXSA-N (4,4-difluorocyclohexyl)methyl N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C[C@@H]1CCNC1=O)C=O)NC(=O)OCC2CCC(CC2)(F)F COXVPYKZDDKVRF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 2
- MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecanoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N 0.000 description 2
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 2
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1CCCCC1=O GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- SIGUTPGHBLXJBN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-6-methoxyxanthen-9-one Chemical compound FC1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(OC)C=C3OC2=C1 SIGUTPGHBLXJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C#N HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSSTUDJJWIGNRH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1OC1=CC=CC=C1 FSSTUDJJWIGNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFMNRTXOZNBDSV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-phenoxybenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WFMNRTXOZNBDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISCASFCNFYUQGY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n,n-diethyl-9-oxoxanthene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C(=O)N(CC)CC)C=C3OC2=C1Br ISCASFCNFYUQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- RTFZFWCXEAJLTG-UHFFFAOYSA-N 9-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylidene)-5-bromo-n,n-diethylxanthene-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC(Br)=C2OC2=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C2C1=C1CC(N2)CCC2C1 RTFZFWCXEAJLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODNCHEQIRUWMTO-UHFFFAOYSA-N 9-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylidene)-n,n-diethyl-6-methoxyxanthene-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(OC)C=C2OC2=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C2C1=C1CC(N2)CCC2C1 ODNCHEQIRUWMTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126650 Compound 3f Drugs 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 2
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 2
- 102000008016 Eukaryotic Initiation Factor-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010089790 Eukaryotic Initiation Factor-3 Proteins 0.000 description 2
- HSWVJQBEXRKOBZ-QGZVFWFLSA-N FC1=C(OC2CCN(CC2)C=2N=C3C(=NC=2N[C@H]2COCC2)CN(CC3)C(C)=O)C=CC(=C1)F Chemical compound FC1=C(OC2CCN(CC2)C=2N=C3C(=NC=2N[C@H]2COCC2)CN(CC3)C(C)=O)C=CC(=C1)F HSWVJQBEXRKOBZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PWKAYICUBVNJAZ-UHFFFAOYSA-N N-[(1-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CN1C=NC(=C1)CNC1=NC=CC(=N1)N1CCC(CC1)C PWKAYICUBVNJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 2
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 2
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 2
- 229940125880 compound 4j Drugs 0.000 description 2
- 229940126136 compound 5i Drugs 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N coronene Chemical compound C1=C(C2=C34)C=CC3=CC=C(C=C3)C4=C4C3=CC=C(C=C3)C4=C2C3=C1 VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- XURFQLOMVOWLKL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(2-bromophenoxy)benzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C(OC=2C(=CC=CC=2)Br)=C1 XURFQLOMVOWLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHAGXIGLCZUHY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-phenoxybenzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C(OC=2C=CC=CC=2)=C1 GQHAGXIGLCZUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N dynorphin a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N 0.000 description 2
- CKTNHGVJKUQEBM-UHFFFAOYSA-N ethylazanide Chemical compound CC[NH-] CKTNHGVJKUQEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N methyl (e,3r,5s)-7-[4-bromo-2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\N1C(C(C)C)=C(Br)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBROPGWFBFCKAG-UHFFFAOYSA-N picene Chemical compound C1=CC2=C3C=CC=CC3=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1C=C2 GBROPGWFBFCKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- MENILFUADYEXNU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2C(=O)OC(C)(C)C MENILFUADYEXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N tropinone Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- IYQZSCWAEPJDJU-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F IYQZSCWAEPJDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQUEEFTWZUQBA-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluorophenyl)-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=C(F)C=CC=C1F VVQUEEFTWZUQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[4-[3-[4-[[5-bromo-4-[3-[cyclobutanecarbonyl(methyl)amino]propylamino]pyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]propoxy]butoxy]propoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(CCCNC1=NC(NC2=CC=C(OCCCOCCCCOCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)NCC3=CC=C(C=C3)C3=C(C)N=CS3)C(C)(C)C)C=C2)=NC=C1Br)C(=O)C1CCC1 QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LVHOHZHTZXRVRJ-CMDGGOBGSA-N (e)-3-(3-methoxyphenyl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC=CC(\C=C\C(=O)NC=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 LVHOHZHTZXRVRJ-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVOAQLUDKIFSNB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-2-methylsulfanylethane Chemical compound COC(OC)CSC DVOAQLUDKIFSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGHWBDZNQUUQD-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C(F)=C1 XPGHWBDZNQUUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJAQKMHAJJGKC-UHFFFAOYSA-N 11-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)piperidin-4-ylidene]-n,n-diethyl-6h-benzo[c][1]benzoxepine-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(C(=O)N(CC)CC)=CC=C2C=1OCC1=CC=CC=C1C2=C1CCN(CC=2C=C3OCOC3=CC=2)CC1 XYJAQKMHAJJGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TXNFRRKDQWBKHB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetamidophenoxy)-4-bromobenzoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O TXNFRRKDQWBKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOQROCXTIIZWOU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenoxy)-4-bromobenzoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O WOQROCXTIIZWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKANHRQYZDYOR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromophenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(Br)=C1 UIKANHRQYZDYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 2-[1-[2-[(4r,6s)-8-chloro-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4,6-dihydropyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepin-4-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N3C=CC=C3[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 0.000 description 1
- KKKJYDOHVKIIQP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chlorobenzoyl)phenoxy]-N-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound ClC=1C=C(C(=O)C2=CC=C(OCC(=O)NC=3C=NC=CC=3)C=C2)C=CC=1 KKKJYDOHVKIIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4b,8a,9,9a-tetrahydro-4aH-pyrido[2,3-b]indol-4-ylamino)phenol Chemical compound Oc1cccc(NC2=CC=NC3NC4C=CC=CC4C23)c1 YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNFAQVLTRONMFD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-carbamoyl-1-[5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]piperidin-4-yl]benzoic acid Chemical compound C1CC(C(=O)N)(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)CCN1C1=NC=C(C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)S1 WNFAQVLTRONMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFMHWHCQUXKSFK-UHFFFAOYSA-N 3-bromothioxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(Br)C=C3SC2=C1 OFMHWHCQUXKSFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEKROUJUENOVKW-UHFFFAOYSA-N 3-bromoxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(Br)C=C3OC2=C1 UEKROUJUENOVKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PWWWPZNUKWFOEC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoxanthen-9-ylidene)-1-methylpiperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=C(Br)C=C2OC2=CC=CC=C21 PWWWPZNUKWFOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRRZYYQZBCAETG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-phenylsulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1SC1=CC=CC=C1 WRRZYYQZBCAETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBLBIZKQJLWOL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-phenylsulfanylbenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C(SC=2C=CC=CC=2)=C1 XKBLBIZKQJLWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(Cl)CC1 MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDOJNWFOCOWAPO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN1CCC(Cl)CC1 QDOJNWFOCOWAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical class O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006969 5-HT2B Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072584 5-HT2B Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- IGFSORXANITWDU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-9-oxoxanthene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C(=O)O)C=C3OC2=C1Br IGFSORXANITWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXYLDKLHBQNVDL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-9-oxoxanthene-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(OC)C=C3OC2=C1 PXYLDKLHBQNVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCOGJWFPJVGNIL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-9-oxoxanthene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(OC)C=C3OC2=C1 NCOGJWFPJVGNIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJCUTNIGJHJGCF-UHFFFAOYSA-N 9,10-dihydroacridine Chemical class C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3NC2=C1 HJCUTNIGJHJGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWOTSHRPSRNV-UHFFFAOYSA-N 9-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylidene)-n,n-diethyl-5-(furan-3-yl)xanthene-3-carboxamide Chemical compound C=12OC3=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C3C(=C3CC4CCC(N4)C3)C2=CC=CC=1C=1C=COC=1 WHNWOTSHRPSRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTSHRSIQLWYAL-UHFFFAOYSA-N 9-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylidene)-n,n-diethyl-5-hydroxyxanthene-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2OC2=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C2C1=C1CC(N2)CCC2C1 NQTSHRSIQLWYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZOXRECXFBGIBJ-UHFFFAOYSA-N 9-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylidene)-n,n-diethyl-5-phenylxanthene-3-carboxamide Chemical compound C=12OC3=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C3C(=C3CC4CCC(N4)C3)C2=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 SZOXRECXFBGIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHTNFNDUKJPXHO-UHFFFAOYSA-N 9-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylidene)-n,n-diethyl-5-thiophen-3-ylxanthene-3-carboxamide Chemical compound C=12OC3=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C3C(=C3CC4CCC(N4)C3)C2=CC=CC=1C=1C=CSC=1 JHTNFNDUKJPXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITKQSDCJWDAMGY-UHFFFAOYSA-N 9-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylidene)-n,n-diethyl-6-hydroxyxanthene-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C2C1=C1CC(N2)CCC2C1 ITKQSDCJWDAMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVKUNOPTJGDOB-BDHVOXNPSA-N Anhydrous tofogliflozin Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(CO[C@@]23[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 VWVKUNOPTJGDOB-BDHVOXNPSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700022182 D-Penicillamine (2,5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- MCMMCRYPQBNCPH-WMIMKTLMSA-N DPDPE Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]1C(C)(C)SSC([C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)CNC1=O)C(O)=O)(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 MCMMCRYPQBNCPH-WMIMKTLMSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 101100446506 Mus musculus Fgf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100317378 Mus musculus Wnt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101000767160 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Intracellular protein transport protein USO1 Proteins 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N [(z)-hexadec-7-enyl] acetate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCOC(C)=O QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- JLFVIEQMRKMAIT-UHFFFAOYSA-N ac1l9mnz Chemical compound O.O.O JLFVIEQMRKMAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- SQFPKRNUGBRTAR-UHFFFAOYSA-N acephenanthrylene Chemical group C1=CC(C=C2)=C3C2=CC2=CC=CC=C2C3=C1 SQFPKRNUGBRTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- ZEHGKSPCAMLJDC-UHFFFAOYSA-M acetylcholine bromide Chemical compound [Br-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C ZEHGKSPCAMLJDC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000005337 azoxy group Chemical group [N+]([O-])(=N*)* 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000005514 but-1-yn-3-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].ClCCl BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HDITUCONWLWUJR-UHFFFAOYSA-N diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+]CC HDITUCONWLWUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- NCRFSIQSCLJDIC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-fluorobenzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C(F)=C1 NCRFSIQSCLJDIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJVIVAYVYHUGOO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-iodobenzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C(I)=C1 GJVIVAYVYHUGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWLTCNXKNOXAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(diethylcarbamoyl)thioxanthen-9-ylidene]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C2C1=C(C1)CC2CCC1N2C(=O)OCC OGWLTCNXKNOXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANEJUHJDPGTVIO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2C(=O)OCC ANEJUHJDPGTVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N etorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(OC)C=C[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N 0.000 description 1
- 229950004155 etorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- KHBKYYUHCSVLIX-UHFFFAOYSA-N furan-3-yloxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC=1C=COC=1 KHBKYYUHCSVLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N hexacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKIFBGYEEVFWTJ-UHFFFAOYSA-N hexaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=CC3=CC2=C1 PKIFBGYEEVFWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 208000022119 inability to concentrate Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- BOZIVIMQTFCMKK-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-6-methoxy-9-oxoxanthene-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C(=O)N(CC)CC)C=C3OC2=C1 BOZIVIMQTFCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKECXRFZFFAANN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanethioamide Chemical compound CN(C)C=S SKECXRFZFFAANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISGCUYNGCRBMZ-UHFFFAOYSA-N n-(6-bromo-9-oxoxanthen-2-yl)acetamide Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)C3=CC(NC(=O)C)=CC=C3OC2=C1 OISGCUYNGCRBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHHRKRGXWSEXFZ-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-3-ylmethyl)-3-[[2-[(2,3,4-trifluorophenoxy)methyl]-1,3-benzoxazol-4-yl]oxy]propan-1-amine Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC=C1OCC(OC1=CC=C2)=NC1=C2OCCCNCC1=CC=CN=C1 PHHRKRGXWSEXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- OVPSIBJLRYBMDT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-9-oxo-n-propan-2-ylxanthene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C(=O)N(C)C(C)C)C=C3OC2=C1 OVPSIBJLRYBMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N octacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC7=CC8=CC=CC=C8C=C7C=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N octalene Chemical compound C1=CC=CC=C2C=CC=CC=CC2=C1 OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFQBTLMPISHTA-UHFFFAOYSA-N octaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=C3C4=CC5=CC6=CC7=CC=CC=C7C=C6C=C5C=C4C=CC3=C3)C3=CC2=C1 WTFQBTLMPISHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001010 olfactory tubercle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LSQODMMMSXHVCN-UHFFFAOYSA-N ovalene Chemical compound C1=C(C2=C34)C=CC3=CC=C(C=C3C5=C6C(C=C3)=CC=C3C6=C6C(C=C3)=C3)C4=C5C6=C2C3=C1 LSQODMMMSXHVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N penta-1,3-diene Chemical compound CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N pentacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=C3C=C21 SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N pentaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=CC3=CC2=C1 JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- DIJNSQQKNIVDPV-UHFFFAOYSA-N pleiadene Chemical compound C1=C2[CH]C=CC=C2C=C2C=CC=C3[C]2C1=CC=C3 DIJNSQQKNIVDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000001749 primary amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- LNKHTYQPVMAJSF-UHFFFAOYSA-N pyranthrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC4=CC=C1C2=C34 LNKHTYQPVMAJSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJYYTJSLGQZIJU-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yloxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CN=C1 XJYYTJSLGQZIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJSXTHAYDUTBI-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-yloxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=NC=C1 VSJSXTHAYDUTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N rubicene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC3=C2C1=C1C=CC=C2C4=CC=CC=C4C3=C21 FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N s-indacene Chemical compound C=1C2=CC=CC2=CC2=CC=CC2=1 WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N sulfamoxole Chemical group O1C(C)=C(C)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- IDSWJMDPKPOHRX-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-yloxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC=1C=CSC=1 IDSWJMDPKPOHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 150000003732 xanthenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Det beskrives d-opioid reseptor modulatorer. Mer spesifikt beskrives det tricykliske d-opioid modulatorer med formel (I). Det beskrives videre farmasøytiske og veterinærpreparater og -metoder for behandling av mild til alvorlig smerte og forskjellige sykdommer ved bruk av den beskrevne forbindelser.
Description
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Foreliggende oppfinnelse vedrører tricykliske delta-opioidmodulatorer, anvendelse derav, farmasøytisk preparat og veterinærmedisinsk preparat onfattende en slik forbindelse samt sett omfattende en slik forbindelse.
Uttrykket "opioid" henviser generisk til alle medikamenter, naturlige og syntetiske, som har morfinlignende virkning. Tidligere ble uttrykket "opiat" benyttet for å betegne medikamenter avledet fra opium, f.eks morfin, kodein og mange semisyntetiske kongenere av morfin. Etter isolering av peptidforbindelser med morfinlignende virkninger ble uttrykket opioid innført for å henvise generisk til alle medikamenter med morfinlignende virkning. Inkludert blant opioider er forskjellige peptider som viser morfinlignende aktivitet, som endorfiner, enkefaliner og dynorfiner. Imidlertid har noen kilder fortsatt å benytte uttrykket "opiat" i generisk betydning og i slike sammenhenger kan opiat og opioid brukes om hverandre. I tillegg er uttrykket opioid benyttet for å henvise til antagonister av morfinlignende medikamenter så vel som for å karakterisere reseptorer eller bindingsseter som binder med slike midler.
Opioider benyttes generelt som analgetika, men de kan i tillegg ha mange andre farmakologiske effekter. Morfin og beslektede opioider fremkaller sine hovedeffekter på sentralnerve- og fordøyelsessystemene. Effektene er forskjellige og inkluderer analgesi, søvnighet, stemningsforandringer, respiratorisk depresjon, svimmelhet, mental uklarhet, dysfori, pruritus, øket trykk i biliærkanalen, redusert gastrointestinal motilitet, kvalme, oppkast og endringer i de endokrine og autoimmune nervesystemene.
Et signifikant trekk ved den analgesi som fremkalles av opioider er at den opptrer uten tap av bevissthet. Når terapeutiske doser av morfin gis til en pasient med smerte rapporterer de at smerten er mindre intens, mindre ubehagelig eller fullstendig forsvunnet. I tillegg til å erfare lindring av forstyrrelser erfarer noen pasienter eufori. Når imidlertid morfin i en valgt, smertelindrende dose gis til et smertefritt individ er erfaringen ikke alltid behagelig, kvalme er vanlig og oppkast kan også inntre. Uklarhet, manglende evne til konentrasjon, vanskelighet i mentering, apati, redusert fysisk aktivitet, redusert visuell nøyaktighet og letargi kan følge derav.
To distinkte klasser av opioidmolekyler kan binde opioidreseptorer: opioidpeptidene (f.eks enkefalinene, dynorfinene og endorfinene) og alkaloidopioatene (f.eks morfin, etorfin, difenorfin og nalokson). Etter den første påvisning av opiatbindingsseter (Pert, C. B. og Snyder, S. H., Science (1973) 179:1011-1014), tjente de forskjellige farmakologiske og fysiologiske effekter hos både opioidpeptidanaloger og alkaloid-opiater til å avgrense flere opioidreseptorer. I henholdt til dette er det beskrevet tre anatomisk og farmakologisk distinkte opiodereseptortyper: 8, k og u. Videre er hver type antatt å ha undertyper (Wollemann, M, J Neurochem (1990) 54:1095-1101; Lord, J. A., et al, Nature (1977) 267:495-499).
Alle tre av disse opioidreseptortyper synes å dele den samme funksjonelle mekanisme på cellulært nivå. For eksempel forårsaker opioidreseptorer inhibering av adenylat cyklase, og inhibering av neurotransmitterfrigivelse via både kaliumkanalaktivering og inhibering av Ca<2+>kanaler (Evans, C. J., In: Biological Basis of Substance Abuse, S. G. Korenman & J. D. Barchas, eds., Oxford University Press (in press); North, A. R., et al., Proe Nati Acad Sei USA (1990) 87:7025-29; Gross, R. A., et al, Proe Nati Acad Sei USA (1990) 87:7025-29; Sharma, S. K., et al, Proe Nati Acad Sei USA (1975) 72:3092-96). Selv om de funksjonelle mekanismer er de samme er oppførsels-manifestasjonene av reseptorselektive medikamenter sterkt forskjellige (Gilbert, P. E. & Martin, W. R., J Farmacol Exp Ther (1976) 198:66-82). Slike forskjeller kan delvis skyldes den anatomiske lokalisering av de forskjellige reseptorer. 8 reseptorer har en mer diskret fordeling innen mammal CNS enn både u- og k reseptorer, med høy konsentrasjon i det amygdaloide kompleks, striatum, substantia nigra, luktelappen, olfaktoriske tuberkler, hippokampus formasjon og cerebral cortex (Mansour, A., et al., Trends in Neurosci (1988) 11:308-14). Rotte cerebellum er bemerkelsesverdig fri for opioidreseptorer, inkludert 8 opioidreseptorer. D. Delorme, E. Roberts og Z. Wei beskriver i WO 98/28275 diaryl metylidenyl-piperidiner som er opioidanalgetika, men beskriver eller foreslår ikke forbindelsene ifølge oppfinnelsen. L. Hermann, C. Ullmer, E. Bellot et al beskriver i US 0166672 (2003), WO 03/035646 og EP 1321169 (2003) 4-(tio- eller selenoxanten-9-yliden)-piperidiner eller -akridiner som er 5-HT2Breseptorantagonister men beskriver ikke forbindelsene ifølge oppfinnelsen. C. Kaiser, et al beskriver i i J. Med. Chem. 1974, Volume 17, sider 57-61 noen piperidylidenderivater av tioxantener, xantener, dibenzoksepiner og akridaner som neuroleptiske midler. Disse forfattere verken beskriver eller antyder imidlertid verken strukturen eller aktiviteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
GB 1128734 (1966) beskriver derivativer av 6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]oksepin som er antikolinergiske, antikonvulsive, muskelrelakserende, sedaterende, diuretiske og/eller sirkulatorisk aktive midler. Disse midler skiller seg imidlertid signifikant fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen både strukturelt og farmakologisk.
