JP5796015B2 - ヘキサヒドロインデノピリジン及びオクタヒドロベンゾキノリンのアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体 - Google Patents

ヘキサヒドロインデノピリジン及びオクタヒドロベンゾキノリンのアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体 Download PDF

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Description

関連出願
この出願は、２００９年１１月６日に出願された欧州特許出願第０９１７５２３３．７号の利益を主張するものであり、その教示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、ヘキサヒドロインデノピリジン及びオクタヒドロベンゾキノリンそして１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ１）の阻害剤としてのそれらの使用、前記化合物を含有する医薬組成物、ならびに代謝症候群、糖尿病、肥満、及び脂質異常症などの代謝障害の処置のためのそれらの使用に関する。加えて、本発明は、本発明に係る医薬組成物ならびに化合物の調製方法に関する。
発明の背景
文献において、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害効果を有する化合物が、代謝症候群、特に、２型糖尿病、肥満、及び脂質異常症の処置用に提案されている。
Bulletin of the Chemical Society of Japan1959, 32, p. 1005-7及びJournal of Organic Chemistry 1964, 29, p. 1419-24には、以下の構造の化合物：
Figure 0005796015
が開示されている。
Journal of Organic Chemistry 1984, 49, p. 2504-6には、複素環式アミンの鏡像異性体、とりわけ、以下のラセミ化合物の鏡像異性体：
Figure 0005796015
を分離するためのクロマトグラフィー法が開示されている。
Journal of Medicinａl Chemistry 1981, 24, p. 1432-7には、以下の化合物：
Figure 0005796015
が、シス−及びトランス−異性体を分離するための中間体として記載されている。
発明の目的
驚くべきことに、本発明の化合物が、インビトロ及び／又はインビボのＨＳＤ１に対する阻害効果を有するだけでなく、有意な代謝安定性を持ち、それによりこれらの化合物が医薬として使用するのに好適であることが見出された。したがって、本発明の目的は、インビトロ及び／又はインビボのＨＳＤ１に対する阻害効果を有し、それらを医薬として使用する上で好適な薬理学的及び薬物動態学的特性を持つヘキサヒドロインデノピリジン及びオクタヒドロベンゾキノリンを発見することである。
本発明の更なる態様は、代謝障害の予防及び／又は治療に好適な新規医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる態様は、本発明に係る一般式Ｉの化合物の無機もしくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩に関する。
更なる態様では、本発明は、本発明に係る少なくとも１つの一般式Ｉの化合物又は生理学的に許容しうる塩を、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成物に関する。
更なる態様では、本発明は、代謝障害などの、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防のための、一般式Ｉに係る化合物又はその生理学的に許容しうる塩に関する。
更なる態様では、本発明は、代謝障害などの、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防に好適な医薬組成物を調製するための、少なくとも１つの一般式Ｉに係る化合物又はその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
本発明の他の目的は、前述及び後述の論考から直接当業者に明らかになるであろう。
詳細な説明
第一の態様では、本発明は、一般式Ｉ：
Figure 0005796015
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル
（ここで、ピロリル、フラニル、チエニル、及びピリジル基において、場合により１又は２個のＣＨ基はＮにより置き換えられていてもよく、そしてここで、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル基において、場合により１〜３個のＣＨ基はＮにより置き換えられていてもよい）、
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジニル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジニル、３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピラジニル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジニル、インダニル、１−オキソ−インダニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、２，３−ジヒドロ−イソインドリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２−オキソ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−シンノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリニル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノキサリニル、３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラジニル、１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、テトラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾリル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群Ｒ１ａより選択され、
ここで、群Ｒ１ａの構成要素は芳香族炭素原子を介し式Ｉ中のカルボニル基に結合し、そして
ここで、群Ｒ１ａの構成要素は、場合により１個のＲ５、１〜３個の同一の及び／又は異なるＲ６、及び／又は１個のＲ７で置換されていてもよいが、但し、式Ｉにおいて、Ｒ１がフェニル基の場合、置換基Ｒ５、Ｒ６、及び／又はＲ７は、カルボニル基に結合している炭素原子の隣の炭素原子には結合しておらず；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（het）アリール、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、及びＣ２−６−アルキニル
（ここで、各Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ２−６−アルケニル−又はＣ２−６−アルキニル−基において、１個のＣＨ２基は場合によりＣＯ又はＳＯ２により、１個のＣＨ２基は場合によりＯ又はＮＲＮにより、そして１個のＣＨ基は場合によりＮにより置き換えられていてもよく、そしてここで、これらの基はそれぞれ場合により一フッ素化又は多フッ素化されていても、及び場合により、塩素、Ｃ１−３−アルキル、シアノ、（het）アリール、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、（het）アリールオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、又はＣ３−６−シクロアルキルで、一置換、又は互いに独立して二置換されていてもよく、ここで、Ｃ３−６−シクロアルキル基の１又は２個のＣＨ２基は場合により互いに独立してカルボニル、Ｏ又はＮＲＮにより、そして１個のＣＨ基は場合によりＮにより置き換えられていてもよく、そしてこれらは場合により、フッ素又はＣ１−３−アルキルで一置換又は独立して二置換されていてもよい）
からなる群Ｒ２ａより選択され；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、及びシアノからなる群Ｒ３／４ａより選択されるか、あるいは、
Ｒ３／４ａは、隣接する炭素原子に結合し、一緒になってメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はＣ３−５−アルキレン基を形成し、それぞれがフッ素及びメチルより独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されていてもよく、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環を形成し、それぞれがハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ、及びＣ１−３−アルキルオキシより独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｒ３及びＲ４を示し；
Ｒ５は、ハロゲン、（het）アリール、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、及びＣ２−６−アルキニル
（ここで、各基において、１個のＣＨ２基は場合によりＣＯ又はＳＯ２により、１個のＣＨ２基は場合によりＯ又はＮＲＮにより、そして１個のＣＨ基は場合によりＮにより置き換えられていてもよく、そしてここで、各基は場合により一フッ素化又は多フッ素化されていても、及び場合により、塩素、Ｃ１−３−アルキル、シアノ、（het）アリール、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、（het）アリールオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、又はＣ３−６−シクロアルキルで一置換、又は互いに独立して二置換されていてもよく、ここで、Ｃ３−６−シクロアルキル基の１又は２個のＣＨ２基は場合により互いに独立してカルボニル、Ｏ又はＮＲＮにより、そして１個のＣＨ基は場合によりＮにより置き換えられていてもよく、そしてこれらは場合によりフッ素又はＣ１−３−アルキルで一置換、又は独立して二置換されていてもよい）
からなる群Ｒ５ａより選択され；
Ｒ６、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−３−アルキニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、及びシアノからなる群Ｒ６／７ａより互いに独立して選択され、ならびに／あるいは
Ｒ６／７ａは、Ｒ７と合わせた１個のＲ６を示し、これらは隣接する炭素原子に結合し、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｃ３−５−アルキレン基を形成するか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、チアゾロ、又はイソチアゾロ環を形成し、それぞれが場合によりＣ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシで一置換又は互いに独立して二置換されていてもよく；
ＲＮは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ３−６−アルキニル、（het）アリール、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、（het）アリールカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、（het）アリールアミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル及び（het）アリールスルホニル
（ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、場合によりフッ素で一置換又は多置換されていてもよく、そして場合により（het）アリール、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、又はＣ１−４−アルキルスルホニルで一置換されていてもよい）
からなる群ＲＮａより互いに独立して選択され；
（het）アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル
（ここで、ピロリル、フラニル、チエニル、及びピリジル基において、場合により１又は２個のＣＨ基はＮにより置き換えられていてもよく、そしてここでインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル基において、場合により１〜３個のＣＨ基はＮにより置き換えられていてもよい）
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジニル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジニル、３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミジニル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピラジニル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾ−フラニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−シンノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリニル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノキサリニル、３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラジニル、１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、及びテトラゾリルからなる群ＨＡａより互いに独立して選択され（ここで、上記（het）アリール基は場合により同一の又は異なっていてもよい１〜３個のＲ１０で置換されていてもよい）；
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル及びフェニル
（ここで、フェニル基は、場合により、互いに独立して、フッ素、メチル、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシより選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ１０ａより互いに独立して選択され；
ｍは０又は１を示し、
そして、ここで一般式Ｉの三環式核構造の脂肪族部分は１又は２個の異なる又は同一の基で置換されており、
Ｒ８は、水素、メチル、及びエチルからなる群Ｒ８ａより互いに独立して選択される］で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩
［但し、以下の化合物：
Figure 0005796015
は除外される］に関する。
更なる態様では、本発明は、一般式II：
Figure 0005796015
［式中、変数Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは、本明細書で前述及び後述のとおり定義される］で示される化合物を、一般式Ｒ１−ＣＯ−Ｙ［ここでＲ１は本明細書で前述及び後述のとおり定義され、そして
Ｙは脱離基であり、特に
フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−４−アルケニルオキシ、Ｃ２−４−アルキニルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、アリーロトリアゾールオキシ、ヘテロアリールトリアゾールオキシ、ヘテロアリ−Ｎ−イル（heteroar-N-yl）、スクシニル−Ｎ−オキシ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニルオキシ、ピロリルカルボニルオキシ、ピペリジニル−カルボニルオキシ、モルホリニルカルボニルオキシ、［トリ−（Ｃ１−４−アルキル）−カルバムイミドイル］オキシ、［ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ］［ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミニウミル］メトキシ｛＝［（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ］２Ｃ＋−Ｏ−｝、（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルバミドイル）オキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキルオキシ）−ホスホリルオキシ、ビス［ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ］−ホスホリルオキシ、［ビス（ピロリジン−１−イル）−ホスホリル］オキシ、アリールオキシ、アリールスルファニル、ヘテロスルファニル、又はヘテロアリールオキシを示し、
但し、上記脱離基の定義において述べたアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合により、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、又はＣ１−３−アルコキシで一置換又は多置換されていてもよく、
但し、上記脱離基の定義において述べたアリール基は、単独で、又は別の基の一部分として、フェニル又はナフチルを示し、そして上記基の定義において述べたヘテロアリール基は、単独で、又は別の基の一部分として、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルを示すが、アリール及びヘテロアリール基の両方とも、場合により、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、及び／又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノで一置換又は多置換されていてもよい］
で示される化合物（場合により、対応するカルボン酸（Ｙ＝ＯＨ）からインサイチューで調製）と、
場合により、第三級アミン又は芳香族アミンなどの塩基、例えば、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、イミダゾール、もしくはピリジン、又は無機塩、例えば、炭酸カリウム又は酸化カルシウム、ならびに／あるいは４−ジメチルアミノピリジン又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの別の添加剤の存在下、好ましくはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、及びヘキサンより選択される溶媒中で（更に、水溶液及びアルコール溶液を上に挙げた組み合わせの幾つかのために使用しうる）、好ましくは−１０〜１２０℃で反応させ；
そして、必要であれば、上述の反応で使用した任意の保護基を同時に又はその後開裂し；
所望であれば、このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し；
所望であれば、このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその塩に、特に薬学的使用のために、その生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、一般式Ｉの化合物の調製方法に関する。
発明の詳細な説明
他に述べない限り、基、残基、及び置換基、特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、ＲＮ、及びｍは、本明細書で上述及び後述のとおり定義される。残基、置換基、又は基が化合物において数回現れる場合、それらは同じ又は異なる意味を有してもよい。本発明に係る化合物の基及び置換基の幾つかの好ましい意味を本明細書で後述する。
本発明の好ましい実施態様は、以下の定義により特徴付けられる。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル
（ここで、ピロリル、フラニル、チエニル、及びピリジル基において、場合により１個のＣＨ基はＮにより置き換えられていてもよく、そしてここで、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル基において、場合により１又は２個のＣＨ基はＮにより置き換えられていてもよい）、
インダニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノキサリニル、３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、クロマニル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群Ｒ１ｂより選択され、
ここで、群Ｒ１ｂの構成要素は、芳香族炭素原子を介し式Ｉ中のカルボニル基に結合し、そして
ここで、群Ｒ１ｂの構成要素は、場合により１個のＲ５、１個のＲ６、及び／又は１個のＲ７で置換されていてもよいが、但し、式Ｉにおいて、Ｒ１がフェニル基の場合、置換基Ｒ５、Ｒ６、及び／又はＲ７は、カルボニル基に結合している炭素原子の隣の炭素原子には結合していない。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル
（ここで、インドリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチオフェニル基において、場合により１又は２個のＣＨ基はＮにより置き換えられていてもよい）、
インダニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノキサリニル、クロマニル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群Ｒ１ｃより選択され、
ここで、群Ｒ１ｃの構成要素は、芳香族炭素原子を介し式Ｉ中のカルボニル基に結合し、そして
ここで、群Ｒ１ｃの構成要素は、場合により１個のＲ５、１個のＲ６、及び／又は１個のＲ７で置換されていてもよいが、但し、式Ｉにおいて、Ｒ１がフェニル基の場合、置換基Ｒ５、Ｒ６、及び／又はＲ７は、カルボニル基に結合している炭素原子の隣の炭素原子には結合していない。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ１は、フェニル、インドリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノキサリニルからなる群Ｒ１ｄより選択され、
ここで、群Ｒ１ｄの構成要素は、芳香族炭素原子を介し式Ｉ中のカルボニル基に結合し、そして
ここで、群Ｒ１ｄの構成要素は、場合により１個のＲ５、１個のＲ６、及び／又は１個のＲ７で置換されていてもよいが、但し、式Ｉにおいて、Ｒ１がフェニル基の場合、置換基Ｒ５、Ｒ６、及び／又はＲ７は、カルボニル基に結合している炭素原子の隣の炭素原子には結合していない。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ１は、４−ヒドロキシ−フェニル、４−アミノ−３−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル、４−アミノ−３−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、１−メチル−インドール−３−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、６−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル、７−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル、インダゾール−５−イル及びベンゾチアゾール−６−イルからなる群Ｒ１ｄ２より選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ１は、４−ヒドロキシ−フェニル、４−アミノ−３−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル、４−アミノ−３−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、１−メチル−インドール−３−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、インダゾール−５−イル及びベンゾチアゾール−６−イルからなる群Ｒ１ｅより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ１は、ベンゾイミダゾール−５−イル、６−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル及び７−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イルからなる群Ｒ１ｆより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（het）アリール、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキル
（ここで、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル基において、１個のＣＨ２基は場合によりＣＯ又はＳＯ２により、１個のＣＨ２基は場合によりＯ又はＮＲＮにより、そして１個のＣＨ基は場合によりＮにより置き換えられていてもよく、そしてここで、これらの基の両方とも場合により一フッ素化又は多フッ素化されていても、及び場合により、塩素、Ｃ１−３−アルキル、シアノ、（het）アリール、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、（het）アリールオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、及び／又はＣ３−６−シクロアルキルで、一置換、又は互いに独立して二置換されていてもよく、ここで、Ｃ３−６−シクロアルキル基において、１又は２個のＣＨ２基は場合により互いに独立してカルボニル、Ｏ又はＮＲＮにより、そして１個のＣＨ基は場合によりＮにより置き換えられていてもよく、そしてこれらは場合により、フッ素又はＣ１−３−アルキルで一置換又は独立して二置換されていてもよい）
からなる群Ｒ２ｂより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルメチル、シクロプロピル、（het）アリール−メチル、Ｃ２−４−アルキニル、（het）アリール、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（het）アリール−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（het）アリール−カルボニルアミノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（het）アリール−スルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（het）アリールオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル及びジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル
（ここで、上記用語（het）アリールは、フェニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルを示し、これらの全ては、Ｒ１０で場合により一置換又は二置換されていてもよい）
からなる群Ｒ２ｃより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチニル、シクロプロピル、Ｃ３−６−シクロアルキル−メチル、フェニルメチル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、フェニルオキシ、及びピリダジニルオキシ
（但し、記述したフェニル及びピリダジニル基は、場合によりフッ素、メチル、シアノ、又はメトキシで一置換されていてもよい）
からなる群Ｒ２ｃより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ２は、水素、フッ素、臭素、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、４−メトキシ−フェニルメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、フェニル、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、４−メトキシフェノキシ、及び６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシからなる群Ｒ２ｅより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ２は、水素及びシアノからなる群Ｒ２ｆより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ１−３−アルキルオキシからなる群Ｒ３／４ｂより選択されるか、あるいは、
Ｒ３／４ｂは、隣接する炭素原子に結合し、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、イミダゾ、オキサゾロ、又はチアゾロ環を形成し、それぞれがメチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、及びメトキシより独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｒ３及びＲ４を示す。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、及びメトキシからなる群Ｒ３／４ｃより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素、フッ素及びメチルからなる群Ｒ３／４ｃ２より選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群Ｒ３／４ｄより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ５は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、（het）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（het）アリール、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、（het）アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、（het）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、（het）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（het）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、（het）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（het）アリールアミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（het）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（het）アリールカルボニルアミノ、（het）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（het）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、アミノカルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−アミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、（het）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（het）アリールスルホニルアミノ、オキソ−イミダゾリジン−１−イル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（het）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、（het）アリールオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イル−オキシ、テトラヒドロピラン−３−イル−オキシ、テトラヒドロピラン−４−イル−オキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、（het）アリールスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、及び４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル
（ここで、上記用語（het）アリールは、本明細書で前述又は後述のとおり定義される）
からなる群Ｒ５ｂより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ５は、フッ素、塩素、Ｃ１−４−アルキル、（het）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（het）アリール、アミノスルホニル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、（het）アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、（het）アリールアミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（het）アリールカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び（het）アリールオキシ
（ここで、上記用語（het）アリールは、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルを示し、これらはそれぞれ、１又は２個のＲ１０で場合により置換されていてもよい）
からなる群Ｒ５ｃより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ５は、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びアミノスルホニルからなる群Ｒ５ｄより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ５は、フッ素、塩素、メチル、アミノ、ヒドロキシ、及びメトキシからなる群Ｒ５ｅより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−３−アルキニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、及びシアノからなる群Ｒ６／７ｂより選択されるか、ならびに／あるいは、
Ｒ６／７ｂは、隣接する炭素原子に結合し、一緒になってメチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はＣ３−５−アルキレン基を形成する、Ｒ６及びＲ７を示す。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、及びエトキシからなる群Ｒ６／７ｃより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシからなる群Ｒ６／７ｄより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ１０は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、フェニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、及びアミノスルホニルからなる群Ｒ１０ｂより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ１０は、互いに独立して、フッ素、塩素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群Ｒ１０ｃより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ１０は、互いに独立して、フッ素、メチル、シアノ、及びメトキシからなる群Ｒ１０ｄより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
ＲＮは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−アルケニル、フェニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、及びフェニルスルホニル
（ここで、Ｃ１−６−アルキル基は、場合によりフッ素で一置換又は多置換されていてもよく、そして場合によりフェニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、又はＣ１−４−アルコキシで一置換されていてもよい）
からなる群ＲＮｂより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
ＲＮは、互いに独立して、水素、フェニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、及びＣ１−４−アルキル基（これらは、場合により一フッ素化又は多フッ素化されていても、及び場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、又はフェニルで、一置換されていてもよい）
からなる群ＲＮｃより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
ＲＮは、互いに独立して、水素、メチル、ベンジル、フェニル、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、及びメチルスルホニルからなる群ＲＮｄより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ８は、互いに独立して、水素及びメチルからなる群Ｒ８ｂより選択される。
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ８は、互いに独立して、水素からなる群Ｒ８ｃより選択される。
各Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、Ｒ３／４ｘ、Ｒ５ｘ、Ｒ６／７ｘ、ＲＮｘ、Ｒ８ｘ、Ｒ１０ｘ、ｍは、上述の対応する置換基についての特徴付けられた個々の実施態様を表す。したがって、上記定義を考慮すると、本発明の第１の態様の好ましい個々の実施態様は、用語（Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、Ｒ３／４ｘ、Ｒ５ｘ、Ｒ６／７ｘ、ＲＮｘ、Ｒ８ｘ、Ｒ１０ｘ、ｍ）（ここで、各指数ｘについて、「ａ」から上述の最後の文字に至る範囲の個々の値が付される）により十分に特徴付けられる。指数ｘ及びｍは互いに独立して変化する。指数ｘ及びｍの全ての順列と括弧内の用語により記載される全ての個々の実施態様は、上記定義を参照して、本発明に包含されることとする。
以下の表１は、例示的に、最初の行から最後の行に至る好ましさの増大順で、好ましいと考えられる本発明のそのような実施態様Ｅ−１からＥ−３６を示す。このことは、表１の最後の行の記載により表される、実施態様Ｅ−３６が最も好ましい実施態様であることを意味する。
Figure 0005796015
Figure 0005796015

その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩
［但し、以下の化合物：
Figure 0005796015
は、除外される］。
したがって、Ｅ−２４は、式Ｉ：
［式中、
Ｒ１は、４−ヒドロキシ−フェニル、４−アミノ−３−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル、４−アミノ−３−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、１−メチル−インドール−３−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、インダゾール−５−イル及びベンゾチアゾール−６−イルからなる群Ｒ１ｅより選択され、
Ｒ２は、水素、フッ素、臭素、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、４−メトキシ−フェニルメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、フェニル、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、４−メトキシフェノキシ、及び６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシからなる群Ｒ２ｅより選択され、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群Ｒ３／４ｄより選択され、
Ｒ８は、互いに独立して、水素からなる群Ｒ８ｃより選択され、そして
ｍ＝０である］で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩を包含する。
したがって、Ｅ−２８は、式Ｉ：
［式中、
Ｒ１は、４−ヒドロキシ−フェニル、４−アミノ−３−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル、４−アミノ−３−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、１−メチル−インドール−３−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、インダゾール−５−イル及びベンゾチアゾール−６−イルからなる群Ｒ１ｅより選択され、
Ｒ２は、水素及びシアノからなる群Ｒ２ｆより選択され、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群Ｒ３／４ｄより選択され、
Ｒ８は、互いに独立して、水素からなる群Ｒ８ｃより選択され、そして
ｍ＝０である］で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩を包含する。
したがって、Ｅ−３３は、式Ｉ：
［式中、
Ｒ１は、４−ヒドロキシ−フェニル、４−アミノ−３−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル、４−アミノ−３−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、１−メチル−インドール−３−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、６−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル、７−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル、インダゾール−５−イル及びベンゾチアゾール−６−イルからなる群Ｒ１ｄ２より選択され、
Ｒ２は、水素及びシアノからなる群Ｒ２ｆより選択され、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群Ｒ３／４ｄより選択され、
Ｒ８は、互いに独立して、水素及びメチルからなる群Ｒ８ｂより選択され、そして
ｍ＝０である］で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩を包含する。
したがって、Ｅ−３６は、式Ｉ：
［式中、
Ｒ１は、ベンゾイミダゾール−５−イル、６−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル及び７−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イルからなる群Ｒ１ｆより選択され、
Ｒ２は、水素及びシアノからなる群Ｒ２ｆより選択され、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群Ｒ３／４ｄより選択され、
Ｒ８は、互いに独立して、水素からなる群Ｒ８ｃより選択され、そして
ｍ＝０である］で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩を包含する。
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ．ａ：
Figure 0005796015
［式中、ピペリジン部分構造及びテトラリン（ｍ＝１）又はインダン（ｍ＝０）部分構造は、シス配置三環式コア構造を形成するが、但し、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは本明細書で前述及び後述のとおり定義される］により記載され、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物、及びその塩である。
本発明の更なる好ましい実施態様は、式Ｉ．ｂ：
Figure 0005796015
［式中、三環式コア構造は、Ｃ−１０ｂ（ｍ＝１の場合）／Ｃ−４ａ（ｍ＝０の場合）においてＲ配置であり、ならびにＣ−４ａ（ｍ＝１の場合）／Ｃ−９ａ（ｍ＝０の場合）においてＳ配置であるが、但し、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは本明細書で前述及び後述のとおり定義される］により記載され、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物、及びその塩である。
したがって、本発明に係る好ましい化合物の一つの実施態様は、式Ｉ．ｂ：
Figure 0005796015
［式中、
Ｒ１は、４−ヒドロキシ−フェニル、４−アミノ−３−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル、４−アミノ−３−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、１−メチル−インドール−３−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、インダゾール−５−イル及びベンゾチアゾール−６−イルからなる群Ｒ１ｅより選択され、
Ｒ２は、水素、フッ素、臭素、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、４−メトキシ−フェニルメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、フェニル、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、４−メトキシフェノキシ、及び６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシからなる群Ｒ２ｅより選択され、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群Ｒ３／４ｄより選択され、
Ｒ８は、互いに独立して、水素からなる群Ｒ８ｃより選択され、そして
ｍ＝０である］で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩を含む。
本発明に係る好ましい化合物の別の実施態様は、式Ｉ．ｂ：
［式中、
Ｒ１は、４−ヒドロキシ−フェニル、４−アミノ−３−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル、４−アミノ−３−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、１−メチル−インドール−３−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、インダゾール−５−イル及びベンゾチアゾール−６−イルからなる群Ｒ１ｅより選択され、
Ｒ２は、水素及びシアノからなる群Ｒ２ｆより選択され、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群Ｒ３／４ｄより選択され、
Ｒ８は、互いに独立して、水素からなる群Ｒ８ｃより選択され、そして
ｍ＝０である］で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩である。
本発明に係る好ましい化合物の別の実施態様は、式Ｉ．ｂ：
［式中、
Ｒ１は、ベンゾイミダゾール−５−イル、６−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル及び７−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イルからなる群Ｒ１ｆより選択され、
Ｒ２は、水素及びシアノからなる群Ｒ２ｆより選択され、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群Ｒ３／４ｄより選択され、
Ｒ８は、互いに独立して、水素からなる群Ｒ８ｃより選択され、そして
ｍ＝０である］で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩である。
その骨格（framework）内に１つ以上の窒素を持つ（het）アリールなどの、窒素に隣接する炭素原子又は窒素とのメソメリー相互作用を可能とする環の別の位置にヒドロキシ基を有する、Ｎ含有ヘテロ芳香族基の定義に関して、これらの基は、本発明の一部分である互変異性体アミド部分構造を形成することができ、ヒドロキシ基とＮ含有ヘテロ芳香族を組み合わせることにより得られる互変異性体アミドはアミド窒素上に水素以外の置換基を有してもよい。互変異性体アミドが形成されうるそのようなヘテロ芳香族基の部分構造の例は、下記に列挙して描かれる：
Figure 0005796015
［式中、ＲＮは上述のとおり定義される］。これらの互変異性体構造は、環付加（annelated）して、（het）アリールに含まれるようなヘテロ芳香族基及び芳香族基としてもよい。
本発明に係る化合物を記載するための上述及び後述の幾つかの用語を、ここでより綿密に定義する。
本明細書において具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈に照らして、当業者がこれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかし本明細書において使用されるとき、反対の意味で述べられない限り、以下の用語は、示される意味を有しており、そして以下の慣例が順守される。
