KR20120102688A - 헥사하이드로인데노파이리딘과 옥타하이드로벤조퀴이노린의 아릴- 그리고 헤테로아릴카르보닐 유도체들 - Google Patents

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마티아스 에크하르트
스테판 피터스
헤르베르트 날
프랑크 힘멜바흐
링항 좡
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I에 의해 정의된 화합물에 관련된 것이다. 여기서 값어치 있는 약물학적 활성을 가지는 변이체 R1, R2, R3, R4 그리고 m 은 청구항 1에 정의된 바오 같다, 특별히, 화합들은 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게네이즈 (HSD) 1의 억제제들이고 따라서 예를 들어 대사 질환들, 특별하게 2형 당뇨, 비만, 그리고 이형지혈증과 같이 이 효소의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 질병들의 치료와 예방에 적합하다.

Description

헥사하이드로인데노파이리딘과 옥타하이드로벤조퀴이노린의 아릴- 그리고 헤테로아릴카르보닐 유도체들 {ARYL- AND HETEROARYLCARBONYL DERIVATIVES OF HEXAHYDROINDENOPYRIDINE AND OCTAHYDROBEZOQUINOLINE}
[관련출원] 본 출원은 2009년 11월 6일에 출원된 유럽특허 출원 No. 09175233.7에 대한 우선권을 주장한다. 상기 출원의 모든 교시는 본 명세서에 참조로서 포함된다.
본 발명은 헥사하이드로인데노파이리딘과 옥타하이드로벤조퀴이노린과 그것들의 11b-하이드록시스테로이드 디하이드로게네이즈1 (HSD1) 억제제의 이용, 그리고 당뇨병, 비만, 그리고 이형지혈증과 같은 대사질환 치료를 위한 그것들의 이용뿐만 아니라 언급된 화합물의 약학적 조성물에 관한 것이다. 더하여, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 뿐만 아니라 그것의 약학적 조성물의 준비에 관한 것이다.
문헌에서, 효소 11b-하이드록시스테로이드 디하이드로게네이즈1 (HSD1)에 대해 억제 효과를 가지는 화합물은 대사질환, 구체적으로적으러 2형 당뇨, 비만 그리고 이형지혈증을 치료하기 위해 제시된다.
블틴 오브 케미컬 소아이어티 오브 저팬 (Bulletin of the Chemical Society of Japan) 1959, 32, p.1005-7과 저널 오브 오개닉 케미스트리 (Journal of Organic Chemistry) 1964, 29, p.1419-20에서, 다음 구조를 가지는 화합물이 개시되었다:
Figure pct00001
저널 오브 오개닉 케미스트리 1984, 49, p.2504-6에서, 헤테로싸이클릭 아민의 거울 이성질체, 다음 라세믹 화합물의 알리아 거울이성질체를 분리하는 크로마토그래히피 방법이 개시되었다:
Figure pct00002
저널 오브 메디시날 케미스트리 1981, 24, p.1432-7에, 다음 화합물이 시스- 그리고 트랜스-아이소머를 분리하기 위한 중간체로서 기술되었다:
Figure pct00003
본 발명의 화합물들은 놀랍게도 체외 그리고/또는 체내에서 에이취에스디 1에 대해 억제효과를 가짐은 물론 그것들이 약제로서 쓰이기에 적합하도록 하는 대사적 안정성을 가지고 있음이 발견되었다. 따라서, 본 발명의 목적은 체외 그리고 /또는 체내에서 에이취에스디1에 대한 억제효과를 가지고 약제로서 그들을 이용하기 위한 적절한 약학적 그리고 약물역동학적 특성을 가지는 헥사하이드로인데노파이리딘과 옥타하이드로벤조퀴이노린을 발견하는 것이다.
본 발명의 또 한 측면은 대사질환의 예방 그리고/또는 치료를 위해 적절한 신규 약학적 조성물들에 관련된 것이다.
본 발명의 또 한 측면은 무기 또는 유기 산 또는 염기로 본 발명에 따라 일반적인 화학식 I을 가지는 화합물의 생리적으로 허용가능한 염에 관련된 것이다.
본 발명의 또 한 측면은 일반적인 화학식 I, 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 비 활성 캐리어 그리고/또는 희석제와 함께 본 발명에 따른 생리적으로 허용가능한 염을 가지는 최소 하나를 가지는 약학적 조성물에 관련된 것이다.
본 발명의 또 한 측면은 대사질환과 같은, 효소 11b-하이드록시스테로이드 디하이드로게네이즈1 (HSD1)를 억제함으로써 영향을 받을 수 있는 질병이나 상태의 치료또는 예방을 위한 일반적인 화학식 I, 또는 그것의 생리적으로 허용가능한 염에 따른 조성물에 관련된 것이다.
본 발명의 또 한 측면은 대사질환과 같은, 효소 11b-하이드록시스테로이드 디하이드로게네이즈1 (HSD1)를 억제함으로써 영향을 받을 수 있는 질병이나 상태의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물을 준비하기 위한 일반적인 화학식 I 또는 그것의 생리적으로 허용가능한 염에 따른 최소 하나의 화합물에 관련된 것이다.
본 발명의 다른 목적은 앞서 말한 그리고 다음의 리마크들은 직접적으로 숙련된 전문가에게 분명하게 될 것이다.
본 발명의 첫 번째 측면은 일반적인 화학식 I의 화합물들에 관련된 것이다
Figure pct00004
여기서
R1은 페닐, 나프틸, 파이로릴, 퓨라닐, 티에닐, 파이리딜, 인도릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 큐노릴, 아이소큐노리닐으로 구성된 그룹 R1a로부터 선택된다, 여기서 상기 파이로릴, 퓨라닐, 티에닐, 파이리딜 그룹에서 1 또는 2 CH 그룹들은 N으로 치환될 수 있고, 여기서 상기 인도릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 큐노릴, 아이소큐노리닐 그룹에서 1 또는 3 CH 그룹들은 N, 2-옥소-1,2-하이드로-파이리디닐, 4-옥소-디하이드로-파이리디닐, 3-옥소-2,3-디하이드로-파이리다지닐, 3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-파이리다지닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-파이리미디닐, 4-옥소-3,4-디하이드로-파이리미디닐, 1,2,3,4-테드라하이드로-2,4-디옥소-파이리미디닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-파이라지닐, 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-파이라지닐, 인다닐, 1-옥소-인다닐, 2,3-디하이드로-인도릴, 2,3-디하이드로-아이소인도릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-인도릴, 1-옥소-2,3-디하이드로-아이소인도릴, 2,3-디하이드로벤조퓨라닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다조릴,2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈옥사조릴, 벤조 [1,3]디옥소릴, 2-옥소-벤조 [1,3] 디옥소릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴노리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴노리닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴노리닐, 4-옥소-1,4-디하이드로-퀴노리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴노리닐, 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴노리닐, 1-옥소-1,2-다하이드로-아이소퀴노릴, 4-옥소-1,4-디하이드로-씨노리닐,2-옥소-1,2-디하이드로-퀴나조리닐 4-옥소-1,4-디하이드로-퀴나조리닐,2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나조리닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴노살리닐, 3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴노살리닐,2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴노살리닐,1-옥소-1,2-디하이드로-프탈라지닐, 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-프탈라지닐,크로마닐, 쿠마리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-일,3-옥소-3,4-디하이드로-벤조[1,4] 옥사지닐, 테트라조릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아조릴, 그리고 이미다조[1,2-a] 파이리디닐으로 선택적으로 대체될 수 있다.
여기서 그룹 R1a의 멤버들은 화학식 I에서 방향성 탄소 원자를 통해 카르보닐 그룹에 부착되고
여기서 그룹 R1a는 만약 R1이 페닐 그룹이고, R5, R6, 그리고/또는 R7이 화학식 I에 있는 카르보닐 그룹에 부착되지 않은 경우 선택적으로 하나의 R5, 하나에서 세개의 동일 그리고/또는 다른 R6, 그리고/또는 하나의 R7과 치환될 수 있다;
R2는 수소, 할로겐, (헤트)아릴((het)aryl), 싸이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, C1 - 6알킬, C3 -6-싸이클로알킬, C2 -6-알케닐, 그리고 C2 -6-알키닐으로 구성된 R2a 그룹으로부터 선택된다. 여기서 각 C1 -6-알킬-, C3 -6-싸이클로알킬, C2 -6-알케닐- 또는 C2-6-알키닐-그룹에서 하나의 CH2 그룹은 선택적으로 CO 또는 SO2, 하나의 CH2그룹은 선택적으로 산소 또는 NRN으로 선택적으로 그리고 하나의 CH 그룹은 선택적으로 질소에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 그리고 그 그룹들의 각각은 선택적으로 모노- 또는 폴리플로린회될 수 있고 각 다른 것은 클로린, C1 -3-알킬, 싸이아노, (헤트)아릴, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 하이드록시, C1 -3-알콕시, (헤트)아릴옥시, C1 -3-알킬설파닐, C1 -3-알킬설피닐, 또는 C3 -6-싸이클로알킬으로 선택적으로 모노-또는 독립적으로 디서브스티튜트 (disubstituted)될 수 있다, 여기서 C3-6-싸이클로알킬 그룹의 하나 또는 두 개의 CH2 그룹들은 선택적으로 카르보닐, 산소 또는 NRN에 의해 독립적으로 치환될 수 있고 하나의 CH 그룹은 선택적으로 N에 의해 치환될 수 있고, 선택적으로 모노- 또는 독립적으로 플로린 또는 C1 -3-알킬로 디서브스티튜트될 수 있다;
R3, R4는 수소, 알로겐, C1 -3-알킬, 트리플로로메틸, 하이드록시, C1 -3-알킬옥시, 그리고 싸이아노로 구성된 또는 상호 R3 /4a 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R3 /4a는 이웃하는 탄소에 원자들에 결합하여 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 또는 C3 -5-알킬렌 그룹에 결합된 R3와 R4를 표시하는데, 각각은 플로린과 메틸, 또는 벤조, 파이리도, 파이리미도, 파이라지노, 파이리다지노, 파이라졸로, 이미다조, 트리아조로, 옥사조로, 티아조로, 아이소옥사조로, 또는 아이소티아조 링을 형성할 수 탄소원자들과 함께 선택될 수 있고,으로부터 독립적으로 선택된 또는 하나 또는 두 그룹들로 선택적으로 치환될 수 있다. 하나 또는 두그것들의 각각은 선택적으로 할로겐, C1 -3-알킬, 트리플로로메틸, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)아미노, 하이드록시, 그리고 C1 -3-알킬옥시로부터 독립적으로 선택될 수 있다;
R5는 할로겐, (헤트)아릴, 싸이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, C1 -6-알킬, C3-6-싸이클로알킬, C2 -6-알케닐, 그리고 C2 -6-알키닐로 구성된 R5a 그룹으로부터 선택된다, 여기서 각 그룹에서 하나의 CH2 그룹은 선택적으로 CO 또는 SO2로 대체될 수 있고, 하나의 CH2 그룹은 선택적으로 산소 또는 NRN, 그리고 CH그룹은 선택적으로 l질소로 대체될 수 있다, 여기서 각 그룹은 선택적으로 모노- 또는 폴리플로린화되고 클로린, C1 -3-알킬, 싸이아노, (헤트)아릴, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 하이드록시, C1 -3-알킬옥시, (헤트)아릴옥시, C1 -3-알킬설파닐, C1 -3-알킬설피닐, 또는 C3 -6-싸이클로알킬, 여기서 C3 -6-싸이클로알킬 그룹의 하나 또는 두개의 CH2 그룹들은 선택적으로 상호독립적으로 산소 또는 NRN 그리고 하나의 CH그룹은 선택적으로 N, 그리고 독립적으로 플로린 또는 C1 -3-알킬과 선택적으로 모노- 또는 독립적으로디서브스티튜트 선택적으로 대체될 수 있다;
R6, R7은 할로겐, C1 -3-알킬, C2 -3-알키닐, 트리플로로메틸, 하이드록시, C1 -3-알킬옥시, 그리고 싸이노로 구성된 R6 /7a그룹으로부터 상호 독립적으로 선택되고/또는 R6/7a은 R7과 조합된 R6를 표시한다, 여기서 R7는 이웃하는 탄소원자들에 결합하여 메틸렌디옥시, 디플로로메틸린디옥시, 에틸렌디옥시, C3 -5-알킬렌 그룹을 형성하거나 그것들이 부착된 탄소원자들과 동시에 취해져서 파이라조로, 이미다조, 옥사조로, 아이소옥사조로, 티아조로, 또는 아이소티아조로 환을 형성한다, 이 환들의 각 각의 것들은 선택적으로 모노이거나 또는 C1 -3-알킬, 트리플로로메틸,아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬) 아미노, 하이드록시, C1 -3-알킬옥시와 독립적으로 디스티튜트될 수 있다;
RN은 수소, C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬, C3 -6-알케닐, C3 -6-알키닐,(헤트)아릴, C1 -4-알킬카르보닐, (헤트)아릴카르보닐, C1 -4-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카르보닐, (헤트)아릴아미노카르보닐, C1 -4-알킬옥시카르보닐, C1 -4-알킬설포닐 그리고 (헤트)아릴설포닐로 구성된 RNa그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다, 여기서 각각의 알킬, 알케닐 그리고 알키닐 그룹은 선택적으로 플로린으로 모노-또는 폴리서브튜트될 수 있고 선택적으로 (헤트)아릴, 싸이아노, 아미노카르보닐, C1 -3-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -3-알킬) 아미노카르보닐, 카르복시, C1 -4-알킬옥시카르보닐,아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)아미노, C1 -4-알킬카르보닐아미노, 하이드록시, C1 -4-알킬옥시, C1 -4-알킬설파닐, C1 -4-알킬설피닐, 또는 C1 -4-알킬설포닐과 모노서브튜트될 수 있다;
(헤트) 아릴은 페닐, 나프틸, 파이로릴, 퓨라닐, 티에닐, 파이리딜, 인도릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 퀴노리닐, 아이소퀴노리닐으로 구성된 HAa 그룹으로부터 상호 독립적으로 선택된다,
여기서, 파이로릴, 퓨라닐, 티에닐, 그리고 파이리딜 그룹에서 선택적으로 1 또는 2 CH 그룹들은 질소로 대체될 수 있고, 그리고 인도릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 퀴노리닐, 그리고 아이소퀴노리닐 그룹에서 1 부터 3 CH 그룹들은 선텍적으로 질소로 대체될 수 있다.
2-옥소-1,2-디하이드로-파이리디닐, 4-옥소-1,4-디하이드로-파이리디닐, 3-옥소-2,3-디하이드로 파이리다지닐, 3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-파이리다지닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-파이리미디닐, 4-옥소-3,4-디하이드로-파이리미디닐,2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-파이리미디닐,2-옥소-1,2-디하이드로-파이라지닐, 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-파이라지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-인도릴, 2,3-디하이드로벤조-퓨라닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다조릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사조릴, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴노리닐, 4-옥소-1,4-디하이드로-퀴노리닐, 1-옥소-1,2-디하이드로-아이소퀴노니릴, 4-옥소-1,4-다히드로-씨노리닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴이나조리닐, 4-옥소-1,4-디하이드로-퀴이나조리닐, 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴이나조리닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴이노옥사리닐, 3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴이노옥사리닐, 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴이노옥사리닐, 1-옥소-디하이드로-프타라지닐, 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-프타라지닐, 크로마닐, 큐마리닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 3-옥소-3,4-디하이드로-벤조 [1,4]옥사지닐, 그리고 테트라조릴, 그리고 여기서 상기 언급된 (헤트)아릴 그룹들은 선택적으로 하나에서 세개의 동일하거나 다를 있는 R10으로 치환될 수 있다.
R10은 할로겐, C1 -3-알킬, 디플로로메틸, 트리플로로메틸, 싸이아노, 아미노카르보닐, C1 -3-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카르보닐, 카르복시, C1 -4-알콕시카르보닐, 나이트로, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)아미노, 아세틸아미노, 메틸썰포닐아미노, 하이드록시,C1 -3-알콕시, 디플로로메톡시, 트리플로로메톡시, 메틸썰파닐, 메틸썰피닐, 메틸썰피닐, 메틸썰포닐, 아미노썰포닐 그리고 페닐으로 구성된 R10a 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다. 여기서 페닐-그룹은 플로린, 메톡시, 싸이아노, 그리고 하이드록시로부터 선택된 서로의 독립적인 하나 또는 두개의 치환체들과 선택적으로 치환될 수 있음;
m 은 0 또는 1을 나타냄;
그리고 여기서 일반적인 화학식 I의 트리싸이클릭 코어구조의 알리파틱 (aliphatic) 부분은 하나 또는 두개의 다르거나 동일한 그룹들로 치환됨.
R8은 수소, 메틸, 그리고 에틸로 구성된 R8a 그룹으로 서로 선택적으로 선택됨;
그것의 타우토머, 그것의 스테레오아이소머, 그것의 혼합물들, 그리고 그것의 염들,
아래의 화합물들은 제외됨;
Figure pct00005
다른 측면에서 본 발명은 특징이 알려진 일반적인 화학식 I의 화합물들들 준비하는 과정에 관련된 것으로 일반적 화합물 II의 하나의 화합물에서 특징지워짐.
Figure pct00006
여기서 변이체들 R2, R3, R4, 그리고 m은 여기서 전조에 그리고 이하에에 정의 된다, 일반적 해당하는 카브복실릭 산 (Y= OH)로부터 원위치에서 선택적으로 준비된 화학식 R1-CO-Y 화합물과 반응함,여기서 R1은 전조와 이하에 정의되고
Y는 리빙그룹 (leaving group)이고 특별하게 플로린, 클로린, 브로민, 싸이아노, C1-4-알콕시, C2 -4-알케닐옥시, C2 -4-알키닐옥시, C1 -4-알킬썰파닐, 아릴로트리아조록시, 헤테로아릴로트리아조록시, 헤테로아-엔-일, 써씨닐-엔-옥시, C1-4-알킬카르보닐옥시, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카브로닐옥시, 파이로릴카르보닐옥시, 파이페리디닐-카르보닐옥시, 모포리닐카르보닐옥시, [트리-(C1 -4-알킬)-카르브아미미도일]옥시, [디-(C1 -4-알킬)-아미노][디-(C1 -4-알킬)]메톡시{=[(C1 -4-알킬)2N]2C+-O-}, (N,N'-디싸이클로헥실-카르브아미도일)옥시, 디-(C1 -4-알킬옥시)-포스포릴옥시, 비스[(디-(C1 -4-알킬)-아미노]-포스포릴옥시, [비스(파이로리딘-1-일)-포스포릴]옥시, 아릴옥시, 아릴썰파닐, 헤테로썰파닐, 또는 헤테로아릴옥시를 나타낸다.
반면, 위의 리빙 그룹의 정의에서 언급된 알킬, 알케닐, 그리고 알키닐 그룹은 플로린, 클로린, C1-3-알킬, 또는 C1-3-알콕시로 모노- 또는 폴리서브스티튜될 수 있음.
반면, 위의 리빙 그룹들의 정의에 언급된 아릴 그룹들은 단독 또는 다른 그룹의 부분으로서, 페닐 또는 나프틸 그리고 위에 언급된 헤테로아릴 그룹들은 단독 또는 다른 그룹의 일부분으로서 파이리디닐, 파이리미디닐, 트리아지닐, 이미다조릴, 파이라조릴, 트리아조릴 또는 테트라조릴을 의미, 아릴과 헤테로 아릴 그룹들 둘 다는 선택적으로 각기 독립적으로 플로린, 클로린, 브로민, C1 -3-알킬, C1 -3-알킬콕시, 나이트로, 싸이아노, 그리고 디-(C1 -3-알킬)아미노로 모노- 또는 폴리서브스티튜드될 수 있음,
선택적으로 예를들어 에틸디아이소프로필-아민, 트리에틸아민, 이마다졸, 또는 파이리딘과 같은 터셔리 (tertiary) 또는 아로마틱 아민의 존재하에, 그리고/또는 예를들어 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메틸옥시에탄, 에테르, 1,4-디옥세인, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세타민, N-메틸파이로리디논, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 벤젠, 그리고 헥세인, 또한 수용성 그리고 알콜성 용액들에서 4-디메틸아미노파이리딘 또는 1-하이드록시벤조트리아졸과 같은 다른첨가물 무기 염은 위에 언급된 어떤 조합들에 대해서 -10에서 120℃에서 불안정할 수 있음;
그리고 만약, 필요시, 위에 기술된 반응들에 이용된 어느 프로텍티브 그룹 (protective group)는 동시에 또는 연속적으로 쪼개질 수 있음;
원하는 경우, 이렇게 얻어진 일반적인 화학식 I 화합물은 이것의 스테레오아이소머로 녹을 수 있음;
원하는 경우, 이와 같이 얻어진 일반적인 화학식 I 화합물은 그것의 염으로, 구체적으로 약학적 이용을 위해 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 전변된다.
본 발명은 체외 그리고 /또는 체내에서 에이취에스디1에 대한 억제효과를 가지고 약제로서 그들을 이용하기 위한 적절한 약학적 그리고 약물 역동학적 특성을 가지는 헥사하이드로인데노파이리딘과 옥타하이드로벤조퀴이노린을 발견하고 대사질환의 예방 그리고/또는 치료를 위해 적절한 신규 약학적 조성물들에 관련된 것이다.
달리 언급되지 않으면, 그룹들, 잔기들 (residues), 그리고 치환체들, 구체적으로 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R10, RN, 그리고 m은 상기 또는 이후에 정의된다. 만약 잔기들, 치환체들 또는 그룹들은 하나의 화합물에서 여러 번 생기면 그것들은 동일한 또는 다른 의미들을 가질 수 있다.
이 발명에 따르면 화합물들의 그룹들과 치환체들의 어떤 바람직한 의미들은 이후에 제시될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예들은 아래 정의에 의해 특징지워진다:
본 발명의 추가의(Further) 일 실시예에서
R1은 페닐, 나프틸, 파이로릴, 퓨라닐, 티에닐, 파이리딜, 인도릴, 벤조퓨
라닐, 벤조티오페닐, 퀴이노리닐, 아이소퀴이노리닐로 구성된 R1b 그룹으로
부터 선택된다.
여기서 상기 파이로릴, 퓨라닐, 티에닐, 그리고 파이리딜 그룹에서 1 CH 그룹은 질소에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 그리고 여기서 상기 인도릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 퀴이노리닐, 그리고 아아소퀴이노리닐 그룹에서 1 또는 2 CH 그룹들은 선택적으로 질소, 인다닐, 2,3-디하이드로-인도릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-인도릴, 2,3-디하이드로-벤조퓨라닐,2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다조릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아조릴, 벤조 [1,3]디옥소릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴이노리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴노리닐,2-옥소-1,2-디하이드로-퀴이노옥사리닐, 3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴이노옥사리닐, 크로마닐, 그리고 이미다조 [1,2-a]파이리디닐에 의해 치환될 수 있음.
여기서 R1b그룹의 상기 멤버들은 방향족성 탄소 원자를 통해 화학식 1에 카르보닐 그룹에 부착되고, 그리고 여기서 만약 R1이 페닐 그룹이고, R5, R6, 그리고/또는 하나의 R7 치환체들이 화학식 I에 있는 카르보닐 그룹에 부착된 탄소 원자의 이웃하는 탄소에 부착되지 않으면, R1b그룹의 상기 멤버들은 선택적으로 하나의 R5, 하나의 R6, 그리고/또는 하나의 R7와 치환될 수 있음.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R1은 페닐, 나프틸, 퓨라닐, 티에닐, 파라조릴, 이미다조릴, 옥사조릴, 아이소옥사조릴, 티아조릴, 아이소티아조릴, 파이리딜, 인도릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐으로 구성된 R1c 그룹으로부터 선택된다.
여기서 인도릴, 벤조퓨라닐, 그리고 벤조티오페닐 그룹에서 1 또는 2C 그 룹들은 질소, 인다닐, 2,3-디하이드로-인도릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-인도릴, 2,3-디하이드로벤조퓨라닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다조릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아조릴, 벤조[1,3]디옥소릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴이노리닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴이노옥사리닐, 크로마닐, 그리고 이미다조[1,2a]파이리디닐에 의해 대체될 수 있음.
여기서 방향족성 탄소 원자를 통해 화학식 1a에서 R1c그룹의 멤버들은 카르보닐 그룹에 부착되고 그리고 여기서 R5, R6, 그리고/또는 하나의 R7 치환체들이 화학식 I에 있는 카르보닐 그룹에 부착된 탄소 원자의 이웃하는 탄소에 부착되지 않으면, R1c그룹의 멤버들은 선택적으로 하나의 R5, 하나의 R6, 그리고/또는 하나의 R7와 치환될 수 있음-
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R1은 페닐, 인도릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-인도릴,벤즈이마다조릴, 인다조릴, 이미다조 [1,2a] 파이리디닐,2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다조릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아조릴, 이미다조파이리디닐, 벤조트리아조릴, 벤조티아조릴 그리고 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴이노옥사리닐로 구성된 R1d 그룹으로부터 선택된다.
여기서 방향족성 탄소 원자를 통해 화학식 1a에서 R1d그룹의 멤버들은 카르보닐 그룹에 부착되고 그리고 여기서 R5, R6, 그리고/또는 하나의 R7 치환체들이 화학식 I에 있는 카르보닐 그룹에 부착된 탄소 원자의 이웃하는 탄소에 부착되지 않으면, R1d그룹의 멤버들은 선택적으로 하나의 R5, 하나의 R6, 그리고/또는 하나의 R7와 치환될 수 있음-
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R1은 4-하이드록시-페닐, 4-아미노-3-메톡시-페닐, 3-플로로-4-하이드록시-페닐, 4-아미노-3-클로로-페닐, 3-클로로-4-하이드록시-페닐, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 1-메틸-인돌-3일, 벤즈이미다졸-5-일, 6-메틸-벤즈이미다졸-5-일, 7-메틸-벤즈이미다졸-5-일, 인다졸-5-일 그리고 벤조티아졸-6-일로 구성된 R1d2 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R1은 4-하이드록시-페닐, 4-아미노-3-메톡시-페닐, 3-플로로-4-하이드록시-페닐, 4-아미노-3-클로로-페닐, 3-클로로-4-하이드록시-페닐, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 1-메틸-인돌-3일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일 구성된 R1e 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R1은 벤즈이미다졸-5-일,6-메틸-벤즈이미다졸-5-일, 7-메틸-벤즈이미다졸-5-일로 구성된 R1f 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R2는 수소, 할로겐, (헤트)아릴, 싸이아노, 니트로, 아미노, 하이드록시, C2-6-알키닐, C1 -6-알킬 그리고 C3 -6-싸이클로알킬로 구성된 R2b그룹으로부터 선택됨.
여기서 C1 -6-알킬 그리고 C3 -6-싸이클로알킬 그룹에서 하나의 CH2 그룹은 선택적으로 CO 또는 SO2, 하나의 CH2 그룹은 선택적으로 산소 또는 NRN, 그리고 하나의 CH 그룹은 선택적으로 질소에 의해 대체될 수 있고, 그리고 여기서 두 그룹 모두 선택적으로 모노- 또는 폴리플로로화 될 수 있고 그리고 클로린, 1-3-알킬, 싸이아노, (헤트)아릴, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 하이드록시, C1 -3-알킬옥시, (헤트)아릴옥시, C1 -3-알킬썰파닐, C1 -3-알킬썰피닐, 그리고/또는 C3 -6-싸이클로알킬, 여기서 C1 -3-싸이클로알킬 그룹에서 나 또는 두개의 CH2 그룹들은 선택적으로 서로 카르보닐, 산소 또는 NRN으로 독립적으로 대체될 수 있고 플로린 또는 C1-3-알킬로 선택적으로 모노- 또는 독립적으로 디서브스트될 (disubstituted) 수 있음-
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R2는 수소, 플로린, 클로린, 브로민,C1 -3-알킬, C3 -6-싸이클로메틸, 싸이클로프로필, (헤트)아릴-메틸, C2 -4-알키닐, (헤트)아릴, 싸이아노-C1 -3-알킬, 아미노카르보닐-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬-아미노카르보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카르보닐-C1 -3-알킬, 파이로리딘-1-일-카르보닐-C1 -3-알킬, 파이페리딘-1-일-카르보닐-C1 -3-알킬, 모르포린-4-일-카르보닐-C1 -3-알킬, 카르복시-C1 -3-알킬, C1 -3-알콕사-카르보닐-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬카르보닐-아미노-C1 -3-알킬, N-(C1 -3-알킬)-C1 -3-알킬카르보닐-아미노-C1-3-알킬, 2-옥소-파이로리딘-1-일-C1-3-알킬, 2-옥소-파이페리딘-1-일-C1 -3-알킬, 3-옥소-모르포린-4-일-C1 -3-알킬, 하이드록시-C1 -3-알킬, C1-3-알킬옥시-C1 -3-알킬, 트리플로로메틸, 디플로로메틸, 싸이아노, 아미노카르보닐, C1-3-알킬-아미노카르보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카르보닐, 파이로리딘-1-일-카르보닐, 파이페리딘-1-일-카르보닐, 모르포린-4-일-카르보닐, 카르복시, C1 -3-알킬옥시-카르보닐, 아미노, C1-3-알킬아미노, C1-3-알킬-카르보닐아미노, (헤트)아릴-카르보닐아미노, N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-카르보닐아미노, N-(C1-3-알킬)-(헤트)아릴-알킬-카르보닐아미노, 2-옥소-파이로리딘-1-일, 2-옥소-파이페리딘-1-일, 모르포린-4-일, 3-옥소-모르포린-4-일, C1 -3-알킬-썰포닐아미노, N-(C1 -3-알킬)-C1 -3-알킬-썰포닐아미노, N-(C1-3-알킬)-(헤트)아릴-썰포닐아미노, 하이드록시, C1 -4-알킬옥시, C3 -6-싸이클로알킬콕시, 테트라하이드로퓨란-3-일옥시, 테트라하이드로파이란-3-일옥시,테트라하이드로파이란-4-일옥시, 디플로로메톡시, 트리플로로메톡시, (헤트)아릴옥시, 싸이아노-C1-3-알킬옥시, 아미노카르보닐-C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬-아미노카르보닐-C1-3-알킬옥시, 디-(C1-3-알킬)-아미노카르보닐-C1-3-알킬옥시, 파이로리딘-1-일-카르보닐-C1-3-알킬옥시, 파이페리딘-1-일-카르보닐-C1 -3-알킬옥시, 모르포린-4-일-카르보닐-C1 -3-알킬-옥시, 카르복시-C1 -3-알킬옥시, C1 -3-알킬옥시-카르보닐-C1 -3-알킬옥시, 하이드록시-C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬옥시-C1-3-알킬옥시, 테트라하이드로퓨라닐-C1-3-알킬옥시, 테트라하이드로파이라닐-C1 -3-알킬옥시, C1 -4-알킬썰포닐, C3 -6-싸이클로알킬썰포닐, 아미노썰포닐, C1 -3-알킬-아미노썰포닐 그리고 디-(C1 -3-알킬)-아미노썰포닐
으로 구성된 R2c그룹으로부터 선택된다.
여기서 상기 언급된 용어 (헤트)아릴은 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 이미다조릴, 파이라조릴, 옥사조릴, 아이소옥사조릴, 티아조릴, 트리아조릴, 옥사디아조릴, 파이리디닐, 파이리미디닐, 파이라지닐, 또는 파이리다지닐를 의미하고, 이것들 모두는 선택적으로 모노- 이거나 R10과 디서브스티튜될 될 수 있음.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R2는 수소,플로린, 클로린, 브로민, 메틸, 에티닐, 싸이클로프로필, C3-6-싸이클로알킬-메틸, 페닐메틸, 하이드록시-C1 -3-알킬,페닐, 싸이아노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 파이로리딘-1-일카르보닐, 모르포린-4-일카르보닐, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노, 아세틸아미노, 메틸썰퍼닐아미노, 하이드록시, C1 -3-알킬옥시, 페닐옥시, 그리고 파이리다지닐옥시로 구성된 R2d 그룹으로 선택된다. 여기서 언급된 페닐과 파이리다지닐 그룹들은 플로린, 메틸, 싸이아노, 또는 메톡시와 선택적으로 모노서브스티트될 수 있다.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R2는 수소, 플로린, 클로린, 브로민, 싸이클로알킬메틸, 페닐메틸, 4-메톡시-페닐메틸, 하이드록시메틸, 2-하이드로프롭-2-일, 페닐, 싸이아노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 파이로린디-1-일카르보닐, 모르포린-4-일카르보닐, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노, 하이드록시, 메톡시, 4-메톡시페녹시, 그리고 6-메틸-파이리다진-3-일옥시로 구성된 R2e 그룹으로 부터 선택됨.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R2는 수소와 싸이아노로 구성된 R2f그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R3, R4는 수소, 플로린, 클로린, C1 -3-알킬, 트리플로로메틸, 싸이아노, 하이드록시, 그리고 C1 -3-알킬로 구성된 R3 /4b 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택됨.
또는 R3 /4b는 이웃하는 탄소 원자들에 부착되고 연결되어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성하거나 또는, 그것들이 부착된 탄소원자들, 즉 선택적으로 메틸, 디메틸아미노, 하이드록시, 하이드록시, 그리고 메톡시로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체들과 치환될 수 있는 이미다조, 옥사졸로, 또는 티아졸로 고리들과 취해진 R3와 R4를 나타낸다.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R3, R4는 수소, 플로린, 클로린, 메틸, 트리플로로메틸, 싸이아노, 하이드록시, 그리고 메톡시로 구성된 R3 /4c 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 일실시예에서
R3, R4는 수소, 플로린, 그리고 메틸로 구성된 R3/4c2 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 일실시예에서
R3, R4는 수소, 플로린으로 구성된 R3/4d 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
추가의 일실시예에서
R5는 플로린, 클로린, 브로민, C1 -4-알킬, C3 -6-싸이클로알킬-C1 -3-싸이클로알킬, (헤트)아릴-C1 -3-알킬, (헤트)아릴, 싸이아노-C1 -3-알킬, 아미노카르보닐-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬-아미노카르보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카르보닐-C1 -3-알킬, 파이로리딘-1-일-카르보닐-C1 -3-알킬, 파이페리딘-1-일-카르보닐-C1 -3-알킬, 파이페라진-1-일-카르보닐-C1 -3-알킬, 4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1-일-카르보닐-C1 -3-알킬, 모르포린-4-일-카르보닐-C1 -3-알킬, 카르복시-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬옥시-카르보닐-C1 -3-알킬, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 파이로리딘-1-일-C1 -3-알킬,C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬, 파이페라진-1-일-C1 -3-알킬, 파이페라진-1-일-C1 -3-알킬, 4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬, 모르포린-4-일-C1 -3-알킬, C1-3-알킬카르보닐아미노-C1-3-알킬, (헤트)아릴카르보닐아미노-C1-3-알킬, 2-옥소-파이로리딘-1-일-C1-3-알킬, 2-옥소-파이페리딘-1일-C1-3-알킬, 2-옥소-파이페라진-1-일-C1-3-알킬, 3-옥소-파이페라진-1-일-C1-3-알킬, 2-옥소-4-(C1-3-알킬)-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬, 3-옥소-4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬, 3-옥소-모르포린-4-일-C1 -3-알킬, 하이드록시-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬옥시-C1 -3-알킬, (헤트)아릴옥시-C1 -3-알킬, 디플로로메틸, 트리플로로메틸, 2,2,2-트리플로로-1-하이드록시에틸, 2,2,2-트리플로로-1-일-하이드록시-1-메틸에틸, 2,2,2-트리플로로-1-하이드록시-1-(트리플로로메틸)에틸, 싸이아노, 아미노카르보닐, C1 -3-알킬-아미노카르보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카르보닐, (헤트)아릴-C1 -3-알킬아미노카르보닐, N-(C1 -3-알킬)-(헤트)아릴-C1 -3-알킬아미노카르보닐, (헤트)아릴아미노카르보닐, N-(C1 -3-알킬)-(헤트)아릴-아미노카르보닐, 파이로리딘-1-일-카르보닐, 파이페리딘-1-일-카르보닐, 파이페라진-1-일-카르보닐, 4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1일-카르보닐, 모르포린-4-일-카르보닐, 카르복시, C1 -3-알킬옥시-카르보닐, 나이트로, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬) 아미노, 파이로리딘-1-일, 파이페리딘-1-일, 파이페라진-1-일, 4-(C1-3-알킬)-파이페라진-1-일, 4-(C1-3-알킬카르보닐)-파이페라진-1-일, 4-(C1 -3-알킬옥시카르보닐)-파이페라진-1-일, 4-(C1 -3-알킬썰포닐)-파이페라진-1-일, 모르포린-4-일, C1 -3-알킬-카르보닐아미노, N-(C1 -3-알킬)-C1 -3-알킬-카르보닐아미노, (헤트)아릴카르보닐아미노, N-(C1 -3-알킬)-(헤트)아릴-C1 -3-알킬-카르보닐아미노, 2-옥소-파이로리딘-1-일, 2-옥소-파이페리딘-1-일, 2-옥소-파이페라진-1-일, 2-옥소-4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1-일, 3-옥소-파이페라진-1-일,3-옥소-4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1-일, 3-옥소-모르포린-4-일, 아미노카르보닐아미노, N-(아미노카르보닐)-C1 -3-알킬아미노, C1 -3-알킬-아미노카르보닐아미노, N-(C1 -3-알킬-아미노카르보닐)-C1 -3-알킬아미노, N-[디-(C1 -3-알킬)아미노카르보닐]C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카르보닐-아미노, 파이로리딘-1-일-카르보닐아미노, 파이페리딘-1-일-카르보닐아미노, 파이페라진-1-일-카르보닐아미노, 4-(C1-3-알킬)-파이페라진-1-일-카르보닐아미노, 모르포린-4-일-카르보닐아미노, C1 -3-알킬옥시-카르보닐아미노, N-(C1 -3-알킬)-C1 -3-알킬옥시-카르보닐아미노, C1 -3-알킬-썰포닐아미노, N-(C1-3-알킬)-C1 -3-알킬-썰포닐아미노, (헤트)아릴썰포닐아미노, N-(C1 -3-알킬)-(헤트)아릴썰포닐아미노, 옥소-이미다조리딘-1-일, 하이드록시, C1 -4-알킬옥시,C3 -6-싸이클로알킬-C1 -3-알킬옥시, (헤트)아릴-C1 -3-알킬옥시, C3 -6-싸이클로알킬옥시, (헤트)아릴옥시, 싸이아노-C1 -3-알킬옥시, 아미노카르보닐-C1 -3-알킬옥시, C1 -3-알킬-아미노카르보닐-C1 -3-알킬옥시, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카르보닐-C1 -3-알킬옥시, 파이로리딘-1-일-카르보닐-C1-3-알킬옥시, 파이페리딘-1-일-카르보닐-C1-3-알킬옥시, 파이페라진-1-일-카르보닐-C1-3-알킬옥시, 4-(C1-3-알킬)-파이페라진-1-일-카르보닐-C1-3-알킬옥시, 모르포린-4-일-카르보닐-C1-3-알킬옥시, 카르복시-C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬옥시-카르보닐-C1-3-알킬옥시, 아미노-C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬옥시, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬옥시, 파이로리딘-1-일-C1 -3-알킬옥시, 파이페리딘-1-일-C1 -3-알킬옥시, 파이페라진-1-일-C1 -3-알킬옥시, 4-(C1-3-알킬)-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬옥시, 모르포린-4-일-C1 -3-알킬옥시, 2-옥소-파이오리딘-1-일-C1 -3-알킬옥시, 2-옥소-파이페리딘-1-일-C1 -3-알킬옥시, 2-옥소-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬옥시, 3-옥소-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬옥시, 2-옥소-4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬옥시, 3-옥소-4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬옥시, 3-옥소-모르포린-4-일-C1 -3-알킬옥시, 하이드록시-C1 -3-알킬옥시, C1 -3-알킬옥시-C1 -3-알킬옥시, 테트라하이드로퓨라닐-3-일-옥시, 테트라하이드로파이라닐-3-일-옥시, 테트라하이드로파이라닐-4-일-옥시, 테트라하이드로퓨라닐-C1 -3-알킬옥시, 테트라하이드로파이라닐-C1 -3-알킬옥시, 디플로로메톡시, 트리플로로메톡시, C1 -3-알킬썰파닐-C1 -3-알킬옥시, C1 -3-알킬썰피닐-C1 -3-알킬옥시, C1 -3-알킬썰포닐-C1 -3-알킬옥시, C1-3-알킬썰포닐, (헤트)아릴썰포닐, 아미노썰포닐, C1 -3-알킬-아미노썰포닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노썰포닐, 파이로리딘-1-일-썰포닐, 파이페리딘-1-일-썰포닐, 모르포린-4-일-썰포닐, 파이페라진-1-일-썰포닐, 그리고 4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1-일-썰포닐로 구성된 R5b로부터 선택된다.
여기서 위에 언급된 용어 (헤트)아릴은 전조와 이하에 정의된다.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R5는 플로린, 클로린, C1 -4-알킬, (헤트)아릴-C1 -3-알킬, (헤트)아릴, 아미노썰포닐, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬, 파이로리딘-1-일-C1 -3-알킬, 모르포린-4-일-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬카르보닐아미노-C1 -3-알킬, (헤트)아릴카르보닐아미노-C1 -3-알킬, 2-옥소-파이로리딘-1-일-C1 -3-알킬, 3-옥소-모르포린-4-일-C1 -3-알킬, 하이드록시-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬옥시-C1 -3-알킬, 2,2,2-트리플로로-1-하이드록시에틸, 2,2,2-트리플로로-1-하이드록시-1-메틸에틸, 2,2,2-트리플로로-1-하이드록시-트리플로로메틸-에틸, 트리플로로메틸, 싸이아노, 아미노카르보닐, C1-3-알킬-아미노카르보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카르보닐, (헤트)아릴아미노카르보닐, 파이로리딘-1-일-카르보닐, 파이페리딘-1-일-카르보닐, 파이페라진-1-일-카르보닐, 모르포린-4-일-카르보닐, 4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1-일-카르보닐, 카르복시, C1 -3-알킬옥시-카르보닐, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)아미노, 파이로리딘-1-일, 파이페리딘-1-일, 파이페라진-1-일, 모르포린-4-일, 2-옥소-파이로리딘-1-일, 2-옥소-파이페리딘-1-일, 2-옥소-파이페라진-1-일, 3-옥소-파이페라진-1-일, 3-옥소-모르포린-4-일, C1 -3-알킬-카르보닐아미노, (헤트)아릴카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1 -3-알킬-아미노카르보닐-아미노, 디-(C1 -3-알킬)아미노카르보닐아미노, 파이로리딘-1-일-카르보닐아미노, 파이페리딘-1-일-카르보닐아미노, 파이페라진-1-일-카르보닐아미노, 모르포린-4-일-카르보닐아미노, C1 -3-알킬옥시-카르보닐아미노, 하이드록시, C1 -4-알킬옥시, 하이드록시-C1 -3-알킬옥시, C1 -3-알킬옥시-C1-3-알킬옥시, 디플로로메톡시, 트리플로로메톡시, 그리고 (헤트)아릴옥시로 구성된 R5c그룹으로부터 선택된다.
여기서 위에 언급된 용어 (헤트)아릴은 페닐, 파이로릴, 파라조릴, 이미다
조릴, 퓨라닐, 옥사조릴, 아이소옥사조릴, 티에닐, 티아조릴, 트리아조릴,
옥사디아조릴, 파이리딜, 파이리다지닐, 파이리미디닐, 그리고 파이라지닐을
나타내고, 서로은 선택적으로 하나 또는 두개의 R10으로 대체될 수 있음.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R5는 플로린, 클로린, C1 -3-알킬, 하이드록시-C1 -3-알킬, 아미노카르보닐,C1 -3-알킬-아미노카르보닐, 아미노, C1 -3-알킬아미노, C1 -3-알킬-카르보닐아미노, 하이드록시,C1-3-알킬옥시, 트리플로로메틸, 디플로로메톡시, 트리플로로메톡시, 그리고 아미노썰포닐로 구성된 R5d 그룹으로 선택된다.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R5는 플로린, 클로린, 메틸, 아미노, 하이드록시, 그리고 메톡시로 구성된 R5e 그룹으로 선택된다.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R6, R7은 플로린, 클로린, 브로민, C1 -3-알킬, C2 -3-알키닐, 트리플로로메틸,하이드록시, C1 -3-알킬옥시, 그리고 싸이아노로 구성된 R6 /7b 그룹으로부터 선택됨
그리고/또는 R6 /7b는 메틸렌디옥시, 디플로로메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 또는 C3 -5-알킬렌 그룹을 형성하기 위해 이웃하는 탄소원자들에 부착되고 연결된 하나의 R6와 R7을 나타낸다.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R6, R7은 플로린, 클로린, 메틸, 에틸, 트리플로로메틸, 하이드록시, 메톡시, 그리고 에톡시로 구성된 R6/7c 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R6, R7은 플로린, 클로린, 메틸, 하이드록시, 그리고 메톡시로 구성된 R6 /7d 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R10은 플로린, 클로린, 브로민, C1-3-알킬, 페닐, 디플로로메틸, 트리플로로메틸, 싸이아노, 아미노카르보닐, C1-3-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카르보닐, 카르복시, C1 -4-알킬옥시카르보닐, 나이트로, 아미노, 아세틸아미노, 메틸썰포닐아미노, 하이드록시, C1 -3-알킬옥시, 디플로로메톡시, 트리플로로메톡시, 메틸썰포닐아미노, 하이드록시, C1 -3-알킬옥시, 디플로로메톡시, 트리플로로메톡시, 메틸썰파닐, 메틸썰피닐, 메틸썰포닐, 그리고 아미노썰포닐으로 구성된 R10b 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R10은 플로린, 클로린, 메틸, 디플로로메틸, 트리플로로메틸, 싸이아노, 하이드록시, 메톡시, 디플로로메톡시, 그리고 트리플로로메톡시로 구성된 R10c 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
R10은 플로린, 메틸, 싸이아노, 그리고 메톡시로 구성된 R10d그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
RN은 수소, C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬, C3-6-알케닐, 페닐, C1-4-알킬카르보닐, 페닐카르보닐, C1 -3-알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, C1 -4-알킬카르보닐, C1 -4-알킬썰포닐, 그리고 페닐썰포닐로 구성된 RN 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
여기서 C1-6-알킬 그룹은 플로린과 선택적으로 모노- 또는 폴리서브스티튜될
수 있고 선택적으로 페닐, 싸이아노, 아미노카르보닐, C1 -3-알킬아미노카르보
닐, 디-(C1 -3-알킬) 아미노카르보닐, 카르복시, C1 -4-알콕시카르보닐,C1 -4-알킬
르보닐아미노, 하이드록시, 또는 C1 -4-알콕시와 모노서브스티튜될 수 있음.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
RN은 수소,페닐, C1 -4-알킬카르보닐, 페닐카르보닐, C1 -3-알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, C1 -4-알킬옥시카르보닐, C1 -4-알킬썰포닐,페닐썰포닐으로 구성된, 선택적으로 모노- 또는 폴리플로린환될 수 있고 하이드록시, C1 -4-알콕시, 싸이아노, 또는 페닐으로 선택적으로 모노서브티튜될 수 있는 RNc그룹으로부터 서로 독립적으로 선택됨.
본 발명의 추가의 일 실시예에서
RN은 수소, 메틸, 벤질, 페닐, 아세틸, 터트-뷰트옥시카르보닐, 그리고 메틸썰포닐으로 선택적으로 모노서브티튜될 수 있는 RNd그룹으로부터 서로 독립적으로 선택됨.
본 발명의 추가의 일 실시예서
R8은 수소 그리고 메틸로 구성된 R8b 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 일 실시예서
R8은 수소로 구성된 R8c 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
각 R 1x , R 2x , R 3/4x , R 5x , R 6/7x , R Nx , R 8x , R 10x , m은 위에서 기술된 바와 같이 해당 clk해당 치환체들에 대한 특성이 기술된, 각 개별의 실시예를 대표한다. 위의 정의들에 의해 제시된바와 같이, 바람직한 본 발명의 첫번째 측면의 각 개별 실시예들은 완전하게 용어 (R 1x , R 2x , R 3/4x , R 5x , R 6/7x , R Nx , R 8x , R 10x , m)에 의해 특징지워진다. 여기서 각 인덱스 x에 대해서 각 개별 숫자는 a부터 위의 가장 높은 숫자까지의 범위로 주어진다. 인텍스 x와 m은 서로 독립적으로 다양하다. 위의 정의를 언급하느는 인덱스 x와 m의 완전한 순열으로 괄호안에 용어에 의해 설명된 모든 개별 실시예들은 본 발명에 의해 구성될 것이다.
이어지는 표1은 대표적인 예시와 그리고 첫번째 줄부터 마지막 줄까지 증가하는 바선호도의 순서를 보여준다. 본 발명의 실시예들 E-1부터 E-36는 바람직하다고 간주된다. 이는 표1의 마지막 열에 있는 엔트리에 의해 대표되는 E-36이 가장 바람직한 실시예 임을 의미한다.
표1. 본 발명의 바람직한 실시예 E-1부터 E-36
R1 R2 R3/R4 R5 R6/R7 R10 R8 RN m
E-1 R1b R2b R3 /4b R5b R6 /7b R10b R8a RNb 0,1
E-2 R1c R2c R3 /4c R5c R6 /7c R10c R8a -* 0,1
E-3 R1b R2b R3 /4d R5c R6 /7d R10d R8a RNd 0,1
E-4 R1b R2b R3 /4d R5d R6 /7d R10d R8b RNd 0,1
E-5 R1b R2b R3 /4d R5e R6 /7d R10d R8b RNd 0,1
E-6 R1c R2b R3 /4b R5c R6 /7c R10d R8b RNd 0,1
E-7 R1c R2b R3 /4b R5d R6 /7d R10d R8b RNd 0,1
E-8 R1b R2c R3 /4c R5c R6 /7c R10d R8b -* 0,1
E-9 R1c R2b R3 /4c R5c R6 /7c R10d R8b RNd 0,1
E-10 R1c R2c R3 /4c R5c R6 /7c R10d R8b -* 0,1
E-11 R1c R2c R3 /4c R5d R6 /7d R10d R8b -* 0,1
E-12 R1b R2c R3 /4 c2 R5c R6 /7c R10d R8b -* 0,1
E-13 R1c R2b R3 /4 c2 R5c R6 /7c R10d R8b RNd 0,1
E-14 R1c R2c R3 /4 c2 R5c R6 /7c R10d R8b -* 0,1
E-15 R1c R2c R3 /4 c2 R5d R6 /7d R10d R8b -* 0,1
E-16 R1c R2c R3 /4d R5d R6 /7d R10d R8b -* 0,1
E-17 R1d R2c R3 /4d R5d R6 /7d R10d R8b -* 0,1
E-18 R1d R2c R3 /4d R5e R6 /7d R10d R8b -* 0,1
E-19 R1d R2d R3 /4d R5e R6 /7d -* R8b -* 0,1
E-20 R1d R2e R3 /4d R5e R6 /7d -* R8b -* 0,1
E-21 R1d2 R2e R3 /4d -* -* -* R8b -* 0,1
E-22 R1e R2e R3 /4d -* -* -* R8b -* 0,1
E-23 R1e R2e R3 /4d -* -* -* R8c -* 0,1
R1 R2 R3/R4 R5 R6/R7 R10 R8 RN m
E-24 R1e R2e R3 /4d -* -* -* R8c -* 0
E-25 R1d R2f R3 /4d R5e R6 /7d -* R8b -* 0,1
E-26 R1e R2f R3 /4d -* -* -* R8b -* 0,1
E-27 R1e R2f R3 /4d -* -* -* R8c -* 0,1
E-28 R1e R2f R3 /4d -* -* -* R8c -* 0
E-29 R1d2 R2c R3 /4d -* -* R10d R8b -* 0,1
E-30 R1d2 R2d R3 /4d -* -* -* R8b -* 0,1
E-31 R1d2 R2e R3 /4d -* -* -* R8b -* 0,1
E-32 R1d2 R2f R3 /4d -* -* -* R8b -* 0,1
E-33 R1d2 R2f R3 /4d -* -* -* R8b -* 0
E-34 R1f R2f R3 /4d -* -* -* R8b -* 0,1
E-35 R1f R2f R3 /4d -* -* -* R8c -* 0,1
E-36 R1f R2f R3 /4d -* -* -* R8c -* 0
*는 해당 실시예에서 각 변수들이 존재하지 않음을 의미한다.
그것의 타우토머들, 그것의 스테레오아이소머들, 그것의 혼합물들, 그것의 염들로
아래의 화합물들은 제외됨.
Figure pct00007
따라서, E-24는 화학식 I 화합물들을 포함함, 여기서
R1은 4-하이드록시-페닐, 4-아미노-3-메톡시-페닐, 3-플로로-4-하이드록시-페닐, 4-아미노-3-클로로-페닐, 3-클로로-4-하이드록시-페닐, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 1-메틸-인돌-3-일, 벤즈이미다졸-5-일, 인다졸-5-일 그리고 벤조티아졸-6-일로 구성된 R1e그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소, 플로린, 브로민, 싸이클로헥실메틸, 페닐메틸, 4-메톡시-페닐메틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시프롭-2-일,페닐, 싸이아노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 파이로리딘-1-일 카르보닐, 모르포린-4-일카르보닐, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노, 하이드록시, 메톡시, 4-메톡시페녹시, 그리고 6-메틸-파이리다진-3-일옥시로 구성된 R2e그룹으로부터 선택된다.
R3, R4는 수소와 플로린으로 구성된 R3/4d 그룹으로 부터 독립적으로 각각 선택되고,
R8은 수소로 구성된 R8c그룹으로부터 독립적으로 각각 선택되고,
그리고 m=0,
그것의 타우토머들, 그것의 스테레오아이소머들, 그것의 혼합물들, 그리고 그것의 염들.
따라서, E-28는 화학식 I의 화합물들을 포함한다. 여기서
R1은 4-하이드록시-페닐, 4-아미노-3-메톡시-페닐, 3-플로로-4-하이드록시-페닐, 4-아미노-3-클로로-페닐, 3-클로로-4-하이드록시-페닐, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 1-메틸-인돌-3-일, 벤즈이미다졸-5-일, 인다졸-5-일 그리고 벤조티아졸-6일로 구성된 R1e그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소와 싸이아노로 구성된 R2f그룹으로부터 선택되고,
R3, R4는 수소와 플로린으로 구성된 R3 /4d 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R8은 수소로 구성된 R8c 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택됨,
그리고 m=0,
그것의 타우토머들, 그것의 스테레오아이소머들, 그것의 혼합물들, 그것의 염들.
따라서, E-33은 화학식 I의 화합물들을 포함한다. 여기서
R1은 4-하이드록시-페닐, 4-아미노-3-메톡시-페닐, 3-플로로-4-하이드록시-페닐, 4-아미노-3-클로로-페닐, 3-클로로-4-하이드록시-페닐, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 1-메틸-인돌-3-일, 벤즈이미다졸-5-일, 6-메틸-벤즈이미다졸-5-일, 7-메틸-벤즈이미다졸-5-일, 인다졸-5-일 그리고 벤조티아졸-6-일로 구성된 R1d2 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소와 싸이아노로 구성된 R2f 그룹으로부터 선택되고,
R3, R4는 수소와 플로린으로 구성된 R3 /4d 그룹으로투러 각각 독립적으로 선택되고,
R8은 수소와 메틸로 구성된 R8b로부터 각각 독립적으로 선택되고
그리고 m=0,
그것의 타우토머들, 그것의 스테레오아이소머들, 그것들의 혼합물들, 그것들의 염들.
따라서, E-36은 화학식 I의 화합물들을 포함한다. 여기서
R1은 벤조이미다졸-5-일, 6-메틸-벤즈이미다놀-5-일 그리고 7-메틸-벤즈이미다졸-5-일로 구성된 R1f 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소와 싸이아노로 구성된 R2f 그룹으로부터 선택되고,
R3, R4는 수소와 플로린으로 구성된 R3 /4d 그룹으로투러 각각 독립적으로 선택되고,
R8은 수소와 메틸로 구성된 R8c로부터 각각 독립적으로 선택되고
그리고 m=0,
그것의 타우토머들, 그것의 스테레오아이소머들, 그것들의 혼합물들, 그것들의 염들.
본 발명의 추가의 바람직한 실시예는 화학식 I.a에 의해 기술됨
Figure pct00008
여기서 파이퍼리딘 서브구조 (substructure)와 테트라린 (m=1) 또는 인단 (m=0) 부구조는 씨스 콘피겨 (cis configured) 된 트리싸이클릭 코어 구조를 형성하며, 반면 변수 R1, R2, R3, R4, 그리고 m은 전조와 이후에 정의됨
그것들의 타우토머들, 그것의 스테레오아이소머들, 그것의 혼합물들, 그것의 염들.
본 발명의 바람직한 실시예는 화학식 I.b에 의해 기술됨.
Figure pct00009
여기서 트리싸이클릭 코어는 C-10b (m=1에 대해서)/C-4a (m=0에 대해서)에서 알 콘피겨 (R configured) 되고 C-4a (m=1에 대해서)/C-9a (m=0에 대해서)에서 에스 콘피겨됨. 반면, 변수 R1, R2, R4, 그리고 m은 전조와 이후에 정의됨,
그것들의 타우토머들, 그것의 혼합물들, 그리고 그것들의 염들.
따라서, 본 발명에 따른 바람직한 화합물의 일 실시예는 화학식 I.b. 화합물로 구성됨.
Figure pct00010
여기서,
R1은 4-하이드록시-페닐, 4-아미노-3-메톡시-페닐, 3-플로로-4-하이드록시-페닐, 4-아미노-3-클로로-페닐, 3-클로로-4-하이드록시-페닐, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 1-메틸-인돌-3-일, 벤즈이미다졸-5-일, 인다졸-5-일 그리고 벤조티아졸-6-일로 구성된 R1e 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소, 플로린, 브로민, 싸이클로헥실메틸, 페닐메틸, 4-메톡시-페닐메틸, 하이드록시메틸, 2-하이드로프롭-2-일, 페닐, 싸이아노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 파이로리딘-1-일카르보닐, 모르포린-4-일 카르보닐, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노, 하이드록시, 메톡시, 4-메톡시페녹시, 그리고 6-메틸-파이리다진-3-일옥시로 구성된 R2e 그룹으로부터 선택되고.
R3, R4는 수소와 플로린으로 구성된 R3 /4d 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R8은 수소로 구성된 R8c 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
그리고 m=0,
그것의 타우토머들, 그것의 스테레오아이소머들, 그것의 혼합물들, 그것의 염들.
본 발명에 따른 바람직한 화합물들의 다른 실시예는 화학식 I.b 화합물들임,
여기서
R1은 4-하이드록시-페닐, 4-아미노-3-메톡시-페닐, 3-플로로-4-하이드록시-페닐, 4-아미노-3-클로로-페닐, 3-클로로-4-하이드록시-페닐, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 1-메틸-인돌-3-일, 벤즈이미다졸-5-일, 인다졸-5-일 그리고 벤조티아졸-6-일로 구성된 R1e 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소 그리고 싸이아노로 구성된 R2f 그룹으로부터 선택되고.
R3, R4는 수소와 플로린으로 구성된 R3 /4d 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R8은 수소로 구성된 R8c 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
그리고 m=0,
그것의 타우토머들, 그것의 스테레오아이소머들, 그것의 혼합물들, 그것의 염들.
본 발명에 따른 바람직한 화합물들의 다른 실시예는 화학식 I.b 화합물들임.
여기서
R1은 벤즈이미다졸-5-일, 6-메틸-벤즈이미다졸-5-일 그리고 7-메틸-벤즈이미다졸-5-일로 구성된 R1f 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소 그리고 싸이아노로 구성된 R2f 그룹으로부터 선택되고.
R3, R4는 수소와 플로린으로 구성된 R3 /4d 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R8은 수소로 구성된 R8c 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
그리고 m=0,
그것의 타우토머들, 그것의 스테레오아이소머들, 그것의 혼합물들, 그것의 염들.
질소에 인접한 탄소원자 또는 질소와 메소메릭 상호작용 (mesomeric interaction)을 허용하는 고리의 다른 위치에 하이드록시 그룹을 가지는 프레임웍 안에 하나 또는 그 이상의 질소들을 포함하는 (헤트)아릴과 같은 질소원자를 포함하는 헤테로아로매틱 그룹의 정의들에 관해서, 이 그룹들은 본 발명의 일부를 이루는 타우토메릭 아마이드 서브구조를 형성할 수 있다; 하이드록시 그룹과 질소-함유하는 헤테로아로매틱의 결합으로 얻어지는 타우토메릭 아마이드는 아마이드 질소에 수소이외의 치환체들을 포함할 수 있다. 타우토메릭 아미이드가 형성될 수 있는 헤테로아로마틱 그룹들의 서브구조들의 예들은 이어지는 콤필레이션 (compilation)에 묘사됨:
Figure pct00011
여기서 RN은 위에 기술된바와 같이 정의됨. 이 타우토메릭 구조들은 (헤트)아릴에 의해 구성되는 그런것과 같은 헤테로아로마틱 그리고 아로마틱 그룹들에 결합할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들을 기술하기 위해 전조와 이후에 이용되는 어떤 용어들은 좀더 자세하게 지금 자세하게 정의될 것이다.
여기서 구체적으로 정의되지 않은 용어들은 개시와 문맥이라는 측면에서 당 분야의 전문가에 의해 제시될 수 있는 의미들이 부여되어야 한다. 그러나, 명세서에서 이용되는 바와 같이, 반대로 명세되지 않았다면, 다음의 용어들은 지시된 의미를 가지고 다음과 같은 협약은 지켜져야 한다.
아래에 정의된 그룹들, 라디칼들, 또는 모이티들 (moieties)에서, 탄소 원자들의 숫자는 때때로 전술한 그룹에 의해 명기된다. 예를들어 C1-6-알킬은 탄소 원자를 1에서 6개 가지는 알킬 또는 라디칼을 의미함. 일반적으로, 두개 또는 그 이상의 써브그룹으로 구성된 그룹들에 대해서는, 최후에 명명된 써브그룹이 라디칼 부착 포인트이다. 예를들어, 치환체 "아릴-C1 -3-알킬-"은 C1 -3-알킬 그룹에 결합한 아릴 그룹을 의미한다. 후자가 치환체가 부착된 코어 또는 그룹에 결합한 것이다.
일반적으로, 주어진 잔기에 다른 그룹이 부착된 것은 일정하지 않다. 달리 지시되지 않으면, 예를들어, 이 잔기 안에 대체될 수 있는 수소들을 포함하는 어느 역량이 있는 원자는 부착되어지고 있는 그룹에 링킹 스폿 (linking spot)일 수 있다.
구체적으로 지시되지 않으면, 본 명세서와 첨부된 청구항들를 통해서, 주어진 화학식 또는 이름은 모든 생각할 수 있는 구조적 아이소머들과 엔안티오머들, 디아스테레오머들, 씨스/트랜스 아이소머들, E/Z 아이소머들, 등과 예를들어, 엔안티오모의 1:1 (라세메이트로 명명된) 혼합물들, 서로 다른 비율의 다른 엔안티오머들의 혼합물들, 디아스테레오머들의 혼합물들, 또는 약학적으로 허용 가능한 염들과 염들을 비롯한 그러한 아이소머들이 존재하는 데서 어느 앞서 제시된 폼들의 어느 혼합물들 그것의 약학적으로 허용 가능한 염들과, 예를들어, 프리 화합물들의 용매화합물 또는 화합물 염의 용매화합물을 포함하는 수화물들을 포함할 것이다.
관용구 "약학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단 안에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이, 그리고 이성적인 수준에서 위험/혜택 비율로 상응하여, 인체와 동물의 조직과 접촉에 있어 이용되기에 적합하고 그 화합물들, 물질들, 조성물들, 그리고/또는 용량 폼들을 지칭하기 위해 여기에서 채택된다.
여기서 이용된 용어 "치환된 (substituted)"는 만약 지정된 원자의 바이어블 발렌스 숫자가 초과하지 않고, 그리고 치환이 안정적인 화합물을 만들 수 있으면, 지정된 원자에서 어느 하나 또는 그 이상의 수소들이 지정된 그룹으로부터 선택된 것과 대체됨을 의미한다.
여기에 쓰인 용어 "부분적으로 불포화된"은 지정된 그룹이나 모이티에서 1,2, 또는 그 이상, 바람직하게는 1 또는 2, 이중 결합이 존재함을 의미한다. 바람직하게는, 여기서 이용된 바와 같이, 용어 " 부분적으로 불포화됨"은 완전히 불포화된 그룹이나 모이티들을 포함하지 않는다.
용어 할로겐은 F,Cl, Br, 그리고 I로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 원자를 나타낸다.
용어 C1-n-알킬, 여기서 n은 값이 1부터 18까지인, 1부터 n 개의 원자를 가지는 포화된, 사슬화된 또는 비사슬화된 탄화수소 그룹을 나타낸다. 그러한 그룹들의 예들은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 섹트-뷰틸, 터트-뷰틸, n-페닐, 아이소-펜틸, 네오-펜틸, 터트-펜틸, n-헥실,아이소-헥실, 등을 포함한다.
여기서 n은 1부터 n의 인테져인, 용어 "C1-3-알킬렌"은 단독 혹은 다른 라디칼과 조합하여 1부터 n개의 탄소 원자들을 가지는 아싸이클릭.직선 또는 사슬화 체인 이가 (divalent) 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를들어, 용어 C1-4-알킬렌은 -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3))2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, (CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)-, 그리고 C(CH3)(CH2CH3)-를 포함한다.
용어 C2-n-알케닐은 n이 3부터 10의 값을 가지며, 2부터 n개의 탄소 원자들과 C=C 이중 결합을 가지는 사슬화된 또는 비사슬화된 탄화수소 그룹을 나타낸다. 그러한 그룹들의 예들은 에틸렌, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-뷰테닐, 3-뷰테닐, 1-펜테닐, 2-펜테니닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등을 포함한다.
용어 C2-n-알키닐은 n이 3부터 10의 값을 가지며, 2부터 n개의 탄소 원자들과
Figure pct00012
삼중 결합을 가지는 사슬화된 또는 비사슬화된 탄화수소 그룹을 나타낸다. 그러한 그룹들의 예들은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-뷰티닐, 2-뷰티닐, 3-뷰티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 포함한다. 만약 특별하게 언급되지 않으면, 알키닐 그룹들은 포지션 1에 있는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 그러므로, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-뷰티닐 등은 용어 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-1-일, 1-뷰틴-1-일 등과 동등한 것이다. 이것은 또한 C2-3-알케닐 그룹들에 유사하게 적용된다.
용어 C1-n-알콕시는 C1-n-알킬-O-그룹를 나타낸다. 여기서 C1-n-알킬은 전조에 저의된다. 그러한 그룹들의 예들은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-뷰톡시, 아이소-뷰톡시, 섹트-뷰톡시, 터트-뷰톡시, n-펜톡시, 아이소-펜톡시, 네오-펜톡시, 터트-펜톡시, n-헥스옥시, 아이소-헥스옥시 등을 포함한다.
용어 C1-n-알킬카르보닐은 C1-n-알킬-C(=O) 그룹을 나타낸다. 여기서 C1-n-알킬은 전조에 정의 된바와 같다. 그러한 그룹들의 예들은 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 아이소-프로필카르보닐, n-뷰틸카르보닐, 아이소-뷰틸카르보닐, 섹트-뷰틸카르보닐, 터트-뷰틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, 아이소-펜틸카르보닐, 네오-펜틸카르보닐, 터트-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐,아이소-헥실카르보닐 등을 포함한다.
용어 C3-n-싸이클로알킬은 포화된 모노-, 바이-, 트리- 또는 3부터 n개의 탄소원자를 가지는 스파이로카르보싸이클릭 그룹을 나타낸다. 그러한 그룹들의 예들은 싸이클로프로필, 싸이틀로뷰틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실, 싸이크로헵틸, 싸이클로옥틸, 싸이클로노닐, 싸이클로도데실, 바이싸이클로[3,2,1]옥틸, 스파이로[4,5]덱실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴,아다만틸 등을 포함한다. 바람직하게 용어 C3-7-싸이클로알킬은 포환된 모노싸이클릭 그룹들을 나타낸다.
용어 C5-n 싸이클로알케닐은 전조에서 정의되고 추가적으로 최소 하나의 C=O 이중결합을 가지는 n-싸이클로알킬 그룹을 나타낸다.
용어 C3-n-싸이클로알킬카르보닐은 C3-n-싸이클로알킬-C(=O) 그룹을 나타낸다. 여기서 C3-n-싸이클로-알킬은 전조에서 정의 바와 같다.
용어 C3-n-헤테로싸이클로알킬은 전조에서 정의된 바와 같이 3-m 부터 n-m 탄소 원자를 가지는 포화된 모노-, 바이-, 트라이- 또는 스파이로카르보싸이클릭 그룹을 나타낸다. 여기서 m 탄소 원자들은 질소, NRN, O, S, SO, 그리고 SO2로부타 독립적으로 선택된 m 헤테로원자들과 치환된다. 그러한 그룹들의 예들은 아지리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥쎄타닐, 파이로리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티로페닐, 파이페리디닐,테트라하이드로파이라닐, 테트라하이드로티오파이라닐, 파이페라지닐, 모포리닐, 1,3-디옥사닐,1,4-디옥사닐, 티오모포리닐, 아제파닐, 옥쎄파닐, 티에파닐, 1-아자-바이싸이클로[2,2,2]옥탄, 1,4-디아자-바이싸이클로[2,2,2]옥탄 등을 포함한다. 바람직하게, 용어 헤테로싸이클로알킬은 포화된 모노싸이클릭 C5-6-싸이클로알킬 그룹들은 나타낸다. 여기서 하나 또는 두개의 탄소 원자들은 질소 그리고/또는 산소와 대체된다.
용어 트리-(C1-4-알킬)시릴은 동일한 또는 두개 또는 세개의 서로 다른 알킬 그룹들을 가지는 시릴 그룹으로 구성된다.
용어 디-(C1-3-알킬)아미노는 두개의 동일한 또는 다른 알킬 그룹들을 가지는 아미노 그룹으로 구성된다.
그룹들 또는 잔기들이 선택적으로 치환되면, 그 그룹 또는 잔기의 어느 폼에도 적용된다. 예를 들어, 하나의 알킬 그룹이 선태적으로 모노- 또는 폴리플로린환되면, 이것은 예를들어 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알콕시알킬 등과 같이 더 큰 그룹들을 구성하고 또는 만약 (헤트)아릴 그룹이 선택적으로 어떤 치환제나 셋트의 치환제들로 모노- 또는 폴리서브스티튜트되면 이것은 또한, 예를 들어 (헤트)아릴-C1 -n-알킬, (헤트)아릴옥시, (헤트)아릴옥시-C1 -n-알킬, (헤트)아릴-C1 -n-알킬옥시 등과 같은 더 큰 그룹의 부분이 되는 (헤트)아릴 그룹을 역시 포함한다.
따라서, 예를 들어 R2 또는 R5가 (헤트)아릴옥시 의미를 가지고, 반면 (헤트)아릴 잔기가 선택적으로 모노- 또는 폴리플로린화되고 (헤트)아릴이 인터 알리아 페닐 (inter alia phenyl)을 나타내는 경우, 의미 모노-, 디-, 트리-, 테트라와 펜타플로로페닐은 또한 구성되어진다. 동일한 원칙이, 예를들어 CH2 그룹이 선택적으로 O, S, NRN, CO,또는 SO2에 의해 치환된 그룹 또는 잔기의 부분이 다른 그룹에 의해 대체된 그룹들과 잔기에도 적용된다. 예를들어, CH2 그룹이 선택적으로 CO(=카르보닐)에 의해 대체되는 하이드록시-C1 -3-알킬 의미를 가지는 인터 알리아를 가지는 하나의 잔기, 이것은 또한 카르복시, 카르복시메틸, 하이드록시메틸카르보닐, 1-하이드록시-2-옥소-에틸, 카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 1-카르복시에틸, 하이드록시메틸카르보닐메틸, 1-하이드록시-2-옥소-프로필, 카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 1-카르복시에틸, 하이드록시메틸카르보닐메틸, 1-하이드록시-2-옥소-프로필, 하이드록시에틸카르보닐, (2-하이드록시에틸)카르보닐, 하이드록시-3-옥소-프로필, 1-하이드록시-3-옥소-프로필, 2-하이드록시-3-옥소-프로필, (1-하이드록시에틸)-카르보닐, 2-하이드록시-1-옥소-프롭-2-일, 하이드록시-2-옥소-프롭-2-일 그리고 3-하이드록시-1-옥소-프롭-2-일을 구성한다. 유사하게, 하나 또는 이상의 CH2 그룹들은 선택적으로, 예를 들어, 카르보닐에 의해 대체되고 선택적으로 예를 들어, 하이드록시 또는 아미노와 치환된 C1-n-알킬과 같은 화합물의 정의는 CH 그리고/또는 CH2 그룹을 갖지 않는 명확한 잔기들들 또한 포함한다.
그룹의 일부인 원자들을 포함하는 여기에 기술된 모든 원자들/원소들은 각 원소의 모든 안정정인 형태의 아이소토픽 폼들을 포함한다. 예를 들어, 수소가 명시적으로 메틸과 같은 그룹의 일부분으로 언급될 때는 언제나, 이것은 수소 원소의 안정적인 아이소토픽 폼들로써 수소 그리고 중수소를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물들은 원칙적으로 알려진 합성법을 이용하여 얻어질 수 있다. 바람직하게, 화합물들은 이후에 기술되어진 본 발명에 따른 아래 방법들에 의해 얻어진다.
본 발명의 화합물의 코어 구조에 접근하기 위한 일반적인 루트는 트리싸이클릭 파이페리딘 프레임웍을 위한 전구체로써 트리싸이클릭 파이리딘을 이용하는 예시1에 제시됨; R2, R3, R4, 그리고 m은 전조와 이후에 정의된 바와 같은 의미를 가진다. 트리싸이클릭 파이리딘은 2-인다논 (m=0) 또는 2-테트라론 (m=1) 그리고 프로파질아민 또는 그것의 유도체로부터 금 과 동의 염 또는 혼합물, 바람직하게 NaAuCl4와 CuCl2 (J. Org. Chem. 2003, 68, 6959-6966 참조)와 같은 카탈리스트 존재하에 두 시작 화합물을 조합함으로써 얻어질 수 있다. 반응은 상온인 20℃부터 120℃ C에서 일반적인 가열 또는 마이크로웨이브 조사를 통해 대개 에탄올과 같은 알콜 내에서 진행된다. 얻어진 파이리딘 구조는 PtO2, Pt/C, Pd/C, Rh/C, 라네이-니켈, 또는 그것의 혼합물과 같은 트랜지션 메탈 카탈리스트의 존재 하에 수소와 반응하여 환원에 의해 파이페린으로 전환된다. 메탄올과 에탄올과 같은 알콜들, 에틸아세테이트, 아세틱산, 물, 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, N-메틸파이로리디논, 헥산, 메틸싸이클로헥산, 또는 그것의 혼합물들은 선택적으로 10부터 150℃, 바람직하게 20 부터 80℃, 그리고 수소압력은 1부터 150 바 (bar), 바람직하게는 1 부터 20 바에서 안아트리플로로아세틱 산, 하이드로클로릭 산, 그리고 썰퓨릭 산과 같은 산과 같은 첨가제와 조합되어 이용되는 바람직한 용매이다. 대체방법으로, 환원 반응은 NaBH4 또는 LiAlH4와 같은 하이드라이드 소스의 처리에 의한 N-알킬레이션, N-아씰레이션, 또는 N-썰퍼닐레이션에 의해 파이리딘을 파이리디움 이온으로 전환한 후에 성취될 수 있다. 후자 반응에 쓰이는 제제는 바람직하게 탄화수소, 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 벤젠, 또는 톨루엔에서 이용된다. 반면에 전자 반응에 쓰이는 제제는 바람직하게 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜들과 물, 선택적으로 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 또는 N-메틸파이로리디논과 같은 공-용매 그리고 아세틱 산과 같은 산, 소디움 하이드록사이드와 같은 염과 같은 첨가제와 결합하여, 이용된다.
예시 1. 트리싸이클릭 골격을 만들기 위한 전략
Figure pct00013
예시 1에 기술된 트리싸이클릭 파이리딘 전구체를 만들기 위한 다른 가능한 합성 루트는 예시 2에 기술되어 있음; R2, R3, R4, 그리고 m은 전조와 이후에 정의된 바와 같은 의미를 가진다. 페닐메틸 (m=0에 대해서) 또는 페닐에틸 (m=1) 금속 유도체와 2,3-디할로 또는 유사할로 파이리딘과 트랜지션 메탈 카탈라이즈된 커플링은 요구되는 중간체를 제공한다. 적절한 금속 잔기들은 예를 들어 MgCl, MgBr, B(OH)2, B(OCMe2CMe2O), BF3K, ZnCl, 또는 ZnI 일 수 있고, 파이리딘 위치에서 적절한 할로 또는 유사할로는 바람직하게 Cl, Br, I, F3CSO3, p-ToISO3, 그리고 MeSO3이다. 커플링 파트너에 따라, 주로 Pd, Ni, Cu, 또는 Fe로부터 유래한 것들이 적절할 수 있다. Pd(PPh3)4, Pd[1,1'-비스(디페닐포스포피노)페로쎈]Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Ni(PPh3)2Cl2, 또는 탄소위의 Pd, Pd의 나노파티클 또는 Fe, Pd(II), Ni(II), Fe(II), 또는 Fe(III) 염들, Pd(O2CCH2)2, PdCl2, NiCl2, 또는 FeCl3, 선택적으로 2-(선택적으로 치환된 페닐)페닐-디싸이클로헥실 또는 디-터트-뷰틸포스포린, 트리페닐포스핀, 트리토릴포스핀, 트리퓨릴포스핀, 트리-터트-뷰틸-포스핀, 트리싸이크로헥실포스핀, 하나의 1,3-디아릴 이마다조리디니움 염, 또는 하나의 1,3-디아릴 디하이드로이미다조리디니움은 보통 이용되는 카탈리스트들이다.
커플링은 바람직 하게 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, N-메틸파이로리디논, 또는 그것의 혼합물들, -10부터 150℃에서 커플링 파트너에 따라 선택적으로 알콜 (메탄올), 물, LiCl, NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaO2CCH3, 또는 K3PO4와 같은 알칼리 메탈 염들,암모니움 염들 (예, Bu4NCl), 또는 은 염들 (예, AgO3SCF3)과 선택적으로 실시된다.이어지는 벤질- 또는 페닐에틸파이리딘에서 트리싸이클릭 파이리딘 구조로의 싸이클리화 반응은 바람직하게 Pd (예, Pd(O2CC3)2 또는 Pd(O2CCMe3)2), 그리고 포스핀 라이간드 (예, 디-터트-뷰틸-메틸-포스핀, 트리메틸아미노페닐, 트리-페닐-포스핀, 트리(4-플로로페닐)포스핀, 또는 2-(2-디메틸아미노페닐)페닐-디페닐-포스핀))에 의한 다른 트랜지션 메탈 카탈라이즈 반응에 의해 성취될 수 있다. 싸이클리화 반응은 가장 바람직하게는 선택적으로 N,N-디메틸아세트아마이드에서 40에서 160 ℃에서 포타슘 염(예, K2CO3, 또는 KO2CCH3), 선택적으로 은 염 (예, Ag2CO3 또는 AgO3SCF3), 그리고/또는 필발릭 산과 결합되어 수행된다 (예, Tetrahedron 2008, 64, 6015-20 그리고 그곳에 언급된 추천 문헌).
예시 2. 트리싸이클릭 골격을 만들기 위한 전략 2.
Figure pct00014
예시 1에 제시된 트리싸이클릭 파이리딘 전구체에 접근하기 위한 대체 전략은 예시 3에 기술됨;R2, R3, R4, 그리고 m은 전조와 이후에 정의된 바와 같은 의미를 가진다.
금속의 예는 MgCl, MgBr, B(OH)2, B(OCMe2CMeO), BF3K, ZnCl, ZnBr, 또는 ZnI인 페닐 금속 유도체와 파이리딘-2-카르복실릭 산 유도체 또는 3-할로 또는 유사할로겐 치환된 파이리딘-2-카르복실릭 산 유도체 (m=0) 또는 파이리드-2-일아세틱 산 유도체 (m=1), 카르복실릭 산 유도체는 바람직하게 카르복실릭 산, 카르복실릭 에스테르, 또는 카르보나이트릴과의 트랜지션 메탈 카탈라이즈 커플링 반응은 첫번째 중간체를 제공한다. 커플링 파트너에 따라서 서로 다른 카탈리스트들이 적당할 수 있다. 선택적으로 금속염 (예를 들어, LiCl, NaOH, NaO t Bu, KO t Bu, Na2CO3, Cs2CO3, NaO2CCH3 또는 K3PO4), 암모니움 염들들과 은 염들 (예, AgO3SCF3), 바람직하게 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미이드, N,N-디메틸아세트아마이드, N-메틸파이로리디논, 또는 선택적으로 물과 결합하는 그것들의 혼합물의 존재하 -10℃ 부터 150℃ 온도 조건에서, 바람직하게 Pd (예, Pd(PPh3)4, Pd[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로쎈]Cl2, Pd(PPh3)Cl2, 탄소위에 Pd, Pd의 나노파티클), Pd(O2CCH3)2 PdCl2와 같은 Pd(II) 염들으로부터 유래하고, 선택적으로 2-(선택적으로 치환된 페닐)페닐-디싸이클로헥실 또는 디-터트-뷰틸-포스핀, 트리페닐포스핀, 트리토릴포스핀, 트리퓨릴포스핀, 트리-터트-포스핀, 트리싸이클로헥실포스핀, 1,3-디아릴 이미다조리디니움 염, 또는 1,3-디아릴 디하이드로이미다조리디니움 염들과 선택적으로 결합함.
이어지는 분자내 프리델-크라프트 아씰레이션은 0부터 180℃에서 온도 조건에서 바람직하게는 불활성 용매 (예, 아세토나이트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로메탄, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 하이드로카본, 나이트로벤젠, 또는 싸이클로벤젠)에서 카르복시 그룹과 벤젠 서브 구조의 전자적 성격에 의존하여 (예, 하이드로부로믹 산, 하이드로클로릭 산, 썰파닉 산, 포스포릭 산, 트리플로로아세틱 산, 메탄썰퍼닉 산, 톨루엔썰퍼닉 산, 트리플로로메탄썰퍼닉 산, SnCl4, FeCl3, AlBr3, AlCl3, SbCl5, BCl3, BF3, ZnCl2, 몬트모릴로나이트, POCl3, 그리고 PCl5), 카르복시 펑셔낼러티들(functionalities)(카르복실릭 산, 안하이드라이드, 안하이드라이드 혼합물, 또는 에스터, 카로보닐 클로라이드, 또는 나이트릴)을 루이스 산과 반응하여 활성화 시켜 트리싸이클릭 파이리딘 스캐폴드 (tricyclic pyridine scaffold)를 확립한다.