Det er et stadig behov for nye 5 opioidreseptormodulatorer som analgetika. Det er et ytterligere behov for 5 opioidreseptorselektive agonister som analgetika med reduserte bivirkninger. Det er også et behov for 8 opioidreseptorantagonister som immunoundertrykkende midler, antiinflammatoriske midler, midler for behandling av neurologiske og psykiatriske tilstander, medikamenter for medikament- og alkoholawenning, midler for å behandle gastritt og diarée, kardiovaskulære midler og midler for behandling av respiratoriske sykdommer, med reduserte bivirkninger.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser omfattende en forbindelse med formel (I):
der:
Ri og R2er substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og
Ci-galkanyl;
R3er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.8alkanyl, haloi-3(Ci.8)alkanyl,
C2-8alkenyl, C2-8alkynyl, C3_8cykloalkanyl, cykloalkanyl(Ci_8)alkanyl, C1.8alkanyloksy(C 1.8)alkany 1, Ci.8alkanyltio(C 1.8)alkanyl, hydroksyCi-8alkanyl, formyl, tioformyl, karbamimidoyl, fenylimino(Ci-8)alkanyl, fenyl(Ci.g)alkanyl, fenyl(Ci.g)alkenyl, fenyl(Ci.g)alkynyl, naftyl(Ci.g)alkanyl og heteroaryl(Ci.g)alkanyl; der fenyl, naftyl og heteroaryl uavhengig er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci^alkanyl, C2-6alkenyl, Ci^alkanyloksy, amino, Ci-6alkanylamino, di(Ci^alkanyl)amino, Ci-6alkanylkarbonyl, Ci-6alkanylkarbonyloksy, Ci.6alkanylkarbonylamino, Ci_6alkanyltio, Ci_6alkanylsulfonyl, halogen, hydroksy, cyano, tioureido, og fluorCi-galkanyloksy; alternativt, når fenyl og heteroaryl eventuelt er substituert med til substituenter bundet til nabokarbonatomer, kan de til substituenter sammen danne en enkel, kondensert del; der den kondenserte del er valgt fra gruppen bestående
av -(CH2)3.5- og -0(CH2)!.30-;
Pm er en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
Ci-6alkanyl, C2-6alkenyl, Ci^alkanyloksy, amino, Ci-6alkanylamino, di(Ci-6alkanyl)amino, Ci-6alkanylkarbonyl, Ci-6alkanylkarbonyloksy, C i _6alkanyloksykarbonyl, C i .6alkanylaminokarbonyl, di(Ci^alkanyl)aminokarbonyl, Ci.6alkanylkarbonylamino, Ci^alkanyltio, Ci-6alkanylsulfonyl, halogen, hydroksy, cyano, hydroksykarbonyl, C6-loaryl, kromanyl, kromenyl, furanyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolinyl, isokinolinyl, isotiazolyl, isoksazolyl, naftyridinyl, oksazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolinyl, kinolizinyl, kinoksalinyl, tetrazolyl, tiazolyl, tiofenyl, fluorCi-galkanyl og fluorCi-g alkanyloksy; eller eventuelt, når Pm er to substituenter festet til nabokarbonatomer, kan de to substituenter danne en enkelt, kondensert del; der den kondenserte del
er valgt fra gruppen bestående av -(CH2)3-5- og -0(CH2)i-30-;
R-5 er en til to substituenter i form av hydrogen;
A er -(CH2)m-, der m er 2 eller 3;
Y er -(CH2)nX- eller -X(CH2)n-;
X er O eller S
n er 0 eller 1;
Z er O eller S;
hvor heteroaryl betyr en gruppe valgt fra karbazol, imidazol, indazol, indol, indolin, indolizin, isoindol, isoindolin, isokinolin, isotiazol, isoksazol, naftyridin, oksadiazol, oksazol, purin, pyran, pyrazin, pyrazol, pyridazin, pyridin, furanyl, pyrimidin, pyrrol, pyrrolizin, kinazolin, kinolin, kinolizin, kinoksalin, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofen, triazol og xanten;
og enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, solvater eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Endelig er foreliggende oppfinnelse rettet mot veterinærmedisinske- og farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser med formel I der preparatene benyttes for å behandle mild til alvorlig smerte i varmblodige dyr. Oppfinnelsen er videre rettet mot anvendelse av forbindelsene samt sett inneholdende slike.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Som benyttet her er de følgende, understrekede termer ment å ha følgende betydninger: "CgV': (der a og b er hele tall) henviser til en rest inneholdende fra og med a til og med b karbonatomer. For eksempel angir Ci.3en rest som inneholder 1, 2 eller 3 karbonatomer.
"AJkyl": viser til en mettet, forgrenet, rett eller cyklisk, enverdig hydrokarbonrest avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom i et utgangsalkan. Typiske alkylgrupper inkluderer metyl; etyl; propyl; butyl. I foretrukne utførelsesformer er alkylgruppene (Ci-Ce) alkyl, der (C1-C3) er spesielt foretrukket.
"Alkanyl": henviser til en mettet, forgrenet, rett eller cyklisk, enverdig hydrokarbonrest avledet ved å fjerne et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom i et utgangsalkan. Typiske alkanylgrupper inkluderer metanyl; etanyl; propanyler som propan-1-yl, propan-2-yl, cyklopropan-l-yl, etc; butyanyler som butan-1-yl, butan-2-yl, 2-metyl-propan-l-yl, 2-metyl-propan-2-yl, cyklobutan-l-yl, etc; og lignende. I foretrukne utførelsesformer er alkanylgruppene (Ci-g) alkanyl, mens (C1-3) er spesielt foretrukket.
" Alkenyl": henviser til en umettet, forgrenet, rett eller cyklisk, enverdig hydrokarbon rest med minst en karbon-karbon dobbeltbinding avledet ved å fjerne et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom av et utgangsalken. Resten kan foreligge i enten cis- eller trans konformasjon rundt dobbeltbindingen(e). Typiske alkenylgrupper inkludereretenyl; propenyler som prop-l-en-l-yl, prop-l-en-2-yl, prop-2-en-l-yl, prop-2-en-2-yl, cykloprop-l-en-l-yl; cykloprop-2-en-l-yl; butenyler som but-1-en-1-yl, but-l-en-2-yl, 2-metyl-prop-l-en-l-yl, but-2-en-l-yl, but-2-en-l-yl, but-2-en-2-yl, buta-l,3-dien-l-yl, buta-l,3-dien-2-yl, cyklobut-l-en-l-yl, cyklobut-l-en-3-yl, cyklobuta-l,3-dien-l-yl, etc; og lignende.
" Alkynyl": henviser til en umettet, forgrenet, rett eller cyklisk, enverdig hydrokarbon rest med minst en karbon-karbon trippelbinding avledet ved å fjerne et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom i et utgangsalkyn. Tyiske alkynylgrupper inkluderer etynyl; propynyler som prop-l-yn-l-yl, prop-2-yn-l-yl, etc; butynyler som but-l-yn-l-yl, but-l-yn-3-yl, but-3-yn-l-yl, etc; og lignende.
" Heteroalkyl" og Heteroalkanyl" henviser til alkyl- eller alkanylrester der et eller flere karbonatomer (og eventuelt nødvendige, assosierte hydrogenatomer) uavhengig er erstattet med like eller forskjellige heteroatomer (inkludert eventuelt nødvendige hydrogen- eller andre atomer). Typiske heteroatomer for erstatning av karbonatomet eller - karbonatomene, inkluderer N, P, O, S, Si, etc. Foretrukne heteroatomer er O, N og S. Således kan heteroalkanylrester inneholde ett eller flere av like eller forskjellige heteroatomatiske grupper inkludert, som eksempel, epoksy (-0-), epidioksy (-O-O-), tioeter (-S-), epiditio (-SS-), epoksytio (-O-S-), epoksyimino (-0-NR'-), imino (-NR-), biimmino (-NR'-NR'-), azino (=N-N=), azo (-N=N-), azoksy (-N-0-N-), azimino (-NR'-N=N-), fosfano (-PH-), X<4->sulfano (-SH2-), sulfonyl (-S(0)2-), og lignende, der hver R' uavhengig er hydrogen eller (Ci-Ce) alkyl.
"Aryl": henviser til en enverdig, aromatisk hydrokarbonrest avledet ved å fjerne et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom av et utgangsaromatisk ringsystem. Typiske arylgrupper inkluderer rester avledet fra aceantrylen, acenaftylen, acefenantrylen, antracen, azulen, benzen, chrysen, koronen, fluoranten, fluoren, heksacen, heksafen, heksalen, as-indacen, s-indacen, indan, inden, naftalen, oktacen, oktafen, oktalen, ovalen, penta-2,4-dien, pentacen, pentalen, pentafen, perylen, fenalen, fenanthren, picen, pleiaden, pyren, pyrantren, rubicen, trifenylen, trinaftalen, og lignende. I foretrukne utførelsesformer er arylgruppen (C5.20) aryl, mens (C5-10) er spesielt foretrukket. Spesielt foretrukne arylgrupper er fenyl- og naftylgrupper.
" Alkanyloksy": henviser til en mettet, forgrenet, rettkjedet eller cyklisk enverdig hydrokarbonalkoholrest avledet ved å fjerne hydrogenatom fra hydroksidoksygen av alkoholen. Typiske alkanyloksygrupper inkluderer metanyl; etanyloksy; propanyloksygrupper som propan-1-yloksy (CH3CH2CH2O-), propan-2-yloksy ((CH3)2CHO-), cyklopropan-1-yloksy, etc; butyanyloksygrupper som butan-1-yloksy, butan-2-yloksy, 2-metyl-propan- 1-yloksy, 2-metyl-propan-2-yloksy, cyklobutan-1-yloksy, etc; og lignende. I foretrukne utførelsesformer er alkanyloksygrupper (Ci-g) alkanyloksygrupper, men (C1-3) er spesielt foretrukket.
" Heteroaryl:" henviser til en enverdig, heteroaromisk rest avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra et enkelt atom av et utgangs heteroaromatisk ringsystem. Typiske heteroarylgrupper inkluderer rester avledet fra karbazol, imidazol, indazol, indol, indolin, indolizin, isoindol, isoindolin, isokinolin, isotiazol, isoksazol, naftyridin, oksadiazol, oksazol, purin, pyran, pyrazin, pyrazol, pyridazin, pyridin, pyrimidin, pyrrol, pyrrolizin, kinazolin, kinolin, kinolizin, kinoksalin, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofen, triazol, xanten, og lignende. I foretrukne utførelsesformer er heteroarylgruppen en 5-20 leddet heteroaryl, mens 5-10 leddet heteroaryler er spesielt foretrukket.
Med henblikk på substituenter betyr uttrykket " uavhengig" at når mer enn en slik substituent er mulig kan slike substituenter være like eller forskjellige fra hverandre.
I foreliggende beskrivelse vil terminaldelen av den angitte sidekjede beskrives først fulgt av nabofunksjonaliteten mot festepunktet. Således henviser en "fenylCi.6alkanylaminokarbonylCi.6alkyl" substituent til en gruppe med formelen
En foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er rettet mot en forbindelse med formel (I):
der Ri er Ci^alkanyl;
R2er Ci-3alkanyl eller hydrogen;
R.3er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-galkanyl, C2-galkenyl, C2-galkynyl,
hydroksyCi-galkanyl, hydroksyCi-galkanyl, tioformyl, fenylimino(Ci.g)alkanyl, fenyl(Ci_g)alkanyl, og heteroaryl(Ci.g)alkanyl; der fenyl og heteroaryl eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkanyloksy og hydroksy; eller eventuelt, når fenyl og heteroaryl eventuelt er substituert med to substituenter festet til nabokarbonatomet, de to substituenter sammen danner en enkelt kondensert del; der delen er valgt blant -0(CH2)i.30-;
R4er en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
Ci ^alkanyl, Ci-6alkanyloksy, Ci^alkanylaminokarbonyl, Ci-6alkanylkarbonylamino, halogen, hydroksy, C6-ioaryl, kromanyl, kromenyl, furanyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolinyl, isokinolinyl, isotiazolyl, isoksazolyl, naftyridinyl, oksazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolinyl, kinolizinyl,
kinoksalinyl, tetrazolyl, tiazolyl og tiofenyl;
R5er en til to substituenter i form av hydrogen;
AerCH2CH2;
Y er O, S, CH20 eller OCH2;
Z er O; og
enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, solvater, og farmasøytisk akseptable salter derav.
For utførelsesformer av oppfinnelsen gjelder fortrinnsvis at:
a) Ri er etyl; R2er etyl eller hydrogen; og R3er benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl, karbamimidoyl, 1 -//-imidazol-4-yl metyl, fenyliminometyl, l-prop-2-ynyl, tioformyl, 2-hydroksyfenyl-metyl, hydroksyetyl, metoksyetyl, 2-metyl-allyl, 2-metyl-but-2-enyl, allyl, furan-3-yl metyl, H, Me, metyltioetyl, fenetyl, pyridin-2-yl metyl, eller tiofen-2-ylmetyl; b) Ri er etyl; R2er etyl; og R3er benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl, karbamimidoyl, 1-H-imidazol-4-ylmetyl, fenyliminometyl, l-prop-2-ynyl, tioformyl, 2-hydroksyfenylmetyl, hydroksyetyl, metoksyetyl, allyl, furan-3yl metyl, H, Me, metyltioetyl, eller fenetyl; c) Ri er etyl; R2er etyl; og R3er H, benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl, l-H-imidazol-4-ylmetyl, furan-3-yl metyl, pyridin-2-ylmetyl eller fenyliminometyl; d) R3er hydrogen, metyl, allyl, eller heteroarylmetyl; e) R.3er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, allyl, metallyl, propynyl, hydroksyetyl, tioformyl, fenyliminometyl, fenetyl, og heteroaryl(Ci.g)alkanyl; der fenyl i enhver fenylholdig substituent eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe; f) R.3 er hydrogen, metyl, allyl, eller heteroarylmetyl; g) R.3 er hydrogen, metyl, allyl, eller heteroarylmetyl; og Pm er en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, metoksy, brom,
fluor, 5- eller 6-fenyl, 5- eller 6-pyridinyl, 5- eller 6-furanyl og hydroksy; og R5er hydrogen.
En utførelsesform av oppfinnelsen er en forbindelse med formel (I) der:
der Ri er Ci^alkanyl;
R2er Ci_3alkanyl eller hydrogen;
R3er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, allyl, 2-metallyl, propynyl,
hydroksyetyl, tioformyl, fenyliminometyl, fenetyl, og heteroaryl(Ci-8)alkanyl;
der fenyl i en hvilken som helst fenylholdig substituent eventuelt er substituert
med en hydroksylgruppe;
R4er en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.
4alkanyl, Ci^alkanyloksy, halogen, fenyl, furanyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolinyl, isokinolinyl, isotiazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinolinyl,
tetrazolyl, tiazolyl, tiofenyl og hydroksy;
R5er hydrogen;
A er CH2CH2;
Y er O eller S;
Z er O; og
enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, solvater, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Fordelaktig er en forbindelse med formel (I) der R4fortrinnsvis er substituert i 5- eller 6-posisjonen av formel (I).
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en forbindelse av formel (I)
valgt fra gruppen bestående av
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er metyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2,YerOogZerO;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2,YerO,ogZerO;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er furan-3-yl metyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er H, R3er fenetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er CH20, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er H, R3er fenetyl, R4 er H, R5er H, A er CH2CH2, YerO,ogZer O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er allyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, YerO,ogZerO;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er metoksyetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er metyltioetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er pyridin-2-yl metyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er hydroksyetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er l-H-imidazol-4-yl metyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er S, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er S, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er cyklopropylmetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er S, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er metyltiopropyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er S, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er hydroksyetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er S, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og, Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, YerO,ogZerO;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er H, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2,YerO,ogZerO;
en forbindelse av formel (I) der Ri er metyl, R2er metyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2,YerO,ogZerO;
en forbindelse av formel (I) der Ri er isopropyl, R2er H, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, YerO,ogZerO;
en forbindelse av formel (I) der Ri er metyl, R2er isobutyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er n-propyl, R2er n-propyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er n-propyl, R2er H, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er S, og er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er metyl, R2er H, R3er H, R4er H; R5
er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er H, R2er H, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, YerO,ogZerO;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 6-metyl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-metyl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-metoksy, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-fluor, R5er H, N er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 6-metoksy, R5er H, A er CH2CH2Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er l-H-imidazol-5-ylmetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er metyl, R2er n-butyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er l-H-imidazol-4-ylmetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 6-hydroksy, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-metoksy, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri, er etyl, R2er H, R3er trifluormetylkarbonyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er H, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2,Yer S, ogZerO;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-hydroksy, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-brom, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-fenyl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-pyridin-4-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-furan-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-benzotiofen-2-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-(N-t-butoksykarbonyl)pyrrol-2-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-pyridin-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-tiofen-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-(3,5-dimetyl)isoksazol-4-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er metyl, R2er isopropyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-pyrrol-2-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-brom, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-fhenyl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-pyridin-4-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-furan-3-yl, R5er H, A CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-kinolin-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-tiofen-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-hydroksy, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-pyridin-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O; og
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-fluor, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O; og
enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, solvater, og farmasøytisk akseptable salter derav.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen er rettet mot forbindelser av formel I valgt fra gruppen bestående av: en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er H, R3er fenetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, YerOogZerO;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er H, R3er pyridin-2-yl-metyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er H, R3er tiofen-2-yl-metyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, solvater, og farmasøytisk akseptable salter derav.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen er rettet mot forbindelser av formel I valgt fra gruppen bestående av: en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-hydroksy, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-metoksy, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-pyridin-4-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-furan-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 6-metyl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-fluor, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-pyridin-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-tiofen-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er metyl, R2er isopropyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O; og
enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen er en forbindelse omfattende den dekstroroterende enantiomer av en forbindelse med formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O; der forbindelsen er i det vesentlige er fri for den levoroterende isomer av komponenten. I den foreliggende kontekst betyr i det vesentlige fri at mindre enn 25 %, fortrinnsvis mindre enn 10 %, helst mindre enn 5 %, aller helst mindre enn 2 % og spesielt mindre enn 1 % av den levoroterende isomer, beregnet som. En annen utførelsesform av oppfinnelsen er en forbindelse omfattende den levoroterende enantiomer av en forbindelse med formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O; der forbindelsen er i det vesentlige fri for den dekstroroterende isomer av forbindelsen. I den foreliggende sammenheng betyr i det vesentlige fri for, mindre enn 25 %, helst mindre enn 10 %, og aller helst mindre enn 5 %, spesielt mindre enn 2 % og helt spesielt mindre enn 1 % av den dekstroroterende isomer, beregnet som
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være tilstede i form av farmasøytisk akseptable salter. For bruk i medisin henviser salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til ikke-toksiske "farmasøytisk akseptable salter" ( Ref. International J. Farm., 1986, 33, 201-217; J. Farm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Andre salter som velkjente for fagfolk på området kan imidlertid være nyttige ved fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen eller av deres farmasøytisk akseptable salter. Representative, organiske eller uorganiske syrer inkluderer salt-, hydrobrom-, hydroioid-, perklor-, svovel-, salpeter-, fosfor-, eddik-, propion-, glykol-, melke-, rav-, malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, benzo-, mandel-, metansulfon-, hydroksyetansulfon-, benzensulfon-, oksal, pamoin-, 2-naftalensulfon-, p-toluensulfon-, cykloheksansulfamin-, salicyl-, sakkarin- eller trifluoreddiksyre. Representative, organiske eller uorganiske baser inkluderer basiske eller kationiske salter som benzatin, klorprocain, kolin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin, procain, aluminium, kalsium, litium, magnesium, kalium, natrium og sink.
Der forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst et chiralt senter kan de i henhold til dette foreligge som enantiomerer. Der forbindelsene har to eller flere chirale sentra kan de i tillegg eksistere som diastereomerer. Det skal være klart at alle slike isomerer og blandinger derav omfattes av oppfinnelsens ramme. Videre kan noen av de krystallinske former for forbindelsene foreligge som polymorfer og som sådanne er disse også ansett for å ligge innenfor oppfinnelsens ramme. I tillegg kan noen av forbindelsene danne solvater med vann (dvs hydrater) eller vanlige organiske oppløsningsmidler og slike solvater er også ment å være omfattet av oppfinnelsens ramme.
Der prosessene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir opphav til stereoisomerer kan disse isomerer separeres ved konvensjonelle teknikker som preparativ kromatografi. Forbindelsene kan fremstilles i racemisk form eller individuelle enantiomerer kan fremstilles enten ved enantiospesifikk syntese eller ved oppløsning. Forbindelsene kan f.eks gjenoppløses i komponentenantiomerene ved standard teknikker som dannelse av diastereomere par ved saltdannelse med en optisk aktiv syre som (-)-di-p-toluoyl-d-vinsyre og/eller (+)-di-p-toluoyl-l-vinsyre fulgt av fraksjonert krystallisering og regenerering av den frie basen. Forbindelsene kan også oppløses ved dannelse av diastereomere estere eller amider fulgt av kromatografisk separering og fjerning av det chirale hjelpestoff. Alternativt kan forbindelsene oppløses ved bruk av en chiral HPLC kolonne.
Under en hvilken som helst av prosessene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på et hvilket som helst av de angjeldende molekyler. Dette kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle, beskyttende grupper som de som er beskrevet i Protective Grupper in Organic Chemistrv, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Grupper in Organic Svnthesis. John Wiley & Sons, 1991. De beskyttende grupper kan fjernes ved hensiktsmessige, etterfølgende trinn på i og for seg kjent måte.
Selv om forbindelsen ifølge oppfinnelsen (inkludert deres farmasøytisk akseptable salter og farmasøytisk akseptable solvater) kan administreres alene, vil de generelt administreres i blanding med en farmasøytisk bærer, eksipient eller fortynningsmiddel valgt med henblikk på den tilsiktede administreringsvei og farmasøytisk eller veterinærmedisinsk standardpraksis. Således er oppfinnelsen rettet mot farmasøytiske og veterinærpreparater omfattende forbindelser med formel (I) og en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter eller fortynningsmiddeler.
Som eksempel kan i de farmasøytiske og veterinærmedisinske preparatene ifølge oppfinnelsen, forbindelsene ifølge oppfinnelsen blandes med hvilke som helst egnede bindere, smøremidler, suspenderingsmidler, beleggsmidler og/eller oppløseliggjørende midler.
Tabletter eller kapsler av forbindelsene kan administreres enkeltvis eller to eller flere samtidig, alt etter behov. Det er også mulig å administrere forbindelsene i formuleringer for opprettholdt frigivning.
Alternativt kan forbindelsene med den generelle formel (I) administreres ved inhalering eller i form av et suppositorium eller et pessar eller de kan påføres topisk i form av en losjon, oppløsning, krem, salve eller et forstøvningspulver. Et alternativt middel for transdermal administrering er bruk av en hudpute. For eksempel kan det innarbeides i en krem bestående av en vandig emulsjon av polyetyenglykoler eller flytende parafin. De kan også innarbeides i en konsentrasjon mellom 1 og 10 vekt-% i en salve bestående av en hvitvoks eller hvit myk parafinbase sammen med slike stabilisatorer og preserveringsmidler som trenges.
For visse anvendelser blir fortrinnsvis preparatene administrert oralt i form av tabletter inneholdende eksipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller ovuler, enten alene eller i blanding med eksipienter, eller i form av eliksierer, oppløsninger eller suspensjoner inneholdende smaks- eller fargemidler.
Preparatene (så vel som forbindelsene alene) kan også injiseres parenteralt, f.eks intra-kavernosalt, intravenøst, intramuskulært eller subkutant. I dette tilfellet vil preparatene omfatte en egnet bærer eller fortynningsmiddel.
For parenteral administrering blir preparatene best benyttet i form av en steril, vandig oppløsning som kan inneholde andre substanser, f.eks tilstrekkelige salter eller mono-sakkarider til å gjøre oppløsningen isotonisk med blod.
For bukal eller sublingual administrering kan preparatene administreres i form av
tabletter eller pastiller som kan formuleres på konvensjonell måte.