以下に定義される基、ラジカル、又は部分において、炭素原子の数は、しばしば基の前に記述され、例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２個以上のサブグループを含む基について、最後に命名されるサブグループはラジカルの結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ１−３−アルキル−」は、Ｃ１−３−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、その後半は、置換基が結合しているコア又は基に結合する。
一般に、所与の残基の別の基への結合部位は可変であり、すなわち、この残基中の、置き換えられる水素を有する、任意の可能な原子は、他に示さない限り、結合する基への結合点となりうる。
特に示さない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲の全体にわたって、記載の化学式又は名称は、鏡像異性体、ジアステレオマー、シス／トランス異性体、Ｅ／Ｚ異性体などを含む全ての考えうる構造異性体及び立体異性体、そしてその混合物、例えば、鏡像異性体の１：１の混合物（ラセミ体と称される）、異なる比率の別々の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体が存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、その薬学的に許容しうる塩及びその溶媒和物などの塩、例えば、遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物などの水和物を包含するものとする。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容しうる」とは、健全な医学的判断の範囲内において、過度に毒性、刺激性、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を有さずに、ヒト及び動物の組織と接触させる際の使用に適し、適度なリスク対効果比と相応する、それらの化合物、物質、組成物、及び／又は投薬形態を表す。
本明細書で使用される用語「置換されている」とは、指定された原子上の任意の１個以上の水素が、指定された原子の可能な価数を超えず、そして、その置換が安定な化合物をもたらす条件で示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味する。
本明細書で使用される用語「部分不飽和」とは、指定された基又は部分において、１、２個又はそれ以上の、好ましくは、１又は２個の二重結合が存在することを意味する。好ましくは、本明細書で使用される、用語「部分不飽和」は、完全不飽和基又は部分を包含しない。
用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択される原子を指す。用語Ｃ１−ｎ−アルキル（ここで、ｎは、１〜１８の値を有してよい）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和分岐又は非分岐炭化水素基を意味する。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどが含まれる。
用語「Ｃ１−ｎ−アルキレン」（ここで、ｎは１〜ｎの整数である）は、単独で又は別のラジカルと組み合わされて、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式直鎖又は分岐鎖状二価アルキルラジカルを示す。例えば、用語Ｃ１−４−アルキレンには、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）−、及び−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−が含まれる。
用語Ｃ２−ｎ−アルケニル（ここで、ｎは３〜１０の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ＝Ｃ二重結合を有する、分岐又は非分岐炭化水素基を示す。そのような基の例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが含まれる。
用語Ｃ２−ｎ−アルキニル（ここで、ｎは３〜１０の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ≡Ｃ三重結合を有する、分岐又は非分岐炭化水素基を示す。そのような基の例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが含まれる。他に述べない限り、アルキニル基は、１位のＣ原子を介して分子の残りと結合している。したがって、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルなどの用語は、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イルなどの用語と同等である。このことは、Ｃ２−ｎ−アルケニル基にも同様に当てはまる。
用語Ｃ１−ｎ−アルコキシは、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｏ基（ここで、Ｃ１−ｎ−アルキルは、本明細書で前述のとおり定義される）を示す。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、neo−ペントキシ、tert−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソヘキソキシなどが含まれる。
用語Ｃ１−ｎ−アルキルカルボニルは、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（ここで、Ｃ１−ｎ−アルキルは、本明細書で前述のとおり定義される）を示す。そのような基の例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、neo−ペンチルカルボニル、tert−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニルなどが含まれる。
用語Ｃ３−ｎ−シクロアルキルは、３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和モノ−、ビ−、トリ−又はスピロ炭素環式基を示す。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが含まれる。好ましくは、用語Ｃ３−７−シクロアルキルは飽和単環式基を示す。
用語Ｃ５−ｎ−シクロアルケニルは、本明細書で前述のとおり定義され、更に少なくとも１個のＣ＝Ｃ二重結合を有するＣ５−ｎ−シクロアルキル基を示す。
用語Ｃ３−ｎ−シクロアルキルカルボニルは、Ｃ３−ｎ−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（ここで、Ｃ３−ｎ−シクロアルキルは本明細書で前述のとおり定義される）を示す。
用語Ｃ３−ｎ−ヘテロシクロアルキルは、本明細書で前述のとおり定義され、３−ｍ〜ｎ−ｍ個のＣ原子（ここで、ｍ個の炭素原子は、Ｎ、ＮＲＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２より独立して選択されるｍ個のヘテロ原子で置き換えられている）を有する、飽和モノ−、ビ−、トリ−又はスピロ炭素環式基を示す。そのような基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンなどが含まれる。好ましくは、用語ヘテロシクロアルキルは、飽和単環式Ｃ５−６−シクロアルキル基（ここで、１又は２個の炭素原子はＮ及び／又はＯで置き換えられている）を示す。
用語トリ−（Ｃ１−４−アルキル）シリルは、同一のあるいは２又は３個の異なるアルキル基を有するシリル基を含む。
用語ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノは、２個の同一の又は異なるアルキル基を有するアミノ基を含む。
基又は残基が場合により置換されているならば、これは、その基又は残基の任意の形態に当てはまる。例えば、アルキル基が、場合により一フッ素化又は多フッ素化されているならば、これはまた、より大きな基、例えば、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキルなどの一部であるアルキル残基も含み、あるいは（het）アリール基が、ある種の置換基又は一組の置換基で場合により単置換又は多置換されているならば、これはまた、より大きな基、例えば、（het）アリール−Ｃ１−ｎ−アルキル、（het）アリールオキシ、（het）アリールオキシ−Ｃ１−ｎ−アルキル、（het）アリール−Ｃ１−ｎ−アルキルオキシなどの一部である（het）アリール基も包含する。
したがって、例えば、Ｒ２又はＲ５が、例えば、（het）アリールオキシという意味を有する場合において、（het）アリール残基が場合により一フッ素化又は多フッ素化されており、そして（het）アリールがとりわけフェニルを示す場合、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、及びペンタフルオロフェノキシという意味も含まれる。同じことは、基又は残基の一部分が別の基で置き換えられている、例えば、ＣＨ２基が場合によりＯ、Ｓ、ＮＲＮ、ＣＯ、又はＳＯ２により置き換えられている基又は残基に当てはまる。例えば、残基が、とりわけ、ＣＨ２基が場合によりＣＯ（＝カルボニル）により置き換えられているヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルという意味を有する場合、これには、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチルカルボニル、１−ヒドロキシ−２−オキソ−エチル、カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチル、ヒドロキシメチルカルボニルメチル、１−ヒドロキシ−２−オキソ−プロピル、ヒドロキシエチルカルボニル、（２−ヒドロキシエチル）カルボニル、ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル、１−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル、２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル、（１−ヒドロキシエチル）−カルボニル、２−ヒドロキシ−１−オキソ−プロパ−２−イル、ヒドロキシ−２−オキソ−プロパ−２−イル及び３−ヒドロキシ−１−オキソ−プロパ−２−イルも含まれる。同様に、１つ以上のＣＨ２基が、場合により、例えば、カルボニルにより置き換えられており、そして、例えば、場合によりヒドロキシ又はアミノで置換されているＣ１−ｎ−アルキルなどの定義には、ＣＨ及び／又はＣＨ２基を有さない明確な残基、例えば、カルボキシ及びアミノカルボニルも含まれる。
基の一部である原子を含む、本明細書で記載される全ての原子／元素は、各元素の全ての安定な同位体形態を含む。例えば、明示的に又はメチルなどの基の一部として水素が言及されるときはいつでも、これは、水素及び元素水素の安定な同位体形態としての重水素を含む。
本発明に係る化合物は、原則として公知の合成方法を用いて得てもよい。好ましくは、本化合物は、本明細書でより詳細に後述する以下の本発明に係る方法により得られる。
本発明の化合物のコア構造を入手するための一般的な経路は、三環式ピペリジン骨格（framework）の前駆体として、三環式ピリジンを用いるスキーム１で与えられる（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは、本明細書で前述及び後述のとおり定義される意味を有する）。三環式ピリジンは、２−インダノン（ｍ＝０）又は２−テトラロン（ｍ＝１）及びプロパルギルアミン又はその誘導体から、この２つの出発物質を、金及び銅の塩又は錯体などの触媒、好ましくはＮａＡｕＣl４及びＣｕＣｌ２の存在下で組み合わせることにより得てもよい（J. Org. Chem. 2003, 68, 6959-6966を参照）。反応は通常、従来の加熱またはマイクロ波照射により、２０〜１２０℃の温度で、エタノールなどのアルコール中で行う。得られたピリジン構造は、遷移金属触媒、例えばＰｔＯ２、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、ラネーＮｉ又はその混合物の存在下、水素で還元することにより、ピペリジン誘導体に変換する。アルコール、例えば、メタノール及びエタノール、酢酸エチル、酢酸、水、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサン、メチルシクロヘキサン又はその混合物は、１０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃の温度、及び１〜１５０bar、好ましくは１〜２０barの水素圧で、酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸および硫酸などの添加剤と場合により組み合わせて使用する、好ましい溶媒の一つである。代替的には、還元は、水素化物源、例えば、ＮａＢＨ４又はＬｉＡｌＨ４を用いた処理によりＮ−アルキル化、Ｎ−アシル化、又はＮ−スルホニル化により、ピリジンをピリジニウムイオンに変換した後に達成しうる。場合により、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又はＮ−メチルピロリジノンなどの共溶媒、及び酸、例えば、酢酸、又は塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどの添加剤と組み合わせて、後者の試薬は、好ましくは、炭化水素、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、又はトルエン中で用い、一方前者は、好ましくは、アルコール、例えば、メタノール又はエタノール、及び水中で使用する。
スキーム１．三環式骨格を構築するための戦略１
Figure 0005796015
スキーム１に記載の三環式ピリジン前駆体に至る別の可能な合成経路を、スキーム２に概説する（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは、本明細書で前述及び後述のとおり定義される意味を有する）。フェニルメチル（ｍ＝０の場合）又はフェネチル（ｍ＝１の場合）金属誘導体の２，３−ジハロ又は擬ハロピリジンとの遷移金属触媒カップリングにより、必要な中間体を得る。フェニルアルキル金属誘導体中の適合する金属残基は、例えば、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＭｅ２ＣＭｅ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、又はＺｎＩであってよく、そしてピリジンにおける適合するハロ又は偽ハロは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ３ＣＳＯ３、ｐ−ＴｏｌＳＯ３、及びＭｅＳＯ３である。カップリングパートナーにより、主にＰｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、又はＦｅから誘導される異なる触媒が好適でありうる。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）］Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、又はＰｄ担持Ｃ、ＰｄもしくはＦｅのナノ粒子、Ｐｄ（II）、Ｎｉ（II）、Ｆｅ（II）、又はＦｅ（III）塩、例えばＰｄ（Ｏ２ＣＣＨ３）２、ＰｄＣｌ２、ＮｉＣｌ２、あるいはＦｅＣｌ３は、場合により、２−（場合により置換フェニル）フェニル−ジシクロヘキシル又はジ−tert−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリ−tert−ブチル−ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，３−ジアリールイミダゾリジニウム塩、又は１，３−ジアリールジヒドロイミダゾリジニウム塩と組み合わされて、幾分頻繁に使用される触媒である。カップリングは、好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、又はその混合物中で行われ、それらは、カップリングパートナーにより、場合により、アルコール、例えば、メタノール、水、アルカリ金属塩、例えば、ＬｉＣｌ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯ２ＣＣＨ３、又はＫ３ＰＯ４、アンモニウム塩、例えば、Ｂｕ４ＮＣｌ、又は銀塩、例えば、ＡｇＯ３ＳＣＦ３と組み合わされ、−１０〜１５０℃の温度で行う。その後のベンジル−又はフェネチルピリジンの三環式ピリジン構造への環化は、別の遷移金属触媒反応、好ましくはＰｄ（例えば、Ｐｄ（Ｏ２ＣＣ３）２又はＰｄ（Ｏ２ＣＣＭｅ３）２から誘導されたもの）、及びホスフィン配位子、例えば、ジ−tert−ブチル−メチル−ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニル−ホスフィン、トリ（４−フルオロフェニル）ホスフィン、又は２−（２−ジメチルアミノフェニル）フェニル−ジフェニル−ホスフィンにより達成しうる。環化は、最も好ましくは、カリウム塩、例えば、Ｋ２ＣＯ３又はＫＯ２ＣＣＨ３の存在下、場合により、銀塩、例えば、Ａｇ２ＣＯ３又はＡｇＯ３ＳＣＦ３、及び／又はピバル酸と組み合わせることにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中４０〜１６０℃で実施する（例えば、Ｔetrahedron 2008, 64, 6015-20及びそこで引用される参考文献を参照）。
スキーム２． 三環式骨格を構築するための戦略２
Figure 0005796015
スキーム１に記載の三環式ピリジン前駆体を入手するための代替的な戦略を、スキーム３（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは、本明細書で前述及び後述のとおり定義される意味を有する）に記載する。フェニル金属誘導体（金属は、例えば、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＭｅ２ＣＭｅ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、又はＺｎＩである）のピリジン−２−カルボン酸誘導体又は３−ハロゲン又は偽ハロゲン置換ピリジン−２−カルボン酸誘導体（ｍ＝０）又はピリド−２−イル酢酸誘導体（ｍ＝１）（カルボン酸誘導体は、好ましくはカルボン酸、カルボン酸エステル、又はカルボニトリルである）との遷移金属触媒カップリングにより、第１の中間体が得られる。カップリングパートナーにより、好ましくは、Ｐｄから誘導される異なる触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ担持Ｃ、Ｐｄのナノ粒子、Ｐｄ（Ｏ２ＣＣＨ３）２又はＰｄＣｌ２などのＰｄ（II）塩が好適であり、場合により、２−（場合により置換フェニル）フェニル−ジシクロヘキシル又はジ−tert−ブチル−ホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリ−tert−ブチル−ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，３−ジアリールイミダゾリジニウム塩、又は１，３−ジアリールジヒドロイミダゾリジニウム塩と組み合わせ、場合により、アルカリ金属塩、例えば、ＬｉＣｌ、ＮａＯＨ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯ２ＣＣＨ３、又はＫ３ＰＯ４、アンモニウム塩、例えば、Ｂｕ４ＮＣｌ、及び／又は銀塩、例えば、ＡｇＯ３ＳＣＦ３の存在下、好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、又はその混合物（これらを、場合により水と合わせる）中、−１０〜１５０℃で用いられる。その後分子内フリーデル・クラフツアシル化を行い、カルボキシ官能基、例えば、カルボン酸、無水物、混合無水物、もしくはエステル、カルボニルクロリド、又はニトリルを、ルイス酸（カルボキシ基の種類及びベンゼン部分構造の電子的性質により）、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ＳｎＣｌ４、ＦｅＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＢＣｌ３、ＢＦ３、ＺｎＣｌ２、モンモリロナイト、ＰＯＣｌ３、及びＰＣｌ５を用い、好ましくは不活性溶媒、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、炭化水素、ニトロベンゼン、又はクロロベンゼン中で、０〜１８０℃で活性化させることにより、三環式ピリジン骨格（scaffold）を構築する。その後形成されたケト基の還元を、好ましくは水素を用い、遷移金属触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｔＯ２、Ｐｔ／Ｃ、又はＲｈ／Ｃの存在下、アルコール、例えば、メタノール、グリコール、もしくはエタノール、水、酢酸、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、又はその混合物中で、場合により酸、例えば塩酸の存在下、０〜１８０℃、好ましくは２０〜１２０℃で、かつ１〜１００bar、好ましくは１〜１０barの水素圧で行う。代替的には、ケト基の還元は、水素化物、例えば、トリエチルシラン、ボラン、水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化アルミニウムリチウムを用い、場合によりルイス酸、例えば、ＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＩｎＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸の存在下、０〜１４０℃で達成してもよい。
スキーム３． 三環式骨格を構築するための戦略３
Figure 0005796015
Ｙ＝例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３
Ｘ＝例えば、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、又はＣＮ（ＣＯＸについて）
Ｘ（好ましくはカップリングの後に導入）：Ｃｌ、無水物残基、混合無水物残基
Ｍ＝例えば、ＭｇＣｌ／Ｂｒ／Ｉ、Ｂ（ＯＨ）２、ＢＦ３Ｋ、ＺｎＣｌ／Ｂｒ／Ｉ、
Figure 0005796015
スキーム４は、本発明の化合物の骨格（scaffold）を入手するのに適合する戦略を記載する（ここで、ｍは０と等しく、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で前述及び後述のとおり定義される意味を有する）。フェニル−ピリジル構造は、スキーム３に記載の遷移金属触媒カップリングにより作られる。Ｍを有する求核性フェニル基、及びＹを有する求電子性ピリジン基をこの目的のために使用するが、反対の反応性を有する芳香族構築ブロック、即ち、Ｙを有するフェニル及びＭを有するピリジンを用いて、同じカップリング生成物を得てもよい。得られた化合物は２つの潜在的な脱離基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、アリールスルホナート、ニトロ、又はアリールスルホニルを有し、フェニル−ピリジル結合に隣接する各（ヘテロ）芳香族環上に１つずつある。二価陰イオンメチレンシントン（methylene synthon）、例えば、マロン酸、マロン酸ジエステル、マロジニトリル、シアノ酢酸、又はシアノ酢酸エステルを、塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ、ＮＥｔ３、ｉＰｒ２ＮＥｔ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エンと組み合わせて、芳香族求核置換により、連続的に両方の脱離基と置き換えて、インデノピリジン骨格（framework）を構築する。Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、又はtert−ブタノール、水、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はその混合物は、この変換（好ましくは０〜１８０℃で行う）のための好ましい溶媒の一つである。カルボン酸電子求引基を、水溶液又はアルコール溶液中で、塩基、例えば、ＮａＯＨ又はＫＯＨ、又は酸、例えば、ＨＣｌ又はＨ２ＳＯ４を用いて加水分解して、カルボキシ基を形成し、自然に脱カルボキシル化させるか、あるいは酸性又は塩基性媒体中で加熱することにより、除去する。この手順は、特に、フェニル環上に１個以上の電子求引基を有する化合物に適合する。
スキーム４． 三環式骨格を構築するための戦略４
Figure 0005796015
Ｙ＝例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３
Ｍ＝例えば、ＭｇＣｌ／Ｂｒ／Ｉ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＭｅ２ＣＭｅ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、ＺｎＣｌ／Ｂｒ／Ｉ
ＬＧ＝脱離基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
ＥＷＧ＝電子求引基、例えば、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２Ｃ１−４−アルキル
スキーム５は、２−インダノン又は２−テトラロンの対応するピロリジンエナミン及びアクリルアミドから出発する本発明の三環式骨格（scaffold）の作成について概説する（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは、本明細書で前述及び後述のとおり定義される意味を有する）。ジヒドロピリジノンとしての所望の三環式構造を、２つの反応パートナーを６０〜１５０℃で加熱することにより得る。次に二重結合を、水素を用い、パラジウム担持炭などの遷移金属の存在下で、あるいはトリアルキルシラン、例えばトリエチルシラン、ホウ化水素、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（Ｏ２ＣＣＨ３）３、又はＮａＨ３ＢＣＮ、あるいはアラナート、例えば、ＬｉＡｌＨ４などの水素化物源を用い、場合により、ルイス酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ＡｌＣｌ３、又はＢＦ３ ＊ＯＥｔ２などの添加剤の存在下で還元して、三環式ピペリジノンを得る。好ましくは、最後にアミド還元を、水素化物源、例えば、１，４−ジオキサン中で酢酸と合わせたＮａＢＨ４、テトラヒドロフラン又はエーテル中のＬｉＡｌＨ４、又はエチレングリコールジメチルエーテル中のナトリウムジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミナートを用いて、０〜１００℃で達成する。
スキーム５． 三環式骨格を構築するための戦略５
Figure 0005796015
本発明の化合物のコア構造を入手するための別の一般的に適用しうるアプローチは、求電子芳香族置換反応（スキーム６）に基づく（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは、本明細書で前述及び後述のとおり定義される意味を有する）。これにより、分子の芳香族部分がピペリジン環の正に荷電した炭素原子と反応して、三環式骨格（framework）を形成する。アザ環中に正に荷電した炭素原子を有する反応中間体が、ルイス酸をオレフィン結合又はカルボニル基に付加させることにより、あるいは適切に配置した脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ３ＳＣＦ３、Ｏ３ＳＭｅ、又はＯ３Ｓ−ｐ−Ｔｏｌの活性化により生成しうる。この古典的反応のための膨大な数のルイス酸が記載されており、ここでもこれらを使用しうる。以下の列挙は、それらのうちの幾分幅広く使用されるものを示す：臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、Ｐ４Ｏ１０、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、Ｓｃ（Ｏ３ＳＣＦ３）３、ＩｎＣｌ３、ＩｎＢｒ３、ＳｎＣｌ４、ＦｅＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＢＣｌ３、ＢＦ３、ＺｎＣｌ２、モンモリロナイト、ＰＯＣｌ３、及びＰＣｌ５。脱離基の置換傾向及び芳香族環の電子的性質により、強い又は弱い酸触媒を使用しなければならない。言及した酸触媒の他に、ハロゲン化物を脱離基として使用する反応中で、銀塩、例えば、ＡｇＯ３ＳＣＦ３が有用でありうる。好ましい溶媒は、炭化水素、例えばヘキサン又はシクロヘキサン、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン、過フッ素化炭化水素、ニトロベンゼン、アセトニトリル、塩化ベンゼン、ヘテロ芳香族、例えばキノリン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エーテル、イオン性液体、水、酢酸、又はその混合物であるが、これらの溶媒の全てが上述のルイス酸全てと共に使用できるわけではない。反応は、−１０〜２２０℃、好ましくは２０℃〜１８０℃で実施する。反応は、マイクロ波照射下で行ってもよい。
スキーム６． 三環式骨格を構築するための戦略６
Figure 0005796015
提示された合成経路は保護基の使用に依存しうる。各官能基についての好適な保護基及びそれらの除去は本明細書で後述され、同様に用いてもよい（Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd edition, Georg Ｔhieme Verlag, Stuttgart, 2004及びそこで引用される参考文献も参照）。
以下に、上記のとおり得られた、特定の官能基を有する一般式Ｉの化合物またはその前駆体の、他の一般式Ｉの化合物またはその前駆体を作るための幾つかの可能な誘導体化を代わりに要約する。この記載は決して完結したものを意味するのではなく、単に例証を目的として幾つかの可能性を示すものに過ぎない。
本発明に係る製造方法において、アミノ、アルキルアミノ、もしくはイミノ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、アシル化又はスルホニル化により、一般式Ｉの対応するアシルもしくはスルホニル化合物又はその前駆体に変換してもよい。
ヒドロキシ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、アシル化又はスルホニル化により、一般式Ｉの対応するアシルもしくはスルホニル化合物又はその前駆体に変換してもよい。
ヒドロキシ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、アルキル化により、一般式Ｉの対応するエーテル又はその前駆体に変換してもよい。
アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、アルキル化又は還元的アルキル化により、一般式Ｉの対応するアルキル化合物又はその前駆体に変換してもよい。
ニトロ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、還元により、対応するアミノ化合物に変換してもよい。
イミノ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、ニトロソ化及びその後の還元により、対応するＮ−アミノ−イミノ化合物に変換してもよい。
Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、エステルの開裂により、対応するカルボキシ化合物に変換してもよい。
カルボキシ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、一般式Ｉの対応するエステル又はその前駆体に変換してもよい。
カルボキシ又はエステル基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、アミンとの反応により、一般式Ｉの対応するアミド又はその前駆体に変換してもよい。
芳香族部分構造を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、求電子置換反応により、塩素、臭素、もしくはヨウ素原子又はニトロ、スルホン酸、クロロスルホニル、もしくはアシル基を用いて、対応する一般式Ｉの化合物又はその前駆体に誘導体化してもよい。
芳香族又はヘテロ芳香族基に結合しているアミノ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、ジアゾ化し、その後ジアゾ基を、それぞれ、シアニド、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ヒドロキシド、アルキルもしくは硫化水素、又はアジドで置き換えることにより、これを、一般式Ｉの対応するシアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メルカプト、又はアジド誘導体化化合物又はその前駆体に変換してもよい。
芳香族又はヘテロ芳香族基に結合しているアミノ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、アミノ基をジアゾ化し、その後得られたジアゾ基を、適合する遷移金属種媒介により適切なアリール求核試薬で置き換えることにより、これを、一般式Ｉの対応するアリール誘導体化芳香族化合物又はその前駆体に変換してもよい。
芳香族又はヘテロ芳香族基に結合しているクロロ、ブロモ、もしくはヨード原子、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、もしくはトシルオキシ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、それぞれの基を、遷移金属種媒介方法を使用して、アリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキルにより置き換えることにより、これを一般式Ｉの対応するアリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキル誘導体化化合物又はその前駆体に変換してもよい。
芳香族又はヘテロ芳香族基に結合しているクロロ、ブロモ、もしくはヨード原子、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、もしくはトシルオキシ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、シアノと置き換えて、一般式Ｉの対応する芳香族化合物又はその前駆体を得てもよい。
芳香族又はヘテロ芳香族基に結合しているクロロ、ブロモ、もしくはヨード原子、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、もしくはトシルオキシ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、水素と置き換えて、一般式Ｉの対応する芳香族化合物又はその前駆体を得てもよい。
アミノ及びヒドロキシ、アミノ、又はメルカプトである隣接する炭素原子において２個のヘテロ原子を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これらのヘテロ原子がカルボキシ炭素原子を介して結合して、芳香族環の一部となりうる環状アミジン、イミノエステル、又はイミノチオエステル部分構造を形成してもよい。
シアノ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、還元により、一般式Ｉのアミノアルキル誘導体化化合物又はその前駆体に変換してもよい。
シアノ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、ヒドロキシルアミンでの処理により、Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基に変換してもよい。
Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基を含有する一般式Ｉの化合物が得られる場合、これを、カルボン酸又は関連する基での処理により、一般式Ｉのオキサジアゾール誘導体化化合物又はその前駆体に変換してもよい。
アミノカルボニル基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、脱水により、一般式Ｉの対応するシアノ化合物又はその前駆体に変換してもよい。
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、還元により、一般式Ｉの対応するヒドロキシ化合物又はその前駆体に変換してもよい。
カルボン酸又はアミノカルボニル基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、転位反応により、一般式Ｉの対応するアミノ誘導体化化合物又はその前駆体に変換してもよい。
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、一般式Ｉのアルケニル誘導体化化合物又はその前駆体に変換してもよい。
オレフィンＣ＝Ｃ二重又はＣ≡Ｃ三重結合を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、還元して、一般式Ｉの対応する飽和化合物又はその前駆体を得てもよい。
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、一般式Ｉの対応する第三級又は第二級ヒドロキシ化合物又はその前駆体に変換してもよい。
カルボン酸エステル基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、２当量の有機金属化合物を付加させて、これを、第三級アルコールに変換してもよい。
第一級又は第二級ヒドロキシ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、酸化により、一般式Ｉの対応するカルボニル化合物又はその前駆体に変換してもよい。
オレフィン結合を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、ヒドロホウ素化、続いて酸化により、一般式Ｉの対応するヒドロキシ化合物又はその前駆体に変換してもよい。
オレフィン結合を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、ジヒドロキシル化により、一般式Ｉの対応する１，２−ジヒドロキシ化合物又はその前駆体に変換してもよい。
オレフィン結合を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、オゾン分解により、一般式Ｉの対応するカルボニル化合物又はその前駆体に変換してもよい。
オレフィン結合を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、エポキシ化、続いて水素化物源を用いたオキシラン開環により、一般式Ｉの対応するヒドロキシ化合物又はその前駆体に変換してもよい。
オレフィン結合を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、Wacker酸化により、一般式Ｉの対応するカルボニル化合物又はその前駆体に変換してもよい。
オレフィン結合を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを、ヒドロシアン化（hydrocyanation）により、一般式Ｉの対応するシアノ化合物又はその前駆体に変換してもよい。
シアノ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、水を付加させて、これを、一般式Ｉの対応するアミノカルボニル化合物又はその前駆体に変換してもよい。
その後のエステル化は、場合により、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒、又はその混合物中で、あるいは特に、好都合には、対応するアルコール中で、場合により、酸、例えば塩酸の存在下、又は脱水剤、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、四塩化炭素と合わせたトリフェニルホスフィン、もしくはその組み合わせの存在下で、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン及び／又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下で実施する。反応は、０〜１５０℃、好ましくは、０〜８０℃で行う。エステル形成は、カルボキシ基を含有する化合物を、塩基の存在下で、対応するハロゲン化アルキルと反応させることによっても実施しうる。
その後のアシル化又はスルホニル化は、場合により、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒、又はその混合物中で、対応するアシル又はスルホニル求電子試薬を用い、場合により第三級有機塩基の存在下、又は無機塩基の存在下、あるいは脱水剤の存在下で実施する。通常使用される試薬は、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、四塩化炭素と合わせたトリフェニルホスフィン、又はその組み合わせであり、それらは、４−ジメチルアミノ−ピリジン及び／又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下、０〜１５０℃、好ましくは、０〜８０℃の温度で用いうる。
その後のアルキル化は、場合により、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又はその混合物中で、対応するハロゲン化物又はスルホン酸エステル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、硫酸ジメチル、もしくは塩化ベンジルなどのアルキル化剤を用い、場合により、第三級有機塩基の存在下又は無機塩基の存在下、０〜１５０℃、好ましくは、０〜１００℃の温度で実施する。
その後の還元的アルキル化は、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン、又はブチルアルデヒドなどの対応するカルボニル化合物を用い、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの錯体金属水素化物の存在下、好都合には、ｐＨ６〜７かつ周囲温度で、あるいは水素を使用し、遷移金属触媒、例えば、パラジウム担持木炭の存在下、１〜５barの水素圧で実施する。メチル化はまた、還元剤としてのギ酸の存在下、高温で、例えば、６０〜１２０℃で実施しうる。
その後のニトロ基の還元は、例えば、水素、及びパラジウム担持炭、二酸化白金、又はラネーニッケルなどの触媒を用い、あるいは塩化スズ（II）、鉄又は亜鉛などの他の還元剤を使用し、場合により酢酸などの酸の存在下で実施する。
その後のＮ−アミノ−イミノ化合物を得るためのイミノ基のニトロソ化、それに続く還元は、例えば、亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸アルキルを用いて実施して、Ｎ−ニトロソ−イミノ化合物を形成し、次に、それを、例えば、亜鉛を使用し、酢酸などの酸の存在下で、Ｎ−アミノ−イミノ化合物に還元する。
その後のカルボキシ基を得るためのＣ１−４−アルキルオキシカルボニル基の開裂は、例えば、塩酸又は硫酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いた加水分解により実施する。tert−ブチル基は、好ましくは強酸、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸を用いた処理により、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、又は酢酸エチルなどの不活性溶媒中で除去する。
その後のアミド形成は、対応する反応性の強いカルボン酸誘導体を、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒、又はその混合物中で、あるいは過剰量のアミン中で溶媒を用いずに、場合により、第三級有機塩基、無機塩基、４−ジメチルアミノピリジン、及び／又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下、０〜１５０℃、好ましくは、０〜８０℃の温度で、対応するアミンと反応させることにより実施する。カルボン酸を使用し、カルボキシ官能基を、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、四塩化炭素と合わせたトリフェニルホスフィン、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、又はその組み合わせを用いて、インサイチューで活性化させることにより所望のアミドを得てもよい。
その後の塩素、臭素、又はヨウ素原子の芳香族部分構造への導入は、芳香族化合物を各ハロゲン原子の適切な求電子試薬と反応させることにより実施しうる。適合する塩素及び臭素求電子試薬は、例えば、Ｎ−ハロスクシンイミド、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、tert−ＢｕＯＣｌ、tert−ＢｕＯＢｒ、塩素、臭素、ジブロモイソシアヌル酸、ピリジニウムジクロロブロマート、三臭化ピリジニウム、又は塩化スルフリルであってもよく、それらは、単独で、あるいは酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、テトラフルオロホウ酸、トリフリン酸、硫酸、もしくは酢酸、又はルイス酸、例えば、ハロゲン化鉄（III）、三フッ化ホウ素水和物、三フッ化ホウ素エーテル、又はハロゲン化アルミニウムと組み合わせて使用しうる。更に有用な組み合わせは、ＬｉＢｒと硝酸セリウムアンモニウム、ＫＣｌ又はＫＢｒとオキソン（登録商標）、あるいはＫＢｒと過ホウ酸ナトリウムであってもよい。適合するヨウ素求電子試薬は、ヨウ素と硝酸、三酸化硫黄、二酸化マンガン、ＨＩＯ３、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ二硫酸塩、及びオキソン（登録商標）などの酸化剤より生成しうる。更に適合するヨウ素求電子試薬は、例えば、塩化ヨウ素、ジクロロヨウ素酸塩、及びＮ−ヨードスクシンイミドであってもよい。これらのヨウ素求電子試薬は、場合により、添加剤を用いずに、あるいは、酢酸、トリフルオロ酢酸、もしくは硫酸などの酸、又は三フッ化ホウ素水和物もしくは銅塩などのルイス酸の存在下で使用する。ニトロ基が導入される場合、適切なニトロ求電子試薬は、例えば、硝酸、硝酸アセチル、硝酸セリウムアンモニウム、硝酸ナトリウム、Ｎ２Ｏ５、硝酸アルキル、及びテトラフルオロホウ酸ニトロニウムであってもよい。これらの試薬のうちの数種は添加剤を用いずに使用しうるが、それらのうちの幾つかは、より良くは、酸、例えば、硫酸又はトリフリン酸、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、ルイス酸、例えば、イッテルビウムトリフラート又は酢酸鉄、Ｐ２Ｏ５、あるいは塩基と組み合わせて使用する。ＳＯ３Ｈ基は、芳香族化合物を、例えば、濃硫酸、ＳＯ３、ＣｌＳＯ３Ｈ、又はＣｌＳＯ２ＮＭｅ２をインジウムトリフラートと組み合わせて反応させることにより導入しうる。芳香族化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることにより、対応するクロロスルホニル化誘導体を得て、それをスルホン酸に加水分解しうる。芳香族部分をアシル化することは、アシル求電子試薬を使用して行うが、それは、各ハロゲン化アシル、例えば、塩化物、又はアシル無水物、及び、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化ジエチルアルミニウム、ハロゲン化インジウム、ハロゲン化鉄（III）、ハロゲン化スズ（IV）、三フッ化ホウ素、ハロゲン化チタン（IV）などのルイス酸、又はブレンステッド酸、例えば、硫酸もしくはトリフリン酸より生成しうる。ホルミル基は、好ましくは、いわゆるビルスマイヤー又はビルスマイヤー・ハック条件：ホスゲン、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３、又は塩化オキサリルと組み合わせたジアルキルホルムアミドを使用して導入する。記載した求電子置換のための好ましい溶媒は、用いる求電子試薬に応じて異なってもよい。以下では、幾つかのより一般的に適用しうるものが記載される：塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、エーテル、１，４−ジオキサン、フッ素化炭化水素、ヘキサン、キノリン、及びアセトニトリル。適用される温度範囲は、好ましくは、０〜１８０℃である。
その後の芳香族又はヘテロ芳香族基に結合しているアミノ基の置換は、亜硝酸又はニトロソニウム源、あるいは、同等物、例えば酸と組み合わせた亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムと塩酸、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（nitrosonium tetrafluoroborate）、又は亜硝酸アルキル、例えば、亜硝酸tert−ブチルもしくは亜硝酸イソアミルを使用して、アミノ基のジアゾ化により開始する。ジアゾ化は、場合により、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はその混合物中、−１０℃〜１００℃の温度で実施する（アミノ基のジアゾ化は、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 251に詳細される）。その後のシアノ基、塩素、又は臭素原子での、それぞれ、シアン化銅、塩化銅、臭化銅を使用したジアゾ基の置換は、ザンドマイヤー反応として知られており（例えば、March’s Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007及びそこで引用される参考文献を参照）、反応は、場合により、−１０℃〜１２０℃にて、前述の溶媒の１つ又は混合物中で行う。ジアゾ基のフッ素原子での置換は、テトラフルオロホウ酸塩又はテトラフルオロホウ酸を用い、２０〜１６０℃に加熱して達成してもよく、反応はシーマン反応として知られている。ヨウ素は、ジアゾ化合物を、好ましくは、水又は水性溶媒混合物を使用し、０〜１２０℃の温度で、ヨウ化物塩、例えば、ヨウ化ナトリウムで処理することにより導入しうる。ジアゾ基は、水又は水性溶媒混合物を使用し、０〜１８０℃の温度で、ヒドロキシで置換する。反応は通常、更なる添加剤を用いずに進行するが、酸化銅又は強酸の添加が好都合でありうる。メルカプト又はアルキルメルカプトは、それらの対応するジスルフィド塩又はジアルキルジスルフィドを介して、０〜１２０℃の温度で導入してもよく、使用する硫黄種により、不活性溶媒又は水性溶媒系が好ましいことがある（例えば、Synth. Commun. 2001, 31, 1857及びそこで引用される参考文献を参照）。