이후에 형성된 케토 그룹의 환원 반응은 수소 압력 1부터 100 바 (bar), 바람직게 1부터 10 바, 그리고 온도는 0 부터 180℃, 바람직하게 20부터 120℃에서 선택적으로 산 (예, 하이드로클로릭 산) 존재 하에, 알콜 (예, 메탄올), 글라이콜, 또는 에탄올, 물, 아세틱 산, 에틸 아세테이트, N-메틸파이로리디논, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 에테르, 또는 그것의 혼합물들, 트랜지션 메탈 카탈리스트,예를 들어, Pd/C, Pd(OH)2, PtO2, Pt/C, 또는 Rh/C, 의 존재하에 수소와 수행된다. 대체적으로, 케토 그룹의 환원은 0부터 140℃에서 하이드라이드 (예, 트리에틸씰란, 보란, 소디움 보로하이드라이드, 또는 리듐 알루미늄 하이드라이드, 선택적으로 루이스 산 (BF3, AlCl3, InCl3, SnCl4, FeCl3, ZnCl2, 아세틱 산,트리플로로아세틱 산, 하이드로클로릭 산, 메탄썰퍼닉 산, 또는 트리플로로메탄썰퍼닉 산)의 존재하에 성취될 수 있다.
예시 3. 트리싸이클릭 골격을 만들기 위한 전략
Figure pct00015
예시 4는 본 발명의 화합물들의 스캐폴드에 접근하기에 적합한 전략을 기술한다. 여기서 m은 0임; R2, R3, 그리고 R4는 전조와 이후에 정의된바와 같은 의미들을 가진다. 페닐-파이리딜 구조는 예시 3에 기술된 트랜지션 카탈리스화 커플링에 의해 어셈블된다. 동일한 커플링 산물을 제공하는 아로마틱 빌딩 블럭들은 반대 반응 (i.e. 페닐은 Y 그리고 파이리딘 M을 포함)에 이용될 수 있음에도 불구하고, M을 포함한 뉴클레오필릭 페닐 그룹과 Y를 포함하는 일렉트로필릭 파이리딘 그룹은 이 목적을 위해 이용된다. 얻어진 화합물은, 바람직하게 플로린, 클로린, 브로민, 아릴썰퍼네이트, 나이트로, 또는 아릴썰퍼닐, 페닐-파이리딜 결합에 이웃하는 각 (헤테로) 아로마틱 링인 두개의 잠재적인 리빙 그룹들을 포함한다. 말로닉 산, 말로닉 디에스터, 말로디나이트릴, 싸이아노아세틱 산, 또는 싸이아노아세틱 에스테르, 디안이오닉 메틸렌 씬톤은 Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3, KOtBu, NaOEt, NaOMe, NEt3, i Pr2NEt, 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]-언텍-7-엔과 같은 베이스와 결합하여 이어서 아로마틱 뉴클레오필릭 치환체들에 의한 두 리빙 그룹들을 대체하여 인데노파이리딘 프레임웍을 형성한다. N-메틸파이로리디논, N,N-디메틸아세트아마이드, N,N-디메틸포름아마이드, 알콜 (예, 에탄올, 아이소프로판올, 또는 터트-뷰탄올), 물, 디메틸 썰폭사이드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란, 또는 그것의 혼합물들은 이 전환 반응에 대한 바람직한 용매들에 포함된다. 이 반응은 바람직하게 0부터 180℃에서 수행된다. 카르복실릭 전자-위드로잉 (carboxylic electron-withdrawing) 그룹들은 액상 또는 알콜 용액에서 산이나 염기 미디엄 안에서 자발적으로 또는 가열에 의해 디카르복실레이션 (decarboxylation) 반응을 일으키는 카르복시 그룹을 형성하기 위해 염기 (예, NaOH 또는 KOH), 또는 산 (예, HCl 또는 H2SO4)와의 하이드로라이시스(hydrolysis) 에 의해 제거된다. 이 프로시딩은 구체적으로 페닐 링 위에 하나 또는 그 이상의 전자-위드로잉 (carboxylic electron-withdrawing) 그룹들 포함하는 화합물들을 위해 적당하게 작성되었다.
예시 4. 트리싸이클릭 골격을 만들기 위한 전략
Figure pct00016
예시 5는 해당하는 2-인다논 또는 2-테트라론과 아크릴 아마이드의 파이로라딘 엔아민으로부터 본 발명의 트리싸이클릭 스캐폴드의 어셈블리의 윤곽을 나타냄;
R2, R3, R4, 그리고 m은 전조와 이후에 정의된 바와 같은 의미들을 가진다. 원하는 디하이드로파이리디논으로서 트리싸이클릭 구조는 두 반응 파트너들은 60부터 150℃에서 가열하여 얻어진다. 탄소 위에 팔라디움과 같은 트랜지션 금속의 존재하에 수소, 또는 트리알킬실란 (예, 트리에틸실란), 보로하이드라이드 (예, NaBH4, NaBH(O2CCH3), 또는 NaH3BCN, 또는 알라네이트(LiAlH4) 와 같은 하이드라이드 소스와의 이중 결합의 환원 반응은 , 선택적으로 루이스 산 (아세틱 산, 트리플로로아세틱 산, AlCl3, 또는 BF3 *OEt2)과 같은 첨가제의 존재하에, 트리싸이클릭 파이페리디논을 공급한다.
예시 5. 트리싸이클릭 골격을 만들기 위한 전략
Figure pct00017
본 발명의 화합물의 코어 구조에 접근하기 위한 다른 일반적으로 적용가능한 접근은 일렉트로필릭 아로마틱 치환 반응 (예시 6)에 기초를 둠; R2, R3, R4, 그리고 m은 전조와 이후에 정의된 바와 같은 의미들을 가진다. 여기에서 분자의 아로마틱 부분은 파이페리딘 링의 양전하를 띠는 탄소원자와 반응하여 트리싸이클릭 프레임웍을 형성한다. 아자싸이클에서 양전하를 띠는 탄소원자를 포함하는 활성 중간체는 올레피닉 결합이나 카르보닐 그룹에 루이스 산을 첨가하거나 또는 Cl, Br, I, OH, O3SCF3, O3SMe, 또는 O3S-p-Tol과 같은 적절하게 포지션된 리빙 그룹의 활성화에 의해 생성될 수 있다. 다수의 루이스 산은 여기에서 이용될 수 있는 전통적인 반응을 위해 기술되었다. 아래의 열거는 좀더 널리 쓰이는 것들을 제시할 것으로 예정됨: 하이드로브로믹 산, 하이드로아이오딕 산, 하이드로클로릭 산, 썰퍼닉 산, 포스포릭 산, P4O10, 트리플로로아세틱 산, 메탄썰퍼닉 산, 톨루엔썰퍼닉 산, 트리플로로메탄썰퍼닉 산, Sc(O3SCF3)3, InCl3, InBr3, SnCl4, FeCl3, AlBr3, AlCl3, SbCl5, BCl3, BF3, ZnCl2, 몬트모릴로나이트, POCl3, 그리고 PCl5. 치환될 그룹의 경향과 아로마틱 링의 전자적 특성에 따라서, 어느 정도 강력한 산 카탈리스트는 사용되어야 한다. 언급된 산 카탈리스트 이외에, 은 염들 (예, AgO3SCF3)는 리빙 그룹으로서 할라이드를 이용하는 반응에 유용할 것이다. 바람직한 용매들은 헥산 또는 싸이클로헥산, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 클로린화된 하이드로카본들, 플로린화된 하이드로카본들, 나이트로벤제, 아세토나이트릴, 클로린화된 벤젠들, 퀴노린, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 에테르, 이온 액체들, 물, 아세틱 산, 또는 그것의 혼합물들이지만, 이 용매들 모두가 목록에 제시된 루이스 산과 이용가능하지 않다. 반응들은 -10 과 220 ℃사이에서, 바람직하게 20℃ 과 180℃에서 수행된다. 이 반응들은 또한 마이크로 웨이브 조사 하에서 수행될 수 있다.
예시 6. 트리싸이클릭 골격을 만들기 위한 전략
Figure pct00018
제시된 합성 루트는 프로텍팅 그룹들의 이용성에 의존할 수 있다. 각 기능성을 위한 적절한 프로텍팅 그룹과 그것들의 제거는 전조와 이후에 기술되고 유사하게 이용될 수 있다 (참조: Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2004 과 그것에 인용된 참고문헌들).
다음의 몇 몇 가능한 위에서 기술된 바와 같이 얻어진 일반적인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 전구체의 유도체화반응들에서, 일반적인 화학식 I의 다른 화합물들 또는 그것의 전구체들을 합성하기 위한 어떤 기능성 그룹들을 가지는 것은 대리로서 요약된다.이 편집은 어떤 의미에서 결코 완전할 수 없으나 예제에 의해서 어느 정도의 가능성들을 제공하리라 예측된다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 아미노, 알킬아미노, 또는 이미노 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 아씰레이션 또는 썰퍼닐레이션에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 아씰 또는 썰퍼닐 화합물 또는 그것의 전구체로 전변할 것 이다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 하이드록시 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 아씰레이션 또는 썰퍼닐레이션에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 아씰 또는 썰퍼닐 화합물 또는 그것의 전구체로 전변할 것 이다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 하이드록시 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 알킬레이션에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 화합물 또는 그것의 전구체로 전변할 것 이다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 아미노, 알킬아미노, 또는 이미노 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 아씰레이션 또는 환원적 알킬레이션에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 알킬 화합물 또는 그것의 전구체로 전변할 것 이다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 나이트로 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 환원에 의해 해당하는 아미노 화합물로전구체로 전변할 것 이다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 이미노 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 나이트록세이션과 이어지는 환원 반응에의해 해당하는 N-아미노-이미노 화합물로 전변할 것 이다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 C1-4-알킬옥시카르보닐 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 에스터의 절단에 의해 해당하는 카르복시 화합물로 전변할 것 이다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 카르복시 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 아씰레이션 또는 썰퍼닐레이션에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 에스터 화합물 또는 그것의 전구체로 전변할 것 이다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서카르복시, 또는 에스터 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 아민과의 반응에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 아마이드 화합물 또는 그것의 전구체로 전변할 것 이다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 아로마틱 서브구조를 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 클로린, 브로민, 또는 이오딘 원자 또는 나이트로,썰퍼닉 산, 클로로썰퍼닐, 또는 일렉트로필릭 치환에 의한 아릴 그룹과 반응하여 유도체화 되어 해당하는 일반적 화합식 I의 아씰 또는 썰퍼닐 화합물 또는 그것의 전구체로 전변할 것 이다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 아로마틱 또는 헤테로아로마틱 그룹에 부착된 아미노 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 싸이아나이드, 플로라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 하이드록사이드, 알킬 또는 하이드로겐 썰파이드, 또는 아자이드와의 디아조 그룹의 대체에 의해 아씰레이션 또는 썰퍼닐레이션에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 싸이아노, 플로로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록시, 머캡토, 또는 아지도 유도체화된 화합물 또는 그것의 전구체로 전변할 것 이다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 아로마틱 또는 헤테로아로마틱 그룹에 부착된 아미노 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 아미노 그룹의 유도체화 반응과 이어지는 적당한 트랜지션 메탈 종에 의해 매개되는 적절한 아릴 뉴클레오필과 생성되는 디아조 그룹과의 대체에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 유도체화된 아로마틱 화합물 또는 그것의 전구체로 전변할 것 이다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 클로로, 브로모, 또는 아잉도 원자, 또는 트리플로로메틸썰퍼닐옥시, 메실옥시, 또는 아로마틱 이나 헤테로아로마틱 그룹에 부착된 토씰옥시 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 아미노 그룹의 트랜지션 메탈 종에 의해 매개되는 과정을 이용하는 아릴, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬에 의해 각 그룹의 대체에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 아릴, 알케닐, 또는 알킬 유도체화된 화합물 또는 그것의 전구체로 전변할 것 이다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 클로로, 브로모, 또는 아이도 원자, 또는 트리플로로메틸썰퍼닐옥시, 메씰옥시, 또는 아로마틱 이나 헤테로아로마틱 그룹에 부착된 토씰 옥시 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 싸이아노와 대체되어 해당하는 일반적 화합식 I의 아로마틱 화합물 또는 그것의 전구체를 생성할 것이다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 클로로, 브로모, 또는 아이도 원자, 또는 트리플로로메틸썰퍼닐옥시, 메씰옥시, 또는 아로마틱 이나 헤테로아로마틱 그룹에 부착된 토씰 옥시 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 수소와 대체되어 해당하는 일반적 화합식 I의 아로마틱 화합물 또는 그것의 전구체를 생성할 것이다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 아미노 그리고 하이드록시, 아미노, 또는 머캡토인 이웃하는 탄소원자에 헤테로 원자들을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이들 헤테로 원자들은 카르복시 탄소 원자를 통해 연결되어 싸이클릭 아미딘, 이미노 에스터, 또는 아로마틱 링의 부분일 수 있는 티오에스터 서브 구조를 형성한다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 싸이아노 그룹을 포함하는 일반적인 화합식 I 화합물 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 환원에 의해 일반적 화학물 I 또는 그것의 전구체의 아미노알킬 유도화된 화합물로 전변될 수 있다..
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 싸이아노 그룹을 포함하는 일반적인 화합식 I 화합물 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 하이드록실아민의 처리에 의해 일반적 화학물 I 또는 그것의 전구체의 N-하이드록시카르바미미도일 그룹으로 전변될 수 있다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 N-하이드록시카르바미미도일 그룹을 포함하는 일반적인 화합식 I 화합물 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 카르복실릭 또는 관련 그룹의 처리에 의해 일반적 화학물 I 또는 그것의 전구체의 옥사디아졸 유도화된 화합물로 전변될 수 있다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 아미노카르보닐 그룹을 포함하는 일반적인 화합식 I 화합물 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 디하드레이션에 의해 해당하는 일반적 화학물 I 또는 그것의 전구체의 싸이아노 화합물로 전변될 수 있다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 키토 또는 알데하이딕 그룹을 포함하는 일반적인 화합식 I 화합물 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 환원에 의해 해당하는 일반적 화학물 I 또는 그것의 전구체의 하이드록시 화합물로 전변될 수 있다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 카르복실릭 또는 아미노카르보닐 그룹을 포함하는 일반적인 화합식 I 화합물 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 리어렌인지먼트 반응 (rearrangemet reaction)에 의해 해당하는 아미노 유도화된 일반적 화학식 화합물 I 또는그것의 전구체로 전변될 수 있다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 키토 또는 알데하이드 그룹을 포함하는 일반적인 화합식 I 화합물 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 알킬렌 유도화된 일반적 화학물 I 또는 그것의 전구체의 화합물로 전변될 수 있다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 올레피닉
Figure pct00019
이중 결합 또는
Figure pct00020
삼중 결합을 포함하는 일반적인 화합식 I 화합물 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 환원되어 해당하는 포화된 일반적 화학물 I 또는 그것의 전구체의 화합물로 전변될 수 있다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 키토 또는 알데하이딕 그룹을 포함하는 일반적인 화합식 I 화합물 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 해당하는 일반적 화학물 I 또는 그것의 전구체의 프라이머리 또는 세컨더리 하이드록시 화합물로 전변될 수 있다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 카르복실릭 에스터 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 두개의 등가의 오르가노 메탈 화합물의 첨가에 의해 터셔라 알콜 (tertiary alcohol)로 전변될 수 있다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 프라이머리 또는 세컨더리 하이드록시 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 산화 반응에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 카르보닐 화합물 또는 그것의 전구체로 전변될 수 있다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 올레피닉 결합을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 하이드로보레이션과 이어지는 산화 반응에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 하이드록시 화합물 또는 그것의 전구체로 전변될 수 있다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 올레피닉 결합을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 디하이드록실레이션 반응에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 1,2-디하이드록시 화합물 또는 그것의 전구체로 전변될 수 있다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 올레피닉 결합을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 오조노라이시스 반응에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 카르보닐 화합물 또는 그것의 전구체로 전변될 수 있다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 올레피닉 결합을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 에폭시데이션(epoxidation)과 이어지는 하이드라드 소스와의 옥시라안 (oxirane) 오픈 반응에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 하이드록시 화합물 또는 그것의 전구체로 전변될 수 있다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 올레피닉 결합을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 왝커 산화 반응 (Whacker oxidation)에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 카르보닐 화합물 또는 그것의 전구체로 전변될 수 있다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 올레피닉 결합을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 하이드로싸이아네이션 반응에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 싸이아노 화합물 또는 그것의 전구체로 전변될 수 있다.
만약 본 발명에 따른 제조 과정에서 싸이아노 그룹을 포함하는 일반적인 화합물 I 또는 그것의 전구체가 얻어진다면, 이것은 물에 의해 해당하는 일반적 화합식 I의 아미노카르보닐 화합물 또는 그것의 전구체로 전변될 수 있다.
후속 에스테르화 반응은 메틸렌 클로라이드, N,-N-디메틸포름아마이드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥센, 또는 그것의 혼합물 또는 구체적으로 유익하게 해당하는 알콜 하에서 선택적으로 산 (예, 하이드로클로릭 산)이나, 탈수화 제제 (예, 아이소뷰틸 클로로포르메이트, 티오닐 클로라이드, 트리메틸클로로살린),썰퍼닉 산, 메탄썰퍼닉 산, p-톨루엔썰퍼닐 산, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜톡사이드, N-N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디클로로헥실카르보디이미다이드, 카본 테트라클로라이드와 결합한 트리페닐포스핀, 또는 4-디메틸아미노파이리딘 그리고/또는 1-하이드록시벤조트리아졸과 같은 용매에서 선택적으로 수행된다. 반응들은 0과 150 ℃, 바람직하게 0과 80 ℃에서 수행된다.
에스터 형성은 또한 카르복시 그룹을 염기 존재하에 포함하는 화합물과 해당 알킬 할라이드와 반응하여 수행될 수 있다.
후속 아씰레이션 또는 썰퍼닐레이션은 메틸렌 클로라이드,N,N-디메틸포름아마이드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 또는 해당하는 아실 또는 썰퍼닐 일렉트로필과의 혼합물, 선택적으로 테셔리 유기 염기의 존재하에, 하나의 무기 염기, 또는 탈수화 제제와 같은 용매에서 선택적으로 수행될 수 있다. 일상적으로 쓰이는 제제들은 예를 들어, 아이소뷰틸 클로로포르메이트, 티오닐 클로라이드, 트리메틸틀로로실렌, 썰퍼닉 산, 메탄썰퍼닉 산, p-톨루엔썰퍼닉 산, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜토옥사이드, N,N'-디싸이클로헥실카르보디이미다이드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 탄소 테트라클로라이드와 결합한 트리페닐포스핀, 또는 4-디메틸아미노파이리딘 그리고/또는 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에 이용될 수 있는 그것들의 조합들과 같은 용매에서 온도 0과 150℃에서, 바람직하게는 0과 80℃사이에서 선택적으로 수행된다.
후속 알킬레이션은 터셔리 유기 염기나 무기 염기 존재하에서 메틸렌 클로라이드, N,N'-디메틸포름아마이드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 또는 해당 할라이드 또는 썰퍼닉 산 에스터 (예, 메틸 아이오다이드, 에틸 브로마이드, 디메틸 썰페이트, 또는 벤질 클로라이드)와 같은 알킬화 제제와의 그것의 혼합물에서 온도 0과 150℃에서, 바람직하게는 0과 100℃사이에서 선택적으로 수행된다.
후속 환원적 알킬레이션은 해당하는 포름알테하이드, 아세트알데하이드, 프로피온알데하이드, 아세톤, 또는 소디움 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 소디움 싸이노보로하이드라이드, 일상적으로 pH 6-7 그리고 상온에서, 또는 트랜지션 메탈 카탈리스트 (차콜위에 팔라디움) 존재 하에서, 수소 압력 1 부터 5 바 (bar)로 수행된다. 메틸레이션 또한 환원제로서 포믹 산의 존재하에 높여진 온도 (예, 60과 120℃ 사이)에서 수행될 수 있다.
후속 나이트로 그룹의 환원 반응은 예를 들어, 수소와 탄소위의 팔라디움, 플라티넘 디옥사이드, 또는 레니 니켈 (Raney nickel), 또는 틴 (II) 클로라이드, 철, 또또는 선택적으로 아세틱 산과 같은 산의 존재 하에 망간과 같은 카탈리스트와 수행된다.
N-아미노-이미노 화합물을 얻기 위한 환원 반응이 뒤따르는 후속 이미노 그룹의 후속 나이트로세이션은 예를 들어, 아이소아밀 나이트라이트와 같은 알킬 나이트라이트와 수행되어 이어서 아세틱 산과 같은 산의 존재하에 예를들어,망간을 ㅇl용하여 N-아미노-이미노 화합물을 형성한다.
후속 아마이드 형성은 온도 0과 150 ℃사이에서, 바람직하게는 0과 80 ℃사이에서, 메틸렌 클로라이드, N,N-디메틸포름아마이드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 또는 그것의 혼합물들, 또는 과도한 아민 하에서 용매 없이, 선택적으로 터셔리 유기 염기 존재하에, 무기 염기, 4-디메틸아미노파이리딘, 그리고/또는 1-하이드록시-벤조트리아졸과 같은 용매에서 해당하는 활성 카르복실릭 산 유도체를 해당하는 아민과 반응하여 수행된다. 카르복실릭 산의 이용은 아이소뷰틸 클로로포르메이트, 티오닐 클로라이드, 옥살일 클로라이드, 트리메틸클로로실란, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜톡사이드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 카본 테트라클로라이드와 결합한 트리페닐포스핀, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1. 1,3,3-테트라메틸유로니움 테트라플로로보레이트, N,N'-디싸이클로헥실 카르보디이마이드, 또는 그것의 조합들과 카르복시 펑셔낼러티의 인시투 (in situ) 활성화에 의해 원하는 아미이드를 만들 수 있다.
후속 클로린, 브로민, 아이오딘 원자의 아로마틱 서브구조로의 도입은 아로마틱 화합물과 각 할로겐 원자의 적당한 일렉트러필을 반응하여 수행될 수 있다. 적절한 클로린과 브로민 일렉트로필은 예를 들어, N-할로써씨니마이드, HOCl, HOBr, 터트-BuOBr, 클로린, 브로민, 디브로모아이소싸이안유릭 산, 파이리디니움 디클로로브로메이트, 파이리디니움 트리브로마이드, 또는 단독 또는 산 (예, 하이드로클로릭 산, 하이드로브로믹 산, 테트라플로로보릭 산, 트리플릭 산, 썰퍼릭 산, 또는 아세틱 산, 또는 루이스 산 (철 (III) 할라이드, 보론 트리플로라이드 하이드레이트, 보론 트리플로라이드 에테레이트, 또는 알루미늄 할라이드와 조합으로 이용될 수 있는 썰퍼릴 클로라이드일 수 있다. 추가의 유용한 조합들은 옥손®(Oxone®), 또는 KBr 그리고 소디움 퍼보레이트와의 LiBr 그리고 쎄릭 암모니움 나이트라이트, KCl 또는 KBr 일 수 있다. 적당한 아이오딘 일렉트로필들은 아이오딘과 나이트릭 산, 썰퍼 트리옥사이드, 망간 디옥사이드, HIO3, 하이드로겐 퍼옥사이드, 소디움 페리오테이트, 페록시디썰페이트, 그리고 옥손으로부터 생성될 수 있다. 추가의 적당한 아이오딘 일렉트로필들은 예를 들어, 아이오딘 클로라이드, 디클로로아이오데이트, 그리고 N-아이도써씩니마이드일 수 있다. 이러한 아이오디인 일렉트로파일들은 선택적으로 첨가제 없이 또는 아세틱 산, 트리플로로아세틱 산, 또는 썰퍼릭 산 또는 보론 트리플로라이드 수화물과 같은 루이스 산 또는 구리 염의 존재하에서 이용될 수 있다. 만약 나이트로 그룹이 도입되려한다면 적당한 일렉트로필 소스들은 예를 들어 나이트릭 산, 아세틸 나이트레이트, 쎄릭 암모니움 나이트레이트, 소디움 나이트레이트, N2O5, 알킬 나이트레이트, 그리고 나이트로니움 테트라플로로보레이트일 수 있다. 이런 제제들 중 어떤 것들은 첨가제 없이 이용될 수 있지만 이들 중 몇 몇은 산 (예, 설포릭 산 또는 트리플릭 산, 아세틱 안하이드라이드, 트리플로로아세틱 안하이드라이드, 예터비움 트리플레이트 또는 철 아세테이트와 같은 루이스 산, P2O5) 또는 염기와 조합으로 더 잘 이용된다. SO3H 그룹은 아로마틱 화합물을 예를들어 농축된 썰퍼릭 산, SO3, ClSO3H, 또는 인디움 트리플레이트와 조합으로 ClSO2NMe2와 반응하여 도입될 수 있다. 아로마틱 화합물과 ClSO3H와의 반응은 해당하는 썰포닉 산으로 하이드롤라디즈 될 수 있는 클로로썰포닐화된 유도체를 생성한다. 아로마틱 부분을 아씰레이팅하는 것은 각 아씰 할라이드 (클로라이드, 또는 아씰 안하이드라이드) 그리고 알루미늄 할라이드, 디에틸알루미늄 할라이드, 인디움 할라이드, 철 (III) 할라이드, 틴 (IV) 할라이드, 보론 트리플로라이드, 티타니움 (IV) 할라이드와 같은 루이스 산, 또는 뵌스테드 산 (썰포닉 산 또는 트리플릭 산)과 같은 아씰 일렉트로필을 이용하여 수행된다. 포밀 그룹은 흔히 빌스마이어 (Vilsmeier) 또는 빌스마이어-핵 조건 (Vilsmeier-Haak condition)을 이용하여 바람직하게 도입됨:포스진 (phosgene)과 조함된 디알킬포름아마이드, 티오닐 클로라이드, POCl3, 또는 옥사릴 클로라이드. 일렉트로필릭 치환을 위한 바람직한 용매들은 이용되는 일렉틀로필에 따라서 다를 수 있다; 아래의 몇몇 좀 더 일반적인 적응이 언급됨: 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤제, 디클로벤젠, 에테르, 1,4-디옥산, 플로린화된 하이드로카본들, 헥산들, 퀴노린, 그리고 아세토나이트릴. 온도는 바람직하게 0부터 180℃ 까지 적용된다.
후속하는 아로마틱 또는 헤테로아로마틱 그룹에 부착된 아미노 그룹의 대체 반응은 질산 또는 나이트로소니움 소스 또는 산 (소디움 나이트라이트와 하이드로클로릭 산), 나이트로소니움 테트라플로로보레이트, 또는 알킬나이트라이트 (예, 터트-뷰틸 나이트라이트 또는 씨스-아밀 나이트라이트)을 이용한 아미노 그룹의 디아조티제이션에의해 개시된다. 디아조티제이션은 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아마이드, N-메틸파이로리디논, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로퓨란, 물, 에틸 아세테이트, 알콜, 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 또는 그것들의 혼합물을 온도 -10 과 100 ℃에서 선택적으로 수행된다 (아미노 그룹들의 디아조티제이션 반응은 예를 들어, Angew. Chem. Intl. Ed. 1976, 15,251에 자세하게 제시된다). 후속 싸이아노 그룹, 클로린, 또는 코퍼 싸이아나이드, 클로라이드를 이용한 브로모 원자, 클로라이드, 또는 브로모와의 디아조 그룹과의 대체 반응은 샌드마이어 반응으로 알려져 있다 (Sandmeyer reaction)(참조, March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed.,New Jersey, 2007 그리고 거기에 인용된 참고문헌들); 반응은 용매들 중 하나 또는 위에 언급된 혼합물에서 -10와 120 ℃에서 선택적으로 수행된다. 플로린 원자와의 디아조 그룹의 대체 반응은 20에서 160 ℃에서 테트라플로로보레이트 염 또는 테트라플로로보릭 산과 수행될 수 있음; 이 반응은 쉬만 반응 (Shiemann reaction)이라고 알려져 있다. 아이오딘은 온도 0에서 120 ℃에서디아조 화합물을 아이오다이드 염 (예, 소디움 이오다이드), 바람직하게는 물 또는 액상 용매 혼합물을 처리하여 도입될 수 있다. 디아조 그룹은 온도 0에서 180 ℃에서 물 또는 액상 용매 혼합물을 이용하여 하이드록시 그룹과 대체된다. 이 반응은 대개 추가의 첨가제 없이 작동하지만 코퍼 옥사이드 또는 강산의 첨가는 유리할 것이다. 머캡토 또는 알킬머캡토는 0에서 120 ℃에서 해당하는 디썰파이드 염들 또는 디알킬디썰파이들를 통해도입될 수 있음; 이용된 썰퍼 종들에 따라 불활성 용매 또는 액상 용매 시스템은 바람직할 수 있다 (참조, Synth. Commun. 2001, 31, 1856 그리고 거기에 인용된 참고문헌).
아릴 그룹에 의한 아로마틱 또는 헤테로아로마틱 그룹에 부착된 아미노 그룹의 후속 대체 반응은 앞에서 기술된 바와 같이 획득 가능한 해당하는 디아조 화합물을 통해서 수행될 수 있다. 아릴 뉴클레오필, 바람직하게 아릴 보로닉 산, 보로닉 에스터, 트리플로로보레이트, 아연 할라이드, 또는 스탄 (Stannane)와의 반응은 팔라디움, 니켈, 로디움, 코퍼, 또는 철, 바람직하게는 팔라디움으로 유래한 트랜지션 메탈 종들의 존재하에 수행된다. 10에서 180 ℃에서, 바람직하게는 20에서 140 ℃에서 활성있는 카탈리스트는 라이겐드들 (예, 포스핀, 포스파이트, 이미다졸 카벤들, 이미다조리딘 카벤들, 디벤지리덴아세톤, 알릴, 또는 나이트릴, 카본 나노파티클 위의 팔라디움, 또는 클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 또는 트리플로로아세테이트)와 같은 라이겐드와 트랜지션 메탈의 복합체일 수 있다. 디아조 화합물은 물, N-메틸파이로리딘, N,N-디메틸포름아마이드, 메틸렌 클로라이드, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 알콜, 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 또는 그것들의 혼합물들에서 테트라플로로보레이트 염으로써 이용될 수 있다.
클로로, 브로모, 또는 아이더 원자 또는 트리플로로메틸썰포닐옥시, 아릴, 알키닐, 또는 알킬 잔기와 아로마틱 또는 헤테로아로마틱 그룹에 부착된 메실옥시, 또는 토실옥시 그룹과 후속 대체 반응은 바람직하게 팔라디움, 니켈, 코퍼, 또는 철으로부터 유래된 트랜지션 메탈 종들에 의해 바람직하게 매개된다. 활성있는 카탈리스트는 트랜지션 메탈과, 포스핀 ((예, 터트-뷰틸포스핀, 트리싸이클로헥실포스핀, 2-(치환된 페닐)페닐-디싸일클로헥실포스핀, 2-(치환된 페닐)페닐-디-터트-뷰틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리페닐포스핀,트리토릴포스핀), 또는 트리퓨릴-포스핀, 포스파이트, 1,3-디서브스티듀트화된 이미다졸 카벤, 1,3-디스서브스티튜트화된 이마다졸리딘 카벤, 디벤질리딘아세톤, 알릴,또는 나이트릴, 탄소위의 팔라디움 또는 철의 나노파티클과 같은 트랜지션 메탈, 또는 플로라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 트리플레이트, 또는 트리플로로아세테이트로와 같은 염들와 같은 라이겐드들과의 복합체 일 있다. 대체 반응은 트리플로로보레이트, 보로닉 산, 또는 보로닉 에스터 (Suzuki 또는 Suzuki-type 반응), 아연 할라이드 (Negishi 또는 Negishi-type 반응), 스탄 (Stille 또는 Stille- 반응), 실란 (Hiyama 또는 Hiyama-type 반응), 아릴, 알케닐, 또는 알킬 잔기의 마그네슘 할라이드 (Kumada 또는 Kumada type 반응)와 도입되기 위하여 바람직하게 수행된다. 최종 알킨은 이것의 아연 아세틸라이드 유도체로써 바람직하게 이용된다. 일렉트로필릭과 뉴클레오필릭 반응 파트너들에 따라서 할라이드 염 (예, 리튬 클로라이드, 포타슘 플로라이드, 테트라뷰틸암모니움 플로라이드, 포타슘 하이도록사이드 또는 포타슘 카르보네이트, 은 옥사이드와 같은 은 염들, 또는 트리플레이트, 그리고/또는 코퍼 클로라이드 또는 코퍼 티오펜-2-카르복실레이트와 같은 코퍼 염과 같은 첨가제들은 유리하거나 때론 필수적 일 수 있다. 코퍼 아이오다이드는 최종 알킨과 커플링하는 반응에서 바람직한 첨가제이다 (Sonogashira 반응). 이 커플링 반응은 벤젠, 톨루엔, 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시파이로리디논, 알콜, 물, 또는 그것의 혼합물에서, 뉴클레오필에 따라서 이것들 중 어떤 것들은 적합하지 않지만, 바람직하게 수행된다. 바람직한 온도는 -10에서 180 ℃이다.
클로린, 브로민, 또는 아이오딘 원자 또는 메씰옥시, 트리플로로메틸썰포닐옥시, 또는 싸이아노 그룹과 아로마틱 또는 헤테로아로마틱 그룹에 부착된 토씰옥시 그룹의후속 대체 반응은 트랜지션 메탈 프로세스를 통해 바람직하게 성취된다. 코퍼, 니켈, 그리고 팔라디움은 가장 빈번하게 이용되는 이 전환을 위한 메탈들이고 원소들, 염들, 또는 싸이아나이드 소스와 조합하여 그것의 복합체로서 이용된다. 코퍼 아이오다이드, 코퍼 썰페이트, 코퍼 싸이아나이드, 탄소 위의 팔라디움, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라디움, 트리스(디벤지리덴아세톤)디필라디움, 필라디움 아세테이트, 팔라디움 트리플로로아세테이트, 팔라디움 클로라이드, 팔라디움 싸이아나이드, 선택적으로 트리싸이클로헥실포스핀, 트리-터트-뷰틸-포스핀, 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로쎈, 디아다만틸-n-뷰틸-포스핀, 또는 쟌트포스와 같은 라이겐드와 선택적으로 결합하여 일상적으로 이용되는 카탈리스트 중에 있다. 일반적인 싸이아나이드 소스들은 소디움 싸이아나이드, 포타슘 싸이나이드, 아연 싸이아나이드, 코퍼 싸이아나이드, 니켈 싸이아나이드, 포타슘 헥사싸이아노페레이트, 그리고 아세톤 싸이아노하이드린이다. 이 반응들은 20과 280 ℃에서, 바람직하게 60과 200 ℃에서, N,N-디메틸썰포름아마이드, N,N'-디메틸아세트아마이드, N-메틸파이로라디논, 디메틸썰포옥사이드, 파이리딘, 아세토나이트릴, 퀴노린, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 또는 그것의 혼합물에서 바람직하게 수행된다. 아연, 소디움 카르보네이트, 포타슘 아이오다이드, 물, 그리고 파이리딘 과 같은 첨가제, 그리고/또는 마이크로웨이브 조사는 반응 조건들 중에서 어떤 반응에 유리할 수 있다.
수소 원자와 클로린, 브로민, 또는 아이도다인 원자 또는 트리플로로메틸썰포닐옥시, 메씰옥시, 하나의 아로매틱 또는 헤테로아로매틱 그룹에 부착된 토씰옥시 그룹의 후속하는 대체 반응은 바람직하게 팔라디움, 니켈, 플라티넘, 또는 로디움으로 유래한 트랜지션 메탈 종들에 의해 매개된다. 활성있는 카탈리스트는 트랜지션 메탈과 라이겐드, 원소 형태, 또는 위에 언급된 트랜지션 메탈 염의 혼합물일 수 있다. 레이니 니켈 (Raney nickel) 또는 탄소 위의 팔라디움은 그 중에서 바람직한 카탈리스트 종들이다. 적당한 수소 소스들은 수소, 바람직하게는 1 부터 0 바 (bar), 실레인 (예, 트리알콕시실란 또는 폴리메틸하이드로실로산), 보란, 하이드로이드 (예, 알칼리 메탈 보로하이드라이드), 포믹 산, 또는 포르메이트 (예, 암모니움 포르메이트) 일 수 있다. 반응들은 -10 부터 180℃, 좀더 바람직하게는 20 부터 140 ℃에서, 바람직하게 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, N-메틸파이로리디논, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 물, 에틸 아세테이트, 알콜, 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 또는 그것의 혼합물에서 수행된다.
이웃하는 탄소 원자들에 있는 두개의 헤테로원자들을 포함하는 화합물로부터 후속하는 싸이클리제이션 반응은 나이트라일, 카로복실릭 클로라이드 또는 플로라이드, 카르복실릭 산, 케틴, 카르복실릭 에스터, 또는 카르복실릭 티오에스터와 같은 카르복시 등가체와 선택적으로 수행된다. 전반적인 전환 반응은 두 단계로 구성된다:카르복시 등가체를 하나 또는 두개의 헤테로원자로의 부착과 이어지는 다른 헤테로원자와의 싸이클리제이션. 첫번째 단계는 이후에 기술된 바와 같이 수행될 수 있는아미노 기능 그룹과의 아마이드 형성이다. 이어지는 반응 단계, 두번째 헤테로원자와의 싸이클리제이션은 산 (아세틱 산, 트리플로로아세틱 산,썰퍼릭 산, 또는 하이드로클로릭 산) 또는 염기 (예, 소디움 하이로옥사이드, 소디움 에톡사이드, 또는 소디움 터트-뷰톡사이드)의 존재하에 가열함으로써 완수될 수 있다. 안하이드라이드 (예, 아세틱 안하이드라이드), 오르토에스터 (예, 트리메틸 오르토포르메이트), 티오닐 클로라이드, 포스진, 디포스포진, 트리포스포진, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 디알킬카르보디이마이드, 포스포린 (트리페닐포스핀 또는 디알킬 아조디카르복실레이트와 트리아킬포스핀과의 조합들, 브로민,아이오딘, 또는 1,2-디할로에탄 (예, 1,2-디브로모테트라플로로에탄) 같은 탈수화 물질의 이용은 유리할 수 있다. 이 반응들은 불활성 용매들이나 메틸렌 클로라이드, 1,2디클로로에탄, 벤젠 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 에테르, 또는 그것의 조합들의 혼합물에서 바람직하게 수행되지만, 산 이나 염기 존재하에 싸이클리제이션은 또한 물 이나 알콜 (예, 메탄올, 에탄올, 아이소-프로판올, 또는 터트-뷰탄올, 또는 이들 용매들의 조합들)에서 수행될 수 있다. 반응들은 온도 0과 200℃에서, 바람직하게는 20과 140℃에서 수행된다.
아미노메틸 그룹을 얻기 위한 싸이아노 그룹의 후속 환원 반응은 트랜지션 메탈 종 또는 하이드라이드의 존재 하에서 수소와 바람직하게 수행된다. 적절한 트랜지션 메탈들은 수소 압력 1과 10 바 그리고 온도 0과 160 ℃에서, 팔라디움, 니켈, 플래티넘, 로디움, 또는 차콜 위의 팔라디움, 팔라디움 하이드옥사이드, 플레니넘 옥사이드, 또는 에틸 아세테이트, 알콜들 (예, 메탄올 또는 에탄올), 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아마이드, 또는 N-메틸파이로리디논)과 같은 용매에 이용될 수 있는 루테니움으로부터 또는 유래될 수 있다. 산들 (예, 하이드록클로릭 산, 메탄썰포닉 산, 썰퍼릭 산, 또는 아세틱 산)과 같은 첨가제는 트랜지션 메탈 카탈리스트들과 환원 반응을 위해 유리한 결과를 가져 올 것이다. 바람직한 하이드라이드 소스들은 예를 들어, 보로하이드라이드 (예, 소디움 보로하이드라이드, 포타슘 트리-섹트-뷰틸보로하이드라이드), 보렌, 또는 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 그리고 알라네이트 (예, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드)이다. 이 시약들의 일부는 니켈 클로라이드 또는 소디움 보로하이드라드와 같은 코발트 클로라이드와 조합으로 최적으로 이용된다. 이러한 시약들은 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 에테르,1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 또는 톨루엔에서 이용될 수 있음; 어떤 것들은 알콜릭 또는 액상 용액들과 융화성이 있다. 바람직한 반응 온도는 -80 부터 160 ℃, 좀 더 바람직하게는 -40 부터 80℃이다.
후속 싸이아노 그룹으로부터 N-하이드록시카르바미미도일 그룹의 형성은 하이드록시아민과 싸이아노 화합물의 처리에 의해 수행된다. 반응은 온도 0과 140 ℃사이에서 바람직하게 액상 또는 알콜 용매에서 수행된다.
후속 N-하이드록시카르바미미도일으로부터 옥사디아졸의 형성은 나이트라일, 카르복실릭 클로라이드 또는 플로라이드, 카르복실릭 산, 케틴, 카르복실릭 에스터, 또는 카르복실릭 티오에스터와 같은 카르복시 등가체와 수행된다. 이 변환은 위에 언급된 이웃하는 탄소 원자들에서 두 헤테로원자들로부터 시작하는 링의 형성에 관련되어 있고 유사하게 수행될 수 있다.
아미노카르보닐 그룹으로부터 싸이아노 그룹의 후속 형성 반응은 탈수화 시약 (예, 아세틱 안하이드라이드, 트리플로로아세틱 안하이드라드, 또는 트리필릭 안하드라이드, 포스젠,티오닐 클로라이드, 옥사릴 클로라이드, POCl3, PCl5, P4O10, 트리페닐포스파이트, 또는 트리페닐- 또는 테트라클로로메탄, 1,2-디브로모테트라플로로에탄, 또는 브로민)을 이용하여 바람직하게 수행된다. 이 반응들은 디클로로메탄, 1,2-디브로에탄, 헥산, 에테르, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 그것의 혼합물들, 또는 용매없이 온도 0과 140 ℃에서 바람직하게 수행된다. 아민들 (예, 파이리딘 또는 트리에틸아민, 또는 N,N-디메틸포름아마이드)과 같은 첨가제들은 유리할 수 있다.
세컨더리 또는 프라이머리 알콜을 얻기 위한 키토 또는 알데하이드 그룹의 후속 환원 반응은 소디움 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 디아이소뷰틸알루미윰 하이드라이드, 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 메탈 하이드라이드 복합체와 수행될 수 있다. 환원 반응들은 예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 헥산, 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아마이드, N-메틸파이로리돈,벤젠, 톨루엔, 알콜 (예, 메탄올), 물, 또는 그것의 혼합물에서 수행될 수 있지만, 모든 환원제들이 모든 이들 용매들과 융화성이 있는 것은 아니다. 시약의 환원 능력에 따라서 바람직한 온도는 -80에서 140 ℃이다. 대안으로, 트랜지션 메탈 카탈리스트의 존재하에서 수소는 환원 반응을 위해 이용될 수 있다.
후속하는 제조합에 의한 카르복실 그룹의 아미노 그룹으로의 전변은 아이소싸이아네이트를 형성하는 아씰 아자이드의 가열에 의해 완수될 수 있다 (Curtius rearrangement). 이 아이소싸이아네이트는 프리 아민을 생산하기 위한 하이드로라이시스될 수 있고 또는 각 각 아민 또는 알콜과 처리하여 우레아 또는 카르바메이트로 전변할 수 있다. 아씰 아자이드는 적절한 아씰 일렉트로필을 아자이드 소스 (예, 아씰 클로라이드, 카르복실릭 안하이드라이드, 또는 카르복실릭 에스터)과 소디움 아자이드 또는 트리메틸실일 아자이드과 같은 아자이드 소스와 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄,N-메틸파이로리디논, N,N-디메틸포름아마이드, 톨루엔, 벤젠, 헥산, 또는 그것의 혼합물과 같은 용매에서 처리하여 얻어 질 수 있음; 물과 알콜들은 또한 어떤 경우들에 있어서 이용 가능하다. 반응들은 -10과 120 ℃에서 일상적으로 수행된다. 대안으로, 아씰 일렉트로필은 산으로부터 인 시투에서 생성될 수 있고 이어서 아씰 아자이드로 전변될 수 있다: 상승된 온도에서 아세토나이트릴, 벤젠, 톨루엔, 톨루엔, 또는 알콜에서, 염기 (예. 트리에틸아민 또는 에틸디아이소프로필아민) 존재하에 디페닐포스포릴 아자이드는 이 직접적인 전변에 효과적인 시약으로 증명되었다. 직접적인 전변 반응은 또한 상승된 온도에서 클로로포름 하에서 하이드라조익 산과 예를 들어 썰퍼닉 산과 같은산 카탈리스트와 성취될 수 있다 (Schmidt 반응). 전반적인 이 전환을 성취하기 위한 다른 방법은 로쎈 재조합이다 (Lossen rearrangement): 아씰 클로라이드와 같은 아씰 일렉트로필로부터 시작하여 해당하는 적당한 하이드록사믹 산 유도체는 형성되고 이어서 아이소싸이아네이트를 생성하기 위해 재조합하고 나서 가열이나 염 (예, 소디움 하이드록사이드)의 처리에 의해서 아민으로 전변함 (참조, 예, J. Org. Chem. 1997, 62, 3858 그리고 Synthesis 1990, 1143과 거기에 인용된 참고 문헌).
치환되지 않은 카르복실릭 아마이드는 소위 호프만 재조합에 의해 아민으로 전변할 수 있다. 이 전변에 적합한 시약들 중에 NaOBr, 소디움 메톡사이드와 결합한 브로민, N-브로모써씨닉이마이드 그리고 소디움 메톡사이드, PhI(O2CCF3)2, 그리고 PhI(OH)OTs (Ts 는 4- 톨릴썰포닐임)이 있다.
알데하이딕 또는 케토 기능성 그룹의 올레핀으로의 후속 전변은 예를 들어, 소위 위티그(Wittig) 반응과 그것의 변형, 페터슨 올레피네이션, 그리고 쥴리아 반응과 변형에 의해 완수될 수 있다. 이 반응들은 유기 합성에서 커다란 전례이며 예를 들어 March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6.Ed., New Jersey, 2007 과 그것에서 인용된 참고문헌에서 자세하게 제시되어있다.
후속하는
Figure pct00021
이중 결합 또는
Figure pct00022
삼중 결합은 팔라디움, 니켈, 플라티넘, 루테니움, 또는 로디움, 바람직하게는 라니 니켈, 차콜위의 팔라디움, 플라티넘 옥사이드, 그리고 RhCl(PPh3)로부터 유래한 트랜지션 메탈 종들의 존재하에서 수소와 바람직하게 수행될 수 있다. 이 반응들은 메틸렌 클로라이드, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, N-메틸파이로리디온, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 물, 에틸 아세테이트, 알콜, 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 또는 그것의 혼합물로 0부터 180℃, 좀 더 바람직하게 20 부터 140℃에서 바람직하게 수행되고, 수소의 압력은 1부터 10 바, 바람직하게는 1 부터 5 바이다.
알테하이드 또는 케톤으로부터 세컨더리 또는 터셔리 알콜로의 후속 전변 반응은 온도 -80부터 80℃에서 테트라하이드로퓨란, 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 헥산, 또는 그것의 혼합물 존재하에서 탄소 뉴클레오필 (예, 알킬, 알릴, 알케닐, 아릴, 또는 알키닐 리티움, 마그네슘, 또는 쎄리움 화합물)는느똔또을 첨가함으로써 바람직하게 완수된다.
카르복실릭 에스터의 터셔리 하이드록시 그룹으로의 후속 전변은 온도 -80부터 80℃에서, 테트라하이드로퓨란, 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 헥산, 또는 그것의 혼합물 존재 하에서, 두개 또는 그 이상의 탄소 뉴클레오필 등가체들(예, 알킬, 알릴, 알케닐, 아릴, 또는 알키닐 리튬, 마그네슘, 또는 쎄리움 화합물)과 바람직하게 수행된다.
프라이머리 또는 세컨더리 하이드록시 화합물의 산화 반응은 예를 들어 옥살릴 클로라이드, 아세틱 안하이드라이드, SO3 * 파이리딘, 또는 티클로로헥실카르보디이미다이드, 파이리디니움 클로로크로메이트 (PCC), 파이리디니움 디크로메이트 (PDC), 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오다난, 망간 옥사이드, 선택적으로 공 산화제와 결합한 2,6,6-테트라메틸파이페리딘-N-옥사이드 (TEMPO) 디메틸 썰포사이드, 또는 N-메틸-모르포린-N-옥사이드와 같은 공산화제와 결합한 메트트라프로필암모니움 페르휴테네이트 (TPAP)과 같은 산화제를 이용하여 완수될 수 있다. 여기서 산화제들은 염기 (예, 트리에틸아민), 바람직하게는 톨루엔, 디클로로메탄, 또는 1,2-디클로로에탄에서 -70부터 60 ℃에서 선택적으로 이용된다. 대안으로, 전변은 예를 들어 Al(OtB)3와 아세톤으로 오펜아누어 산화 (Oppenauer oxidation)로서 수행될 수 있다.
후속 올레피닉 결합의 디하이드록실레이션은 -20에서 60 ℃에서 공 산화제 (N-메틸-모르포린-N-옥사이드 또는 K3Fe(CN)6)와 결합하여, tBuOH, 테트라하이드로퓨란, 그리고/또는 1,4-디옥산과 결합된 물에서 오스미움 테트라옥사이드 또는 포타슘 오스메이트와 바람직하게 수행된다.
오조노라이시스에 의한 후속 올레피닉 결합의 절단은 -50에서 -78℃에서 오존, 바람직하게는 디클로로메탄 하에서 바람직하게 수행된다. 이후에 얻어진 중간체는 예들들어, 디메틸 썰파이드, 아세틱 산과 결합한 아연, 팔라디움, 또는 트리페닐포스핀 존재하에 수소의 처리에 의해 카르보닐 화합물로 전변될 수 있다. 중간체를 소디움 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하면 해당하는 하이드록시 화합물을 만든다.
후속 올레피닉 결합의 에폭시데이션은 바람직하게 디클로로메탄 하에서 -20 부터 40℃에서 클로로페르벤조익 산 (mCPBA), 포믹 산 또는 아세틱 산과 결합하여 하이드로겐 퍼옥사이드, 아세톤 또는,1,1,1-트리플로로아세톤과 결합한 옥손과 반응하여 바람직하게 수행된다. 그 옥시레인 링은 불활성 용매 (예, 테트라하이드로퓨란)리튬 알루미뉼 하이드라이드 또는 리튬 트리에틸보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 소스에 의해 하이드록시 화합물을 제공하기 위해 오픈될 수 있다.
후속 왝커 산화 반응은 해당하는 카르보닐 화합물을 제공하기 위해서 액상 용매하에서 산소 존재하에 PdCl2 그리고 CuCl 또는 CuCl2와 바람직하게 수행된다.
후속 올레피닉 결합의 하이드로싸이네이션 반응은 페닐실란과 코발트 카탈리스트의 존재하에 4-토릴썰포닐 싸이아나이드와 수행될 수 있다 (참조, 예, Angew. Chem. 2007, 119. 4306-6).
후속 싸이아노 그룹에 정상적인 물을 첨가하는 것은 강산 (예, 썰퍼릭 산 또는 하이드로클로릭 산), 또는 염기 (예, NaOH 또는 KOH)과 함께, 선택적으로 상승한 온도에서, 바람직하게 0부터 140℃까지, 액상 나이트릴을 처리하여 완료될 수 있다. 대안으로, 이 전변 반응은 PdCl2와 같은 트랜지션 메탈 카탈리스트와 액상 용액을 처리하여 성취될 수 있다.
이후에 기술되는 반응들에서, 예를 들어 하이드록시, 카르보닐, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 또는 이미노와 같은 어느 활성 그룹의 존재는 반응 중에 반응 후에 다시 절단되는 통상적인 프로텍팅 그룹에 의해 방어될 수 있다.
예를 들어, 하이드록시 그룹에 대한 프로텍팅 그룹은 트리메틸시릴, 터트-뷰틸디메틸시릴, 트리아이소프로필시릴, 아세틸, 피바로일, 벤조일, 메틸, 터트-뷰틸, 알릴, 트리틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 테트라하이드로파이라닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 또는 2-트리메틸실릴레톡시메틸 그룹 일 수 있고 카르복시 그룹에 대한 프로텍팅 그룹들은 트리메틸시릴, 메틸, 에틸, 터트-뷰틸, 알릴, 벤질, 또는 테트라하이드로파이라닐일 수 있고,
키톤 이나 알테하이드에 대한 프로텍팅 그룹은 각각 메탄올, 에틸렌 글라콜, 프로판-1,3-디올, 또는 프로판-1,3-디티올로부터 유래한 케탈 또는 아세탈 일 수 있고,
아미노, 알킬아미노, 또는 이미노 그룹에 대한 프로텍팅 그룹들은 메틸,포르밀, 아세틸, 트리플로로아세틸, 에톡시카르보닐, 터트-뷰톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질, 4-메톡시벤질, 또는 2,4-디메톡시벤질 그리고 아미노 그룹에 대해서는 추가로 프탈릴 그리고 테트라클로로프탈릴, 그리고
최종 알킨에 대한 프로텍팅 그룹은 트리메틸시릴, 트리소프로필시릴, 터트-뷰틸디메틸시릴, 또는 2-하이드록시-프롭-2-일 일 수 있다.
어느 아씰 프로텍팅 그룹은 0과 120℃ 사이에서, 바람직하게는 10과 100℃ 사이에서, 액상 용매 (예, 물, 아이소프로판올/물, 아세틱 산/물, 테트라하이드로퓨란/물, 또는 1,4-디옥산/물)하에서, 트리플로로아세틱 산, 하이드로클로릭 산, 또는 썰퍼릭 산과 같은 산의 존재나 리튬 하이드록사이드, 소디움 하이드록사이드, 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 알칼리 메탈 염기의 존재하에서, 절단될 수 있다. 전변은 -70부터 60℃에서, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로메탄 하에서 아이도트리메틸실란과 에이프러틱컬리 (aprotically) 수행될 수 있다. 트리플로로아세틸은 또한,하이드로클로릭 산과 같은 산을 온도 50과 120 ℃에서 선택적으로 아세틱 산과 같은 용매하에서 처리하여 또는 액상 소디움 하이드록사이드와 선택적으로 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올과 같은 추가의 용매를 추가한 조건에서 온도는 0과 80℃에서 절단될 수 있다.
이용되는 어느 아세탈 또는 케탈 프로텍팅 그룹은 예를 들어, 액상 용매 (물, 아이소프로판올/물, 아세틱 산/물, 테트라하이드로퓨란/물, 또는 1,4-디옥산/물)에서 아세틱 산, 트리플로로아세틱 산, 하이드로클로릭 산, 또는 썰퍼릭 산과 같은 산의 존재 하에서 온도 0과 120 ℃에서, 바람직하게는 10과 100 ℃에서 하이드로라이틱컬리 절단될 수 있다. 디클로로메탄에서 아이도트리메틸실란은 이 전환 과정을 에프로틱컬리 성취하기 위한 변종이다.
트리메틸시릴 그룹은 예를들어, 리튬 하이드록사이드, 소디움 하이드록사이드, 포타슘 카르보네이트, 또는 소디움 메톡사이드의 존재하에서 물, 액상 용매 혼합물 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜에서 절단된다. 예를 들어 하이드로클로릭 산, 트리플로로아세틱 산, 또는 아세틱 산과 같은 산들은 또한 적당할 수 있다.이 절단은 대개 상대적으로 낮은 온도, 예를 들어 -60과 60℃에서 일어난다. 트리메틸시릴 이외의 시릴 그룹들은 온도 0과 100 ℃에서 바람직하게는 산 (예, 트리플로로아세틱 산, 하이드로클로릭 산, 또는 썰퍼릭 산)의 존재하에서 절단된다. 구체적으로 시릴 그룹들에 대한 적당한 절단 방법은 -20과 100 ℃에서 예를 들어 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄,톨루엔, 벤젠, 1,2-디클로로에탄, 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매하에서 플로라이드 염 (예, 테트라뷰틸암모니움 플로라이드, 하이드로겐 플로라이드, 또는 포타슘 플로라이드)의 사용에 기초를 둔다.
벤질, 메톡시벤질, 또는 벤질옥시 그룹은 온도 0과 100 ℃, 바람직하게는 20과 60℃에서 그리고 수소 압력은 1 부터 10 바, 바람직하게 3부터 5바까지 조건에서 유리하게 하이드로게노리틱컬리 (hydrogenolytically)탄소 위의 팔라디움 또는 팔라디움 하이드록사이드와 같은 카탈리스트의 존재하에, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세틱 산 또는 선택적으로 하이드로클로릭 산과 같은 산의 존재하에서 그것의 수소와 절단된다. 트리메틸시릴 아이오다이드, 보론 트리클로라이드, 또는 보론 트리플로라이드는 아니실, 티오아니실, 펜타메틸벤젠과같은 스캐빈져의 존재하에서 벤질에테르 유도체와 또한 이용될 수 있다. 메톡시벤질과 같이 전자가 풍부한 벤질 잔기는 예를 들어, 온도 10과 120℃에서 2,3-디클로로-5,6-디싸이아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 또는 쎄릭 암모늄 나이트레이트 (CAN) 바람직하게는 알콜 또는 액상 용매하에서 산화적으로 또한 절단될 수 있다. 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게 트리플로로아세틱 산에서 아니솔과 같은 스캐빈져의 존재하에 절단된다.
터트-뷰틸 또는 터트-뷰틸옥시카르보닐 그룹은 트리플로로아세틱 산, 썰퍼릭 산, 또는 하이드로클로릭 산과 같은 산과 처리하여 또는 메틸렌 클로라이드, 1,4-디옥산, 메탄올, 아이소프로판올, 물, 또는 디에틸에테르와 같은 용매를 선택적으로 이용한 아이도트리메틸실란의 처리에 의해서 바람직하게 절단된다.
터셔리 아민에서 메틸 그룹은 1-클로로에틸 클로로포메이트 또는 비닐 클로로포메이트의 처리에 의해 절단될 수 있다. 하이드로브로믹 산과 보론 트리브로마이드는 특별하게 메틸에테르의 절단을 위해 적당하다.
일반적인 화학식 I의 화합물들은 그것들의 엔안티오머들 그리고/또는 디아스테레로머들로 나누어 질 수 있다. 거기다, 예를 들어, 시스/트랜스 혼합물들은 그것들의 시스 와 트랜스 아이소머로 나누아지며 라세믹 화합물들은 그것들의 엔안티오머들로 분리될 수 있다.
시스/트랜스 혼합물들은 예를 들어, 크로마토그래피에 의해 그것의 시스와 트랜스 아이소머들로 나뉘어 질 수 있다. 라세메이트로 생성되는 일반적인 화학식 I의 화합물들은 알려진 방법 (참조, Allinger N.L. 그리고 Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol/6, Wiley Interscience, 1971)에 따라 그것들의 알려진 분석법 (예, 크로마토그래피 그리고 분획적 수정화 반응)을 이용하여 서로 다른 물리-화학적 특징의 잇점을 살려서 물무그것들의 광학적 안티포드들과 디아스테레오머들로 분리될 수 있음; 만약 이후에 얻어진 화합물이 라세메이트이면, 위에 언급된 바와 같이 엔안티오머들로 분리될 수 있다.
라세메이트들은 카이럴 페이즈 또는 광학적 활성 용매로부터 수정화에 의해 또는 라세믹 화합물과 염이나 에스터 또는 아마이드와 같은 유도체를 형성하는 광학적 활성 물질과의 반응에 의해서 바람직하게 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리된다. 염들은 염기 화합물에 대하여 엔안티오메릭컬리 순순한 산들 그리고 그리고 산 화합물물에 엔안티오메릭컬리 순수한 염기를 이용하여 형성될 수 있다. 디아스테레오메릭 유도체들은 엔안티오메리컬리 순수한 부가 화합물 (예, 산들, 그것들의 활성화된 유도체들, 또는 알콜)과 반응하여 형성된다. 디아스테레오머 염 또는 이와 같이 얻어진 유도체 혼합물을 분리는 그것들의 물리-화학적 특징 (예, 용해도 차이)들을 이용하여 완수될 수 있음; 프리 안티포드들은 적당한 제제의 활성에 의해 순수 디아스테레오메릭 염 또는 유도체부터 방출될 수 있다. 그런 목적을 위한 일반적인 이용에 있어서 광학적인 활성이 있는 산들은, 예를 들어, D-과 L- 폼의 타르타릭 산, 디벤조일타르타릭 산, 디톨오일타르타릭 산, 말릭 산, 만데릭 산, 캠포썰포닉 산, 클루타믹 산,아스파라틱 산, 또는 퀴닉 산이다. 부가 잔기들로서 이용가능한 광학적인 활성이 있는 알콜들은, 예를 들어, (+) 또는 (-)-멘톨일 수 있고 아마이드에서 광학적인 활성이 있는 아씰 그룹들은, 예를 들어, (+) 또는 (-)-멘틸옥시카르보닐 일 수 있다.
위에 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물들은 염들로, 특별하게 약학적인 이용을 위해, 약학적으로 허용 가능한 염들로 전환될 수 있다. 여기에 이용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염들"은 개시된 화합물들의 유도체를 지칭한다. 여기서 페오런트 화합물들은 그것의 산이나 염기 염들을 만들어서 변경된다. 약학적으로 허용 가능한 염들의 예들은 미네랄 또는 아민과 같은 알칼리 염기 잔기를 가지는 유기 산 염들, 알칼리 또는 카르복실릭 산과 같은 산성 잔기를 가지는 유기 염들, 그리고 유사체들을 포함하지만, 제한되지 않는다. 예를 들어, 그러한 염들은 아세테이트, 아스코베이트, 벤젠썰포네이트 (베씰레이트), 벤조에이트,바이카르보네이트, 바이타르타레이트, 브로마이드/하이드로클로라이드, Ca-에데테이트/에데테이트, 캄씰레이트, 카르보네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 씨트레이트, 에탄 디썰포네이트 (에디씰레이트), 에스토레이트, 에씰레이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글루코레이트, 글루콜릴라싸닐레이트, 헥실레소씨네이트, 하이드라바민, 하이드록시말레이트,하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 아이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트,만델레이트, 메탄썰포네이트, 뮤케이트, 나프씰레이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈라투로네이트, 프로피오네이트,쌀리씰레이트, 스테아레이트, 써브아세테이트, 써씬네이트, 썰파마이드, 썰페이트, 탄네이트, 타르타레이트, 테오클레이트, 톨루엔썰포네이트(토씰레이트), 트리티오다이드, 암모니움, 벤자틴, 클로로프로캐인, 클로린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민,메글루민, 그리고 프로케인을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용 가능한 염들은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 망간, 포타슘, 소디움, 아연, 그리고 유사체들 (참조, Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J.Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19) 과 같은 금속으로부의 양이온과 반응하여 만들어 질 수 도 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염들은 통상적인 화학적 방법에 의한 염기성 또는 산성 부위를 포함하는 페어런트 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염들은 물 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올, 또는 아세토나이트릴, 또는 그것의 혼합물에서 유기 희석제이 화합물들의 프리 산 또는 염기 형태들을 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응하여 준비될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제나 분리에 이용한 여기 위에 언급된 것들 (예, 트리플로로아세테이트 염들) 이외의 다른 산들의 염들은, 또한 본 발명의 일부분을 또한 구성한다.
본 발명에 따른 화합물들은 문헌으로부터 전문기에게 알려진 방법으로 이 목적으로 위해 또한 조합될 수 있는 따르는 예들에서 기술된 방법들을 이용하여 또한 유리하게 얻어질 수 있다.
이미 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 일반적 화합물 I 화합물들과 그것의 생리학적으로 허용가능한 염들은 특별하게 11b-하이드록시스테로이드 디하이드로게이즈 (HSD)1 효소의 효과를 억제하는 값진 약학적 특징을 가진다.
생물학적 예들
a)신규 화합물의 생물학적 특성 (11b-하이드록시스테로이드 디하이드로게이즈 (HSD)1에 대한 억제 활성)은 아래와 같이 조사될 수 있음:
시험 화합물에 의한 11베타- 에이취에스디 (11β-HSD1) 효소의 억제는 에이취티알에프 (HTRF;Homogeneous Time-Resolved Fluorescene) 기술 (Cisbio international, France)로 사람 간 마이크로좀에 의해 코르티스테론으로부터 생성되는 코르티졸을 감지함으로써 결정된다 간단하게, 화합물들은 엔에이디피에에취 (NADPH) (200μM)과 코르티존 (80nM) 포함하는 트리스 버퍼 (20mM Tris,5mM EDTA, pH6.0)에서 1 시간 동안 배양된다. 이 반응에서 생성되는 코르티졸은 이어서 두개의 에이취티알에프 콘주게이트르르 포함하는 경쟁적 면역 반응으로 감지됨: 코르티졸은 XL665에 연결되고 항-코르티졸 항체는 유로피움 크립테이트로 라벨됨. 감지 반응을 위한 배양 시간은 대개 2시간이다. 코르티졸의 양은 각 웰의 타임-리졸브드 형광을 읽어서 결정된다 (Ex 320/75nm;Em615/8.5nm 그리고 665/7/5nm). 두 에미션 신호들의 비율은 이어서 계산된다 (Em665*10000/Em615). 각 에세이는 논-인히비티드 코르티졸 생성 (100% CTL;'high values')을 위한 대조군으로서 화합물들 대신에 비히클 대조군과의 배양과 완전하게 억제된 효소와 코르티졸 백그라운드 (0% CTL;'low values')로서 카베노옥솔론과의 배양을 포함한다. 각 에세이는 또한 코르티졸과의 보정 커브를 포함하여 형광 데이타를 코르티졸 농도로 전환한다. 각 화합물들의 퍼센트 억제 (percent inhibition;% CTL)는 카베노옥솔론에 상대적으로 결정되고 IC50 커브도 만들어 진다.
예를 들어 위에서 기술된 바와 같이 테스트된 본 발명에 따른 일반적 화학식 I의 화합물들은 10000 nM 이하의, 특별히 1000 nM, 가장 바람직하게는 500 nM의 IC50 를 가진다.
표2. 실험 부분에서 제시된 예들의 11베타-에이취에스디1에 대한 억제 활성
예 IC50 [nM] Example IC50 [nM] 예 IC50 [nM] 예 IC50 [nM]
1 106 32 954 63 1337 94 90
2 65 33 676 64 2871 95 1033
3 1380 34 651 65 212 96 1107
4 573 35 3137 66 631 97 526
5 861 36 310 67 722 98 1252
6 296 37 150 68 435 99 3523
7 410 38 1474 69 371 100 850
8 342 39 1515 70 350 101 712
9 481 40 2148 71 915 102 3119
10 321 41 1121 72 656 103 670
11 94 42 418 73 447 104 847
12 367 43 1629 74 1960 105 263
13 257 44 2151 75 324 106 31
14 405 45 1066 76 933 107 26
15 1617 46 3618 77 685 108 150
16 1412 47 2157 78 257 109 1458
17 2107 48 514 79 650 110 1561
18 1027 49 1469 80 1971 111 1376
19 1902 50 4266 81 1730 112 724
20 227 51 2867 82 1338 113 2658
21 1132 52 1595 83 2058 114 185
22 123 53 979 84 2067 115 2077
23 551 54 471 85 1625 116 1795
24 1794 55 4680 86 2110 117 1654
25 475 56 356 87 8854 118 1067
26 1512 57 969 88 705 119 365
27 297 58 1112 89 1319 120 383
28 2504 59 2095 90 2255 121 4439
29 831 60 1051 91 244 122 230
30 2210 61 821 92 884 123 644
31 469 62 940 93 121 124 1322
예 IC50 [nM] Example IC50 [nM] 예 IC50 [nM] 예 IC50 [nM]
125 484 137 1119 149 141 161 212
126 1758 138 1054 150 674 162 354
127 1129 139 484 151 188 163 67
128 1917 140 1622 152 24 164 1315
129 1490 141 326 153 48 165 449
130 1137 142 996 154 449 166 182
131 6428 143 1409 155 83 167 573
132 320 144 609 156 432 168 313
133 854 145 777 157 1155 169 429
134 389 146 55 158 998 170 248
135 585 147 1738 159 1786 171 218
136 527 148 214 160 367 174 67
b) 신규 화합물의 11베타-디하이드록시스테로이드 디하이드로게이즈에 대한 억제활성은 아래와 같이 또한 조사될 수 있음:
본 발명 화합물에 의한 11베타-에이취에스디1은 마이크로좀 준비물에 대한 억제는 이전에 기술된 바와 같이 측정된다 (K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding,A. Hermanowski-Vosatka, B.Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11beta-hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3(2005) 377-384). 모든 에세이는 49 ㎕의 기질 용액 (50 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM KCl, 5 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 2 mM NADPH 그리고 160 nM [H3]cortisone (1Ci/mmol) 그리고 DMSO에서 이미 0.1 mM부터 시작하여 반 로그 (8 포인트) 증가하도록 희석된 테스트 화합물 1 ㎕에 혼합된다. 10분간 전 배양 후에, 사람 11베타-에이취에스디1 (10-20 ㎍/ml)를 과발현하는 CHO 세포로부터 분리된 마이크로좀을 포함하는 50 ㎕의 효소 용액은 첨가되고,그리고 플레이트들은 상온에서 90 분간 배양된다. 이 반응은 10 μM 18베타-글라이씨르헤티닉 산, 5 mg/ml 프로틴 A 코팅된 YSi SPA 비드(GE Healthcare) 그리고 수퍼블록 버퍼 (Boi-Rad)에 3.3 ㎍/ml의 항-코르티졸 항체 (East Coast Biologics)를포함하는 50 ㎕의 SPA 비드 서스펜션를 첨가하여 정지된다. 플레이트들은 상온에서 120 분간 흔들어지고, [H3] 코르티졸에 해당하는 SPA 신호는 마이크로베타 플레이트 리더에서 측정된다.
표 3. 실험 부분에서 제시된 예들의 11베타-에이취에스디1에 대한 억제 활성
예 IC50 [nM] 예 IC50 [nM] 예 IC50 [nM]
172 5.6 173 18.6 174 3.6
175 58.4 176 46.5 177 >100
c) 신규 화합물의 메타볼릭 안정성은 아래와 같이 조사될 수 있음:
본 테스트 화합물의 메타볼릭 분해 에세이는 37 ℃에서 여러 동물 종으로부터 풀링된 간 마이크로좀을 모아서 실시된다. 최종 배양 부피 100 ㎕/시간 포인트로 상온에서 트리스 버퍼 pH 7.6 (0.1 M), 마그네슘 클로라이드 (5 mM), 마이크로조말 단백질 (0.5 mg/mL) 포함하고 테스트 화합물의 최종 농도는 1 μM이다. 37 ℃에서 짧은 전 배양 기간에 이어서, 반응들은 베타-니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오 포스페이트, 환원된 폼 (NADPH, 1 mM)의 첨가에 의해 개시되고 서로 다른 타임 포인트에 알로쿼트를 용매로 옮김으로써 정지된다. 원심분리 (10000 g, 5 분)후에, 상층액읜 알로쿼트는 페어런트 화합물의 양을 결정하기 위해 LC-MS/MS에 의해 분석된다. 반감기는 농도-시간 프로파일의 세미-지수 기울기에 의해 결정된다.
표 4. 실험 부분에서 제시된 예들의 사람 간 마이크로좀에서 안정성
예 t1/2[min] 예 t1/2[min] 예 t1/2[min]
1 >90 42 >90 108 >90
2 29 91 >90 146 >45
10 >45 93 >90 148 >90
11 38 105 22 152 >90
20 >90 106 >90 153 >90
37 >90 107 >90 155 28
효소 11베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게네이즈 (HSD) 1를 억제하는 능력이라는 관점에서, 본 발명에 따른 일반적 화합물 I의 화합물들과 그것의 약학적으로허용 가능한 염들은 이론적으로 11베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게네이즈 (HSD)1의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 모든 상태나 질병들에 대한 치료 그리고/또는 예방적 처리에 적당하다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물들은 특별히 제 1형 또는 제 2형 당뇨, 당뇨의 합병증들 (예, 망막증, 신장애,또는 신경장애, 당뇨성 발 질환, 궤양, 마크로앤지오패시, 늦은 또는 나쁜 상처 치료), 메타볼릭 산독증 또는 케토시스, 저혈당증, 인슐린 과다증, 포도당 메타볼릭 이상, 인슐린 저항성, 메타복릭 증후군, 서로 다른 기원의 이상지혈증, 동맥경화와 관련된 질병들, 비만, 고혈압, 만성 심장 질환, 부종 그리고 고요산증고 같은 특히 메타볼릭 이상 또는 증상을 포함하는 질병의 예방 또는 치료에 적당하다. 이 성분들은 또한 취장 베타 세포들의 세포 사명 또는 괴사와 같은 베타-세포의 퇴화를 예방하기에 적합할 수 있다. 이 성분들은 또한 췌장 세포들의 가능성을 향상시키거나 회복시키거고 또한 췌장 베타-세포의 숫자와 크기를 증가시키는 데 적합할 수 있다. 본 발명에 따른 이 화합물들은 또한 이뇨제 또는 항 고혈압제제로 또한 쓰일 수 있고 급성 신부전의 예방과 치료에 적합하다.
추가로, 11베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게네이즈 (HSD)1의 억제는 안구 고혈압을 가진 환자들의 안구내 압력을 낮춘다고 알려져 있다. 따라서 이 화합물등은 녹내장을 치료하는데 이용될 수 있다.
클루코티코이드 수용체와의 상호작용을 위한 코르티졸 수준을 조절하는 데 있어서 11베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게네이즈 (HSD) 1의 역할과 뼈 손실에 있어서 과도한 클루코티코이드의 알려진 역할이라는 관점에서, 이 화합물들은 골다공증에 대해서 유리한 효과를 가질 수 있다.
스테레스 그리고/또는 글루코티코이드들은 인지 기능에 영향을 준다고 알려져 있고, 과도한 코르티졸은 두뇌의 신경 손실 또는 이상반응과 연관되어있다고 알려져 있다. 11베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게네이즈 (HSD)1 억제제와의 치료는 인지 장애의 개선과 예방할 수 있다. 그런한 화합물들은 또한 정서 불안 또는 우울증의 치료에 유용할 수 있다.
면역 시스템과 에이취피에이 (HPA;hypothalamopituitary adrenal)사이의 역동적인 상호작용은 알려져 있고, 그리고 글루코코티코이드는 세포-매개 반응과 항체 반응 사이의 균형을 잡는데 도움을 준다. 면역 반응은 대개 어떤 질환 상태 (결핵, 나병, 그리고 여드름)에서 항체 반응으로 편중된다. 좀 더 적합한 것은 세포-매개 반응일 수 있다. 11베타-하이드록시스테레오이드 디하이드로게네이즈 (HSD) 1 억제제는 세포-매개 반응이 일어날 수 있도록 예방 접종과 연관하여 일시적인 면역 반응을 강화할 수 있고 그리고 그러한 것들은 면역 조절에 유용할 수 있다.
특별하게, 그것의 약학적으로 허용 가능한 염들을 포함하는 본 발명에 따른 화합물들은 당뇨, 구체적으로 제1 형 그리고 제2형 당뇨, 그리고/또는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료에 적당하다.
본 발명의 추가적인 측면에서, 본 발명은 앞에서 언급된 질병과 상태들에 대한 치료법 또는 예방을 위한 방법과 관련된 것이다. 이 방법은 일반적인 화학식 I 화합물의 유효 양을 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
치료또는 예방을 위한 해당하는 활성을 얻기 위해 요구되는 도세지는 환자에게 투여 되는 화합물, 질환 또는 상태의 특성과 중대한 정도 그리고 방법 그리고 투여 빈도에 의존하고 환자 담당 의사가 결정한다. 편의적으로, 도세지는 정맥 주사로는 1부터 100 mg, 바람직하게 1부터 30 mg, 그리고 경구투여로는 1부터 1000 mg, 바람직하게는 1부터 100 mg으로 각 경우에서 하루에 1부터 4회 투여된다.
실제 약학적으로 유효 량 또는 치료 도세지는 동 분야 전문가들에게는 예를 들어 환자의 나이 몸무게, 투여 루트 그리고 병의 심각성과 같은 알려진 요소들에 물론 의존할 수 있다. 어느 경우에서든, 조합물은 환자의 특별한 조건에 근거하여 투여될 약학적 유효량를 허용할 수 있는 도세지와 방법에 따라 투여될 수 있다.
일반적인 화학식 I 화합물을 투여하는 적당한 준비법은 동 분야의 일상적인 기술을 가진 전문가에게는 분명할 것이고 이것은 예를 들어, 타블렛, 필, 캡슐, 써포지토리, 로젱, 트로치, 용액, 씨럽, 엘릭시스, 향 주머니, 주사제, 흡입제, 파우더 등을 포함한다. 약학적으로 활성있는 화합물의 내용물은 전체로서 조성물의 0.1 부터 95 wt.-%, 바람직하게 5.0 부터 90 wt.-% 범위안에 있어야 한다.
적당한 타블렛은 예를들어, 하나 또는 그 이상의 화학식 I에 따른 화합물들과 예를 들어, 불활성 희석제, 캐리어, 디스인테그란트, 증강제, 써파탄트, 바인더 그리고/또는 윤활제와 같은 부형제와 혼합하여 얻어져야 한다.
이 목적을 위해서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들은 선택적으로 다른 활성 성분과 함께, 하나 또는 그 이상의 불활성 통상적인 캐리어 그리고/또는 희석제(콘 스타취, 락토즈, 포도당, 마이크로크리스탈리 셀룰로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 씨트릭 산, 타르타릭 산, 물, 폴리비닐파이로리딘, 물/에탄올, 물/글라세롤, 물/쏘르비톨,물/폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 쎄틸스테아릴 알콜, 카르복시메틸셀룰로오즈 또는 단단한 지방과 같은 지방 또느 그것의 혼합물들)과 함께 포뮬레이션될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 다른 활성 성분과 동시에, 특별히 위에 언급된 질병과 상태의 치료와 예방을 위해 또한 이용될 수 있다. 그러한 조합에 적합한 다른 활성 성분들은 예를 들어, 본 발명에 따른 11베타-하이드록사스테로이드 디하이드로게네이즈 (HSD) 1 안타고니스트의 치료 효과를 증강시키고 또는 본 발명에 따른 11베타-하이드록사스테로이드 디하이드로게네이즈 (HSD) 1 안타고니스트의 도세지를 낮추는 것는 허용하는 것들을 포함한다. 그러한 조합에 적합한 치료제들은 예를 들어, 메트포민, 썰포닐우레아 (예, 길벤클라미드, 톨부타미드, 글리메파이라드), 네이트글리나이드, 레파글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트, 쎄르글리플로진, 카나글리플로진, 1-클로로-4-(베타-D-글루코파이라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-벤질], 피피에알-감마 -아고니스트 예, GI 262570) 그리고 안타고니스트, 피피에이알-감마/알파 모듈레이터들 (예, KRP 297), 알파-글루코시데이즈 억제제 (예, 아카르보스, 보글리보스), 디피피아이브이 (DPPIV) 억제제들 (예, Sitagliptin, Vildaglitin, Saxagliptin, Alogliptin, Linagliptin), 알파2-안타고니스트, 인슐린 그리고 인슐린 유사체들, 지엘피-1 그리고 지엘피-1 유도체들 (예, 엑센딘-4) 또는 아밀린과 같은 항 당뇨제제를 포함한다. 이 리스트는 또한 프로틴 타리오신포스파테이즈 1억제제들, 예를 들어 글루코스-6 포스파테이즈, 또는 프럭토즈-1,6-비스포스파테이즈, 글라코젠 포스로필레이즈, 글루카곤 수용체 안타고니스트와 같은 간에서 이상 조절되는 포도당 생산에 영향을 미치는 물질들, 그리고 포스포에놀 파이루베이트 카르복실레이즈, 글라이코젠 씬테이즈 카이네이즈 또는 파이루베이트 디하이드로카이네이즈 그리고 글루콘카이네이즈 활성제들, 예를 들어 에이취엠지-코에이-리덕테이즈 억제제들 (예, 심바스타틴, 아토르바스타틴), 파이브레이트 (예, 벤자파이브레이트, 페노파이브레이트), 니코티닉 산과 그것의 유사체들, 피피에이알-알파 아고니스트, 피피에이알-델타 아고니스트, 에이씨에티 억제제들 (예, 아바시빕) 또는 예를들어, 에제티밉, 바일산 바인딩 물질들 (예, 콜레스티라민)과 같은 콜레스테롤 흡수 억제제, 일레익 바일 산 트랜스포트의 억제제들, 씨이티피 억제제와 같은 에취디엘-증가 화합물 또는 에이비씨1 조절제들 또는 시뷰트라민 또는 테트라하이드로리퍼스타틴, 에스디알아이 들, 악소킨, 렙틴, 렙틴 미메틱스, 카나비노이드 1 수용체, 엠씨에취-1 수용체 안타고니스트, 엠씨 4 수용체 아고니스트, 엔피와이 5 또는 엔파와이 2 안타고니스트 또는 에스비-418790 또는 에이디-9677 그리고 5에이취티2씨 수용체 아고니스를 포함한다.
게다가. 예를 들어, 에이-II 안타고니스트 또는 에씨이 억제제들, 이씨이 억제제들, 이뇨제, 베타-블록커, Ca-안타고니스트, 센트랄리 작용하는 항고혈압제, 알파-2-아드레네르직 수용체 억제제, 중성 엔도펩티데이즈 억제제들, 트롬보싸이트 어그리게이션 억제제들, 그리고 다른 또는 그것의 조합들과 같이 고혈압, 만성 심장 질환 또는 동맥 경화에 영향을 미치는 약들과의 조합들이 적당하다. 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트의 예들은 칸데사르탄 씰렉세틸, 포타슘 로사르탄, 에프로사르탄 메씰레이트, 발싸르탄, 텔미싸르탄, 이르베싸르탄, 이엑스피-3174, L-158809, 이엑스피-3312, 올메싸르탄, 매톡소밀, 타소싸르탄, 케이티-3-671, 지에이-0113, 알유-64276, 이엠디-90423, 비알-9701 등 이다. 안지어텐신 II 수용체 안타고니스트들은 하이드로클로로티아자이드와 같은 이뇨제와 고혈압과 당뇨 합병증을 치료 또는 예방하기 위해 바람직하게 이용된다.
요산 합성 억제제들 또는 유리코서릭과의 조합은 통풍의 치료에 적합하다.
가바-수용체 (GABA-receptor) 안타고니스트, Na-채널 블록커, 토피라맷, 프로틴-카이네이즈 C 억제제, 진보된 글라이케이션 최종 산물 억제제 또는 알도즈 리덕테이즈 억제제과의 조합은 당뇨 합병증의 치료 또는 예방을 위해 이용될 수 있다.
위에 언급된 조합 파트너들에 대한 도세지는 대개 정상적인 추천 최저 도즈의 1/5부터 정상적인 추천 도즈의 1/1까지 이다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 이용 또는 효소 11베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게네이즈 (HSD)1의 활성을 억제함으로 인해 영향 받을 수 있는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방에 적합한 약학적 조성물을 준비하기 위해 조합 파트너로서 위에서 기술된 최소한 하나의 활성 성분과 조합된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 이용에 관련된다. 이것들은 바람직하게 메타볼릭 질환들, 구체적으로 위에 리스트된 질병이나 조건 중의 하나, 가장 구체적으로는 당뇨 또는 당뇨 합병증이다.
본 발명에 따른 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 이용은, 다른 활성 성분과의 조합에서, 동시에 일어날 수 있거나 또는 시차를 두고, 구체적으로 짧은 시간 안에 일어날 수 있다. 만약 그것들이 동시에 투여된다면, 두개의 활성 성분들은 환자에게 동시에 주어지고; 반면 순서를 두고 주어진다면, 두개의 활성 성분은 환자에게 12시간이나 그 이내에 주어진다. 그러나 구체적으로는 6시간 이내.
따라서, 다른 측면에서, 이 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 그 화합물의 생리적으로 허용 가능한 염과 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불활성 캐리어 그리고/또는 희석제와 함께 조합 파트너로서 위에 기술된 활성 성분 중 최소 하나를 포함하는 약학적 조성물에 관련된 것이다.
따라서,예를 들어, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 생리적으로 허용 가능한 염 그리고 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불활성 캐리어 그리고/또는 희석제와 함께 최소 하나의 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물과 그것의 생리적으로 허용 가능한 염, 그리고 조합될 추가적인 활성 성분은 예를 들어, 하나의 타블렛 또는 캡슐처럼 하나의 포뮬레이션에 존재하거나 예를 들어, 키트 오브 파트라 불리는 두개의 동일한 또는 다른 포뮬레이션으로 개별적으로 존재할 수 있다.
아래 따르는 예들은 이것을 제한하지 않으면서 본 발명을 설명하기 위해서 의도되었다.
분석적 HPLC와 TLC 파아미터들은 산물들의 특성을 나타내기 위해 이용됨:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026