Som ytterligere eksempler kan farmasøytiske og veterniærmedisinske preparater inneholdende en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som beskrevet her som aktiv bestanddel, fremstilles ved grundig blanding av forbindelsen eller forbindelsene med en farmasøytisk bærer i henhold til konvensjonell, farmasøytisk sammenblandings teknikk. Bæreren kan ha et vidt spektrum av former avhengig av den ønskede administreringsvei som f.eks oral eller parenteral. For flytende, orale preparater som suspensjoner, eliksierer og oppløsninger, inkluderer egnede bærere og additiver vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, preserveringsmidler, stabilisatorer, fargestoffer og lignende; for faste orale preparater slik som pulvere, kapsler og tabletter, inkluderer egnede bærere og additiver stivelser, sukkere, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindere, disintegratorer og lignende. Faste orale preparater kan også belegges med substanser som sukkere eller belegges enterisk for å modulere hovedsetet for absorpsjon. For parenteral administrering vil bæreren vanligvis bestå av sterilt vann og andre bestanddeler kan settes til for å øke oppløseligheten eller preserveringen. Injiserbare suspensjoner eller oppløsninger kan også fremstilles ved bruk av vandige bærere sammen med egnede additiver.
Med fordel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i en enkel daglig dose
eller den totale, daglige dose kan administreres i oppdelte doser to, tre eller fire ganger daglig. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i intranasal form via topisk anvendelse av egnede, intranasale vehikler, eller via transdermale hudputer som velkjent for fagfolk på området. For administrering i form av et transdermalt avleveringssystem vil doseringsadministreringen selvfølgelig være kontinuerlig heller enn intermittent gjennom doseregimet.
Det vil også være åpenbart for fagmannen på området at den terapeutisk effektive dose av aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk preparat derav, vil variere i henhold til den ønskede effekt. Derfor kan optimale doser for administrering lett bestemmes og vil variere med den spesielle forbindelsen som brukes, administreirngsmodus, preparatstyrke og sykdomstilstandens stadium. I tillegg vil faktorer assosiert med det spesielle individ som behandles også tas med i betraktning, inkludert alder, vekt, diett og administreringstid, for eventuelt å justere dosene til et egnet, terapeutisk nivå. Dosene ovenfor er således eksempler på gjennomsnittstilfeller. Det kan selvfølgelig foretas individuelle justeringer der høyere eller lavere doserings-områder er nødvendige og slike ligger innenfor oppfinnelsens ramme.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres i et hvilket som helst av de fore-gående preparater og doseregimer eller ved hjelp av de preparater og doseregimer som er etablert i teknikken når det benyttes forbindelser ifølge oppfinnelsen som analgetika eller antipyretika etter behov hos et individ som trenger behandling.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk pakke eller et sett omfattende en eller flere beholdere fylt med en eller flere av bestanddelene av det farmasøytiske eller veterinærmedisinske preparat ifølge oppfinnelsen. Eventuelt assosiert med slike beholdere kan det foreligge et notat i en form eller som bestemt av en myndighet som regulerer fremstilling, bruk eller salg av farmasøytika eller biologika, der notatet reflekterer godkjennelse for bruk eller salg for human administrering.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes for å behandle milde til moderat alvorlig smerte i varmblodige dyr som mennesker ved administrering av en angetisk effektiv dose. Doseområdet vil ligge fra rundt 0,01 mg til rundt 15.000 mg og særlig fra rundt 0,1 mg til rundt 3.500 mg eller, mer spesielt, fra 0,1 mg til rundt 1.000 mg aktiv bestanddel i et regime på rundt 1 til 4 ganger per dag for en gjennomsnitts (70 kg) person selv om det vil være klart for fagmannen at effektive mengder av aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen vil variere med den type smerte som behandles.
Eksempler på smerte som kan behandles ved hjelp av preparatet ifølge oppfinnelsen inkluderer inflammatorisk smerte, sentralt mediert smerte, perifert mediert smerte, struktur- og mykvevskaderelatert smerte, progressiv sykdom relatert smerte, neuropatisk smerte og akutt smerte forårsaket av akutt skade, trauma eller kirurgi, og kronisk smerte som hodepine og som forårsaket av neuropatiske tilstander, post-slag tilstander og migrene.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også brukbar som immunoundertrykkende midler, antiinflammatoriske midler, midler for behandling og forebyggelse av neurologiske og psykiatriske tilstander, f.eks depresjon og Parkinsons sykdom, medikamenter for medikament- og alkoholmisbruk, midler for behandling av gastritt og diarée, kardiovaskulære midler og midler for behandling av respiratoriske sykdommer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også brukbare ved behandling av smerte forårsaket av osteoartritt, reumatoid artritt, fibromyalgi, migrene, hodepine, tannpine, brannsår, solbrenthet, slangebitt (særlig giftslangebitt), edderkoppbitt, insektstikk, neurogenisk blære, benign prostatisk hypertrofi, interstitiell cystitt, rhinitt, kontaktdermatitt/hyper-sensitivitet, kløe, eksem, faryngitt, mucositt, enteritt, celulitt, causalgia, sciatisk neuritt, mandibulær leddneuralgi, perifer neuritt, polyneuritt, stumpsmerte, fantomlemsmerte, postoperativ ileus, kolicystitt, postmastektomi smertesyndrom, oral neuropatisk smerte, Charcots smerte, reflekssympatetisk dystrofi, Guillain-Barre syndrom, meralgia paresthetica, brennende munn syndrom, post-herpetisk neuralgi, trigeminal neuralgi, clusterhodepine, migrenehodepine, perifer neuropati, bilateral perifer neuropati, diabetisk neuropati, postherpetisk neuralgi, trigeminal neuralgi, optisk neuritt, postfebril neuritt, migrerende neuritt, segmentell neuritt, Gombaults neuritt, neuronitt, cervicobrachial neuralgi, kranial neuralgi, geniculat neuralgi, glossofaryngial neuralgi, migrenøs neuralgi, idiopatisk neuralgi, intercostals neuralgi, mammar neuralgi, Mortons neuralgi, nasociliær neuralgi, oksipital neuralgi, rød neuralgi, Sluders neuralgi, splenopalatin neuralgi, subraorbital neuralgi, vidian neuralgi, sinus hodepine, spenningshodepine, veer, barnefødsler, menstruelle kramper og cancer.
Med henblikk på bruken av de foreliggende forbindelser ved behandling av sykdommer eller tilstander som de som er oppsummert ovenfor, kan en terapeutisk effektiv dose bestemmes av fagfolk på området ved bruk av etablerte dyremodeller. En slik dose vil sannsynligvis falle innen området rundt 0,01 mg til rundt 15.000 mg av den aktive bestanddel, administrert 1 til 4 ganger per dag for en gjennomsnitts person på ca 70 kg.
GENERELLE SYNTESEMETODER
Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres i henhold til de generelle, syntetiske metoder som beskrevet nedenfor og illustreres i skjemaene som følger. Det skal understrekes at disse skjemaer kun er illustrerende. Fremstillingen av de forskjellige utgangsstoffer som benyttes i skjemaene ligger vel innenfor fagmannens kunnskapsområde.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist i skjemaene 1 og 2. Begge skjemaer går frem med den samme, totale strategi. I trinn 1 blir et mellomprodukt 1 fremstilt med to benzenringer bundet av en linker -Y—. Linkeren -Y- bør ha formen -(CH2VX- der X kan være oksygen eller svovel og n kan være null eller en. En benzenring bærer en gruppe, Q, som er en gruppe som lett kan omdannes til et karboksylsyreamid. Eksempler på slike Q grupper er fluor, brom, iod eller trifluor-metansulfonyloksy. En benzenring må bære en karboksylsyre orto til linkeren -Y-. Atomet X kan være festet enten til benzenringen som bærer Q gruppen eller benzenringen som mangler Q gruppen. Skjemaene 1 og 2 skiller seg fra hverandre idet at i skjema 1, er karboksylsyren på benzenringen som bærer Q gruppen (IA og IB ) mens karboksylsyrefunksjonen i skjema 2 er på den benzenring som ikke bærer gruppen Q (lC,DogE). I trinn 1 konstrueres linkeren -Y- mellom to monocykliske mellomprodukter. For skjema 1, trinn 1 kan broen konstrueres ved nukleofil aromatisk fortregning av fluorid fra mellomprodukt int 2 (der Q' er en elektrontiltrekkende gruppe, lett konverterbar til en karboksylsyre f.eks cyano eller karbalkoksy) med et fenoksid, tiofenoksid, benzyl-oksid eller tiobenzyloksid, int 1. IA forbindelsen oppnås så ved hydrolyse med et alkalimetallhydroksid. For konstruksjon av broen av forbindelser av type IB, blir en benzylhalogenid-mellomproduktforbindelse (int 5) fremstilt ved NBS bromerig av det tilsvarende toluen (int 4). Omsetning av int 5 med et fenoksid eller tiofenoksid fører til int 6. IB forbindelsen kan oppnås ved alkalimetallhydroksidhydrolyse av int 6.
For skjema 2, trinn 1 og for å fremstille 1C forbindelser, kan et ftalid (int 7) benyttes for å reagere med et fenoksid eller tiofenoksid (int 8). For fremstilling av ID forbindelser kan broen konstrueres ved nukleofil aromatisk fortregning av fluorid fra mellomprodukt int 9 ved fenoksider eller tiofenoksider (int 8). ID forbindelsene oppnås så ved hydrolyse av int 10 med et alkalimetallhydroksid. For konstruksjon av broen av forbindelser av type 1E, fører omsetning av en benzylbromid mellomproduktforbindelse (int 12) med et fenoksid eller tiofenoksid (int 11) til int 13.1E forbindelsen kan så oppnås ved hydrolyse av int 13 med et alkalimetallhydroksid.
Etter trinn 1, går skjemaene sammen. I trinn 2 blir forbindelsen 1 omdannet ved cykloacylering til ketoner 2, ved f.eks å benytte BF3'Et20-trifluoreddiksyre eller polyfosforsyre. Alternativt kan ringslutningen gjennomføres ved konvertering av syren 1 til et syreklorid, f.eks med tionylklorid, fulgt av Friedel-Crafts ringslutning i nærvær av en Lewis-syre som aluminumklorid.
I tillegg kan trinnene 1 og 2 gjennomføres i omvendt rekkefølge for å gi forbindelser 2 som lett kan gå inn i trinn 3. For eksempel gir cykloacylering mellom en metyleter (int 14) og et egnet substituert syreklorid ketonet (int 16) som samtidig demetyleres under Friedel-Crafts reaksjonsbetingelser. Etterfølgende dannelse av broene - Y- via en nukleofil, aromatisk fortregning, gir forbindelser 2 som lett går inn i trinn 3.
I trinn 3 blir Q funksjonen av forbindelsene 2 omdannet til karboksylsyreamidgrupper for å gi forbindelser med formel 3. Dette kan oppnås ved først å konvertere til en ester ved alkoksykarbonylering, f.eks med karbonmonoksid, av en alifatisk alkohol, et trialkanylamin og en palladiumkatalysator som bis(trifenylfosfin) palladium(II)diklorid. Estere kan hydrolyseres til en syre og til slutt konverteres til et primært, sekundært eller tertiært amid ved en koblingsreaksjon med ammoniakk, et primært amin eller et sekundært amin. Konverteringen av syrer til amid kan gjennomføres ved en første omdanning til et syreklorid, f.eks ved bruk av tionylklorid, fulgt av Schotten-Baumann reaksjon ved bruk av ammoniakk eller et amin og alkalimetallhydroksid. Alternativt kan esteren omdannes direkte til amidet ved innvirkning av et dimetylaluminumamid. I stedet for å gå til forbindelsene 3 via en ester kan man gjennomføre transformeringen av gruppen Q til et karboksylsyreamid ved hjelp av et nitril. Syntese av nitrilet kan ledsages av behandling av forbindelsene 2 med ZnCb og en palladiumkatalysator som (Ph3P)4Pd eller ved behandling av forbindelsene 2 med CuCN ved forhøyet temperatur. Nitrilet hydrolyseres ved bruk av et alkalimetallhydroksid og gir den samme syre som avledet fra esteren.
For å gjennomføre trinn 4, kan en 4-piperidinyliden- eller 8-tropanylidenfunksjon festet til det tricykliske systemet og erstatte ketonet for å gi forbindelser av type 4 (i piperidinyliden tilfellet eksisterer funksjonen -A- ikke mens den i tropanyliden tilfellet representerer -(CH-2)2-). Operasjonen kan gjennomføres ved McMurray kondensering av ketoner 3 med 4-piperidinoner eller 8-tropinoner tilveiebrakt ved en lavere valent titanreagens som den reagens som oppnås ved å sette titantetraklorid til sinkstøv. Alternativt kan et 4-piperidinylmagnesiumhalogenid eller 8-tropanilidinylmagnesium halogenid settes til ketonet for å gi karbinoer. Dehydratisering av slike karbinoler med sure reagenser som maur-, svovel- eller trifluoreddiksyre gir opphav til forbindelser av type 4.
Hvis ønskelig kan operasjonene i trinnene 3 og 4 gjennomføres i omvendt rekkefølge.
Som vist i skjemaene 1 og 2 bærer nitrogenatomene av forbindelser 4 en gruppe P. Denne gruppe kan være et alkanyl, alkenyl eller aralkanyl i hvilket tilfelle de er terapeutisk anvendelige produkter ifølge oppfinnelsen. Gruppen P kan også være alkoksykarbonyl eller aralkoksykarbonyl. De sistnevnte grupper kan omdannes til sekundæraminet 5 som vist for trinn 5. Disse omdanninger kan benyttes ved bruk av visse sure reagneser som hydrogenbromid eller trimetylsilyliodid. Forbindelser av type 4 med lett spaltbare grupper som metyl, allyl eller benzyl kan omdannes til de ovenfor nevnte alkoksykarbonylderivater ved behandling med alkanylklorformater som etylklorformat eller 1-kloretylklorformat og derved tjene som kilder for forbindelse 5. Til slutt kan de sekundære aminer 5 omdannes til et hvilket som helst ønsket slutt-produkt ifølge oppfinnelsen 6 som vist i trinn 6. Disse omdanningene kan gjennomføres ved reduktiv alkylering ved bruk av en karbonylforbindelse og et reduksjonsmiddel som natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid. De kan også gjennomføres ved alkylering ved bruk av et alkanyl-, alkenyl- eller aralkylhalogenid og en organisk eller uorganisk base.
Ønskede sluttprodukter ifølge oppfinnelsen kan inkludere kjemiske modifikasjoner på Pv4. Slike omdanninger kan inkludere dealkylering av lavere alkyletere for å gi de tilsvarende alkoholer ved bruk av reagenser som bortrihalogenider. Forbindelser der R4er et halogenatom kan delta i overgangsmetallmedierte koblingsreaksjoner som Suzuki, Stille eller Negishi kjemi.
Forbindelsene der broen-A- er -(CH2)2- er chirale. De kan separeres i sine enantiomerer ved kromatografi på en stasjonær chiral fase etter trinn 4, 5 eller 6. Alternativt kan de basiske forbindelser av typene 4, 5 og 6 omdannes til diastereomere salter ved blanding med en chiral syre og oppløses i de resepektive enantiomerer ved fraksj onskrystallisering.
Det er generelt foretrukket at de respektive produkter fra hver prosess separeres fra de andre komponenter i reaksjonsblandingen og underkastes rensing før anvendelse som utgangsmateriale i et etterfølgende trinn. Separeringsteknikker inkluderer typisk fordamping, ekstrahering, presipitering og filtrering. Renseteknikker inkluderer typisk kolonnekromatografi (Still, W. C. et. al.,./. Org. Chem. 1978, 43, 2921), tynnsjikt kromatografi, krystallisering og destillering. Strukturen for sluttproduktene, mellom-produktene og utgangsstoffene bekreftes ved spektroskopiske, spektrometriske og analytiske metoder inkludert kjernemagnetiskresonans (NMR), massespektrometri (MS) og væskekromatografi (HPLC). I beskrivelsene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er etyleter, tetrahydrofuran og dioksan vanlige eksempler på eter-oppløsningsmidler; benzen, toluen, heksaner og cykloheksan er typiske hydrokarbon oppløsningsmidler og diklormetan og dikloretan er representative halogenhydrokarbon oppløsningsmidler. I de tilfeller der produktet isoleres som syreaddisjonssalt kan den frie base oppnås ved i og for seg kjent teknikk. I de tilfeller der produktet isoleres som syreaddisjonssalt kan saltet inneholde en eller flere ekvivalenter av syren.
Enantiomerer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan separeres ved bruk av chiral
HPLC.
Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres i henhold til de generelle syntesemetoder som er beskrevet ovenfor og illustrert nærmere i skjemaene som følger. Fremstillingen av de forskjellige utgangsstoffer som benyttes i skjemaene ligger godt innenfor fagmannens kunnskapsområde.
EKSEMPLER
Prosedyre 1
4-Brom-2-fenoksy-benzonitril, la
Natriumhydrid (12 g, 300 mmol) (60 vekt-%) ble veiet inn i en kolbe og vasket fri for olje med flere heksanskyllinger. Heksanene ble dekantert og kassert og DMF satt til kolben. En DMF-oppløsning av fenol (23.5 g, 250 mmol i 100 ml DMF) ble dråpevis satt til en NaH blanding og omrørt ved romtemperatur. Til fenoksidet ble det dråpvis satt en oppløsning av 4-brom-2-fluor-benzonitril (50 g, 250 mmol i 100 ml DMF). Etter ferdig tilsetning ble reaksjonen brakt til tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og helt i kald 1 N NaOH. Det dannet seg et fint, gyllent presipitat og dette ble samlet ved vakuumfiltrering og man oppnådde 62.04 g (226 mmol, 90 %) som forbindelse la. MS m/ z (MH<+>) 277.
Prosedyre 2
4-Brom-2-fenoksy-benzosyre, 2a
4-Brom-2-fenoksy-benzonitril (35.3 g, 129 mmol) ble satt til 130 ml EtOH, fulgt av tilsetning av 340 ml 20 % NaOH (vandig). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt i 6 N HC1 for å danne et presipitat. Faststoffet ble samlet ved vakuumfiltrering og oppløst i 3:1 THF-etyleter og vasket med saltvannsløsning. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og konsentrert. Faststoffene ble tørket i en vakuumovn ved 60°C over natten og man oppnådde 35.1 g (128 mmol, 93 %) av det ønskede produkt. MS m/ z (MH<+>) 292.
Prosedyre 3
3-Brom-xanten-9-on, 3a
Til en suspensjon av 4-brom-2-fenoksy-benzosyre (35.1 g, 120 mmol) i CH2CI2(350 ml) ble det ved 0°C dråpevis satt trifluoreddiksyreanhydrid (20.3 ml, 144 mmol), hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min. På dette tidspunkt ble bortrifluorid dietyleterat (1.46 ml, 12.0 mmol) tilsatt dråpevis. Reaksjonen ble homogen ved omrøring i 1 time ved romtemperatur. Etter ferdig reaksjon ble blandingen helt i 1 N NaOH, og den organiske fase tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og konsentrert for å gi forbindelse 3a (32.14 g, 116 mmol, 98 %). MS m/ z (MH<+>) 275.
Prosedyre 4
9-Okso-9//-xanten-3-karboksylsyremetylester, 4a
En prøve av forbindelse 3a (20 g, 72.2 mmol) ble oppløst i 2:1 MeOH/ DMF oppløsning (600 ml). Til oppløsningen ble det satt trietylamin (40 ml, 290 mmol) og oppløsningen ble avgasset med argon. Dertil ble det så satt diklorbis(trifenylfosfin) palladium (II) (2.0 g, 2.85 mmol), og reaksjonsblandingen overført til en bombe og chargert med 150 psi CO (gass). Reaksjonen ble omrørt ved 90 °C i 24 timer. Etter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen avkjølt til 40 °C og CH2CI2ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble filtrert mens den fremdeles var varm og fordampet for å gi det urene produkt. Omkrystallisering fra etanol ga 16.62 g (65.4 mmol, 91 %) forbindelse 4a. MS m/ z (MH4) 255.
Prosedyre 5
9-Okso-9//-xanten-3-karboksylsyre, 5a
En prøve på 9-Okso-9//-xanten-3-karboksylsyremetylester, forbindelse 4a, (16.6 g, 65.3 mmol) ble suspendert i 250 ml 3 N NaOH og 250 ml EtOH og oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. På det tidspunktet ble EtOH fordampet og reaksjonsblandingen helt i 6 N HC1 over is og ekstrahert med store volumer av 1:1 THF/ dietyleter. De kombinerte, organiske faser ble vasket med saltvannsløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet og man oppnådde 13.35 g forbindelse 5a (55.6 mmol, 85 %) etter tørking i en vakuumovn ved 50 °C over natten.
Prosedyre 6
9-Okso-9//-xanten-3-karboksylsyre dietylamid, 6a
En prøve på forbindelse 5a, (13.4 g, 55.6 mmol) ble suspendert i 220 ml CH2CI2og 24.4 ml (330 mmol) tionylklorid ble tilsatt. Blandingen ble brakt til tilbakeløp over 6 timer, det ble tilsatt ytterligere 10 ml tionylklorid per time inntil reaksjonsblandingen ble homogen. På dette tidspunktet ble tionylklorid og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og den gjenværende rest fortynnet med ytterligere 220 ml CH2CI2. Til suspensjonen ble det satt 100 ml iskald 1.5 N NaOH, 100 ml CH2C12, og 17 ml (166 mmol) dietylamin. Etter omrøring i 15 minutter ved romtemperatur ble fasene separert og den organiske fase vasket med HC1 og saltvannsløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert og man oppnådde forbindelse 6a (14.7 g, 49.8 mmol, 90 %). MS m/ z (MH<+>) 296.
9-Okso-9//-xanten-3-karboksylsyreetylamid, 7a
Ved å følge prosedyre 6, men ved å benytte etylamin i stedet for dietylamin, ble forbindelse 6a omdannet til monoetylamid. MS m/ z (MH<+>) 267.9.