その後の芳香族又はヘテロ芳香族基に結合しているアミノ基のアリール基による置換は、上述のとおり入手可能な対応するジアゾ化合物を介して達成しうる。アリール求核試薬、好ましくは、アリールボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、ハロゲン化亜鉛、又はスタンナンを用いる反応は、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄、好ましくは、パラジウムから誘導される遷移金属種の存在下で実施する。活性化触媒は、例えば、ホスフィン、亜リン酸塩、イミダゾールカルベン、イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル、又はニトリルなどの配位子と遷移金属の錯体、パラジウム担持炭又はナノ粒子などの遷移金属の元素形態、あるいは塩化物、臭化物、酢酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩などの塩でありうる。ジアゾ化合物は、好ましくは、そのテトラフルオロホウ酸塩として、場合により水、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はその混合物中、１０〜１８０℃、好ましくは、２０〜１４０℃の温度で用いる。
その後のクロロ、ブロモ、もしくはヨード原子又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、もしくはトシルオキシ基（芳香族又はヘテロ芳香族基に結合している）のアリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキル残基での置換は、好ましくは、パラジウム、ニッケル、銅、又は鉄から誘導される遷移金属種により媒介される。活性化触媒は、例としては、ホスフィン、例えば、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、２−（置換フェニル）フェニル−ジシクロヘキシルホスフィン、２−（置換フェニル）フェニル−ジ−tert−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、又はトリフリル−ホスフィン、ホスファイト、１，３−ジ置換イミダゾールカルベン、１，３−ジ置換イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル、又はニトリルなどの配位子と遷移金属の錯体、パラジウム担持炭又は鉄もしくはパラジウムのナノ粒子などの遷移金属の元素形態、あるいはフッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフラート、又はトリフルオロ酢酸塩などの塩でありうる。置換反応は、好ましくは、導入されるアリール、アルケニル、又はアルキル残基について、トリフルオロホウ酸塩、ボロン酸、又はボロン酸エステル（鈴木又は鈴木型反応）、ハロゲン化亜鉛（根岸又は根岸型反応）、スタンナン（Stille又はStille型反応）、シラン（檜山又は檜山型反応）、ハロゲン化マグネシウム（熊田又は熊田型反応）を用いて行う。末端アルキンは、好ましくは、そのままで、又は、その亜鉛アセチリド誘導体として使用する。求電子の性質及び求核反応パートナーに応じて、添加剤、例としては、ハロゲン化物塩、例えば、塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、水酸化物源、例としては、水酸化カリウム又は炭酸カリウム、銀塩、例としては、酸化銀又は銀トリフラート、ならびに／あるいは銅塩、例としては、塩化銅又はチオフェン−２−カルボン酸銅が、好都合であるか、必須でさえありうる。ヨウ化銅は、末端アルキンを用いるカップリングにおいて、好ましい添加剤である（薗頭反応）。カップリング反応は、好ましくは、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アルコール、水、又はその混合物中で実施するが、求核試薬により、そのうちの幾つかは、それほど又は全く適合しない。好ましい温度範囲は−１０℃〜１８０℃である。
その後の塩素、臭素、もしくはヨウ素原子又はメシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、もしくはトシルオキシ基（芳香族又はヘテロ芳香族基に結合している）のシアノ基での置換は、好ましくは、遷移金属媒介過程を介して達成する。銅、ニッケル、及びパラジウムはこの変換に最も頻繁に用いられる金属であり、元素、塩、又はシアニド源と組み合わせた錯体として使用される。ヨウ化銅、硫酸銅、シアン化銅、塩化ニッケル、臭化ニッケル、シアン化ニッケル、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルジクロリド、パラジウム担持炭、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、塩化パラジウム、シアン化パラジウムは、場合により、配位子、例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−tert−ブチル−ホスフィン、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジアダマンチル−ｎ−ブチル−ホスフィン、又はXantphosと組み合わせて、日常的に用いられる触媒である。一般的なシアニド源は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化ニッケル、ヘキサシアノ鉄酸カリウム、及びアセトンシアノヒドリンである。反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、キノリン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はその混合物中、２０〜２８０℃、好ましくは６０〜２００℃で実施する。亜鉛、炭酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、水、及びピリジンなどの添加剤、ならびにあるいはマイクロ波照射の使用が、幾つかの反応条件にとって好都合となることがある。
その後の塩素、臭素、もしくはヨウ素原子、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、もしくはトシルオキシ基（芳香族又はヘテロ芳香族基に結合している）の水素原子での置換は、好ましくは、パラジウム、ニッケル、白金、又はロジウムから誘導される遷移金属種により媒介される。活性化触媒は、上述のとおり、配位子と遷移金属の錯体、元素形態、又は遷移金属の塩でありうる。ラネーニッケル又はパラジウム担持炭は、好ましい触媒種の一つである。適合する水素源は、水素（好ましくは、１〜１０barの圧力で）、シラン、例えば、トリアルコキシシラン又はポリメチルヒドロシロキサン、ボラン、水素化物、例えば、水素化ホウ素アルカリ金属、ギ酸、又はギ酸塩、例えば、ギ酸アンモニウムでありうる。反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はその混合物中、−１０〜１８０℃、より好ましくは、２０〜１４０℃で実施する。
その後の隣接する炭素原子に２個のヘテロ原子を有する化合物から出発する環化は、場合により、ニトリル、カルボン酸塩化物もしくはフッ化物、カルボン酸、ケテン、カルボン酸エステル、又はカルボン酸チオエステルなどのカルボン酸等価体を用いて行う。変換全体は、２個のヘテロ原子のうちの１つへのカルボン酸等価体の結合、それに続く他のヘテロ原子との環化という２つの反応工程を含む。第一の工程は、アミノ官能基とのアミド形成であり、それは本明細書で前述のとおり実施しうる。その後に続く反応工程である第二のヘテロ原子との環化は、酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、又は塩酸、あるいは塩基、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、又はナトリウムtert−ブトキシドの存在下での加熱により達成しうる。脱水試薬、例としては、無水物、例えば、無水酢酸、オルトエステル、例えば、オルトギ酸トリメチル、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、ジアルキルカルボジイミド、ホスフィンとの組み合わせ、例えば、トリフェニルホスフィン又はトリアルキルホスフィンと、アゾジカルボン酸ジアルキル、臭素、ヨウ素、又は１，２−ジハロエタン、例えば、１，２−ジブロモテトラフルオロエタンとの組み合わせを使用するのが好都合でありうる。反応は、好ましくは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、又はその組み合わせなどの不活性溶媒又は混合物中で実施するが、酸又は塩基の存在下での環化もまた、水又はアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはtert−ブタノール、又はこれらの溶媒の組み合わせ中で行いうる。反応は、０〜２００℃、好ましくは、２０〜１４０℃の温度で実施する。
その後のアミノメチル基を得るためのシアノ基の還元は、好ましくは、遷移金属種の存在下で水素を用いるか、あるいは水素化物を用いて行う。パラジウム担持炭、水酸化パラジウム、酸化白金、又はラネーニッケルなどの、パラジウム、ニッケル、白金、ロジウム、又はルテニウムから誘導されうる適合する遷移金属は、酢酸エチル、アルコール、例えば、メタノールもしくはエタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ−メチルピロリジノンなどの溶媒中、１〜１０barの水素圧で、かつ０〜１６０℃の温度で使用しうる。酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、又は酢酸などの添加剤が遷移金属触媒での還元のために有益でありうる。好ましい水素化物源に包含されるのは、例えば、ホウ化水素、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム、ボラン、又は水素化トリエチルホウ素リチウム、及びアラナート、例えば、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムである。これらの試薬のうちの幾つかは、最良には、水素化ホウ素ナトリウムとして、塩化ニッケル又は塩化コバルトと組み合わせて使用する。これらの試薬は、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、又はトルエン中で使用してもよく、幾つかはまた、アルコール溶液又は水溶液と相溶性である。好ましい反応温度範囲は−８０〜１６０℃、より好ましくは−４０〜８０℃である。
その後のシアノ基からのＮ−ヒドロキシカルバムイミドイル基の形成は、シアノ化合物をヒドロキシルアミンで処理することにより実施しうる。反応は、好ましくは、水性又はアルコール溶媒中、０〜１４０℃の温度で行う。
その後のＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルからのオキサジアゾールの形成は、ニトリル、カルボン酸塩化物もしくはフッ化物、カルボン酸、ケテン、カルボン酸エステル、又はカルボン酸チオエステルなどのカルボン酸等価体を用いて行う。変換は、上述の隣接する炭素原子における２個のヘテロ原子から出発する環の形成と関連しており、同様に実施しうる。
その後のアミノカルボニル基からのシアノ基の形成は、好ましくは、無水物、例えば、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、又は無水トリフリン酸、ホスゲン、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、トリフェニル亜リン酸塩、又はトリフェニル−もしくはトリアルキルホスフィンなどの脱水試薬を、テトラクロロメタン、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン、又は臭素と組み合わせて使用することにより実施する。反応は、好ましくは、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、その混合物中で、又は溶媒を用いずに、０〜１４０℃の温度にて実施する。アミン、例えば、ピリジンもしくはトリエチルアミン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの添加剤が有益でありうる。
その後の第二級又は第一級アルコールを得るためのケト又はアルデヒド基の還元は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は水素化アルミニウムリチウムなどの錯体金属水素化物を用いて実施しうる。還元は、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、アルコール、例えば、メタノール、水、又はその混合物中で行いうるが、全ての還元剤がこれら溶媒の全てと相溶性であるわけではない。好ましい温度範囲は、試薬の還元力に応じて、−８０〜１４０℃である。代替的には、遷移金属触媒の存在下で水素を還元に使用しうる。
その後の転位によるカルボキシ基のアミノ基への変換は、アジ化アシルの加熱の結果、イソシアナートが形成される（クルチウス転位）ことにより達成しうる。イソシアナートを加水分解して、遊離アミンを形成しても、それぞれ、アミン又はアルコールでの処理により、尿素又はカルバマート誘導体に変換してもよい。アジ化アシルは、適切なアシル求電子試薬、例えば、塩化アシル、カルボン酸無水物、又はカルボン酸エステルを、例えば、アジ化ナトリウム又はトリメチルシリルアジドなどのアジド源を用い、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、又はその混合物（特定の場合、水又はアルコールを同様に使用しうる）などの溶媒中で処理することにより得てもよい。反応は通常−１０〜１２０℃で実施する。代替的には、アシル求電子試薬は、酸からインサイチューで生成され、次にアジ化アシルに変換されうる。塩基、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、又はアルコールなどの溶媒中の、高温でのジフェニルホスホリルアジドが、この直接の変換にとって有効な試薬であることが証明されている。直接の変換も、アジ化水素酸及び硫酸などの酸触媒を、例えば、クロロホルム中、高温で用いることで達成しうる（シュミット反応）。この変換全体を達成するための別の方法は、ロッセン転位（塩化アシルなどのアシル求電子試薬から出発し、適合する対応ヒドロキサム酸誘導体が形成され、それが今度は転位して、イソシアナート、そして次に加熱及び／又は例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することによりアミンを得る）である（例えば、J. Org. Chem. 1997, 62, 3858 及び Synthesis 1990, 1143及びそこで引用される参考文献を参照）。
非置換カルボン酸アミドを、いわゆるホフマン転位によりアミンに転換しうる。この変換に適合する試薬に包含されるものは、ＮａＯＢｒ、ナトリウムメトキシドと組み合わせた臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びナトリウムメトキシド、ＰｈＩ（Ｏ２ＣＣＦ３）２、及びＰｈＩ（ＯＨ）ＯＴｓ（Ｔｓは４−トリルスルホニルである）である。
その後のアルデヒド又はケト官能基のオレフィンへの変換は、例えば、いわゆるウィッティヒ反応及びその変形型、ピーターソンオレフィン化、ならびにジュリア反応及びその変形型により達成しうる。これらの反応には有機合成において多くの先例があり、例えば、March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007及びそこで引用される参考文献に詳細される。
その後のＣ＝Ｃ二重又はＣ≡Ｃ三重結合の還元は、好ましくは、水素を用い、パラジウム、ニッケル、白金、ルテニウム、又はロジウムから誘導された遷移金属種、好ましくはラネーニッケル、パラジウム担持炭、酸化白金、及びＲｈＣｌ（ＰＰｈ）３の存在下で行う。反応は、好ましくは、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はその混合物中、０〜１８０℃、より好ましくは２０〜１４０℃、かつ１〜１０bar、好ましくは１〜５barの水素圧で実施する。
その後のアルデヒド又はケトンの第二級又は第三級アルコールへの変換は、好ましくは、炭素求核試薬、例えば、アルキル、アリル、アルケニル、アリール、もしくはアルキニルリチウム、マグネシウム、又はセリウム化合物を、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、又はその混合物中、−８０〜８０℃で加えることにより達成する。
その後のカルボン酸エステルの第三級ヒドロキシ基への変換は、好ましくは、２当量以上の炭素求核試薬、例えば、アルキル、アリル、アルケニル、アリール、もしくはアルキニルリチウム、マグネシウム、又はセリウム化合物を用い、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、又はその混合物中、−８０〜８０℃の温度で行う。
その後の第一級又は第二級ヒドロキシ化合物の酸化は、例えば、塩化オキサリル、無水酢酸、ＳＯ３ ＊ピリジン、もしくはジシクロヘキシルカルボジイミドと組み合わせたジメチルスルホキシド、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、デス・マーチンペルヨージナン、二酸化マンガン、場合により共酸化剤と組み合わせた２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド（ＴＥＭＰＯ）、又はＮ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシドなどの共酸化剤と組み合わせた過レニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）（これらは、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、好ましくは、トルエン、ジクロロメタン、又は１，２−ジクロロエタン中、−７０〜６０℃で使用される）などの酸化剤を使用することにより達成しうる。代替的には、変換は、例えば、Ａｌ（ＯｔＢｕ）３及びアセトンを用いるオッペナウアー酸化として行いうる。
その後のオレフィン結合のヒドロホウ素化及び酸化は、ボラン、例えば、テトラヒドロフラン、トリメチルアミン、もしくはジメチルスルフィドと錯体化したボラン、ジエチルボラン、テクシルボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ＢＦ３もしくはＴｉＣｌ４と組み合わせたＮａＢＨ４、又はジクロロボラン、好ましくはテトラヒドロフラン中、−２０〜６０℃で使用して実施する。ヒドロホウ素化生成物を、その後、例えば、過酸化水素及び水酸化ナトリウムを用い、水溶液中で処理して、中間体中で、ホウ素基をヒドロキシで置き換える。
その後のオレフィン結合のジヒドロキシル化は、好ましくは、共酸化剤、例えば、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド又はＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６と組み合わせた四酸化オスミウム又はオスミウム酸カリウムを用い、好ましくは、ｔＢｕＯＨ、テトラヒドロフラン、及び／又は１，４−ジオキサンと組み合わせた水中で、−２０〜６０℃にて行う。
その後のオゾン分解によるオレフィン結合の開裂は、オゾンを用い、好ましくはジクロロメタン中、−５０〜−７８℃で行う。得られた中間体をその後、例えば、ジメチルスルフィド、酢酸と合わせた亜鉛、パラジウム存在下での水素、又はトリフェニルホスフィンを用いた処理により、カルボニル化合物に変換しうる。中間体を水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムで処理することにより、対応するヒドロキシ化合物を得る。
その後のオレフィン結合のエポキシ化は、好ましくは、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ギ酸もしくは酢酸と組み合わせた過酸化水素、又はアセトンもしくは１，１，１−トリフルオロアセトンと組み合わせたオキソン（登録商標）を用い、好ましくはジクロロメタン中、−２０〜４０℃で行う。オキシラン環を、水素化アルミニウムリチウム又は水素化トリエチルホウ素リチウムなどの水素化物源を用い、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で開環して、ヒドロキシ化合物を得ることができる。
その後のオレフィン結合のワッカー酸化は、好ましくは、ＰｄＣｌ２及びＣｕＣｌ又はＣｕＣｌ２を用い、酸素の存在下、水性溶媒中で行って、対応するカルボニル化合物を得る。
その後のオレフィン結合のヒドロシアン化は、４−トリルスルホニルシアニドを用い、フェニルシラン及びコバルト触媒の存在下で行うことができる（例えば、Angew. Chem. 2007, 119, 4603-6を参照）。
その後のシアノ基への水のホルマール添加は、ニトリルの水溶液を、強酸、例えば、硫酸もしくは塩酸、又は塩基、例えば、ＮａＯＨもしくはＫＯＨを用い、場合により高温で、好ましくは０〜１４０℃で処理することにより行うことができる。代替的には、この変換は、水溶液中で、ＰｄＣｌ２などの遷移金属触媒を用いて達成することができる。
本明細書で前述の反応において、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノなどの存在する任意の反応基は、反応の間、反応後に再び開裂される従来の保護基により保護しうる。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、tert−ブチル、アリル、トリチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、エトキシメチル、又は２−トリメチルシリルエトキシメチル基であってよく、カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル、メチル、エチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル、又はテトラヒドロピラニルであってよく、
ケトン又はアルデヒドの保護基は、それぞれ、例えば、メタノール、エチレングリコール、プロパン−１，３−ジオール、又はプロパン−１，３−ジチオールから誘導されたケタール又はアセタールであってよく、
アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基の保護基は、メチル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、又は２，４−ジメトキシベンジルであってよく、及びアミノ基については、更にフタリル及びテトラクロロフタリルであり、そして
末端アルキンの保護基は、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、又は２−ヒドロキシ−プロパ−２−イルであってよい。
任意のアシル保護基は、例えば、加水分解により、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水、もしくは１，４−ジオキサン／水中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、もしくは硫酸などの酸の存在下、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属塩基の存在下、０〜１２０℃、好ましくは、１０〜１００℃の温度にて開裂しうる。変換は、非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランを用い、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中、−７０〜６０℃で行いうる。トリフルオロアセチルはまた、場合により、酢酸などの溶媒中、５０〜１２０℃の温度で、塩酸などの酸を用いて処理することにより、あるいは、場合により、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの更なる溶媒中、０〜８０℃の温度で水酸化ナトリウム水溶液を用いて処理することにより開裂する。
任意の使用したアセタール又はケタール保護基は、例えば、加水分解により、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水、又は１，４−ジオキサン／水中で、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸などの酸の存在下、０〜１２０℃、好ましくは、１０〜１００℃の温度で開裂しうる。ジクロロメタン中のヨードトリメチルシランは、この変換を非プロトン的に達成するための変法である。
トリメチルシリル基は、例えば、水、水性溶媒混合物、又はメタノールもしくはエタノールなどのアルコール中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、又はナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で開裂する。例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、又は酢酸などの酸も適切でありうる。開裂は、通常、比較的低温、例えば、−６０〜６０℃で起こる。トリメチルシリル以外のシリル基は、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸の存在下、０℃〜１００℃の温度で優先的に開裂する。特に適合するシリル基の開裂方法は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、又はジクロロメタンなどの有機溶媒中、−２０〜１００℃の温度で、フッ化物塩、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素又はフッ化カリウムを使用することに基づく。
ベンジル、メトキシベンジル、又はベンジルオキシカルボニル基は、好都合には、水素化分解により、例えば、水素を用い、パラジウム担持炭又は水酸化パラジウムなどの触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸又はその混合物などの溶媒中、場合により塩酸などの酸の存在下、０〜１００℃、好ましくは、２０〜６０℃の温度で、１〜１０bar、好ましくは、３〜５barの水素圧にて開裂する。アニソール、チオアニソール、又はペンタメチルベンゼンなどの捕捉剤の存在下のヨウ化トリメチルシリル、三塩化ホウ素、又は三フッ化ホウ素もまた、ベンジルエーテル誘導体と共に使用しうる。メトキシベンジルなどの電子の豊富なベンジル残基もまた、酸化的に、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又は硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を用い、好ましくは、アルコール又は水性溶媒中、１０〜１２０℃の温度で開裂しうる。２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸中、アニソールなどの捕捉剤の存在下で開裂する。
tert−ブチル又はtert−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸、硫酸、又は塩酸などの酸で処理することにより、あるいは、場合により、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、メタノール、イソプロパノール、水、又はジエチルエーテルなどの溶媒を使用して、ヨードトリメチルシランで処理することにより開裂する。
第三級アミンにおけるメチル基は、１−クロロ−クロロギ酸エチル又はクロロギ酸ビニルで処理することにより開裂しうる。臭化水素酸及び三臭化ホウ素が、メチルエーテルの開裂に特に適合する。
一般式Ｉの化合物は、前述の、それらの鏡像異性体及び／又はジアステレオマーに分割しうる。したがって、例えば、シス／トランス混合物は、それらのシス及びトランス異性体に分割し、ラセミ化合物は、それらの鏡像異性体に分離しうる。
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、そのシス及びトランス異性体に分割しうる。ラセミ体として生成する一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法（Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照）により、それらの光学鏡像体に分離し、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化を使用して、それらの異なる物理化学的特性を利用することにより、それらのジアステレオマーに分割しうる。その後得られた化合物がラセミ体である場合、それらは前述の鏡像異性体に分割しうる。
ラセミ体は、好ましくは、キラル相のカラムクロマトグラフィーにより、又は光学活性溶媒から結晶化により、あるいは、ラセミ化合物と共に、エステル又はアミドなどの塩又は誘導体を形成する光学活性物質と反応させることにより分割する。塩は、塩基性化合物については、鏡像異性的に純粋な酸と共に、酸性化合物については、鏡像異性的に純粋な塩基と共に形成されうる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば、酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールと共に形成される。そのようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば、溶解性の相違を利用して達成し、遊離鏡像体が、好適な薬剤の作用により、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離しうる。そのような目的のために一般的に使用される光学的に活性な酸は、例えば、Ｄ型及びＬ型の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はキナ酸である。補助残基として適用しうる光学活性アルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メントールであってもよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、（＋）−又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
上述したように、式Ｉの化合物は、塩、特に薬学的使用のために、薬学的に許容しうる塩に変換しうる。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容しうる塩」とは、その酸性又は塩基性塩を作ることにより親化合物が修飾されている開示化合物の誘導体のことをいう。薬学的に許容しうる塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。例えば、そのような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ｃａ−エデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsanilates）、ヘキシルレゾルシナート（hexylresorcinates）、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオナート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラート）、及びトリエチオジド（triethiodides）、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、及びプロカインが挙げられる。更なる薬学的に許容しうる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属由来のカチオンと共に形成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照）。幾つかの上述の塩はまた、本発明の化合物を精製又は単離するために使用しうる。
本発明の薬学的に許容しうる塩は、塩基性又は酸性残基を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、十分な量の適切な塩基又は酸と、水中、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルなどの有機希釈剤、又はその混合物中で反応させることにより調製することができる。
本発明の化合物を精製又は単離するために有用な上述のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を構成する。
本発明の化合物はまた、好都合には、以下の実施例に記載される方法を使用して入手可能であり、これらの方法はまた、この目的のため、文献から当業者に公知の方法と組み合わせうる。
既述のとおり、本発明に係る一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、貴重な薬理学的特性、特に酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害効果を有する。
生物学的実施例
ａ） 新規化合物の生物学的特性（１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１に対する阻害活性）は以下のとおり検討しうる：
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害を、ヒト肝臓ミクロソームによりコルチステロンから産生するコルチゾールを検出するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）技術（cisbio international, France）で測定する。簡潔に述べると、化合物を、ＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリス緩衝液（２０mMトリス、５mM ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中、３７℃で１時間インキュベートした。次に、反応中に産生したコルチゾールを、２つのＨＴＲＦ結合体：XL665に結合したコルチゾール及びユーロピウムクリプテート（Europium cryptate）で標識した抗コルチゾール抗体を含む、競合免疫測定法で検出する。検出反応のためのインキュベーション時間は典型的には２時間である。コルチゾールの量は、ウェル（Ｅｘ ３２０／７５nm；Ｅｍ ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）の時間分解蛍光を読み取ることにより測定する。次に、２つの放出シグナルの比率を計算する（Ｅｍ６６５*１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイは、非阻害コルチゾール産生のための対照として化合物の代わりに溶剤対照を有するインキュベーション（１００％ＣＴＬ；「高値」）、ならびに完全阻害酵素のための対照としてカルベノキソロン及びコルチゾールバックグラウンドを有するインキュベーション（０％ＣＴＬ；「低値」）を含む。各アッセイはまた、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するコルチゾールに関する較正曲線を含む。各化合物の阻害率（％ＣＴＬ）をカルベノキソロンシグナルに対して測定し、ＩＣ５０曲線を生成する。
前述のように試験された本発明に係る一般式Ｉの化合物は、例えば、１００００nM未満、特に１０００nM未満、最も好ましくは、５００nM未満のＩＣ５０値を有する。
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ｂ） 新規化合物の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１に対する阻害活性もまた以下のとおり検討しうる：
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製の阻害は基本的に以前に記載のとおり測定する（K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384）。 全ての反応は、室温で９６ウェルの透明軟質ＰＥＴ Microbetaプレート（PerkinElmer）中で実施する。アッセイは、０．１mMから出発して半対数（half-log）倍の増分（８点）で前もって希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物１μL中に基質溶液（５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００mM ＫＣｌ、５mM ＮａＣｌ、２mM ＭｇＣｌ２、２mM ＮＡＤＰＨ及び１６０nM［３Ｈ］コルチゾン（１Ci/mmol））４９μlを分注し、混合することにより開始する。１０分間のプレインキュベーションの後、ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現するＣＨＯ細胞から単離したミクロソームを含有する酵素溶液（総タンパク質の１０〜２０μg/ml）５０μLを加え、プレートを室温で９０分間インキュベートする。Super block緩衝液（Bio-Rad）中に１０μM １８β−グリチルレチン酸、５mg/mlプロテインＡ被覆ＹＳｉ ＳＰＡビーズ（GE Healthcare）及び３．３μg/mlの抗コルチゾール抗体（East Coast Biologics）を含有するＳＰＡビーズ懸濁液５０μlを加えることにより反応を停止させる。プレートを室温で１２０分間振とうして、［３Ｈ］コルチゾールに相当するＳＰＡシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定する。
Figure 0005796015
ｃ） 新規化合物の代謝安定性は以下のとおり検討しうる：
新規化合物の代謝分解を、様々な種からのプールした肝臓ミクロソームを用いて３７℃でアッセイする。時点当たり１００μlの最終インキュベーション容量は、トリス緩衝液ｐＨ７．６（室温）（０．１M）、塩化マグネシウム（５mM）、ミクロソームタンパク質（０．５mg／mL）及び試験化合物を最終濃度１μMで含有する。３７℃での短時間のプレインキュベーションに続いて、反応を、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（還元型）（ＮＡＤＰＨ、１mM）を加えることにより開始し、異なる時点でのアリコートを溶媒に移すことにより終了する。遠心分離（１００００ｇ、５分間）の後、親化合物の量について、上澄みのアリコートをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによりアッセイする。濃度−時間プロフィールの片対数プロットの傾きにより半減期を決定する。
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酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害する能力に鑑みると、本発明に係る一般式Ｉの化合物及びその対応する薬学的に許容しうる塩は、理論的には、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１活性の阻害により影響を受けうるそれら全ての症状又は疾患の治療及び／又は予防的処置に好適である。したがって、本発明に係る化合物は、疾患、特に、１型及び２型糖尿病、糖尿病性合併症（例えば網膜症、腎障害もしくは神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍、大血管障害、創傷治癒遅延又は低下）、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン耐性、代謝症候群、異なる原因から起こる脂質異常症、アテローム性動脈硬化及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症などの代謝障害又は病態の予防又は治療に特に好適である。これらの物質はまた、例えば膵臓β細胞のアポトーシスやネクローシスなどのβ細胞の変性を防ぐのに好適でありうる。本物質はまた、膵臓細胞の機能を向上させ又は修復するのにも、膵臓β細胞の数と大きさを増加させるのにも好適でありうる。本発明に係る化合物はまた利尿薬又は高血圧治療薬として使用してもよく、急性腎不全の予防及び治療に好適である。
更に、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の阻害が、眼圧亢進のある被検者の眼内圧を低下させることが示されているので、本化合物は緑内障を処置するのに使用することが可能である。
糖質コルチコイド受容体との相互作用のためにコルチゾール濃度を調節する１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の役割、及び骨減少における過剰糖質コルチコイドの公知の役割に鑑みると、本化合物は骨粗鬆症に対する有益な効果を有しうる。
ストレス及び／又は糖質コルチコイドは、認知機能に影響を及ぼすことが示されており、過剰コルチゾールが脳神経欠損又は機能不全に関連している。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤での処置により、認知機能障害の改善又は予防がもたらされうる。そのような化合物はまた、不安又はうつ病の処置に有用でありうる。
免疫系とＨＰＡ（視床下部下垂体−副腎）軸との間の動的相互作用は公知であり、また糖質コルチコイドは、細胞性応答と体液性応答との間の均衡を助ける。免疫反応は、典型的には、結核、ハンセン病、及び乾癬などの一定の疾患状態において、体液性応答に偏っている。より適切なものは、細胞ベースの応答である。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤は、免疫化と関連した一時的な免疫応答を増強して、細胞ベースの応答が得られ、したがって、免疫調節において有用となりうる。
特に、その生理学的に許容しうる塩を含む本発明に係る化合物は、糖尿病、特に、１型及びII型糖尿病、ならびに／あるいは糖尿病性合併症の予防又は治療に好適である。
本発明の更なる態様において、本発明は、上述の疾患及び状態の治療又は予防のための方法に関するものであり、この方法は、有効量の一般式Ｉの化合物をヒトに投与することを含む。
治療又は予防のために対応する活性を達成するために必要な投与量は、通常、投与される化合物、患者、疾患又は病態の性質と重篤度及び投与の方法と頻度に依存し、患者の担当医が決定するところである。便宜上、投薬量は、静脈投与の場合で１〜１００mg、好ましくは１〜３０mgであり、経口投与の場合は１〜１０００mg、好ましくは１〜１００mgであり、いずれの場合も１日１〜４回投与する。
実際の薬学的に有効な量又は治療用量は当然、患者の年齢及び体重、投与の経路ならびに疾患の重篤度などの、当業者に公知の要因に依存する。いずれの場合においても、組み合せは、薬学的に有効な量が患者の固有の状態に基づいて送達されるような投薬量及び方法で投与される。
式Ｉの化合物を投与するのに好適な製剤は、通常の技術を有する当業者に明らかであり、これには、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ドロップ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サッシェ剤、注射剤、吸入剤（inhalatives）、粉剤などが含まれる。医薬活性化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９５重量％、好ましくは５．０〜９０重量％の範囲にあろう。
好適な錠剤は、例えば、式Ｉに係る１つ以上の化合物を、公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤及び／又は滑沢剤と混合することにより得ることができる。錠剤はまた幾つかの層からなってもよい。
この目的のために、本発明に従って調製される式Ｉの化合物は、場合により他の活性物質と一緒に、１つ以上の従来の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、グルコース、微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、水、ポリビニルピロリドン、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は固形脂肪などの脂肪性物質、あるいはその適切な混合物と一緒に処方しうる。
本発明に係る化合物はまた、特に、前述の疾患や病態の治療及び／又は予防のために、他の活性物質とともに使用しうる。そのような組み合わせに適した活性物質には、例えば、記載した適応症のうちの１つについて、本発明に係る１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１アンタゴニストの治療効果を増強する活性物質、及び／又は、本発明に係る１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１アンタゴニストの投薬量を減らすことができる活性物質が含まれる。そのような組み合わせに適した治療薬には、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジンエタボナート（remogliflozin etabonate）、セルグリフロジン（sergliflozin）、カナグリフロジン（canagliflozin）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼン）、ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、GI 262570）及びアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−γ／αモジュレータ（例えば、KRP 297）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボーズ、ボグリボーズ）、ＤＰＰIV阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン）、α２−アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似物、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１類似物（例えば、エキセンディン−４）又はアミリンなどの抗糖尿病剤が含まれる。この列挙には、肝臓中でグルコース産生のデレギュレートに影響を及ぼす物質であるタンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、例えば、グルコース−６−ホスファターゼの阻害剤、又はフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニスト、及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコゲンシンターゼキナーゼ、又はピルビン酸デヒドロキナーゼ、ならびにグルコキナーゼ活性化剤、脂質低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤（例えば、シンバスタチン、アトロバスタチン）、フィブラート（例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミベ（avasimibe））又はコレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミベ、胆汁酸結合物質、例えば、コレスチラミン、回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＨＤＬを上昇させる化合物、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１調整剤、あるいは肥満処置のための活性物質、例えば、シブトラミンもしくはテトラヒドロリポスタチン、ＳＤＲＩ、アクソキン、レプチン、レプチン様物質、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２アンタゴニスト、又はSB−418790もしくはAD−9677などのβ３−アゴニスト、ならびに５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストなども含まれる。
さらに、高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化に効果を及ぼす薬物、例えば、Ａ−IIアンタゴニストもしくはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿薬、β−ブロッカー、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢作用性の抗高血圧薬、α−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤など、又はその組み合わせとの併用が好適である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、エプロサルタンメシラート（eprosartan mesylate）、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701などである。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストは、好ましくは、高血圧症及び糖尿病性合併症の治療又は予防用として、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿薬と組み合わせて使用される。
尿酸合成阻害剤又は尿酸排泄薬との併用は、痛風の治療又は防止に適している。
ＧＡＢＡ−受容体アンタゴニスト、Ｎａチャンネル遮断薬、トピラマート、プロテインキナーゼＣ阻害剤、糖化最終産物阻害剤又はアルドース還元酵素阻害剤との併用は、糖尿病性合併症の治療又は防止に使用しうる。
前述の併用パートナーの投薬量は、有用には、通常推奨される最小投与量の１/５から通常推奨投与量の１/１である。
したがって、本発明の別の態様では、本発明は、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を及ぼすことができる疾患又は病態の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための、本発明に係る化合物又はそのような化合物の生理学的に許容しうる塩を、上述の活性物質のうちの少なくとも１つを併用パートナーとして組み合わせて使用することに関する。これらの疾患又は病態は、好ましくは代謝疾患、特に前記に挙げた疾患又は病態の１つであり、なかでも糖尿病又は糖尿病性合併症である。
本発明に係る化合物、又はその生理学的に許容しうる塩の、別の活性物質と組み合わせての使用は、同時でも時間差でもよいが、とりわけ短時間のうちに使用する。これらを同時投与する場合、２つの活性物質を一緒に患者に与えるが、２つの活性物質を時間差で使用する場合は、それらは１２時間以内、とりわけ６時間以内に患者に与える。