다음에서, 벤조이미다졸이 두 타우메릭 구조들의 분자의 부분일 때면 언제나, 하나가 분명하게 명명되거나 그려짐에도 불구하고, 1H-벤조이미다졸 그리고 3H-벤조이미다졸를 의미한다.
중간체 1과 2:
시스 -1,2,3,4, 4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린 그리고 트랜스-3,4,4a,5,6, 10b- 옥타하이드로벤조[f]퀴노린
Figure pct00027
단계1: 5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린
프로파르질아민 (5mL)은 스터 바, 2-테트라론 (10.00g), NaAuCl4 *2H2O) (0.65g), 그리고 에탄올 (50mL)가 들어있는 플라스크에 가하여 진다 (주의: 매우 강력한 발열 반응이 후에 발생할 수 있다 --> 얼음 배스에 보관). 생성되는 혼합물은 상온에서 15분간 교반되고 이어서 1시간동안 환류 온도에서 교반된다. 혼합물을 상온까지 식힌 다음, 용매는 증발시키고 남은 잔기는 실리카겔 (싸이클로헥산/에틸 아세테이트 60:40)위에 크로마토그래피되어 오일 형태로 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 6.78 g (56%의 이론치); LC (방법 1): tR=1.81 분; 매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=182[M+H]+. 대안으로, 반응은 마이크로웨이브 오븐에서 마이크로웨이브 조사로 100 ℃에서 10분간 가열하여 실시될 수 있다.
단계 2: 시스-그리고 트랜스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린
5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린 (8.78 g), PtO2 (1.00g), 그리고 아세틱 산의 혼합물은 상온에서 수소 압력 (10 바)하에서 24시간 동안 흔들어지고 (이 시간 후에 전환 반응이 완전하지 않으면, PtO2 (0.20 g)이 첨가되고 흔들기는 수소 존재하에서 완전할때까지 계속된다). 카탈리스트는 여과에 의해 분리되고 용매는 증발된다. 잔기는 2M 액체 NaOH에 녹여지고 생성되는 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출된다. 모아진추출물들은 건조되고 (MgSO4) 농축된다. 잔류물은 실리카겔 (1% NH3 95:5-->80:20을 함유하는 디클로로메탄/메탄올)에서 크로마토그래피로 분리되어 두개의 타이틀 화합물을 제공한다.
시스-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린: 수율:6.30 g (69%의 이론치); LC (방법 1):tR=1.85분;매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=188 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30-1.45 (m, 2H), 1.57-1.66 (m, 1H), 1.66-1.76 (m,1H), 1.84-1.97 (m,1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 2.59-2.79 (m, 4H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.27 (브로드 s, 1H 와 물), 7.00-7.11 (m, 3H), 7.15-7.19 (m, 1H).
대안으로, 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린은 5% 아세틱 산을 포함하는 메탄올에서 수소(3 바)와 탄소 위의 10% 팔라디움으로 엔아마이드 환원 반응을 수행하여, J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 983-5에 기술된 합성법을 떠나서, 얻어질 수 있다.
트랜스-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린: 수율:0.41 g (5%의 이론치);매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=188 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.20-1.33(m, 1H), 1.67-1.89(m, 3H), 1.98-2.07 (m,1H),DMSO-d5 신호에 슈퍼임포즈된 ca. 2.47-2.55 (2H, m), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 3H), 7.25-7.31 (m, 1H).
대안으로, J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 983-5에 기술된 합성법에 따라 트랜스-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린은 얻어질 수 있다.
대안으로, 5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린은 아래와 같이 얻어질 수 있음:
단계 3: 3-브로모-2-펜에틸-파이리딘
테츠라키스 (트리페닐포스핀) 팔라디움 (O)(2.0 g)이 스터 바, 펜에틸아연 브로마이드 (0.5mol/L in 테트라하이드로퓨란, 100mL), 2,3-디브로모파이리딘 (10.50 g), 그리고 테트라하이드로퓨란 (100ml)이 들어있는 플라스크에 첨가되고 상온에서 아르곤 대기 조건으로 유지된다. 생성되는 혼합물은 상온에서 3시간 동안 교반되고 40 ℃에서 16시간 더 교반된다. 상온으로 혼합물을 냉각한 다음, 용매는 증발되고 잔류물은 실리카겔 (싸이클로헥산:에틸 아세테이트 90:10--> 75:25)위에서 크로마토그래피되어 에테르를 처리하면 고형화하는 오일로서 상기 타이틀 화합물을 제공한다.수율: 9.32 g (81% 이론치); LC (방법 1): tR=4.28 분; 매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=262/264 (Br)/[M+H]+.
단계 4: 5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린
N,N-디메틸아세트아마이드 (15mL)은 스터 바, 3-브로모-2-펜에틸-파이리딘(3.34 g), 신선하게 건조된 K2CO3 (3.52 g), 팔라디움 (II) 아세테이트 (0.14 g), 그리고 트라싸이클로헥실포스포니움 테트라플로로카르보레이트 (0.47 g)으로 채워진 플라스크에 첨가되고 상온에서 아르곤 대기하에 보관된다. 플라스크는 150 ℃의 뜨거운 오일 배스에 놓여지고 혼합물에 거기서 2 시간 동안 교반된다. 상온으로 냉각한 다음에, 용매는 증발되고 잔류물은 실리카겔 (1. 디클로로메탄/메탄올 98:2:2. 싸이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10-->50:50)위에서 크로마토그래피되어 오일로서 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 1.51 g (65% 이론치);LC (방법 1):tR=1.83 분; 매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=182[M+H]+.
중간체 3과 4
시스 -7-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린 그리고 트랜스 -7-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린
Figure pct00028
상기 타이틀 화합물들은 5-메톡시-2-테트라론과 단계 1에서 프로파르질아민과 단계 2에 있는 7-메톡시-5,6-디하이드로-벤조[f] 퀴노린을 이용하여 중간체 1과 2를 위한 단계 1과 단계 2에 기술된 것과 유사한 루트를 따라서 얻어진다.
단계1 : 7-메톡시-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린; 수율: 55% 이론치;매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=212 [M+H]+
단계2: 시스-7-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린; 수율:54%이론치; LC(방법 1):tR=2.02분; 매스 스펙트럼 (ESI+)=m/z=218 [M+H]+.
트랜스-7-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린; 수율:20% 이론치;매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=218 [M+H]+.
중간체 5와 6
시스 -10- 메톡시 -1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린 그리고 트랜스 -
10-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린
Figure pct00029
상기 타이틀 화합물들은 8-메톡시-2-테트라론과 단계 1에서 프로파르질아민과 단계 2에 있는 10-메톡시-5,6-디하이드로-벤조[f] 퀴노린을 이용하여 중간체 1과 2를 위한 단계 1과 단계 2에 기술된 것과 유사한 루트를 따라서 얻어진다.
단계1: 10-메톡시-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린; 수율: 54%의 이론치;LC(방법1):tR=2.02분;매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=212 [M+H]+.
단계2: 시스-10-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-디하이드로-벤조[f]퀴노린; 수율: 50%이론치;매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=218 [M+H]+.
트랜스-10-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-디하이드로-벤조[f]퀴노린; 수율: 11%의 이론치;매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=218 [M+H]+.
중간체 7 그리고 8
시스 -10b- 메틸 -1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린 그리고 트랜스-10b- 메틸 -1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린
Figure pct00030
상기 타이틀 화합물들은 중간체 1과 2를 위한 단계 1과 단계 2에 기술된 것과 유사한 루트를 따라서 얻어진다.
단계 1:10b-메틸-3,5,6, 10b-테트라하이드로-벤조[f]퀴노린
프로파르질아민 (0.21ml)은 스터바, 1-메틸-2-테트라론 (0.50 mL), NaAuCl4*2H2O(27 mg), 그리고 에탄올 (3 mL) 채워진 플라스크에 가하여 진다 (주의: 매우 뜨거운 발열반응이 일어날 있음 --> 얼음 배스에 보관). 생성되는 화합물은 마이크로웨이브 조사하에 100 ℃에서 10분간 교반된다. 상온으로 혼합물의 온도를 낯춘 다음, 용매는 증발되고 잔류물은 실리카겔 (싸이클로헥산/에틸 아세테이트 25:75-->0:100) 위에서 크로마터그래피되어 오일로서 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 0.29 g(50% 이론치); LC (방법1):tR=1.78 분; 매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=198 [M+H]+.
단계 2: 시스-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린 그리고 트랜스-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린
10b-메틸-3,5,6,10b-테트라하이드로-벤조[f] 퀴노린 (8.78 g), 10% 탄소 위의 Pd (1.00 g), 아세틱 산 (0.3 mL), 그리고 메탄올 (10 mL)의 혼합물은 상온의 수소 대기 조건 (3 바)에서 14시간 동안 흔들어 진다. 카탈리스트는 여과에 의해 분리되고 용매는 증발된다. 잔류물은 절반-농축된 액상 Na2CO3 용액에 녹여지고 생성되는 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출된다. 모아진 추출물들은 건조되고 (MgSO4) 그리고 농축되어 ca. 3:1 혼합물 (cis/trans)의 두개의 타이틀 화합물들을 제공한다. 수율: 0.24 g (86% 이론치); LC (방법 1):tR=1.92 분 (트랜스-10b-메틸-1,2,3,4, 4a, 5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린) 그리고 tR=2.02 분 (시스-10b-메틸-1,2,3,4, 4a, 5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린); 매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=202 [M+H]+.
중간체 9 그리고 10
시스 -9-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린 그리고 트랜스 -9-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린
Figure pct00031
상기 타이틀 화합물들은 7-메톡시-2-테트라론과 단계 1에서 프로파르질아민과 단계 2에 있는 9-메톡시-5,6-디하이드로-벤조[f] 퀴노린을 이용하여 중간체 1과 2를 위한 단계 1과 단계 2에 기술된 것과 유사한 루트를 따라서 얻어진다.
단계1: 9-메톡시-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린; 수율:58%의 이론치; LC (방법1):tR=1.99분; 매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=212 [M+H]+.
단계2: 시스-9-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-디하이드로-벤조[f]퀴노린; 수율:19%의 이론치;매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=218 [M+H]+.
트랜스-9-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-디하이드로-벤조[f]퀴노린; 수율:22%의 이론치; LC (방법1):tR=1.99분; 매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=218[M+H]+.
중간체 11 그리고 12
시스 -7,9- 디플로로 -1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린 그리고 트랜스 -7,9- 디플로로 -1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린
Figure pct00032
상기 타이틀 화합물들은 5,7-디플로로-2-테트라론과 단계 1에서 프로파르질아민과 단계 2에 있는 7,9-디플로로-5,6-디하이드로-벤조[f] 퀴노린을 이용하여 중간체 1과 2를 위한 단계 1과 단계 2에 기술된 것과 유사한 루트를 따라서 얻어진다.
단계1: 7,9-디플로로-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린; 수율: 53%의 이론치;LC(방법1):tR= 2.54 분; 매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=224 [M+H]+.
단계2: 시스-7,9-디플로로-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린;수율: 38% 이론체;TLC:rf=0.37 (실리카켈, CH2Cl2/MeOH/32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z=218 [M+H]+.
트랜스-7,9-디플로로-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린;수율: 26% 이론체;TLC:rf=0.37 (실리카켈, CH2Cl2/MeOH/32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=224 [M+H]+.
중간체 13 그리고 14
시스 - 메톡시 -1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린 그리고 트랜스 - 8메톡시 -1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린
Figure pct00033
상기 타이틀 화합물들은 6-메톡시-2-테트라론과 단계 1에서 프로파르질아민과 단계 2에 있는 8-메톡시-5,6-디하이드로-벤조[f] 퀴노린을 이용하여 중간체 1과 2를 위한 단계 1과 단계 2에 기술된 것과 유사한 루트를 따라서 얻어진다.
단계1: 8-메톡시-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린; 수율:14% 이론치;LC(방법1):tR=1.95분;매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=212[M+H]+.
단계2: 시스-8-메톡시-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린; 수율: 52% 이론치; TLC:rf=0.22 (실리카겔, CH2Cl2/MeOH/32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼(ESI+): 218[M+H]+.
트랜스-8-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린;수율: 21% 이론치; TLC:rf=0.28 (실리카겔, CH2Cl2/MeOH/32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼(ESI+): 218[M+H]+.
중간체 15 그리고 16
시스 -10- 플로로 -1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린 그리고 트랜스 -10- 플로로 -1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린
Figure pct00034
상기 타이틀 화합물들은 8-플로로-2-테트라론과 단계 1에서 프로파르질아민과 단계 2에 있는 10-플로로-5,6-디하이드로-벤조[f] 퀴노린을 이용하여 중간체 1과 2를 위한 단계 1과 단계 2에 기술된 것과 유사한 루트를 따라서 얻어진다.
단계1: 10-플로로-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린; 수율:55% 이론치;매스 스펙트럼 (ESI+):m/z=200[M+H}+.
단계2: 시스-10-플로로-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린; 수율: 63% 이론치; TLC:rf=0.38 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼(ESI+): 206[M+H]+.
트랜스-10-플로로-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린;수율: 13% 이론치; TLC:rf=0.46 (실리카겔, CH2Cl2/MeOH/32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼(ESI+): 206[M+H]+.
중간체 17 그리고 18
시스 -8- 페닐 -1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린 과 트랜스 -8-페닐-1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린
Figure pct00035
단계 1: 8-브로모-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린
상기 타이틀 화합물들은 중간체 1과 2의 단계 1에서 기술된 바와 유사한 단계를 따라서 6-브로모-2-테트라론과 프로파르질아민으로부터 준비된다. 수율: 69% 이론치; 매스 스펙트 (ESI+): m/z=260/262 (Br)[M+H]+.
단계 2: 8-페닐-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린
스터 바, 8-브로모-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린 (0.28 g), 페닐보로닉 산 (0.24 g), 2M 액상 Na2CO3 용액 (1.1 mL), 그리고 N,N-디메틸포르아마이드(3ml)로 채워진 플라스크는 아르곤 대기로 상온에서 10분간 살포된다.[1,1'-비스(디페닐포스핀)-페로쎈]디클로로팔라디움 디클로로메탄 혼합물 (30 mg)은 이어서 첨가되고 생성되는 혼합물은 90 ℃로 가열되며 이 온도에서 4시간 동안 교반된다. 상온으로 냉각된 후, 에틸 아세테이트와 물이 첨가되고 혼합물은 쎌라이트에서 여과된다. 여과물의 유기층은 분리되고 브란으로 세척된 후 건조된다 (Na2SO4). 용매는 증발되고 잔류물은 실리카 켈 (싸이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에서 크로마토그래피되어 고형물로서 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 0.24 g(ca. 80% 순수); LC(방법1): tR= 3.16분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z=258 [M+H]+.
단계3: 시스-8-페닐-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린 과 트랜스-페닐-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린
상기 타이틀 화합물은 중간체 1과 2의 단계 2에서 기술된 바와 유사한 단계를 따라서 8-페닐-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다.
시스-8-페닐-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린:수율:56% 이론치;매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 206 [M+H]+.
트랜스-8-페닐-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린:수율:11% 이론치;매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 206 [M+H]+.
중간체 19 그리고 20
시스 -1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린 -8- 카르복실릭 산 메틸 에스터와 트랜스 -1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린 -8- 카르복실릭 산 메 틸 에스터
Figure pct00036
단계 1: 5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 메틸 에스터
8-브로모-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴놀린 (4.00 g), 트리에틸아민 (3.0 mL), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로쎈]디클로로팔라디움 디클로로메탄 복합체 (0.63 g), N,N-디메틸포름아마이드 (5 mL), 그리고 메탄올 (20 ml)이 채워진 플라스크는 아르곤으로 5분 동안 플러쉬되고 5분 더 일산화 탄소로 플러쉬된다. 혼합물은 이어서 일산화 탄소 대기 조건 (4 바)에서 80 ℃로 가열되고 이 온도에서 종야로 흔들어 진다. 상온으로 냉각된 다음, 혼합물은 여과되고 감압 조건에서 농축된다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 녹여지고 물과 브린으로 세척된 후 건조된다 (Na2SO4). 용매는 증발되고 잔류물은 실리카겔 (싸이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 -->0:1)에서 크로마토그래피되고 고형물로서 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 3.16 g (86% 이론치); LC (방법 1): tR= 2.18분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z=240 [M=H]+.
단계 2: 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10a-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 메틸 에테르와 트랜스-1,2,3,4,4a,5,6,10a-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 메틸 에테르
상기 타이틀 화합물은 중간체 1과 2의 단계 2에 기술된 바와 유사한 순서로 5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 메틸 에스터로부터 준비된다.
시스-1,2,3,4,4a,5,6,10a-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 메틸 에스터: 수율: 79% 이론치;LC (방법 1):tR=1.93 분;매스 스펙트럼 (ESI+)= 246[M+H]+.
트랜스-1,2,3,4,4a,5,6,10a-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 메틸 에스터:수율: 10% 이론치;매스 스펙트럼 (ESI+)= 246[M+H]+.
중간체 21 그리고 22
시스 -8-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린 과 시스 - 싸이클로헥실메틸 -1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린
Figure pct00037
단계 1: 8-벤질-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린
벤질릭 브로마이드 (0.5 mol/L 테트라하이드로퓨란, 7.7 mL)은 스터 바, 테트라키스 (트리에닐포스핀) 팔라디움 (O) (53 mg), 그리고 8-브로모-5,6-디하이드로 벤조[f]퀴노린 (0.20 ㅎ)이 채워진 플라스크에 첨가되고 상온에서 아르곤 대기 상태에서 보관된다. 생성되는 용액은 리프럭스 온도로 가열되고 상온에서 6시간동안 교반된다. 용액을 상온으로 냉각한 다음, 액상 NH4Cl 용액이 첨가되고 생성되는 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출된다. 모아진 추출물들은 물과 브린으로 세척되고 건조된다 (Na2SO4). 용매는 증발되고 잔류물은 실리카겔 (싸이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 -->1:1)로 크로마토그래피되어 오일 형태의 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 0.17 g (81% 이론치); LC (방법 1): tR= 3.08 분; 매스 스펙트럼 (ESI+)= m/z= 272 [M+H]+.
단계 2: 시스-8-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린과시스-싸이클로헥실메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린
상기 타이틀 화합물들은 중간체 1과 2의 단계 2에 기술된 바와 같은 유사한 과정을 따라서 8-벤질-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비되고 다음 단계에서와 같이 이용된 ca. 30:70 혼합물로 얻어진다.수율: 81% 이론치 (ca. 30:70 혼합물).
시스-8-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린: LC-MS (방법 1): tR= 3.41 분; 매스 스펙트럼 (ESI+)= m/z= 278 [M+H]+.
시스-8-싸이클로헥실-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린: LC-MS (방법 1): tR= 3.41 분; 매스 스펙트럼 (ESI+)= m/z= 284 [M+H]+.
중간체 23
시스 -4-(1H- 벤조이미다졸 -5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린 -10- 카르복실릭 산 메틸 에스터
Figure pct00038
단계 1: 10-브로모-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린
상기 타이틀 화합물들은 중간체 1과 2의 단계 2에 기술된 바와 같은 유사한 과정을 따라서 8-브로모-2-테트라론과 프로파르질아민으로부터 준비된다. 수율: 49% 이론치; LC (방법 1): tR= 2.68 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z=260/262 (Br) [M+H]+.
단계 2: 5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린-10-카르복실릭 산 메틸 에스터
상기 타이틀 화합물들은 중간체 1과 2의 단계 2에 기술된 바와 같은 유사한 과정을 따라서 10-브로모-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다.수율: 84% 이론치; LC (방법 1): tR= 1.95 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z=240 [M+H]+.
단계 3: 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-10-카르복실릭 산 메틸 에스터
상기 타이틀 화합물들은 중간체 1과 2의 단계 2에 기술된 바와 같은 유사한 과정을 따라서 5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린-10-카르복실릭 산 메틸 에스터로부터 준비된다. 수율: 52% 이론치; LC (방법1): tR= 2.07분; 매스 스펙트럼 (ESI+):m/z= 246 [M+H]+.
단계 4: 시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-10-카르복실릭 산 메틸 에스터
상기 타이틀 화합물들은 예 1에 기술된 바와 같은 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 시스-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-10-카르복실릭 산 메틸 에스터로부터 준비된다. 수율: 43% 이론치; TLC:rf=0.30 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼 (ESI+)= m/z= 390 [M+H]+.
중간체 24
시스 -10-(4- 메톡시 -벤질)-1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린
Figure pct00039
단계 1: 10-(4-메톡시-벤질)-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린
상기 타이틀 화합물들은 중간체 21과 22의 단계 2에 기술된 바와 같은 유사한 과정을 따라서 4-메톡시벤질 아연 클로라이드와 10-브로모-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 85% 이론치; LC (방법 1):tR= 3.09 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): 302 [M+H]+.
단계 2: 시스-10-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린
상기 타이틀 화합물들은 중간체 1과 2의 단계 2에 기술된 바와 같은 유사한 과정을 따라서 10-(4-메톡시-벤질)-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 12% 이론치; LC-MS (방법1):tR= 2.82 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 308 [M+H]+.
중간체 25
시스 -6,6-디메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린
Figure pct00040
단계 1: 6,6-디메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린
상기 타이틀 화합물들은 중간체 1과 2의 단계 2에 기술된 바와 같은 유사한 과정을 따라서 4,4-디메틸-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-원과 프로파르질아민으로부터 준비된다.수율: 49% 이론치; LC (방법1): tR= 2.40 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 210 [M+H]+.
단계 2: 시스-6,6-디메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린
상기 타이틀 화합물들은 중간체 1과 2의 단계 2에 기술된 바와 같은 유사한 과정을 따라서 6,6-디메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린로부터 준비된다. 수율: 72% 이론치; LC-MS (방법1): tR= 2.38 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 216 [M+H]+.
중간체 26
시스 -4-(1H- 벤조이미다졸 -5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린 -10- 카르복실릭 산
Figure pct00041
상기 타이틀 화합물들은 50 ℃에서 교반되는 것을 제외하고 예 35에 기술된 유사한 과정에 따라서 시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이ㅡ로-벤조[f]퀴노린-10-카르복실릭 산 메틸 에스터로부터 준비된다. 수율: 69% 이론치; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 376 [M+H]+.
중간체 27
시스 -8-(4- 메톡시 - 페녹시 )-1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린
Figure pct00042