Prosedyre 7
3-(3-Dietylkarbamoyl-xanten-9-yliden)-8-aza-bicyklo[3.2.1] otan-8-karboksylsyre etylester, 8a
En suspensjon av sinkmetallstøv (24.2 g, 370 mmol) i THF (325 ml) ble under argon og ved 5°C behandlet dråpevis ved titan (IV) tetraklorid (20.3 ml, 180 mmol). Reaksjonsblandingen ble så brakt til tilbakeløp i 2 timer. Varmen ble fjernet og en oppløsning av forbindelse 6a (13.69, 46 mmol) og N-karbetoksytropinon (9.21 g, 46 mmol) i 100 ml THF ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble brakt til tilbakeløp i ytterligere 2 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt og satt til overskudd kaliumkarbonat i isvann. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og de kombinerte ekstrakter vasket med saltvannsløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet og man oppnådde 22 g av en gummi. Dette urene produkt ble kromatografert ved bruk av 1:1 EtOAc/ heksaner og man oppnådde 17 g (36.9 mmol, 80 %) av forbindelse 8a. MS m/ z (MH<+>) 461.8.
9-(8-Fenetyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1] okt-3-yliden)-9J<y->xanten-3-karboksylsyreetylamid, 9a
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved å følge prosedyre 7 ved å benytte forbindelse 7a, i stedet for forbindelse 6a og ved å benytte N-fenetyl-4-tropinon i stedet for karbetoksytropinon.
MS m/ z= 465.1 (M+l);
<J>H NMR 300 MHz (DMSO-</6) 8 1.1 (t, 3H), 1.3 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.5 (q, 2H), 3.0-3.4 (m, 8H), 4.05 (m, 2H), 7.1-7.7 (m, 11H), 8.5 (m, 1H).
Prosedyre 8
9-(8-Aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yliden)-9/7-xanten-3-karboksylsyre dietylamid, 10a
En prøve av forbindelse 8a (16.0 g, 34.8 mmol) ble oppløst i 35 ml eddiksyre og 100 ml 30 % HBr i eddiksyre ble satt til reaksjonsblandingen under argon før oppvarming i et dampbad i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, satt til iskald NaOH og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte, organiske væsker ble vasket med saltvannsløsning og tørket over kaliumkarbonat. Fordamping av oppløsningsmidlet ga 12 g uren forbindelse 10a som ble renset ved kolonnekromatografi med 7 % 2 N NH3i metanol/ 93 % CH2CI2og man oppnådde 7.66 g (19.7 mmol, 56 %) av forbindelse 10a.
MS m/ z= 389.3 (M+l);
<!>H NMR 300 MHz (CDC13) 5 1.1-1.4 (m, 6H), 1.7 (m, 2H), 2.7-3.0 (m, 4H), 3.4 (br s, 4H), 3.5-3.7 (m, 4H), 7.0-7.3 (m, 7H).
9-(8-Metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yliden)-9^-xanten-3-karboksylsyredietylamid, lia
Ved å følge prosedyre 7, og ved å benytte tropinon i stedet for N-karbetoksytropinon, ble forbindelse 6a omdannet til tittelforbindelsen.
MS m/ z= 403.2 (M+l);
<J>H NMR 300 MHz (CDCI3) 5 1.2 (br s, 6H), 1.9 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.4 (br s, 2H), 3.6 (m, 4H), 7.0-7.3 (m, 7H).
Prosedyre 9
9-(8-Furan-3-ylmetyl-8-aza-bicyklo[3.2.1] okt-3-<y>liden)-9J<y->xanten-3-karboksylsyredietylamid, 12a
Til en prøve av forbindelse 10a (0.65 g, 1.7 mmol) oppløst i 20 ml CH2CI2ble det satt natriumtriacetoksyborhydrid (0.53 g, 2.5 mmol) og 3-furaldehyd (0.17 ml, 2.0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 ml CH2CI2og vasket med 1 N NaOH. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert, og konsentrert. Det urene produktet ble renset ved flashkromatografi og eluert med 5 % 0.5 M NH3i metanol/ CH2CI2for å gi forbindelse 12a (0.25 g, 0.53 mmol, 31 %).
MS m/ z= 469.0 (M+l);
<J>H NMR 300 MHz (DMSO-</6) 8 1.1 (br s, 6H), 1.35 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.85 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 6.8 (s,lH), 7.1-7.5 (m, 7H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (s, 1H).
Prosedyre 10
9-[8-(Metylsulfanyl-etyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1] okt-3-yliden]-9fl-xanten-3-karboksylsyredietylamid, 13a
En løsning avp-toluensulfonsyremonohydrat (1.4 g, 7.5 mmol) i 20 ml vann ble satt til en omrørt oppløsning av (metyltio)acetaldehyddimetylacetal (1.0 ml, 7.5 mmol) i 15 ml CH2CI2og reaksjonsblandingen ble heftig omrørt i 4 timer. Den vandige fase ble separert og mettet med NaCl, og så ekstrahert med CH2CI2. De organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og så med saltvannsløsning. Ekstraktene ble så tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Til filtratet ble det satt forbindelse 10a (0.060 g, 0.15 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (0.040 g, 0.19 mmol) hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med 1 M NaOH og den organiske fase tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble så konsentrert og renset over silikagel ved bruk av flashkromatografi. Produktet eluerte med 10 % 0.5 M NH3i metanol/ CH2CI2og ble konsentrert. Triturering fra kloroform og dietyleter ga ren forbindelse 13a (0.040 g. 0.086 mmol, 57 %). MS m/ z= 463.8 (M+l).
Prosedyre 11
9-(8-Allyl-8-aza-bicyklo[3.2.1] okt-3-<y>liden)-9/7-xanten-3-karboksylsyredietylamid,
14a
Til en prøve av forbindelse 10a (0.37 g, 0.95 mmol) i 6 ml acetonitril ble det satt kaliumkarbonat (0.53 g, 3.81 mmol) og allylbromid (80^L, 0.95 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset ved flaskolonnekromatografi over silikagel og eluert med 10 % 0.5 M NH3i metanol/ CH2CI2og man oppnådde 0.11 g (0.25 mmol, 28 %) av forbindelse 14a. Produktet ble omdannet til sitt HC1 salt ved bruk av eterisk hydrogenklorid.
MS m/ z= 429.0 (M+l);
<J>H NMR 300 MHz (CDCI3) 5 1.1-1.4 (m, 6H), 1.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.5-5.9 (m, 4H), 6.3 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 7H).
9- [8-(2-Metoksy-etyl)-8-aza-bicyklo [3.2.1] okt-3-yliden] -9fl-xanten-3-karboksylsyredietylamid, 15a
Ved å følge rosedyre 11 og ved å benytte 3 ekvivalenter 2-brometylmetyleter i stedet for allylbromid ble forbindelse 10a omdannet til tittelforbindelsen 15a. Produktet ble omdannet til sitt HC1 salt ved bruk av eterisk hydrogenklorid.
MS m/ z= 447.4 (M+l);
<J>H NMR 300 MHz (CDC13) 8 1.0-1.2 (m, 6H), 1.3 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 7H).
9-Piperidin-4-yliden-9^r-xanten-3-karboksylsyredietylamid, fumarat lb
Ved å følge prosedyre 7, men ved å benytte N-Boc-piperidon i stedet for N-karbetoksytropinon, ble forbindelse lb syntetisert i et trinn fra forbindelse 6a under samtidig fjerning av den Boc-beskyttende gruppe. Rensing ble gjennomført over silika gel ved bruk av fiashkromatografi. Produktet ble eluert med 10 % 2 N NH3i metanol/ CH2CI2. Et fumaratsalt ble fremstilt fra 2-PrOH.
MS m/ z (MH<+>) 363.2;
<J>H NMR 300 MHz (DMSO-d6) 8 1.1 (br s, 6H), 2.8 (m, 4H), 2.95 (m, 4H), 3.3, 3.4 (br s, 4H), 6.4 (s, 2H) 7.1-7.5 (m, 7H).
9-Piperidin-4-yliden-9/7-xanten-3-karboksylsyreetylamid, 2b
Ved å følge prosedyre 7, men ved å benytte forbindelse 7a i stedet for forbindelse 6a og ved å benytte N-Boc-piperidon i stedet for N-karbetoksytropinon ble tittelforbindelsen 2b syntetisert. MS m/ z (MH^) 334.8.
9-(l-Furan-3-ylmetyl-piperidin-4-yliden)-9fi-xanten-3-karboksylsyre dietylamid,
hydroklorid 3b
Ved å følge prosedyre 9, ble forbindelse lb omdannet til tittelforbindelse 3b. Det urene produkt ble renset ved fiashkromatografi over silikagel og eluert med 3 % metanol/ CH2CI2for å gi produket. Et hydrokloridsalt ble fremstilt fra Et20/HCl.
MS m/ z (MH<+>) 363.2;
<!>H NMR 300 MHz (DMSO-d6) 8 1.2 (br d, 6H), 2.4 (m, 2H), 3.3-3.6 (m, 10H), 4.0 (s, 2H), 6.8 (s, 1H) 7.1-7.3 (m, 7H), 7.5 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
Prosedyre 12
9-(l-Karbamimidoyl-piperidin-4-yliden)-9^-xanten-3-karboksylsyre dietylamid,
4b
En oppløsning av forbindelse 2b, (0.025 g, 0.069 mmol) og cyanamid (0.015 g, 0.36 mmol) ble brakt til tibakeløp i 4 ml vann. Etter 3 timer var reaksjonen 50 % ferdig. Ytterligere cyanamid ble tilsatt og blandingen oppvarmet i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Rensing av det urene materialet ble gjennomført ved HPLC, 15 - 70 % acetonitril/vann/ 0.1 % TFA. TF A saltet av forbindelse 4b ble isolert (1.4 mg, 3.5 urnol).
MS m/ z= 405.1 (M+l);
<J>H NMR 300 MHz (DMSO-</6) 8 1.1 (br s, 6H), 2.8 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 3.5 (m, 6H), 7.1-7.5 (m, 7H).
9-(R3-piperidin-4-yliden)-9//-xanten-3-karboksylsyre dietylamid, 5b-8b
Ved å følge prosedyre 9, og ved å benytte de egnede aldehyd i stedet for 3-furaldehyd ble følgende forbindelser fremstilt:
9-(l-Prop-2-ynyl-piperidin-4-yMden)-9//-xanten-3-karboksylsyre dietylamidhydroklorid, 9b
Ved å følge prosedyre 11, men ved å benytte propargylbromid i stedet for allylbromid, ble forbindelse lb brakt til tilbakeløp i 12 timer i acetonitril. Det urene produkt ble renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel, eluert med 3 % metanol/ CH2CI2, og så omdannet til hydrokloridsaltet med eterisk hydrogenklorid.
MS m/ z (MH<+>) 401.4;
<!>H NMR 300 MHz (CDC13) 8 1.2 (br d, 6H), 2.6 (s, 1H),2.9 (m, 2H) 3.1-3.6 (m, 10H), 3.9 (s, 2H),) 7.15-7.3 (m, 7H), 13.5 (s, 1H).
9-[l-(2-Hydroksy-etyl)-piperidin-4-yliden]-9/T-xanten-3-karboksylsyredietylamid,
10b
Ved å følge prosedyre 11 men ved å benytte 2-iod-etanol i stedet for allylbromid ble tittelforbindelsen fremstilt fra forbindelse lb.
MS m/ z (MH<+>) 407.0;
<J>H NMR 300 MHz (CDC13) 8 1.2 (br d, 6H), 1.7 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.2-3.8 (m, 8H), 4.0 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 7.15-7.3 (m, 7H).
Prosedyre 13
9-(l-Tioformyl-piperidin-4-yliden)-9if-xanten-3-karboksylsyredietylamid, 11b
En prøve på forbindelse lb (0.77 g, 2.1 mmol) ble brakt til tilbakeløp i 2 ml toluen med N,N-dimetyl-tioformamid (0.36 ml, 4.24 mmol) i 5 timer. Det urene produkt ble renset på en flashkolonne med silikagel og eluering med 45 % etylacetat i heksaner for å gi 0.66 g (1.6 mmol) forbindelse 1 lb. To rotamerer ble observert ved<!>H-NMR.
MS m/ z (MH<+>) 406.9.
<J>H NMR 300 MHz (CDC13) 5 1.2 (br d, 6H), 2.9 (m, 3H),3.3 (m, 2H) 3.4-3.7 (m, 3H), 3.9 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 7H), 9.3 (s, 1H).
Prosedyre 14
9-(l-Fenyliminometyl-piperidin-4-yliden)-9/T-xanten-3-karboksylsyredietylamid,
12b
En prøve av forbindelse 11b (0.1 g, 0.25 mmol) i 1 ml kloroform ble anbrakt i et trykk-rør og oppvarmet med metyltosylat (0.037 ml, 0.25 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time på et dampbad. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og anilin (0.023 ml, 0.25 mmol) ble tilsatt hvoretter reaksjonsblandingen ble oppvarmet igjen på et dampbad i ytterligere 2 timer. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt, vasket med 1 N NaOH, og fordampet. Fiashkromatografi på silikagel ble benyttet for å rense det urene materialet, fulgt av eluering av produktet med 5 %/ metanol/ CH2CI2, fulgt av konvertering til hydrokloridsaltet med eterisk hydrogenklorid (0.004 g, 0.009 mmol)
MS m/ z (MH<+>) 466.3.
<!>H NMR 300 MHz (CDCI3) 5 1.2 (br s, 6H), 3.1 (m, 4H),3.3 (d, 2H) 3.4-3.8(m, 4H), 4.3 (s, 2H),) 7.1-7.4 (m, 10H), 7.7 (s, 2H), 8.0 (s, 1H), 13.6 (s, 1H) .
9-(l-Allyl-piperidin-4-yliden)-9/r-xanten-3-karboksylsyredietylamid, 13b
Ved å følge prosedyre 11 og ved å benytte forbindelse lb i stedet for forbindelse 10a ble forbindelse lb omdannet til tittelforbindelsen 13b.
MS m/ z (MH<+>) 403.3
<!>H NMR 300 MHz (CDC13) 5 1.2 (br d, 6H), 2.5 (m, 2H), 3.1-3.7(m, 12H), 5.4 (m, 2H),) 6.2 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H).
Prosedyre 15
2-(3-Brom-fenoksy metyl)-b enzosyre, 1 c
En oppløsning av m-brom-fenol (9.4 ml, 0.100 mmol) i 25 ml THF ble dråpevis satt til natriumhydrid (4.0 g, 0.10 mmol) hvorfra oljen var vasket med heksaner. Etter at boblingen hadde stanset ble opp løsningsmidlet fordampet og ftalid (13 g, 0.1 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 200 °C i et oljebadi 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med vann, vasket med etyleter og surgjort med HC1. Faststoffet ble samlet og tørket i luft og man oppnådde 22.3 g (72.9 mmol) av forbindelse lc. MS m/ z 305.31 (M -H).
3-Brom-6/f-dibenzo[Z>,e]oksepin-ll-on, 2c
Forbindelse lc (22.3 g, 72.6 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen 2c (15.2 g, 52.3 mmol) ved bruk av en tilpasning av prosedyre 3. MS m/ z (MH<+>) 289.
ll-Okso-6,ll-dihydro-dibenzo[é,e]oksepin-3-karboksylsyremetylester, 3c
En prøve av forbindelse 2c (5.0 g, 17 mmol) ble omdannet til den ønskede metylester (3.0 g, 11.2 mmol) ved bruk av en tilpasning av prosedyre 4.
ll-Okso-6,ll-dihydro-dibenzo[é,e]oksepine-3-karboksylsyre, 4c
En prøve av forbindelse 3c (6.0 g, 22 mmol) ble omdannet til den den tilsvarende karboksylsyre (5.5 g, 21.6 mmol) ved bruk av en tilpasning av prosedyre 5.
ll-Okso-6,ll-dihydro-dibenzo[fo]oksepin-3-karboksylsyredietylamid, 5c
En prøve av forbindelse 4c (5.5 g, 21.6 mmol) ble omdannet til det tilsvarende dietylamid (4.28 g, 13.8 mmol) etter en tilpasning av prosedyre 6.
ll-(l-Metyl-piperidin-4-yliden)-6,ll-dihydro-dibenzo[Z>,e]oksepin-3-karboksylsyre
dietylamid, 0.5 fumarat, 6c
En prøve av forbindelse 5c ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyre 7, men ved å benytte forbindelse 5c (3.85 g, 12.5 mmol) i stedet for forbindelse 6a og ved å benytte N-metyl-piperidon i stedet for N-karbetoksytropinon. Reaksjonen ga 2.5 g (6.4 mmol) av forbindelse 6c.
MS m/ z (MH+) 391.28;
<J>H NMR 300 MHz (DMSO) 8 1.0 (br s, 6H), 2.5 (m, 2H), 3.1-3.7(m, 12H), 5.4 (m, 2H),) 6.2 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H).
Prosedyre 16
4-(3-Dietylkarbamoyl-6^-dibenzo[6,e]oksepin-ll-yliden)-piperidin-l-karboksylsyre 2,2,2-triklor-etylester, 7c
En prøve av forbindelse 6c (2.58 g, 6.41 mmol), trikloretylklorformat (1.33 ml, 9.7 mmol) og kaliumkarbonat (3.34 g,24.2 mmol) ble brakt til tilbakeløp i 3,5 time i benzen. Ytterligere 4 ml trikloretylklorformat ble tilsatt og blandingen brakt til tilbakeløp i en ytterligere time. Dimetylaminopropylamin (5 ml) ble tilsatt og reaksjonen gikk til fullføring. Blandingen ble ekstrahert med 2 N HC1, vasket med saltvannsløsning, og den organiske fase tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Det urene produkt ble krystallisert fra aceton/ heksan og ga 2 g (3.6 mmol) av forbindelse 7c. MS m/ z (MH^) 551.31.
Prosedyre 17
ll-Piperidin-4-yliden-6,ll-dihydro-dibenzo{Z»,e]oksepin-ll-yliden-piperidiii-l-karboksylsyredietylamid, 8c
En prøve av forbindelse 7c (1.75 g, 3.17 mmol) og sink (1.51 g, 23.1 mmol) ble omrørt i eddiksyre (17.5 ml) ved romtemperatur. De resulterende faststoffer ble samlet ved filtrering og vasket med ytterligere eddiksyre. Filtratet ble konsentrert, fordelt mellom NaOH og CH2CI2. Den organiske fase ble samlet og tørket over kaliumkarbonat og fordampet. Råproduktet ble omkrystallisert fra acetonitril og man oppnådde forbindelse 8c (1.2 g, 3.2 mmol).
MS m/ z (MH<+>) 377.28;
<J>H NMR 300 MHz (CDCI3) 5 1.2 (br d, 6H), 2.3 (m, 2H),2.4-3.1 (m, 6H) 3.4(br d, 4H), 4.8 (d, 1H),) 5.8 (d, 1H) 6.8(d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 4H).
ll-(l-Benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-piperidin-4-yliden)-6,ll-dihydro-dibenzo [ b, e] oksepin-3-karboksylsyredietylamidhydroklorid, 9c
Ved å følge prosedyre 9, men ved å benytte benzo[l,3]dioksol-5-karbaldehyd i stedet for 3-furaldehyd og forbindelse 8c i stedet for forbindelse 10a, ble tittelforbindelsen fremstilt. Råproduktet ble omdannet til HC1 salt ved bruk av eterisk hydrogenklorid. MS w/z(MH<+>)511.34;
<!>H NMR 300 MHz (CDC13) 5 1.2 (br d, 6H), 2.3-2.7 (m,12 H),2.4-3.1 (m, 6H), 4.05(s, 2H), 4.8 (d, 1H),) 5.7 (d, 1H) 6.8-7.4(m, 10H).
ll-(l-Fenyletylpiperidin-4-yliden)-6,ll-dihydro-dibenzo[Z>,e]oksepin-3-karbocyklisk dietylamidhydroklorid 10c
Ved å følge prosedyre 9 ble forbindelse 8c omdannet til tittelforbindelsen ved å benytte fenylacetaldehyd i stedet for 3-furaldehyd, og forbindelse 8c i stedet for forbindelse 10a. Råproduktet ble omdannet til HC1 saltet ved bruk av eterisk hydrogenklorid. MS m/ z (MH+) 481.35;
<J>H NMR 300 MHz (CDCI3) 8 1.2 (br d, 6H), 2.3-2.7 (m,12 H),2.4-3.7 (m, 16H), 4.8 (d, 1H), 5.7 (d, 1H), 6.8-7.4 (m, 12H).
11 -Okso-6,11-dihydro-dib enzo [ b, e] oksepin-3-karboksylsyreetylamid, lic
Ved å følge en tilpasning av prosedyre 6, men ved å benytte etylamin i stedet for dietylamin, ble forbindelse 4c omdannet til monoetylamidet.
ll-(8-Fenetyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yliden)-6,ll-dihydro-dibenzo[Z>,e]oksepin-3-karboksylsyreetylamid, 12c
En prøve av forbindelse lic ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyre 7, og ved å benytte forbindelse lic i stedet for forbindelse 6a og ved å benytte N-fenetyl-4-tropinon i stedet for N-karbetoksytropinon. Tittelforbindelsen ble isolert som TFA salt.
MS m/ z 479.1 (M+l);
<J>H NMR 300 MHz (DMSO-</6) 8 1.1 (t, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.8 (dd, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.7 (m, 1H), 7.0-7.7 (m, 11H), 8.4 (7,1H), 10.0 (br s, 1H).
ll-(l-Allyl-piperidin-4-yliden)-6,ll-dihydro-dibenzo[Z>,e]oksepin-3-karboksylsyredietylamid, 13c
Ved å følge prosedyre 11 med ved å benytte forbindelse 8c i stedet for forbindelse 10a, ble tittelforbindelsen fremstilt.
MS m/ z (MH+) 417.33;
<J>H NMR 300 MHz (CDC13) 8 1.2 (br d, 6H), 2.4 (m,lH), 2.6 (n, 1H), 2.8 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 10H), 4.8 (d, 1H), 5.3-5.7 (m, 3H), 6.2 (m, 1H), 6.8-7.4(m, 7H).