したがって、別の態様では、本発明は、本発明に係る化合物又はそのような化合物の生理学的に許容しうる塩と併用パートナーとしての少なくとも１つの前述の活性物質を、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
したがって、例えば、本発明に係る医薬組成物は、本発明に係る式Ｉの化合物又はそのような化合物の生理学的に許容しうる塩と少なくとも１つのアンギオテンシンII受容体アンタゴニストの組み合わせを、場合により１つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に含む。
本発明に係る化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、及びそれらと組み合わされる更なる活性物質は、両方とも、一つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤中に一緒に、あるいは、例えば、いわゆるキットオブパーツ（kit-of-parts）として２個の同一又は異なる製剤中に別々に存在させてもよい。
後述の実施例は本発明の説明を目的とするものであり、本発明を限定するものではない。
生成物の特性決定のために用いられる分析ＨＰＬＣ及びＴＬＣパラメータ
Figure 0005796015
Figure 0005796015
以下では、その２個の窒素のうちの一つに水素を有するベンゾイミダゾールが分子の一部分であるとき、両方の互変異性体構造（１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び３Ｈ−ベンゾイミダゾール）を意味するが、１つのみが明示的に挙げられるか又は記載される。
中間体１及び２：
シス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン及びトランス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
Figure 0005796015
工程１： ５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
プロパルギルアミン（５mL）を、攪拌棒、２−テトラロン（１０．００ｇ）、ＮａＡｕＣｌ４ ＊２Ｈ２Ｏ（０．６５ｇ）、及びエタノール（５０mL）を装填したフラスコに加えた（注意：その後非常に発熱する反応が起こりうる→氷浴を傍におくこと）。得られた混合物を室温で１５分間、次に還流温度で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０：４０）に付して、標記化合物を油状物として得た。収率：６．７８ｇ（理論値の５６％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
代替的には、反応は、マイクロ波照射を用い、マイクロ波オーブン加熱で、１００℃に１０分間行ってもよい。
工程２： シス−及びトランス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン（８．７８ｇ）、ＰｔＯ２（１．００ｇ）、及び酢酸の混合物を、水素雰囲気下（１０bar）、室温で２４時間振とうした（変換が完了しない場合、この後更なるＰｔＯ２（０．２０ｇ）を加え、完了するまで水素下での振とうを続けた）。触媒を濾過により分離し、溶媒を蒸発させた。残留物を２M ＮａＯＨ水溶液に取り、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１％ＮＨ３を含有するジクロロメタン／メタノール ９５：５→８０：２０）に付して、２つの分離した標記化合物を得た。
シス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン：収率：６．３０ｇ（理論値の６９％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：m/z = 188 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.45 (m, 2H), 1.57-1.66 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.84-1.97 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 2.59-2.79 (m, 4H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.27 (ブロード s, 1H及び水), 7.00-7.11 (m, 3H), 7.15-7.19 (m, 1H)。
代替的には、シス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンは、Ｈ２（３bar）及び５％酢酸を含有するメタノール中の１０％パラジウム担持炭を用いるエナミド還元を行うことにより、J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 983-5に記載の合成の開始時に得てもよい。
トランス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン：収率：０．４１ｇ（理論値の５％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.33 (m, 1H), 1.67-1.89 (m, 3H), 1.98-2.07 (m, 1H),約 2.47-2.55 (2H, m) DMSO-d5シグナルと重複, 2.59-2.68 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 3H), 7.25-7.31 (m, 1H)。
代替的には、トランス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンは、J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 983-5に記載のとおり得てもよい。
代替的には、５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンは、以下のとおり得てもよい。
工程３： ３−ブロモ−２−フェネチル−ピリジン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０ｇ）を、攪拌棒、フェネチル亜鉛ブロミド（テトラヒドロフラン中０．５mol/L、１００mL）、２，３−ジブロモピリジン（１０．５０ｇ）、及びテトラヒドロフラン（１００mL）を装填したフラスコに加え、アルゴン雰囲気下、室温で保持した。得られた混合物を室温で３時間、そして４０℃で更に１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０：１０→７５：２５）に付して、標記化合物を油状物として得て、それをエーテルで処理して凝固させた。収率：９．３２ｇ（理論値の８１％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝４．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６２／２６４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５mL）を、攪拌棒、３−ブロモ−２−フェネチル−ピリジン（３．３４ｇ）、新たに乾燥させたＫ２ＣＯ３（３．５２ｇ）、酢酸パラジウム（II）（０．１４ｇ）、及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．４７ｇ）を装填したフラスコに加え、アルゴン雰囲気下、室温で保持した。フラスコを１５０℃の高温の油浴に入れ、混合物をこの中で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物を２回シリカゲルのクロマトグラフィー（１．ジクロロメタン／メタノール ９８：２；２．シクロヘキサン／酢酸エチル ９０：１０→５０：５０）に付して、標記化合物を油状物として得た。収率：１．５１ｇ（理論値の６５％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３及び４
シス−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン及びトランス−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
Figure 0005796015
標記化合物を、工程１において５−メトキシ−２−テトラロン及びプロパルギルアミン、ならびに工程２において７−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンを用いる、中間体１及び２について工程１及び工程２に記載のものと同様の経路に従って得た。
工程１： ７−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の５５％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の５４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
トランス−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の２０％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５及び６
シス−１０−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン及びトランス−１０−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
Figure 0005796015
標記化合物を、工程１において８−メトキシ−２−テトラロン及びプロパルギルアミン、ならびに工程２において１０−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンを用いる、中間体１及び２について工程１及び工程２に記載のものと同様の経路に従って得た。
工程１： １０−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の５４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−１０−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の５０％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
トランス−１０−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の１１％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７及び８
シス−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン及びトランス−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
Figure 0005796015
標記化合物を、中間体１及び２について工程１及び工程２に記載のものと同様の経路に従って得た。
工程１： １０ｂ−メチル−３，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
プロパルギルアミン（０．２１mL）を、攪拌棒、１−メチル−２−テトラロン（０．５０mL）、ＮａＡｕＣｌ４ ＊２Ｈ２Ｏ（２７mg）、及びエタノール（３mL）を装填したマイクロ波オーブンに適合した容器に加えた（注意：その後非常に発熱する反応が起こりうる→氷浴を傍におくこと）。得られた混合物をマイクロ波照射下１００℃で１０分間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ２５：７５→０：１００）に付して、標記化合物を油状物として得た。収率：０．２９ｇ（理論値の５０％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン及びトランス−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
１０ｂ−メチル−３，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン（８．７８ｇ）、１０％パラジウム担持炭（１．００ｇ）、酢酸（０．３mL）、及びメタノール（１０mL）の混合物を、水素雰囲気下（３bar）、室温で１４時間振とうした。触媒を濾過により分離し、溶媒を蒸発させた。残留物を半濃（half-concentrated）Ｎａ２ＣＯ３水溶液に取り、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次に濃縮して、約３：１の混合物（シス／トランス）の２つの標記化合物を得た。収率：０．２４ｇ（理論値の８６％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９２分（トランス−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン）及びｔＲ＝２．０２分（シス−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９及び１０
シス−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン及びトランス−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
Figure 0005796015
標記化合物を、工程１において７−メトキシ−２−テトラロン及びプロパルギルアミン、ならびに工程２において９−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンを用いる、中間体１及び２について工程１及び工程２に記載のものと同様の経路に従って得た。
工程１： ９−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の５８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の１９％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
トランス−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の２２％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１及び１２
シス−７，９−ジフルオロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン及びトランス−７，９−ジフルオロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
Figure 0005796015
標記化合物を、工程１において５，７−ジフルオロ−２−テトラロン及びプロパルギルアミン、ならびに工程２において７，９−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンを用いる、中間体１及び２について工程１及び工程２に記載のものと同様の経路に従って得た。
工程１： ７，９−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の５３％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−７，９−ジフルオロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の３８％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．３７（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
トランス−７，９−ジフルオロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の２６％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．３７（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３及び１４
シス−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン及びトランス−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
Figure 0005796015
標記化合物を、工程１において６−メトキシ−２−テトラロン及びプロパルギルアミン、ならびに工程２において８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンを用いる、中間体１及び２について工程１及び工程２に記載のものと同様の経路に従って得た。
工程１： ８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の１４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の５２％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．２２（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
トランス−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の２１％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．２８（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５及び１６
シス−１０−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン及びトランス−１０−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
Figure 0005796015
標記化合物を、工程１において８−フルオロ−２−テトラロン及びプロパルギルアミン、ならびに工程２において１０−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンを用いる、中間体１及び２について工程１及び工程２に記載のものと同様の経路に従って得た。
工程１： １０−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の５５％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−１０−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の６３％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．３８（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
トランス−１０−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン；収率：理論値の１３％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．４６（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７及び１８
シス−８−フェニル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン及びトランス−８−フェニル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
Figure 0005796015
工程１： ８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
標記化合物を、６−ブロモ−２−テトラロン及びプロパルギルアミンから、中間体１及び２の工程１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６９％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６０／２６２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ８−フェニル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
攪拌棒、８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン（０．２８ｇ）、フェニルボロン酸（０．２４ｇ）、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．１mL）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）を装填したフラスコに、室温で１０分間アルゴンを散布した。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３０mg）を加え、得られた混合物を９０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル及び水を加え、混合物をセライトで濾過した。濾液の有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）に付して、標記化合物を固体として得た。収率：０．２４ｇ（約８０％純粋）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： シス−８−フェニル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン及びトランス−８−フェニル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
標記化合物を、８−フェニル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、中間体１及び２の工程２に記載のものと同様の手順に従って調製した。
シス−８−フェニル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン：収率：理論値の５６％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
トランス−８−フェニル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン：収率：理論値の１１％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９及び２０
シス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル及びトランス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005796015
工程１： ５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル
８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン（４．００ｇ）、トリエチルアミン（３．０mL）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．６３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）、及びメタノール（２０mL）を装填したフラスコを、アルゴンで５分間、一酸化炭素で更に５分間フラッシュした。次に、混合物を、一酸化炭素雰囲気下（４bar）、８０℃に加熱し、この温度で一晩振とうした。室温に冷却した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水及びブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：１→０：１）に付して、標記化合物を固体として得た。収率：３．１６ｇ（理論値の８６％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル及びトランス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステルから、中間体１及び２の工程２に記載のものと同様の手順に従って調製した。
シス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル：収率：理論値の７９％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
トランス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル：収率：理論値の１０％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１及び２２
シス−８−ベンジル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン及びシス−８−シクロヘキシルメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
Figure 0005796015
工程１： ８−ベンジル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
ベンジル亜鉛ブロミド（テトラヒドロフラン中０．５mol/L、７．７mL）を、攪拌棒、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３mg）、及び８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン（０．２０ｇ）を装填したフラスコに加え、アルゴン雰囲気下、室温で保持した。得られた溶液を還流温度に加熱し、この温度で６時間撹拌した。溶液を室温に冷却した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１→１：１）に付して、標記化合物を油状物として得た。収率：０．１７ｇ（理論値の８１％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−８−ベンジル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン及びシス−８−シクロヘキシル−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
標記化合物を、８−ベンジル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、中間体１及び２の工程２に記載のものと同様の手順に従って調製し、約３０：７０の混合物として得て、それをそのまま次の反応工程で使用した。収率：理論値の８１％（約３０：７０の混合物）。
シス−８−ベンジル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン：ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
シス−８−シクロヘキシル−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン：ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３
シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005796015
工程１： １０−ブロモ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
標記化合物を、８−ブロモ−２−テトラロン及びプロパルギルアミンから、中間体１及び２の工程１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の４９％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６０／２６２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、１０−ブロモ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、中間体１９及び２０の工程１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の８４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： シス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−カルボン酸メチルエステルから、中間体１及び２の工程２に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の５２％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−カルボン酸メチルエステルから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の４３％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．３０（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４
シス−１０−（４−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
Figure 0005796015
工程１： １０−（４−メトキシ−ベンジル）−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
標記化合物を、４−メトキシベンジル亜鉛塩化物及び１０−ブロモ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、中間体２１及び２２の工程１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の８５％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−１０−（４−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
標記化合物を、１０−（４−メトキシ−ベンジル）−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、中間体１及び２の工程２に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の１２％；ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５
シス−６，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
Figure 0005796015
工程１： ６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
標記化合物を、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン及びプロパルギルアミンから、中間体１及び２の工程１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の４９％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．４０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−６，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
標記化合物を、６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、中間体１及び２の工程２に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の７２％；ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６
シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−カルボン酸
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−カルボン酸メチルエステルから、溶液を５０℃で攪拌することを除いては、実施例３５に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６９％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７
シス−８−（４−メトキシ−フェノキシ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
Figure 0005796015
工程１： シス−２，２，２−トリフルオロ−１−（８−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−エタノン
無水トリフルオロ酢酸（０．７５mL）を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン（１０mL）中のシス−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン（０．７９ｇ）及びトリエチルアミン（０．９０mL）の溶液に加えた。冷却浴を除去し、溶液を室温で一晩攪拌した。次に、水及びジクロロメタンを加え、撹拌を更に３０分間続けた。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、標記化合物を固体として得た。収率：理論値の１００％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝４．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−２，２，２−トリフルオロ−１−（８−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−エタノン
標記化合物を、シス−２，２，２−トリフルオロ−１−（８−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−エタノンから、実施例７に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の９３％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： シス−２，２，２−トリフルオロ−１−［８−（４−メトキシ−フェノキシ）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−エタノン
シス−２，２，２−トリフルオロ−１−（８−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−エタノン（０．９８ｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１．００ｇ）、ピリジン（１．３０mL）、酢酸銅（II)（０．６０ｇ）、モレキュラーシーブ３Å（３．６０ｇ）、及びジクロロメタン（１５mL）の混合物を、大気中、室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／１％ ＮＨ３を含有するメタノール ９９：１→９５：５）に付して、標記化合物を無色の樹脂様の固体として得た。収率：１．０５ｇ（理論値の７９％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝５．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： シス−８−（４−メトキシ−フェノキシ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
１M ＮａＯＨ水溶液（１０mL）を、室温で、テトラヒドロフラン（１０mL）中のシス−２，２，２−トリフルオロ−１−［８−（４−メトキシ−フェノキシ）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−エタノン（０．９５ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却した。溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１％ ＮＨ３を含有するジクロロメタン／メタノール ９５：５→７０：３０）に付して、標記化合物を無色の樹脂様の固体として得た。収率：０．６４ｇ（理論値の８８％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８及び２９
シス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−イルアミン及びトランス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−イルアミン
Figure 0005796015
工程１： ９−ニトロ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
標記化合物を、７−ニトロ−２−テトラロン及びプロパルギルアミンから、中間体１及び２の工程１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の４１％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ９−アミノ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
９−ニトロ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン（１．９０ｇ）、１０％パラジウム担持炭（０．２０ｇ）、及びメタノール（１０mL）の混合物を、水素雰囲気下（３bar）、室温で３時間振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮して、油状物を得て、それを更に精製しないで次の反応に付した。収率：１．６７ｇ（粗）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： シス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−イルアミン及びトランス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−イルアミン
標記化合物を、９−アミノ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、中間体１及び２の工程２に記載のものと同様の手順に従って調製した。
シス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−イルアミン：収率：理論値の４０％；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝２．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
トランス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−イルアミン：収率：理論値の２４％；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝２．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０
シス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−カルボニトリル
Figure 0005796015
水（０．７mL）に溶解した亜硝酸ナトリウム（０．１２ｇ）を、約−５℃に冷却した半濃硫酸（０．６mL）中のシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−イルアミン（０．３６ｇ）の溶液に滴下した。溶液を冷却浴中で１５分間撹拌し、その後尿素（３０mg）を加えた。得られた溶液を、約−５℃に冷却した水（１．４mL）中のシアン化ナトリウム（０．３２ｇ）及びシアン化銅（Ｉ）（０．１９ｇ）の激しく撹拌した溶液に加えた。混合物を冷却浴中で更に１０分間攪拌し、次に冷却浴を除去した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を７０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、４M ＮａＯＨ溶液（１．５mL）で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー［ジクロロメタン／（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ ５０：４８：２） ８０：２０→４０：６０］に付して、標記化合物を樹脂様の固体として得た。収率：０．１２ｇ（理論値の３１％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１
トランス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−カルボニトリル
Figure 0005796015
標記化合物を、トランス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−イルアミンから、中間体３０について記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の２２％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．６４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２
シス−１０−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
Figure 0005796015
工程１： ５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−オール
標記化合物を、１０−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例７について記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の９４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−オール
標記化合物を、５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−オールから、中間体１及び２の工程２に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６０％；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝２．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： シス−１０−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
二炭酸ジ−tert−ブチル（０．６９ｇ）を、室温で、ジクロロメタン（２５mL）中のシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−オール（０．６４ｇ）及びトリエチルアミン（０．５mL）の溶液に加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、次にジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を２Mクエン酸水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を少量のメタノールで処理し、その後生じた沈殿物を濾過により分離し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。収率：０．３５ｇ（理論値の３７％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝４．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： シス−１０−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
シス−１０−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４０ｇ）、３−クロロ−６−メチル−ピリダジン（０．１３ｇ）、炭酸セシウム（０．３５ｇ）、及びＮ−メチルピロリジノン（５mL）の混合物を、１５０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１→１：２）に付して、標記化合物を得た。収率：０．１４ｇ（不純）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝４．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： シス−１０−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
塩酸（１，４−ジオキサン中４mol/L、０．７mL）を、室温で、ジクロロメタン（５mL）中のシス−１０−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１３ｇ）の溶液に加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、次に濃縮して、粗標記化合物をその塩酸塩として得て、それを更に精製しないで使用した。収率：０．１２ｇ（粗）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３
シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
Figure 0005796015
工程１： １，３，４，９−テトラヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−２−オン
１−（１Ｈ−インデン−２−イル）−ピロリジン（５．３４ｇ）及びアクリルアミド（６．１５ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気中、１００℃で３０分間撹拌した。次に、温度を１３０℃に上げ、撹拌を更に１５分間続けた。室温に冷却した後、水（５０mL）及び酢酸（５滴）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液の有機相を分離し、ブラインで洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：１→０：１）に付して、褐色の固体を得て、それを酢酸エチルで粉砕し、乾燥させて、標記化合物を得た。収率：１．１２ｇ（理論値の２１％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−１，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−２−オン
１，３，４，９−テトラヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−２−オン（１．１０ｇ）、１０％パラジウム担持炭（０．１５ｇ）、酢酸（０．７５mL）、及びメタノール（２０mL）の混合物を、水素雰囲気下（３bar）、室温で６時間振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮した。残留物をtert−ブチルメチルエーテルで粉砕し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。収率：０．９９ｇ（理論値の８９％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．５３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１mol/L、１２mL）を、室温で、テトラヒドロフラン（１５mL）中のシス−１，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−２−オン（０．９５ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を還流温度に加熱し、この温度で２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を氷冷水に注ぎ、１M ＮａＯＨ水溶液及び酢酸エチルを加え、得られた混合物をセライトで濾過した。濾液の水相を分離し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を濾液の有機相と合わせた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、標記化合物を無色の固体として得た。収率：０．８３ｇ（理論値の９４％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
代替的には、中間体３３を以下のとおり得た。
工程４： ９Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
標記化合物を、２−インダノン及びプロパルギルアミンから、中間体１及び２の工程１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の５６％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
９Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン（０．２０ｇ）、ＰｔＯ２（７０mg）、濃塩酸水溶液（０．１mL）、及びエタノール（１０mL）の混合物を、水素雰囲気下（２bar）、室温で１６時間振とうした（変換が完了しない場合、この後更なるＰｔＯ２（３０mg）を加え、完了するまで水素下での振とうを続けた）。触媒を濾過により分離し、溶媒を蒸発させて、粗標記化合物をその塩酸塩として得て、それを更に精製しないで使用した。収量：０．２５ｇ（粗）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４及び３５
シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル及びシス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005796015
工程１： ２，２，２−トリフルオロ−１−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
標記化合物を、シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、中間体２７の工程１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の７６％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−１−（６−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びシス−１−（７−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