단계 1: 시스-2,2,2-트리플로로-1-(8-메톡시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일-에타논
트리플로로아세틱 안하이드라이드 (0.75 mL)은 얼음 배스에 냉각된 디클로메탄에서 시스-8-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린 (0.79 g)과 트리에틸아민 (0.90 mL)을 첨가한다. 냉각 배스는 제거되고 용액은 종야로 상온에서 교반된다. 물과 디클로로메탄은 이어 첨가되고 교반은 추가 30분간 더 계속된다. 유기 층은 분리되고 액상 NaHCO3로 세척되고 건조된다 (Na2SO4). 용매는 증발되어 고형물로서 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 100% 이론치; LC (방법 1): tR= 4.38 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 3.14 [M+H]+.
단계 2: 시스-2,2,2-트리플로로-1-(8-하이드록시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-에타논
상기 타이틀 화합물들은 예 7에서 기술된 바와 유사한 과정을 따라서 시스-2,2,2-트리플로로-1-(8-메톡시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-에타논으로부터 준비된다. 수율: 93% 이론치; LC(방법1): tR= 3.58 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 300 [M+H]+.
단계 3: 시스-2,2,2-트리플로로-1[8-(4-메톡시-페녹시)-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일]-에타논
시스-2,2,2-트리플로로-1-(8-하이드록시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-에타논 (0.98 g), 4-메톡시페닐보로닉 산 (1.00 g), 파이리딘 (1.30 mL), 코퍼 (II) 아세테이트 (0.60 g), 분자 채 (molecular sieve) 3Å(3.60 g), 그리고 디클로로메탄 (15mL)의 혼합물은 공기 중에서 종야로 교반된다. 혼합물은 디클로메탄으로 희석되고 쎌라이트로 여과된다. 여과물은 농축되고 잔류물은 실리카겔 (디클로로메탄/1% NH3를 포함하는 메탄올 99:1 --> 95:5)로 크로마토그래피되어 무색의 레진과 같은 고형물을 제공한다. 수율: 1.05 g (79% 이론치); LC (방법 1): tR= 5.00 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 406 [M+H]+.
단계 4: 시스-8-(4-메톡시-페녹시)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린
1M 액상 NaOH 용액 (10 mL)은 이어서 상온에서 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에서 시스-2,2,2-트리플로로-1-[8-(4-메톡시-페녹시)-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-에탄올 (0.95 g)에 첨가한다. 생성되는 용액은 35 ℃에서 종야로 교반되고 이어서 상온으로 냉각된다. 용액은 에틸 아세테이트로 추출되고, 모아진 추출물은 브린으로 세척되고 건조된다 (Na2SO4). 용매는 증발되고 잔류물은 실리카겔 (디클로로메탄/ 1% NH3를 포함하는 메탄올 95:5 --> 70:30)으로 크로마토그래피화 되어 무색의 레진과 같은 고형물을 제공한다. 수율: 0.64 g (88% 이론치); LC (방법): tR= 2.75 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 310 [M+H]+.
중간체 28 그리고 29
시스 -1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린 -9- 일아민 과 트랜스 -1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린 -9- 일아민
Figure pct00043
단계 1: 9-나이트로-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린
상기 타이틀 화합물은 중간체 1과 2의 단계 2에 기술된 과정과 유사하게 7-나이트로-2-테트라론과 프로파르질아민으로부터 준비된다. 수율: 41% 이론치; LC (방법 1): tR= 2.20 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 227 [M+H]+.
단계 2: 9-아미노-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린
9-나이트로=5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린 (1.90 g), 10% 탄소위의 팔라디움 (0.20 g), 그리고 메탄올 (10 mL)의 혼합물은 상온 수소 대기 조건 (3 바)에서 3시간 동안 흔들어 진다. 카탈리스트는 이이서 여과로 분리되고 농축되어 추가 정제 과정없이 다음 반응에 이용되는 오일을 제공한다. 수율: 1.67 g (크루드); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 197 [M+H]+.
단계 3: 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-헥타하이드로-벤조[f]퀴노린-9-일아민 과 트랜스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-헥타하이드로-벤조[f]퀴노린-9-일아민
상기 타이틀 화합물은 중간체 1과 2의 단계 2에 기술된 과정과 유사하게 9-아미노-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다.
시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-9-일아민.수율:40% 이론치; LC (방법2): tR=2.50 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 203 [M+H]+.
트랜스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-9-일아민: 수율: 24% 이론치; LC (방법2): tR=2.70 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 203 [M+H]+.
중간체 30
시스 -1,2,3,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린 -9- 카르보나이트라일
Figure pct00044
물 (0.7 mL)에 녹은 소디움 나이트라이트 (0.12 g)는 한방울씩 ca. -5 ℃로 냉각된 절반 농축된 썰퍼릭 산 (0.6 mL)에 녹은 ,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-9-일아민 (0.36 g)에 가하여 진다. 용액은 우레아 처리 (30 mg) 전에 냉각 배스에서 15분간 교반된다. 생성되는 용액은 격렬하게 저어진 소디움 싸이아나이드 (0.32 g) 그리고 ca. -5 ℃로 냉각된 물에 든 코퍼 (I) 싸이아나이드 용액 (0.19 g)에 첨가된다. 상기 혼합물은 추가 10분간 냉각 배스에서 교반되고 이어서 냉각 배스는 치워진다. 10분간 상온에서 교반 후, 혼합물은 70 ℃로 가열되고 1시간 동안 이 온도에서 교반된다. 혼합물은 상온에서 냉각되고, 4M NaOH 용액 (1.5 mL)으로 염기화되고, 디클로로메탄으로 추출된다. 모아지 추출물들은 건조(Na2SO4)되고 용매는 증발된다. 잔류물은 실리카겔 [디클로로메탄/(디클로로메탄/메탄올/NH4OH 50:48:2)]에서 크로마토그래피되어 레진과 같은 고형물로 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 0.12 g (31% 이론치); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z=213 [M+H]+.
중간체 31
트랜스-1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린 -9- 카르보나이트릴
Figure pct00045
상기 타이틀 화합물은 중간체 30을 위해 기술된 유사한 과정을 따라서 트랜스-1,2,3,4,4a,5,6,10-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-9-일아민으로부터 준비된다. 수율: 22% 이론치; LC (방법1): tR=1.64 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z=213 [M+H]+.
중간체 32
시스 -10-(6- 메틸 - 파이리다진 -3- 일옥시 )-1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f] 퀴노린
Figure pct00046
단계 1: 5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린-10-올
상기 타이틀 화합물은 예 7를 위해 기술된 유사한 과정을 따라서 10-메톡시-5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린로부터 준비된다. 수율: 94% 이론치; LC (방법1): tR= 1.48분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 198[M+H]+.
단계 2:시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-10-올
상기 타이틀 화합물은 중간체 1과 2의 단계 2에 기술된 것과 유사한 과정을 따라서 5,6-디하이드로-벤조[f]퀴노린-10-올으로부터 준비된다. 수율: 60% 이론치; LC (방법2): tR= 2.71분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 204 [M+H]+.
단계 3: 시스-10-하이드록시-2,3,4a,5,6, 10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-카르복실릭 산 터트-뷰틸 에스터
디-터트-뷰틸 디카르보네이트 (0.69 g)은 상온에서 디클로로메탄 (25 mL)에 시스-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-10-올 (0.64 g) 그리고 트리에틸아민 (0.5 mL)이 든 용액에 첨가된다. 상기 용액은 상온에서 종야로 교반되고 이어서 디클로로메탄으로 희석된다. 생성되는 용액은 2M 액상 씨트릭 산과 브린으로 세척되고 건조되고 (Na2SO4), 농축된다. 잔류물은 약간의 메탄올로 처리되고 이후에 형성된 침전물은 여과로 분리되고 건조되어 무색의 고형물로서 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 0.35 g (37% 이론치); LC (방법1): tR=4.20 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 304 [M+H]+.
단계 4: 시스-10-(6-메틸-파이리다진-3-일옥시)-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-카르복실릭 산 터트-뷰틸 에스터
시스-하이드록시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-카르복실릭 산 터트-뷰틸 에스터 (0.40 g), 3-클로로-6-메틸-파이리다진 (0.13g), 세슘 카르보네이트 (0.35g), 그리고 N-메틸파이로리디논 (5mL)의 혼합물은 1.5시간 동안 150 ℃에서 교반된다.상온에서 냉각 후에, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고 물과 브린으로 세척되고 건조된다 (Na2SO4). 용매는 증발되고 잔류물은 실리카겔 (싸이클로헥산/에틸 아세테이트 3:1 --> 1:2)에서 크로마토그래피되어 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 0.14 g(불순물); LC (방법1): tR=4.19 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 396 [M+H]+.
단계 5: 시스-10-(6-메틸-파이리다진-3-일옥시)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린
하이드클로릭 산 (4 mol/L in 1,4-디옥산, 0.7 mL)은 상온에서 디클로로메탄 (5 mL)에 녹은 시스-10-(6-메틸-파이리다진-3-일옥시)-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-카르복실릭 산 터트-뷰틸에스터 (0.13 g)에 첨가된다. 상기 용액은 상온에서 72시간 동안 교반되고 이어 추가의 정제 과정없이 이용되는 하이드로클로릭 산 염의 형태로 크루드 타이틀 화합물을 제공하기 위해 농축된다.수율: 0.12 g(크루드); LC(방법1): tR= 1.90 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z=296 [M+H]+.
중간체 33
시스 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘
Figure pct00047
단계 1: 1,3,4,9-테트라하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-2-온
100 ℃에서 30분 동안 1-(1H-인덴-2-일)-파이로리딘 (5.34 g)과 아크릴아마이드 (6.15 g)의 혼합물은 아르곤 대기에서 교반된다. 온도는 이어서 130 ℃로 올려지고 추가 15분동안 교반된다. 상온에서 냉각된 후에, 물 (50 mL)과 아세틱 산 (5 방울)이 첨가되고 혼합물은 30분동안 교반된다. 혼합물은 여과되고 여과물의 유기 층은 분리되고 브린으로 세척된다. 건조 (MgSO4)와 용매 증발 후에, 잔류물은 실리카겔 (싸이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1-->0:1)에서 크로마토그래피되어 에틸 아세테이트로 트리튜레잇되어 갈색 고형물을 제공하고 건조되어 상기 타이틀 화합물을 제공한다.수율: 1.12 g (21% 이론치); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 186 [M+H]+.
단계 2: 시스-1,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-2-원
상온에서 1,3,4,4a,9,9a-테트라하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-2-원 (1.10 g), 탄소 위의 10% 팔라디움 (0.15 g), 아세틱 산 (0.75 mL), 그리고 메탄올 (20 mL)의 혼합물은 수소 환경 (3 바)에서 6시간동안 흔들어 졌다. 그리고 나서 카탈리스트는 여과에 의해 제거되고 여과물은 농축된다. 잔류물은 터트-뷰틸 메틸 에테르로 트리튜레리트되고 건조되어 무색 고형물로된 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 0.99 g (89% 이론치); LC (방법 1): tR= 2.53 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 188 [M+H]+.
단계 3: 시스-2,3,4,4a, 9.9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
리튬 알루미늄 하이드라이드 (1 mol/L 테트라하이드로퓨란, 12 mL)은 테트라하이드로퓨란 (15 mL)에 녹은 시스-1,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-2-원 (0.95 g)에 상온에서 첨가되었다. 생성되는 용액은 리플럭스 온도로 가열되고 이 온도에서 2시간 동안 교반된다. 상온에서 냉각 후에, 용액은 얼음-물에 부어지고, 1M 액상 NaOH 용액 과 에틸 아세테이트가 첨가되고, 생성되는 혼합물은 쎌라이트로 필터된다. 여과물의 액상 층은 분리되고 에틸 아세테이트로 추출되고 추출물은 여과물의 유기 층과 모아진다. 유기 층은 브린으로 세척되고 건조된다 (MgSO4). 용매는 무색의 상기 타이틀 화합물을 제공하기 위해 증발된다. 수율: 0.83 g (94% 이론치); LC (방법 1): tR= 1.29 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 174 [M+H]+.
단계 4: 9H-인데노[2,1-b]파이리딘
상기 타이틀 화합물은 중간체 1과 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 유사한 과정을 따라서 2-인다논과 프로파르질아민으로부터 준비된다. 수율: 56%의 이론치; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 168 [M+H]+.
단계 5: 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H인데노 [2,1-b]파이리딘
상온 수소 대기 조건 (2 바)에서 16시간 동안 9H-인데노[2,1-b]파이리딘 (0.20 g), PtO2 (70 mg), 농축된 액상 하이드로클로릭 산 (0.1 mL), 그리고 에탄올 (10 mL)로 된 혼합물은 흔들어 진다 (이 시간 후에 전환 반응이 완전하게 일어 나지 않으면 수소 하에서 PtO2(30 mg)을 더 첨가하고 완전해질때까지 계속한다). 카탈리스트들은 여과로 제거하고 용매는 농축되어 좀더 정제되지 않고 쓰이는 하이드로클로릭 산 염으로서 크루드 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 0.25 g (크루드); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 174 [M+H}+.
중간체 34 그리고 35
시스 -1-(1H- 벤조이미다졸 -5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[ 2,1-b]파이리딘 -6- 카르복실릭 산 메틸 에스터 그리고 시스 -1-(1H- 벤조이미다졸 -5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘 -7- 카르복실 릭 산 메틸 에스터
Figure pct00048
단계 1: 2,2,2-트리플로로-1-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-에타논
상기 타이틀 화합물은 중간체 27의 단계 1에 기술된 방법과 유사하게 시스-2,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 76% 이론치; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 270 [M+H]+.
단계 2: 시스-1-(6-브로모-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-2,2,2-트리플로로-에타논 그리고 시스-1-(7-브로모-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-2,2,2-트리플로로-에타논
브로민 (0.8 mL)은 상온에서 물 (32 mL)에 녹은 2,2,2-트리플로로-1-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-에타논 (4.00 g)에 첨가된다. 상기 화합물은 70 로 가열되고 이 온도에서 4시간 동안 교반된다. 상온으로 냉각된 후, 액상 Na2S2O3 용액이 첨가되고 생성되는 혼합물은 디클로로메탄으로 추출된다. 모아진 추출물들은 건조되고 (Na2SO4) 용매는 감압 조건하에서 제거된다. 잔류물은 실리카겔 (싸이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에서 크로마토그래피되어 두개의 타이틀 화합물들과 적은 양의 추가의 모노브로민화된 아이소머들을 제공한다. 수율: 3.40 g (66% 이론치); LC (방법1): tR= 4.70분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 348/350 (Br) [M+H]+.
단계 3: 시스-6-브로모-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]-파이리딘 과 시스-7-브로모-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘.
상기 타이틀 화합물은 중간체 27의 단계 4에 기술된 바와 같은 방법을 따라서 상기 단계 2에 화합물 혼합물로부터 준비되고 다음 단계의 아이소메릭 혼합물로서 제공된다. 수율: 69% 이론치.
단계 4: 시스-(1H-벤조이미다졸-5-일)-(6-브로모-2,3,4,4a, 9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논 그리고 시스-(1H-벤조이미다졸-5-일)-(7-브로모-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
상기 타이틀 화합물들은 예 1을 위해 기술된 방법과 유사하게 위의 단계 3에서 아이소메릭 화합물로부터 준비되고 다음 단계의 아이소메릭 혼합물로서 제공된다. 수율: 85% (ca. 85% 순수); 매스 스펙트럼 (ESI+):m/z= 396/398 (Br) [M+H]+.
단계 5: 시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르복실릭 산 메틸 에스터 그리고 시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-7-카르복실릭 산 메틸 에스터
상기 타이틀 화합물들은 중간체 19와 20의 단계 1에서 기술된 바와 같은 방법으로 유사하게 단계 4에서 얻어진 아이소메릭 혼합물로부터 준비되고 다음 단계의 아이소메틱 혼합물로서 제공된다. 수율: 80% 이론 (ca.90% 순수); 매스 스펙트럼 (ESI+):m/z= 376 [M+H]+.
중간체 36 그리고 37
(4a- R , 9a- S )-6- 브로모 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘 그 (4a- R , 9a- S )- 7브로모 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘
Figure pct00049
상기 타이틀 화합물들은 중간체 34와 35의 단계 3에서 기술된 방법에 따라 준비되고 카이럴 페이즈에서 SFC에 제공되어(컬럼: DAICELIC 250X20mm, 5㎛: 모바일 페이즈: 0.2% 디에틸아민/sc 일산화 탄소를 포함하는 메탄올 20:80; 플로우 레이트: 70 mL/분) 순수한 (4a-R, 9a-S)-7-브로모-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노 [2,1-b]-6-브로모-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-[2,1-b]파이리딘 [0.23 g;LC (기술된 카이럴 SFC ): tR= 16.27 분] 그리고 (4a-R, 9a-S)-6-브로모-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노 [2,1-b]-6-브로모-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-[2,1-b]파이리딘과 엔안티오머와 SFC 카이럴 페이즈(컬럼: DAICELIC 250X20mm, 5㎛: 모바일 페이즈: 0.2% 디에틸아민/sc 일산화 탄소를 포함하는 메탄올 20:80; 플로우 레이트: 70 mL/분)에서 두번째 카이럴 페리즈로 제공되는다른 아이소머를 제공하여 순수한 (4a-R, 9a-S)-6-브로모-2,3,4, 4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘 [0.21 g; LC (기술된 바와 같이 두번째 카일럴 SFC): tR= 20.30 분].
중간체 38
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-[4a-R.9a-S)-6- 브로모 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -인데노[ 2,1-b]파이리딘 -1-일]- 메타논
Figure pct00050
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 (4a-R, 9a-S)-6-브로모-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 95% 이론치; LC(방법1): tR= 2.83분; 매스 스펙트럼 (ESI+): 396/398 (Br) [M+H}+.
중간체 39
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-[4a-R, 9a-S)-7- 브로모 -2,3,4,4a, 9,9a- 헥사하이드로 - 인데 도[ 2,1-b]파이리딘 -1-일]- 메타논
Figure pct00051
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 바와 같은 유사한 방법에 따라 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 (4a-R. 9a-S)-7-브로모-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 94% 이론치; LC (방법1): tR= 2.88 분; 매스 스펙트럼 (ESI+):m/z= 396/398 (Br) [M+H]+.
중간체 40
트랜스-10b-에틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 - 벤조[f]퀴노린
Figure pct00052
단계 1: 1-에틸-2-테트라론
에틸 아이오다이드 (0.81 mL)은 아세토나이트릴 (20 mL)에 녹은 1-(3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일) 용액에 첨가된다. 용액은 리플럭스 온도에서 가열되고 이 온도에서 4시간 동안 교반된다. 상온으로 냉각된 다음, 용액은 농축되고 물과 2M 액상 씨트릭 산으로 처리된다. 생성되는 혼합물은 50 ℃로 가열되고 이 온도에서 15분간 교반된다. 상온으로 냉각된 후에, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출되고 모아진 추출물들은 액상 NaHCO3 용액과 브린으로 세척된 후 건조된다 (Na2SO4). 용매는 증발되고 잔류물은 실리카겔 (싸이클로헥산/에틸 아세테이트 98:2 --> 80:20)에서 크로마토그래피되어 오일 형태의 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 0.20 g (11% 이론치); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z=175 [M+H]+.
단계 2:10b-에틸-3,5,6,10b-테트라하이드로-벤조[f]퀴노린
상기 타이틀 화합물은 중간체 7과 8을 위한 단계 1에 기술된 바와 같은 유사한 과정을 따라서 프로파르질아민과 1-에틸-2-테트라론으로부터 얻어진다.수율: 19% 이론치; LC (방법): tR= 2.06 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 212 [M+H]+.
단계 3: 트랜스-10b-에틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-테트라하이드로-벤조[f]퀴노린
상기 타이틀 화합물은 중간체 7과 8을 위한 단계2에 기술된 바와 같은 유사한 방법으로 10b-에틸-3,5,6,10b-테트라하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 얻어진다. 수율: 67% 이론치; TLC: rf=0.45 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 216 [M+H]+.
중간체 41
시스 -6- 메톡시 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘
Figure pct00053
단계 1: 3-(3-메톡시-페닐)-파이리딘-2-카르보나이트릴
스터 바,3-클로로-2-싸이아노파이리딘 (8.16 g), 3-메톡시페닐보록닉 산 (13.42 g), K3PO4 (25.00 g), 그리고 톨루엔 (100 mL)이 채워진 플라스크는 10분동안 아르곤으로 분사된다. 팔라디움 (II) 아세테이트 (0.13 g)과 n-뷰틸-디-(1-아다만틸)-포스핀 (0.42 g)이 첨가되고 생성되는 혼합물은 100 ℃ 핫 오일 배스에 놓여지고 그 곳에서 3.5 시간동안 교반된다. 상온으로 냉각된 후에, 에틸 아세테이트 (250 mL)이 첨가되고 혼합물은 2M 액상 NaOH 용액과 브린으로 세척된다. 유기 층은 건조되고 (Na2SO4) 용매는 증발된다. 잔류물은 메탄올으로 트리튜레잇되고 건조되어 무색의 고형물로서 상기 타이틀 화합물을 만든다. 수율: 12.05 g (97% 이론치); LC (방법1): tR= 3.32 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 211 [M+H]+.
단계 2: 3-(3-메톡시-페닐)-파이리딘-2-카르복실릭 산
3-(3-메톡시페닐)-파이리딘-2-카르보나이트릴 (12.00 g), 15M 액상 NaOH 용액 (40 mL), 그리고 메탄올 (60 mL)의 혼합물은 리플럭스 온도에서 7시간동안 교반된다. 상온으로 냉각 후, 대부분의 메탄올은 증발되고 잔류물은 얼음 배스에서 냉각되고 농축된 하이드록클로릭 산을 조심스럽게 첨가하여 ca. 4-5 pH 값으로 보정한다. 생성되는 혼합물은 증발에 의해 ca.50 ml로 농축되고 디클로로메탄/메탄올 (9:1)로 여러차례 추출된다. 액상 층은 이어서 농축된 하이드로클로릭 산을 이용하여 pH 값 2-3으로 보정하고 디클로로메탄/메탄올 (9:1)로 다시 한번 추출한다. 모아진 추출물들은 건조되고 (Na2SO4) 용매는 거품과 같은 고형물로서 상기 타이틀 화합물을 생성한다. 수율: 11.88 g (91% 이론치); LC (방법1): tR= 1.70 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 230 [M+H]+.
단계 3: 3-(3-메톡시-페닐)-파이리딘-2-카르보닐 클로라이드
티오닐 클로라이드 (8 mL)과 N,N-디메틸포름아마이드 (몇 방울)은 디클로로메탄 (80 mL)에 녹은 3-(3-메톡시-페닐)-파이리딘-2-카르복실릭 산 (11.86 g)에 첨가된다. 혼합물은 40 ℃로 가열되고 이 온도에서 종야동안 교반된다. 용액은 이어서 농축되고 잔류물은 톨루엔에 녹여지고 농축되어 다음 단계의 진전된 정제 없이 이용되는 크루드 타이틀 화합물을 만든다. 수율 : 12.80 g (크루드).
단계 4: 6-메톡시-인데노[2,1-b]파이리딘-9-원
알루미늄 클로라이드 (7.33 g)은 얼음 배스에서 디클로로메탄 (100 mL)에 녹은 3-(3-메톡시-페닐)-파이리딘-2-카르보닐 클로라이드 (크루드, 5.40 g)에 첨가된다. 냉각 배스는 제거되고 혼합물은 종야 동안 상온에서 교반된다. 혼합물은 이이서 얼음 조각에 부어지고 얻어지는 혼합물은 디클로로메탄으로 추출된다. 모아진 추출물들은 액상 NaHCO3로 세척되고 건조된다 (Na2SO4). 용매는 증발되고 잔류물은 싸이클로헥산과 에틸 아세테이트 (1:1) 혼합물로 트리튜레잇되고 건조되어 노란 색을 띠는 고형물의 상기 타이틀 화합물을 생성한다.수율: 3.00 g(65% 이론치); LC(방법1): tR= 2.84 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 212 [M+H]+.
단계 5: 시스-6-메톡시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
상온에서 4 시간동안 6-메톡시-인데노[2,1-b]파이리딘-9-원 (2.00 g), 10% 탄소위의 팔라디움 (0.30 g), 4M 액상 하이드로클로릭 산 (6 mL), 그리고 메탄올 (100 mL)의 혼합물은 수소 대기 (3 바) 조건에서 흔들어 진다.PtO2 (0.20 g)은 이어서 첨가되고 상온에서 추가 36시간 동안 수소 대기 조건 (1 바)에서 흔들기는 계속된다. 카탈리스트는 여과로 분리되고 여과물은 농축된다. 잔류물은 2M 액상 NaOH 용액을 첨가하여 염기화되고 생성되는 화합물은 에틸 아세테이트로 추출된다. 모아진 추출물들은 브린으로 세척되고 건조되며 (Na2SO4), 용매는 증발된다. 잔류물은 실리카겔 (디클로로메탄/1% NH3 함유 메탄올 90:10 --> 75:25)에서 크로마토크래프되어 무색 오일로서 상기 타이틀 화합물을 만든다. 수율: 1.00 g (52% 이론치); LC (방법1): tR= 1.50 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 204 [M+H]+.
중간체 42
트리플로로메탄썰포닉 산 시스 -1-(1- 트리플로로메탄썰포닐 -1H- 벤조이미다졸 -5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b] 파이리딘-6-일 에스터 그리고트리플로로메탄썰포닉 산 시스 -1-(3- 트리플로로메탄썰포닐 -3H- 벤조이미다졸 -5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘 -6-일 에스터
Figure pct00054
디클로로메탄 (3 mL)에 녹은 트리플로로메탄썰포닉 안하이드라이드 (0.60 mL)은 한 방울씩 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6-하이드록시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논 (0.45 g)과 디클로로메탄 (10 mL)에 녹은 파이리딘 (0.40 mL)에 첨가되고 -10℃로 냉각된다.용액은 1시간 동안 냉각 배스에서 교반되고 이어서 디클로로메탄으로 희석된다. 용액은 액상 씨트릭 산과 액상 NaHCO3 용액으로 세척되고 건조된다 (Na2SO4). 용매는 증발되어 다음 단계에 이용된 두개의 타이틀 화합물을 생성한다. 수율: 0.72 g (89% 이론치); LC (방법1): tR= 4.75 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 598 [M+H]+.
중간체 43
시스 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘 -7- 일아민
Figure pct00055
단계 1: 7-나이트로-9H-인데노[2,1-b]파이리딘
ca. 10℃의 나이트릭 산 (65%, 1.1 mL)과 썰퍼릭 산 (96%, 1.6 mL)의 혼합물은 한방울 씩 썰퍼릭 산 (96%, 3mL)에 녹은 9H-인데노[2,1-b]파이리딘 (2.44g)에 첨가되고 얼음 배스에서 냉각된다. 용액은 1시간 동안 냉각 배스에서 교반되고 얼음 덩어리로 부어진다. 형성된 침전물은 여과에 의해 분리되고 여과물은 액상 4M NaOH 용액으로 중화된다. 형성된 침전물은 여과에 의해 분리되고 이전에 분리된 침전물과 합쳐진다. 침전물은 아세톤으로 트리튜레잇되고 건조되어 고형물로서 상기 타이틀 화합물을 생성한다. 수율: 2.64 g (85% 이론치); LC (방법1): tR= 2.93 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z=213 [M+H]+.
단계 2: 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-7-일아민
7-나이트로-9H-인데노[2,1-b]파이리딘 (3.25 g), 10% 탄소위 팔라디움 (0.35 g),그리고 메탄올 (50 mL)의 혼합물은 상온에서 수소 대기 조건 (3 바)에서 22시간 동안 흔들어진다. PtO2 (0.50 g)과 4M 액상 하이드로클로릭 산 (3.2 mL)은 이어서 첨가되고 흔들기는 상온에서 수소 대기 조건 (3 바)에서 추가로 22시간 동안 흔들어진다.
카탈리스트는 여과에 의해 분리되고 여과물은 추가의 정제 없이 이용되거나 액상 NaOH 용액을 처리하여 자유 염기로 변환되고 에틸 아세테이트로 추출되는 하이드로클로릭 산 염의 형태로 된 크루드 타이틀 화합물을 만들기 위해 농축된다. 수율: 4.20 g(ca. 80% 순수); LC (방법1): tR= 0.52 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 189 [M+H]+.
중간체 44
시스 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘 -7-올
Figure pct00056
얼음 배스에서 냉각된 물 (0.5 mL)에 녹은 소디움 나이트라이트 (92 mg)는 한 방울씩 절반 농축된 썰퍼릭 산 (0.6 ml)에 녹은 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,3-b]파이리딘-7-일아민 디하이드클로라이드 (0.30 g) 용액에 가하여 진다. 상기 용액은 절반 농축된 썰퍼릭 산 (5 mL)이 첨가되기 전에 냉각 배스에서 15분간 교반되었다. 생성된 용액은 120 ℃로 가열되고 3시간 동안 이 온도에서 교반되었다. 혼합물은 상온으로 냉각되고, 물로 희석되고, 4M NaOH로 염기화되었다. 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출되고 모아진 추출물들은 건조되었다 (Na2SO4). 용매는 증발되고 잔류물은 실리카겔 [디클로로메탄/(디클로로메탄/메탄올/NH4OH 50:48:2) 80:20 --> 40:60]에서 크로마토그래피되어 상기 타이틀 화합물을 생성한다. 수율: 0.07 g (32% 이론치); LC (방법1): tR= 0.83 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 190 [M+H]+.
중간체 45
시스 -4- 메틸 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘
Figure pct00057
단계 1: 4-메틸-9H-인데노[2,1-b]파이리딘
상기 타이틀 화합물은 중간체 1과 2의 단계 1에 기술된 과정과 유사하게 뷰트-2-이닐아민이 아닌 인단-2원으로부터 준비된다; 상기 반응은 100 ℃에서 12분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 수행된다. 수율: 22% 이론치; LC (방법1): tR= 1.98 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 182 [M+H]+.
단계 2: 1-벤질-4-메틸-9H-인데노[2,1-b]파이리디니움 브로마이드
아세톤 (5 mL)에 녹은 4-메틸-9H-인데노[2,1-b]파이리딘 (0.64 g)과 벤질 브로마이드 (0.42 mL) 혼합물은 4시간 동안 리플럭스 온도에서 4 시간 동안 교반되었다. 상온으로 냉각 후에, 침전물은 여과에 의해 분리되고, 약간의 디에틸 에테르로 세척되고, 건조되어 베이지색을 띠는 고형물로서 상기 타이틀 화합물을 생성하였다. 수율: 0.93 g (75% 이론치); LC (방법 1): tR= 2.49 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 272 [M-Br]+.
단계 3: 1-벤질-4-메틸-2,3,9,9a-테트라하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
소디움 보로하이드라이드 (0.15 g)은 얼음 배스에서 냉각된 에탄올 (10 mL)에 녹은 1-벤질-4-메틸-9H-인데노[2,1-b]파이리디늄 브로마이드 (0.92 g)에 첨가되었다. 냉각 배스는 제거되고 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되고 60 ℃에서 1시간 동안 교반된다. 추가의 소디움 보로하이드라이드 (0.18 g)이 첨가되고 리플럭스 온도에서 4시간동안 교반이 계속되었다. 한 포션의 소디움 보로하이드라이드 (0.10 g)의 첨가 후에, 상기 혼합물은 리플럭스 온도에서 종야 동안 교반되었다. 상온으로 냉각된 후, 얼음-냉각수가 첨가되고 침전물은 여과에 의해 분리되었다. 침전물은 에테르에 녹여지고, 생성되는 용액은 건조되고 (Na2SO4), 용매는 증발되어 추가의 정제없이 이용되는 크루드 산물을 제공한다. 수율: 0.66 g (크루드); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 276 [M+H]+.
단계 4: 시스-4-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
1-벤질-4-메틸-2,3,9,9a-테트라하리드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘 (0.65 g), Pd(OH)2 (200 mg), 그리고 에탄올 (10 mL)의 혼합물은 상온에서 16시간 동안 수소 대기 조건 (5 바)에서 흔들어 진다. 다른 포션의 Pd(OH)2 (100 mg)은 이어서 첨가되고 수소 대기 조건 (5 바) 하에서 흔들기는 종야 동안 계속된다. 카탈리스트는 여과에 의해 분리되고 용매는 증발되어 추가의 정제없이 이용되는 크루드 타이틀 화합물을 생성한다. 수율: 0.43 g (크루드).
중간체 46
시스 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘 -6- 카르보나이트릴
Figure pct00058

