CN103179960A - 治疗代谢疾病的药物组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含根据权利要求1的1.a和/或1.b与适于治疗或预防一种或多种选自以下的疾病的至少一种第二治疗剂2的药物组合物：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低及高血糖症。此外，本发明涉及预防或治疗代谢疾病及相关病症的方法。

Description

治疗代谢疾病的药物组合
技术领域
本发明涉及包含式1.a或式1.b的11-β-羟基类固醇去氢酶1的抑制剂作为一种活性成分与适于治疗或预防一种或多种选自以下的病症的至少一种其它活性成分2的药物组合：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、血脂异常/高脂质血症。
此外，本发明涉及在有需要的患者中用于以下目的的方法：
-预防、延迟或治疗代谢疾病、减缓其发展；
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；
-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、胰岛素抵抗和/或代谢综合症发展成II型糖尿病；
-预防、延迟或治疗选自糖尿病并发症的疾病或病症、减缓其发展；
-减轻体重或预防体重增加或促进体重减轻；
-预防或治疗胰腺β细胞退化，和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能，和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能；
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；
-保持和/或提高胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；或
-预防、延迟或治疗动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症、减缓其发展；
-预防、延迟或治疗青光眼及青光眼并发症、减缓其发展；
-预防、延迟或治疗血脂异常/高脂质血症及血脂异常/高脂质血症并发症、减缓其发展；
-改善II型糖尿病患者的血糖控制作为饮食与运动的辅助；或
-改善II型糖尿病患者的血糖控制，
其特征在于如下文所定义的式1.a或1.b的11-β-羟基类固醇去氢酶1的抑制剂与至少一种如下文所定义的第二治疗剂2组合或交替给药。
此外，本发明涉及在有需要的患者中用于以下目的的方法：
-预防、延迟或治疗动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症、减缓其发展；或
-预防、延迟或治疗青光眼及青光眼并发症、减缓其发展；或
-预防、延迟或治疗血脂异常/高脂质血症及血脂异常/高脂质血症并发症、减缓其发展，
其特征在于向有需要的患者给药如下文所定义的式1.a或1.b的11-β-羟基类固醇去氢酶1的抑制剂。
此外，本发明涉及如下文所定义的式1.a或1.b的11-β-羟基类固醇去氢酶1的抑制剂在制备用于如上文及下文所述方法的药物中的用途。
此外，本发明涉及至少一种如下文所定义的第二治疗剂2在制备用于如上文及下文所述方法的药物中的用途。
本发明还涉及本发明药物组合物在用于如上文及下文所述的方法中的用途。
发明背景
化合物(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1,3-氧氮杂环己烷-2-酮(化合物1.a)及3-{(S)-1-[4-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-(S)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1,3]氧氮杂环己烷-2-酮(化合物1.b)、溶剂合物、水合物及药学上可接受的盐已公开在WO09/134400及WO10/011314中且具有以下结构：
化合物1.a及1.b为11-β-羟基类固醇去氢酶1的有效抑制剂且因此为用于改善或治疗皮质醇含量降低对治疗疾病状况有效的病症或疾病的有希望治疗剂。
II型糖尿病为一种日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。由于糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前为工业化世界中成人发作型视力丧失、肾衰竭及截肢的最常见病因。此外，II型糖尿病的存在导致心血管疾病风险增加2至5倍。
疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终将失败，且成为胰岛素依赖性，必需每天注射且每天进行多次葡萄糖测量。
英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)证明用二甲双胍、磺酰脲类或胰岛素密集治疗仅产生有限的血糖控制改善(HbA1c差异为约0.9%)。此外，即使在密集治疗组内的患者中，血糖控制还随时间显著恶化且此由β细胞功能恶化造成。重要的是，密集治疗并未使大血管并发症(即心血管事件)显著减少。
因此，未能满足对关于血糖控制、关于疾病改善特性及关于降低心血管发病率及死亡率具有良好功效且同时展示改良的安全性质的方法、药物及药物组合物的医学需要。
发明目的
本发明的目的在于提供一种用于预防、延迟或治疗代谢疾病、减缓其发展的药物组合物及方法。
本发明的另一目的在于提供一种用于改善有需要的患者的血糖控制的药物组合物及方法。
本发明的另一目的在于提供一种用于预防、减缓或延迟葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合症发展成II型糖尿病的药物组合物及方法。
本发明的另一目的在于提供一种用于预防、延迟或治疗选自糖尿病并发症的疾病或病症、减缓其发展的药物组合物及方法。
本发明的另一目的在于提供一种用于使有需要的患者减轻体重或预防体重增加的药物组合物及方法。
本发明的另一目的在于提供一种对于治疗代谢疾病，尤其是糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)和/或高血糖症具有高功效的药物组合物，其具有良好至极佳的药理学和/或药代动力学和/或物理化学特性。
本发明的另一目的在于提供一种用于预防、延迟或治疗动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症、减缓其发展的药物组合物及方法。
本发明的另一目的在于提供一种用于预防、延迟或治疗青光眼及青光眼并发症、减缓其发展的药物组合物及方法。
本发明的另一目的在于提供一种用于预防、延迟或治疗血脂异常/高脂质血症及血脂异常/高脂质血症并发症、减缓其发展的药物组合物及方法。
由上文及下文中的描述及实施例，本领域技术人员将显而易见本发明的其它目的。
发明概述
在本发明范围内，现已令人惊奇地发现包含化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐的药物组合物可有利地与适于治疗或预防一种或多种选自以下的疾病的至少一种第二治疗剂2组合使用：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)及高血糖症的疾病，以在患者中预防、延迟或治疗代谢疾病、减缓其发展，特别是改善血糖控制。此开辟治疗及预防II型糖尿病、超重、肥胖、糖尿病并发症及类似疾病状况的新的治疗可能性。
此外，包含可有利地用于预防、延迟或治疗动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症、减缓其发展的化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐的药物组合物也在本发明范围内。
此外，包含可有利地用于预防、延迟或治疗青光眼及青光眼并发症、减缓其发展的化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐的药物组合物也在本发明范围内。
此外，包含可有利地用于预防、延迟或治疗血脂异常/高脂质血症及血脂异常/高脂质血症并发症、减缓其发展的化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐的药物组合物也在本发明范围内。
此外，包含可有利地与至少一种第二治疗剂2组合用于预防、延迟或治疗动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症、减缓其发展的化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐的药物组合物也在本发明范围内。
此外，包含可有利地与至少一种第二治疗剂2组合用于预防、减缓发展、延迟或治疗青光眼的化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐的药物组合物也在本发明范围内。
此外，包含可有利地与至少一种第二治疗剂2组合用于预防、延迟或治疗血脂异常/高脂质血症及血脂异常/高脂质血症并发症、减缓其发展的化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐的药物组合物也在本发明范围内。
此外，包含可有利地与至少一种如下文及上文所定义的第二治疗剂2组合用于改善II型糖尿病患者的血糖控制的化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐的药物组合物也在本发明范围内。
此外，包含可有利地与至少一种如下文及上文所定义的第二治疗剂2组合作为饮食及运动的辅助，用于改善II型糖尿病患者的血糖控制的化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐的药物组合物也在本发明范围内。
因此，在第一方面中，本发明提供包含化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与适于治疗或预防一种或多种选自以下的疾病的至少一种第二治疗剂2的药物组合物：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、血脂异常/高脂质血症。
根据本发明的另一方面，提供用于在有需要的患者中预防、延迟或治疗代谢疾病、减缓其发展的方法，该代谢疾病选自：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖、代谢综合症、动脉粥样硬化、青光眼、血脂异常/高脂质血症，其特征在于化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与至少一种如上文及下文所定义的第二治疗剂2组合或交替给药。