臭素（０．８０mL）を、室温で、水（３２mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（４．００ｇ）の懸濁液に加えた。混合物を７０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）により精製して、２つの標記化合物及び少量の更なる一臭素化異性体の混合物を得た。収率：３．４０ｇ（理論値の６６％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝４．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８／３５０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： シス−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン及びシス−７−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
標記化合物を、上記工程２の化合物の混合物から、中間体２７の工程４に記載のものと同様の手順に従って調製し、異性体混合物として次の工程に付した。収率：理論値の６９％。
工程４： シス−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（６−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン及びシス−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（７−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、上記工程３の異性体混合物から、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製し、異性体混合物として次の工程に付した。収率：理論値の８５％（約８５％純粋）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９６／３９８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル及びシス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、上記工程４で得られた異性体混合物から、中間体１９及び２０の工程１に記載のものと同様の手順に従って調製し、異性体混合物として次の工程に付した。収率：理論値の８０％（約９０％純粋）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６及び３７
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン及び（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−７−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
Figure 0005796015
標記化合物を、中間体３４及び３５の工程３に記載のとおり調製し、得られた異性体混合物（２．２ｇ）を、キラル相のＳＦＣ（カラム：DAICEL IC 250×20 mm、５μm；移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するメタノール／ｓｃ 二酸化炭素 ２０：８０；流量：７０mL／分）に付して、純粋な（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−７−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン［０．２３ｇ；ＬＣ（記載のキラルＳＦＣ）：ｔＲ＝１６．２７分］、ならびに（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンとその鏡像異性体及び別の異性体の混合物を得て、それを、第二のキラル相のＳＦＣ（カラム：DAICEL ADH 250×20 mm、５μm；移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するイソプロパノール／ｓｃ 二酸化炭素 １５：８５；流量：７０mL／分）に付して、純粋な（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン［０．２１ｇ；ＬＣ（記載の第二のキラルＳＦＣ）：ｔＲ＝２０．３０分］を得た。
中間体３８
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及び（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の９５％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９６／３９８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３９
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−７−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及び（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−７−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の９４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９６／３９８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４０
トランス−１０ｂ−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
Figure 0005796015
工程１： １−エチル−２−テトラロン
ヨウ化エチル（０．８１mL）を、アセトニトリル（２０mL）中の１−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン（２．０５ｇ）の溶液に加えた。溶液を還流温度に加熱し、この温度で４時間撹拌した。次に、更なる少量のヨウ化エチル（０．３mL）を加え、撹拌を一晩続けた。室温に冷却した後、溶液を濃縮し、水及び２Mクエン酸水溶液で処理した。得られた混合物を５０℃に加熱し、この温度で１５分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９８：２→８０：２０）に付して、標記化合物を油状物として得た。収率：０．２０ｇ（理論値の１１％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： １０ｂ−エチル−３，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
標記化合物を、プロパルギルアミン及び１−エチル−２−テトラロンから、中間体７及び８について工程１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の１９％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： トランス−１０ｂ−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
標記化合物を、１０ｂ−エチル−３，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、中間体７及び８について工程２に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６７％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４１
シス−６−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
Figure 0005796015
工程１： ３−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
攪拌棒、３−クロロ−２−シアノピリジン（８．１６ｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（１３．４２ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（２５．００ｇ）、及びトルエン（１００mL）を装填したフラスコに、アルゴンを１０分間散布した。酢酸パラジウム（II）（０．１３ｇ）及びｎ−ブチル−ジ−（１−アダマンチル）−ホスフィン（０．４２ｇ）を加え、得られた混合物を１００℃の高温の油浴に入れ、この中で３．５時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル（２５０mL）を加え、混合物を２M ＮａＯＨ水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をメタノールで粉砕し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。収率：１２．０５ｇ（理論値の９７％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．３２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ３−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸
３−（３−メトキシフェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１２．００ｇ）、１５M ＮａＯＨ水溶液（４０mL）、及びメタノール（６０mL）の混合物を還流温度で７時間撹拌した。室温に冷却した後、メタノールの大部分を蒸発させ、残留物を氷浴中で冷却し、濃塩酸を注意深く加えてｐＨ値を約４〜５に調整した。得られた混合物を蒸発により約５０mLに濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で数回抽出した。次に、濃塩酸を使用して水相をｐＨ値２〜３に調整し、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で再び抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、標記化合物を泡状物様の固体として得た。収率：１１．８８ｇ（理論値の９１％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ３−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボニルクロリド
塩化チオニル（８mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（数滴）を、ジクロロメタン（８０mL）中の３−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１１．８６ｇ）の溶液に加えた。混合物を４０℃に加熱し、この温度で一晩攪拌した。次に、溶液を濃縮し、残留物をトルエンに取り、再び濃縮して、粗標記化合物を得て、それをを更に精製しないで次の工程で使用した。収率：１２．８０ｇ（粗）。
工程４： ６−メトキシ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−９−オン
塩化アルミニウム（７．３３ｇ）を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン（１００mL）中の３−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボニルクロリド（粗、５．４０ｇ）の溶液に加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、混合物を砕氷に注ぎ、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物をシクロヘキサン及び酢酸エチル（１：１）の混合物で粉砕し、乾燥させて、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。収率：３．００ｇ（理論値の６５％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： シス−６−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
６−メトキシ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−９−オン（２．００ｇ）、１０％パラジウム担持炭（０．３０ｇ）、４M塩酸水溶液（６mL）、及びメタノール（１００mL）の混合物を、水素雰囲気下（３bar）、室温で４時間振とうした。次に、ＰｔＯ２（０．２０ｇ）を加え、振とうを、水素雰囲気下（１bar）、室温で更に３６時間続けた。触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮した。残留物を、２M ＮａＯＨ水溶液を加えて塩基性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１％ＮＨ３を含有するジクロロメタン／メタノール ９０：１０→７５：２５）に付して、標記化合物を無色の油状物として得た。収率：１．００ｇ（理論値の５２％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４２
トリフルオロメタンスルホン酸シス−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル及びトリフルオロメタンスルホン酸シス−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル
Figure 0005796015
ジクロロメタン（３mL）に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６０mL）を、−１０℃に冷却したジクロロメタン（１０mL）中の（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン（０．４５ｇ）及びピリジン（０．４０mL）の溶液に滴下した。溶液を冷却浴中で１時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。溶液をクエン酸水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、２つの標記化合物を混合物として得て、それをそのまま次の工程で使用した。収率：０．７２ｇ（理論値の８９％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝４．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４３
シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−イルアミン
Figure 0005796015
工程１： ７−ニトロ−９Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
硝酸（６５％、１．１mL）と硫酸（９６％、１．６mL）の約１０℃の冷混合物を、氷浴中で冷やした硫酸（９６％、３mL）中の９Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン（２．４４ｇ）の溶液に滴下した。溶液を冷却浴中で１時間撹拌し、次に砕氷に注いだ。生じた沈殿物を濾過により分離し、４M ＮａＯＨ水溶液を使用して濾液を中和した。生じた沈殿物を濾過により分離し、前に分離した沈殿物と合わせた。沈殿物をアセトンで粉砕し、乾燥させて、標記化合物を固体として得た。収率：２．６４ｇ（理論値の８５％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−イルアミン
７−ニトロ−９Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン（３．２５ｇ）、１０％パラジウム担持炭（０．３５ｇ）、及びメタノール（５０mL）の混合物を、水素雰囲気下（３bar）、室温で２２時間振とうした。次に、ＰｔＯ２（０．５０ｇ）及び４M塩酸水溶液（３．２mL）を加え、振とうを、水素雰囲気下（１bar）、室温で更に２２時間続けた。触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮して、粗標記化合物をその塩酸塩として得て、それを更に精製しないで使用するか、又はＮａＯＨ水溶液で処理し、酢酸エチルに抽出することにより、遊離塩基に変換した。収率：４．２０ｇ（約８０％純粋）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝０．５２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４４
シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−オール
Figure 0005796015
水（０．５mL）に溶解した亜硝酸ナトリウム（９２mg）を、氷浴中で冷やした半濃硫酸（０．６mL）中のシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−イルアミン二塩酸塩（０．３０ｇ）の溶液に滴下した。溶液を冷却浴中で１５分間撹拌し、その後半濃硫酸（５mL）を加えた。得られた溶液を１２０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、４M ＮａＯＨで塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー［ジクロロメタン／（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ ５０：４８：２） ８０：２０→４０：６０］に付して、標記化合物を得た。収率：０．０７ｇ（理論値の３２％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４５
シス−４−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
Figure 0005796015
工程１： ４−メチル−９Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
標記化合物を、インダン−２−オン及びブタ−２−イニルアミンから、中間体１及び２の工程１に記載のものと同様の手順に従って調製した。反応を、マイクロ波オーブン中、１００℃で１２分間実施した。収率：理論値の２２％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： １−ベンジル−４−メチル−９Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジニウムブロミド
アセトン（５mL）中の４−メチル−９Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン（０．６４ｇ）及び臭化ベンジル（０．４２mL）の混合物を還流温度で４時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過により分離し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た。収率：０．９３ｇ（理論値の７５％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．４９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ−Ｂｒ］＋。
工程３： １−ベンジル−４−メチル−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ）を、氷浴中で冷やしたエタノール（１０mL）中の１−ベンジル−４−メチル−９Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジニウムブロミド（０．９２ｇ）の懸濁液に加えた。冷却浴を除去し、混合物を、室温で１時間、そして６０℃で２時間撹拌した。更なる水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ）を加え、撹拌を還流温度で４時間続けた。更なる水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ）を加えた後、混合物を還流温度で一晩撹拌した。室温に冷却した後、氷冷水を加え、沈殿物を濾過により分離した。沈殿物をエーテルに溶解し、得られた溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、それを更に精製しないで使用した。収率：０．６６ｇ（粗）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： シス−４−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
１−ベンジル−４−メチル−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン（０．６５ｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２００mg）、及びエタノール（１０mL）の混合物を、水素雰囲気下（５bar）、室温で１６時間振とうした。次に、更なる少量のＰｄ（ＯＨ）２（１００mg）を加え、振とうを、水素雰囲気下（５bar）、一晩続けた。触媒を濾過により分離し、溶媒を蒸発させて、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。収率：０．４３ｇ（粗）。
中間体４６
シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 0005796015
工程１： ２，２，２−トリフルオロ−１−（シス−６−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
無水トリフルオロ酢酸（４．５mL）を、１０℃未満に維持したジクロロメタン（６０mL）中のシス−６−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン（５．０ｇ）、トリエチルアミン（５．６mL）、及び４−ジメチルアミノピリジン（約５mol％）の溶液に滴下した。溶液を冷却しながら１時間、そして室温で２時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（１００mL）及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次に激しく１５分間撹拌した。有機相を分離し、１M塩酸（２５mL）及び水（５０mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、標記化合物を油状物として得た。収率：８．１ｇ（定量的）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝４．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２，２，２−トリフルオロ−１−（シス−６−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
三臭化ホウ素（ヘプタン中１mol/L、２７mL）を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン（１２０mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（シス−６−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（８．１ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を冷却浴中で室温に一晩温めた。溶液を再び氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（５０mL）で希釈し、次に２５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０mL）を注意深く加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に４M塩酸水溶液（６０mL）を加えて酸性化した。有機相を分離し、１M塩酸水溶液（４０mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、標記化合物を固体として得た。収率：７．３ｇ（理論値の９５％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．４３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： トリフルオロメタンスルホン酸シス−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．６mL）を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン（６０mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（シス−６−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（７．３ｇ）、トリエチルアミン（７．２mL）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５０mg）の溶液に滴下した。溶液を、冷却しながら１時間、そして室温で２時間撹拌した。次に、水（１００mL）及びジクロロメタン（１００mL）を加え、有機相を分離した。有機相を水（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標記化合物を暗色の油状物として得た。収率：１０．７ｇ（定量）；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： シス−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
攪拌棒、シアン化亜鉛（５．０ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸シス−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル（１０．７ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）を装填したフラスコに、５分間アルゴンを散布した。次に、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（４．０ｇ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン １：９→４：１）に付して、標記化合物を固体として得た。収率：５．５ｇ（理論値の７３％）；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．２５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
メタノール（３０mL）中のシス−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５．５０ｇ）及び４M ＮａＯＨ溶液（５．６mL）の溶液を室温で２時間撹拌した。次に、ブライン（１５０mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標記化合物を油状物として得て、それを放置して凝固させた。収率：３．７０ｇ（定量的）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラセミ混合物を、キラル相のＳＦＣ（カラム：Daicel ADH 250×20 mm、５μm；移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するイソプロパノール／ｓｃ 二酸化炭素 ２０：８０；流量：７０mL／分）により分離して、
１． （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（収率：１．６０ｇ（理論値の４３％）、ＬＣ（キラル相の分析ＳＦＣ：カラム：Daicel ADH 250×4.6 mm；移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するイソプロパノール／ｓｃ 二酸化炭素 ２０：８０；流量：４mL／分）：ｔＲ＝４．０５分）
２． （４ａ−Ｓ，９ａ−Ｒ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（収率：１．７０ｇ（理論値の４６％）、ＬＣ（キラル相の分析ＳＦＣ：カラム：Daicel ADH 250×4.6 mm；移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するイソプロパノール／ｓｃ 二酸化炭素 ２０：８０；流量：４mL／分）：ｔＲ＝２．８１分）を得てもよい。
鏡像異性体的に純粋な（ee＞９９％）中間体４６を、以下のプロトコルを用いて更に得た：
Figure 0005796015
工程１： ３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
オートクレーブに、２，３−ジクロロピリジン（２．５kg）、脱気したメタノール（１２．５Ｌ）、及びトリエチルアミン（３．４２kg）を装填した。触媒溶液［以下のとおり調製：フラスコに、酢酸パラジウム（１９ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３８．５ｇ）、及びメタノール（１Ｌ）を装填した。酢酸パラジウムが完全に溶解するまで（約３０分間）、混合物を２０〜２５℃で撹拌した。］を加えた。装置を窒素で２回、そして一酸化炭素で２回パージした後、混合物を、一酸化炭素雰囲気下（１００psi）、６０〜６５℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。
工程２／３： ３−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸
２−メチル−テトラヒドロフラン（５００mL）を粗３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５８．０ｇ）に加え、得られた溶液を水（２００mL）及び５％塩化ナトリウム水溶液（２００mL）で洗浄し、濃縮した（総容量約４５０mLに）。３−メトキシベンゼンボロン酸（６１．６ｇ）及びリン酸カリウム（１４３．３ｇ）を加え、得られた混合物に窒素を２０分間散布した。酢酸パラジウム（０．７６ｇ）及びジアダマンチル−ｎ−ブチル−ホスフィン（２．４２ｇ）を加え、得られた混合物を８０℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（３００mL）及び１mol/L ＮａＯＨ水溶液（２００mL）で洗浄した。有機相をメタノール（１００mL）で希釈し、３０％ ＮａＯＨ水溶液（２７．０４ｇ）を、溶液の温度を４０℃未満に維持するような速度で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次に水（１００mL）及びメチルtert−ブチルエーテル（１００mL）で希釈した。エーテル層を分離し、濃塩酸（６０mL）を水相に加えた（ｐＨ値約２〜３）。水相をジクロロメタン（２×２５０mL）で抽出し、合わせた抽出物をトルエン（６Ｌ）で希釈した。有機溶液を４０℃未満で濃縮し、粗標記化合物をそのまま次の工程に使用した。
工程４／５： ６−メトキシ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−９−オン
塩化チオニル（０．９５Ｌ）を、４０℃で、３０分間かけて、ジクロロメタン（９Ｌ）中の３−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（粗生成物；２．０kg）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４mL）の溶液に加えた。添加容器をジクロロメタン（１Ｌ）ですすぎ、溶液を４０℃で２時間撹拌した。溶液をトルエン（１０Ｌ）で希釈し、溶媒の大部分を蒸発させた（残留トルエン約２Ｌ）。ジクロロメタン（１０Ｌ）を加えて、均質な溶液を得た。溶液を３５℃に加熱し、穏やかな還流を保持しながら、３０分間かけて、塩化アルミニウム（１．７５kg）及びジクロロメタン（１０Ｌ）を装填した容器に加えた。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。水（４Ｌ）を、溶液の温度を４０℃未満に維持するような速度で加えた。水層を、２M ＮａＯＨ水溶液を使用して、ｐＨ値２．５〜３．５に調整し、得られた混合物を１５分間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し（約１０Ｌに）、トルエン（１０Ｌ）を残留物に加えた。ジクロロメタンの残留量を蒸発させ、沈殿物を分離し、トルエン（２Ｌ）及びヘプタン（４Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を得た。
工程６： シス−６−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
硫酸（９８％、６kg）、水（６Ｌ）、及びメタノール（６Ｌ）の混合物を、６−メトキシ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−９−オン（１．２kg）及び湿った１０％パラジウム担持炭（５０％、０．４８kg）を装填したオートクレーブに加えた。オートクレーブを窒素でパージし、次に水素（１００psi）を充填した。混合物を６０℃に加熱し、出発物質が完全に消費されるまで（２〜１２時間）、この温度及び水素圧で維持した。混合物を５０〜５５℃に冷却し、セライトで濾過した。セライトを水とメタノールの温かい１：１の混合物で数回洗浄した（総量２０Ｌ）。合わせた濾液を、湿った１０％パラジウム担持炭（５０％、０．９６kg）を装填したオートクレーブに加えた。オートクレーブを窒素でパージし、次に水素（１００psi）を充填した。混合物を６０℃に加熱し、中間体が完全に消費されるまで（１２〜２４時間）、この温度及び水素圧で維持した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトで濾過した。セライトをメタノールと水の混合物（５Ｌ／５Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を０〜１０℃に冷却し、溶液の温度を４０℃未満に維持しながら、３０％ＮａＯＨ水溶液を使用して、ｐＨ値を１０〜１１に調整した。水（１０Ｌ）を加え、得られた混合物をジクロロメタン（２×５Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮した。残留物を２回メチルエチルケトンに取り、再び濃縮して、粗標記化合物を得た。
工程７： （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−６−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（４０３ｇ）を、メチルエチルケトン（５．３Ｌ）に溶解した粗シス−６−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン（純粋な化合物約０．５３kg）に加えた。溶液を５０℃に加熱し、幾つかの種を加えた。混合物を５０℃で１時間、そして１５℃で一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過して、白色の固体（３８６ｇ、９５％ de）を得た。固体をジクロロメタン（６Ｌ）に取り、１０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。有機相を分離し、濃縮して、標記化合物を得た。収率：１７０ｇ（９５％ ee）。
工程８： （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
４−ジメチルアミノピリジン（６．９ｇ）、トリエチルアミン（０．２４Ｌ）、（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−６−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン（２３１ｇ）、及びジクロロメタン（２．３Ｌ）を装填した容器を１０〜１５℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（０．２１Ｌ）を、溶液の温度を２５℃未満に維持するような速度で加えた。混合物を２０〜２５℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５Ｌ）を加え、得られた混合物を１５分間攪拌した。有機層を分離し、１M ＨＣｌ水溶液（１．２Ｌ）及び水（０．９Ｌ）で洗浄し、濃縮し、ジクロロメタンを使用して共沸により脱水させて、標記化合物を得た。
工程９： （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
三臭化ホウ素（０．１４kg）を、溶液の温度を２５℃未満に維持するような速度で、１０〜１５℃に冷却したジクロロメタン（５．７Ｌ）中の（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（０．３４kg）の溶液に加えた。溶液を２０〜２５℃で５時間撹拌した。溶液を、溶液の温度を３５℃未満に維持するような速度で、水（１．７Ｌ）に注ぎ、得られた混合物を３０分間撹拌した。有機相を分離し、水（１．３Ｌ）で洗浄し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタンを用いて共沸により脱水させて、標記化合物を得た。
工程１０： （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−トリフルオロメタンスルホン酸１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２３Ｌ）を、溶液の温度を０〜５℃に維持するような速度で、０〜５℃に冷却したジクロロメタン（３．４Ｌ）中の４−ジメチルアミノ−ピリジン（６．９ｇ）、トリエチルアミン（０．２４Ｌ）、及び（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（０．３２kg）の溶液に加えた。溶液を０〜５℃で３０分間攪拌した後、溶液の温度を０〜５℃に維持するような速度で、水（１．２Ｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、有機相を分離し、水（１．２Ｌ）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルのプラグ（酢酸エチル／ヘキサン １：２）を通して、標記化合物を油状物として得た。収率：０．４２kg（理論値の９８％）。
工程１１： （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−トリフルオロメタンスルホン酸１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル（１８９ｇ）、シアン化亜鉛（７９．８ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９Ｌ）の混合物を窒素で１５分間パージした。トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（１６．６ｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２５．１ｇ）を加え、得られた混合物を室温にて窒素でパージした。混合物を８０℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、水（２Ｌ）及び酢酸エチル（２Ｌ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水（４×１Ｌ）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルのプラグ（ヘキサン／酢酸エチル ２：１．５）を通して、標記化合物を固体として得た。収率：１３３ｇ（定量）。
工程１２／１３： （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
２M ＮａＯＨ水溶液（３００mL）を、スラリーの温度を４０℃未満に維持するような速度で、メタノール（６００mL）中の（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１３５ｇ）のスラリーに加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次に水（３００mL）及びジクロロメタン（６００mL）で希釈した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機相を１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮して、粗標記化合物を油状物として得た（９０ｇ、９３〜９５％ ee）。イソプロパノール（５４０mL）中の粗標記化合物（９０ｇ）を５０℃に加熱し、ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１０９ｇ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１時間、そして室温で２時間撹拌した。沈殿物を分離し、イソプロパノール（３×５０mL）で洗浄した。沈殿物をジクロロメタン（１Ｌ）に取り、得られた混合物を２M ＮａＯＨ水溶液（５００mL）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。有機相を分離し、１０％ ＮａＣｌ水溶液（５００mL）で洗浄し、濃縮して、標記化合物を油状物として得た。収率：８０ｇ（＞９９％ ee）。
中間体４７
シス−６−フェニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
Figure 0005796015
工程１： シス−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−フェニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
標記化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸シス−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル及びフェニルボロン酸から、中間体１７及び１８の工程２に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の７０％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝５．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−６−フェニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
標記化合物を、シス−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−フェニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンから、中間体４６の工程５に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６０％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４８
シス−６−フラン−３−イル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
Figure 0005796015
工程１： シス−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−フラン−３−イル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
標記化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸シス−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル及びフラン−３−イル−ボロン酸から、中間体１７及び１８の工程２に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６１％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝４．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−６−フラン−３−イル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
標記化合物を、シス−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−フラン−３−イル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンから、中間体４６の工程５に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の９３％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４９
シス−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
Figure 0005796015
工程１： シス−２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノン
標記化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸シス−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル及び１−メチル−ピラゾール−４−イル−ボロン酸から、中間体１７及び１８の工程２に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の３２％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
標記化合物を、シス−２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノンから、中間体４６の工程５に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：定量的；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５０
シス−６−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
Figure 0005796015
工程１： シス−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７mg）を、アルゴン雰囲気下、室温で、攪拌棒、トリフルオロメタンスルホン酸シス−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル（２００mg）、トリメチルボロキシン（８１μL）、Ｋ３ＰＯ４（０．１５ｇ）、及び１，４−ジオキサン（４mL）を装填したフラスコに加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、この温度で一晩攪拌した。次に、更なる少量のトリメチルボロキシン（４０μL）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７mg）を加え、撹拌を１００℃で続けた。更なる量のトリメチルボロキシン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の添加を、６時間の撹拌毎に、出発物質が完全に消費されるまで繰り返した。室温に冷却した後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０→９：１）に付して、標記化合物を得た。収率：５０mg（理論値の３７％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝４．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−６−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
標記化合物を、シス−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンから、中間体４６の工程５に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の９４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５１
シス−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノン
Figure 0005796015
工程１： １−［シス−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
攪拌棒、トリフルオロメタンスルホン酸１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル（０．２０ｇ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．２３ｇ）、炭酸セシウム（水中２mol/L、０．７mL）、テトラヒドロフラン（４mL）、及びトルエン（１mL）を装填したフラスコに、アルゴンを５分間散布した。ビス（１，１’−ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（４４mg）を加え、混合物を１００℃に加熱した。１００℃で一晩撹拌した後、更なる少量の３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．０５ｇ）及びビス（１，１’−ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（２０mg）を加え、撹拌を１００℃で５時間続けた。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０→９：１）に付して、標記化合物を得た。収率：０．１６ｇ（不純）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝４．３６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