단계 1: 2,2,2-트리플로로-1-(시스-6-메톡시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이린-1-일)-에타논
트리플로로아세틱 안하이드라드 (4.5 mL)이 한 방울씩 10 ℃이하로 유지되는 디클로메탄 (60 mL)에 녹여진 -6-메톡시-2,3,4,4a.9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이린 (5.0 g), 트리에틸아민 (5.6 mL), 그리고 4-디메틸아미노파이린 (ca. 5mol%) 에 첨가된다. 상기 용액은 1시간동안 냉각 상태로 교반되고 2시간동안 상온에서 교반된다. 용액은 디클로로메탄 (100mL)과 액상 NaHCO3로 희석되고 이어서 격렬하게 15분 동안 교반되었다. 유기 층은 분리되고, 1M 하이드로클로릭 산 (25 mL)과 물 (50 mL)으로 세척되고, 건조된다 (MgSO4). 용매는 증발되어 오일으로서 상기 타이틀 화합물이 생성된다. 수율: 8.1 g (정량적); LC (방법1): tR= 4.24 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 300 [M+H]+.
단계 2: 2,2,2-트리플로로-1-(시스-6-하이드록시-2,3,4, 4a,9,9a-헥사하이드록시-인데노[2,1-b]파이린-1-일)-에타논
보론 트리브로마이드 (1mol/L in 합텐, 27 mL)이 얼음에서 차가워진 디클로로메탄 (120 mL)에 녹여진 2,2,2-트리플로로-1-(시스-6-메톡시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-에타논 (8.1 g)에 첨가된다. 생성되는 혼합물은 종야 동안에 냉각 배스에서 상온으로 온도가 높아진다. 용액은 다시한번 얼음 배스에서 냉각되고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석되고, 그리고 이어서 25% 액상 K2CO3 (20 mL)이 조심스럽게 첨가된다. 혼합물은 30분동안 교반되고 이어서 4M 액상 하이드로클로릭 산 (60mL)을 첨가하여 산성화한다. 유기층은 분리되고, 1M 하이드로클로릭 산 (40 mL)로 세척되고, 그리고 건조된다 (MgSO4). 용매는 증발되어 고형물의 상기 타이틀 화합물을 생성한다. 수율: 7.3 g (95% 이론치); LC (방법 1): tR=3.43 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 286 [M+H]+.
단계 3: 트리플로로-메탄썰포닉 산 시스-1-(2,2,2-트리플로로-아세틸)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터
트리플로로메탄썰포닉 안하이드라이드 (5.6 mL)이 얼음 배스에서 차가워진 디클로로메탄 (60 mL)에 녹여진 2,2,2-트리플로로-1-(시스-6-하이드록시-2,3,4,4a,9.9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이린-1-일)-에타논 (7.3 g), 트리에틸아민 (7.2 mL), 그리고 4-디메틸아미노파이리딘 (50 mg) 용액에 첨가된다. 상기 용액은 1시간동안 냉각되면서 교반되고 2시간 동안 상온에서 교반된다. 물 (100 mL)과 디클로로메탄 (100 mL)이 이어서 첨가되고 유기층은 분리된다. 유기 층은 물 (50 mL)로 세척되고, 건조되며(MgSO4), 그리고 농축되어 어두운 오일로서 상기 타이틀 화합물을 생성한다. 수율: 10.7 g(정량적); TLC: rf=0.50 (실리카겔, 싸이클로헥산/에틸 아세테이트 3:1); 매스 스펙트럼 (ESI+): 418 [M+H]+.
단계 4: 시스-1-(2,2,2-트리플로로아세틸)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴
스터 바, 아연 싸아아나이드 (5.0g),트리플로로-메탄썰포닉 산 시스-1-(2,2,2-트리플로로-아세틸)-2,3,4,4a,9,9a-헥사아미노-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터 (10.7 g), 그리고 N,N-디메틸포르아마이ㄷ, (60 mL)로 채워진 플라스크에 5분동안 아르곤이 분사되었다. 테트라키스 (트리페닐-포스핀) 팔라디움 (O) (4.0 g)은 이어서 첨가되고 생성되는 혼합물은 2시간동안 100 ℃에서 교반된다. 상온에서 냉각한 다음, 물이 첨가되고 이어서 생성되는 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출된다. 모아진 추출물은 브린으로 세척되고, 건조되고 (MgSO4), 그리고 농축된다. 잔류물은 실리카겔 (에틸 아세테이트/싸이클로헥산 1:9 --> 4:1)에서 크로마토그래피되어 고형물로서 상기 타이틀 화합물이 생긴다. 수율: 5.5 g (73% 이론치); TLC:rf= 0.25 (실리카 겔,싸이클로헥산/에틸 아세테이트 3:1); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 295 [M+H]+.
단계 5: 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴
메탄올 (30 mL)에 녹여진 시스-1-(2,2,2-트리플로로아세틸)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르로나이트릴 (5.50 g)과 4M NaOH 용액 (5.6 mL)으로 구성된 용액은 2시간 동안 상온에서 교반되었다. 브린 (150 mL)은 이어서 첨가되고 생성되는 혼합물은 에틸 아세테이트 (3X75 mL)로 추출되었다. 모아진 추출물은 건조되고 (MgSO4) 그리고 농축되어 정치하였을 때 고체화되는 오일로서 상기 타이틀 화합물을 생성한다. 수율: 3.70 g(정량적);매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 295[M+H]+.
라세믹 반응은 카이럴 페이즈에 따라 SFC에 의해 분리되어 아래와 같은 화합물을 생성할 수 있다.(컬럼: Daicel ADH 250X 20 mm, 5㎛; 모바일 페이즈: 0.2% 디에틸아민/sc 이산환 탄소를 포함하는 아이소프로판올 20:80; 플로우 레이트: 70 mL/분)
1. (4a-R, 9a-S)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴, 수율: 1.60 g (43% 이론치), LC(카이러 페이즈에 의한 분석적 SFC: 컬럼: Daicel ADH 250X4.6 mm; 모바일 페이즈: 0.2% 디에틸아민/sc 이산화탄소를 함유하는 아이소프로판올 20:80; 플로우 레이트: 4 mL/분):tR= 4.05 분
2.(4a-S, 9a-R)-2,3,4,4a, 9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴, 수율: 1.70 g (46% 이론치), LC(카이러 페이즈에 의한 분석적 SFC: 컬럼: Daicel ADH 250X4.6 mm; 모바일 페이즈: 0.2% 디에틸아민/sc 이산화탄소를 함유하는 아이소프로판올 20:80; 플로우 레이트: 4 mL/분):tR= 2.81분
엔안티오메릭컬리 순수 (ee>99%)한 중간체 46은 또한 얻어진다 아래와 같은 프로토톨들을 이용하여 얻어짐:
Figure pct00059
단계 1: 3-클로로-파이리딘-2-카르복실릭 산 메틸 에스터
오토클레이브는 2,3-디클로로파이로리디 (2.5 kg), 가스 제거된 메탄올 (12.5 L), 그리고 트리에틸아민 (3.32 kg)으로 채워진다. 카탈리스트 용액 [다음과 같이 준비: 팔라디움 아세테이트 (19g), 1,3-비스(디페닐포스피노) 프로판 (38.5g), 그리고 메탄올 (1L). 혼합물은 팔라디움 아세테이트가 완전히 녹을 때까지 (ca. 30 분)20-25 ℃에서 교반된다.)]이 첨가된다. 질소로 두번 그리고 일산화 탄소로 한번 퍼지 (purge) 한 다음, 혼합물은 60-65 ℃에서 20시간동안 일산화 탄소 대기 조건 (100 psi)에서 교반된다. 상온으로 냉각한 다음, 혼합물은 쎌라이트로 여과되고 여괴물은 농축된다.
단계 2/3: 3-(3-메톡시-페닐)-파이리딘-2-카르복실릭 산
2-메틸-테트라하이드로퓨란 (500 mL)이 크루드 3-클로로-파이리딘-2-카르복실릭 산 메틸 에스터 (58.0 g)에 첨가되고 생성되는 용액은 물로 (200 mL)과 5% 액상 소디움 클로라이드 (200 mL)으로 세척되고 농축된다 (총 부피 ca. 400 mL).3-메톡시벤제보로닉 산 (61.6 g)과 포타슘 포스페이트 (143.3 g)이 첨가되고 생성되는 혼합물은 20분동안 질소로 분사된다. 팔아디움 아세테이트 (0.76 g)과 디아다만틸-n-뷰틸-포스핀 (2.42 g)이 첨가되고 생성되는 혼합물은 80 ℃로 가열되고 12시간 동안 이 온도에서 교반된다. 상온으로 냉각 한 다음, 이 혼합물은 물 (300 mL)과 1 mol/L 액상 NaOH 용액 (200 mL)으로 세척된다. 유기 층은 메탄올 (100 mL)으로 희석되고 30% 액상 NaOH 용액 (27.04 g)이 온도가 용액의 온도가 40 ℃이하로 유지되는 그러한 속도로 첨가된다. 생성되는 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반되고 이어서 물 (100 mL)과 메틸 터트-뷰틸 에테르 (100 mL)로 희석된다. 에테르 층은 분리되고 농축된 하이트로클로릭 산 (60 mL)이 액상 층에 (pH 값 ca. 2-3) 첨가된다. 액상 층은 디클로로메탄 (2X 250 mL)로 추출되고 모아진 추출물은 톨루엔 (6L)로 희석된다. 유기 용액은 40 ℃ 이하 온도에서 농축되고 크루드 타이틀 화합물은 다음 단계를 위해 그대로 쓰인다.
단계 4/5: 6-메톡시-인데노[2,1-b]파이리딘-9-원
티오닐 클로라이드 (0.95L)이 30분에 걸쳐서 40℃에서 디클로로메탄 (9L)에 녹아 있는 3-(3-메톡시-페닐)-파이리딘-2-카르복실릭 산 (크루드 산물; 2.0 kg) 그리고 N,N-디메틸포름아마이드 (34 mL) 용액에 첨가된다. 추가 용기는 디클로메탄(1L)으로 세척되고 상기 용액은 40℃에서 2시간동안 교반된다. 상기 용액은 톨루엔 (10L)으로 희석되고 대부분의 용매는 증발된다 (잔류 톨루엔 ca. 2L. 디클로메탄 (10L)이 균일한 용액을 얻기 위해 추가된다. 마일드한 리플럭스를 유지하면서 용액은 35℃로 가열되고 알루미늄 클로라이드로 (1.75 kg)와 디클로로메탄 (10L)로 채워진 용기에 30분에 걸쳐서 첨가된다. 상기 혼합물은 40℃에서 30분간 교반되고 이어서 0℃로 냉각된다. 물 (4L)가 30분에 걸쳐서 용액의 온도를 40℃ 이하로 유지하는 그러한 속도로 첨가된다. 액상 층은 pH값이 2M 액상 NaOH 용액을 이용하여 2.5-3.5로 맞추어 지고 생성되는 혼합물으 15분간 교반된다. 유기 층은 분리되고 액상 층은 디클로로메탄 (2X)로 추출된다. 모아진 유기 층은 농축되고 (ca.10L 부피) 톨루엔 (10L)가 잔류물에 첨가된다. 잔류 디클로로메탄은 증발되고 침전물은 분리되고 톨루엔 (2L) 그리고 헵탄 (4L)로 세척되고 진공 상태에서 건조되어 상기 타이틀 화합물을 생성한다.
단계 6:시스-6-메톡시-2,3,4, 4a, 9,9a-헥시하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
썰퍼릭 산 (98%, 6 kg), 물 (6L), 그리고 메탄올 (6L)의 혼합물이 6-메톡시-인데노[2,1-b]파이리딘-9-원 (1.2 kg)와 웨트 10% 탄소위 팔라디움 (50%, 0.48 kg)으로 채워진 오토클레브에 첨가된다. 오토클레이브는 질소로 퍼지되고 이어서 수소로 채워진다. 혼합물은 60℃로 가열되고 시작 물질이 완전하게 소진될 때까지 (2-12시간) 이 온도에서 유지된다.혼합물은 50-55℃로 냉각되고 쎌라이트로 여과된다. 쎌라이트는 따듯한 물과 메탄올 1:1 혼합물로 여러 차례 세척된다 (총 20 L). 모아진 여과물은 웨트 10% 탄소 위 팔라디움 (50%, 0.96 kg)으로 채워진 오토클레이브에 첨가된다. 오토클레이브는 질소로 퍼지되고 수소 (100 psi)로 채워진다. 혼합물은 60℃로 가열되고 중간체가 완전하게 소진될때 까지 (12-24 시간)이 온도와 수소 압력 하에서 유지된다. 혼합물은 상온으로 냉각되고 쎌라이트로 여과된다. 쎌라이트는 메탄올과 물 (5L/5L)의 혼합물로 세척된다. 모아진 추출물은 10% 액상 NaCl 용액으로 세척되고 농축된다. 잔류물은 두차례 메틸 에틸 키톤으로 녹여지고 농축되어 다시 한번 상기 타이틀 화합물을 제공한다.
단계 7: (4a-R, 9a-S)-6-메톡시-2,3,4,4a, 9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
디-p-톨루오일-D-타르타릭 산 (403g)이 메틸 에틸 키톤 (5.3 L)에 녹은 크루드 시스-6-메톡시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘 (ca. 순수 화합물의 0.53 kg)에 첨가된다. 용액은 50℃로 가열되고 어떤 씨드들이 첨가된다. 혼합물은 50℃에서 1시간 동안 교반되고 15℃에서 종야로 교반된다. 생겨나는 슬러리는 여과되어 백색 고형물 (386g, 95% de)을 생성한다. 고형물은 디클로로메탄 (6L)과 10% 액상 NaOH 용액에 녹여진다. 생겨나는 혼합물은 상온에서 1시간동안 교반된다. 유기 층은 분리되고 농축되어 상기 타이틀 화합물을 생성한다. 수율: 170 g (95% ee).
단계 8: (4a-R, 9a-S)-2,2,2-트리플로로-(1-메톡시-2,3,4,4a, 9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-에타논
4-디메틸아미노파이리딘 (6.9 g),트리에틸아민 (0.24 L), (4a-R,9a-S)-6-메톡시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘 (231g), 그리고 디클로로메탄 (2.3 L)로 채워진 용기는 10-15 ℃로 냉각된다. 트리플로로아세틱 안하이드라이드 (0.21 L)는 용액의 온도를 25 ℃ 이하로 유지하는 그러한 속도로 첨가된다. 혼합물은 20-25 ℃로 가열되고 이 온도에서 1시간 동안 교반된다. 포화된 액상 NaHCO3 용액 (1.5L)는 첨가되고 생겨나는 혼합물은 15분간 교반된다. 유기 층은 분리되고, 1M 액상 HCl 용액 (1.2 L)와 물 (0.9L)로 세척되고, 농축되고, 아트로픽컬리 디클로메탄을 이용하여 건조되어 상기 타이틀 화합물을 생성한다.
단계 9:(4a-R, 9a-S)-2,2,2-트리플로로-1-(6-하이드록시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-l일)-에타논
보론 트리브로마이드 (0.14 kg)는 용액의 온도를 25℃이하로 유지하는 속도로 10-15℃로 차가워진 디클로로메탄 (5.7 L)에 녹 여진 (4a-R, 9a-S)-2,2,2-트리플로로-1-(6-메톡시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-에타논 (0.34 kg)에 첨가하였다. 용액은 물 (1.7L)에 35 이하로 유지하는 속도로 부어지고 생겨나는 혼합물은 30 분가 교반된다. 유기 층은 분리되고, 물 (1.3 L)로 세척되고, 농축된다. 잔류물은 아지트로픽컬리 디클로로메탄으로 건조되어 상기 타이틀 화합물을 생성한다.
단계 10: (4a-R, 9a-S)-트리플로로-메탄썰포닉 산 1-(2,2,2-트리플로로-아세틸)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터
트리플로로메타썰포닉 안하이드로 (0.23 L)는 용액의 온도를 0-5 ℃로 유지하는 속도로 1-5℃로 차가워진 디클로로메탄 (3.4L)에 녹여진 4-디메틸아미노파이리딘 (6.9g), 트리에틸아민 (0.24L), 그리고 (4a-R, 9a-S)-2,2,2-트리플로로-1-(6-하이드록시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-에타논 (0.32 kg) 용액에 첨가되었다. 0-5 ℃에서 30 분간 교반 후에, 물 (1.2L)이 용액의 온도를 0-5 로 유지하는 속도로 첨가되었다. 15분간 교반 후에, 유기 층은 분리되고, 물 (1.2L)로 세척되고, 농축된다. 잔류물은 실리카겔 (에틸 아세테이트/헥산 1:2)의 플로그를 통해서 통과되어 오일 형태로서 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 0.42 kg (98% 이론치).
단계 11: (4a-R, 9a-S)-1-(2,2,2-트리플로로-아세틸)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴
(4a-R, 9a-S)-트리플로로-메탄썰포닉 산 1-(2,2,2-트리플로로-아세틸)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터 (189g), 아연 싸이아나이드 (79.8g), 그리고 N,N-디메틸포름아마이드 (1.9L)의 혼합물은 15분간 질소로 퍼지된다. 트리스(디벤질이덴-아세톤)디팔라디움 (O)(16.6g) 과 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로쎈 (25.1g)이 첨가되고 생겨나는 혼합물은 상온에서 질소로 퍼지된다. 혼합물은 80 ℃로 가열되고 12시간동안 이 온도에서 교반된다. 상온으로 냉각된 후, 물 (2L)와 에틸 아세테이트 (2L)가 첨가되고 생겨나는 혼합물은 10분간 교반된다. 유기 층은 분리되고 액상 층은 에틸 아세테이트로 추출된다. 모아진 유기 층은 물 (4X 1L)로 세척되고 농축된다.잔류물은 실리카겔 (헥산/에틸 아세테이트 2:1.5)의 플러그를 통해 통과되어 고형물로서 상기 타이틀 화합물을 생성한다. 수율: 133 g(정량적).
단계 12/13:(4a-R, 9a-S)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴
2M 액상 NaOH 용액 (300mL)은 슬러리의 온도를 40℃ 이하로 유지하는 속도로 메탄올(600 mL)에 녹은 (4a-R, 9a-S)-1-(2,2,2-트리플로로-아세틸)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴(135g) 슬러리에 첨가된다. 혼랍물은 상온에서 2시간 동안 교반되고 물 (300mL)과 디클로로메탄(600mL)로 희석된다 유기 층은 분리되고 액상 층은 디클로로메탄 (2X500mL)로 추출된다. 모아진 유기 층은 10% 액상 NaCl 용액으로 세척되고 농축되어 오일로서 크루드 타이틀 화합물 (90g, 93-95% ee)을 제공한다. 아이소프로판올 (540mL)에 녹은 크루드 상기 타이틀 화합물 (90g)은 50 ℃로 가열되고 디-벤질-D-타르타릭 산 (109g)이 첨가된다. 생겨나는 혼합물은 90 ℃에서 1시간동안 교반되고 상온에서 2시간 동안 교반된다. 침전물은 분리되고 아이소프로판올 (3X50mL)로 세척된다. 침전물은 디클로로메탄 (1L)로 녹여지고 생겨나는 혼합물은 2M 액상 NaOH 용액 (500mL)로 처리된다. 혼합물은 상온에서 1시간동안 교반된다. 유기 층은 분리되고, 10% 액상 NaCl 용액 (500mL)로 세척되어, 농축되어 오일로서 상기 타이틀 화합물을 생성한다. 수율: 80g (>99% ee).
중간체 47
시스-6-페닐-2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
Figure pct00060
단계 1: 시스-2,2,2-트리플로로-1-(6-페닐-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-에타논
상기 타이틀 화합물은 중간체 17과 18의 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 트리플로로-메탄썰포닉 산 시스-1-(2,2,2-트리플로로-아세틸)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터와 페닐보로닉 산으로부터 준비된다.
수율: 70% 이론체; LC (방법 1):tR= 5,02분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 346 [M+H+]+.
단계 2: 시스-6-페닐-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
상기 타이틀 화합물은 중간체 46의 단계 5에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 시스-2,2,2-트리플로로-1-(6-페닐-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-에타노로부터 준비된다. 수율: 60% 이론치; LC (방법): tR= 2.70 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 250 [M+H]+.
중간체 48
시스-6-퓨란-3-일-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
Figure pct00061
단계 1: 시스-2,2,2-트리플로로-1-(6-퓨란-3-일-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-에타논
상기 타이틀 화합물은 중간체 17과 18의 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 시스-1-(2,2,2-트리플로로-아세틸)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터와 퓨란-3-일-보로닉 산으로부터 준비된다. 수율: 61% 이론치; LC (방법1): tR= 4.60 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 336 [M+H]+.
단계 2: 시스-6-퓨란-3-일-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
중간체 46의 단계 5에 기술된 방법과 유사한 과정에 따라
상기 타이틀 화합물은 시스-2,2,2-트리플로로-1-(6-퓨란-3-일-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-에타논으로부터 준비된다.
수율: 93% 이론치; LC (방법1): tR=2.27 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 240 [M+H]+.
중간체 49
시스 -6-(1- 메틸 -1H- 파이라졸 -4-일)-2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘
Figure pct00062
단계 1: 시스-2,2,2-트리플로로-1-[6-(1-메틸-1H-파이라졸-4-일)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일]-에타논
상기 타이틀 화합물은 중간체 17과 18의 단계 2에서 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 트리플로로-메탄썰포닉 산 시스-1-(2,2,2-트리플로로-아세틸)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터와 1-메틸-파이라졸-4-일-보로닉 산으로부터 준비된다. 수율: 32% 이론치; LC(방법1): tR= 3.88 분; 매스 스펙트럼 (ESI+)= m/z= 350 [M+H]+.
단계 2: 시스-6-(1-메틸-1H-파이라졸-4-일)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
상기 타이틀 화합물은 중간체 46의 단계 5에서 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 시스-2,2,2-트리플로로-1-[6-(1-메틸-1H-파이라졸-4-일)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일]-에타논으로부터 준비된다. 수율: 정량적; LC(방법1): tR= 1.70 분; 매스 스펙트럼 (ESI+)= m/z= 254 [M+H]+.
중간체 50
시스-6-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
Figure pct00063
단계 1: 시스-2,2,2-트리플로로-1-(6-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-에타논
테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라디움 (0) (17 mg)이 상온 아르곤 대기 조건에서 스터 바,트리플로로에탄썰포닉산 시스-1-(2,2,2-트리플로로-아세틸)-2,3,4,4a,9,9a-헥사노-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터 (200 mg), 트리메틸보록신 (81㎕), K3PO4 (0.15 g), 그리고 1,4-디옥산 (4 mL)로 채워진 플라스크에 첨가된다. 반응 혼합물은 100 ℃로 가열되고 종야 동안 이 온도에서 교반된다. 추가의 트리메틸보록신 (40 ㎕)과 테트라키스 (트리페닐포그핀) 팔라디움 (O) (17 mg)은 이어서 첨가되고 100 ℃에서 계속해서 교반된다. 초기 투여된 물질들이 완전하게 소진될 때까지 추가의 트리메틸보로산과 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라디움 (O)은 매 6시간 후에 반복해서 첨가된다. 상온으로 냉각된 후에, 이어서 물이 첨가되고 생겨나는 혼합물은 에틸 아세테이트로로 추출된다. 모아진 추출물은 건조되고(Na2SO4) 그리고 농축되며 잔류물은 실리카 젤 (티클로로메탄/메탄올 1:0--> 9:1)에서 크로마토그래피되어 상기 타이틀 화합물을 제공한다.수율: 50 mg(37% 이론치); LC(방법1): tR= 4.62 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 284 [M+H]+.
단계 2: 시스-6-메틸-2,3,4,4a, 9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
상기 타이틀 화합물은 중간체 46의 단계 5에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 시스-2,2,2-트리플로로-1-(6-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-에타논으로부터 준비된다. 수율: 94% 이론치; LC (방법1): tR=1.91 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 188 [M+H]+.
중간체 51
시스-(3H-벤조이미다졸-5-일)-[6-(3,6-디하이드로-2H-파이란-4-일)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일]-메타논
Figure pct00064
단계 1: 1-[시스-(3,6-디하이드로-2H-파이란-4-일)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일]-2,2,2-트리플로로-에타논
스터 바, 트리플로로메탄썰포닉 산 1-(2,2,2-트리플로로-아세틸)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터 (0.20 g), 3,6-디하이드로-2H-파이란-4-보로닉 산 피나콜 에스터 (0.23 g), 쎄슘 카르보네이트 (2mol/L in 물, 0.7mL), 테트라하이드로퓨란 (4 mL), 그리고 톨루엔 (1 mL)이 채워진 플라스크는 5분동안 아르곤으로 퍼지된다. 비스(1,1'-디페닐포스피노)페로쎈-디클로로팔라디움 (44 mg)이 이어서 첨가되고 혼합물은 100 ℃로 가열된다.100 에서 종유 동안 교반된 후, 추가의 3,6-디하이드로-2H-파이란-4-보로닉 산 피나콜 에스터 (20 mg)과 비스(1,1'-디페닐포스피노)페로쎈-디클로로팔라디우 (20 mg)이 첨가되고 교반은 100℃에서 5시간 동안 계속된다. 상온으로 냉각한 다음, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 액상 NH4Cl 용액으로 세척되고 농축된다. 잔류물은 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 1:0--> 9:1)에서 크로마토그래피되어 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 0.16 g(불순수); LC (방법1): tR= 4.36 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 352[M+H]+.
단계 2: 시스-6-(3,6-디하이드로-2H-파이란-4-일)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
상기 타이틀 화합물은 중간체 46의 단계 5에서 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1-[시스-6-(3,6-디하이드로-2H-파이란-4-일)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노ㅔ[2,1-b]파이리딘-1-일]-2,2,2-트리플로로-에타논으로부터 준비된다. 수율: 37% 이론치; LC(방법1): tR= 1.97분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 256 [M+H]+.
단계 3: 시스-(3H-벤조이미다졸-5-일)-[6-(3,6-디하이드로-2H-파이란-4-일)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일]-메타논
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 과정에 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 그리고 시스-6-(3.6-디하이드로-2H-파이란-4-일)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 69% 이론치; LC (방법1): tR= 2.65 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 400 [M+H]+.
중간체 52
시스 -(3H- 벤조이미다졸 -5-일)-(6- 싸이클로펜트 -1- 에닐 -2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로- 인데노[2,1-b]파이리딘 -1-일)- 메타논
Figure pct00065
단계 1: 1-(시스-6-싸이클로펜트-1-에닐-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-2,2,2-트리플로로-에타논
상기 타이틀 화합물은 중간체 51의 단계 1에 기술된 방법과 유사한 과정으로 트리플로로-메탄썰포닉 산 1-(2,2,2-트리플로로-아세틸)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터 그리고 싸이클로펜테닐-1-보로닉 산 피나콜 에스터로부터 준비된다. 수율: 31% 이론치; LC (방법1): tR= 5.34 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 335 [M+H]+.
단계 2: 시스-6-싸이클로펜트-1-에닐-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
상기 타이틀 화합물은 중간체 46의 단계 5에 기술된 방법과 유사한 과정으로1-(시스-6-사이클로펜트-1-에닐-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-2,2,2-트리플로로-에타논으로부터 준비된다. 수율: 정량적; LC (방법1): tR= 2.73 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): 240 [M+H]+.
단계 3: 시스-(3H-벤조이미다졸-5-일)-(6-싸이클로펜트-1-에닐-2,3,4,.4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정으로 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 그리고 시스-6-싸이클로펜트-1-에닐-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 49% 이론치; LC (방법1): tR= 2.64 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 384 [M+H]+.
중간체 53
N-( 시스 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘 -7일)- 아세트아마이드
Figure pct00066
단계 1: 시스-7-아미노-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-카르복실릭 산 터트-뷰틸 에스터
상기 타이틀 화합물은 중간체 32의 단계 3에 기술된 방법과 유사한 과정으로 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-7-일아민과 디-터트0뷰틸으로부터 준비된다. 수율: 25% 이론치; LC (방법1): tR= 2.69 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 289 [M+H]+.
단계 2: 시스-7-아세틸아미노-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-카르복실릭 산 터트-뷰틸 에스터
아세틱 안하이드라이드 (50㎕)이 상온에서 디클로로메탄 (3mL)에 녹은 시스-7-아미노-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-카르복실릭 산 터트-뷰틸 에스터 (140 mg)과 트리에틸아민 (70㎕)에 첨가된다. 용액은 상온에서 1시간 동안 교반되고 이어서 액상 NaHCO3가 첨가된다. 혼합물은 20분동안 격렬하게 교반되고 이어서 디클로메탄으로 추출된다. 모아진 추출물은 농축되고 잔류물은 크로마토그래로 분리되어 (싸이클로헥산/에틸 아세테이트 7:3 --> 1:0) 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 100 mg (62% 이론치); LC (방법 1): tR= 3.60 분
단계 3: N-(시스-2,3,4,4a,9,9a)-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-7-일)-아세트아마이드
상기 타이틀 화합물은 중간체 32의 단계 5에 기술된 방법과 유사한 과정으로 시스-7-아세틸아미노-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-카르복실릭 산 터트-뷰틸 에스터로부터 준비된다. 수율: 정량적; LC (방법1): tR= 0.92 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 231 [M+H]+.
중간체 54
N-( 시스 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘 -7-일)- 메탄썰폰아마이드
Figure pct00067
단계 1: 시스-7-메탄썰포닉아미노-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-카르복실릭 산 터트-뷰틸 에스터
메틸썰포닐 클로라이드 (42㎕ )는 상온에서 디클로로메탄 (3 mL)에 녹은 시스-7-아미노-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-카르복실릭 산 터트-뷰틸 에스터 (160 mg)과 트리에틸아민 (76㎕ )에 첨가된다. 용액은 상온에서 1시간 동안 교반되고 이어서 액상의 NaHCO3 용액이 첨가된다. 혼합물은 20분동안 격렬하게 교반되고 디클로로메탄으로 추출된다. 모아진 추출물은 농축되고 잔류물은 크로마토그래피 (싸이클로헥산/에틸 아세테이트 7:3 --> 1:9)되어 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 120 mg (59% 이론치); LC (방법1): tR= 3.80 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 365 [M+H]+.
단계 2: N-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-7-일)-메탄썰폰아마이드
상기 타이틀 화합물은 중간체 32의 단계 5에 기술된 방법과 유사한 과정으로 시스-7-메탄썰포닐아미노-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-카르복실릭 산 터트-뷰틸 에스터로부터 준비된다. 수율: 정량적; LC (방법1): tR= 0.97분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 267 [M=H]+.]
중간체 55
시스-7-나이트로-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-올
Figure pct00068
나이트릭 산 (65%, 0.36 mL)과 썰퍼릭 산 (96%, 0.55 mL)의 10℃ 냉각 혼합물이 한방울씩 얼음 배스에서 차가워진 썰퍼릭 산 (96%, 12mL)에 녹아 있는 트리나이트로-메틴썰포닉 산 시스-1(2,2,2-트리플로로-아세틸)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터 (2.00g)에 첨가된다. 용액은 1시간동안 냉각 배스에서 교반되고 이어서 얼음 조각으로 부어진다. 형성된 침전물은 여과로 분라되고 메탄올 (10 mL)로 녹여진다. 생겨나는 용액은 트리플로로메틸썰포닐과 트리플로로아세틸 그룹이 절단될 때까지 (TLC 또는 HPLC) 포화 액상 K2CO3 용액으로 (대안으로 NaOH가 이용된다) 처리된다. 물이 이어서 첨가되고 생겨나는 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출된다. 모아진 추출물은 농축되어 추가의 정제 없이 이용되는 크루드 상기 타이틀 화합물을 만든다.
중간체 56
시스-6-메톡시-7-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
Figure pct00069
상기 타이틀 화합물은 중간체 41를 위해 기술된 합성 순서와 프로토콜에 따라서 3-브로모-파이리딘-2-카르복실릭 산과 4-메틸-3-메톡시보로닉 산으로부터 준비됨; 3-브로모-파이리딘-2-카르보나이트라일 대신에 3-브로모-파이리딘-2-카르복실릭 산이 스쯔끼-미우라 커플링을 위해서 쓰이기 때문에 (중간체 41의 단계 1), 나이트라일의 하이드로라이시스 (중간체 41의 단계 2)는 생략된다. LC (방법 7): tR= 0.74 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z=218 [M+H]+.
중간체 57
시스-6-메톡시-5-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘
Figure pct00070