Eksempel D ( Grignard metoden)
Prosedyre 18
3-Brom-ll-(l-metyl-piperidin-4-yl)-6,ll-dihydro-dibenzo[Z>,e]oksepin-ll-ol, ld
En prøve av 4-klor-l-metyl-piperidinhydrokloridsalt ble gjort basisk med KOH og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble destillert fra CaH2ved 50 °C og 1 mmHg.
Magnesiumspon (3.42 g, 143 mmol) ble suspendert i 15 ml tørr THF under nitrogen.
Dertil ble det satt CH2Br2(1.25 ml, 14.5 mmol) og det ble observert en heftig reaksjon. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til tilbakeløp og 4-klor-l-metyl-piperidin (21 ml, 128 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble brakt til tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling og supernatanten overført via en kanyle til en omrørt oppløsning av forbindelse 2c (8 g, 128 mmol) i THF ved romtemperatur. Oppslemmingen ble vasket med 2 x 20 ml THF og supernatanten overført. På dette tidspunkt var alt utgangsketon forbrukt. Til reaksjonsblandingen ble det satt mettet natriumbikarbonat og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske væsker ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og konsentrert. Råproduktet, forbindelse ld ble benyttet uten ytterligere rensing.
MS m/ z (MH+) 388.14.
Prosedyre 19
4-(3-Brom-6/r-dibenzo[6,e]oksepin-ll-yliden)-l-metyl-piperidin, 2d
En oppløsning av forbindelse ld (9.53 g, 24.6 mmol) i 50 ml maursyre ble varmet opp til tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med etylacetat og vasket med 3 N HC1, så med 3 N KOH og man oppnådde forbindelse 2d (9.0 g). MS m/ z (MH<+>) 370.0.
ll-(l-Metyl-piperidin-4-yliden)-6,ll-dihydro-dibenzo[6,e]oksepin-3-karboksylsyremetylester, 3d
Tittelforbindelsen 3d ble syntetisert ved bruk av en tilpasning av prosedyre 4.
MS m/ z (MH<+>) 350.2.
ll-(l-Metyl-piperidin-4-yliden)-6,ll-dihydro-dibenzo[Z>,e]oksepin-3-karboksylsyre, 4d
Tittelforbindelse 4d ble syntetisert fra forbindelse 3d ved bruk av en tilpasning av prosedyre 5.
ll-(l-Metyl-piperidin-4-yliden)-6,ll-dihydro-dibenzo[6,e]oksepin-3-karboksylsyreetylamid, 5d
Tittelforbindelsen ble syntetisert fra fra forbindelse 4d ved bruk av en tilpasning av prosedyre 6 og ved å benytte etylamin i stedet for dietylamin.
MS m/ z (MH<+>) 363.0.
4-(3-Etylkarbamoyl-6^-dibenzo[6,e]oksepin-ll-yliden)-piperidin-l-karboksylsyre 2,2,2-triklor-etylester, 6d
Tittelforbindelsen ble syntetisert fra forbindelse 5d ved bruk av en tilpasning av prosedyre 16.
MS m/ z (MH<+>) 523.0. ll-Piperidin-4-yliden-6,ll-dib.ydro-dibenzo[Z»,e]oksepin-3-karboksylsyreetylamid,
7d
Forbindelse 6d ble omdannet til tittelforbindelsen ved bruk av en tilpasning av prosedyre 17.
MS m/ z (MH<+>) 349.0.
Ved å følge prosedyre 9 ble forbindelse 7d omdannet til den følgende serie forbindelser ved å benytte egnet aldehyd i stedet for 3-furaldehyd:
ll-(l-Allyl-piperidin-4-yliden)-6,ll-dihydro-dibenzo[Z>,e]oksepin-3-karboksylsyreetylamid, 16d
Ved å følge prosedyre 11, men ved å benytte forbindelse 7d i stedet for forbindelse 10a, fremstilte man tittelforbindelsen 16d.
MS m/ z (MH<+>) 389.1.
Eksempel E ( McMurry på bromid)
4-(3-Brom-xanten-9-yliden)-l-metyl-piperidin, le
Forbindelse 3a ble omdannet til tittelforbindelsen le ved å følge en tilpasning av prosedyre 7 og ved å benytte forbindelse 3a i stedet for forbindelse 6a og ved å benytte N-Metyl-piperidon i stedet for N-karbetoksytropinon.
MS m/ z (MH<+>) 356.
9-(l-Metyl-piperidin-4-yliden)-9/r-xanten-3-karboksylsyremetylester, 2e
Forbindelse le ble omdannet til sin metylester 2e ved en tilpasning av prosedyre 4. MS m/ z (MH+) 336.1.
9-(l-Metyl-piperidin-4-yliden)-9//-xanten-3-karboksylsyre, 3e
Forbindelse 2e ble omdannet til den tilsvarende karboksylsyreforbindelse 3e ved en tilpasning av prosedyre 5.
MS m/ z (MH+) 321.1.
9-(l-Metyl-piperidin-4-yliden)-9/r-xanten-3-karboksylsyredietylamid, 7b
Forbindelse 3e ble omdannet til tittel dietylamidet, forbindelse 7b, ved bruk av en tilpasning av prosedyre 6.
Eksempel F
Af-[4-(5-Brom-2-cyano-fenoksy)-fenyl]-acetamid, lf
Forbindelse lf ble syntetisert ved det som er beskrevet for syntese av forbindelse la i prosedyre 1 ved å benytte N-(4-hydroksyfenyi)-acetamid i stedet for fenol.
2-(4-Amino-fenoksy)-4-brom-benzosyre, 2f
Ved å benytte metoden som beskrevet i prosedyre 2 men ved å benytte forbindelse lf i stedet for forbindelse la ble tittelforbindelsen 2f syntetisert i kvantitativt utbytte. CIMS m/ z= 307 (M+l).
Prosedyre 20
2-(4-Acetylamino-fenoksy)-4-brom-benzosyre, 3f
Forbindelse 2f (500 mg, 1.6 mmol) i 10 ml THF ble behandlet med acetylklorid (0.15 ml, 2.08 mmol) og trietylamin (0.22 ml, 2.08 mmol). Etter omrøring i 2,5 timer ble faststoffet samlet. Filtratet ble fordampet under vakuum og man oppnådde 0.48 g forbindelse 3f.
MSw/z=331 (M+l).
7V-(6-Brom-9-okso-9/7-xanten-2-yl)-acetamid, 4f
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved bruk av en tilpasning av prosedyre 3 og ved å benytte forbindelse 3f i stedet for forbindelse 2a.
7-Acetylamino-9-okso-9/T-xanten-3-karboksylsyremetylester, 5f
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved bruk av en tilpasning av prosedyre 4 ved å benytte forbindelse 4f i stedet for forbindelse 3a.
7-Acetylamino-9-okso-9//-xanten-3-karboksylsyre, 6f
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved bruk av en tilpasning av prosedyre 5 ved å benytte forbindelse 5f for forbindelse 4a.
Prosedyre 21
7-Acetylamino-9-okso-9/7-xanten-3-karboksylsyredietylamid, 7f
Forbindelse 6f (2 g, 6.7 mmol) i 35 ml DMF ble behandlet med HATU (2.5 g, 6.7 mmol), dietylamin (0.2 ml, 8.7 mmol), og diisopropyletylamin (4.75 ml, 26.8 mmol). Etter omrøring i 3 timer ble reaksjonsblandingen helt i vann og faststoffet samlet for å gi produktet, forbindelse 7f. Filtratet ble ekstrahert med dietyleter/ THF (1:1). De kombinerte, organiske faser ble vasket med vann, saltvannsløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og kombinert med det ovenfor angitte faststoff og man oppnådde til sammen 1.5 g av forbindelse 7f.
MS m/ z= 353 (M+l).
7-Acetylamino-9-hydroksy-9-(l-metyl-piperidin-4-yl)-9/r-xanten-3-karboksylsyredietylamid, 8f
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved en tilpasning av prosedyre 18 ved å benytte forbindelse 7f i stedet for forbindelse 2c.
Prosedyre 22
7-Acerylamino-9-(l-metyl-pipeirdin-4-yliden)-9/7-xanten-3-karboksylsyredietylamid, 9f
I en kolbe ble det anbrakt forbindelse 8f (0.3 g, 0.66 mmol) og trifluormetansulfonsyre (2 ml). Etter oppvarming på et dampbad i 1 time ble reaksjonsblandingen helt i 3 N NaOH og is. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med CH2CI2og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og den resulterende rest ble ført gjennom en flashkolonne (silikagel; 90:10:1 CH2C12: CH3OH : NH4OH) for å gi 0.01 g forbindelse 9f.
MS m/ z = 435 (M + 1).
7-Acetylamino-9-piperidin-4-yliden-9if-xanten-3-karboksylsyredietylamid, 10f
Forbindelse 1 Of ble syntetisert ved en tilpasning av prosedyre 7 ved å benytte forbindelse 7f i stedet for forbindelse 6a, og ved å benytte N-Boc-piperidon i stedet for N-karbetoksynortropinon.
MS m/ z= 420.3 (M+l).
Eksempel G
Prosedyre 23
9-Piperidin-4-yl-9/7-xanten-3-karboksylsyredietylamid, hydroklorid
En prøve av hydrokloridsaltet av forbindelse lb (0.19 g, 0.52 mmol) ble oppløst i 3 ml CHCI3, behandlet med iodtrimetylsilan (0.15 ml), forseglet i et trykkrør og varmet opp på et dampbad i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og røret åpnet. Andre del av iodtrimetylsilan (0.15 ml) ble tilsatt, røret dekket igjen og beholderen varmet opp i ytterligere 3 timer på et dampbad. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 3 ml MeOH ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom CH2CI2og NaOH oppløsning. Det organiske sjikt ble vasket med natriumditionittoppløsning. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten flashkromatografert med 90% CH2C12: 10% 2N NH3i MeOH for å gi tittelforbindelsen. Et hydrokloridsalt ble fremstilt fra Et20/HCl.
MS m/ z (MH<+>) 364.9;
<J>H NMR 300 MHz (CDCI3) 5 1.2 (br s, 6H), 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 4H),3.5 (br s, 2H), 3.7 (d, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H).
9-(l-Metylpiperidin-4-yl)-9/T-xanten-3-karboksylsyredietylamid, hydroklorid
Ved å følge protokollen i prosedyre 23 og ved å benytte hydrokloridsaltet av forbindelse 7b,i stedet for hydrokloridsaltet av forbindelse lb, ble tittelforbindelsen oppnådd.
MS m/ z (MH<+>) 364.9;
<J>H NMR 300 MHz (CDCI3) 5 1.2 (br s, 6H), 1.4 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 2.05 (q, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.1-3.5 (m, 6H), 3.7 (d, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 12.2 (s, 1H).
Eksempel H
Prosedyre 24
4-Brom-2-fenylsulfanyl-benzonitril, 1 h
Natriumhydrid (2.40 g, 60 mmol) (60 vekt-%) ble veiet inn i en kolbe og vasket med flere heksanvaskinger. Heksanene ble dekantert og kassert og 20 ml DMF ble satt til kolben. En DMF oppløsning av benzentiol (5.1 ml, 50 mmol i 50 ml DMF) ble dråpevis satt til NaH blandingen og det hele omrørt ved romtemperatur. Til 4-brom-2-fluor-benzonitril (10.0 g, 50 mmol) i 40 ml DMF ble det satt benzentiofenoksid (beskrevet ovenfor), dråpevis i løpet av 30 minutter. Etter ferdig tilsetning ble reaksjonen omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. På dette tidspunkt ble blandingen helt i kald 1 N NaOH. Det dannet seg et presipitat og dette ble samlet ved vakuumfiltrering og man oppnådde 14.0 g (48.4 mmol, 96 %) forbindelse lh.
4-Brom-2-fenylsulfanyl-benzosyre, 2 h
Ved å følge prosedyre 2, men ved å benytte forbindelse lh i stedet for forbindelse la, oppnådde man forbindelse 2h.
3-Brom-tioksanten-9-on, 3h
Ved å følge prosedyre 3, men ved å benytte forbindelse 2h i stedet for forbindelse 2a, oppnådde man forbindelse 3h.
9-Okso-9//-tioxanten-3-karboksylsyremetylester, 4h
Ved å følge prosedyre 4, men ved å benytte forbindelse 3h i stedet for forbindelse 3a, oppnådde man forbindelse 4h.
9-Okso-9//-tioxanten-3-karboksylsyre, 5h
Ved å følge prosedyre 5, men ved å benytte forbindelse 4h i stedet for forbindelse 4a, oppnådde man forbindelse 5h.
9-Okso-9//-tioxanten-3-karboksylsyredietylamid, 6h
Ved å følge prosedyre 6, men ved å benytte forbindelse 5h i stede for forbindelse 5a, oppnådde man forbindelse 6h.
9-Okso-9//-tioxanten-3-karboksylsyreetylamid, 7h
Ved å følge prosedyre 6, men ved å benytte etylamin i stedet for dietylamin, og forbindelse 5h i stedet for forbindelse 5a, oppnådde man forbindelse 7h.
3-(3-Dietylkarbamoyl-tioxanten-9-yliden)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyreetylester, 8h
Ved å følge prosedyren som beskrevet i prosedyre 7, men ved å benytte forbindelse 6h i stedet for forbindelse 6a, oppnådde man forbindelse 8c.
MSw/z = 477.1(MH<+>).
9-(8-Aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yliden)-9^-thixsanten-3-karboksylsyredietylamid, 9h
Ved å følge prosedyre 8, men ved å benytte forbindelse 8h isteden for forbindelse 8a, oppnådde man forbindelse 9h. Produktet ble så omdannet til sitt fumaratsalt.
MS m/ z (MH<+>)= 405.4.
■H NMR 300 MHz (CDC13) 5 1.05-1.3 (m, 6H), 1.40 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.90 (br s, 2H), 7.2 (m, 5H), 7.5 (m, 2H).
9-(8-Benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yliden)-9/T-tioxanten-3-karboksylsyredietylamid, 10h
Ved å følge prosedyre 9, men ved å benytte forbindelse 9h i stedet for forbindelse 10a, og ved å benytte piperonal i stedet for 3-furaldehyd oppnådde man forbindelse 10h. Produktet ble så omdannet til sitt fumaratsalt.
MS m/ z (MH<+>)= 439.4.
Fumarate salt: 'H NMR 300 MHz (DMSO-</6) 8 0.9-1.2 (m, 8H), 1.90 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.80 (br s, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.6 (m, 2H).
9-(R3-8-aza-bicyklo [3.2.1 ] okt-3-yliden)-9//-tioxanten-3-karboksylsyredietylamid,
llh-12h
Ved å følge prosedyre 9, og ved å benytte det egnede aldehyd i stedet for 3-furankarboksaldehyd ble følgende forbindelser fremstilt:
9-[8-(2Hydroksy-etyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yhden]-9/r-tioxanten-3-karboksylsyredietylamid, 13h
Ved å følge prosedyre 11, men ved å benytte forbindelse 9h, i stedet for forbindelse 10a, og ved å benytte 2-iodetanol i stedet for allylbromid, oppnådde man forbindelse 13h.
MS m/ z (MH<+>)= 449.2.
■H NMR 300 MHz (CDC13) 8 1.05-1.4 (m, 8H), 1.8 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 4.8 (br s, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.5 (m, 2H).
Prosedyre 25
(+) og (-) enantiomerer av forbindelse 24 (forbindelser 52 og 53) i tabell 1, ble separert på en preparativ chiralpak AD kolonne (500 gram 20 mikrometer materiale, 5x41 cm) ved bruk av heksan/metanol/etanol (50/25/25) som elueringsmiddel. Analyttene ble fulgt ved bruk av en bølgelengde på 220 nm. For analytiske arbeider ble det samme kolonnematerialet benyttet (chiralpak AD, 4.6 x 50 mm), og de samme oppløsningsmidler, men i et forhold på 80/10/10.
(+) og (-) enantiomerer av forbindelse 54 (forbindelsene 55 og 56), i tabell 1 her ble separert på en preparativ Chiralpak AD kolone (500 gram 20 mikrometer materiale, 50 x 41 cm) ved bruk av heptan/etanol (85/15) som elueringsmiddel. Analyttene ble fulgt ved bruk av en bølgelengde på 220 nm.
Eksempel 1
Prosedyre 26
(2,6-difIuorfenyl)-(2-hydroksy-4-metoksyfenyl)-metanon, 3i
Aluminiumklorid (2,03 g, 15,2 mmol) ble i porsjoner satt til en oppløsning av 1,3-dimetoksybenzen (1,86 ml, 15,2 mmol) og 2,4-difluorbenzylklorid (1,86 ml, 15,2 mmol) i 1,2-dikloretan ved 0°C. Blandingen ble tillatt oppvarming til RT i løpet av 3 timer og så oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Den resulterende blanding ble tillatt avkjøling til RT og så helt i en blanding av rundt 100 g is og rundt 20 ml konsentrert saltsyre. Det organiske sjikt ble separert. Den vandige oppløsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten og ekstrahert med diklormetan. De organiske sjikt ble vasket med vandig natriumbikarbonat og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlene ble fordampet under vakuum og man oppnådde et urent produkt. En andel av produktet ble renset ved fiashkromatografi over silikagel ved bruk av en gradient 1 % - 10 % EtOAc/heptan som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen 3i (1,8 g).
MS: m/z 264,9 (MH<+>).
<J>H NMR (CDC13): 5 3,90 (s, 3H), 6,42 (d av d, 1H, J = 9,0 og 2,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz(), 6,91-7,04 (m, 2H), 7,27 - 7,29 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H) og 12,44 (s, 1H).
Prosedyre 27
3-fluor-6-metoksyxanten-9-on, 4i
En blanding av kaliumkarbonat (2,13 g, 15,4 mmol) og (2,4-difluorfenyl)-(2-hydroksy-4-metoksyfenyl)-metanon (3,4 g, 12,0 mmol) i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble varmet opp til 100°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i ca 150 ml vann. Et fast stoff ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum og man oppnådde 2,8 g av tittelforbindelsen som ble benyttet uten rensing i det etterfølgende trinn.
MS m/z 244,9 (MH<+>)
<J>H NMR (CDCI3): 5 3,94 (s, 1H), 6,88 (d, 1H; J = 2,4 Hz), 6,96 (d av d, 1H, J = 2,4 & 8,9 Hz), 7,07 (m, 2H), 8,24 (d, 1H, 8,9 Hz) og 8,34 (d av d, 1H, J = 6,5 & 8,8 Hz).
Prosedyre 28
6-metoksy-9-okso-9H-xanten-3-karbonitril, 5i
En blanding av finoppmalt natriumcyanid (1,3 g, 26,5 mmol) og 3-fluor-6-metoksy-xanten-9-on (2,3 g, 9,42 mmol) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble oppvarmet til 100°C i 4 timer. Natriumcyanid (0,7 g, 14,3 mmol) ble tilsatt og oppvarmingen fortsatt i en ytterligere time. Blandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur og så helt i ca 150 ml isvann. Produktet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og så lufttørket for å gi forbindelse 5i i en mengde av 1,42 g (60 %).
MS: m/z 251,9 (MH+)
<J>H NMR (CDC13): 5 3,96 (s, 3H), 6,91 (d, 1H; J = 2,3 Hz, 7,00 (dof d, 1H, J = 2,3 & 8,9 Hz), 7,61 (d av d, 1 H, J = 1 & 8,1 Hz), 7,79 (d, 1 H, J = 1 Hz), 8,24 (d, 1 H, J = 8,9 Hz) og 8,42 (d, 1H,J = 8,1Hz).
6-metoksy-9-okso-9H-xanten-3-karboksylsyre, 6i
Ved bruk av metoden som beskrevet i prosedyre 2, men ved å benytte forbindelse 5i istedenfor forbindelse la, ble tittelforbindelsen fremstilt (0,75 g).
MS: m/z 270,9 (MH<+>)
<J>H NMR (DMSO-d6): 5 3,95 (s, 3 H), 7,06 (d av d, 1 H, 2,4 & 8,9 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,94 (d av d, 1 H, J = 1,4 & 8,2 Hz), 8,03 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 8,10 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 8,24 (d, 1 H, J = 8,2 Hz) og 13,65 (br s, 1 H).
Prosedyre 29
6-metoksy-9-okso-9H-xanten-3-karboksylsyredietylamid, 7i
En blanding av forbindelse 6i (0,707 g, 2,62 mmol) og 0-benzotriazol-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HBTU, 1,05 g, 2,74 mmol) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble behandlet med N,N-diisopropyletylamin (DIEA, 0,685 ml, 3,92 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Dietylamin (0,541 ml, 5,23 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 2 timer. Blandingen ble helt i isvann. Et faststoff ble samlet ved filtreringer, vasket med vann og lufttørket og man oppnådde tittelforbindelsen i en mengde av 0,445 g).
MS: m/z 326,0 (MH<+>).
<J>H NMR (DMSO-de): 5 1,07 (br t, 3 H), 1,19 (br t, 3 H), 3,20 (br, q, 2 H), 3,48 (br t, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 7,08 (m, 1 H), 7,17 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,40 (d av d, 1H, J = 1,3 & 8,1 Hz); 7,59 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 8,12 (d av d, 1 H, J = 1,3 & 8,9 Hz) og 8,21 (d, 1 H, J = 9,1 Hz).