標記化合物を、１−［シス−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンから、中間体４６の工程５に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の３７％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： シス−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６９％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５２
シス−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（６−シクロペンタ−１−エニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
工程１： １−（シス−６−シクロペンタ−１−エニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
標記化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル及びシクロペンテニル−１−ボロン酸ピナコールエステルから、中間体５１の工程１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の３１％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝５．３４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−６−シクロペンタ−１−エニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
標記化合物を、１−（シス−６−シクロペンタ−１−エニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンから、中間体４６の工程５に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：定量的；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： シス−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（６−シクロペンタ−１−エニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−６−シクロペンタ−１−エニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の４９％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．６４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５３
Ｎ−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
Figure 0005796015
工程１： シス−７−アミノ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−イルアミン及び二炭酸ジ−tert−ブチルから、中間体３２の工程３に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の２５％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： シス−７−アセチルアミノ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水酢酸（５０μL）を、室温で、ジクロロメタン（３mL）中のシス−７−アミノ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４０mg）及びトリエチルアミン（７０μL）の溶液に加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物を２０分間激しく撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３→１：９）に付して、標記化合物を得た。収率：１００mg（理論値の６２％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．６０分。
工程３： Ｎ−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
標記化合物を、シス−７−アセチルアミノ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、中間体３２の工程５に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：定量的；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５４
Ｎ−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−イル）−メタンスルホンアミド
Figure 0005796015
工程１： シス−７−メタンスルホニルアミノ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
塩化メチルスルホニル（４２μL）を、室温で、ジクロロメタン（３mL）中のシス−７−アミノ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６０mg）及びトリエチルアミン（７６μL）の溶液に加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物を２０分間激しく撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３→１：９）に付して、標記化合物を得た。収率：１２０mg（理論値の５９％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ−Ｈ］−。
工程２： Ｎ−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−イル）−メタンスルホンアミド
標記化合物を、シス−７−メタンスルホニルアミノ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、中間体３２の工程５に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：定量的；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５５
シス−７−ニトロ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−オール
Figure 0005796015
硝酸（６５％、０．３６mL）及び硫酸（９６％、０．５５mL）の約１０℃の冷混合物を、氷浴中で冷やした硫酸（９６％、１２mL）中のトリフルオロメタンスルホン酸シス−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル（２．００ｇ）の溶液に滴下した。溶液を冷却浴中で１時間撹拌し、次に砕氷に注いだ。生じた沈殿物を濾過により分離し、メタノール（１０mL）に取った。トリフルオロメチルスルホニル及びトリフルオロアセチル基が開裂するまで（ＴＬＣ又はＨＰＬＣ）、得られた溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（代替的にはＮａＯＨを使用）で処理した。次に水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。収率：１．１０ｇ（粗）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５６
シス−６−メトキシ−７−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸及び４−メチル−３−メトキシボロン酸から、中間体４１について記載の合成順序及びプロトコルに従って調製した。３−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリルの代わりに、３−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸を、鈴木・宮浦カップリングに使用した（中間体４１の工程１）ので、ニトリルの加水分解（中間体４１の工程２）を省略した。ＬＣ（方法７）：ｔＲ＝０．７４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５７
シス−６−メトキシ−５−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸及び２−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（記載されたWO 2001053268のとおり調製しうる）から、中間体４１について記載の合成順序及びプロトコルに従って調製した。３−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリルの代わりに、３−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸を、鈴木・宮浦カップリングに使用した（中間体４１の工程１）ので、ニトリルの加水分解（中間体４１の工程２）を省略した。
中間体５８
トリフルオロメタンスルホン酸シス−７−メチル−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル及びトリフルオロメタンスルホン酸シス−７−メチル−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル
Figure 0005796015
標記化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−ヒドロキシ−７−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノンから、中間体４２において記載のものと同様の手順に従って調製し、以下の工程において混合物として使用した。
中間体５９
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−メトキシ−５−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−６−メトキシ−５−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。
中間体６０
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−ヒドロキシ−５−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−メトキシ−５−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノンから、実施例７に記載のものと同様の手順に従って調製した。
中間体６１
トリフルオロメタンスルホン酸シス−５−メチル−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル及びトリフルオロメタンスルホン酸シス−５−メチル−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル
Figure 0005796015
標記化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−ヒドロキシ−５−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノンから、中間体４２において記載のものと同様の手順に従って調製し、以下の工程において混合物として使用した。
実施例１
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．５０ｇ；代替的には、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用してもよい）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（０．２３ｇ）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．５０mL）の溶液に加えた。溶液を２０分間撹拌し、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に溶解したシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン（０．３０ｇ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次に、メタノール（２mL）中の３２％アンモニア水（１mL）を加え、混合物を更に３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／１％ ＮＨ３を含有するメタノール ９５：５→８０：２０）に付して、標記化合物を泡状物様の固体として得て、それをエーテルで粉砕し、乾燥させて、無色の固体を得た［代替的には、生成物は、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により精製してもよい］。収率：０．３８ｇ（理論値の８０％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．５３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ２つの回転異性体の混合物) δ 1.52-1.82 (m, 4H), 1.82-1.94 (m, 1H), 2.24-約2.48 (m, 1.5H), 2.71-3.02 (m, 3H), 3.03-3.18 (m, 0.5H), 3.50-3.65 (m, 0.5H), 3.88-4.05 (m, 0.5H), 4.39-4.56 (m, 0.5H), 4.83-4.99 (m, 0.5H), 6.89-7.20 (m, 4H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.56-7.70 (m, 2H), 8.23-8.35 (m, 1H), 12.58 (ブロード s, 1H)。
実施例２
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［（４ａ−Ｓ、１０ｂ−Ｒ）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノンのラセミ混合物（１００mg）を、キラル相のクロマトグラフィー（ＳＦＣ；カラム：1×ASH 250×10 mm、５μm；移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するメタノール／ｓｃ 二酸化炭素 ２５：７５；流量：１０mL／分）に付すことにより得た。収率：４８mg；ＬＣ（ＳＦＣ；カラム：Daicel ASH 250×4.6 mm、５μm；移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するメタノール／ｓｃ 二酸化炭素 ２５：７５；流量：４mL／分）：ｔＲ＝２．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMRについては、実施例１を参照。
実施例３
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［（４ａ−Ｒ、１０ｂ−Ｓ）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノンのラセミ混合物（１００mg）を、キラル相のクロマトグラフィー（ＳＦＣ；カラム：1×ASH 250×10 mm、５μm；移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するメタノール／ｓｃ 二酸化炭素 ２５：７５；流量：１０mL／分）に付すことにより得た。収率：４５mg；ＬＣ（ＳＦＣ；カラム：Daicel ASH 250×4.6 mm、５μm；移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するメタノール／ｓｃ 二酸化炭素 ２５：７５；流量：４mL／分）：ｔＲ＝２．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMRについては、実施例１を参照。
実施例４
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びトランス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の３１％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.46 (m, 1H), 1.53-1.76 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 1H),約 2.49-2.56 D3CSOCHD2 シグナルと重複 (m, 1H), 2.77-2.93 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 1H), 約 3.25-3.34 H2O シグナルと重複 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.67-3.76 (m, 1H), 7.07-7.19 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.59-7.70 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 12.60 (ブロード s, 1H)。
実施例５
４−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボニル）−ベンズアミド
Figure 0005796015
標記化合物を、テレフタルアミド酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の５８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−７−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の８５％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−７−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１mol/L、０．５mL）を、室温で、ジクロロメタン（５mL）中の（１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−５−イル）−（シス−７−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン（６０mg）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、得られた中性混合物をジクロロメタン及びジクロロメタン／メタノール（９５：５）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。収率：３０mg（理論値の５２％）；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−１０−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−１０−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の５５％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−１０−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びトランス−１０−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の５１％；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝３．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−１０ｂ−メチル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンとトランス−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンの異性体混合物から、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製して、実施例１０及び実施例１１の混合物を得て、それを、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ）により分離した。収率：理論値の２０％；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝３．４０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ２つの回転異性体の混合物) δ 1.33 (s, 3H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 3H), 3.07-3.18 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.69-3.77 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.20-7.34 (m, 2H), 7.56 (ブロード s, 0.75H), 7.58 (ブロード s, 0.25H), 7.67 (ブロード s, 0.75H), 7.69 (ブロード s, 0.25H), 8.29 (s, 1H), 12.53-12.62 (m, 1H)。
実施例１１
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−１０ｂ−メチル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンとトランス−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンの異性体混合物から、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製して、実施例１０及び実施例１１の混合物を得て、それを、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ）により分離した。収率：理論値の１５％；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝３．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−７−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びトランス−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の４９％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−１０−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−１０−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノンから、実施例７に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−９−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６９％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．５５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−９−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びトランス−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の７７％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．６１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−９−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノンから、実施例７に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の５８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−９−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノンから、実施例７に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６１％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−１０−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−１０−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノンから、実施例７に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の１４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．３３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−７−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−７−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノンから、実施例７に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の３６％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−７，９−ジフルオロ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−７，９−ジフルオロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の７２％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．３７（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−７，９−ジフルオロ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びトランス−７，９−ジフルオロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の７０％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．４３（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−８−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の７８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−８−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びトランス−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の７１％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．６１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−８−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−８−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノンから、実施例７に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の４８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−８−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−８−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノンから、実施例７に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の３９％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−１０−フルオロ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びトランス−１０−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の４１％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−１０−フルオロ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−１０−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の７５％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−８−フェニル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びトランス−８−フェニル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の１９％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．４３（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−８−フェニル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−８−フェニル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の２９％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．４９（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の５７％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の７２％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝１．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
６−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の５６％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．３２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステルから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の９２％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．５７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−８−ヒドロキシメチル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１mol/L、０．５mL）を、−１０℃に冷却したテトラヒドロフラン（６mL）中のシス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１５０mg）の溶液に加えた。得られた溶液を、冷却浴中で約−３℃に温めながら、２時間撹拌した。少量の水を注意深く加え、得られた混合物をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで粉砕し、乾燥させて、標記化合物を固体として得た。収率：５６mg（理論値の４０％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸
Figure 0005796015
１M ＮａＯＨ水溶液（１５mL）を、室温で、テトラヒドロフラン（１５mL）中のシス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１．６０ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、水（１００mL）を残留物に加えた。次に、１M塩酸水溶液（１５mL）を加え、生じた沈殿物を濾過により分離した。沈殿物を水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を固体として得た。収率：１．２４ｇ（理論値の８０％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチルアミド
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸及びメチルアミン（テトラヒドロフラン中２mol/L）から、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の７５％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸アミド
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸及びアンモニア（水中２８％）から、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の５８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸及びジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２mol/L）から、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の２０％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸及びピロリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の５７％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−８−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸及びモルホリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６３％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−８−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−メタノン
Figure 0005796015
ＭｅＭｇＢｒ［トルエン／テトラヒドロフラン（３：１）中１．４mol/L、１．１mL］を、−１０℃に冷却したテトラヒドロフラン（４mL）中のシス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（２００mg）の溶液に加えた。得られた溶液を冷却しながら３時間撹拌し、その後更なる少量のＭｅＭｇＢｒ［トルエン／テトラヒドロフラン（３：１）中１．４mol/L、０．８mL］を加えた。溶液を冷却浴中で室温に一晩温めた。溶液を氷冷水に注ぎ、得られた混合物をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー［ジクロロメタン／（ジクロロメタン／メタノール／メタノール中の７M ＮＨ３ ５０：４８：２） ８８：１２→５０：５０］に付して、標記化合物を無色の固体として得た。収率：５９mg（理論値の２９％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 0005796015
無水トリフルオロ酢酸（０．４mL）を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン（４mL）中のシス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸アミド（１４０mg）及びトリエチルアミン（０．６mL）の溶液に加えた。冷却浴を除去し、溶液を室温で３時間撹拌した。次に、更なる無水トリフルオロ酢酸（０．４mL）及びトリエチルアミン（０．６mL）を加え、撹拌を３５℃で一晩続けた。溶液をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ２０：１→１：１）に付して、標記化合物を、黄色を帯びた固体として得た。収率：５０mg（理論値の３８％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の２４％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の７７％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝２．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−アミノ−４−メトキシ−安息香酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の６３％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の４６％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝２．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
５−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 0005796015
標記化合物を、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の１５％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の２７％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝２．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
５−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の２５％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
６−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の１２％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の８３％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の５３％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
（シス−７−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及びシス−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の８２％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝４．３９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の４０％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製し［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。収率：理論値の５９％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．６４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、４−アミノ−３−クロロ−安息香酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の５２％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４１／３４３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製し［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。収率：理論値の５８％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
ベンゾチアゾール−６−イル−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、ベンゾチアゾール−６−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の２４％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９
（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の４６％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４２／３４４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製し［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。収率：理論値の４０％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
５−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の１４％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の９１％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−アミノ−４−フルオロ−安息香酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の４７％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の９５％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の３９％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
５−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Figure 0005796015
標記化合物を、３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の１９％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
（４−アミノ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、４−アミノ−安息香酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の６６％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．８１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、４−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の２８％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の５１％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の４３％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝２．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の２６％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝２．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７６／３７８／３８０（２ Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の５８％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の２８％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝２．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４
（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の４２％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の４２％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４２／３４４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６
（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−アミノ−４−クロロ−安息香酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の４６％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４１／３４３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７
（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−アミノ−４−メチル−安息香酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の９５％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８
（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の６４％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９
（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の６４％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０
６−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の１９％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１
（シス−７−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、（シス−７−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノンから、実施例７に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の１０％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−８−ベンジル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−８−ベンジル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンとシス−８−シクロヘキシルメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンの混合物（約３０：７０）から、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ）により、更に形成される実施例８３から分離した。収率：理論値の１２％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．３５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−８−シクロヘキシルメチル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−８−ベンジル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンとシス−８−シクロヘキシルメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンの混合物（約３０：７０）から、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ）により、更に形成される実施例８２から分離した。収率：理論値の５０％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝４．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−１０−ヒドロキシメチル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−カルボン酸メチルエステルから、実施例３４に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の４６％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．２７（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−１０−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−１０−（４−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の１７％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６，６−ジメチル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−６，６−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の５８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７
シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−カルボン酸アミド
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−カルボン酸及びアンモニア（メタノール中７mol/L）から、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の５８％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．２４（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８
シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−カルボニトリル
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−カルボン酸アミドから、実施例４２に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６６％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−８−（４−メトキシ−フェノキシ）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−８−（４−メトキシ−フェノキシ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の７２％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０
トランス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−カルボニトリル
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びトランス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−カルボニトリルから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の１８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．４９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１
シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−カルボニトリル
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−カルボニトリルから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．４０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−１０−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−１０−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の１７％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．３９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６０％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 1.20-1.34 (m, 1H), 1.41-1.56 (m, 1H), 1.56-1.71 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.68-3.11 (m, 3H), 3.11-3.27 (m, 1H), 3.47-5.43 (大きなブロードシグナル, 2H), 7.07-7.30 (m, 5H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 12.51-12.65 (m, 1H)。
実施例９４
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノンのラセミ混合物（１００mg）を、キラル相のクロマトグラフィー（カラム：1×ASH 250×10 mm、２５０μm；移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するメタノール／ｓｃ 二酸化炭素 ２５：７５；流量：１０mL／分）に付すことにより得た。収率：４７mg；ＬＣ（上記キラル相の方法）：ｔＲ＝２．３５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMRについては、実施例９４を参照。
実施例９５
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［（４ａ−Ｓ，９ａ−Ｒ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノンのラセミ混合物（１００mg）を、キラル相のクロマトグラフィー（カラム：1×ASH 250×10 mm、２５０μm；移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するメタノール／ｓｃ 二酸化炭素 ２５：７５；流量：１０mL／分）に付すことにより得た。収率：４４mg；ＬＣ（上記キラル相の方法）：ｔＲ＝１．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMRについては、実施例９４を参照。
実施例９６
４−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
Figure 0005796015
標記化合物を、テレフタルアミド酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の５０％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７
シス−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（６−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノンとシス−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（７−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノンの約１：１の混合物
Figure 0005796015
中間体３４及び３５の工程４で得られた不純な混合物の一部分を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物の約１：１の混合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９６／３９８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８
シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルとシス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステルの約１：１の混合物から、実施例３５に記載のものと同様の手順に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、実施例９９から分離した。収率：理論値の４％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９
シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルとシス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステルの約１：１の混合物から、実施例３５に記載のものと同様の手順に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、実施例９８から分離した。収率：理論値の５％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００
シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸アミド
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸及びアンモニア（１，４−ジオキサン中０．５mol/L）から、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．６４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１
シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルアミド
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸及びメチルアミン（テトラヒドロフラン中２mol/L）から、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の１９％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の７４％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３
６−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の７４％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の８５％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝１．８１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−１０ｂ−エチル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びトランス−１０ｂ−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の４４％；ＴＬＣ：ｒｆ＝０．４２（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３２％ ＮＨ３水溶液 ９０：１０：１）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６
シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸アミドから、実施例４２に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．３３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMRについては、実施例１０８を参照。
標記化合物を更に、以下のとおり得た。
攪拌棒、シアン化亜鉛（０．３２ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸シス−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル（ベンゾイミダゾールのＮ−１又はＮ−３でのスルホニル基結合に関する異性体の混合物、１．０８ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）を装填したフラスコに、１０分間アルゴンを散布した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１ｇ）を加え、得られた混合物を１００℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。室温に冷却した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４５ｇ）及び水（１．５mL）を加え、撹拌を室温で３時間続けた。酢酸エチル、少量のメタノール、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、混合物をセライトで濾過した。濾液の水相を分離し、２Mクエン酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９６：４→９０：１０）に付して、標記化合物を固体として得た。収率：０．４２ｇ（理論値の６８％）。
実施例１０７
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルのラセミ混合物（６００mg）を、キラル相のクロマトグラフィー（ＳＦＣ；カラム：Daicel ASH 250×20 mm、５μm；移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するイソプロパノール／ｓｃ 二酸化炭素 ２５：７５；流量：９０mL／分；４０℃）に付すことにより得た。収率：１１２mg；ＬＣ（上記キラル相の分取ＳＦＣ）：ｔＲ＝８．４５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMRについては、実施例１０８を参照。
代替的には、該化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノンから、実施例１４８に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の２６％。
代替的には、標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及び（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の８１％。
標記化合物を更に以下のとおり調製した：
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１３８．０ｇ）、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７２．７ｇ）、及びトリエチルアミン（２６２mL）を、所与の順序で、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００mL）中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１４６．１ｇ）及び（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１４９．０ｇ）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水（１．５Ｌ）及びジクロロメタン（１．５mL）を加え、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（７５０mL）で抽出した。合わせた有機相を２mol/L ＮａＯＨ水溶液（７５０mL）、２mol/L塩酸水溶液（６３０mL）、及び水（３×１．５Ｌ）で洗浄し、５０℃未満で濃縮した。酢酸エチル（７００mL）を残留物に加え、得られた混合物を加熱して、均質な溶液を得た。溶液を室温に一晩冷却し、沈殿物を濾過により分離し、酢酸エチル（２×１００mL）で洗浄した。沈殿物を、真空下、５０℃で５時間乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。収率：２０８．０ｇ（８４％純粋、＞９９％ ee）。
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの塩化水素塩を、２つの異なる結晶変態として得た：
結晶形Ｉ：
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル ＊ 塩化水素
塩酸（イソプロパノール中５〜６mol/L、１．４６mL）を、室温で、エタノール（１０mL）中の（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２．１０ｇ）の撹拌溶液に滴下した。種晶を加え、撹拌を室温で２時間、そして０℃で更に２時間続けた。沈殿物を濾過により分離し（濾液を使用して、結晶形IIを調製、下記を参照）、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させて（６０℃）、橙色の固体を得た（１．６０ｇ）。固体をエタノール（２５０mL）に再溶解し、木炭（１ｇ）を溶液に加えた。混合物を５分間撹拌し、次に濾過した。濾液を約１００mLに濃縮し、種晶を加えた。溶液を室温で２時間、そして約−１０℃で３０分間攪拌した。沈殿物を濾過により分離し（濾液を使用して、結晶形IIを調製、下記を参照）、乾燥させて（６０℃）、標記化合物を無色の結晶質固体として得た（０．９０ｇ）；ｍｐ（開始）＝２５２℃。
種晶を以下のとおり調製した：塩酸（イソプロパノール中５〜６mol/L、４０μL）を、エタノール（０．５mL）中の（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（６３mg）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過により分離し、少量の冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、無色の固体を得た（３０mg）。
結晶形II：
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル ＊ 塩化水素
上述の結晶形Ｉの調製物の濾液を濃縮し、合わせ、酢酸エチル（７５mL）に取った。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、沈殿物を濾過により分離し、酢酸エチル（２０mL）で洗浄し、乾燥させて（６０℃）、無色の固体を得た（０．５８ｇ）。この固体（０．５８ｇ）と、結晶形Ｉの反復調製からの濾液の濃縮により得られた残留物（約１ｇ）とを一緒に、室温にて一晩エタノール中で攪拌した。沈殿物を濾過により分離し、乾燥させて（６０℃）、標記化合物の無色の結晶形IIを得た（０．６５ｇ）；ｍｐ（開始）＝約２４０℃。
結晶形IIを更に以下の手順により得た：
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（３３１．５ｇ）及びイソプロパノール（３３１．５ｇ）を装填した反応容器を、均質な溶液が形成されるまで、７５℃で加熱した。イソプロパノール（２９．７ｇ）中の５．１２mol/L ＨＣｌ、続いてイソプロパノール（５ｇ）を加えて、添加容器をすすいだ。（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル塩酸塩（結晶形II；１９．８８ｇ；種を微粉砕し、イソプロパノール３０ｇ中で約１時間スラリー化）、続いてイソプロパノール（２０ｇ）を加えて、添加容器をすすいだ。溶液を１時間熟成させ、次にイソプロパノール（１７１．３ｇ）中の５．１２mol/L ＨＣｌを４時間かけて加えた。混合物を１時間かけて０〜５℃に冷却し、この温度で３０分間熟成させた。沈殿物を濾過により分離し、ヘプタン（０〜５℃）で洗浄し、真空下、６５℃で８時間乾燥させた。収率：３６８．９ｇ（収率：９５％；種充填（seed charge）に関して修正）。
実施例１０８
（４ａ−Ｓ，９ａ−Ｒ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルのラセミ混合物（６００mg）を、キラル相のクロマトグラフィー（ＳＦＣ；カラム：Daicel ASH 250×20 mm、５μm；移動相：０．２％ジエチルアミンを含有するイソプロパノール／ｓｃ 二酸化炭素 ２５：７５；流量：９０mL／分；４０℃）に付すことにより、約９０％ ee純度（実施例１０８／実施例１０７ 約９５：５）で得た。収率：１１５mg；ＬＣ（上記キラル相の分取ＳＦＣ）：ｔＲ＝６．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 1.22-1.35 (m, 1H), 1.42-1.56 (m, 1H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.86-3.18 (m, 3H), 3.20-約3.29 (m, 1H), 約 3.62-5.58 (非常に大きなブロードシグナル, 2H), 7.19-7.31 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.54-7.74 (m, 4H), 8.29 (s, 1H), 12.60 (ブロード s, 1H)。
実施例１０９
（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の６３％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の４５％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１
（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−アミノ−４−メトキシ−安息香酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の７７％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の３９％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝２．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３
５−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 0005796015
標記化合物を、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の２７％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の４１％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝２．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５
５−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の２９％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６
６−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の３４％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の９０％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の６５％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−７−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−オールから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の１８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の３５％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の８９％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、４−アミノ−３−クロロ−安息香酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の３８％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２７／３２９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の５％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４
（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の７１％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．６４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５
ベンゾチアゾール−６−イル−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、ベンゾチアゾール−６−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の３６％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６
（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の４４％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の７１％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８
５−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の１１％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の９４％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０
（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−アミノ−４−フルオロ−安息香酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の６８％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の１８％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．５６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の３１％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３３
（４−アミノ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、４−アミノ−安息香酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の７０％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．７７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３４
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、４−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の２５％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の４３％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の３５％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の３２％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝２．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２／３６４／３６６（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３８
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の１９％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３９
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の２６％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝２．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４０
（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の４５％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４１
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の３２％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２８／３３０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４２
（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−アミノ−４−クロロ−安息香酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の４３％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２７／３２９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３
（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、３−アミノ−４−メチル−安息香酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の６３％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．８１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４
（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の５９％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５
（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の６２％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４６
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−４−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−４−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の１６％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４７
６−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
Figure 0005796015
標記化合物を、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した］。収率：理論値の４５％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル
Figure 0005796015
攪拌棒、シアン化亜鉛（９４mg）、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−７−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノン（０．３０ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）を装填したフラスコに、アルゴンを１０分間散布した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．１０ｇ）を加え、得られた混合物を１００℃に加熱し、この温度で一晩攪拌した。室温に冷却した後、メタノールを加え、得られた混合物を濾過した。濾液を濃縮し、水を残留物に加えた。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）により精製して、標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収率：０．０９ｇ（理論値の２５％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４９
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（６−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及び（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−６−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の８９％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．４３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５０
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（６−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（６−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノンから、実施例７に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の７８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５１
（シス−７−アミノ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−イルアミンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の３０％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 0005796015
標記化合物を、７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及び（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の５３％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５３
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 0005796015
標記化合物を、６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及び（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６９％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４
シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005796015
攪拌棒、トリフルオロメタンスルホン酸シス−１−（１−トリフルオロメタン−スルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル（ベンゾイミダゾールのＮ−１又はＮ−３へのスルホニル基結合に関する異性体の混合物、０．５０ｇ）、トリエチルアミン（０．１８mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）、及びメタノール（１mL）を装填したフラスコに、アルゴンを５分間散布した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５３mg）を加え、混合物に更に５分間一酸化炭素を散布した。次に、混合物を一酸化炭素雰囲気下（４bar）で７０℃に加熱し、この温度で一晩振とうした。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０→９：１）に付して、標記化合物を得た。収率：０．２７ｇ（理論値の８７％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．４３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５５
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−エチニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
攪拌棒、トリフルオロメタンスルホン酸シス−１−（１−トリフルオロメタン−スルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル（ベンゾイミダゾールのＮ−１又はＮ−３へのスルホニル基結合に関する異性体の混合物、０．２０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）を装填したフラスコに、アルゴンを５分間散布した。ヨウ化銅（Ｉ）（１３mg）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５mg）、トリエチルアミン（０．３１mL）、及びトリメチルシリルアセチレン（０．１４mL）を所与の順序で加え、容器を密閉し、得られた混合物を６０℃に加熱した。混合物を６０℃で一晩撹拌した後、それを室温に冷却し、Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０→９：１）に付して、トリメチルシリル化した標記化合物を得て、それをメタノール（３mL）に取り、室温にて２時間飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で処理した。次に、混合物を濃縮し、水を残留物に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０→９：１）に付して、標記化合物を得た。収率：０．０３ｇ（理論値の２６％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−ヒドロキシメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルから、実施例３４に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の３０％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５７
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルから、ＭｅＭｇＢｒの代わりにＭｅＬｉを使用したことを除いては、実施例４１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の２１％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５８
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−フェニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−６−フェニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６３％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５９
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−フェニルエチニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−１−（１−トリフルオロメタン−スルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル（ベンゾイミダゾールのＮ−１又はＮ−３へのスルホニル基結合に関する異性体の混合物）及びフェニルアセチレンから、実施例１５５に記載のものと同様の手順に従って調製した。反応後、１個のベンゾイミダゾール窒素上のスルホニル基が完全に除去されない場合は、混合物を１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び水で処理する。収率：理論値の２４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６０
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−フラン−３−イル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−６−フラン−３−イル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の１４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６１
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−プロパ−１−イニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、シス−１−（１−トリフルオロメタン−スルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル（ベンゾイミダゾールのＮ−１又はＮ−３へのスルホニル基結合に関する異性体の混合物）及びプロピンから、実施例１５５に記載のものと同様の手順に従って調製した。反応後、１個のベンゾイミダゾール窒素上のスルホニル基が完全に除去されない場合は、混合物を１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び水で処理する。収率：理論値の３０％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の７８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．３５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６３
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−６−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の６０％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６４
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノン
Figure 0005796015
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノン（４８mg）、１０％パラジウム担持炭（１０mg）、及びメタノール（３mL）の混合物を、水素雰囲気下（５bar）、室温で一晩振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０→９：１）により精製して、標記化合物を得た。収率：１５mg（理論値の３１％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６５
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−シクロペンチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（６−シクロペンタ−１−エニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノンから、実施例１６４に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の５０％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．５３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６６
Ｎ−［シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−イル］−アセトアミド
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びＮ−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−イル）−アセトアミドから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の３４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６７
Ｎ−［シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−イル］−メタンスルホンアミド
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びＮ−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−イル）−メタンスルホンアミドから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の７％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６８
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−ヒドロキシ−７−ニトロ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−７−ニトロ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−オールから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率：理論値の３２％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．４３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６９
（シス−７−アミノ−６−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン
Figure 0005796015
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−ヒドロキシ−７−ニトロ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン（０．５６ｇ）、１０％パラジウム担持炭（５０mg）、及びメタノール（１０mL）の混合物を、水素雰囲気下（１bar）、室温で３時間振とうした。触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：１→７：３）に付して、標記化合物を得た。収率：０．３２ｇ（理論値の６３％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝０．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７０
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−２−メチル−４ｂ，５，６，７，８ａ，９−ヘキサヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−８−イル）−メタノン
Figure 0005796015
オルトギ酸トリエチル（０．５mL）中の（シス−７−アミノ−８−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン（０．１０ｇ）を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０→７：３）に付して、標記化合物を得た。収率：理論値の６４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７１
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−４ｂ，５，６，７，８ａ，９−ヘキサヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−８−イル）−メタノン
Figure 0005796015
（シス−７−アミノ−８−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン（１００mg）、４−トルエンスルホン酸水和物（５mg）、オルトギ酸トリエチル（４０μL）、及びメタノール（１mL）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を１M ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標記化合物を得た。収率：５０mg（理論値の４９％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７２
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−メトキシ−７−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸及びシス−６−メトキシ−７−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンから、実施例１に記載のものと同様の手順に従って調製した。ＬＣ（方法７）：ｔＲ＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７３
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−ヒドロキシ−７−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005796015
標記化合物を、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−メトキシ−７−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノンから、実施例７に記載のものと同様の手順に従って調製した。ＬＣ（方法７）：ｔＲ＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７４及び１７５