상기 타이틀 화합물은 중간체 41를 위해 기술된 합성 순서와 프로토콜에 따라서 3-브로모-파이리딘-2-카르복실릭 산과 2-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란 (WO 2001053268로부터 준비될 수 있음)으로부터 준비됨; 3-브로모-파이리딘-2-카르보나이트라일 대신에 3-브로모-파이리딘-2-카르복실릭 산이 스쯔끼-미우라 커플링을 위해서 쓰이기 때문에 (중간체 41의 단계 1), 나이트라일의 하이드로라이시스 (중간체 41의 단계 2)는 생략된다.
중간체 58
트리플로로메탄썰포닉 산 시스-7-메틸-1-(1-트리플로로메탄썰포닐-1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터 그리고 트리플로로메탄썰포닉 산 시스-7-메틸-1-(3-트리플로로메탄썰포닐-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터
Figure pct00071
상기 타이틀 화합물은 중간체 42에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6-하이드록시-7-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논으로부터 준비된다.
중간체 59
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6-메톡시-5-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00072
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 시스-6-메톡시-5-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다.
중간체 60
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-( 시스 -6- 하이드록시 -5- 메틸 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 - 인데노[2,1-b]파이리딘 -1-일)- 메타논
Figure pct00073
상기 타이틀 화합물은 예 7에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6-메톡시-5-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일으로부터 준비된다.
중간체 61
트리플로로메탄썰포닉 산 시스-5-메틸-1-(1-트리플로로메탄썰포닐-1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이린-6-일 에스터 와 트리플로로메탄썰포닉 산 시스-5-메틸-1-(3-트리플로로메탄썰포닐-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이린-6-일 에스터
Figure pct00074
상기 타이틀 화합물은 중간체 42에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6-메톡시-5-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일-메타논으로부터 준비된다.
예 1.
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노 린-메타논
Figure pct00075
2-(1H-벤조트라이졸-1-일)-1, 1,3,3-테트라메틸유로니움 테트라플로로보레이트 (0.50g; 대안으로 1-(7-아자-1H-벤조트라이졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용될 수 있다)가 상온에서 N,N-디메틸포름아마이드 (2 mL)에 녹여진 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 삼 (0.23g)과 에틸디아이소프로필-아민 (0,5 mL)에 첨가된다. 상기 용액은 N,N-디메틸포름아마이드 (2mL)에 녹여진 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린 (0.30g)이 첨가되기 전까지 20분동안 교반된다. 생겨나는 용액은 3시간동안 상온에서 교반된다. 메탄올 (2mL)안의 32% 액상 암모니아 (1mL)은 이어서 첨가되고 혼합물은 추가로 30분 더 교반된다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고 물과 브린으로 세척되고 건조된다 (Na2SO4). 용매는 증발되고 잔류물은 실리카 겔에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/1% NH3 포함된 메탄올 95:5 --> 80:20)되어 에테르와 트리튜레잇되고 건조되어 무색의 고형물을 제공하는 거품과 같은 고형물로서 상기 타이틀 화합물을 제공한다[대안으로, 리버스 페이즈 (MeOH/H2O)로 HPLC에 의해 정제될 수 있다]. 수율: 0.38 g (80% 이론치); LC (방법1): tR= 2.53 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 332 [M+H]+; 1H NMR(400MHz, DMSO-d6, 2 로테이머의 혼합물) δ 1.52-1.82(m,1H), 2.24-ca. 2,48(m, 1.5H), 2.71-3.02 (m, 3H), 3.03-3.18 (m, 0.5H), 3.50-3.65 (m, 0.5H), 3.88-4.05 (m, 0.5H), 4.39-4.56 (m, 0.5H), 4.83-4.99 (m, 0.5H), 6.89-7.20 (m, 4H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.56-7.70 (m,2H), 8.23-8.35 (m, 1H), 12.58 (광범위 s, 1H).
예 2
(1H-벤조이미다졸-5-일)-[(4a-S, 10b-R)-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일]-메타논
Figure pct00076
상기 타이틀 화합물은 카이럴 페이즈에서 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-2,3,4a,5,6,10-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논(100 mg)의 라세믹 화합물을 크로마토그래핑하여 얻어진다 (SFC; 컬럼: 1XASH 250 x 10 mm, 5μm; 모바일 페이즈: 0.2% 디에틸아민/sc 일산화 탄소를 함유한 메탄올 25: 75; 플로우 레이트: 10mL/분). 수율:48 mg; LC (SFC; 컬럼: 1XASH 250 x 4.6mm, 5μm; 모바일 페이즈: 0.2% 디에틸아민/sc 일산화 탄소를 함유한 메탄올 25: 75; 플로우 레이트: 4 mL/분): tR=2.73분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 332 [M+H]+; 1H NMR에 대해서는 예1 참조.
예3
(1H-벤조이미다졸-5-일)-[(4a-R, 10b-S)-2,3, 4a, 5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일]-메타논
Figure pct00077
상기 타이틀 화합물은 카이럴 페이즈에서 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논(100 mg)의 라세믹 화합물을 크로마토그래핑하여 얻어진다 (SFC; 컬럼: 1XASH 250 x 10 mm, 5μm; 모바일 페이즈: 0.2% 디에틸아민/sc 이산화 탄소를 함유한 메탄올 25: 75; 플로우 레이트: 10mL/분). 수율:45 mg; LC (SFC; 컬럼: 1XASH 250 x 4.6mm, 5μm; 모바일 페이즈: 0.2% 디에틸아민/sc 이산화 탄소를 함유한 메탄올 25: 75; 플로우 레이트: 4 mL/분): tR=2.13분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 332[M+H]+; 1H NMR에 대해서는 예1 참조.
예4
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-(트랜스-2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일]- 메타논
Figure pct00078
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 트랜스-1,2,3,4, 4a,5,6,10-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 31% 이론치; TLC:rf=0.40 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 332 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 1.32-1.46 (m, 1H), 1.53-1.76 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 1H), ca.2.49-2.56 D3CSOCHD2 신호에 의해 수퍼임포즈된 (m, 1H), 2.77-2.93 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 1H), ca. 3.25-3.34 H2O 신호에 의해 수퍼임포즈된 (m, 1H), 3.34-3.43 (m,1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 7.07-7.19 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 12.60 (광범위한 s, 1H).
예5
4-( 시스 -2,3,4a,5,6.10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-카르보닐)- 벤즈아마이드
Figure pct00079
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 테레프탈라믹 산과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 58% 이론치;LC(방법1): tR= 3.16 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): 335 [M+H]+.
예6
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-( 시스 -7- 메톡시 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00080
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-7-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 85% 이론치 ;LC(방법1): tR= 2.62 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): 362 [M+H]+.
예7
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-( 시스 -7- 메톡시 -2,3,4a,5,6,10b- 헥타하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00081
보론 트리브로마이드 (1 mol/L in 디클로로메탄, 0.5 mL)는 상온에서 디클로로메탄 (5 mL)에 녹은 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-7-메톡시-2,3,4a,5,6, 10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논 (60 mg)에 첨가된다. 생겨나는 용액은 상온에서 2시간 동안 교반된다. 액상 절반-포화된 NaHCO3 용액은 첨가되고 생성되는 중성 혼합물은 디클로로메탄과 디클로로메탄/메탄올 (95:5)으로 추출된다. 모아진 추출물들은 브린으로 세척되고 건조된다 (Na2SO4). 용매는 증발되고 잔류물은 디에틸 에테르로 트리튜레잇되고 무색의 고형물로서 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 30 mg (52% 이론치); TLC:rf=0.45 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 348 [M+H]+.
예8
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-10-메톡시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00082
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-10-메톡시-1,2,3,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 55% 이론치; LC(방법1): tR= 2.67 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 362 [M+H]+.
예9
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(트랜스-10-메톡시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00083
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 트랜스-10-메톡시-1,2,3,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 51% 이론치; LC(방법2): tR= 3.63 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 362 [M+H]+.
예10
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-10b-메틸-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00084
상기 타이틀 화합물은 예10과 예11의 혼합물을 생성하면서 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린과 트랜스-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린 아이소메릭 혼합물으로부터 준비된다. 예10과 예11의 화합물은 리버스 페이즈 (MeOH/H2O/NH4OH) HPLC에 의해 분리된다. 수율: 20% 이론치; LC (방법2): tR= 3.40 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 346[M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 2 로테이머의 혼합물) δ1.33 (s,3H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 3H), 3.07-3.18 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.69-3.77 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.20-7.34 (m, 2H), 7.56 (광범위 s, 0.75H), 7.58 (광범위 s, 0.25H), 7.67 (광범위 s, 0.75H), 7.69 (광범위 s, 0.25H), 8.29 (s, 1H), 12.53-12.62 (m, 1H).
예11
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(트랜스-10b-메틸-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00085
상기 타이틀 화합물은 예10과 예11의 혼합물을 생성하면서 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라 시스-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린과 트랜스-10b-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린 아이소메릭 혼합물으로부터 준비된다. 예10과 예11의 화합물은 리버스 페이즈 (MeOH/H2O/NH4OH) HPLC에 의해 분리된다. 수율: 15% 이론치; LC (방법2): tR= 3.26 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 346 [M+H]+.
예12
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-(트랜스-7- 메톡시 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H-벤조[ f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00086
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 트랜스-7-메톡시-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 49% 이론치; LC (방법1): tR= 2.68 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 362 [M+H]+.
예 13
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-10-하이드록시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00087
상기 타이틀 화합물은 예 7에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-10-메톡시-2,3,4,4a, 5,6,10b-옥타하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)로부터 준비된다. 수율: 69% 이론치; LC (방법1): tR= 2.25 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 348[M+H]+.
예14
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-9-메톡시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00088
상기 타이틀 화합물은 예 7에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-10-메톡시-2,3,4,4a, 5,6,10b-옥타하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)로부터 준비된다. 수율: 69% 이론치; LC (방법1): tR= 2.55 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 362[M+H]+.
예15
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(트랜스-9-메톡시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00089
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 트랜스-9-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-4-일)로부터 준비된다. 수율: 77% 이론치; LC (방법1): tR= 2.61 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 362[M+H]+.
예16
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-( 시스 -9- 하이드록시 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H-벤 조[f]퀴노 린-4-일)- 메타논
Figure pct00090
상기 타이틀 화합물은 예7에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-9-메톡시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논으로부터 준비된다. 수율: 58% 이론치; LC(방법1): tR= 2.08 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): 348 [M+H]+.
예 17
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-(트랜스-9- 하이드록시 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H-벤 조[f]퀴 노린-4-일)- 메타논
Figure pct00091
상기 타이틀 화합물은 예7에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(트랜스-9-메톡시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논으로부터 준비된다. 수율: 61% 이론치; LC(방법1): tR= 2.10 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): 348 [M+H]+.
예 18
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-(트랜스-10- 하이드록시 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00092
상기 타이틀 화합물은 예7에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(트랜스-10-메톡시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논으로부터 준비된다. 수율: 14% 이론치; LC(방법1): tR= 2.33 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): 348 [M+H]+.
예19
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-(트랜스-7- 하이드록시 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H-벤 조[f]퀴 노린-4-일)- 메타논
Figure pct00093
상기 타이틀 화합물은 예7에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(트랜스-7-메톡시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논으로부터 준비된다. 수율: 36% 이론치; LC(방법1): tR= 2.19분; 매스 스펙트럼 (ESI+): 348 [M+H]+.
예20
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-( 시스 -7,9- 디플로로 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H-벤 조[f]퀴노 린-4-일)- 메타논
Figure pct00094
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 시스-7,9-디플로로-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 72% 이론치; TLC: rf= 0.37 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼 (ESI+): 368 [M+H]+.
예21
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-(트랜스-7,9- 디플로로 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H-벤 조[f]퀴 노린-4-일)- 메타논
Figure pct00095
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 트랜스-7,9-디플로로-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 70% 이론치; TLC: rf= 0.43 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼 (ESI+): 368 [M+H]+.
예22
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-( 시스 -9- 메톡시 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00096
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 시스-8-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논으로부터 준비된다. 수율: 78% 이론치; LC(방법1): tR= 2.54분; 매스 스펙트럼 (ESI+): 362 [M+H]+.
예23
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-(트랜스-8- 메톡시 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H-벤조[ f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00097
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 트랜스-8-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논으로부터 준비된다. 수율: 71% 이론치; LC(방법1): tR= 2.61분; 매스 스펙트럼 (ESI+): 362 [M+H]+.
예24
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-(트랜스-8- 하이드록시 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H-벤 조[f]퀴 노린-4-일)- 메타논
Figure pct00098
상기 타이틀 화합물은 예7에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(트랜스-8-메톡시-2,3,4a,5,6,10b-옥타하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논으로부터 준비된다. 수율: 48% 이론치; LC(방법1): tR= 2.07분; 매스 스펙트럼 (ESI+): 348 [M+H]+.
예25
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-( 시스 -8- 하이드록시 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H-벤 조[f]퀴노 린-4-일)- 메타논
Figure pct00099
상기 타이틀 화합물은 예 7에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-8-메톡시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논으로부터 준비된다. 수율: 39% 이론치; LC(방법1): tR= 2.03분; 매스 스펙트럼 (ESI+): 348 [M+H]+.
예26
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-(트랜스-10- 플로로 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H-벤 조[f]퀴노 린-4-일)- 메타논
Figure pct00100
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 트랜스10-플로로-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 41% 이론치; LC(방법1): tR= 2.76분; 매스 스펙트럼 (ESI+): 350 M+H]+.
예27
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-( 시스 -10- 플로로 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H-벤조[ f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00101
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-10-플로로-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 75% 이론치; LC(방법1): tR= 2.66분; 매스 스펙트럼 (ESI+): 350 M+H]+.
예28
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-(트랜스-8- 페닐 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00102
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 트랜스-8-페닐-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 19% 이론치; TLC: rf= 0.43 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 408 [M+H]+.
예29
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-( 시스 -8- 페닐 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00103
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-8-페닐-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 29% 이론치; TLC: rf= 0.49 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 408 [M+H]+.
예30
(시스-2,3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-(1H-이미다졸[4,5-b]파이리딘-5-일)-메타논
Figure pct00104
상기 타이틀 화합물은 예 1에서와 기술된 방법과 같은 과정에 따라서 [2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸[4,5-b]파이리딘-5-카르복실릭 산과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 57% 이론치; LC (방법 3): tR= 2.10 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
예31
(시스-2,3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-이미다졸[1,2-a]파이리딘-6-일)-메타논
Figure pct00105
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 이미다조[1,2-a]파이리딘-6-카르복실릭 산과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 72% 이론치; LC (방법 3): tR= 1.82 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 335[M+H]+.
예32
6-(시스-2,3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-3H-벤조티아졸-2-원
Figure pct00106
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-카르복실릭 산과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 56% 이론치; LC (방법 3): tR= 2.32 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 365[M+H]+.
예33
시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 메틸 에스터
Figure pct00107
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조티아졸-5-카르복실릭 산과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 메틸 에스터로부터 준비된다. 수율: 92% 이론치; LC (방법 1): tR= 2.57 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 390 [M+H]+.
예34
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-( 시스 -8- 하이드록시메틸 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00108
리튬 알루미늄 하이드라이드 (1 mol/L in 테트라하이드로퓨란. 0.5 mL)은 -10 ℃ 로 차가워진 테트라하이드로퓨란 (6mL)에 녹여진 시스 -4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 메틸 에스터 (150 mg)에 첨가된다. 생겨나는 용액은 냉각 배스에서 ca.-3 ℃로 따뜻하게 가열하면서 2시간 동안 교반된다. 약간의 물이 조심스럽게 첨가되고 생겨나는 혼합물은 쎌라이트로 여과된다. 여과물은 에틸 아세테이트로 희석되고 건조된다 (MgSO4). 용매는 증발되고 잔류물은 에틸 아세테이트로 트리튜레잇되고 건조되어 고형물로서 상기 타이틀 화합물을 만든다. 수율: 56 mg (40% 이론치); LC (방법1): tR= 2.03 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 362 [M+H]+.
예 35
시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4.4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산
Figure pct00109
1M 액상 NaOH 용액 (15 mL)은 상온에서 테트라하이드로퓨란 (15 mL)에 녹은 시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6.10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 메틸 에스터 (1.60 g)에 첨가된다. 생성되는 용액은 상온에서 5시간동안 교반된다. 용액은 감압 조건 하에서 농축되고 물 (100mL)이 잔류물에 첨가된다. 1M 액상 하이드로클로릭 산 (15 mL)은 이어서 첨가되고 형성된 침전물은 여과에 의해 분리된다. 침전물은 물과 티에틸 에스터로 세척되고 고형물로서 건조되어 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 1.24. g (80% 이론치); LC (방법1): tR= 2.09 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 376 [M+H]+.
예 36
시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 메틸아마이드
Figure pct00110
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정에 따라사 시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 그리고 메틸아민 ( 2mol/L in 테트라하이드로퓨란)으로부터 준비된다.
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정에 따라사 시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 그리고 메틸아민 ( 2mol/L in 테트라하이드로퓨란)으로부터 준비된다. 수율: 75% 이론치; LC (방법1): tR= 1.91 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 389 [M+H]+.
예 37
시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 아마이드
Figure pct00111
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 과 암모니아 (물에서 28%)로부터 준비된다. 수율: 58% 이론치; LC (방법 1): tR= 1.78 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
예 38
시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 디메틸아마이드
Figure pct00112
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 과 디메틸아민 (2 mol/L in 테트라하이드로퓨란)로부터 준비된다. 수율: 20% 이론치; LC (방법 1): tR= 2.08 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 403 [M+H]+.
예 39
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-[ 시스 -8-( 파이로리딘 - 1-카르보닐 )-2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 - 벤조[f]퀴노린 -4-일]- 메타논
Figure pct00113
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 과 파이로리딘으로부터 준비된다. 수율: 57% 이론치; LC (방법 1): tR= 2.27 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 429 [M+H]+.
예 40
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-[ 시스 -8-( 모르포린 -4-카르보닐)-2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 - 벤조[f]퀴노린 -4-일]- 메타논
Figure pct00114
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 과 모르포린으로부터 준비된다. 수율: 63% 이론치; LC (방법 1): tR= 2.05 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 445 [M+H]+.
예 41
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-[ 시스 -8-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일]- 메타논
Figure pct00115
MeMgBr[1.4 mol/L in 톨루엔/테트라하이드로퓨란 (3:1), 1.1 mL]은 -10 ℃로 차가워진 시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 메틸 에스터 (200 mg)에 첨가된다. 생겨나는 용액은 추가의 MeMgBr [1.4 mol/L, 톨루엔/테트라하이드로퓨란 (3:1), 0.8 mL]가 첨가되기 전에 3시간 동안 냉각된다. 용액은 종야 동안 냉각 배스에서 따뜻해진다. 용액은 얼름-냉각수로 부어지고 생겨나는 혼합물은 쎌라이트로 여과된다. 여과물은 에틸 아세테이트로 희석되고 유기 층은 분리되고, 브린으로 세척되고, 건조된다 (MgSO4). 용매는 증발되고 잔류물은 실리카 겔 [디클로로메탄(디클로로메탄/메탄올/메탄올에 있는 7M NH3 50:48:2) 88:12 --> 50:50]에서 크로마토그래피되어 무색의 고형물로서 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 59 mg (29% 이론치); LC (방법1): tR= 2.27 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 390 [M+H]+.
예 42
시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르보나이트릴
Figure pct00116
트리플로로아세틱 안하이드라이드 (0.4 mL)은 얼음 배스에서 차가워진 디클로로메탄 (4 mL)에 녹여진 시스-4(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-8-카르복실릭 산 아미드 (140 mg)과 트리에틸아민 (0.6 mL)에 첨가된다. 냉각 배스는 제거되고 용액은 상온에서 3시간동안 교반된다. 추가의 트리플로로아세틱 안하이드라이드 (0.4 mL)과 트리에틸아민 (0.6 mL)이 이어서 추가되고 교반은 종야 동안 35 ℃에서 계속된다. 용액은 디클로로메탄으로 희석되고 물과 브린으로 세척된다. 건조 (MgSO4) 후에, 용매는 증발되고 잔류물은 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 20:1 --> 1:1)에서 크로마토그래피로 분리되어 노란색 고형물로서 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 50 mg (38% 이론치); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 357 [M+H]+.
예 43
(2-아미노- 벤조티아졸 -6-일)-( 시스 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00117
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-아미노-벤조이미다졸-6-카르복실릭 산과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 24% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.80 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 364[M+H]+.
예 44
( 시스 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)-(3- 하이드록시 -4-메틸- 페닐 )- 메타논
Figure pct00118
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-하이드록시-4-메틸-벤조익 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 77% 이론치; LC (방법 4): tR= 2.00 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 322 [M+H]+.
예 45
(3-아미노-4- 메톡시 - 페닐 )-( 시스 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00119
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-아미노-4-메틸-벤조익 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 63% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.79 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 337 [M+H]+.
예46
(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-메타논
Figure pct00120
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-메틸-1H-인돌-5-카르복실릭 산과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 46% 이론치; LC (방법 4): tR= 2.03 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 345 [M+H]+.
예 47
5-(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-카르보닐)-메틸-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-원
Figure pct00121
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 15% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.92 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
예 48
( 시스 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)-(1H-인돌-6-일)- 메타논
Figure pct00122
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-인돌-6-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 27% 이론치; LC (방법 4): tR= 2.01 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 331 [M+H]+.
예 49
5-( 시스 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-카르보닐)-1,3- 디하이드로 -인돌-2-원
Figure pct00123
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 25% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.90 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
예 50
6-(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-카르보닐)-1,3-디하이드로-인돌-2-원
Figure pct00124
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 12% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.90 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
예 51
( 시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-메타논
Figure pct00125
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 83% 이론치; LC (방법 5): tR= 1.05 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 346 [M+H]+.
예 52
(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-(1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-메타논
Figure pct00126
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율:53% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.90 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
예 53
(시스-7-메톡시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메타논
Figure pct00127
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1-메틸-1H-이놀-3-카르복실릭 산 과 시스-7-메톡시-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율:82% 이론치; LC (방법 1): tR= 4.39 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
예 54
(3-플로로-4-하이드록시-페닐)-(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00128
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-플로로-4-하이드록시-벤조익 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율:40% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.94 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 326 [M+H]+.
예55
(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-(2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-메타논
Figure pct00129
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-메틸-3H- 벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 59% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.64 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 346 [M+H]+.
예 56
(4-아미노-3- 클로로 - 페닐 )-( 시스 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00130
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 4-아미노-3-클로로-벤조익 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 52% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.99 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 341/343 (Cl)[M+H]+.
예 57
(2-아미노-3H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00131
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-아미노-3H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 58% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.66 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 347[M+H]+.
예58
벤조티아졸-6-일-(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00132
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 벤조이미다졸-6-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 24% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.97 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 349[M+H]+.
예59
(4- 클로로 -3- 하이드록시 - 페닐 )-( 시스 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00133
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 4-클로로-3-하이드록시-벤조익 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 46% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.99 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 342/344 (Cl)[M+H]+.
예 60
( 시스 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)-(3H- 이미다졸[4,5-b]파이리딘 -5-일)- 메타논
Figure pct00134