Prosedyre 30
9-(8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yUden)-6-metoksy-9H-xanten-3-karboksylsyredietylamid, 8i
En suspensjon av sinkpulver (0,626 g, 9,60 mmol) i THF (20 ml) ble ved 0°C behandlet med titan(IV)klorid (0,525 ml, 4,79 mmol), ved dråpevis tilsetning. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til romtemperatur og 3-okso-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre tert-butylester (0,270 g, 1,20 mmol) og forbindelse 7i (0,390, 1,20 mmol) ble tilsatt og oppløsningen oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Kaliumnatriumtartrat (2,98 g, 10,56 mmol) oppløst i en minimumsmengde vann, ble satt til reaksjonsblandingen og det hele omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Det uorganiske faststoffet ble fjernet ved filtrering og vasket rikelig med THF. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og resten fordelt mellom diklormetan og 10 % vandig ammoniumhydroksid. Det organiske sjikt ble separert og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Resten ble tatt opp i DMSO og renset ved reversfase preparativ HPLC (Cig), ved bruk av en gradient av acetonitril (10 % til 90 %) i vann med TFA (0,1 %) og man oppnådde tittelforbindelsen som trifluoreddiksyresalt (0,50
g)<.>
MS: m/z 419,1 (MH<+>)
<J>H NMR (DMSO-d6): 8 1,0 - 1,2 (br m, 6 H), 1,32 (br d, 2 H), 1,78 (br m, 2 H), 2,85-3,02 (br m, 4 H), 3,2 - 3,55 (br, m, 4H), 3,80 (s, 3 H), 3,96 - 4,05 (br s, 2 H), 6,81 (d av d, 1 H, J = 2,5 & 8,6), 6,88 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,15 (d av d, 1 H, J = 1,4 & 7,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,31 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,41 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 8,81 br s, 1 H) og 9,12 (brd, 1 H).
Prosedyre 31
9-(8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yliden)-6-hydroksy-9H-xanten-3-karboksylsyredietylamid, 9i
En 1,0 M oppløsning av bortribromid i diklormetan (2,14 ml, 2,14 mmol) ble satt til en oppløsning av trifluoreddiksyresaltet av 9-(8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yliden)-6-metoksy-9H-xanten-3-karboksylsyredietylamid (0,285 g, 0,535 mmol) i diklormetan (10 ml) ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet med rundt 20 ml 10 % vandig ammoniumhydroksid. Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltvannsløsning og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og resten oppløst i DMSO og brakt på reversfase Cig kolonne for rensing ved HPLC ved bruk av en gradient av acetonitril (10 % til 90 %) i vann med trifluoreddiksyre (0,1 %) som elueringsmiddel. Fraksjoner inneholdende tittelforbindelsen ble kombinert og renset ytterligere via reversfase HPLC og man oppnådde 0,035 g av en rensende tittelforbindelse.
MS: m/z 405,1 (MH<+>).
<J>H NMR (DMSO-d6): 8 1,0 - 1,2 (br m, 6 H), 1,29 (d, 12H, J = 8,1 Hz), 1,7-1,8 (br m, 2H), 2,8-3,0 (br m, 4H) 3,1 - 3,5 (br m, 4 H), 3,99 (br s, 2 H), 6,63 - 6,65 (m, 2 H), 7,13 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,18 - 7,21 (m, 3 H), 7,41 (d, 1 H, J = 7,9 Hz); 8,70 (br s, 1 H), 9,01 (br d, 1 H) og 9,93 (br s 1H).
Eksempel J
Prosedyre 32
2(2-bromfenoksy)tereftalsyredimetylester, 3j
En blanding av 2-fluor-tereftalsyredimetylester 2j (10 g, 47,1 mmol), 2-bromfenol lj (6,0 ml, 51,8 mmol) og kaliumkarbonat (7,16 g, 51,8 mmol) i N,N-dimetylformamid (100 ml) ble varmet opp til 100°C i 36 timer. Blandingen ble tillatt avkjøling til RT og så helt i kald fortynnet saltsyre (0,5 N, 350 ml). Produktet ble ekstrahert til EtOAc, vasket med vann (4x) og saltvannsløsning (lx) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og resten renset ved fiashkromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel. Råproduktet ble isolert (10,5 g) og benyttet uten ytterligere rensing i den etterfølgende reaksjonen.
MS: m/z 365 (MH<+>).
Prosedyre 33
5-brom-9-okso-9H-xanten-3-karboksylsyre, 5j (via 4j)
2-(2-bromfenoksy)-tereftalsyredimetylester (10 g) ble dråpevis satt til 280 g 100°C varm polyfosforsyre i løpet av 5 minutter. Oppløsningen ble varmet opp til 155°C i 2 timer på hvilket tidspunkt oppvarmingen ble fortsatt ved 180°C i ytterligere 2 timer. Oppløsningen ble blandet med et stort volum isvann. Det resulterende faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og renset ved fiashkromatografi over silikagel ved bruk av en gradient av metanol (1 % til 10 %) i diklormetan med eddiksyre (0,1 %) for å gi forbindelse 4j (1,25 g). Syreforbindelsen 5j ble isolert fra de siste fraksjoner (3,52 g).
En oppløsning av esterforbindelsen 4j (1,25 g, 3,75 mmol) og 3 N natriumhydroksid (1,37 ml, 4,12 mmol) i MeOH (30 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Opp-løsningen ble avkjølt til rt og gjort sur med ca 2,5 ml 2 N saltsyre. Blandingen ble konsentrert under vakuum og så fortynnet med vann. Det resulterende faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med vann og lufttørket for å gi ytterligere 1,08 g av forbindelse 5j.
MS: m/z 318,7 (MH<+>).
<J>H NMR (DMSO-de): 5 7,43 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,98 (d av d, 1 H, J = 1,4 & 8,2), 8,09 (d, 1 H, J = 1,3 Hz), 8,17 - 8,23 (m, 2 H) og 8,28 (d, 1 H, J = 8,2 Hz).
5-brom-9-okso-9H-xanten-3-karboksylsyredietylamid, 6j
Ved å bruke metoden som beskrevet i prosedyre 29 med ved å benytte forbindelse 5j i stedet for forbindelse 6i ble tittelforbindelsen fremstilt. Etterfølgende rensing ved fiashkromatografi ved bruk av diklormetan som elueringsmiddel ga forbindelse 6j (4,4 g). MS: m/z 373,8 (MH<+>).
<!>H NMR (CDC13): 5 1,16 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 1,30 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 3,28 (q, 2 H, J = 6,8 Hz), 3,60 (q, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,30 (d, 1 H, J = 7,90 Hz), 7,40 (d av d, 1 H, J = 1,4 & 8,0 Hz), 7,64 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 7,98 (d av d 1 H, J = 1,6 & 7,9 Hz), 8,30 (d av d, 1 H, J = 1,6 & 8,0 Hz) og 8,36 (d, 1 H, J = 8,1 Hz).
Prosedyre 34
9(8-aza-bicyklo [3.2.1 ] okt-3-yliden)-5-brom-9H-xanten-3-karboksylsyredietylamid,
7j
En suspensjon av sinkpulver (5,59 g, 8,85 mmol) i tetrahydrofuran (THF, 100 ml) ble ved 0°C behandlet med titan(IV)klorid (4,69 ml, 42,8 mmol) ved dråpevis tilsetning. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til 0°C. 3-okso-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyretert-butylester (2,4 g, 10,7 mmol) og 5-brom-9-okso-9H-xanten-3-karboksylsyredietylamid (4,0 g, 10,7 mmol) ble tilsatt og oppløsningen oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Kaliumnatriumtartrattetrahydrat (30 g, 106 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen og det hele omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. De uorganiske faststoffene ble fjernet ved filtrering og vasket suksessivt med THF, EtOAc og diklormetan. Opp-løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Rensing ved fiashkromatografi ved bruk av en gradient 1 % til 10 % metanol (med ammoniakk, 2 N) i diklormetan som elueringsmiddel, ga forbindelse 7j (3,65 g). Råproduktet ble renset ved reversfase preparativ HPLC ved bruk av en gradient av acetonitril (10 % til 90 %) i vann med trifluoreddiksyre (0,1 %) for å gi trifluoreddiksyresaltet av forbindelse 7j.
MS: m/z 467,0 (MH<+>).
<J>H NMR (DMSO-d6): 8 1,0 - 1,2 (br m, 6 H), 1,32 (d, 2 H, J = 7,9 Hz), 1,75 - 1,85 (br m, 2 H), 2,85 - 3,10 (m, 4 H), 3,15 - 3,50 (br m, 4 H), 4,01 br s 2H), 7,15 - 7,26 (m, 3 H), 7,42 (d, 1 H, J = 6,7 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,66 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 8,81 (brs, 1H) og 9,12 brd, 1 H).
Prosedyre 35
9-(8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yliden)-5-fenyl-9H-xanten-3-karboksylsyredietylamid,
8j
En blanding av 9-(8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yliden)-5-brom-9H-xanten-3-karboksylsyredietylamid (0,170, 0,363 mmol), fenylboronsyre (0,49 g, 0,40 mmol) og cesiumkarbonat (0,236 g, 0,726 mmol) i dioksan (4 ml) og etanol (1 ml) ble behandlet med diklor[l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium (II) diklormetanaddukt (13 mg) og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og de uorganiske stoffene fjernet ved filtrering og vasket suksessivt med dioksan, etanol og diklormetan. Oppløsningsmidlene ble fordampet under vakuum. Resten ble renset ved reversfase (Ci8) preparativ HPLC ved bruk av en gradient acetonitril (10 % til 90 %) i vann med 0,1 % trifluoracetat (0,1 %) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen (0,153 g) som et fargeløst fast stoff. MS: m/z 465,3 (MH<+>).
<J>H NMR (DMSO-d6): 5 1,05 - 1,20 (br m, 6H0,1,31 d, 2 H, J = 8,2 Hz), 1,75 - 1,85 (br m, 2 H), 2,90 - 3,10 (m, 4H), 3,15 - 3,50 (br m, 4 H), 4,03 br s, 2 H), 7,10 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,20 (d av d, 1 H, J = 1,5 & 7,9 Hz), 7,32 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,40 - 7,63 (m, 8 H), 8,83 (br 2, 1 HO og 9,16 (br d, 1 H).
9-(8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yUden)-5-metoksy-9H-xanten-3-karboksylsyredimetylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge eksempel J og ved å benytte 2-metoksyfenol i stedet for 2-bromfenol i prosedyre 32.
MS: m/z 419,1 (MH<+>)
<!>H NMR (DMSO-d6): 5 1,0 - 1,2 (m, 6 H), 1,29 (br m, 1 H), 1,73 - 1,82 (m, 2H), 2,87 - 3,15 (m, 4 H), 3,22 (br m, 2 H), 3,42 (br m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,00 (br s, 2 H9, 6,95 (d, J = 7,5 Hx, 1 H), 7,07 - 7,19 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,77 (br s, 1 H) og 9,08 (br s, 1 H).
9-(8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yliden)-5-hydroksy-9H-xanten-3-karboksylsyredietylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 9-(8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yliden-5-metoksy-9H-xanten-3-karboksylsyredietylamid ved bruk av en tilpasning av prosedyre 31.
MS: m/z 405,0 (MH<+>).
<J>H NMR (DMSO-de): 5 1,0 - 1,2 (m, 6 H), 1,29 (br m, 1 H), 1,73 - 1,84 (m, 2 H), 2,95 - 3,15 (m, 4H), 3,20 (br m, 2 H), 3,42 (br m, 2 H), 4,00 (br s, 2 H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,87 (d J = 7,9 Hz, 1 H), 7,02 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,15 (d av d, J = 1,5 & 7,9 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,78 (br s, 1 H), 9,08 (br s, 1 H) og 9,67 (br s, 1 H).
9-(8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yhden)-5-pyridm-4-yl)-9H-xanten-3-karboksylsyredietylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge metoden som beskrevet i eksempel J og ved å benytte pyridin-4-yl borsyre i stedet for fenylborsyre i prosedyre 35.
MS: m/z 466,1 (MH<+>).
<J>H NMR (DMSO)-d6): 8 1,0 - 1,2 (m, 6 H), 1,32 (br m, 2 H), 1,80 (br m, 2 H), 2,88 - 3,42 (br m, 8 H), 4,03 (br s, 2 H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,90 (br m, 3 H) og 9,22 (br d, J = 9,4 Hz, 1 H).
9-(8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yliden)-5-furan-3-yl-9H-xanten-3-karboksylsyredietylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved bruk av metoden som beskrevet i eksempel J og ved å benytte furan-3-yl borsyre i stedet for fenylborsyre i prosedyre 35.
MS: m/z 455,1 (MH<+>).
<J>H NMR (DMSO-d6): 5 1,0 - 1,2 (m, 6 H), 1,30 (br m, 2 H), 1,78 (br m, 2 H), 2,89 - 3,05 (m, 4 H), 3,20 (br m, 2 H), 3,44 (br m, 2 H), 4,02 (br s, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,26 - 7,31 (m, 2 H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,69 - 7,72 (m, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,83 (br d, 1 H) og 9,15 (br d, J = 9,3 Hz, 1 H).
9-(8-aza-bicyklo [3.2.1 ] okt-3-yliden)-5-pyridin-3-yl)-9H-xanten-3-karboksylsyredietylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved bruk av metoden som beskrevet i eksempel J, men ved å benytte pyridin-3-yl borsyre i stedet for fenylborsyre i prosedyre 35.
MS: m/z 466,1 (MH<+>).
<!>H NMR (DMSO-d6): 5 1,0 - 1,2 (m, 6H), 1,32 (m, 2 H), 1,80 (br m, 2 H), 2,90 - 3,02 (m, 4 H), 3,20 (br m, 2 H), 3,42 (br m, 2, H), 4,03 (br s, 2 H), 7,16 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,20 (d av d, J = 1,5 & 7,8 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,49 - 7,56 (m, 3 H), 7,76 (d av d, J = 5,0 & 7,9 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,74 (d av d, J = 1,5 & 5,0 Hz, 1 H), 8,82 (br s, 1 H), 8,95 (s, 1 H) og 9,13 (br d, 1H).
9-(8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yliden)-5-tiofen-3-yl-9H-xanten-3-karboksylsyredietylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved bruk av metoden som beskrevet i eksempel, men ved å benytte tiofen-3-yl borsyre i stedet for fenylborsyre i prosedyre 35. MS: m/z 471,0 (MH+).
<J>H NMR (DMSO-de): 5 1,0 - 1,2 (m, 6 H), 1,31 (m, 2 H), 1,78 (br m, 2 H), 2,95 - 3,05 (m, 4 H), 3,21 (br m, 2 H), 3,43 (br m, 2 H), 4,02 (br s, 2 H), 7,21 (d av d, J = 1,5 og 7,8 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,34 (d av d, J = 1,4 & 7,6 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,63 - 7,70 (m, 3 H), 8,13 (d av d, J = 1,4 & 2,8 Hz, 1 H), 8,80 (br s, 1 H) og 9,12 (br d, J = 10 Hz, 1 H).
Eksempel K
9-(8-aza-bicyklo [3.2.1] okt-3-yliden)-9H-xanten-3-karboksylsyre isopropyl-metylamid
Prosedyre 36
2-fenoksytereftalsyredimetylester
2-iodtereftalsyredimetylester (10 g, 31 mmol), fenol (3,23 g, 34 mmol), tetrakis-acetontrilkobberheksafluorfosfat (2,9 g, 7,8 mmol) og cesiumkarbonat (10,2 g, 31 mmol) ble satt til en 1 liters 3 halset rundkolbe utstyrt med mekanisk røreverk, tilbakeløpskjøler og inneholdende toluen (350 ml). Reaksjonen ble brakt til tilbakeløp i 5 timer under nitrogen under omrøring. Etter avkjøling ble EtOAc (200 ml) tilsatt og blandingen filtrert. Filtratet ble konsentrert for å gi den urene tittelforbindelsen (9,2 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
2-fenoksytereftalsyredimetylester ble omdannet til 9-okso-9H-xanten-3-karboksylsyre ved bruk av en tilpasning av prosedyre 33.
9-okso-9H-xanten-3-karboksylsyre-N-isopropyl-N-rnetylamid ble fremstilt fra 9-okso-9H-xanten-3-karboksylsyre ved bruk av en tilpasning av prosedyre 29 og ved å benytte N-isopropyl-N-metylamin i stedet for dietylamin.
Tittelforbindelsen i eksempel K ble fremstilt ved metoden som beskrevet i prosedyre 34 ved å benytte 9-okso-9H-xanten-3-karboksylsyre N-isopropyl-N-metylamid i stedet for forbindelse 6j. Råproduktet ble renset ved preparativ reversfasekromatografi på en C-18 kolonne og eluering med vann/acetonitril/0,1 % TFA for å gi produktet som trifluoreddiksyresalt.
MS m/z (MH<+>) 389,2;
<!>H NMR 300 MHz (DMSO-d6) 5 1,2 (s, 6H), 1,2 - 1,3 (m, 2H), 1,79 (m, 2 H), 2,82 (m, 3 H), 2,95 (q, 4H), 4,00 (s, 2 H), 7,18 - 7,21 (m, 1 H), 7,24 (d, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,40 - 7,46 (m, 2 H), 8,77 (m, 1H), 8,08 (d, 1 H).
Forbindelsene 1 til og med 102 i tabell 1 ble syntetisert ved bruk av prosedyrene som beskrevet ovenfor.
Biologiske eksempler
Rottehjerne Mu Opioid Reseptor Bindingsanalyse
Prosedyre: Sprague Dawley hannrotter (150 - 250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY) ble avlivet med CO2og hjernene fjernet og umiddelbart anbrakt i iskald Tris HC1 buffer (50 mM, pH 7.4). Forhjernene ble separert fra resten av hjernen ved coronal transeksjon ved start dorsalt ved colliculi og ved å fortsette ventralt gjennom midthjerne pontinforbindelsen. Etter disseksjon ble forhjernene homogenisert i Tris buffer i en Teflon<®->glass homogenisator. Homogenatet ble fortynnet til en konsentrasjon på 1 g forhjernevev per 80 ml Tris og sentrifugert ved 39.000 x g i 10 min. Pelleten resuspenderes i det samme volum Tris buffer inneholdende 5 mM MgCl2med flere korte pulser fra Polytron homogenisator. Denne partikkelpreparering benyttes for mu-opioid bindinganalyse. Etter inkubering med den mu selektive peptidligand -0.8 nM [<3>H]DAMGO ved 25°C i 2,5 time i en 96-brønners plate med til sammen 1 ml, ble plateinnholdet så filtrert gjennom Wallac filtermatte B ark på en Tomtec 96-høster. Filtrene skylles tre ganger med 2 ml 10 mM HEPES (pH 7.4), og tørkes i en 650 W mikrobølgeovn i 1.75 min to ganger. Til hver prøve settes 2 X 40 fil Betaplate Seint scintillasjonsvæske (LKB) og det hele analyseres på en LKB (Wallac) 1205 BetaPlate væskescintillasjonsteller.
Analyse: Data fra scintillasjonstelleren benyttes for å beregne enten % inhibering sammenlignet med kontrollbinding (når kun en enkelt konsentrasjon av testforbindelsen evalueres) eller en K; verdi (når et område av konsentrasjonen testes). % inhibering beregnes som: [(total dpm - testforbindelse dpm)/(total dpm - ikkespesifikk dpm)]<*>100. Kd og Ki verdiene beregnes ved bruk av GraphPad PPJSM dataanalyse programmet.
[<35>S]GTPyS Bindingsanalyse CHO-h^Cellemembraner
PREPARERING AV MEMBRANER
CHO-hfi cellemembraner erverves fra Receptor Biology, Inc. (Baltimore, MD). Rundt 10 mg/ml membranprotein suspenderes i 10 mM TRIS-HC pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% sukrose.
Membranene holdes ved 4 - 8°C, 1 ml membraner settes til 15 ml kald bindingsanalysebuffer. Analysebufferen inneholder 50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM DTT og 1 mM EDTA. Membransuspensjonen homogeniseres med en Polytron 2 ganger og sentrifugeres ved 3000 omdr/min i 10 min. Supernatanten sentrifugeres så ved 18.000 omdr/min i 20 min. Pelleten oppbevares i et rør og 10 ml analysebuffer settes til røret. Pellet og buffer blandes med en Polytron.
INKUBERINGSPROSEDYRE
Pelletmembranene (20 ug/ml) preinkuberes med SPA (10 mg/ml) ved 25 C° i 45 min i analysebufferen. SPA (5 mg/ml) koblet med membraner (10 ug/ml) inkuberes så med 0.5 nM [<35>S]GTPgS i den samme HEPES buffer inneholdende 50 uM GDP i et totalvolum på 200 ul. Økende konsentrasjoner av reseptoragonister benyttes for å stimulere [<35>S]GTPgS binding. Basalbindingen testes i fravær av agonister og ikke-spesfikk binding testes i nærvær av 10 uM ikke-merket GTPyS. De oppnådde data analyseres på en Top counter.
DATA
% av basal = (stimuler - ikke-spesifikk)*100/(basal - ikke-spesifikk). % inhiberings-verdi -verdiene beregnes ved bruk av en formel, % inhibering=(% basal av 1 uM DAMGO -% basal av forbindelse)* 100/(% Basal av 1 uM DAMGO -100)
[<35>S]GTPyS bindingsanalyse i CHO-ho cellemembraner
PREPARERING AV MEMBRANER
CHO-h5 cellemembraner erverves fra Receptor Biology, Inc. (Baltimore, MD). 10 mg/ml membranprotein suspenderes i 10 mM TRIS-HC pH 7.2,2 mM EDTA, 10% sukrose.
Membranene holdes ved 4 - 8°C. 1 ml membraner settes til 15 ml kald bindingsanalyse. Analysebufferen inneholdt 50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM DTT og 1 mM EDTA. Membransuspensjonen homogeniseres med en Polytron 2 ganger og sentrifugeres ved 3000 omdr/min i 10 min. Supernatanten blir så sentrifugert ved
18.000 omdr/min i 20 min. Pelleten bevares i et rør og 10 ml analysebuffer settes til røret. Pellet og buffer blandes med en Polytron.
INKUBERINGSPROSEDYRE
Pelletmembranene (20 ug/ml) preinkuberes med SPA (10 mg/ml) ved 25 C° i 45 min i analysebufferen. SPA (5 mg/ml) koblet med membraner (10 ug/ml) inkuberes så med 0.5 nM [<35>S]GTPgS i den samme HEPES buffer inneholdende 50 uM GDP i et totalvolum på 200 ul. Økende konsentrasjoner av reseptoragonister benyttes for å stimulere [ S]GTPgS binding. Basalbindingen testes i fravær av agonister og ikke-spesifikk binding testes i nærvær av 10 uM ikke-merket GTPGS. Data analyseres på en Top counter.