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−７−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１７４）及び（４ａ−Ｓ，９ａ−Ｒ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−７−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１７５）
（２つの化合物の絶対配置は任意に割り当てられる）
Figure 0005796015
標記化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸シス−７−メチル−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル（ベンゾイミダゾールのＮ−１又はＮ−３でのスルホニル基結合に関する異性体の混合物）及びシアン化亜鉛から、実施例１０６に記載のものと同様の手順に従って調製した。標記化合物を、キラル相のＳＦＣにより分離した。
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−７−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１７４）：ＬＣ（方法７）：ｔＲ＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋、３７９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（４ａ−Ｓ，９ａ−Ｒ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−７−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１７５）：ＬＣ（方法７）：ｔＲ＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋、３７９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１７６及び１７７
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１７６）及び（４ａ−Ｓ，９ａ−Ｒ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１７７）
（２つの化合物の絶対配置は任意に割り当てられる）
Figure 0005796015
標記化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸シス−５−メチル−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イルエステル（ベンゾイミダゾールのＮ−１又はＮ−３でのスルホニル基結合に関する異性体の混合物）及びシアン化亜鉛から、実施例１０６に記載のものと同様の手順に従って調製した。標記化合物を、キラル相のＳＦＣにより分離した。
（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１７６）：ＬＣ（方法７）：ｔＲ＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋、３７９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（４ａ−Ｓ，９ａ−Ｒ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１７７）：ＬＣ（方法７）：ｔＲ＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋、３７９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ここで製剤の幾つかの例を記載するが、用語「活性物質」は、塩を含む本発明に係る１個以上の化合物を示す。１つの又は更なる前述の活性物質との組み合わせの１つの場合、用語「活性物質」はまた、更なる活性物質を含む。
実施例Ａ
活性物質１００mgを含有する錠剤
組成：
１個の錠剤は、以下を含有する：
活性物質 １００．０mg
乳糖 ８０．０mg
トウモロコシデンプン ３４．０mg
ポリビニルピロリドン ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム ２．０mg
２２０．０mg
調製方法：
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩にかけ（メッシュサイズ２．０mm）た後、ラック型乾燥機（rack-type drier）内で５０℃にて乾燥させ、それを再び篩にかけ（メッシュサイズ１．５mm）、潤滑剤を加える。工程の終了した混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤重量： ２２０mg
直径： １０mm、２平面で、両側面に切子面があり、かつ一側面に切り込みがある。
実施例Ｂ
活性物質１５０mgを含有する錠剤
組成：
１個の錠剤は、以下を含有する：
活性物質 １５０．０mg
粉末乳糖 ８９．０mg
トウモロコシデンプン ４０．０mg
コロイド状シリカ １０．０mg
ポリビニルピロリドン １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．０mg
３００．０mg
調製：
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ１．５mmの篩に通す。４５℃で乾燥させた顆粒を再び同じ篩に通し、規定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物より圧縮する。
錠剤重量： ３００mg
ダイ： １０mm、平面
実施例Ｃ
活性物質１５０mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成：
１個のカプセル剤は、以下を含有する：
活性物質 １５０．０mg
トウモロコシデンプン（乾燥） 約１８０．０mg
乳糖（粉末） 約８７．０mg
ステアリン酸マグネシウム ３．０mg
約４２０．０mg
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ０．７５mmの篩に通し、適切な装置を使用して、均一に混合する。工程の終了した混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物： 約３２０mg
カプセルシェル： サイズ１の硬ゼラチンカプセル。
実施例Ｄ
活性物質１５０mgを含有する座剤
組成：
１個の座剤は、以下を含有する：
活性物質 １５０．０mg
ポリエチレングリコール１５００ ５５０．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ４６０．０mg
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン ８４０．０mg
２，０００．０mg
調製：
座剤用錬剤を溶融した後、活性物質を内部で均一に分散させ、溶融物を冷やした鋳型に注ぐ。
実施例Ｅ
活性物質１０mgを含有するアンプル剤
組成：
活性物質 １０．０mg
０．０１N塩酸 適量
再蒸留水 ２．０mLになる量
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、食塩で等張にし、無菌状態で濾過し、２mLアンプルに移す。
実施例Ｆ
活性物質５０mgを含有するアンプル剤
組成：
活性物質 ５０．０mg
０．０１N塩酸 適量
再蒸留水 １０．０mLになる量
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、食塩で等張にし、無菌状態で濾過し、１０mLアンプルに移す。

Claims (25)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005796015
    ［式中、
    Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル
    （ここで、ピロリル、フラニル、チエニル及びピリジル基において、場合により１又は２個のＣＨ基はＮにより置き換えられていてもよく、そしてここで、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及びイソキノリニル基において、場合により１〜３個のＣＨ基はＮにより置き換えられていてもよい）、
    ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジニル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジニル、３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピラジニル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジニル、インダニル、１−オキソ−インダニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、２，３−ジヒドロ−イソインドリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２−オキソ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−シンノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリニル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノキサリニル、３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラジニル、１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、テトラゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾリル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群Ｒ１ａより選択され、
    ここで、群Ｒ１ａの構成要素は芳香族炭素原子を介し、式Ｉ中のカルボニル基に結合し、そして
    ここで、群Ｒ１ａの構成要素は、場合により１個のＲ５、１〜３個の同一の及び／又は異なるＲ６及び／又は１個のＲ７で置換されていてもよく、但し、式Ｉにおいて、Ｒ１がフェニル基の場合、置換基Ｒ５、Ｒ６及び／又はＲ７は、カルボニル基に結合している炭素原子の隣の炭素原子には結合しておらず；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、（het）アリール、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル及びＣ２−６−アルキニル
    （ここで、各Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ２−６−アルケニル−又はＣ２−６−アルキニル−基において、１個のＣＨ２基は場合によりＣＯ又はＳＯ２により、１個のＣＨ２基は場合によりＯ又はＮＲＮにより、そして１個のＣＨ基は場合によりＮにより、置き換えられていてもよく、そしてここで、これらの基はそれぞれ場合により一フッ素化又は多フッ素化されていてもよく、及び場合により、塩素、Ｃ１−３−アルキル、シアノ、（het）アリール、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、（het）アリールオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル又はＣ３−６−シクロアルキルで、一置換、又は互いに独立して二置換されていてもよく、ここで、Ｃ３−６−シクロアルキル基の１又は２個のＣＨ２基は場合により互いに独立してカルボニル、Ｏ又はＮＲＮにより、そして１個のＣＨ基は場合によりＮにより、置き換えられていてもよく、そしてこれらは場合により、フッ素又はＣ１−３−アルキルで一置換又は独立して二置換されていてもよい）
    からなる群Ｒ２ａより選択され；
    Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ及びシアノからなる群Ｒ３／４ａより選択されるか、あるいは、
    Ｒ３及びＲ４は、隣接する炭素原子に結合し、一緒になってメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はＣ３−５−アルキレン基を形成し、それぞれがフッ素及びメチルより独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されていてもよく、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環を形成し、それぞれがハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ及びＣ１−３−アルキルオキシより独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ５は、ハロゲン、（het）アリール、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル及びＣ２−６−アルキニル
    （ここで、各基において、１個のＣＨ２基は場合によりＣＯ又はＳＯ２により、１個のＣＨ２基は場合によりＯ又はＮＲＮにより、そして１個のＣＨ基は場合によりＮにより、置き換えられていてもよく、そしてここで、各基は場合により一フッ素化又は多フッ素化されていても、及び場合により、塩素、Ｃ１−３−アルキル、シアノ、（het）アリール、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、（het）アリールオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル又はＣ３−６−シクロアルキルで一置換、又は互いに独立して二置換されていてもよく、ここで、Ｃ３−６−シクロアルキル基の１又は２個のＣＨ２基は場合により互いに独立してカルボニル、Ｏ又はＮＲＮにより、そして１個のＣＨ基は場合によりＮにより、置き換えられていてもよく、そしてこれらは場合によりフッ素又はＣ１−３−アルキルで一置換、又は独立して二置換されていてもよい）
    からなる群Ｒ５ａより選択され；
    Ｒ６、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−３−アルキニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ及びシアノからなる群Ｒ６／７ａより互いに独立して選択され、ならびに／あるいは
    Ｒ６及びＲ７は、隣接する炭素原子に結合し、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はＣ３−５−アルキレン基を形成するか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、チアゾロ又はイソチアゾロ環を形成し、それぞれが場合によりＣ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３−アルキルオキシで一置換又は互いに独立して二置換されていてもよく；
    ＲＮは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ３−６−アルキニル、（het）アリール、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、（het）アリールカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、（het）アリールアミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル及び（het）アリールスルホニル
    （ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、場合によりフッ素で一置換又は多置換されていてもよく、そして場合により（het）アリール、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル又はＣ１−４−アルキルスルホニルで一置換されていてもよい）
    からなる群ＲＮａより互いに独立して選択され；
    （het）アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル
    （ここで、ピロリル、フラニル、チエニル及びピリジル基において、場合により１又は２個のＣＨ基はＮにより置き換えられていてもよく、そしてここでインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及びイソキノリニル基において、場合により１〜３個のＣＨ基はＮにより置き換えられていてもよい）、
    ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジニル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジニル、３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミジニル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピラジニル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾ−フラニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−シンノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリニル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノキサリニル、３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−フタラジニル、１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジニル及びテトラゾリルからなる群ＨＡａより互いに独立して選択され（ここで、上記（het）アリール基は場合により同一の又は異なっていてもよい１〜３個のＲ１０で置換されていてもよい）；
    Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル及びフェニル、
    （ここで、フェニル基は、場合により、互いに独立して、フッ素、メチル、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシより選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい）
    からなる群Ｒ１０ａより互いに独立して選択され；
    ｍは０又は１を示し、
    そして、ここで一般式Ｉの三環式核構造の脂肪族部分は、メチル及びエチルからなる群Ｒ８ａより独立して選択される、１又は２個のＲ８で場合により置換されている］で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、その溶媒和物、又はその塩
    ［但し、以下の化合物：
    Figure 0005796015
    は除外される］。
  2. 式Ｉ．ａ：
    Figure 0005796015
    ［式中、ピペリジン部分構造及びテトラリン（ｍ＝１）又はインダン（ｍ＝０）部分構造は、シス配置三環式核構造を形成する］で示される、請求項１に記載の化合物、或いはその塩、混合物、溶媒和物、又は互変異性体。
  3. 式Ｉ．ｂ：
    Figure 0005796015
    ［式中、三環式核構造は、Ｃ−１０ｂ（ｍ＝１の場合）／Ｃ−４ａ（ｍ＝０の場合）で、Ｒ配置であり、ならびにＣ−４ａ（ｍ＝１の場合）／Ｃ−９ａ（ｍ＝０の場合）で、Ｓ配置である］で示される、請求項１又は２に記載の化合物或いはその塩、混合物、溶媒和物、又は互変異性体。
  4. ｍが０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル
    （ここで、ピロリル、フラニル、チエニル及びピリジル基において、場合により１個のＣＨ基はＮにより置き換えられていてもよく、そしてここで、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及びイソキノリニル基において、場合により１又は２個のＣＨ基はＮにより置き換えられていてもよい）、
    インダニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノキサリニル、３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、クロマニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群Ｒ１ｂより選択され、
    ここで、群Ｒ１ｂの構成要素は、芳香族炭素原子を介し、式Ｉ中のカルボニル基に結合し、そして
    ここで、群Ｒ１ｂの構成要素は、場合により１個のＲ５、１個のＲ６及び／又は１個のＲ７で置換されていてもよく、但し、式Ｉにおいて、Ｒ１がフェニル基の場合、置換基Ｒ５、Ｒ６及び／又はＲ７は、カルボニル基に結合している炭素原子の隣の炭素原子には結合していない、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、ベンゾイミダゾール−５−イル、６−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル及び７−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イルからなる群Ｒ１ｆより選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、水素、ハロゲン、（het）アリール、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキル
    （ここで、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル基において、１個のＣＨ２基は場合によりＣＯ又はＳＯ２により、１個のＣＨ２基は場合によりＯ又はＮＲＮにより、そして１個のＣＨ基は場合によりＮにより、置き換えられていてもよく、そしてここで、これらの基の両方とも場合により一フッ素化又は多フッ素化されていても、及び場合により、塩素、Ｃ１−３−アルキル、シアノ、（het）アリール、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、（het）アリールオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル及び／又はＣ３−６−シクロアルキルで、一置換、又は互いに独立して二置換されていてもよく、ここで、Ｃ３−６−シクロアルキル基において、１又は２個のＣＨ２基は場合により互いに独立してカルボニル、Ｏ又はＮＲＮにより、そして１個のＣＨ基は場合によりＮにより、置き換えられていてもよく、そしてこれらは場合により、フッ素又はＣ１−３−アルキルで一置換又は独立して二置換されていてもよい）
    からなる群Ｒ２ｂより選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３、Ｒ４が、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ及びＣ１−３−アルキルオキシからなる群Ｒ３／４ｂより選択されるか、あるいは、
    Ｒ３及びＲ４が、隣接する炭素原子に結合し、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、イミダゾ、オキサゾロ又はチアゾロ環を、形成し、それぞれがメチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ及びメトキシより独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ５が、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、（het）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（het）アリール、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、（het）アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、（het）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、（het）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（het）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、（het）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（het）アリールアミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（het）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（het）アリールカルボニルアミノ、（het）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（het）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、アミノカルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−アミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、（het）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（het）アリールスルホニルアミノ、オキソ−イミダゾリジン−１−イル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（het）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、（het）アリールオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イル−オキシ、テトラヒドロピラン−３−イル−オキシ、テトラヒドロピラン−４−イル−オキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、（het）アリールスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル及び４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル
    （ここで、上記用語（het）アリールは、請求項１に定義される）
    からなる群Ｒ５ｂより選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−３−アルキニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ及びシアノからなる群Ｒ６／７ｂより選択されるか、ならびに／あるいは、
    Ｒ６及びＲ７が、隣接する炭素原子に結合し、一緒になってメチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はＣ３−５−アルキレン基を形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１０が、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、フェニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル及びアミノスルホニルからなる群Ｒ１０ｂより選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ＲＮが、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−アルケニル、フェニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル及びフェニルスルホニル
    （ここで、Ｃ１−６−アルキル基は、場合によりフッ素で一置換又は多置換されていてもよく、そして場合によりフェニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルコキシで一置換されていてもよい）
    からなる群ＲＮｂより選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 一般式Ｉの三環式核構造の脂肪族部分が、メチルで場合により置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ １ が、ベンゾイミダゾール−５−イル、６−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル及び７−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イルからなる群より選択され；
    Ｒ ２ が、水素及びシアノからなる群より選択され；
    Ｒ ３ 、Ｒ ４ が、水素及びフッ素からなる群より選択され；そして
    ｍが、０である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 式Ｉの化合物が、以下：
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［（４ａ−Ｓ，１０ｂ−Ｒ）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［（４ａ−Ｒ，１０ｂ−Ｓ）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    ４−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボニル）−ベンズアミド；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−７−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−７−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−１０−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−１０−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−１０ｂ−メチル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−１０ｂ−メチル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−７−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−１０−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−９−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−９−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−１０−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−７−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−７，９−ジフルオロ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−７，９−ジフルオロ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−８−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−８−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−８−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−８−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−１０−フルオロ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−１０−フルオロ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−８−フェニル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−８−フェニル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−メタノン；
    ６−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾ−ル−２−オン；
    シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチルエステル；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−８−ヒドロキシメチル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸；
    シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチルアミド；
    シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸アミド；
    シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボン酸ジメチルアミド；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−８−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−８−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−メタノン；
    シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−カルボニトリル；
    （２−アミノ−ベンゾチアゾ−ル−６−イル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−メタノン；
    （３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；
    ５−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；
    ５−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
    ６−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル−５−イル）−メタノン；
    （シス−７−メトキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン；
    （３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン；
    （４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    ベンゾチアゾ−ル−６−イル−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
    ５−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン；
    （３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−メタノン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１Ｈ−インダゾ−ル−５−イル）−メタノン；
    ５−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
    （４−アミノ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン；
    （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル−５−イル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン；
    （３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （３−アミノ−４−メチル−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    ６−（シス−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−カルボニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
    （シス−７−ヒドロキシ−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−８−ベンジル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−８−シクロヘキシルメチル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−１０−ヒドロキシメチル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−１０−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６，６−ジメチル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−カルボン酸アミド；
    シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−１０−カルボニトリル；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−８−（４−メトキシ−フェノキシ）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−メタノン；
    トランス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−カルボニトリル；
    シス−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−カルボニトリル；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−１０−（６−メチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［（４ａ−Ｓ，９ａ−Ｒ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノン；
    ４−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド；
    シス−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（６−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン； シス−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（７−ブロモ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸；
    シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸アミド；
    シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチルアミド；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
    ６−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾ−ル−２−オン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（トランス−１０ｂ−エチル−２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル）−メタノン；
    （４ａ−Ｓ，９ａ−Ｒ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    （２−アミノ−ベンゾチアゾ−ル−６−イル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−メタノン；
    （３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；
    ５−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；
    ５−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
    ６−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル−５−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−７−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−メタノン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン；
    （４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−インダゾ−ル−６−イル）−メタノン；
    （２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    ベンゾチアゾ−ル−６−イル−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
    ５−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン；
    （３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−メタノン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−インダゾ−ル−５−イル）−メタノン；
    （４−アミノ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン；
    （３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル−５−イル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン；
    （シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン；
    （３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （３−アミノ−４−メチル−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−４−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    ６−（シス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
    （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル；
    （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（６−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（６−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （シス−７−アミノ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン；
    （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−エチニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−ヒドロキシメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−フェニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−フェニルエチニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−フラン−３−イル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−プロパ−１−イニル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［シス−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル］−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−シクロペンチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    Ｎ−［シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−イル］−アセトアミド；
    Ｎ−［シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−ヒドロキシ−７−ニトロ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （シス−７−アミノ−６−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−２−メチル−４ｂ，５，６，７，８ａ，９−ヘキサヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−８−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−４ｂ，５，６，７，８ａ，９−ヘキサヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−８−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−メトキシ−７−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（シス−６−ヒドロキシ−７−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−１−イル）−メタノン；
    （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−７−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    （４ａ−Ｓ，９ａ−Ｒ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−７−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
    （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；及び
    （４ａ−Ｓ，９ａ−Ｒ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−５−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルである、請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる塩、その互変異性体、又はその溶媒和物。
  16. 医薬としての、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、又は互変異性体。
  17. 少なくとも１つの請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、又は互変異性体を、１つ以上の薬学的に許容しうる担体と一緒に含む医薬組成物。
  18. 酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防用の、請求項１７記載の医薬組成物、或いはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、又は互変異性体。
  19. 疾患又は症状が、１型及び２型糖尿病、代謝疾患、網膜症、腎障害、神経障害、低血糖症、高インスリン血症、インスリン耐性、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫、高尿酸血症、急性腎不全、緑内障、骨粗鬆症、認知機能障害、不安症、うつ病、結核、ハンセン病及び乾癬から選択される、請求項１８記載の医薬組成物。
  20. 疾患又は症状が、２型糖尿病である、請求項１９記載の医薬組成物。
  21. シス−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
    或いはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、又は互変異性体。
  22. （４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
    或いはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、又は互変異性体。
  23. ｉ）一種以上の薬学的に許容しうる担体；及びｉｉ）請求項２１又は２２記載の化合物或いはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、又は互変異性体を含む、医薬組成物。
  24. 有効量の請求項２１又は２２記載の化合物、或いはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、又は互変異性体を投与する工程を含む方法における、２型糖尿病、肥満、耐糖能異常、高血糖症、高脂血症、インスリン耐性及び脂質異常症から選択される疾患又は症状を有するヒトを処置するための、請求項２３記載の医薬組成物。
  25. 疾患又は症状が、２型糖尿病である、請求項２４記載の医薬組成物。
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