상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3H-이미다졸[4,5-b]파이리딘-5-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 40% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.83 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
예 61
5-(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-카르보닐)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-원
Figure pct00135
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 14% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.89 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 348 [M+H]+.
예 62
( 시스 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)-(3- 메틸 -3H- 벤조이미다졸 -5-일)- 메타논
Figure pct00136
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 91% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.65 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 346 [M+H]+.
예63
(3-아미노-4- 플로로 - 페닐 )-( 시스 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00137
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-아미노-4-플로로-벤조익 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 47% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.94 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 325 [M+H]+.
예64
(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-이미다졸[1,2-a]파이리딘-7-일-메타논
Figure pct00138
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 이미다졸[1,2-a]파이리딘-7-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 95% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.59 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 332 [M+H]+.
예65
(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-(1H-인다졸-5-일)-메타논
Figure pct00139
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-인다졸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 39% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.94 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 332 [M+H]+.
예66
5-( 시스 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-카르보닐)-3,3-디메틸-1,3- 디하이드로 -인돌-2-원
Figure pct00140
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3,3-디메틸-2옥소-2,3-디하이드로-1H-5-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 19% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.95 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
예67
(4-아미노-페닐)-(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00141
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 4-아미노-벤조익 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 66% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.81 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 307 [M+H]+.
예68
(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-(4-하이드록시-페닐)-메타논
Figure pct00142
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 4-하이드록시-벤조익 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 28% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.93 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 308 [M+H]+.
예69
(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-(1H-인돌-5-일)-메타논
Figure pct00143
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-인돌-5-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 51% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.99 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 331 [M+H]+.
예70
(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-(1H-인돌-3-일)-메타논
Figure pct00144
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-인돌-3-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 43% 이론치; LC (방법 4): tR= 2.01 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 331 [M+H]+.
예71
(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00145
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조트리아졸-5-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 26% 이론치; LC (방법 4): tR= 2.03 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 376/378/380 (2 Cl) [M+H]+.
예72
(1H-벤조트리아졸-5-일)-(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00146
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조트리아졸-5-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 58% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.90 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
예73
( 시스 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일)- 메타논
Figure pct00147
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 28% 이론치; LC (방법 4): tR= 2.05 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 345[M+H]+.
예74
( 시스 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)-(3- 하이드록시 -4-메 톡 시- 페닐 )- 메타논
Figure pct00148
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-하이드록시-4-메톡시-벤조익산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 42% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.93 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 338 [M+H]+.
예75
(3- 클로로 -4- 하이드록시 - 페닐 )-( 시스 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00149
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-클로로-4-하이드록시-벤조익 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 42% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.98 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 342/344 (Cl) [M+H]+.
예76
(3-아미노-4-클로로-페닐)-(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00150
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-아미노-4-클로로-벤조익 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 46% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.28 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 341/343 (Cl) [M+H]+.
예77
(3-아미노-4-메틸-페닐)-(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00151
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-아미노-4-메틸-벤조익 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 95% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.85 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 321 [M+H]+.
예78
(4-아미노-3-메톡시-페닐)-(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00152
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 4-아미노-3-메톡시-벤조익 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 64% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.84 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 337 [M+H]+.
예79
(4-아미노-3-플로로-페닐)-(시스-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00153
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 4-아미노-3-플로로-벤조익 산과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 64% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.94 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 325 [M+H]+.
예80
6-( 시스 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-카르보닐)-1H- 퀴인옥살린 -2-원
Figure pct00154
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-옥소-1,2-디하이드로- 퀴인옥살린-6-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 19% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.92 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
예81
(시스-7-하이드록시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메타논
Figure pct00155
상기 타이틀 화합물은 예 7에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 (시스-7-메톡시-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메타논으로부터 준비된다. 수율: 10% 이론치; LC (방법 1): tR= 3.58 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 361 [M+H]+.
예82
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-8-벤질-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00156
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 시스-8-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린과 시스-8-싸이클로헥실메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린 (ca. 30:70)의 혼합물으로부터 준비되고 리버스 페이즈 (MeOH/H2O/NH4OH)에서 HPLC에 의해 예 83에서 또한 형성된 것으로부터 분리된다. 수율: 12% 이론치; LC (방법 1): tR= 3.35 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 422 [M+H]+.
예 83
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-8-싸이클로헥실메틸-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00157
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 시스-8-벤질-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린과 시스-8-싸이클로헥실메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린 (ca. 30:70)의 혼합물으로부터 준비되고 리버스 페이즈 (MeOH/H2O/NH4OH)에서 HPLC에 의해 예 82에서 또한 형성된 것으로부터 분리된다. 수율: 50% 이론치; LC (방법 1): tR= 4.06 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 428 [M+H]+.
예84
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-( 시스 -10- 하이드록시메틸 -2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일)- 메타논
Figure pct00158
상기 타이틀 화합물은 예34에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-10-카르복실릭 산 메틸 에스터로부터 준비된다. 수율: 46% 이론치; TLC:rf=0.27 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/ 32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 362 [M+H]+.
예 85
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-10-(4-메톡시-벤질)--2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00159
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-10-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 17% 이론치 ; LC (방법 1): tR= 3.21; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 452 [M+H]+.
예86
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6,6-디메틸-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00160
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-6,6-디메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 58% 이론치 ; LC (방법 1): tR= 2.84; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 360 [M+H]+.
예87
시스 -4-(1H- 벤조이미다졸 -5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 -1H-벤조[ f]퀴노린 -10- 카르복실릭 산 아미드
Figure pct00161
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-10-카르복실릭 산 과 암모니아 ( 7 mol/L in 메탄올)로부터 준비된다. 수율: 58% 이론치 ; TLC:rf= 0.24 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 375 [M+H]+.
예88
시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-10-카르보나이트릴
Figure pct00162
상기 타이틀 화합물은 예42에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-10-카르복실릭 산 아미드로부터 준비된다. 수율: 66% 이론치 ; TLC: rf= 0.45 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/32% 액상 NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 357 [M+H]+.
예89
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-[ 시스 -8-(4- 메톡시 - 페녹시 )-2,3,4a,5,6,10b- 헥사하이드로 -1H- 벤조[f]퀴노린 -4-일]- 메타논
Figure pct00163
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-8-(4-메톡시-펜톡실)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 72% 이론치 ; LC (방법 1): tR= 3.16; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 454 [M+H]+.
예90
트랜스-4H-(1H- 벤조이미다졸 -5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b- 옥타하이드로 -벤조[ f]퀴노린 -9- 카르보나이트릴
Figure pct00164
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 트랜스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-9-카르보나이트릴으로부터 준비된다. 수율: 18% 이론치 ; LC (방법 1): tR= 2.49; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 357 [M+H]+.
예91
시스-4-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-9-카르보나이트릴
Figure pct00165
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-9-카르보나이트릴로부터 준비된다. 수율: 64% 이론치 ; LC (방법 1): tR= 2.40; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 357 [M+H]+.
예92
(1H-벤조이미다졸-5-일)-[시스-10-(6-메틸-파이리다진-3-일옥시)-2,3,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일]-메타논
Figure pct00166
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-10-(6-메틸-파이리다진-3-일옥시)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린-9-카르보나이트릴로부터 준비된다. 수율: 17% 이론치 ; LC (방법 1): tR= 2.39; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 440 [M+H]+.
예93
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-( 시스 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 - 인데노[2,1-b]파이리딘 -1-일)- 메타논
Figure pct00167
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 60% 이론치 ; LC (방법 1): tR= 2.44 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 318 [M+H]+;1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 로테이머들의 혼합물) δ 1.20-1.34 (m,1H), 1.41-1.56 (m,1H),1.56-1.71 (m,1H),1.92-2.02 (m,1H),2.68-3.11 (m,3H), 3.11-3.27 (m,1H), 3.47-5.43 (매우 광범위한 신호들, 2H), 7.07-7.30 (m, 5H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 12.51-12.65 (m,1H).
예 94
(1H-벤조이미다졸-5-일)-[4a-R, 9a-S)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일]-메타논
Figure pct00168
상기 타이틀 화합물은 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논 (100 mg)의 라세믹 화합물을 카이럴 페이즈에서 (컬럼: 1x ASH 250 x 10 mm, 250 μm; 모바일 페이즈: 0.2% 디에틸아민/sc 이산화탄소 25:75를 포함하는 메탄올; 플로우 레이트:10mL/분) 크로마토그래핑에 의해 얻어진다. 수율: 47 mg; LC (카이럴 페이즈에 관한 위의 방법): tR= 2.35 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 318 [M+H]+;1H NMR에 대해서는 예 94 참조.
예95
(1H-벤조이미다졸-5-일)-
[(4a-S, 9a-R)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-
인데노[2,1-b]파이리딘-1-일]-메타논
Figure pct00169
상기 타이틀 화합물은 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논 (100 mg)의 라세믹 화합물을 카이럴 페이즈에서 (컬럼: 1x ASH 250 x 10 mm, 250 μm; 모바일 페이즈: 0.2% 디에틸아민/sc 이산화탄소 25:75를 포함하는 메탄올; 플로우 레이트:10mL/분) 크로마토그래핑에 의해 얻어진다. 수율: 44 mg; LC (카이럴 페이즈에 관한 위의 방법): tR= 1.98분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 318 [M+H]+;1H NMR에 대해서는 예 94 참조.
예 96
4-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-카르보닐)-벤즈아마이드
Figure pct00170
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 테레프탈라믹 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 50% 이론치 ; LC (방법 1): tR= 3.07 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 321 [M+H]+.
예 97
시스 -(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-(6- 브로모 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -인데노[ 2,1-b]파이리딘 -1-일)- 메타논 그리고 시스 -(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-(7- 브로모 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 - 인데노[2,1-b]파이리딘 -1-일)의 ca .1:1 혼합물
Figure pct00171
중간체 34와 35의 단계 4에서 얻어진 순수하지 않은 혼합물의 일 부분은 리버스 페이즈 (아세토나이트릴/물)에서 HPLC에 의해 정제되어 상기 타이틀 화합물의 ca.1:1 혼합물을 제공한다. 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 396/398 (Br)[M+H]+.
예 98
시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르복실릭 산
Figure pct00172
상기 타이틀 화합물은 예 35에 기술된 방법과 유사한 과정에 따라서 리버스 페이즈 (MeCN/H2O)에서 HPLC에 의해 시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르복실릭 산 메틸 에스터 와 시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-7-카르복실릭 산 메틸 에스터의 ca. 1:1 혼합물로부터 준비된다. 수율: 4% 이론치; 매스 스펙트 (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
예 99
시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-7-카르복실릭 산
Figure pct00173
상기 타이틀 화합물은 예 35에 기술된 방법과 유사한 과정에 따라서 리버스 페이즈 (MeCN/H2O)에서 HPLC에 의해 시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르복실릭 산 메틸 에스터와 시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-7-카르복실릭 산 메틸 에스터의 ca. 1:1 혼합물로부터 준비된다. 수율: 5% 이론치; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
예100
시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르복실릭 산 아미드
Figure pct00174
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-키르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르복실릭 산 과 암모니아 ( 0.5 mol/L in 1,4-디옥산)으로부터 준비된다. 수율: 64% 이론치 ; LC (방법 1): tR= 1.64 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 361 [M+H]+.
예 101
시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-7-카르복실릭 산 메틸아미드
Figure pct00175
상기 타이틀 화합물은 예1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-키르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-7-카르복실릭 산 과 메틸아민 2 mol/L in 테트라하이드로퓨란)으로부터 준비된다. 수율: 19% 이론치 ; LC (방법 1): tR= 1.86 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 375 [M+H]+.
예 102
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(1H-이미다졸[4,5-b]파이리딘-5-일)-메타논
Figure pct00176
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-이미다졸[4,5-b]파이리딘-5-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 74% 이론치; LC (방법 3): tR= 2.10 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 319 [M+H]+.
예 103
6-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-카르보닐)-3H-벤조티아졸-2-원
Figure pct00177
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 74% 이론치; LC (방법 3): tR= 2.28 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 351 [M+H]+.
예104
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-이미다졸[1,2-a]파이리딘-6-일-메타논
Figure pct00178
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 이미다조[1,2-a]파이리딘-6-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 85% 이론치; LC (방법 3): tR= 1.81 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 318 [M+H]+.
예105
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(트랜스-10b-에틸-2,3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[f]퀴노린-4-일)-메타논
Figure pct00179
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정에 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 트랜스-10b-에틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴노린으로부터 준비된다. 수율: 44% 이론치; TLC: rf= 0.42 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/액상 32% NH3 90:10:1); 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 360 [M+h]+.
예 106
시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴
Figure pct00180
상기 타이틀 화합물은 예 42에 기술된 방법과 유사한 과정에 따라서 시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-키르복실릭 산 아미드로부터 준비된다. 수율: 64% 이론치; LC(방법1): tR= 2.33; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 343[M+h]+ ; 1H NMR 에 대해서는 예 108 참조.
상기 타이틀 화합물은 아래와 같은 과정을 따라 또한 얻어짐:
스터 바, 아연 싸이아나이드 (0,32 g), 트리플로로메탄썰포닉 산 시스-1-(1-트리플로로메탄썰포닐-1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터 (벤즈이미다졸의 1 또는 N-3 썰포닐 그룹 부착에 관한 아이소머들의 혼합물, 1.08 g), 그리고 N,N-디메틸포름아마이드 (5 mL)이 채워진 플라스크는 10분간 아르곤으로 분사된다. 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라디움 (O)(0.31 g)은 이어서 첨가되고 생성되는 혼합물은 100 ℃로 가열되고 이 온도에서 2시간동안 교반된다. 상온으로 냉각된 다음, 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.45 g)과 물 (1.5 mL)이 첨가되고 교반은 3시간동안 상온에서 계속된다. 에틸 아세테이트, 약간의 메탄올,그리고 포화된 액상 Na2CO3 용액은 첨가되고 혼합물은 쎌라이트로 여과된다. 액상 층의 여과물은 분리되고 2M 액상 씨트릭 산으로 중화되고 에틸 아세테이트로 추출된다. 유기 층은 모아지고 브린으로 세척되고 건조된다 (Na2SO4). 용매는 증발되고 잔류물은 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 96:4 --> 90:10)에서 크로마토그래피되어 고형물로서 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 0.42 g( 68% 이론치).
예 107
(4a-R. 9a-S)-1-(1H- 벤조이미다졸 -5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘 -6- 카르보나이트릴
Figure pct00181
상기 타이틀 화합물은 시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a, 9,9a-헥사하이드로--1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴의 라세믹 화합물 (600 mg)을 카이럴 페이즈 (SFC; 컬럼: Daicel ASH 250 x 20 mm, 5μm; 모바일 페이즈: 0.2% 디에틸아민/sc 이산화탄소를 포함하는 아이소프로판올 25:75; 플로우 레이트: 90 mL/분; 40℃)에서 크로마토그래핑되어 얻어진다. 수율: 112 mg; LC (위와 같은 카이럴 페이즈에서 예비 SFC): tR= 8.45 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 318 [M+H]+; 1H NMR 은 예 108 참조.
대안으로, 상기 화합물은 예 148에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 (1H-벤조이미다졸-5-일)-[(4a-R, 9a-S)-6-브로모-2,3,4,4a, 9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-10일]-메타논으로부터 얻어진다. 수율: 26% 이론치.
대안으로, 상기 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 (4a-R, 9a-S)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴으로부터 준비된다. 수율: 81% 이론치.
상기 타이틀 화합물은 아래와 같이 또한 준비됨:
1-하이드로벤조트리아졸 모노하이드레이트 (138.0g), 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이마이드 하이드로클로라이드 (172.7g), 그리고 트리에틸아민 (262 mL)은 주어진 순서에 따라서 상온에서 N,N-디메틸포름아마이드 (600mL)에 녹여진 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 (146.1g) 그리고 (4a-R,9a-S)-2,3,4,4a,9,9-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴 (149.0g)에 첨가된다. 혼합물은 상온에서 종야 동안 교반된다. 물 (1.5L)과 디클로로메탄 (1.5 mL)이 이어서 첨가되고 유기 층은 분리되고 액상 층은 디클로로메탄 (750 mL)으로 추출된다. 모아진 유기 층은 2 mol/L 액상 NaOH 용액 (750 mL), 2 mol/L 액상 하이드로클로릭 산 (630 mL), 그리고 물 (3 x 1.5 L)으로 세척되고, 50 ℃이하 온도에서 농축된다. 에틸 아세테이트 (700 mL)은 잔류물에 첨가되고 생겨나는 혼합물은 균일한 용액을 얻기 위해 가열된다. 용액은 종야 동안 상온으로 냉각되고 침전물은 여과에 의해 분리되고 에틸 아세테이트 (2 x 100mL)로 세척된다. 침전물은 진공 50 ℃에서 5시간 동안 건조되어 백색 고형물로서 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 208.0 g(84% 순수, >99% ee).
(4a-R.9a-S)-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴의 하이드로겐 클로라이드 염은 두가지 다른 크리스탈린 변형에서 얻어짐:
크리스탈 폼 I:
(4a-R,9a-S)-1-(1H- 벤조이미다졸 -5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘 -6- 카르보나이트릴 * 하이드로겐 클로라이드
하이드로클로릭 산 (5-6 mol/L in 아이소프로판올, 1.46 mL)은 한 방울씩 상온에서 에탄올 (10 mL)에 녹은 (4a-R, 9a-S)-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴 (2.10g)에 한 방울 씩 첨가된다. 씨앗 크리스탈이 첨가되고, 교반은 상온에서 2시간동안 계속되고 0℃에서 2시간 더 교반된다. 침전물은 여과에 의해 분리되고( 여과물은 크리스탈 폼 II을 준비하기 위해 이용된다. 아래 참조) 약간의 에탄올로 세척되고, 건조되어 (60℃) 오렌지 색의 고형물 (1.60 g)이 얻어진다. 고형물은 에탄올 (250 mL)에서 다시 녹여지고 차콜 (1 g)이 용액에 첨가된다. 이 혼합물은 5분동안 교반되고 이이서 여과된다. 여과물은 ca. 100 mL로 농축되고 씨앗 크리스탈이 첨가된다. 용액은 상온에서 2시간 동안 교반되거 ca. -10 ℃에서 30분간 추가로 교반된다. 침전물은 여과에 의해 분리되고(여과물은 크리스탈 폼 II을 준비하기 위해 이용된다. 아래 참조) 건조되어 무색, 크리스탈 고형물의 상기 타이틀 화합물 (0.90 g)을 만든다; mp(onset)= 252℃
씨앗 크리스탈은 다음과 같이 준비된다: 하이드로클로릭 산 (5-6 mol/L in 아이소 프로판올, 40㎕)이 에탄올 (0,5mL)에 녹은 (4a-R, 9a-S)-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9.9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴 (63 mg)에 첨가된다. 생겨나는 용약은 상온에서 종야로 교반된다. 침전물은 여과에 의해 분리되고, 약간의 차가운 알콜로 세척되고, 건조되어 무색의 고형물을 생성한다 (30 mg).
크리스탈 폼 II:
(4a-R,9a-S)-1-(1H- 벤조이미다졸 -5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘 -6- 카르보나이트릴 * 하이드로겐 클로라이드
상기 언급된 크리스탈 폼 I의 여과물은 농축되고, 모아지고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 녹여진다. 생겨나는 혼합물은 50℃ 에서 4시간동안 교반된다. 상기 서스펜션은 상온에서 냉각되고, 침전물은 여과에 의해 분리되고, 에틸 아세테이트 (20 mL)에 의해 세척되고, 건조되어 (60℃)무색의 고형물을 제공한다 (0.58 g). 이 고형물은 크리스탈 폼 I의 반복적인 여과에 의한 농축을 통해 얻어진 잔류물 (ca. 1g)과 더불어 여과에 의해 분리되고 건조되어(60℃) 상기 타이틀 화합물의 무색의 크리스탈 폼 III를 생성한다 (0.65g); mp (onset)= ca. 240℃.
크리스탈 폼 II는 아래의 과정을 통하여 또한 얻어진다:
(4a-R, 9a-S)-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴 (331.5 g)과 아이고프로판올 (331.5g)으로 채워진 반응 용기는 균일한 용액이 얻어질 때까지 75 ℃에서 가열된다. 아이소프로판올 (29.7 g)에 있는 5.12 mol/L HCl가 첨가되고 이어서 아이스프로판올 (5g)으로 추가의 용기를 세척한다. (4a-R, 9a-S)-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴 하이드로클로라이드 (크리스탈 폼 II; 19.88 g; 씨앗은 갈아지고 ca. 1시간동안 30g 아이소프로판올에 슬러리화된다)가 첨가되고 이어서 아이소프로판올 (20 g)이 첨가되어 추가의 용기를 세척한다. 용액은 1시간동안 숙성되고 이어서 4시간에 걸쳐서 아이소프로판올에 있는 (171.3g) 5.12 mol/L HCl이 첨가된다. 혼합물은 0-5℃로 1시간에 걸쳐서 냉각되고 이 온도에서 30분간 숙성된다. 침전물은 여과에 의해 분리되고, 헵탄 (0-5℃)으로 세척되고, 그리고 65 ℃ 진공에서 8시간동안 건조된다. 수율: 368.9 g(수율: 95%; 씨앗 차쥐에 대해 보정됨).
예 108
(4a-S, 9a-R)-1-(1H- 벤조이미다졸 -5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘 -6- 카르보니트릴
Figure pct00182
상기 타이틀 화합물은 시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴의 라세믹 혼합물 (600 mg)은 카이럴 페이즈 (SFC; 컬럼: Daicel ASH 250 x 20 mm, 5μm; 모바일 페이즈: 0,2% 디에틸아민/sc 이산화 탄소를 포함하는 아이소프로판올 25:75); 플로우 레이트: 90 mL/분; 40℃)에서 ca. 90% ee 순수도로 크로마토그래핑에 의해 얻어진다 (예 108/예 107 ca.95:5). 수율: 115 mg; LC (위의 카이럴 페이즈에서 예비 SFC):tR= 6.00 분; 매스 스펙트럼 (ESI+)= m/z= 318 [M+H]+;1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 로테이머들의 혼합물) δ 1.22-1.35 (m, 1H), 1.22-1.35 (m, 1H), 1.42-1.56 (m, 1H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.86-3.18 (m, 3H), 3.20-ca. 3.29 (m, 1H), ca.3.62-5.58 (매우 광범위한 신호들, 2H), 7.19-7.31 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.54-7.74 (m, 4H), 8.29 (s, 1H), 12.60 (광범위한 s, 1H).
예 109
(2-아미노-벤조티아졸-6-일)-(시스-2,3,4,4a,9,9a)-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00183
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-아미노-벤조티아졸-6-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 63% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.76 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 350 [M+H]+.
예 110
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(3-하이드록시-4-메틸-페닐)-메타논
Figure pct00184
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-하이드록시-4-메틸-벤조익 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 45% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.76 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 308 [M+H]+.
예 111
(3-아미노-4-메톡시-페닐)-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00185
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-아미노-4-메톡시-벤조익 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 77% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.75 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 323 [M+H]+.
예112
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-메타논
Figure pct00186
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-메틸-1H-인돌-5-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 39% 이론치; LC (방법 4): tR= 2.01 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 331 [M+H]+.
예113
5-시스-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-카르보닐)-1-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다돌-2-원
Figure pct00187
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 27% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.89 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 348 [M+H]+.
예 114
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(1H-인돌-6-일)-메타논
Figure pct00188
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-인돌-6-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 41% 이론치; LC (방법 4): tR= 2.00 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 317 [M+H]+.
예115
5-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-카르보닐)-1,3-디하이드로-인돌-2-원
Figure pct00189
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 29% 이론치; LC (방법 5): tR= 0.98 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
예116
6-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-카르보닐)-1,3-디하이드로-인돌-2-원
Figure pct00190
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 34% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.88 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
예117
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-메타논
Figure pct00191
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 90% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.62 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 332 [M+H]+.
예118
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)
Figure pct00192
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 65% 이론치; LC (방법 4): tR= 1.88 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z = 333 [M+H]+.
예119
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-7-하이드록시-2,3,4,4a, 9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00193
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-7-올로부터 준비된다. 수율: 18% 이론치; LC (방법1 ): tR= 1.97분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 334 [M+H]+.
예120
( 시스 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 - 인데노[2,1-b]파이리딘 -1-일)-(4- 하이드록시 -3- 메틸 - 페닐 )- 메타논
Figure pct00194
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 4-하이드록시- 3-메틸-벤조익 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 35% 이론치; LC (방법4 ): tR= 1.92분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 313 [M+H]+.
예121
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-메타논
Figure pct00195
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 89% 이론치; LC (방법5): tR= 0.95분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 332 [M+H]+.
예122
(4-아미노-3- 클로로 -페닐)-( 시스 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 - 인데노[2,1-b]파이리딘 -1-일)- 메타논
Figure pct00196
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 4-아미노- 3-클로로-벤조익 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 38% 이론치; LC (방법4 ): tR= 1.96분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 327/329 (Cl) [M+H]+.
예123
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(1H-인다졸-6-일)-메타논
Figure pct00197
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-인다졸-6-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 5% 이론치; LC (방법4): tR= 1.92분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 318 [M+H]+.
예124
(2-아미노-1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00198
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-아미노-5-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 71% 이론치; LC (방법4): tR= 1.64분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 333 [M+H]+.
예125
벤조티아졸 -6-일-( 시스 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 - 인데노[2,1-b]파이리딘 -1-일)-메타논
Figure pct00199
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 벤조티아졸-6-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 36% 이론치; LC (방법4): tR= 1.94분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 335[M+H]+.
예 126
(4- 클로로 -3- 하이드록시 - 페닐 )-( 시스 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 - 인데노[2,1-b]파이리딘 -1-일)- 메타논
Figure pct00200
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 4-클로로- 3-하이드록시-벤조익 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 44% 이론치; LC (방법4 ): tR= 1.97분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 328 [M+H]+.
예127
( 시스 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 - 인데노[2,1-b]파이리딘 -1-일)-(1H-이미다졸[4,5-b] 파이리딘 -6-일)- 메타논
Figure pct00201
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-이미다졸[4,5-b]파이리딘-6-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 71% 이론치; LC (방법4): tR= 1.79분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 319 [M+H]+.
예 128
5-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-카르보닐)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-원
Figure pct00202
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-옥소-2,3-디하드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 11% 이론치; LC (방법4): tR= 1.86분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 334 [M+H]+.
예 129
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-메타논
Figure pct00203
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 94% 이론치; LC (방법4): tR= 1.62분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 332 [M+H]+.
예130
(3-아미노-4- 플로로 - 페닐 )-( 시스 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 - 인데노[2,1-b]파이리딘 -1-일)- 메타논
Figure pct00204
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-아미노-4-플로로-벤조익 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 68% 이론치; LC (방법4 ): tR= 1.91분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 311[M+H]+.
예131
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-이미다졸[1,2-b]파이리딘-7-일-메타논
Figure pct00205
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 이미다졸[1,2-a]파이리딘-7-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 18% 이론치; LC (방법4): tR= 1.56분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 318 [M+H]+.
예132
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(1H-인다졸-5-일)-메타논
Figure pct00206
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-인다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 31% 이론치; LC (방법4): tR= 1.91분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 318 [M+H]+.
예133
(4-아미노-페닐)-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00207
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 4-아미노-벤조익 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 70% 이론치; LC (방법4): tR= 1.77분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 293 [M+H]+.
예134
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(4-하이드록시-페닐)-메타논
Figure pct00208
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 4-하이드록시-벤조익 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 25% 이론치; LC (방법4): tR= 1.91분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 294 [M+H]+.
예135
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메타논
Figure pct00209
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-인돌-5-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 43% 이론치; LC (방법4): tR= 1.97분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 317 [M+H]+.
예136
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(1H-인돌-3-일)-메타논
Figure pct00210
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-인돌-3-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 35% 이론치; LC (방법4): tR= 1.99분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 317 [M+H]+.
예137
(3,5- 디클로로 -4- 하이드록시 - 페닐 )-( 시스 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 - 인데노[2,1-b]파이리딘 -1-일)- 메타논
Figure pct00211
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3,5-디클로로-4-하이드록시-벤조익 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 32% 이론치; LC (방법4): tR= 2.01분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 362/364/366 (Cl)[M+H]+.
예138
(1H- 벤조트리아졸 -5-일)-( 시스 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 - 인데노[2,1-b]파이리딘 -1-일)- 메타논
Figure pct00212
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 19% 이론치; LC (방법4): tR= 1.87분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 319[M+H]+.
예139
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메타논
Figure pct00213
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 26% 이론치; LC (방법4): tR= 2.02분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 331 [M+H]+.
예140
(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-메타논
Figure pct00214
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-하이드록시-4-메톡시-벤조익 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 45% 이론치; LC (방법4): tR= 1.91분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 324 [M+H]+.
예 141
(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00215
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-클로로-4-하이드록시--벤조익 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 32% 이론치; LC (방법4): tR= 1.96분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 328/330 (Cl) [M+H]+.
예142
(3-아미노-4-클로로-페닐)-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00216
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-아미노-4-클로로--벤조익 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 43% 이론치; LC (방법4): tR= 1.97분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 327/329 (Cl) [M+H]+.
예143
(3-아미노-4-메틸-페닐)-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00217
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 3-아미노-4-메틸-벤조익 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 63% 이론치; LC (방법4): tR= 1.81분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 307 [M+H]+.
예144
(4-아미노-3-메톡시-페닐)-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00218
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 4-아미노-3-메톡시-벤조익 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 59% 이론치; LC (방법4): tR= 1.80분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 323[M+H]+.
예145
(4-아미노-3-플로로-페닐)-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00219
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 4-아미노-3-플로로-벤조익 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 62% 이론치; LC (방법4): tR= 1.91분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 311 [M+H]+.
예146
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00220
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-4-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 16% 이론치; LC (방법1): tR= 2.68분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 332 [M+H]+.
예147
6-( 시스 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 - 인데노[2,1-b]파이리딘 -1-카르보닐)-1H- 퀴인옥살린 -2-원
Figure pct00221
상기 타이틀 화합물은 예 1[2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플로로포스페이트가 이용된다]에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴인옥살린-6-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 45% 이론치; LC (방법4): tR= 1.89분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 346 [M+H]+.
예148
(4a-R,9a-S)-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-7-카르보나이트라일
Figure pct00222

스터 바, 아연 싸이아나이드 (94 mg), (1H-벤조이미다졸-5-일)-[(4a-R, 9a-S)-7-브로모-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일]-메타논 (0.30 g), 그리고 N,N-디메틸포름아마이드 (2mL)이 채워진 플라스크는 10분간 아르곤으로 분사된다. 테트라스키 (트리페닐포스핀)-팔라디움(O)(0.10g)은 이어서 첨가되고 생성되는 혼합물은 100 ℃로 가열되고 이 온도에서 종야 동안 교반된다. 상온에서 냉각된 후에, 메탄올이 첨가되고 생겨나는 혼합물은 여과된다. 여과물은 농축되고 물이 잔류물에 첨가된다. 액상 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출되고, 모아진 추출물들은 건조되고 (Na2SO4), 용매는 증발된다. 잔류물은 리버스 페이즈 (아세토나이트릴/물/트리플로릭 산)에서 HPLC로 정제되어 트리플로로아세틱 산으로서 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 0.09g (25% 이론치); LC (방법1): tR=2.31 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 343 [M+H]+.
예 149
(4a-R,9a-S)-(1H-벤조이미다졸-5-일)-(6-메톡시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00223
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 (4a-R,9a-S)-6-메톡시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 89% 이론치; LC (방법1): tR= 2.43분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 348[M+H]+.
예 150
(4a-R,9a-S)-(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-(6- 하이드록시 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘 -1-일)- 메타논
Figure pct00224
상기 타이틀 화합물은 예 7에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 (4a-R,9a-S)-(1H-벤조이미다졸-5-일)-(6-메톡시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-1일)으로부터 준비된다. 수율: 78% 이론치; LC (방법1): tR= 1.89분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 334[M+H]+.
예 151
(시스-7-아미노-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(1H-벤조이미다졸-5-일)-메타논
Figure pct00225
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-7-일아민으로부터 준비된다. 수율: 30% 이론치; LC (방법1): tR= 0.79분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 333[M+H]+.
예 152
(4a-R,9a-S)-1-(7-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴
Figure pct00226
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서7-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 (4a-R,9a-S)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴로부터 준비된다. 수율: 53% 이론치; LC (방법6): tR= 1.05분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 357[M+H]+.
예 153
(4a-R,9a-S)-1-(6-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴
Figure pct00227
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 6-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 (4a-R,9a-S)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴로부터 준비된다. 수율: 69% 이론치; LC (방법6): tR= 0.99분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 357[M+H]+.
예 154
시스 -1-(1H- 벤조이미다졸 =5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 인데노[2,1-b]파이리딘 -6- 카르복실릭 산 메틸 에스터
Figure pct00228
스터 바, 트리플로로메탄썰포닉 산 시스-1-(1-트리플로로메탄-썰포닐-1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터 (벤즈이미다졸의 N-1 또는 N-3 위치에 부착된 썰포닐 그룹에 관한 아이소머들의 혼합물, 0.50g), 트리에틸아민 (0.18 mL), N,N-디메틸포름아마이드 (2mL), 그리고 메탄올 (1 mL)로 채워진 플라스크는 5분간 아르곤으로 분사된다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로쎈]-디클로로팔라디움 디클로로메탄 혼합물 (53 mg)이 첨가되고 혼합물은 추가 5분동안 일산화 탄소로 분사된다. 혼합물은 이어서 일산화 탄소 대기 조건 (4 바)조건 70 ℃ 에서 가열되고 이 온도에서 종야 동안 흔들어진다. 상온으로 냉각된 후에, 혼합물은 여과되고 여과물은 감압 하에서 농축된다. 잔류물은 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 1:0 --> 9:1)에서 크로마토그래피되어 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 0.27 g (87% 이론치); LC (방법1): tR= 2.43 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 376 [M+H]+.
예 155
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-( 시스 -6- 에티닐 -2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 - 인데노[2,1-b]파이리딘 -1-일)- 메타논
Figure pct00229
스터 바, 트리플로로메탄썰포닉 산 시스-1-(1-트리플로로메탄-썰포닐-1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터 (벤즈이미다졸의 N-1 또는 N-3 위치에 부착된 썰포닐 그룹에 관한 아이소머들의 혼합물, 0.20g), 그리고 N,N-디메틸포름아마이드 (2mL)로 채워진 플라스크는 5분간 아르곤으로 분사된다. 코퍼(I) 아이오다이드 (13 mg). Pd(PPh3)Cl2 (25 mg), 트리에틸아민 (0.31 mL), 그리고 트리에틸실릴아세틸렌 (0.14 mL)은 주어진 순서에 따라 첨가되고, 용기는 봉하여 지고, 이어서 생성되는 혼합물은 60 ℃로 가열된다.
60 ℃에서 종야 동안 교반된 다음, 상온으로 냉각되고 액상 K2CO3가 첨가된다. 생성되는 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출되고, 모아진 추출물은 건조되고 (Na2SO4), 용매는 증발된다. 잔류물은 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 1:0--> 9:1)에서 크로마토그래피되어 메탄올 (3 mL)에 녹여지고 상온에서 2시간 동안 액상 K2CO3 용액으로 포화된 트리메틸실릴레이트된 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 0.03 g (26% 이론치); LC (방법1): tR= 2.65 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 342 [M+H]+.
예 156
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6-하이드록시메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00230
상기 타이틀 화합물은 예 34에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르복실릭 산 메틸 에스터로부터 준비된다. 수율: 30% 이론치; LC (방법1): tR= 1.87분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 348[M+H]+.
예 157
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-[ 시스 -6-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로- 인데노[2,1-b]파이리딘 -1-일]- 메타논
Figure pct00231
상기 타이틀 화합물은 MeMgBr 대신에 MeLi를 이용하는 것을 제외하고 예 41에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 시스-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르복실릭 산 메틸 에스터로부터 준비된다. 수율: 21% 이론치; LC (방법1): tR= 2.13분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 376 [M+H]+.
예 158
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6-페닐-2,3,4,4a,9,9a)-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00232
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 시스-6-페닐-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 63% 이론치; LC (방법1): tR= 3.28분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 394[M+H]+.
예 159
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6-페닐에티닐-2,3,4,4a,9,9a)-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00233
상기 타이틀 화합물은 예 155에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 시스-1-(1-트리플로로메탄-썰포닐-1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터 (벤즈이미다졸의 N-1 또는 N-3에 부착된 썰포닐 그룹의 아이소머들의 혼합물) 그리고 페닐아세틸렌으로부터 준비된다.; 벤즈이미다졸 질소의 하나에 부착된 썰포닐 그룹이 반응 후에 완전하게 제거되지 않는 경우, 혼합물은 1-하이드록시-벤조트리아졸과 물이 처리된다. 수율: 24% 이론치; LC (방법1): tR= 3.58 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 418 [M+H]+.
예 160
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6-퓨란-3-일-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00234
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 시스-6-퓨란-3-일-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 14% 이론치; LC (방법1): tR= 2.89분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 384[M+H]+.
예 161
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6-프롭-1이닐-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1일)-메타논
Figure pct00235
상기 타이틀 화합물은 예 155에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 시스-1-(1-트리플로로메탄-썰포닐-1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터 (벤즈이미다졸의 N-1 또는 N-3에 부착된 썰포닐 그룹의 아이소머들의 혼합물) 그리고 페닐아세틸렌으로부터 준비된다.; 벤즈이미다졸 질소의 하나에 부착된 썰포닐 그룹이 반응 후에 완전하게 제거되지 않는 경우, 혼합물은 1-하이드록시-벤조트리아졸과 물이 처리된다. 수율: 30% 이론치; LC (방법1): tR= 2.92 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 356 [M+H]+.
예 162
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-[ 시스 -6-(1- 메틸 -1H- 파이라졸 -4-일)-2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 - 인데노[2,1-b]파이리딘 -1일)- 메타논
Figure pct00236
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 시스-6-(1-메틸-1H-파이라졸-4-일)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 78% 이론치; LC (방법1): tR= 2.35분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 398[M+H]+.
예 163
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1일)-메타논
Figure pct00237
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산과 시스-6-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. 수율: 60% 이론치; LC (방법1): tR= 2.75분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 332[M+H]+.
예 164
(1H-벤조이미다졸-5-일)-[시스-6-(테트라하이드로-파이란-4-일)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1일)-메타논
Figure pct00238
(1H-벤조이미다졸-5-일)-[6-(3,6-디하이드로-2H-파이란-4-일)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일]-메타논 (48 mg), 10% 탄소 위의 팔라디움 (10 mg), 그리고 메탄올 (3mL)의 혼합물은 종야 동안 상온에서 수소 대기 조건 (5 바) 하에서 흔들어 진다. 카탈리시스트는 이어서 여과에 의해 분리되고 여과물은 농축된다. 잔류물은 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 1:10 --> 9:1)에서 크로마토그래프로 분히되어 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 15 mg (31% 이론치); LC (방법 1): tR= 2.63 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 402[M+H]+.
예 165
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6-싸이클로펜틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1일)-메타논
Figure pct00239
상기 타이틀 화합물은 예 164에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(6-싸이클로펜-1-에닐-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)으로부터 준비된다. 수율: 50% 이론치; LC (방법1): tR= 3.53분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 386[M+H]+.
예166
N-[ 시스 -1- 벤조이미다졸 -5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 - 인데노[2,1-b]파이리딘 -7-일)- 아세트아마이드
Figure pct00240
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 N-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-7-일)-아세트아마이드로부터 준비된다. 수율: 34% 이론치; LC (방법1): tR= 1.97분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 375[M+H]+.
예 167
N-[시스-1-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-7-일)-메탄썰폰아마이드
Figure pct00241
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 N-(시스-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-7-일)-메탄썰폰아마이드로부터 준비된다. 수율: 7% 이론치; LC (방법1): tR= 2.07분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 411 [M+H]+.
예 168
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6-하이드록시-7-나이트로-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-메타논
Figure pct00242
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-7-나이트로-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-올으로부터 준비된다. 수율: 32% 이론치; LC (방법1): tR= 2.43분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 379 [M+H]+.
예 169
(시스-7-아미노-6-하이드록시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(1H-벤조이미다졸-5-일)-메타논
Figure pct00243
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6-하이드록시-7-나이트로-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]-1-일)-메타논 (0.56 g), 10% 탄소 위의 팔라디움 (50 mg), 그리고 메탄올 (10 mL)의 혼합물은 상온에서 3시간 동안 수소 대기 조건 (1 바)에서 흔들어진다. 카탈리스트는 여과에 의해 분리되고 여과물은 농축된다. 잔류물은 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 1:1--> 7:3)되어 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 0.32 g (63% 이론치); LC (방법1): tR= 0.65 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 349 [M+H]+.
예 170
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-( 시스 -2- 메틸 -4b,5,6,7,8a,9- 헥사하이드로 -3-옥사-1,8- 디아자 - 싸이클로펜타[b]플로렌 -8-일)- 메타논
Figure pct00244
트리에틸 오르토포르메이트 (0.5mL)에 녹은 (시스-7-아미노-8-하이드록시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1-일)-(1H-벤조이미다졸-5-일)-메타논 (0.10g)은 60 ℃에서 2시간 동안 교반된다. 상온으로 냉가된 다음, 혼합물은 농축되고 잔류물은 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 1:0 --> 7:3)에서 크로마토그래피되어 상기 타이틀 화합물을 제공한다. 수율: 64% 이론치; LC (방법1): tR= 2.28 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 373 [M+H]+.
예 171
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-4b,5,6,7,8a,9-헥사하이드로-3-옥소-1,8-디아자-싸이클로펜타[b]플로렌-8-일)-메타논
Figure pct00245
(시스-7-아미노-8-하이드록시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-인데노[2,1-b]파이리딘-1일)-(1H-벤조이미다졸-5-일)-메타논 (100 mg), 4-톨루엔썰포닉 산 수화물 (5 mg), 트리에틸오르토포르메이트 (40 ㎕), 그리고 메탄올 (1mL)의 혼합물은 60 ℃에서 2시간 동안 교반된다. 상온으로 냉각된 후에, 혼합물은 농축되고 잔류물은 에틸 아세테이트에 녹여진다. 생성되는 용액은 1M NaOH로 세척되고, 건조되고 (Na2SO4), 상기 타이틀 화합물을 제공하기 위해 농축된다. 수율: 50 mg (49% 이론치); LC (방법1): tR= 2.24 분; 매스 스펙트럼 (ESI+):m/z= 359 [M+H]+.
예172
(1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6-메톡시-7-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로- 인데노[2,1-b]파이리딘-1일)-메타논
Figure pct00246
상기 타이틀 화합물은 예 1에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 1H-벤조이미다졸-5-카르복실릭 산 과 시스-6-메톡시7-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘으로부터 준비된다. LC (방법7): tR= 1.04분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 362 [M+H]+.
예 173
(1H- 벤조이미다졸 -5-일)-( 시스 -6- 하이드록시 -7- 메틸-2 ,3,4,4a,9,9a- 헥사하이드로 - 인데노[ 2,1-b]파이리딘 -1일)- 메타논
Figure pct00247
상기 타이틀 화합물은 예 7에 기술된 방법과 유사한 과정을 따라서 (1H-벤조이미다졸-5-일)-(시스-6-메톡시-7-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-1일)-메타논으로부터 준비된다. LC (방법7): tR= 0.82분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 348 [M+H]+.
예174 그리고 예 175
(4a-R, 9a-S)-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-7-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴 ( 174 ) 그리고 (4a-S, 9a-R)-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-7-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴 ( 175 )
(두 화합물의 절대적인 콘피겨레이션은 임의로 부여된다.)
Figure pct00248
상기 타이틀 화합물들은 예106에 기술된 방법과 유사한 과정에 따라서 트리플로로메탄썰포닉 산 시스-7-메틸-1-(1-트리플로로메탄썰포닉-1-일-1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터 ( 벤조이미다졸의 N-1 또는 N-3 위치에 부착된 설포닐 그룹에 관한 아이소머들의 혼합물) 그리고 아연 싸이아나이드로부터 준비된다: 상기 타이틀 화합물들은 카이럴 페이즈에서 SFC에 의해 분리된다.
(4a-R, 9a-S)-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-7-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴 (174) : LC (방법 7): tR= 0.88 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 357 [M+H]+, 379 [M+Na]+.
(4a-S, 9a-R)-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-7-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴 (175) : LC (방법 7): tR= 0.88 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 357 [M+H]+, 379 [M+Na]+.
예176 그리고 예177
(4a-R, 9a-S)-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-5-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴 ( 176 ) 그리고 (4a-S, 9a-R)-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-5-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파 이리 딘-6- 카르보나이트릴 ( 177 )
(두 화합물의 절대적인 콘피겨레이션은 임의로 부여된다.)
Figure pct00249
상기 타이틀 화합물들은 예106에 기술된 방법과 유사한 과정에 따라서 트리플로로메탄썰포닉 산 시스-5-메틸-1-(1-트리플로로메탄썰포닉-1-일-1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-일 에스터 (벤조이미다졸의 N-1 또는 N-3 위치에 부착된 설포닐 그룹에 관한 아이소머들의 혼합물) 그리고 아연 싸이아나이드로부터 준비된다: 상기 타이틀 화합물들은 카이럴 페이즈에서 SFC에 의해 분리된다.
(4a-R, 9a-S)-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-5-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴 (176) : LC (방법 7): tR= 0.89 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 357 [M+H]+,379 [M+Na]+.
(4a-S, 9a-R)-1-(1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-5-메틸-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-인데노[2,1-b]파이리딘-6-카르보나이트릴 (177) : LC (방법 7): tR= 0.89 분; 매스 스펙트럼 (ESI+): m/z= 357 [M+H]+, 379 [M+Na]+.
포뮬레이션의 어떤 예들은 "활성 성분"은 본 발명에 따른 염 형태를 포함하는 하나 또는 그 이상의 화합물을 나타내는 용어에서 기술될 것이다. 앞서 기술된 하나 또는 추가의 활성 성분들과 하나의 조합인 경우, 용어 "활성성분"은 또한 추가의 활성 성분들을 또한 포함한다.
예 A
100mg의 활성 성분을 함유하는 타블렛들
조성물
1 타블렛은 아래 성분을 포함함:
활성 성분 100,0 mg
락토즈 80.0 mg
콘 스타취 34.0 mg
폴리비닐파이로리돈 4.0 mg
마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
220.0 mg
준비 방법:
활성 성분, 락토즈 그리고 스타취는 함께 혼합되고 액상 폴리비닐파이로리돈 용액으로 균일하게 촉촉하게 적셔진다. 촉촉하게 적셔진 조성물은 스크린 (2.0 mm 메쉬 크기)되고 50 ℃에서 랙-타입의 건조기에서 건조된 후, 한번 더 스크린되고 (1.5 mm 메쉬 크기) 그리고 윤활제가 첨가된다. 공정이 끝난 혼합물은
압축되어 타블렛을 형성한다.
타블렛의 무게: 220 mg
지름: 10 mm, 바이플랜나, 양 측면은 파셋 (facetted)되고 한쪽에 노치됨 (notched).
예 B
150mg의 활성 성분을 함유하는 타블렛들
조성물
1 타블렛은 아래 성분을 포함함:
활성 성분 150.0 mg
분말 락토즈 89.0 mg
콘 스타취 40.0 mg
콜리이달 실리카 10.0 mg
폴리비닐파이로리돈 10.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.0 mg
300.0 mg
준비:
활성 성분, 락토즈 그리고 스타취와 실리카는 20% 액상 폴리비닐파이로리돈 용액으로 균일하게 촉촉하게 적셔지고 1.5 mm 크기의 메시를 가지는 스크린을 통과한다. 40 ℃에서 건조된 과립은 동일한 스크린을 한번 더 통과하고 구제척으로 적시된 양의 마그네슘 스테아레이트와 혼합된다. 타블렛은 혼합물로부터 찍어져 나온다.
압축되어 타블렛을 형성한다.
타블렛의 무게: 300 mg
지름: 10 mm, 플랫
예 C
150mg의 활성 성분을 함유하는 단단한 젤라틴 캡슐들
조성물
1 캡슐은 아래 성분을 포함함:
활성 성분 150.0 mg
콘 스타취 (건조) 대략 180.0 mg
락토즈(분말) 대략 87.0 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
대략 420.0 mg
준비:
활성 성분은 부형제와 혼합되고 0.75 mm 메시 크기의 스트린을 통과하고 적당한 장비를 이용하여 균일하게 혼합된다. 공정이 끝난 혼합물은 크기 1의 단단한 젤라틴 캡슐로 포장된다.
캡슐 필링: 대략. 320 mg
캡슐 껍질: 크기 1의 단단한 젤라틴 캡슐.
예 D
150 mg 활성 성분을 함유하는 써포지토리 (supposotories)
조성물:
1 써포지토리는 아래 성분을 포함함.
활성성분 150.0 mg
폴리에틸렌글라이콜 1500 550.0 mg
폴리에틸렌글라이콜 6000 460.0 mg
폴리에틸렌 소비탄 모노스테아레이트 840.0 mg
2,000.0 mg
준비:
써포지토리가 녹여진 다음 거기서 활성성분이 균일하게 분포하고 차가운 몰에 부어진다.
예 E
10 mg 활성성분을 가지는 앰플들
조성물:
활성성분 10.0 mg
0.01N 하이드로클로릭 산 q..s.
2차 증류수 ad 2.0 mL
준비:
활성성분은 보통 염과 등장으로 만들어진 필요한 양의 0.01N HCl에 녹여지고, 멸균 여과되어 2mL 앰퓰에 옮겨진다.
예 F
50 mg 활성성분을 가지는 앰플들
조성물:
활성성분 50.0 mg
0.01N 하이드로클로릭 산 q..s.
2차 증류수 ad 10.0 mL
준비:
활성성분은 보통 염과 등장으로 만들어진 필요한 양의 0.01N HCl에 녹여지고, 멸균 여과되어 10mL 앰퓰에 옮겨진다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물들로서,
    Figure pct00250

    여기서
    R1은
    페닐, 나프틸, 파이로릴, 퓨라닐, 티에닐, 파이리딜, 인도릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 퀴노리닐, 아이소퀴노리닐으로 구성된 R1a 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 상기 파이로릴, 퓨라닐, 티에닐, 그리고 파이리딜 그룹에서 선택적으로 1 또는 2 CH 그룹들은 질소에 의해서 대체될 수 있고, 그리고 여기서 상기 인도릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 퀴노리닐, 그리고 아이소퀴노리닐 그룹에서 1 부터 3 CH 그룹들은 질소, 2-옥소-1,2-디하이드로-파이리디닐, 4-옥소-1,4-디하이드로-파이리디닐, 3-옥소-2,3-디하이드로-파이리다지닐, 3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-파이리다지닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-파이리미디닐,4-옥소-3,4-디하이드로-파이리미디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-2,4-디옥시-파이리미디닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-파이라지닐, 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-파이라지닐, 안다닐, 1-옥소-인다닐, 2,3-디하이드로-인도릴, 2,3-디하이드로-아이소인도릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-인도릴, 1-옥소-2,3-디하이드로-아이소인도릴, 2,3-디하이드로벤조퓨라닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다조릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈옥사조릴, 벤조[1,3]디옥소릴, 2-옥소-벤조[1,3]디옥소릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴노리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴노리닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴노리닐, 4-옥소-1,4-디하이드로-퀴노리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴노리닐, 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴노리닐, 1-옥소-1,2-디하이드로-아이소퀴노리닐, 4-옥소-1,4-디하이드로-씨노리닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴나조리닐, 4-옥소-1,4-디하이드로-퀴나조리닐, 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴니조리닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴인옥사리닐, 3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴인옥사리닐, 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴인옥사리닐, 1-옥소-1,2-디하이드로-프타라지닐, 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-프타라지닐, 크로마닐, 큐마리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-벤조[1,4]옥사지닐, 테트라조릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아조릴, 그리고 이미다조[1,2-a]파이리디닐에 의해서 선택적으로 대체될 수 있음,
    여기서 상기 R1그룹의 상기 멤버들이 아로마틱 탄소 원자를 통해서 화학식 I에 있는 상기 카르보닐 그룹에 부착되고, 그리고
    여기서 만약 R1이 페닐 그룹이고, 치환체 R5,R6 그리고/또는 R7이 화학식 I에 있는 상기 카르보닐 그룹에 부착된 이웃 탄소원자에 부착되지 않으면, 상기 R1a 그룹의 상기 멤버들은 선택적으로 하나의 R5, 하나부터 세개의 동일한 그리고/또는 다른 R6, 그리고/또는 하나의 R7으로 치환될 수 있음;

    R2 는
    수소, 할로겐, (헤트)아릴, 싸이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬, C2 -6-알케닐, 그리고 C2 -6-알키닐으로 구성된 R2a그룹으로부터 선택되고,
    여기서 각 C1 -6-알킬-, C3 -6-싸이클로알킬-, C2 -6-알케닐-, 또는 C2 -6-알키닐 그룹에서 하나의 CH2 그룹은 선택적으로 CO 또는 SO2, 하나의 CH2 그룹은 선택적으로 산소나 NRN 그리고 하나의 CH 그룹은 선택적으로 질소에 의해 대체될 수 있고, 그리고 여기서 그 그룹들의 각각은 선택적으로 모노- 또는 폴리플로로화될 수 있고 그리고 클로린, C1 -3-알킬, 싸이아노, (헤트)아릴, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 하이드록시, C1 -3-알킬옥시, (헤트)아릴옥시, C1 -3-알킬썰파닐, C1 -3-알킬썰피닐, 또는 C3 -6-싸이클로알킬로 선택적으로 모노- 또는 서로 독립적으로 디서브스티튜트될 수 있음, 여기서 상기 C3 -6-싸이클로알킬 그룹의 하나 또는 두개의 CH2 그룹들은 독립적으로 서로 카르보닐, 산소 또는 NRN으로 대체될 수 있고 그리고 하나의 CH그룹은 선택적으로 질소에 의해 대체될 수 있고, 그리고 모노-또는 독립적으로 플로린 또는 C1-3-알킬로 선택적으로 모노- 또는 독립적으로 디스서브스튜될 수 있음;

    R3, R4는
    수소, 할로겐, C1 -3-알킬, 트리플로로메틸, 하이드록시, C1 -3-알킬옥시, 그리고 싸이아노로 구성된 R3 /4a 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되거나 또는 R3 /4a 는 이웃하는 탄소에 결합하고 연결되어 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 또는 C3 -5-알킬렌 그룹을 형성하는 R3와 R4a를 나타내고, 각각은 독립적으로 플로린 그리고 메틸, 또는 그것들이 부착된 상기 탄소 원자들과 함께 선택된 하나 또는 두개의 그룹들과 선택적으로 치환되어 벤조, 파이리도, 파이리미도, 파이라지노, 파이리다지노, 파이라조로, 이미다조, 트리아조로, 옥사조로, 티아조로, 아이소옥사조로, 아이소사티아조로 링을 형성할 수 있고, 각각은 할로겐, C1 -3-알킬, 트리플로로메틸, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)아미노, 하이드록시,그리고 C1 -3-알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체들과 선택적으로 치환될 수 있음;

    R5는
    할로겐, (헤트)아릴, 싸이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, C1 -6-알킬, C3-6-싸이클로알킬, 그리고 C2 -6-알키닐으로 구성된 R5a그룹으로부터 선택됨, 여기서 각 그룹에서 하나의 CH2는 선택적으로 CO 또는 SO2로 대체될 수 있고, 하나의 CH2 그룹은 선택적으로 산소 또는 NRN, 그리고 하나의 CH 그룹은 선택적으로 질소로 대체될 있음, 그리고 여기서 각 그룹은 선택적으로 모노- 또는 폴리플로로화될 수 있고 클로린, C1 -3-알킬, 싸이아노, (헤트)아릴, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 하이드록시, C1 -3-알킬옥시, (헤트)아릴옥시, C1 -3-알킬썰파닐, C1 -3-알킬썰피닐, 또는 C3 -6-싸이클로알킬로는 선택적으로 모노- 또는 서로 독립적으로 디스서브튜트될 수 있음, 여기서 상기 C3 -6-싸이클로알킬 그룹의 하나 또는 두개의 CH2그룹은 선택적으로 서로 독립적으로 카르보닐, 산소 또는 NRN 그리고 대체될 수 있고 그리고 하나의 CH 그룹은 질소에 의해 대체될 수 있고, 플로린 또는 C1 -3-알킬으로 선택적으로 모노- 또는 독립적으로 디스스티튜트될 수 있음;

    R6, R7 은
    할로겐, C1 -3-알킬, C2 -3-알키닐, 트리플로로메틸, 하이드록시, C1 -3-알킬옥시, 그리고 싸이아노로 구성된 R6 /7a 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    그리고/또는
    R6 /7a는 이웃하는 탄소들과 결합하여 메틸렌디옥시, 디플로로메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C3 -5-알킬렌 그룹, 또는 부착된 상기 탄소 원자들과 함께 C1 -3-알킬, 트리플로로메틸, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3 -알킬)아미노, 하이드록시, C1 -3-알킬옥시로 각각 선택적으로 모노- 또는 독립적으로 서로 디스서브튜트된 파라조로, 이미다조, 옥사조로, 아이소옥사조로, 티아조로, 또는 아이소티아조로 링을 구성하는 R7과 결합된 하나의 R6를 나타냄;

    RN 은
    수소, C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬, C3 -6-알케닐, C3 -6-알키닐, (헤트)아릴, C1-4-알킬카르보닐, (헤트)아릴카르보닐, C1 -4-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카르보닐, (헤트)아릴아미노카르보닐, C1 -4-알킬옥시카르보닐, C1 -4-알킬썰포닐 그리고 (헤트)아릴썰포닐으로 구성된 RNa으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    여기서 각 알킬, 알케닐 그리고 알키닐 그룹은 플로린으로 선택적으로 모노- 또는 폴리서브스티튜될 있고 선택적으로 (헤트)아릴, 싸이아노, 아미노카르보닐, C1-3-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -3-알킬)아미노카르보닐, 카르복시, C1 -4-알킬옥시카르보닐, 아미노,C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, C1 -4-알킬카르보닐아미노, 하이드록시, C1 -4-알킬옥시, C1 -4-알킬썰파닐, C1 -4-알킬썰피닐, 또는 C1 -4-알킬썰포닐으로 선택적으로 모노서브스티튜될 수 있음;

    (헤트)아릴은
    페닐, 나프틸, 파이로릴, 퓨라닐, 티에닐, 파이리딜, 인도릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 퀴노리닐, 아이소퀴노리닐으로 구성된 HAa 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    여기서 상기 파이로릴, 퓨라닐, 티에닐, 그리고 파이리딜 그룹에서 1 또는 2 CH 그룹들은 질소에 의해 대체될 수 있고, 그리고 여기서 상기 인도릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 퀴로리닐, 그리고 아이소퀴노리닐 그룹에서 1 부터 3 CH 그룹들은 선택적으로 질소, 2-옥소-1,2-디하이드로-파이리디닐, 4-옥소-1,4-디하이드로-파이리디닐, 3-옥소-2,3-디하이드로-파이리다지닐, 3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-파이리다지닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-파이리미디닐, 4-옥소-3,4-디하이드로-파이리미디닐, 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-파이리미디닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-파이라지닐, 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-파이라지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-인도릴, 2,3-디하이드로벤조-퓨라닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다조릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조옥사조릴, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴노리닐, 4-옥소-1,4-디하이드로-퀴노리닐, 1-옥소-1,2-디하이드로-아이소퀴노리닐, 4-옥소-1,4-디하이드로-씨노리닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴나조리닐, 4-옥소-1,4-디하이드로-퀴나조리닐, 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나조리닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴인옥사리닐, 3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴인옥사리닐. 2.3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴인옥사리닐, 1-옥소-1,2-디하이드로-프탈라지닐, 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-프탈라지닐, 크로마닐, 큐마리닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시지닐, 3-옥소-3,4-디하이드로-벤조[1,4]옥사지닐, 그리고 테트라조릴과 대체될 수 있음, 그리고 여기서 상기 위에 언급된 (헤트)아릴 그룹들은 선택적으로 동일하거나 다를 수 있는 하나부터 세개의 R10과 치환될 수 있음;

    R10은
    할로겐, C1 -3-알킬, 디플로로메틸, 트로플로로메틸, 싸이아노, 아미노카르보닐, C1 -3-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카르보닐, 카르복시, C1 -4-알킬옥시카르보닐, 나이트로, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)아미노, 아세틸아미노, 메틸썰포닐아미노, 하이드록시, C1 -3-알킬옥시, 디플로메톡시, 트리플로로메톡시, 메틸썰파닐, 메틸썰피닐, 메틸썰포닐, 아미노썰포닐 그리고 페닐으로 구성된 R10a 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    여기서 페닐-그룹은 플로린, 메틸, 메톡시, 싸이아노, 그리고 하이드록시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환체들과 선택적으로 치환될 수 있음;

    m 은 0 또는 1을 나타냄;

    그리고 여기서 일반적 화학식 I의 상기 트리싸이클릭 코어 구조에서 상기 알리파틱 부분은 하나 또는 두개의 서로 다른 또는 동일한 그룹들로 치환됨;

    R8은 수소, 메틸, 그리고 에틸으로 구성된 R8a 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택됨;
    그것의 상기 타우토머들, 그것의 상기 스테레오아이소머들, 그것의 상기 혼합물들, 그리고 그것의 상기 염들
    반면 아래의 화합물들은 제외됨.
    Figure pct00251

  2. 제 1 항에 따른 화학식 I.a의 화합물들로서,
    Figure pct00252

    여기서 상기 파이페린 서브 구조와 상기 테트라린 (m=1) 또는 인단 (m=0) 서브 구조는 시스-콘피겨드 트리싸이클릭 코어 구조를 구성함.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화학식 I.b의 화합물로서,
    Figure pct00253

    여기서 상기 트리싸이클릭 코어 구조는 C-10b (m=1에서)/C-4a (m=0에서)에서 R 콘피겨드 그리고 C-4a (m=1에서)/C-9a (m=0)에서 S 콘피겨드 됨.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나 또는 그 이상에 따른 화합물들서,
    m 은 0임.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 하나 또는 그 이상에 따른 화합물로서,
    여기서 R1은 페닐, 나프탈, 파이로릴, 퓨라닐, 티에닐, 파이리딜, 인도릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 퀴노리닐, 아이소퀴노리닐으로 구성된 R1b 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하고,
    여기서 상기 파이로릴, 퓨라닐, 티에닐, 그리고 파이리딜 그룹에서 선택적으로 1 CH 그룹은 질소로 대체되고, 그리고 여기서 상기 인도릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 퀴노리닐, 그리고 아이소퀴노리닐 그룹에서 선택적으로 1 또는 2 CH 그룹들은 질소, 인다닐, 2,3-디하이드로-인도릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-인도릴, 2,3-디하이드로-벤조퓨라닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다조릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아조릴, 벤조[1,3]디옥소릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴노리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴노리닐, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴인옥사리닐, 3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴인옥사리닐, 크로마닐, 그리고 이미다조[1,2-a] 파이리닐로 대체되고,
    여기서 상기 R1b 그룹의 상기 멤버들은 화학식 I에 아로마틱 탄소 원자를 통하여 상기 카르보닐 그룹에 부착되고 그리고
    여기서 R1이 페닐 그룹인 경우 치환체들 R5, R6 , 그리고/또는 R7 가 화학식 I에 있는 상기 카르보닐 그룹에 부착된 상기 탄소 원자에 이웃한 상기 탄소 원자들에 부착되지 않으면, 상기 R1b 그룹의 상기 멤버들은 하나의 R5, 하나의 R6, 그리고/또는 하나의 R7으로 선택적으로 치환될 수 있음.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 하나 또는 그 이상에 따른 화합물들로서,
    여기서
    R1은 벤즈이미다졸-5-일, 6-메틸-벤즈이미다졸-5-일 그리고 7-메틸-벤즈이미다졸-5-일로 구성되는 그룹 R1f로부터 선택됨을 특징으로 함.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나 또는 그 이상에 따른 화합물들로서,
    여기서
    R2는 수소, 할로겐, (헤트)아릴, 싸이아노, 나이트로, 아미노, 하이드록시, C2-6-알키닐, C1 -6-알킬 그리고 C3 -6-싸이클로알킬으로 구성된 R2b 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 상기 C1 -6-알킬 그리고 C3 -6-싸이클로알킬 그룹에서 하나의 CH2 그룹은 CO 또는 SO2에 의해 선택적으로 대체될 수 있고, 하나의 CH2 그룹은 선택적으로 산소 또는 NRN 그리고 하나의 CH 그룹은 선택적으로 질소에 의해 선택적으로 대체될 수 있고, 그리고 여기서 이들 그룹들의 둘다는 선택적으로 모노- 또는 폴리플로린화 그리고 선택적으로 모노- 또는 독립적으로 클로린, C1 -3-알킬, 싸이아노, (헤트)아릴, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 하이드록시, C1 -3-알킬옥시, (헤트)아릴옥시, C1 -3-알킬썰파닐, C1 -3-알킬썰피닐, 그리고/또는 C3 -6-싸이클로알킬로 서로 디서브스티튜될 수 있음, 여기서 상기 C3 -6-싸이클로알킬 그룹에서 하나 또는 두개의 CH2 그룹들은 서로 독립적으로 카르보닐, 산소 또는 NRN에 의해 선택적으로 대체될 수 있고, 그리고 하나의 CH 그룹은 질소에 의해 선택적으로 대체될 수 있고, 플로린 또는 C1 -3-알킬로 선택적으로 모노- 또는 독립적으로 디서브스티튜될 수 있음.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 하나 또는 그 이상에 따른 화합물로서,
    여기서
    R3, R4는 수소, 플로린, 클로린, C1 -3-알킬, 트리플로로메틸, 싸이아노, 하이드록시, 그리고 C1 -3-알킬옥시으로 구성된 R3 /4b 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되거나 또는
    R3 /4b 는 이웃하는 탄소원자들에 부착되고 연결되어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디록시 그룹을 형성하거나, 또는 그것들이 부착된 상기 탄소 원자들과 함께 메틸, 디메틸아미노, 하이드록시, 그리고 메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체들과 선택적으로 치환될 수 있는 이미다졸, 옥사조로, 또는 티아조로 링을 구성하는 하는 R4 그리고 R3를 나타냄.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나 또는 그 이상에 따른 화합물들로서,
    여기서
    R5는 플로린, 클로린, 브로민, C1 -4-알킬, C3 -6-싸이클로알킬-C1 -3-알킬, C3 -6-싸이클로알킬, (헤트)아릴-C1 -3-알킬, (헤트)아릴, 싸이아노-C1 -3-알킬, 아미노카르보닐-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬-아미노카르보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카르보닐-C1 -3-알킬, 파이로리딘-1-일-카르보닐-C1 -3-알킬,파이페리딘-1-일-카르보닐-C1 -3-알킬, 파이페라진-1-일-카르보닐-C1 -3-알킬, 4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1-일-카르보닐-C1 -3-알킬, 모르포린-4-일-카르보닐-C1 -3-알킬, 카르복시-C1 -3-알킬,C1 -3-알킬옥시-카르보닐-C1 -3-알킬, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬,디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 파이로리딘-1-일-C1-3-알킬, 파이페린-1-일-C1-3-알킬, 파이페라진-1-일-C1 -3-알킬, 4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬, 모르포린-4-일-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬카르보닐아미노-C1 -3-알킬,(헤트)아릴카르보닐아미노-C1 -3-알킬, 2-옥소-파이로리딘-1-일-C1-3-알킬, 2-옥소-파이페리딘-1-일-C1-3-알킬, 2-옥소-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬, 3-옥소-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬, 2-옥소-4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬, 3-옥소-4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬, 3-옥소-모르포린-4-일-C1 -3-알킬, 하이드록시-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬옥시-C1 -3-알킬, (헤트)아릴옥시-C1 -3-알킬, 디플로로메틸, 트리플로로메틸, 2,2,2-트리플로로-1-하이드록시에틸, 2,2,2,-트리플로로-1-하이드록시-1-메틸에틸, 2,2,2-트리플로로-1-하이드록시-1-(트리플로로메틸)에틸,싸이아노, 아미노카르보닐, C1 -3-알킬-아미노카르보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카르보닐, (헤트)아릴-C1 -3-알킬아미노카르보닐, N-(C1 -3-알킬)-(헤트)아릴-C1 -3-알킬아미노카르보닐, (헤트)아릴아미노카르보닐, N-(C1 -3-알킬)-(헤트)아릴-아미노카르보닐, 파이로리딘-1-일-카르보닐, 파이페리딘-1-일-카르보닐, 파이페라진-1-일-카르보닐, 4-(C1-3-알킬)-파이페라진-1-일-카르보닐, 모르포린-4-일-카르보닐, 카르복시,C1-3-아릴옥시-카르보닐, 나이트로, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)아미노, 파이로리딘-1-일, 파이페리딘-1-일, 파이페라진-1-일, 4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1-일,4-(C1 -3-알킬카르보닐)-파이페라진-1-일,4-(C1 -3-알킬옥시카르보닐)-파이페라진-1-일, 4-(C1-3-알킬썰포닐)-파이페라진-1-일, 모르포린-4-일, C1 -3-알킬-카르보닐아미노, N-(C1-3-알킬)-C1 -3-알킬-카르보닐아미노, (헤트)아릴카르보닐아미노, N-(C1 -3-알킬)-(헤트)아릴카르보닐아미노, (헤트)아릴카르보닐아미노, (헤트)아릴-C1 -3-알킬-카르보닐아미노, N-(C1-3-알킬)-(헤트)아릴-C1-3-알킬-카르보닐아미노, 2-옥소-파이로리딘-1-일, 2-옥소-파이페리딘-1-일, 2-옥소-파이페라진-1-일, 2-옥소-4-(C1-3-알킬)-파이페라진-1-일, 3-옥소-파이페라진-1-일, 3-옥소-4-(C1-3-알킬)-파이페라진-1-일, 3-옥소-모르포린-4-일, 아미노카르보닐아미노, N-(아미노카르보닐)-C1-3-알킬아미노, C1-3-알킬-아미노카르보닐아미노, N-(C1-3-알킬아미노카르보닐)-C1-3-알킬아미노, N-[디(C1-3-알킬)아미노카르보닐]-C1-3-알킬아미노,디-(C1-3-알킬)-아미노카르보닐-아미노, 파이로리딘-1-일-카르보닐아미노, 파이페리딘-1-일-카르보닐아미노, 파이페라진-1-일-카르보닐아미노, 4-(C1-3-알킬)-파이페라진-1일-카르보닐아미노, 모르포린-4-일-카르보닐아미노, C1-3-알킬옥시-카르보닐아미노, N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬옥시-카르보닐아미노, C1-3-알킬-썰포닐아미노, N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-썰포닐아미노, (헤트)썰포닐아미노, N-(C1-3-알킬)-(헤트)아릴썰포닐아미노, 옥소-이미다조리딘-1일, 하이드록시, C1-4-알킬옥시, C3-6-싸이클로알킬-C1-3-알킬옥시,(헤트)아릴-C1-3-알킬옥시, C3-6-싸이클로알킬옥시, (헤트)아릴옥시, 싸이아노-C1-3-알킬옥시, 아미노카르보닐-C1-3-알킬옥시,C1-3-알킬-아미노카르보닐-C1-3-알킬옥시, 디-(C1-3-알킬)-아미노카르보닐-C1-3-알킬옥시, 파이로리딘-1-일-카르보닐-C1-3-알킬옥시, 파이페리딘-1-일-카르보닐-C1-3-알킬옥시, 파이페라진-1-일-카르보닐-C1-3-알킬옥시, 4-(C1-3-알킬)-파이페라진-1-일-카르보닐-C1-3-알킬옥시,모르포린-4-일-카르보닐-C1-3-알킬옥시, 카르복시-C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬옥시-카르보닐-C1-3-알킬옥시, 아미노-C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬옥시, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬옥시, 파이로리딘-1-일-C1-3-알킬옥시, 파이페리딘-1-일 C1-3-알킬옥시,파이페라진-1-일-C1-3-알킬옥시, 4-(C1-3-알킬)-파이페라진-1-일-C1-3-알킬옥시, 모르포린-4-일-C1-3-알킬옥시, 2-옥소-파이로리딘-1-일-C1-3-알킬옥시, 2-옥소-파이페리딘-1-일-C1-3-알킬옥시, 2-옥소-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬옥시, 3-옥소-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬옥시, 2-옥소-4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬옥시, 3-옥소-4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1-일-C1 -3-알킬옥시, 3-옥소-모르포린-4-일-C1-3-알킬옥시, 하이드록시-C1-3-알킬옥시,C1-3-알킬옥시-C1-3-알킬옥시, 테트라하이드로퓨란-3-일-옥시, 테트라하이드로파이란-3-일-옥시, 테르라하이드로파이란-4-일-옥시, 테트라하이드로퓨라닐-C1-3-알킬옥시,테트라하이드로파이란-3-일-옥시, 테트라하이드로파이란-4-일-옥시, 테트라하이드로퓨라닐-C1-3-알킬옥시. 테트라하이드로파이라닐-C1-3-알킬옥시, 디플로로메톡시, 트리플로로메톡시, C1-3-썰파닐-C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬썰피닐-C1-3-알킬옥시,C1-3-알킬썰포닐-C1-3-알킬옥시, C1-3-알킬썰포닐, (헤트)아릴썰포닐, 아미노썰포닐, C1-3-알킬-아미노썰포닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노썰포닐, 파이로리딘-1-일-썰포닐, 파이페리딘-1-일-썰포닐, 모르포린-4-썰포닐, 파이페라진-1-일-썰포닐, 그리고 4-(C1 -3-알킬)-파이페라진-1일-썰포닐로 구성되는 R5b 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 위에 언급된 용어 (헤트)아릴은 전조 또는 이후에 정의됨.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 하나 또는 그 이상에 따른 화합물들로서,
    여기서
    R6, R7은 플로린, 클로린, 브로민, C1 -3-알킬, C2 -3-알키닐, 트리플로로메틸, 하이드록시,C1 -3-알킬옥시, 그리고 싸이아노으로 구성된 R6 /7b그룹으로부터 서로 독립적으로 선택됨, 그리고/또는
    R6 /7b는 이웃한 탄소 원자들에 부탁되고 결합되어 메틸렌디옥시, 디플로로메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 또는 C3 -5-알킬렌 그룹을 형성하는 하나의 R7 그리고 R6을 나타냄.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 하나 또는 그 이상에 따른 화합물들로서,
    여기서
    R10은 플로린, 클로린, 브로민, C1 -3-알킬, 페닐, 디플로로메틸, 트리플로메틸, 싸이아노, 아미노카르보닐, C1 -3-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카르보닐, 카르복시, C1 -4-알킬옥시카르보닐, 나이트로, 아미노, 아세틸아미노, 메틸썰포닐아미노, 하이드록시, C1 -3-알킬옥시, 디플로로메톡시, 트리플로로메톡시, 메틸썰파닐, 메틸썰피닐, 메틸썰포닐, 그리고 아미노썰포닐로 구성된 R10b 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택됨.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 하나 또는 그 이상에 따른 화합물로서,
    여기서
    RN은 수소, C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬, C3 -6-알케닐, 페닐, C1 -4-알킬카르보닐, 페닐카르보닐, C1 -3-알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, C1 -4-알킬옥시카르보닐, C1 -4-알킬썰포닐, 그리고 페닐썰포닐으로 구성된 RNb 그룹으로 부터 서로 독립적으로 선택되고,
    여기서 상기 C1 -6-알킬 그룹은 선택적으로 플로린으로 모노- 또는 폴리서브스티튜트될 수 있고, 그리고 페닐, 싸이아노, 아미노카르보닐, C1 -3-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -3-알킬)아미노카르보닐, 카르복시, C1 -4-알콕시카르보닐, C1 -4-알킬카르보닐아미노, 하이드록시, 또는 C1 -4-알콕시와 선택적으로 모노서브스티튜트될 수 있음.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 하나 또는 그 이상에 따른 화합물들로서,
    여기서
    R8은 수소와 메틸로 구성된 R8b 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택됨.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 하나 또는 그 이상에 따른 화합물, 또는 약제로서 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 캐리어와 함께 제 1 항 내지 제 13 항 중 하나 또는 그 이상에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물들 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 특징을 가지는 약학적 조성물들.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 하나 또는 그 이상에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 대상 이상과 같은 효소 11베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게네이즈 (HSD) 1을 억제함으로써 영향을 받을 수 있는 질병 또는 상태를 치료 또는 예방함.
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