[<35>S]GTPyS bindingsanalyse i NG108-15 ceUemembraner
PREPARERING AV MEMBRANER
NG108-15 cellemembraner ble ervervet fra Applied Cell Sciences (Rockville, MD). En 8 mg/ml andel av membranprotein ble suspendert i 10 mm TRIS-HC pH 7,2, 2 mM EDTA, 10% sukrose.
Membranene ble holdt ved 4 - 8 °C. En 1 ml andel av membranene ble satt til 10 ml kald bindingsanalysebuffer. Analysebufferen inneholdt 50 mM Tris, pH 7,6, 5 mM MgCb, 100 mM NaCl, 1 mM DTT og 1 mM EGTA. Membransuspensjonen ble homogenisert med en Polytron 2 ganger og sentrifugert ved 3.000 omdr/min i 10 min. Supernatanten ble så sentrifugert ved 18.000 omdr/min i 20 min. Pelletene ble oppbevart i et rør og 10 ml analysebuffer ble satt til røret. Pellet og buffer ble blandet med en Polytron.
INKUBERINGSPROSEDYRE
Pelletmembranene (75 ug/ml) ble preinkubert med SPA (10 mg/ml) ved 25°C i 45 min i analysebufferen. SPA (5 mg/ml), koblet med membraner (37,5 ug/ml) ble så inkubert med 0,1 nM [<35>S GTPyS i den samme Tris buffer inneholdende 100 nm GDP i et totalvolum på 200 ni. Økende konsentrasjoner av reseptoragonister ble benyttet for å stimulere [<35>S] GTPyS binding. Basalbindingen ble testet i fravær av agonister og ikke-spesifikk binding ble testet i den foreliggende 10 um ikke-merkede GTPyS. Data ble analysert på en Top counter.
DATA
% av basal = (stimulert - ikke-spesifikk)*100/(basal - ikke-spesifikk). EC50 verdiene beregnes ved bruk av et Prism program.
Museabdominal irritanttest (MAIT)
Prosedyren som ble benyttet er den som er beskrevet av Collier et al. (1968), med mindre modifikasjoner. Tredve minutter etter administrering av testmedikamentet fikk dyrene en i.p. injeksjon på 5,5 mg/kg acetylkolinbromid. Musene ble så anbrakt i store dyreglassbeholdere og kontinuerlig observert med henblikk på den første opptredenen av en karakteristisk oppførselsrespons (vridning eller strekking av kroppen som fortsatte gjennom baklemmene) innen den spesifiserte observasjonsperiode på 10 minutter. Prosent inhibering av denne responsen ble beregnet som følger:
% inhibernig = 100 x (antall ikke-respondere)/(antall dyr i gruppen)
Den estimerte ED50verdi (dosen av agonist beregnet for å produsere
50% antinosisepsjon) og de tilsvarende 95% fiduciale intervaller ble bestemt ved bruk av probit analysene i henhold til Litchfield og Wilcokson (1949).
DATA
% av basal = (stimulert - ikke-spesifikk)*100/(basal - ikke-spesifikk). EC50 verdiene beregnes ved bruk av et Prism program.
ROTTE ZYMOSAN RADIANT VARMETEST
Etter faste over natten ble rotter aklimatisert til testkammere som hadde varme glass-bunner. En radiant termisk stimulus (lysstråle) ble så fokusert på den plantare overflate av hver bakpote etter tur og en initial (bunnlinje) responstid på en termal stimulus ble notert for hvert dyr. Lysstimulus ble automatisk stengt av et fotoelektrisk relée når foten beveget seg eller når stengetiden ble nådd (20 sekunder for radiantvarme ved 5 ampere). Rottene ble injisert med Zymosan A (100 ni ved 25 mg/ml) subkutant i det subplantare vev av den venstre bakfot for å stimulere en akutt, inflammatorisk reaksjon.
Tre timer senere ble responstiden for dyret på den termale stimulus evaluert og sammenlignet med dyrets bunnlinjeresponstid. Den var typisk kortere og dette ble notert som prosent hyperalgesi (%H). En kuttverdi for %H (-75 %) ble benyttet under analysen for å sikre at dyrene var hyperalgesiske. Dyrene ble så dosert med test-medikament eller vehikkel. På tidspunkter senere (typisk 60 minutter) ble responstiden for dyrene på den termale stimulus evaluert igjen.
CFA TERMISK HYPERALGESI
Intraplantar injeksjon av fullstendig Freunds adjuvant (CFA) i gnagere resulterte i en sterk, lengevarende, inflammatorisk reaksjon,karakterisert veden kronisk og utpreget hyperalgesi til både termiske og mekaniske stimuli. Disse effekter topper seg mellom 24
- 72 timer etter injeksjon og kan vare fra flere dager til noen uker. For å bedømme evnen hos JNJ forbindelser til å reversere termisk hyperalgesi ble Sprague-Dawley hannrotter (200 - 350 g) gitt en intraplantar injeksjon av CFA (1:1 CFA:saltoppløsning, 100 ul) i den venstre bakpote. Etter en 24 timers inkuberingsperiode ble respons-latensene på Radiant Heat Paw Stimulator (RH) oppnådd og sammenlignet med bunnlinje (pre-CFA) latenser. Responsen registreres automatisk ved RH innretningen når rottene løfter poten fra overflaten av glasset. Kun rotter som viste minst 25 % reduksjon i responslatens fra bunnlinjen (dvs hyperalgesi) ble inkludert i ytterligere analyse. Etter post-CFA latensbedømmelsene ble rottene dosert oralt (2,5 ml/kg) med testforbindelse eller vehikkel (hydroksypropylmetylcellulose, HPMC). Prosent reversering av hyperalgesi ble beregnet for hvert dyr som (behandlingsrespons - postCFA respons) /
(preCFA respons - postCFA respons) x 100. Derfor ble en retur til normal pre-CFA terskel definert som 100 % effektivitet mens ingen endring fra post-CFA terskler var 0 % effektivitet. Midlere % reversering av hyperalgesi ble så beregnet for hver behandlingsgruppe (n = 6 - 8 rotter/gruppe). Doseresponskurvene ble deretter oppnådd på tidspunktet for toppeffekt. ED50verdier og assosiert statistikk ble beregnet ved bruk av PharmTools Plus program (The McCary Group).
Biologiske data og massespektraldata
rDOR Ki: Rottehjeme delta opioid reseptorbinding
rMOR Ki: Rottehjeme mu opioid reseptorbinding
hDOR gtp: human delta opioid reseptor GTPyS funksjonell analyse
5hMOR gtp: human mu opioid reseptor GTPyS funksjonell analyse
MAIT: Museabdominal irritant test
Forbindelsene 1 og 5, stimulerte ikke, ved 10 uM signifikant GTP bindingen. Ved 10
uM inhiberte de imidlertid GTP bindingen indusert med 1 uM DPDPE med 61%
io henholdsvis 19%. Resultatene antyder at disse to forbindelser kan være deltaopioid reseptorantagonister.
Claims (43)
1.
Forbindelse,karakterisert vedformel (I):
der: Ri og R2er substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og
Ci-galkanyl; R3er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-galkanyl, haloi_3(Ci_g)alkanyl,
C2-galkenyl, C2-galkynyl, C3_gcykloalkanyl, cykloalkanyl(Ci_g)alkanyl, C1 .galkanyloksy(C 1 .g)alkany 1, C1 .galkanyltio(C 1 .g)alkanyl, hydroksyCi-galkanyl, formyl, tioformyl, karbamimidoyl, fenylimino(Ci.g)alkanyl, fenyl(Ci.g)alkanyl, fenyl(Ci.g)alkenyl, fenyl(Ci.g)alkynyl, naftyl(Ci.g)alkanyl og heteroaryl(Ci.g)alkanyl; der fenyl, naftyl og heteroaryl uavhengig er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkanyl, C2-6alkenyl, Ci^alkanyloksy, amino, Ci-6alkanylamino, di(Ci^alkanyl)amino, Ci^alkanylkarbonyl, Ci^alkanylkarbonyloksy, Ci.6alkanylkarbonylamino, Ci_6alkanyltio, Ci_6alkanylsulfonyl, halogen, hydroksy, cyano, tioureido, og fluorCi-galkanyloksy; alternativt, når fenyl og heteroaryl eventuelt er substituert med to substituenter bundet til nabokarbonatomer, kan de to substituenter sammen danne en enkel, kondensert del; der den kondenserte del er valgt fra gruppen bestående av -(CH2)3-5- og -0(CH2)i-30-; R4er en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
Ci-6alkanyl, C2^alkenyl, Ci^alkanyloksy, amino, Ci-6alkanylamino, di(Ci-6alkanyl)amino, Ci^alkanylkarbonyl, Ci_6alkanylkarbonyloksy,
C i _6alkanyloksykarbonyl, C i _6alkanylaminokarbonyl, di(Ci^alkanyl)aminokarbonyl, Ci.6alkanylkarbonylamino, Ci ^alkanyltio, Ci_6alkanylsulfonyl, halogen, hydroksy, cyano, hydroksykarbonyl, C6-loaryl, kromanyl, kromenyl, furanyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolinyl, isokinolinyl, isotiazolyl, isoksazolyl, naftyridinyl, oksazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolinyl, kinolizinyl, kinoksalinyl, tetrazolyl, tiazolyl, tiofenyl, fluorCi.«alkanyl og fluorCi-g alkanyloksy; eller eventuelt, når Pm er to substituenter festet til nabokarbonatomer, kan de to substituenter danne en enkelt, kondensert del; der den kondenserte del er valgt fra gruppen bestående av -(CH2)3-5- og -0(CH2)i-30-; R-5 er en til to substituenter i form av hydrogen; A er -(CH2)ra-, der m er 2 eller 3; Y er -(CH2)„X- eller -X(CH2)„-; X er O eller S n er 0 eller 1; Z er O eller S; hvor heteroaryl betyr en gruppe valgt fra karbazol, imidazol, indazol, indol, indolin, indolizin, isoindol, isoindolin, isokinolin, isotiazol, isoksazol, naftyridin, oksadiazol, oksazol, purin, pyran, pyrazin, pyrazol, pyridazin, pyridin, furanyl, pyrimidin, pyrrol, pyrrolizin, kinazolin, kinolin, kinolizin, kinoksalin, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofen, triazol og xanten; og enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, solvater eller farmasøytisk akseptable salter derav.
2.
Forbindelse i følge krav 1,karakterisert vedat ved formel (I):
der Ri er Ci-3alkanyl;
R2er Ci-3alkanyl eller hydrogen;
R3er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-galkanyl, C2-galkenyl, C2-galkynyl,
hydroksyCi-galkanyl, hydroksyCi-galkanyl, tioformyl, fenylimino(Ci_g)alkanyl, fenyl(Ci.g)alkanyl, og heteroaryl(Ci_g)alkanyl; der fenyl og heteroaryl eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkanyloksy og hydroksy; eller eventuelt, når fenyl og heteroaryl eventuelt er substituert med to substituenter festet til nabokarbonatomet, de to substituenter sammen danner en enkelt kondensert del; der delen er valgt blant -0(CH2)i.30-;
R4er en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
Ci-6alkanyl, Ci-6alkanyloksy, Ci-6alkanylaminokarbonyl, Ci_6alkanylkarbonylamino, halogen, hydroksy, C6-ioaryl, kromanyl, kromenyl, furanyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolinyl, isokinolinyl, isotiazolyl, isoksazolyl, naftyridinyl, oksazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolinyl, kinolizinyl, kinoksalinyl, tetrazolyl, tiazolyl og tiofenyl;
R5er en til to substituenter i form av hydrogen;
A er CH2CH2;
Y er O, S, CH20 eller OCH2;
Z er O; og
enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, solvater, og farmasøytisk akseptable salter derav.
3.
Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat Ri er etyl; R2er etyl eller hydrogen; og R3er benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl, karbamimidoyl, 1-//-imidazol-4-yl metyl, fenyliminometyl, l-prop-2-ynyl, tioformyl, 2-hydroksyfenylmetyl, hydroksyetyl, metoksyetyl, 2-metyl-allyl, 2-metyl-but-2-enyl, allyl, furan-3-yl metyl, H, Me, metyltioetyl, fenetyl, pyridin-2-yl metyl, eller tiofen-2-ylmetyl.
4.
Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat Ri er etyl; R2er etyl; ogR3er benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl, karbamimidoyl, l-H-imidazol-4-ylmetyl, fenyliminometyl, l-prop-2-ynyl, tioformyl, 2-hydroksyfenylmetyl, hydroksyetyl, metoksyetyl, allyl, furan-3yl metyl, H, Me, metyltioetyl, eller fenetyl.
5.
Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat Ri er etyl; R2er etyl; og R3er H, benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl, l-H-imidazol-4-ylmetyl, furan-3-yl metyl, pyridin-2-ylmetyl eller fenyliminometyl.
6.
Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat R3er hydrogen, metyl, allyl, eller heteroarylmetyl.
7.
Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat R3er hydrogen, metyl, allyl, eller heteroarylmetyl; og R4er en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, metoksy, brom, fluor, 5- eller 6-fenyl,
5- eller 6-pyridinyl, 5- eller 6-furanyl og hydroksy; og R5er hydrogen.
8.
Forbindelse i følge krav 1,karakterisert vedformel (I):
der Ri er Ci_3alkanyl;
R2er Ci-3alkanyl eller hydrogen;
R3er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, allyl, 2-metallyl, propynyl,
hydroksyetyl, tioformyl, fenyliminometyl, fenetyl, og heteroaryl(Ci-8)alkanyl; der fenyl i en hvilken som helst fenylholdig substituent eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe;
R4er en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.
4alkanyl, Ci^alkanyloksy, halogen, fenyl, furanyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolinyl, isokinolinyl, isotiazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinolinyl, tetrazolyl, tiazolyl, tiofenyl og hydroksy;
R5er hydrogen;
A er CH2CH2;
Y er O eller S;
Z er O; og
enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, solvater, og farmasøytisk akseptable salter derav.
9.
Forbindelse ifølge krav 8,karakterisert vedat R3er hydrogen, metyl, allyl eller heteroarylmetyl.
10.
Forbindelse ifølge krav 8,karakterisert vedat R3er hydrogen, metyl, allyl, eller heteroarylmetyl; og R4er en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, metoksy, brom, fluor, 5- eller 6-fenyl,
5- eller 6-pyridinyl, 5- eller 6-furanyl og hydroksy; og R5er hydrogen.
11.
Forbindelse i følge krav 1,karakterisert vedformel (I)
valgt fra gruppen bestående av
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er metyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, YerO, ogZerO;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er furan-3-yl metyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er H, R3er fenetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er CH20, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er H, R3er fenetyl, R4 er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er allyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, YerO,ogZerO;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er metoksyetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er metyltioetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er pyridin-2-yl metyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er hydroksyetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er l-H-imidazol-4-yl metyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er S, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er S, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er cyklopropylmetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er S, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er metyltiopropyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er S, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er hydroksyetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er S, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og, Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, YerO, ogZerO;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er H, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er metyl, R2er metyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er isopropyl, R2er H, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er metyl, R2er isobutyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er n-propyl, R2er n-propyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er n-propyl, R2er H, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er S, og er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er metyl, R2er H, R3er H, R4er H; R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er H, R2er H, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2,YerO,ogZerO;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 6-metyl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-metyl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-metoksy, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-fluor, R5er H, N er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 6-metoksy, R5er H, A er CH2CH2Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er l-H-imidazol-5-ylmetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er metyl, R2er n-butyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er l-H-imidazol-4-ylmetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 6-hydroksy, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-metoksy, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri, er etyl, R2er H, R3er trifluormetylkarbonyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er H, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er S, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-hydroksy, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-brom, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-fenyl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-pyridin-4-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-furan-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-benzotiofen-2-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-(N-t-butoksykarbonyl)pyrrol-2-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-pyridin-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-tiofen-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-(3,5-dimetyl)isoksazol-4-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er metyl, R2er isopropyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-pyrrol-2-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-brom, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-fhenyl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-pyridin-4-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-furan-3-yl, R5er H, A CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-kinolin-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-tiofen-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-hydroksy, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-pyridin-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O; og
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-fluor, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O; og
enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, solvater, og farmasøytisk akseptable salter derav.
12.
Forbindelse i følge krav 1,karakterisert vedformel (I)
valgt fra gruppen bestående av
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er H, R3er fenetyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er H, R3er pyridin-2-yl-metyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er H, R3er tiofen-2-yl-metyl, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O;
enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, solvater, og farmasøytisk akseptable salter derav.
13.
Forbindelse i følge krav 1,karakterisert vedat den har formel (I)
valgt fra gruppen bestående av: en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-hydroksy, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O; en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-metoksy, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O; en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-pyridin-4-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O; en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-furan-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O; en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 6-metyl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O; en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 7-fluor, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O; en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-pyridin-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O; en forbindelse av formel (I) der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er 5-tiofen-3-yl, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O; en forbindelse av formel (I) der Ri er metyl, R2er isopropyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O og Z er O; og enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav.
14.
Forbindelse i følge krav 1,karakterisert vedat den omfatter den dekstroroterende enantiomer av en forbindelse med formel (I)
der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O; ogder forbindelsen i det vesentlige er fri for den levoroterende isomer av forbindelsen.
15.
Forbindelse i følge krav 1,karakterisert vedat den omfatter den levororoterende enantiomer av en forbindelse med formel (I)
der Ri er etyl, R2er etyl, R3er H, R4er H, R5er H, A er CH2CH2, Y er O, og Z er O; der nevnte forbindelse i det vesentlige er fri for den dekstroroterende isomer av forbindelsen.
16.
Forbindelse i følge krav 1,karakterisert vedformel (I):
der: Ri og R2er substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og
Ci.galkanyl; R3er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-galkanyl, haloi_3(Ci_g)alkanyl,
C2.galkenyl, C2.galkynyl, C3-gcykloalkanyl, cykloalkanyl(Ci.g)alkanyl, C1 .galkanyloksy(C 1 .g)alkany 1, C1 .galkanyltio(C 1 .g)alkanyl, hydroksyC 1 _galkanyl,C 1 .galkanyloksykarbonyl, halo 1 _3(Ci_g)alkanyl- karbonyl, formyl, tioformyl, karbamimidoyl, fenylimino(Ci-8)alkanyl, fenyl(Ci.g)alkanyl, fenyl(Ci-g)alkenyl, fenyl(Ci-g)alkynyl, naftyl(Ci.g)alkanyl og heteroaryl(Ci_g)alkanyl; der fenyl, naftyl og heteroaryl eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci ^alkanyl, C2-6alkenyl, Ci^alkanyloksy, amino, Ci-6alkanylamino, di(Ci-6alkanyl)amino, Ci-6alkanylkarbonyl, Ci .6alkanylkarbonyloksy, Ci.6alkanylkarbonylamino, Ci.6alkanyltio, Ci.6alkanylsulfonyl, halogen, hydroksy, cyano, fluorCi-galkanyl, tioureido, og fluorCi-galkanyloksy; eller eventuelt, når fenyl og heteroaryl eventuelt er substituert med to substituenter festet til nabokarbonatomer, de to substituenter sammen danner en enkel, kondensert del; der den kondenserte del er valgt fra gruppen bestående av -(CH2)3.5- og -0(CH2)i.30-; Pm er en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
Ci^alkanyl, C2-6alkenyl, Ci^alkanyloksy, amino, Ci-6alkanylamino, di(Ci-6alkanyl)amino, Ci^alkanylkarbonyl, Ci_6alkanylkarbonyloksy, C i _6alkanyloksykarbonyl, C i _6alkanylaminokarbonyl, di(Ci-6alkanyl)aminokarbonyl, Ci.6alkanylkarbonylamino, Ci^alkanyltio, Ci-6alkanylsulfonyl, halogen, hydroksy, cyano, hydroksykarbonyl, C6-loaryl, kromanyl, kromenyl, furanyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolinyl, isokinolinyl, isotiazolyl, isoksazolyl, naftyridinyl, oksazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolinyl, kinolizinyl, kinoksalinyl, tetrazolyl, tiazolyl, tiofenyl, fluorCi-galkanyl og fluorCi-galkanyloksy; eller eventuelt, når R4er to substituenter festet til nabokarbonatomer, de to substituenter sammen danner en enkelt, kondensert del; der den kondenserte del er valgt fra gruppen bestående av -(CH2)3-5- og -0(CH2)i.30-; R5er en til to substituenter i form av hydrogen; A er -(CH2)m- der m er 2 eller 3; Y er -(CH2)„X- eller -X(CH2)„-; X er O eller S; n er 0 eller 1; Z er O eller S; og enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, solvater eller farmasøytisk akseptable salter derav.
17.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 6,karakterisert vedat Ri og R2er substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci.4alkanyl.
18.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 6,karakterisert vedat Ri og R2er substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl og propyl.
19.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 6,karakterisert vedat Ri og R2er substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og etyl.
20.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 6,karakterisert vedat R3er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-galkanyl, C2-galkenyl, C2-galkynyl, Ci. galkanyloksy(Ci.g)alkanyl, Ci.galkanyltio(Ci.g)alkanyl, hydroksyCi-galkanyl, tioformyl, fenylimino(Ci-g)alkanyl, fenyl(Ci.g)alkanyl og heteroaryl(Ci.g)alkanyl; der fenyl og heteroaryl eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci_6alkanyloksy og hydroksy; eller eventuelt, når fenyl og heteroaryl eventuelt er substituert med to substituenter festet til nabokarbonatomer, de to substiuenter sammen danner en enkel, kondensert del; der delen er valgt blant 0(CH2)i.30.
21.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 6,karakterisert vedat R3er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, allyl, 2-metylallyl, propynyl, hydroksyetyl, tioformyl, fenyliminometyl, fenetyl og heteroaryl(Ci_g)alkanyl; der fenyl i enhver fenylholdig substituent eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe.
22.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 6,karakterisert vedat R3er hydrogen eller metyl, allyl eller heteroarylmetyl.
23.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 6,karakterisert vedat Pv4 er en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.6alkanyl, Ci-6alkanyloksy, Ci-6alkanylaminokarbonyl, Ci^alkanylkarbonylamino, halogen, hydroksy, C6-ioaryl, kromanyl, kromenyl, furanyl, imidazolyl, isazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolinyl, isokinolinyl, isotiazolyl, isoksazolyl, naftyridinyl, oksazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolinyl, kinolizinyl, kinoksalinyl, tetrazolyl, tiazolyl og tiofenyl.