根据本发明的另一方面，提供用于在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法，其特征在于化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与至少一种如上文及下文所定义的第二治疗剂2组合或交替给药。
根据本发明的另一方面，提供用于在有需要的患者中改善II型糖尿病患者的血糖控制的方法，其特征在于化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与至少一种如上文及下文所定义的第二治疗剂2组合或交替给药。
根据本发明的另一方面，提供用于在有需要的患者中作为饮食及运动的辅助以改善II型糖尿病患者的血糖控制的方法，其特征在于化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与至少一种如上文及下文所定义的第二治疗剂2组合或交替给药。
根据本发明的另一方面，提供用于在有需要的患者中减缓发展、延迟或治疗动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症的方法，其特征在于向有需要的患者给药化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供用于在有需要的患者中减缓发展、延迟或治疗青光眼及青光眼并发症的方法，其特征在于向有需要的患者给药化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供用于在有需要的患者中减缓发展、延迟或治疗血脂异常/高脂质血症及血脂异常/高脂质血症并发症的方法。
本发明的药物组合物还可具有对于与葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、青光眼、血脂异常/高脂质血症和/或代谢综合症相关的疾病或病症有价值的疾病改善特性。
根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合症发展成II型糖尿病的方法，其特征在于化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与至少一种如上文及下文所定义的第二治疗剂2组合或交替给药。
通过使用本发明的药物组合物，可改善有需要的患者的血糖控制，还可治疗那些与血液葡萄糖含量升高有关或由血液葡萄糖含量升高引起的病症和/或疾病。
根据本发明的另一方面，提供用于在有需要的患者中预防、延迟或治疗以下疾病或病症、减缓其发展的方法：糖尿病并发症，例如青光眼、白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病变、视网膜病变、神经病变、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉闭塞性疾病，其特征在于化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与至少一种如上文及下文所定义的第二治疗剂2组合或交替给药。术语“组织缺血”尤其包含糖尿病性大血管病变、糖尿病性微血管病变、伤口愈合异常及糖尿病性溃疡。
根据本发明的另一方面，提供用于在有需要的患者中减轻体重或预防体重增加或促进体重减轻的方法，其特征在于化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与至少一种如上文及下文所定义的第二治疗剂2组合或交替给药。
根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞的功能降低、和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能、和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能的方法，其特征在于化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与至少一种如上文及下文所定义的第二治疗剂2组合或交替给药。
通过给药本发明的组合或药物组合物，可降低或抑制脂肪在肝脏中的异常蓄积。因此，根据本发明的另一方面，提供用于在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症的方法，其特征在于化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与至少一种如上文及下文所定义的第二治疗剂2组合或交替给药。由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症尤其选自：普通脂肪肝(general fatty liver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精诱发性脂肪肝或中毒性脂肪肝。
因此，本发明的另一方面提供用于在有需要的患者中保持和/或提高胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗的方法，其特征在于化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与至少一种如上文及下文所定义的第二治疗剂2组合或交替给药。
根据本发明的另一方面，提供化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐，其在有需要的患者中用于：
-预防、延迟或治疗以下代谢疾病、减缓其发展：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖及代谢综合症；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；或
-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合症发展成II型糖尿病；或
-预防、延迟或治疗以下疾病或病症、减缓其发展：糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病变、视网膜病变、神经病变、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉闭塞性疾病；或
-减轻体重或预防体重增加或促进体重减轻；或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞的功能降低，和/或改良和/或恢复胰腺β细胞的功能，和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能；或
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
-保持和/或提高胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；或
-预防、延迟或治疗动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症、减缓其发展；或
-预防、延迟或治疗青光眼及青光眼并发症、减缓其发展；
-预防、延迟或治疗血脂异常/高脂质血症及血脂异常/高脂质血症并发症、减缓其发展；或
-改善II型糖尿病患者的血糖控制作为饮食与运动的辅助；或
-改善II型糖尿病患者的血糖控制，
其特征在于化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与至少一种如上文及下文所定义的第二治疗剂2组合或交替给药。
根据本发明的另一方面，提供至少一种如上文及下文所定义的第二治疗剂2，其在有需要的患者中用于：
-预防、延迟或治疗以下代谢疾病、减缓其发展：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖及代谢综合症；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；或
-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合症发展成II型糖尿病；或
-预防、延迟或治疗以下疾病或病症、减缓其发展：糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病变、视网膜病变、神经病变、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉闭塞性疾病；或
-减轻体重或预防体重增加或促进体重减轻；或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞的功能降低，和/或改良和/或恢复胰腺β细胞的功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能；或
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
-保持和/或提高胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；或
-预防、延迟或治疗动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症、减缓其发展；或
-预防、延迟或治疗青光眼及青光眼并发症、减缓其发展；
-预防、延迟或治疗血脂异常/高脂质血症及血脂异常/高脂质血症并发症、减缓其发展；
-改善II型糖尿病患者的血糖控制作为饮食与运动的辅助；或
-改善II型糖尿病患者的血糖控制，
其特征为至少一种第二治疗剂2与化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐组合或交替给药。
根据本发明的另一方面，提供用于如上文及下文所述的治疗性及预防性方法中的本发明药物组合物。
定义
术语本发明药物组合物的“活性成分”是指化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐和/或第二治疗成分2。
术语人患者的“身体质量指数”或“BMI”定义为体重(公斤)除以身高(米)的平方，因此BMI的单位为kg/m2。
术语“超重”定义为个体的BMI大于或25kg/m2且小于30kg/m2的疾病。术语“超重”与“肥胖前期”可互换使用。
术语“肥胖”定义为个体的BMI等于或大于30kg/m2的病症。根据WHO定义，术语肥胖可如下分类：术语“I级肥胖”为BMI等于或大于30kg/m2但小于35kg/m2的疾病；术语“II级肥胖”为BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的疾病；术语“III级肥胖”为BMI等于或大于40kg/m2的疾病。
术语“内脏型肥胖”定义为测量到男性腰臀比大于或等于1.0及女性腰臀比大于或等于0.8的疾病。其说明胰岛素抵抗及发展前驱糖尿病的风险。
术语“腹部型肥胖”通常定义为男性腰围>40英寸或102cm及女性腰围>35英寸或94cm的疾病。就日本种族(Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹部型肥胖可定义为男性腰围≥85cm及女性腰围≥90cm(例如参见日本代谢综合症诊断调查委员会(investigating committee for the diagnosis of metabolicsyndrome in Japan))。
术语“血糖正常”定义为个体空腹血液葡萄糖浓度在正常范围，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于110mg/dL(6.11mmol/L)内的情况。“空腹”一词具有医学术语的常用含义。
术语“高血糖症”定义为个体空腹血液葡萄糖浓度高于正常范围，即大于110mg/dL(6.11mmol/L)的疾病。“空腹”一词具有医学术语的常用含义。
术语“低血糖症”通常定义为个体具有已知由低血糖引起的症状的病症，即血液葡萄糖浓度低时出现症状且当血液葡萄糖浓度恢复至正常时症状或问题逆转或改善。通常，血浆葡萄糖含量低于70mg/dL(3.9mmol/L)，尤其低于60mg/dL(3.3mmoI/L)视为低血糖。
术语“餐后高血糖症”定义为个体餐后2小时血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。
术语“空腹血糖异常”或“IFG”定义为个体空腹血液葡萄糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度大于110mg/dL且小于126mg/dL(7.00mmol/L)的疾病。
术语“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定义为个体餐后2小时血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度大于140mg/dL(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的疾病。异常葡萄糖耐受性(即餐后2小时血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度)可以空腹后服用75g葡萄糖之后2小时，每分升(dL)血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量测量。
术语“高胰岛素血症”定义为具胰岛素抵抗且血糖正常或血糖不正常个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度高于无胰岛素抵抗且腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)的正常瘦个体的病症。
术语“胰岛素敏感”、“胰岛素抵抗改善”或“胰岛素抵抗降低”同义且可互换使用。
术语“胰岛素抵抗”定义为需要循环胰岛素含量超过对葡萄糖负荷的正常反应以保持正常血糖状态的状态(FordES等人,JAMA.(2002)287:356-9)。测定胰岛素抵抗的方法为正常血糖-高胰岛素血性钳夹测试(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群体的25%，则认为具有胰岛素抵抗(WHO定义)。所谓的极小模型(minimal model)比钳夹测试简易得多，其中在静脉内葡萄糖耐受性测试期间，在固定时间间隔下测量血液中的胰岛素及葡萄糖浓度，且由此计算胰岛素抵抗。以此方法不可能区分肝胰岛素抵抗与周边胰岛素抵抗。
此外，可通过评估“胰岛素抵抗的稳态模型评估(HOMA-IR)”得分(胰岛素抵抗的可靠指标)来定量胰岛素抵抗(即具胰岛素抵抗的患者对疗法的反应)、胰岛素敏感性及高胰岛素血症(KatsukiA等人,Diabetes Care2001;24:362-5)。进一步参考测定胰岛素敏感性的HOMA指数的方法(Mat thews等人,Diabetologia1985,28:412-19)、测定完整胰岛素原与胰岛素的比率的方法(Forst等人,Diabetes2003,52(增刊1):A459)及正常血糖钳夹研究。此外，可以胰岛素敏感性的潜在替代物来监测血浆脂联素(adiponectin)含量。用下式计算稳态评估模型(HOMA)-IR得分对胰岛素抵抗的估算(Galvin P等人,Diabet Med1992;9:921-8)：
HOMA-IR=[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血浆葡萄糖(mmol/L)/22.5]
通常，在每天临床实践中使用其它参数评估胰岛素抵抗。优选地，使用患者的甘油三酯浓度，例如当增加的甘油三酯含量与胰岛素抵抗的存在显著相关时。
具发展IGT或IFG或II型糖尿病倾向的患者为具有高胰岛素血症且根据定义具胰岛素抵抗的血糖正常者。具有胰岛素抵抗的典型患者通常超重或肥胖。若可检测到胰岛素抵抗，则此为存在前驱糖尿病的强有力指示。因此，为了保持葡萄糖稳态，个体可能需要多达另一个体2-3倍的胰岛素，否则将具有任何直接病理学意义。
研究胰腺β细胞功能的方法与上文关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素抵抗的方法类似：可例如通过测定β细胞功能的HOMA指数(Mat thews等人,Diabetologia1985,28:412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比率(Forst等人,Diabetes2003,52(增刊1):A459)、口服葡萄糖耐受性测试或膳食耐受性测试后胰岛素/C-肽分泌或通过采用高血糖症钳夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐受性测试后建立极小模型(Stumvoll等人,Eur J Clin Invest2001,31:380-81)来测量β细胞功能的改善。
术语“前驱糖尿病”为个体易发展II型糖尿病的病症。前驱糖尿病扩展了葡萄糖耐量降低的定义，使其包括空腹血液葡萄糖在高正常范围(≥100mg/dL)内(J.B.Meigs等人,Diabetes2003;52:1475-1484)且具有空腹高胰岛素血症(高血浆胰岛素浓度)的个体。美国糖尿病协会(American Diabetesassociation)及美国国立糖尿病、消化与肾病研究所(National institute ofDiabetes and Digestive and Kidney Diseases)共同发布的题为“The Preventionor Delay of Type2Diabetes”的状况报告中阐述鉴别前驱糖尿病为严重的健康威胁的科学及医学基础(Diabetes Care2002;25:742-749)。
可能具有胰岛素抵抗的个体为具有两个或多个下列特征的个体：1)超重或肥胖、2)高血压、3)高脂质血症、4)一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或II型糖尿病。可通过计算HOMA-IR得分确认这些个体的胰岛素抵抗。就本发明而言，胰岛素抵抗定义为个体的HOMA-IR得分>4.0或HOMA-IR得分高于如关于实验室执行葡萄糖及胰岛素检定所定义的正常值的上限的临床病症。
术语“II型糖尿病”定义为个体空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的疾病。血液葡萄糖值的测量为常规医学分析中的标准方法。若进行葡萄糖耐受性测试，则在空腹时服用75g葡萄糖后2小时，糖尿病患者的血糖含量将超过每分升血浆200mg葡萄糖。在葡萄糖耐受性测试中，在禁食10-12小时后对所测试患者口服给药75g葡萄糖，且在即将服用葡萄糖之前及服用葡萄糖之后1小时及2小时记录血糖含量。在健康个体中，服用葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血浆60至110mg，服用葡萄糖后1小时，将小于200mg/dL，且服用后2小时，将小于140mg/dL。若服用后2小时的数值为140至200mg，则此被视为异常葡萄糖耐受性。
术语“晚期II型糖尿病”包括继发性药物失败、具胰岛素疗法适应症且发展成微血管及大血管并发症(例如糖尿病肾病、冠心病(CHD))的患者。
术语“HbA1c”是指血红蛋白B链的非酶促糖化的产物。本领域技术人员熟知其测定法。在监测糖尿病的治疗时，HbA1c值尤其重要。因为HbA1c的产生基本上取决于血糖含量及红细胞寿命，所以HbA1c在“血糖记忆”意义上反映前4-6周的平均血糖含量。接受糖尿病积极治疗而持续良好调节HbA1c值(即检体的总血红蛋白小于6.5%)的糖尿病患者显著受到优选保护而避免糖尿病性微血管病变。例如，二甲双胍本身可使糖尿病患者的HbA1c值平均改善约1.0-1.5%。在所有糖尿病患者中，此下降的HbA1C值仍不足以达到HbA1c<6.5%且优选<6%的所要目标范围。
“代谢综合症”，还称为“X综合症”(用于代谢疾病相关内容中)，还称为“代谢不良综合症”，为主要特征为胰岛素抵抗的复合综合症(Laaksonen DE等人,Am J Epidemiol2002;156:1070-7)。根据ATP III/NCEP准则(ExecutiveSummary of the Third report of the National Cholesterol education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,evaluation,and Treatment of High Bloodcholesterol in adults(Adult Treatment Panel III)JAMA:Journal of the AmericanMedical association(2001)285:2486-2497)，当存在三个或多个下列风险因素时，诊断为代谢综合症：
1.腹部型肥胖，定义为男性腰围>40英寸或102cm，及女性腰围>35英寸或94cm；或就日本种族或日本患者而言，定义为男性腰围≥85cm及女性腰围≥90cm；
2.甘油三酯：≥150mg/dL
3.男性HDL-胆固醇<40mg/dL
4.血压≥130/85mmHg(SBP≥130或DBP≥85)
5.空腹血液葡萄糖≥110mg/Dl。
已验证NCEP定义(Laaksonen DE等人,Am J Epidemiol.(2002)156:1070-7)。还可由医学分析中及例如Thomas L(编)：“Labor und Diagnose”,TH-Books Verlagsgesellschaft mbH,Frankfurt/Main,2000中描述的标准方法测定血液中的甘油三酯及HDL胆固醇。
根据常用定义，若收缩压(SBP)超过140mmHg的值且舒张压(DBP)超过90mmHg的值，则诊断为高血压。若患者罹患显性糖尿病，则目前推荐收缩压降至低于130mmHg的程度且舒张压降至低于80mmHg。
在本发明含义中，青光眼为视神经损坏从而导致进行性不可逆视力丧失的疾病。其通常但并非总是与眼睛中液体压力升高有关。神经损坏涉及视网膜神经节细胞的特征模式损失。存在许多不同子类型的青光眼，但其均可视为视神经病变类型。眼内压力升高为产生青光眼的显著风险因素(高于21mmHg或2.8kPa)。一个人可能在相对低压力下产生神经损坏，而另一个人可具有高眼压多年而从未产生损坏。未经治疗的青光眼导致视神经永久损坏及随的产生视场损失，此可能发展成失明。
在本发明含义内，动脉粥样硬化(还称为动脉硬化性血管疾病或ASVD)为动脉壁由于脂肪材料(例如胆固醇)堆积而增厚的疾病。此为影响动脉血管的综合症，为动脉壁的慢性发炎反应，很大程度上由巨噬细胞白血球蓄积引起且经低密度脂蛋白(携带胆固醇及甘油三酯的血浆蛋白)促进，功能性高密度脂蛋白(HDL)未自巨噬细胞充分移除脂肪及胆固醇。
术语“血脂异常/高脂质血症”定义包括脂蛋白生产过剩或不足的脂蛋白代谢病症。血脂异常可显现为总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇及甘油三酯浓度升高，及血液中的“有益”高密度脂蛋白(HDL)胆固醇浓度降低。当成人LDL胆固醇含量超过100mg/dL(2.60mmol/L)，HDL胆固醇含量等于或低于40mg/dL(1.02mmol/L)，且甘油三酯含量超过150mg/dL(1.7mmol/L)时，表明本发明含义内的血脂异常/高脂质血症。
术语“预防性治疗”与“预防”可互换使用。
详细说明
本发明的方面，具体的药物组合物、方法及用途是指化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐。
本发明的方面，具体的药物组合物、方法及用途是指至少一种适于治疗或预防一种或多种选自以下的疾病的治疗剂2：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、动脉粥样硬化、青光眼、血脂异常/高脂质血症及高血糖症。
至少一种第二治疗剂2优选选自2.a)至2.m)：
2.a)双胍类，
2.b)磺酰脲类，
2.c)格列奈类，
2.d)噻唑烷二酮类，
2.e)α-葡糖苷酶抑制剂，
2.f)胰岛素及胰岛素类似物，
2.g)二肽基肽酶IV抑制剂(DPPIV抑制剂)，
2.h)SGLT2抑制剂，
2.i)PPARγ/α调节剂，
2.j)葡萄糖依赖性促胰岛素多肽激动剂，
2.k)β-3激动剂，
2.l)GLP1及GLP1类似物，
2.m)PPARγ调节剂，及
2.n)HMG-CoA还原酶抑制剂，
2.o)PPARδ调节剂。
至少一种第二治疗剂2更优选选自如上文及下文所述的2.a)、2.g)及2.h)。
双胍类的实例为二甲双胍(2.a1)、苯乙双胍(2.a2)及丁双胍(2.a3)。化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与双胍类(例如二甲双胍)组合可改善血糖控制且可与双胍类协同作用以例如减轻体重，其对通常与II型糖尿病相关的代谢综合症产生整体有益作用。
磺酰脲类的实例为氯磺丙脲(2.b1)、醋磺环己脲(2.b2)、妥拉磺脲(2.b3)、格列本脲(2.b4)、甲苯磺丁脲(2.b5)、格列美脲(2.b6)、格列吡嗪(2.b7)、格列喹酮(2.b8)、格列波脲(2.b9)、格列本脲(2.b10)及格列齐特(2.b11)。因为磺酰脲类功效在治疗过程中逐渐减弱，所以化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与磺酰脲类组合可向患者提供优选血糖控制的额外益处。此组合还允许降低磺酰脲类剂量，此可解释为更少低血糖，而低血糖为磺酰脲的不良副作用。
格列奈类(meglitinides)的实例为那格列奈(2.c1)、瑞格列奈(2.c2)及米格列奈(2.c3)。因为格列奈类功效在治疗过程中逐渐减弱，所以化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与格列奈类组合可向患者提供优选血糖控制的额外益处。此组合还可降低格列奈类剂量，此可解释为较少低血糖，而低血糖为美格列奈的不良副作用。
噻唑烷二酮类的实例为吡格列酮(2.d1)、罗格列酮(2.d2)、曲格列酮(2.d3)及环格列酮(2.d4)。化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与噻唑烷二酮类组合的其它益处可涉及协同降低血液葡萄糖、改善血糖控制、改善由噻唑烷二酮类引起的体液潴留及降低或取消与使用噻唑烷二酮类相关的体重增加。
α-葡糖苷酶抑制剂的实例为米格列醇(2.e1)、阿卡波糖(2.e2)及伏格列波糖(2.e3)。化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与α-葡糖苷酶抑制剂的组合将增加其血液葡萄糖降低作用且可允许降低通常与不合意肠胃副作用有关的α-葡糖苷酶抑制剂剂量，因此使其更耐受且改善患者对治疗的顺应性。
胰岛素及胰岛素类似物的实例为短效胰岛素，如赖脯胰岛素
Figure BDA00003114993400161
(2.f1)、门冬胰岛素
Figure BDA00003114993400162
(2.f2)、谷赖胰岛素
Figure BDA00003114993400163
(2.f3)；普通胰岛素(2.f4)；中效胰岛素，如NPH-胰岛素；及长效胰岛素，如慢胰岛素(2.f5)及特慢胰岛素(2.f6)、甘精胰岛素(2.f7)、地特胰岛素
Figure BDA00003114993400165
(2.f8)。术语胰岛素包括重组胰岛素。胰岛素的使用通常造成由胰岛素同化作用以及体液潴留引起的体重增加。化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与胰岛素或胰岛素类似物组合将实现利用较低剂量的胰岛素达成优选血糖控制。
DPP IV抑制剂的实例为地格列汀(2.g1)、卡格列汀(2.g2)、美格列汀(2.g3)、西格列汀(2.g4)、维格列汀(2.g5)、萨格列汀(2.g6)、利格列汀(linagliptin)(2.g7)、度格列汀(2.g8)、吉格列汀(2.g9)及阿格列汀(2.g10)。化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与DPPIV抑制剂组合预期改善血糖控制。
SGLT2抑制剂的实例为6-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-甲氧基-苯甲腈(2.h1)、2-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲氧基-苯甲腈(2.h2)、1-氰基-2-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲基-苯(2.h3)、2-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-羟基-苯甲腈(2.h4)、2-(4-乙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈(2.h5)、2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈(2.h6)、1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯(2.h7)、1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(2.h8)、1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(2.h9)、1-甲基-2-[4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(2.h10)、1-甲基-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(2.h11)、达格列净(2.h12)、阿格列净(2.h13)、瑞格列净(2.h14)、舍格列净(2.h15)及坎格列净(2.h16)。化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与SGLT2抑制剂组合预期改善血糖控制。
化合物(2.h1)至(2.h11)及其合成方法描述于例如以下专利申请中：WO2005/092877、WO2006/117360、WO2006/117359、WO2006/120208、WO2006/064033、WO2007/031548、WO2007/093610、WO2008/020011、WO2008/055870。
PPARγ/α调节剂的实例为替格列扎(2.i1)、莫格列扎(2.i2)及KRP297(2.i3)。化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与PPARγ/α调节剂组合预期改善血糖控制。
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽激动剂的实例为普兰林肽(2.j1)及淀粉素(amlyin)(2.j2)。与该第二治疗剂2组合预期改善血糖控制。
β-3激动剂的实例为利托勃隆(2.k1)、YM178(2.k2)、索拉勃隆(2.k3)、他利勃隆(2.k4)、N-5984(2.k5)、GRC-1087(2.k6)、雷法勃隆(2.k7)及FMP825(2.k8)。化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与β-3激动剂组合预期改善血糖控制。
GLP1及GLP1类似物的实例为艾塞那肽(2.l1)、利拉鲁肽(2.l2)及他司鲁肽(2.l3)。化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与GLP-1类似物组合预期改善血糖控制及增加GLP-1类似物减轻体重作用。
PPARγ调节剂的实例为美他格达森(2.m1)。化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与PPARγ调节剂组合预期改善血糖控制。
HMG-CoA还原酶抑制剂的实例为辛伐他汀(2.n1)、洛伐他汀(2.n2)及普伐他汀(2.n3)。化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶组合预期改善血糖控制。
PPARδ调节剂的实例为GW501516(2.o1)、GW0742(2.o2)、L165041(2.o3)、LY465608(2.o4)及L-796449(2.o5)。
至少一种第二治疗剂2甚至更优选选自(2.a1)、(2.d1)、(2.g7)及(2.h9)。
至少一种第二治疗剂2最优选选自(2.a1)、(2.g7)、(2.h9)。
此外，治疗剂2还可选自GPR119激动剂。
根据本发明，应当理解上文所列的第二治疗剂2的定义还包含其药学上可接受的盐以及其水合物、溶剂合物及多晶型。
因此，本发明的药物组合物、方法及用途涉及选自表1的组合。
表1
组合物编号 化合物1 第二治疗剂2 组合物编号 化合物1 第二治疗剂2
1 1.a 2.a1 84 1.b 2.a1
2 1.a 2.a2 85 1.b 2.a2
3 1.a 2.a3 86 1.b 2.a3
4 1.a 2.b1 87 1.b 2.b1
5 1.a 2.b2 88 1.b 2.b2
6 1.a 2.b3 89 1.b 2.b3
7 1.a 2.b4 90 1.b 2.b4
8 1.a 2.b5 91 1.b 2.b5
9 1.a 2.b6 92 1.b 2.b6
10 1.a 2.b7 93 1.b 2.b7
11 1.a 2.b8 94 1.b 2.b8
12 1.a 2.b9 95 1.b 2.b9
13 1.a 2.b10 96 1.b 2.b10
14 1.a 2.b11 97 1.b 2.b11
15 1.a 2.c1 98 1.b 2.c1
16 1.a 2.c2 99 1.b 2.c2
17 1.a 2.c3 100 1.b 2.c3
18 1.a 2.d1 101 1.b 2.d1
19 1.a 2.d2 102 1.b 2.d2
20 1.a 2.d3 103 1.b 2.d3
21 1.a 2.d4 104 1.b 2.d4
22 1.a 2.e1 105 1.b 2.e1
23 1.a 2.e2 106 1.b 2.e2
24 1.a 2.e3 107 1.b 2.e3
25 1.a 2.f1 108 1.b 2.f1
26 1.a 2.f2 109 1.b 2.f2
27 1.a 2.f3 110 1.b 2.f3
28 1.a 2.f4 111 1.b 2.f4
29 1.a 2.f5 112 1.b 2.f5
30 1.a 2.f6 113 1.b 2.f6
31 1.a 2.f7 114 1.b 2.f7
32 1.a 2.f8 115 1.b 2.f8
33 1.a 2.g1 116 1.b 2.g1
34 1.a 2.g2 117 1.b 2.g2
35 1.a 2.g3 118 1.b 2.g3
36 1.a 2.g4 119 1.b 2.g4
37 1.a 2.g5 120 1.b 2.g5
38 1.a 2.g6 121 1.b 2.g6
39 1.a 2.g7 122 1.b 2.g7
40 1.a 2.g8 123 1.b 2.g8
41 1.a 2.g9 124 1.b 2.g9
42 1.a 2.g10 125 1.b 2.g10
43 1.a 2.h1 126 1.b 2.h1
44 1.a 2.h2 127 1.b 2.h2
45 1.a 2.h3 128 1.b 2.h3
46 1.a 2.h4 129 1.b 2.h4
47 1.a 2.h5 130 1.b 2.h5
48 1.a 2.h6 131 1.b 2.h6
49 1.a 2.h7 132 1.b 2.h7
50 1.a 2.h8 133 1.b 2.h8
51 1.a 2.h9 134 1.b 2.h9
52 1.a 2.h10 135 1.b 2.h10
53 1.a 2.h11 136 1.b 2.h11
54 1.a 2.h12 137 1.b 2.h12
55 1.a 2.h13 138 1.b 2.h13
56 1.a 2.h14 139 1.b 2.h14
57 1.a 2.h15 140 1.b 2.h15
58 1.a 2.h16 141 1.b 2.h16
59 1.a 2.i1 142 1.b 2.i1
60 1.a 2.i2 143 1.b 2.i2
61 1.a 2.i3 144 1.b 2.i3
62 1.a 2.j1 145 1.b 2.j1
63 1.a 2.j2 146 1.b 2.j2
64 1.a 2.k1 147 1.b 2.k1
65 1.a 2.k2 148 1.b 2.k2
66 1.a 2.k3 149 1.b 2.k3
67 1.a 2.k4 150 1.b 2.k4
68 1.a 2.k5 151 1.b 2.k5
69 1.a 2.k6 152 1.b 2.k6
70 1.a 2.k7 153 1.b 2.k7
71 1.a 2.k8 154 1.b 2.k8
72 1.a 2.l1 155 1.b 2.l1
73 1.a 2.l2 156 1.b 2.l2
74 1.a 2.l3 157 1.b 2.l3
75 1.a 2.m1 158 1.b 2.m1
76 1.a 2.n1 159 1.b 2.n1
77 1.a 2.n2 160 1.b 2.n2
78 1.a 2.n3 161 1.b 2.n3
79 1.a 2.o1 162 1.b 2.o1
80 1.a 2.o2 163 1.b 2.o2
81 1.a 2.o3 164 1.b 2.o3
82 1.a 2.o4 165 1.b 2.o4
83 1.a 2.o5 166 1.b 2.o5
当本发明涉及需要治疗或预防的患者时，其主要指人的治疗及预防，但药物组合物还可相应用于哺乳动物的兽医药中。
如上文所述，通过给药本发明药物组合物及尤其鉴于其中化合物1.a及1.b的活性，细胞内皮质甾醇含量降低，导致改善胰岛素敏感性及葡萄糖控制。因此，本发明的治疗或预防有利地适于需要该治疗或预防的患者，其经诊断患有一种或多种选自以下的病症：超重、I级肥胖、II级肥胖、III级肥胖、内脏型肥胖及腹部型肥胖；或禁忌体重增加的个体。
本发明药物组合物及尤其其中的化合物1.a及1.b显示很好的血糖控制功效，尤其降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白(HbA1c)的功效。
此外，本发明的方法和/或用途有利地用于显示一种、两种或多种下列病症的患者：
(a)空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL，尤其大于125mg/dL；
(b)餐后血浆葡萄糖等于或大于140mg/dL；
(c)HbA1c值等于或大于6.5%，尤其等于或大于8.0%。
本发明还公开药物组合物的用途，其用于改善患II型糖尿病或显示前驱糖尿病的第一病征的患者的血糖控制。因此，本发明还包括糖尿病预防。若本发明药物组合物因此在一种上述前驱糖尿病病征出现时就用于改善血糖控制，则可延迟或预防显性II型糖尿病的发作。
此外，本发明药物组合物尤其适于治疗具有胰岛素依赖性的患者，即已经胰岛素或胰岛素衍生物或胰岛素替代物或包含胰岛素或其衍生物或替代物的制剂治疗或将经其治疗或需要其治疗的患者。这些患者包括II型糖尿病患者及I型糖尿病患者。
可发现，通过使用本发明药物组合物，即使在血糖控制不充分的患者中，尤其在尽管经抗糖尿病药物治疗、例如尽管经最大耐受剂量的二甲双胍或磺酰脲类抗糖尿病药物口服单一疗法治疗但仍无法充分控制血糖的患者中，还能实现血糖控制的改善。二甲双胍的最大耐受剂量为例如每天三次850mg或其任何等效量。在本发明的范围中，术语“不充分血糖控制”是指患者显示HbA1c值大于6.5%，尤其大于8%的病症。
因此，根据本发明的优选方案，提供在经诊断患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗、代谢综合症和/或II型或I型糖尿病的有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法，其特征在于如上文所定义的化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与至少一种如上文及下文所定义的第二治疗剂2组合或交替给药。
此外，本发明药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种以下病症的患者：
(a)肥胖(包括I级、II级和/或III级肥胖)、内脏型肥胖和/或腹部型肥胖，
(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL，
(c)女性患者HDL-胆固醇血液含量<40mg/dL及男性患者<50mg/dL，
(d)收缩压≥130mmHg且舒张压≥85mmHg，
(e)空腹血液葡萄糖含量≥110mg/dL，
(f)LDL-胆固醇血液含量≥130mg/dL。
认为经诊断患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合症的患者发展心血管疾病(例如心肌梗塞、冠心病、心脏机能不全、血栓栓塞事件)的风险增加。本发明的血糖控制可使得心血管风险降低。
使用本发明的药物组合物，本发明的治疗或预防在禁忌使用另一抗糖尿病药物(例如二甲双胍)的单一疗法和/或对治疗剂量的该药物不耐受的患者中可能有利。本发明的治疗或预防尤其对显示一种或多种以下病症或患一种或多种以下病症的风险增加的患者可能有利：肾机能不全或肾病、心脏病、心力衰竭、肝病、肺病、乳酸性酸中毒的分解代谢状态(catabolytic state)和/或危险，或怀孕期或哺乳期女性患者。
此外，可发现给药本发明药物组合物不产生低血糖症风险或低血糖症风险较低。因此，本发明的治疗或预防对显示低血糖症风险或患低血糖症的风险增加的患者还可能有利。
本发明药物组合物尤其适于在II型糖尿病患者中长期治疗或预防如上文及下文所述的疾病和/或病症，尤其适于长期血糖控制。
如上文及下文所用的术语“长期”表示对患者的治疗或向患者给药的时间长于12周，优选长于25周，甚至更优选长于1年。
因此，本发明的尤其优选实施方案提供改善(尤其长期改善)II型糖尿病患者、尤其晚期II型糖尿病患者、尤其另外经诊断患有超重、肥胖(包括I级、II级和/或III级肥胖)、内脏型肥胖和/或腹部型肥胖的患者的血糖控制的治疗(优选口服治疗)方法。
给药本发明的化合物1.a和/或化合物1.b、其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与至少一种第二治疗剂2的组合可具有加和或超加和作用且当与通常方式的单一疗法中使用的单独化合物1.a和/或化合物1.b或单独第二治疗剂2比较时提供剂量降低、副作用降低和/或间隔延长。当化合物1.a和/或化合物1.b与第二治疗剂2组合(例如同时)给药时及当其交替给药时(例如以单独制剂依次给药)均观测到上述作用。在第二治疗剂可注射，尤其为生物制剂的情形中，可发现与化合物1.a和/或化合物1.b组合的其它益处，例如借助于间隔和/或剂量降低来降低费用。
应当理解，欲向患者给药且在本发明治疗或预防中需要使用的本发明药物组合物的量将随给药途径、需要治疗或预防的疾病的性质及严重程度、患者年龄、体重及身体状况、伴随的药物治疗而变化，且最终将由主治医师决定。然而，一般而言，本发明的化合物1.a和/或化合物1.b及至少一种第二治疗剂2以足以通过其组合或交替给药改善待治疗患者的血糖控制的量包括于药物组合物或剂型中。
下文描述待用于本发明的药物组合物及方法及用途中的化合物1.a和/或化合物1.b及第二治疗剂2的量的优选范围。这些范围是指就成人患者而言每天给药的量且可根据每天给药2、3、4次或多次及根据其它给药途径及根据患者年龄相应调整。
在本发明范围内，药物组合物(胰岛素及GLP-1激动剂除外)优选口服给药。其它给药形式还为可能的且描述于下文中。包含化合物1.a和/或化合物1.b的剂型优选口服给药。通常熟知第二治疗剂的给药途径。
一般而言，本发明的药物组合物及方法中的化合物1.a和/或化合物1.b的量优选在通常针对使用这些化合物的单一疗法所推荐的量的1/10至1/1范围内。有利地，本发明的组合疗法利用较低剂量的在单一疗法中所用或通用疗法中所用的单独化合物1.a及化合物1.b或单独第二治疗剂2，因此避免那些药物用作单一疗法时引起的可能毒性及不良副作用。
化合物1.a及化合物1.b的量优选在每天0.1mg至1000mg或每天0.1至100mg，甚至更优选每天1至50mg或2至50mg范围内。口服给药优选。因此，药物组合物可包含上文所述的量用于每天一次给药，及0.05mg至500mg、甚至更优选0.05至50mg或0.5至25mg用于每天两次给药。
一般而言，本发明药物组合物及方法中第二治疗剂2的量优选在通常针对使用该第二治疗剂的单一疗法所推荐的量的1/5至1/1范围内。
二甲双胍的优选剂量范围为每天100至4000mg，尤其每天200至3500mg，最优选每天500至3000mg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为100至3000、50至1500及35至1000mg。实例为每天1次、2次或3次500或850mg，每天1次或2次1000mg或每天1次2000mg。
吡格列酮的优选剂量范围为每天5至50mg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为5至50、2至25及2至20mg。实例为每天1次15、30或45mg。
罗格列酮的优选剂量范围为每天1mg至10mg。用于每天1次或2次给药的药物组合物的量的优选范围分别为4至8mg及4mg。
噻唑烷二酮(而非如上文所述的吡格列酮或罗格列酮)的优选剂量范围为每天2至100mg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为2至100、1至50及1至33mg。
米格列醇的优选剂量范围为每天10至300mg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为10至300、5至150及3至100mg。实例为每天1次、2次或3次50或100mg。
格列本脲的优选剂量范围为每天1至20mg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为1至20、0.5至10及0.5至7mg。
甲苯磺丁脲的优选剂量范围为每天100至3000mg，优选每天500至3000mg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为100至3000、50至1500及35至1000mg。
格列美脲的优选剂量范围为每天0.5至10mg，尤其每天1至6mg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为0.5至10、0.25至5及0.2至3mg。
格列吡嗪的优选剂量范围为每天1至50mg，尤其每天2.5至40mg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为1至50、0.5至25及0.3至17mg。
格列喹酮的优选剂量范围为每天10至150mg，尤其每天30至120mg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为10至150、5至75及3至50mg。
格列波脲的优选剂量范围为每天5至75mg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为5至75、3至40及2至25mg。
格列齐特的优选剂量范围为每天25至320mg，尤其每天80至160mg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为25至320、12至160及10至80mg。
那格列奈的优选剂量范围为每天15至540mg，尤其每天60至360mg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为15至360、7至180及5至120mg。
瑞格列奈的优选剂量范围为每天0.1至16mg，尤其每天0.5至12mg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为0.1至16、0.05至8及0.03至5mg。
美他格达森的优选剂量范围为每天40至600mg，尤其每天200至600mg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为40至600、20至300及15至200mg。
PPARγ/α调节剂的优选剂量范围为每天0.5至10mg，尤其每天2.5至5mg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为0.5至10、0.2至5及0.1至3mg。
普兰林肽的优选剂量范围为每天15μg至120μg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为15至120、8至60及5至40μg。
α葡糖苷酶抑制剂的优选剂量范围为每天0.1至500mg。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为0.1至500、0.05至250及0.03至133mg。
伏格列波糖的优选剂量范围为每天0.1至2.0mg，尤其每天0.2至1.0mg。用于每天2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为0.1至0.5mg及0.1至0.3mg。
阿卡波糖的优选剂量范围为每天50至300mg，尤其每天150至300mg。用于每天2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为100至150mg及50至100mg。实例为每天2次或3次50或100mg。
胰岛素的优选剂量范围为每天1至250IU。用于每天1次、2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为1至250、0.5至125及0.3至90IU。术语“IU”是指国际单位。
利格列汀的优选剂量范围为每天1至10mg，尤其每天3至6mg。用于每天2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为1至5mg及2至3mg。
组2.h)的化合物的优选剂量范围为每天1至100mg，尤其每天5至50mg，更优选每天10至25mg。用于每天2次或3次给药的药物组合物的量的优选范围分别为5至50mg及10至25mg。
本发明药物组合物中1.a和/或1.b及第二治疗剂2的量对应于如上文所提供的单独剂量范围。例如，药物组合物包含2.5至100mg的量的1.a和/或1.b及50至1500mg的量的二甲双胍。
在本发明的方法及用途中，1.a和/或1.b及至少一种第二治疗成分2组合或交替给药。术语“组合给药”是指两种活性成分同一时间给药，即同时或基本上同一时间给药。术语“交替给药”是指给药第一活性成分，且在一段时间后给药第二活性成分，即两种活性成分依次给药。该一段时间可在30分钟至12小时范围内。组合或交替给药可为每天一次、两次、三次或四次。
关于1.a和/或1.b与至少一种第二治疗成分2组合给药，所有活性成分均可以单个剂型存在，例如片剂或胶囊，或各活性成分可存在于单独剂型中，例如两种不同或相同剂型中。
关于交替给药，各活性成分存在于单独剂型中，例如两种不同或相同剂型中。
因此，本发明药物组合物可以单个剂型存在，其包含1.a和/或1.b与至少一种第二治疗成分2；以及以单独剂型存在，其中一个剂型包含1.a和/或1.b且另一剂型包含至少一种第二治疗成分2。
当一种活性成分必需比另一活性成分(例如需要每天一次给药)较频繁给药(例如每天2次)时可能出现此情形。因此，术语“组合或交替给药”还包括首先组合或交替给药两种活性成分，且一段时间后仅再次给药一种活性成分的给药方案，或反之亦然。
因此，本发明还包括呈单独剂型的药物组合物，其中一个剂型包含1.a和/或1.b与第二治疗剂2且另一剂型包含1.a和/或1.b或至少一种第二治疗剂2。
呈单独或多个剂型、优选呈分装部分的试剂盒形式的药物组合物适用于组合疗法中，以灵活地满足患者的单独治疗需要。
优选的分装部分的试剂盒包含：
(a)第一容器，其包括含有1.a和/或1.b及至少一种药学上可接受的载体的剂型，及
(b)第二容器，其包括含有至少一种第二治疗剂2及至少一种药学上可接受的载体的剂型。
本发明的另一方面为一种制品，其包含本发明的呈单独剂型的药物组合物及标签或包装说明书(package insert)，该标签或包装说明书包含待组合或交替给药的单独剂型的说明。
本发明的另一方面为一种制品，其包含药物(包含本发明的1.a和/或1.b)及标签或包装说明书，该标签或包装说明书包含该药物可或待与包含本发明的至少一种第二治疗剂2的药物组合或交替给药的说明。
本发明的另一方面为一种制品，其包含药物(包含本发明的至少一种第二治疗剂2)及标签或包装说明书，该标签或包装说明书包含该药物可或待与包含本发明的1.a和/或1.b的药物组合或交替给药的说明。
本发明药物组合物的所要剂量宜以每天一次提供或以适当时间间隔给药的分次剂量(例如每天两次、三次或三次以上剂量)提供。
药物组合物可经配制以供以液体或固体形式或以适于通过吸入或吹入给药的形式口服、经直肠、经鼻、局部(包括经颊及舌下)、经皮、经阴道或肠胃外(包括肌肉内、皮下及静脉内)给药。口服给药优选。适当时，制剂宜以单独剂量单元呈现且可由制药技术中熟知的任何方法制备。所有方法均包括以下步骤：使活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(如液体载体或细粉状固体载体或两者)混合，接着在必要时使产品成形为所要制剂。
药物组合物可配制为以下形式：片剂、颗粒剂、细颗粒剂、散剂、胶囊、囊片、软胶囊、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、咀嚼片、糖锭、泡腾片、滴剂、悬浮液、速溶片、口服快速分散片等。
药物组合物及剂型优选包含一种或多种药学上可接受的载体，在与制剂的其它成分兼容且对其接受者无害的意义上载体必需为“可接受”。
适于口服给药的药物组合物宜呈单独单元形式，例如胶囊，包括各含有预定量的活性成分的软明胶胶囊、扁胶剂或片剂；散剂或颗粒剂；溶液、悬浮液或乳液，例如糖浆、酏剂或自乳化传递系统(SEDDS)。活性成分还可呈大丸剂、药糖剂(electuary)或糊剂形式。用于口服给药的片剂及胶囊可含有通用赋形剂，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂。可根据本技术领域中熟知的方法包覆片剂。口服液体制剂可呈以下形式，例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂；或可呈在使用前以水或其他适合赋形剂复原的干产品形式。这些液体制剂可含有通用添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水性赋形剂(其可包括食用油)或防腐剂。
本发明药物组合物还可经配制以用于肠胃外给药(例如通过注射，例如快速注射或连续输注)且可呈于含添加的防腐剂的安瓿、预填充注射器、小体积输注或多剂量容器中的单位剂型。该组合物可采用例如于油性或水性赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式且可含有例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂。或者，活性成分可呈通过无菌分离无菌固体或通过自溶液冻干获得的粉末形式，其在使用前以适合赋形剂(例如无菌无热原质水)复原。
载体为固体的适于经直肠给药的药物组合物最优选呈单位剂量栓剂形式。适合载体包括可可脂及本技术领域中常用的其它物质，且栓剂宜通过混合活性化合物与软化或熔融载体，随后冷却且在模具中成形而形成。
相比于仅包含两种活性成分中的一者的药物组合物及方法，本发明药物组合物及方法在治疗及预防如上文所述的那些疾病及病症中显示有利作用。可发现例如关于功效、剂量强度、给药频率、药效学性质、药代动力学特性、不良作用等的有利作用。
可通过本技术领域中已知的动物模型测试本发明范围内的任何上述组合。在下文中，描述适于评估本发明药物组合物及方法的药理学相关特性的体内实验：
可在高胰岛素血症或糖尿病性非人灵长类动物中测试本发明的药物组合物及方法。
可在上文所述的动物模型中单次或多次给药单独及组合的1.a和/或1.b与第二治疗剂2之后通过追踪平均空腹血浆葡萄糖来测试本发明的组合对血糖控制的作用。本发明的组合相比于各单一疗法显著降低平均空腹葡萄糖。此外，在上文所述动物模型中多次给药单独及组合的1.a和/或1.b与第二治疗剂2之后，可通过测量血液中的HbA1c值或果糖胺值测定对血糖控制的作用。本发明的组合相比于各单一疗法显著降低HbA1c值或果糖胺值。
可通过在上文所述动物模型中较低剂量的组合及单一疗法对血糖控制的作用测试1.a和/或1.b或第二治疗剂2中任一者或两种活性成分的可能剂量降低。较低剂量的本发明组合相比于安慰剂治疗显著改善血糖控制，而较低剂量的单一疗法则不然。
本领域技术人员已知药学上可接受的载体的实例。
本领域技术人员已知制备本发明1.a和/或1.b的方法。可使用文献中所述的合成方法制备本发明化合物，特别是如WO09/134400及WO10/011314中所述。
合成第二治疗剂2的方法描述于科学文献和/或公开的专利文件中。
1.a和/或1.b和/或第二治疗剂2可以药学上可接受的盐形式存在。药学上可接受的盐包括例如无机酸的盐，该无机酸如盐酸、硫酸及磷酸；有机羧酸的盐，该有机羧酸如乙二酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸及谷氨酸；及有机磺酸的盐，该有机磺酸如甲烷磺酸及对甲苯磺酸。可通过在溶剂及分解剂中混合适当量及比率的所述化合物及酸来形成盐。其还可通过与其它盐形式进行阳离子或阴离子交换获得。
1.a和/或1.b和/或第二治疗剂2或其药学上可接受的盐可以溶剂合物(例如水合物或醇加合物)形式存在。
可如例如WO09/134400及WO10/011314中所述研究1.a和/或1.b的生物特性。
制剂实施例
以下可类似于现有技术中已知的方法获得的制剂实施例用于更详细地说明本发明，而非将本发明局限于这些实施例之内容。术语“活性物质”表示一种或多种本发明化合物，即表示本发明的1.a和/或1.b或本发明的第二治疗剂2或1.a和/或1.b与该第二治疗剂2的组合，例如选自如表1中所列的组合1a至7h。第二治疗剂2的其它适合制剂可为市场有售的那些制剂或如文献中所述的制剂，例如现期刊物“Rote
Figure BDA00003114993400291
”(Editio Cantor Verlag Aulendorf,Germany)或“Physician's Desk Reference”中所公开。
实施例1：每10ml含有75mg活性物质的干燥安瓿
组成：
活性物质  75.0mg
甘露糖醇  50.0mg
注射用水  补足至10.0ml
制备：
将活性物质及甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。为制备即用型溶液，将产物溶解于注射用水中。
实施例2：每2ml含有35mg活性物质的干燥安瓿
组成：
制备：
将活性物质及甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。
为制备即用型溶液，将产物溶解于注射用水中。
实施例3：含有50mg活性物质的片剂
组成：
Figure BDA00003114993400293
制备：
将(1)、(2)及(3)与(4)的水溶液混合在一起且制粒。向干燥的制粒物质中添加(5)。由此混合物压制片剂，该片剂具双平面，两侧有刻面且在一侧上有分割凹痕(dividingnotch)。
片剂直径：9mm。
实施例4：含有350mg活性物质的片剂
制备：
Figure BDA00003114993400301
将(1)、(2)及(3)与(4)的水溶液混合在一起且制粒。向干燥的制粒物质中添加(5)。由此混合物压制片剂，该片剂具双平面，两侧有刻面且在一侧上有分割凹痕。
片剂直径：12mm。
实施例5：含有50mg活性物质的胶囊
组成：
Figure BDA00003114993400302
制备：
以(3)研磨(1)。在剧烈混合下，将此研磨物添加至(2)与(4)的混合物中。在胶囊填充机中将此粉末混合物封装至3号硬明胶胶囊中。
实施例6：含有350mg活性物质的胶囊
组成：
Figure BDA00003114993400311
制备：
以(3)研磨(1)。在剧烈混合下，将此研磨物添加至(2)与(4)的混合物中。在胶囊填充机中将此粉末混合物封装至0号硬明胶胶囊中。
实施例7：含有100mg活性物质的栓剂
组成：

Claims (18)

1.药物组合物，其包含具有以下结构的化合物：
和/或具有以下结构的化合物：
Figure FDA00003114993300012
或其药学上可接受的盐，与适于治疗或预防一种或多种选自以下的疾病的至少一种第二治疗剂2：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、动脉粥样硬化、青光眼及高血糖症。
2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于该至少一种第二治疗剂2选自：
2.a)双胍类，
2.b)磺酰脲类，
2.c)格列奈类，
2.d)噻唑烷二酮类，
2.e)α-葡糖苷酶抑制剂，
2.f)胰岛素及胰岛素类似物，
2.g)二肽基肽酶IV抑制剂(DPP IV抑制剂)，
2.h)SGLT2抑制剂，
2.i)PPARγ/α调节剂，
2.j)葡萄糖依赖性促胰岛素多肽激动剂，
2.k)β-3激动剂，
2.l)GLP1及GLP1类似物，
2.m)PPARγ调节剂，及
2.n)HMG-CoA还原酶抑制剂，
2.o)PPARδ调节剂。
3.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于该至少一种第二治疗剂2选自2.a)、2.g)及2.h)。
4.根据权利要求2的药物组合物，其特征在于该至少一种第二治疗剂2选自：二甲双胍(2.a1)、苯乙双胍(2.a2)、丁双胍(2.a3)、氯磺丙脲(2.b1)、醋磺环己脲(2.b2)、妥拉磺脲(2.b3)、格列本脲(2.b4)、甲苯磺丁脲(2.b5)、格列美脲(2.b6)、格列吡嗪(2.b7)、格列喹酮(2.b8)、格列波脲(2.b9)、格列本脲(2.b10)、格列齐特(2.b11)、那格列奈(2.c1)、瑞格列奈(2.c2)、米格列奈(2.c3)、吡格列酮(2.d1)、罗格列酮(2.d2)、曲格列酮(2.d3)、环格列酮(2.d4)、米格列醇(2.e1)、阿卡波糖(2.e2)、伏格列波糖(2.e3)、赖脯胰岛素(2.f1)、门冬胰岛素
Figure FDA00003114993300022
(2.f2)、谷赖胰岛素
Figure FDA00003114993300023
(2.f3)、普通胰岛素(2.f4)、如NPH-胰岛素的中效胰岛素及如慢胰岛素(2.f5)及特慢胰岛素(2.f6)的长效胰岛素、甘精胰岛素
Figure FDA00003114993300024
(2.f7)、地特胰岛素
Figure FDA00003114993300025
(2.f8)、地那列汀(2.g1)、卡格列汀(2.g2)、美格列汀(2.g3)、西格列汀(2.g4)、维格列汀(2.g5)、萨格列汀(2.g6)、利格列汀(2.g7)、度格列汀(2.g8)、吉米格列汀(2.g9)、阿格列汀(2.g10)、6-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-甲氧基-苯甲腈(2.h1)、2-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲氧基-苯甲腈(2.h2)、1-氰基-2-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲基-苯(2.h3)、2-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-羟基-苯甲腈(2.h4)、2-(4-乙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈(2.h5)、2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈(2.h6)、1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯(2.h7)、1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(2.h8)、1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(2.h9)、1-甲基-2-[4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(2.h10)、1-甲基-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(2.h11)、达格列净(2.h12)、阿格列净(2.h13)、瑞格列净(2.h14)、舍格列净(2.h15)、坎格列净(2.h16)、替格列扎(2.i1)、莫格列扎(2.i2)、KRP297(2.i3)、普兰林肽(2.j1)、淀粉素(2.j2)、利托勃隆(2.k1)、YM178(2.k2)、索拉勃隆(2.k3)、他利勃隆(2.k4)、N-5984(2.k5)、GRC-1087(2.k6)、雷法勃隆(2.k7)、FMP825(2.k8)、艾塞那肽(2.l1)、利拉鲁肽(2.l2)、他司鲁肽(2.l3)、美他格达森(2.m1)、辛伐他汀(2.n1)、洛伐他汀(2.n2)、普伐他汀(2.n3)、GW501516(2.o1)、GW0742(2.o2)、L165041(2.o3)、LY465608(2.o4)及L-796449(2.o5)。
5.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于该至少一种第二治疗剂2为(2.a1)、(2.d1)、(2.g7)及(2.h9)。
6.根据上述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于该组合物适于组合或同时或依次使用1.a和/或1.b以及该至少一种该第二治疗剂2。
7.根据上述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于1.a和/或1.b与该至少一种第二治疗剂2以单一剂型存在。
8.根据上述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于1.a和/或1.b与该至少一种第二治疗剂2各自以单独剂型存在。
9.化合物1.a和/或1.b或其药学上可接受的盐，其用于在有需要的患者中
-预防、延迟或治疗以下代谢疾病、减缓其发展：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖及代谢综合症；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；或
-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、胰岛素抵抗和/或代谢综合症发展成II型糖尿病；或
-预防、延迟或治疗以下疾病或病症、减缓其发展：糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病、神经病、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉闭塞性疾病；或
-减轻体重或预防体重增加或促进体重减轻；或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞的功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能，和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能；或
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；或
-预防、延迟或治疗动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症、减缓其发展，或
-预防、延迟或治疗青光眼及青光眼并发症、减缓其发展，或
-预防、延迟或治疗血脂异常/高脂质血症及血脂异常/高脂质血症并发症、减缓其发展；
-改善II型糖尿病患者的血糖控制作为饮食与运动的辅助，或
-改善II型糖尿病患者的血糖控制；
其特征在于1.a和/或1.b与根据权利要求1、2、3、4或5的至少一种第二治疗剂组合或交替给药。
10.根据权利要求1、2、3、4或5的第二治疗剂2或其药学上可接受的盐，其用于在有需要的患者中：
-预防、延迟或治疗以下代谢疾病、减缓其发展：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖及代谢综合症；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；或
-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、胰岛素抵抗和/或代谢综合症发展成II型糖尿病；或
-预防、延迟或治疗以下疾病或病症、减缓其发展：糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病、神经病、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉闭塞性疾病；或
-减轻体重或预防体重增加或促进体重减轻；或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞的功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能，和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能；或
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；或
-预防、延迟或治疗动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症、减缓其发展，或
-预防、延迟或治疗青光眼及青光眼并发症、减缓其发展，或
-预防、延迟或治疗血脂异常/高脂质血症及血脂异常/高脂质血症并发症、减缓其发展；
-改善II型糖尿病患者的血糖控制作为饮食与运动的辅助，或
-改善II型糖尿病患者的血糖控制；
其特征在于第二治疗剂2与1.a和/或1.b或其药学上可接受的盐组合或交替给药。
11.化合物1.a和/或1.b或其药学上可接受的盐，其用于在有需要的患者中：
-预防、延迟或治疗动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症、减缓其发展，或
-预防、延迟或治疗动脉粥样硬化及青光眼并发症、减缓其发展，
-预防、延迟或治疗血脂异常/高脂质血症及血脂异常/高脂质血症并发症、减缓其发展；
-改善II型糖尿病患者的血糖控制作为饮食与运动的辅助，或
-改善II型糖尿病患者的血糖控制。
12.根据权利要求1至8中任一项的药物组合物，其用于在有需要的患者中：
-预防、延迟或治疗以下代谢疾病、减缓其发展：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖及代谢综合症；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；或
-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗和/或代谢综合症发展成II型糖尿病；或
-预防、延迟或治疗以下疾病或病症、减缓其发展：糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病、神经病、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉闭塞性疾病；或
-减轻体重或预防体重增加或促进体重减轻；或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞的功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能，和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能；或
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；或
-预防、延迟或治疗动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症、减缓其发展，或
-预防、延迟或治疗动脉粥样硬化及青光眼并发症、减缓其发展，或
-预防、延迟或治疗血脂异常/高脂质血症及血脂异常/高脂质血症并发症、减缓其发展；
-改善II型糖尿病患者的血糖控制作为饮食与运动的辅助，或
-改善II型糖尿病患者的血糖控制。
13.根据权利要求9至12中任一项的化合物或药物组合物，其中该患者为经诊断患有一种或多种选自超重、肥胖、内脏型肥胖及腹部型肥胖的疾病的个体。
14.根据权利要求9至12中任一项的化合物或药物组合物，其中该患者为出现一种、两种或多种下列病症的个体：
(a)空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL，尤其大于125mg/dL；
(b)餐后血浆葡萄糖等于或大于140mg/dL；
(c)HbA1c值等于或大于6.5%，尤其等于或大于8.0%。
15.根据权利要求9至12中任一项的化合物或药物组合物，其中该患者为出现一种、两种、三种或多种下列病症的个体：
(a)肥胖、内脏型肥胖和/或腹部型肥胖，
(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL，
(c)HDL-胆固醇血液含量女性患者<40mg/dL及男性患者<50mg/dL，
(d)收缩血压≥130mmHg且舒张血压≥85mmHg，
(e)空腹血液葡萄糖含量≥110mg/dL，
(f)LDL-胆固醇血液含量≥130mg/dL。
16.根据权利要求9至12中任一项的化合物或药物组合物，其中该患者为禁忌使用二甲双胍单一疗法和/或无法耐受治疗剂量的二甲双胍的个体。
17.根据权利要求9至12中任一项的化合物或药物组合物，其中该患者为尽管接受一种或多种选自根据权利要求2至5的组a)至n)的抗糖尿病药物治疗但仍无法充分控制血糖的个体。
18.根据权利要求9至12中任一项的化合物或药物组合物，其中该至少一种第二治疗剂2为(2.a1)、(2.d1)、(2.g7)及(2.h9)。
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