24.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 6,karakterisert vedat Pv4 er en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.4alkanyl, d^alkanyloksy, halogen, fenyl, furanyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, isoindolinyl, isokinolinyl, isotiazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinolinyl, tetrazolyl, tiazolyl, tiofenyl og hydroksy.
25.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 6,karakterisert vedat Pv4 er en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, metoksy, brom, fluor, 5- eller 6-fenyl, 5- eller 6-pyridinyl, 5- eller 6-furanyl og hydroksy.
26.
Forbindelse ifølge krav 25, der Y er O eller S.
27.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 16,karakterisert vedat Aer(CH2)2.
28.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 16,karakterisert vedat X er O eller S.
29.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 16,karakterisert vedat n er 0.
30.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 16,karakterisert vedat Zer O.
31.
Forbindelse i følge krav 1,karakterisert vedat ved formel (I):
der
Ri er Ci_3alkanyl,
R2er Ci.3alkanyl eller hydrogen;
R3er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-galkanyl, C2-galkenyl, C2-galkynyl, Ci.
galkanyloksy(Ci.g)alkanyl, Ci.galkanyltio(Ci.g)alkanyl, hydroksyCi-galkanyl, tioformyl, fenylimino(Ci_g)alkanyl, fenyl(Ci_g)alkanyl og heteroaryl(Ci_8)alkanyl; der fenyl og heteroaryl eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkanyloksy og hydroksy; eller eventuelt, når fenyl og heteroaryl er eventuelt substituert med to substituenter festet til nabokarbonatomer, de to substituenter sammen danner en enkel, kondensert del; der delen er valgt blant -0(CH2)i-30-;
R4er en til tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci.6
alkanyl, Ci-6alkanyloksy, Ci-6alkanylaminokarbonyl, Ci-6alkanylkarbonylamino, halogen, hydroksy, C6-ioaryl, kromanyl, kromenyl, furanyl, imidazolyl, isoksazolyl, naftyridinyl, oksazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrrolyl, kinazolinyl, kinolinyl, kinolizinyl, kinoksalinyl, tetrazolyl, tiazolyl og tiofenyl;
R5er en til to substituenter i form av av hydrogen;
A er CH2CH2;
Y er O, S, CH20 eller OCH2;
Z er O; og
enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav.
32.
Forbindelse ifølge krav 2 eller 31,karakterisert vedat Ri er etyl; R2er etyl eller hydrogen; og R3er benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl, karbamimidoyl, l-H-imidazol-4-yl metyl, fenyliminometyl, l-prop-2-ynyl, tiofrmyl, 2-hydroksyfenylmetyl, hydroksyetyl, metoksyetyl, 2-metylallyl, 2-metyl-but-2-enyl, allyl, furan-3-ylmetyl, H, Me, metyltioetyl, fenetyl, pyridin-2-ylmetyl eller tiofen-2-ylmetyl.
33.
Forbindelse ifølge krav 2 eller 31,karakterisert vedat Ri er etyl, R2er etyl; og R3er benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl, karbamimidoyl, 1-H-imidazol-4-ylmetyl, fenyliminometyl, l-prop-2-ynyl, tioformyl, 2-hydroksyfenylmetyl, hydroksyetyl, metoksyetyl, allyl, furan-3-ylmetyl, pyridin-2-ylmetyl eller fenyliminometyl.
34.
Forbindelse ifølge krav 2 eller 31,karakterisert vedat Ri er etyl; R2er etyl; og R3er H, benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl, l-H-imidazol-4-ylmetyl, furan-3-ylmetyl, pyridin-2-ylmetyl eller fenyliminometyl.
35.
Forbindelse ifølge krav 2 eller 31,karakterisert vedat R3hydrogen, metyl, allyl eller heteroarylmetyl.
36.
Forbindelse ifølge krav 2 eller 31,karakterisert vedat R3er hydrogen, metyl, allyl eller heteroarylmetyl; og R4er en til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, metoksy, brom, fluor, 5-eller 6-fenyl, 5- eller 6-pyridinyl, 5- eller 6-furanyl og hydroksy; og R5er hydrogen.
37.
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse, et salt eller solvat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 36 blandet med en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
38.
Veterinærmedisinsk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse, et salt eller et solvat ifølge hvilket som helst av kravene 1-36 blandet med en veterinær akseptabel bærer, eksipent eller fortynningsmiddel.
39.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 36 for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av en sykdom eller tilstand i et pattedyr der sykdommen eller tilstanden er påvirket av modulering av delta opioidreseptorer, nærmere bestemt for behandling av mild til alvorlig smerte.
40.
Anvendelse ifølge krav 39, hvor smerten er valgt fra gruppen bestående av inflammatorisk smerte, sentralt mediert smerte, perifert mediert smerte, strukturrelatert smerte, cancer/smerte, vevskaderelatert smerte, progressiv sykdomsrelatert smerte, neuropatisk smerte og akutt smerte fra akutt skade, akutt smerte fra trauma, akutt smerte fra kirurgi, kronisk smerte fra hodepine, kronisk smerte fra neuropatiske tilstander, kronisk smerte fra postslagtilstander og kronisk smerte fra migrene.
41.
Anvendelse ifølge krav 39, hvor smerten er forårsaket av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen bestående av osteoartritt, reumatoid artritt, fibromyalgi, migrene, hodepine, tannpine, brannsår, solbrenthet, slangebitt (særlig giftslangebitt), edderkoppbitt, insektstikk, neurogenisk blære, benign prostatisk hypertrofi, interstitiell cystitt, rhinitt, kontaktdermatitt/hypersensitivitet, kløe, eksem, faryngitt, mucositt, enteritt, celulitt, causalgia, sciatisk neuritt, mandibulær leddneuralgi, perifer neuritt, polyneuritt, stumpsmerte, fantomlemsmerte, postoperativ ileus, kolicystitt, postmastektomi smertesyndrom, oral neuropatisk smerte, Charcots smerte, reflekssympatetisk dystrofi, Guillain-Barre syndrom, meralgia paresthetica, brennendemunnsyndrom, post-herpetisk neuralgi, trigeminal neuralgi, clusterhodepine, migrenehodepine, perifer neuropati, bilateral perifer neuropati, diabetisk neuropati, postherpetisk neuralgi, trigeminal neuralgi, optisk neuritt, postfebril neuritt, migrerende neuritt, segmentell neuritt, Gombaults neuritt, neuronitt, cervicobrachial neuralgi, kranial neuralgi, geniculat neuralgi, glossofaryngial neuralgi, migrenøs neuralgi, idiopatisk neuralgi, intercostals neuralgi, mammal neuralgi, Mortons neuralgi, nasociliær neuralgi, oksipital neuralgi, rød neuralgi, Sluders neuralgi, splenopalatin neuralgi, subraorbital neuralgi, vidian neuralgi, sinushodepine, spenningshodepine, veer, barnefødsler, menstruelle kramper og cancer.
42.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 36 for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen bestående depresjon, Parkinsons sykdom, medikamentmisbruk, alkoholmisbruk, gastritt, urininkontinens, prematur ejakulering, diarée, kardiovaskulær sykdom og respiratoriske sykdommer.
43.
Sett,karakterisert vedat det i en eller flere beholdere omfatter en mengde av forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1-36 som er effektiv for terapi eller forebyggelse av mild til alvorlig smerte.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48338903P | 2003-06-27 | 2003-06-27 | |
PCT/US2004/019911 WO2005003131A1 (en) | 2003-06-27 | 2004-06-22 | Tricyclic delta opioid modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20060446L NO20060446L (no) | 2006-03-27 |
NO333611B1 true NO333611B1 (no) | 2013-07-22 |
Family
ID=33563931
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20060446A NO333611B1 (no) | 2003-06-27 | 2006-01-27 | Tricykliske delta-opioidmodulatorer, anvendelse derav, farmasoytisk preparat og veterinaermedisinsk preparat samt sett omfattende en slik forbindelse |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7589103B2 (no) |
EP (1) | EP1644373A1 (no) |
JP (1) | JP4810423B2 (no) |
KR (1) | KR101132208B1 (no) |
CN (1) | CN100513407C (no) |
AR (1) | AR044940A1 (no) |
AU (1) | AU2004253898A1 (no) |
BR (1) | BRPI0411998A (no) |
CA (1) | CA2530444C (no) |
CR (1) | CR8166A (no) |
EA (1) | EA015491B1 (no) |
EC (1) | ECSP056256A (no) |
HK (1) | HK1097532A1 (no) |
IL (1) | IL172713A0 (no) |
NO (1) | NO333611B1 (no) |
NZ (1) | NZ572901A (no) |
TW (1) | TWI368510B (no) |
UA (1) | UA86024C2 (no) |
WO (1) | WO2005003131A1 (no) |
ZA (1) | ZA200600770B (no) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0300103D0 (sv) * | 2003-01-16 | 2003-01-16 | Astrazeneca Ab | Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
SE0300105D0 (sv) * | 2003-01-16 | 2003-01-16 | Astrazeneca Ab | Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
CA2530444C (en) | 2003-06-27 | 2012-03-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Tricyclic .delta. opioid modulators |
US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
BRPI0511834A (pt) | 2004-07-14 | 2008-01-08 | Ptc Therapeutics Inc | métodos por tratar hepatite c |
US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
CN101022802A (zh) | 2004-07-22 | 2007-08-22 | Ptc医疗公司 | 用于治疗丙型肝炎的噻吩并吡啶化合物 |
AU2005335481A1 (en) | 2004-08-05 | 2007-04-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tricyclic delta- opioid modulators |
BRPI0519201A2 (pt) | 2004-12-22 | 2008-12-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | moduladores de delta-opiàide tricÍclico |
KR20070092293A (ko) | 2004-12-22 | 2007-09-12 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 트리사이클릭 δ-오피오이드 모듈레이터 |
EP1836196A1 (en) * | 2004-12-22 | 2007-09-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tricyclic delta-opioid modulators |
EP1846400A2 (en) * | 2005-01-06 | 2007-10-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tricyclic delta-opioid modulators |
MX2007015287A (es) * | 2005-06-09 | 2008-02-22 | Mallinckrodt Inc | Metodo para separacion y purificacion de naltrexona por cromatografia de preparacion. |
WO2006138528A2 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Janssen Pharmaceutica N.V | Tricyclic opioid modulators |
EP2067777B1 (en) | 2006-09-29 | 2013-08-14 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxepin derivative |
WO2008096360A2 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Frictionless molecular rotary motors |
US8377967B2 (en) | 2008-01-30 | 2013-02-19 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperidine derivative |
CN104693215B (zh) * | 2008-08-01 | 2017-09-01 | 日本脏器制药株式会社 | 氨基亚丙基衍生物 |
IT1402691B1 (it) * | 2010-11-10 | 2013-09-13 | Lamberti Spa | Tioxantoni a bassa migrabilita' |
JP7096817B2 (ja) | 2016-11-04 | 2022-07-06 | オークランド ユニサービシーズ リミティド | 三環式複素環式誘導体及びその使用 |
WO2018119716A1 (en) * | 2016-12-28 | 2018-07-05 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Thioxanthone derivative photoinitiator |
CN110483871A (zh) * | 2019-08-15 | 2019-11-22 | 陈全明 | 一种抗压耐磨的hdpe双壁波纹管 |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2368006A (en) | 1943-10-07 | 1945-01-23 | Searle & Co | Heterocyclic tertiary amines |
US2784185A (en) | 1953-03-27 | 1957-03-05 | Promonta Chem Fab | Phenothiazine compounds |
US2901478A (en) | 1957-02-11 | 1959-08-25 | Promonta Chem Fab | Phenothiazine compounds |
US3179665A (en) | 1959-12-16 | 1965-04-20 | Wander Ag Dr A | 9-(n-ethyl and n-propyl piperidyl-3'-methyl)-thioxanthenes |
DE1159954B (de) | 1961-11-25 | 1963-12-27 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer 10-(Alkoxypiperidinopropyl)-phenthiazine und ihrer Salze |
DE1670118A1 (de) | 1966-07-22 | 1970-11-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 6,11-Dihydro-dibenz[b,e]oxepins und ihrer Salze |
US3470188A (en) | 1967-01-05 | 1969-09-30 | Smithkline Corp | 9-cycloalkyl-lower alkyl-piperidylidene derivatives of xanthenes and thioxanthenes |
NL6818027A (no) | 1968-01-09 | 1969-07-11 | ||
US3987042A (en) | 1969-03-03 | 1976-10-19 | Claude Gueremy | Phenothiazine derivative |
GB1250534A (no) | 1969-03-03 | 1971-10-20 | ||
US3931232A (en) | 1974-06-24 | 1976-01-06 | Smithkline Corporation | 3-Alkyl xanthene compounds |
ZA756550B (en) * | 1974-11-06 | 1976-09-29 | Smithkline Corp | Pharmaceutical compositions and method of producing antipsychotic activity without extrapyramidal symptoms |
US4086350A (en) | 1974-11-06 | 1978-04-25 | Smithkline Corporation | Pharmaceutical compositions and method of producing anti-psychotic activity without extrapyramidal symptoms |
US4285956A (en) | 1978-05-12 | 1981-08-25 | Kefalas A/S | Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and treatment therewith |
US4356184A (en) | 1980-06-04 | 1982-10-26 | G. D. Searle & Co. | Anti-allergic or antihypertensive 1-piperidinylmethyl benzenamines |
US4666907A (en) | 1983-10-05 | 1987-05-19 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenothiazine and derivatives and analogs and use as leukotriene biosynthesis inhibitors |
US4777177A (en) * | 1984-10-19 | 1988-10-11 | Ciba-Geigy Corporation | Pesticidal thioxanthen-9-ylidenepiperidines |
FR2689013B1 (fr) | 1992-03-30 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle application thérapeutique des dérivés de la phénothiazine. |
ZA978792B (en) | 1996-10-04 | 1998-04-06 | Novo Nordisk As | N-substituted azaheterocyclic compounds. |
TW548271B (en) * | 1996-12-20 | 2003-08-21 | Astra Pharma Inc | Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects |
SE9604786D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
WO1999000376A1 (en) * | 1997-06-25 | 1999-01-07 | Novo Nordisk A/S | Novel heterocyclic compounds |
US6040318A (en) | 1997-06-25 | 2000-03-21 | Novo Nordisk A/S | Tricycle substituted with azaheterocyclic carboxylic acids |
CA2316341A1 (en) | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor |
US6306876B1 (en) | 1999-12-22 | 2001-10-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-[aryl(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)]aminobenzoic acid derivatives |
CN1426411A (zh) * | 2000-03-03 | 2003-06-25 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 3-(二芳基亚甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物 |
WO2001072303A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Research Triangle Institute | Selective ligands for the delta opioid receptor |
SE0001207D0 (sv) * | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Astrazeneca Canada Inc | Novel compounds |
AU2713502A (en) | 2000-10-31 | 2002-05-15 | Rensselaer Polytech Inst | 8-carboxamido-2,6-methano-3-benzazocines |
AU2002234010A1 (en) | 2000-12-14 | 2002-06-24 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Benzamidine derivatives |
SE0101765D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US6601009B2 (en) | 2001-07-12 | 2003-07-29 | Yahoo Inc | Method and system of automatic bandwidth detection |
WO2003018538A1 (fr) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Nouveaux derives de diarylalcene et nouveaux derives de diarylalcane |
SE0103313D0 (sv) * | 2001-10-03 | 2001-10-03 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2003032912A2 (en) * | 2001-10-16 | 2003-04-24 | Hypnion, Inc. | Treatment of cns disorders using cns target modulators |
EP1306376A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-02 | Biofrontera Pharmaceuticals AG | Derivatives of 4-(thio- or selenoxanthene-9-ylidene)-piperidine or acridine and its use as a selective 5-HT2B receptor antagonist |
US7060711B2 (en) * | 2001-10-25 | 2006-06-13 | Biofrontera Bioscience Gmbh | Derivatives of 4-(thio- or selenoxanthene-9-ylidene)-piperidine or acridine and its use as a selective 5-HT2B receptor antagonist |
EP1321169A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-25 | Biofrontera Pharmaceuticals AG | Combination of a serotonin receptor antagonist with a histidine decarboxylase inhibitor as a medicament |
BR0314108A (pt) | 2002-09-18 | 2006-04-25 | Fmc Corp | derivados tricìclios inseticidas |
US20040082612A1 (en) | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Baxter Ellen W | Benzyl substituted (piperidin-4-yl)aminobenzamido derivatives |
EP1615920A1 (en) | 2003-04-15 | 2006-01-18 | Pfizer Products Inc. | 3-benzhydrylidene-8-aza-bicyclo [3.2.1] octane derivatives with opioid receptor activity |
CA2530444C (en) | 2003-06-27 | 2012-03-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Tricyclic .delta. opioid modulators |
AU2005335481A1 (en) * | 2004-08-05 | 2007-04-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tricyclic delta- opioid modulators |
EP1836196A1 (en) | 2004-12-22 | 2007-09-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tricyclic delta-opioid modulators |
KR20070092293A (ko) | 2004-12-22 | 2007-09-12 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 트리사이클릭 δ-오피오이드 모듈레이터 |
BRPI0519201A2 (pt) * | 2004-12-22 | 2008-12-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | moduladores de delta-opiàide tricÍclico |
EP1846400A2 (en) | 2005-01-06 | 2007-10-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tricyclic delta-opioid modulators |
WO2006138528A2 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Janssen Pharmaceutica N.V | Tricyclic opioid modulators |
-
2004
- 2004-06-22 CA CA2530444A patent/CA2530444C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-22 WO PCT/US2004/019911 patent/WO2005003131A1/en active Application Filing
- 2004-06-22 AU AU2004253898A patent/AU2004253898A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-22 NZ NZ572901A patent/NZ572901A/en unknown
- 2004-06-22 US US10/873,527 patent/US7589103B2/en active Active
- 2004-06-22 UA UAA200512736A patent/UA86024C2/ru unknown
- 2004-06-22 KR KR1020057025145A patent/KR101132208B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-06-22 EA EA200501868A patent/EA015491B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-22 CN CNB2004800237098A patent/CN100513407C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-22 JP JP2006517517A patent/JP4810423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-22 EP EP04755822A patent/EP1644373A1/en not_active Withdrawn
- 2004-06-22 BR BRPI0411998-3A patent/BRPI0411998A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-28 TW TW093118831A patent/TWI368510B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-06-28 AR ARP040102271A patent/AR044940A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-12-20 IL IL172713A patent/IL172713A0/en unknown
- 2005-12-27 EC EC2005006256A patent/ECSP056256A/es unknown
-
2006
- 2006-01-02 CR CR8166A patent/CR8166A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-26 ZA ZA200600770A patent/ZA200600770B/en unknown
- 2006-01-27 NO NO20060446A patent/NO333611B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-23 HK HK07103171.8A patent/HK1097532A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-06 US US12/536,635 patent/US7982042B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-06-10 US US13/157,846 patent/US8106207B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-22 US US13/334,374 patent/US8350041B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20110245291A1 (en) | 2011-10-06 |
UA86024C2 (ru) | 2009-03-25 |
CR8166A (es) | 2009-01-16 |
AU2004253898A1 (en) | 2005-01-13 |
BRPI0411998A (pt) | 2006-09-05 |
JP2007516175A (ja) | 2007-06-21 |
NZ572901A (en) | 2010-06-25 |
CA2530444A1 (en) | 2005-01-13 |
US20090298867A1 (en) | 2009-12-03 |
EA200501868A1 (ru) | 2006-06-30 |
TW200528105A (en) | 2005-09-01 |
US7589103B2 (en) | 2009-09-15 |
US20120095010A1 (en) | 2012-04-19 |
CA2530444C (en) | 2012-03-13 |
CN1839135A (zh) | 2006-09-27 |
KR20060035645A (ko) | 2006-04-26 |
AR044940A1 (es) | 2005-10-12 |
US8106207B2 (en) | 2012-01-31 |
NO20060446L (no) | 2006-03-27 |
US7982042B2 (en) | 2011-07-19 |
EA015491B1 (ru) | 2011-08-30 |
US20050009860A1 (en) | 2005-01-13 |
KR101132208B1 (ko) | 2012-04-12 |
ZA200600770B (en) | 2007-05-30 |
EP1644373A1 (en) | 2006-04-12 |
CN100513407C (zh) | 2009-07-15 |
ECSP056256A (es) | 2006-04-19 |
TWI368510B (en) | 2012-07-21 |
WO2005003131A1 (en) | 2005-01-13 |
US8350041B2 (en) | 2013-01-08 |
JP4810423B2 (ja) | 2011-11-09 |
HK1097532A1 (en) | 2007-06-29 |
IL172713A0 (en) | 2006-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO333611B1 (no) | Tricykliske delta-opioidmodulatorer, anvendelse derav, farmasoytisk preparat og veterinaermedisinsk preparat samt sett omfattende en slik forbindelse | |
JP5796015B2 (ja) | ヘキサヒドロインデノピリジン及びオクタヒドロベンゾキノリンのアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体 | |
US20060135522A1 (en) | Tricyclic delta-opioid modulators | |
TW200938198A (en) | Urea derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use | |
AU2006259273A1 (en) | Tricyclic opioid modulators | |
TW200927115A (en) | Aryl-and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use | |
JP5094422B2 (ja) | 置換されたオキサ−ジアザ−スピロ−[5.5]−ウンデカノン誘導体およびニューロキニン拮抗物質としてのそれらの使用 | |
JP2013541592A (ja) | ヘキサヒドロインデノピリジン及びオクタヒドロベンゾキノリンのアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体 | |
AU2005335481A8 (en) | Tricyclic delta- opioid modulators | |
AU2006203880A1 (en) | Tricyclic delta-opioid modulators | |
WO2006069277A1 (en) | TRICYCLIC δ-OPIOID MODULATORS | |
JP4748162B2 (ja) | N−ジヒドロキシアルキル置換2−オキソイミダゾール誘導体 | |
AU2011253957A1 (en) | Tricyclic delta opioid modulators | |
MXPA06000089A (en) | Tricyclic delta opioid modulators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |