TW201304783A - 治療代謝疾病之醫藥組合 - Google Patents

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Bradford S Hamilton
Thomas Rauch
Manami Tsutsumi
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

本發明係關於一種包含請求項1之1.a及/或1.b與至少一種第二治療劑2的醫藥組合物，該第二治療劑2適於治療或預防一或多種選自以下之病狀：第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常及高血糖症。此外，本發明係關於預防或治療代謝疾病及相關病狀之方法。

Description

治療代謝疾病之醫藥組合
本發明係關於包含式1.a或式1.b之11-β-羥基類固醇去氫酶1之抑制劑作為一種活性成分與至少一種其他活性成分2的醫藥組合，該其他活性成分2適於治療或預防一或多種選自以下之病狀：第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、空腹血液葡萄糖異常、高血糖症、血脂異常/高脂質血症。
此外，本發明係關於在有需要之患者中實現以下目的之方法：
-　預防、減緩發展、延遲或治療代謝疾病；
-　改善血糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血色素HbA1c；
-　預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐受性異常、空腹血液葡萄糖異常、胰島素抗性及/或代謝症候群發展成第2型糖尿病；
-　預防、減緩發展、延遲或治療選自由糖尿病併發症組成之群的病狀或病症；
-　減輕體重或預防體重增加或促進體重減輕；
-　預防或治療胰腺β細胞退化，及/或改善及/或恢復胰腺β細胞之功能性，及/或恢復胰腺胰島素分泌之功能性；
-　預防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常積聚引起之疾病或病狀；
-　保持及/或提高胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性；或
-　預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症；
-　預防、減緩發展、延遲或治療青光眼及青光眼併發症；
-　預防、減緩發展、延遲或治療血脂異常/高脂質血症及血脂異常/高脂質血症併發症；
-　作為飲食與運動之輔助，改善第2型糖尿病患者之血糖控制；或
-　改善第2型糖尿病患者之血糖控制，
其特徵在於如下文所定義之式1.a或1.b之11-β-羥基類固醇去氫酶1之抑制劑與至少一種如下文所定義之第二治療劑2組合或交替投與。
此外，本發明係關於在有需要之患者中實現以下目的之方法：
-　預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症；或
-　預防、減緩發展、延遲或治療青光眼及青光眼併發症；或
-　預防、減緩發展、延遲或治療血脂異常/高脂質血症及血脂異常/高脂質血症併發症，
其特徵在於向有需要之患者投與如下文所定義的式1.a或1.b之11-β-羥基類固醇去氫酶1之抑制劑。
此外，本發明係關於如下文所定義的式1.a或1.b之11-β-羥基類固醇去氫酶1之抑制劑的用途，其係用於製造在如上文及下文所述之方法中使用之藥物。
此外，本發明係關於至少一種如下文所定義之第二治療劑2之用途，其係用於製造在如上文及下文所述之方法中使用之藥物。
本發明亦係關於本發明醫藥組合物之用途，其係用於如上文及下文所述之方法中。
化合物(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)乙基)-6-苯基-1,3-氧氮雜環己烷-2-酮(化合物1.a)及3-{(S)-1-[4-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-(S)-6-(2-羥基-2-甲基-丙基)-6-苯基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(化合物1.b)、溶劑合物、水合物及醫藥學上可接受之鹽已揭示於WO 09/134400及WO 10/011314中且具有以下結構：
化合物1.a及1.b為11-β-羥基類固醇去氫酶1之有效抑制劑且因此為有希望用於改善或治療皮質醇含量降低對治療疾病病況有效之病症或疾病的治療劑。
第2型糖尿病為一種日益盛行之疾病，其因高頻率之併發症而導致預期壽命顯著縮短。由於糖尿病相關之微血管併發症，故第2型糖尿病目前為工業化世界中成人發作型視力損失、腎衰竭及截肢的最常見病因。此外，第2型糖尿病之存在導致心血管疾病風險增加2至5倍。
疾病長期持續之後，大多數第2型糖尿病患者的口服療法最終將失敗，且變得具有胰島素依賴性，必需每天注射且每天進行多次葡萄糖量測。
英國前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)證明以二甲雙胍(metformin)、磺醯脲類或胰島素密集治療僅產生有限的血糖控制改善(HbA1c差異為約0.9%)。此外，即使在密集治療組內之患者中，血糖控制亦隨時間顯著惡化且此係由β細胞功能惡化造成。重要的是，密集治療並未使大血管併發症(亦即心血管事件)顯著減少。
因此，未能滿足對關於血糖控制、關於疾病改善特性及關於降低心血管發病率及死亡率具有良好功效且同時展示改良之安全形態的方法、藥物及醫藥組合物的醫學需要。
 本發明之目的
本發明之目的在於提供一種用於預防、減緩發展、延遲或治療代謝疾病之醫藥組合物及方法。
本發明之另一目的在於提供一種用於改善有需要之患者之血糖控制的醫藥組合物及方法。
本發明之另一目的在於提供一種用於預防、減緩或延遲葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性及/或代謝症候群發展成第2型糖尿病之醫藥組合物及方法。
本發明之另一目的在於提供一種用於預防、減緩發展、延遲或治療選自由糖尿病併發症組成之群的病狀或病症之醫藥組合物及方法。
本發明之另一目的在於提供一種用於使有需要之患者減輕體重或預防體重增加之醫藥組合物及方法。
本發明之另一目的在於提供一種對於治療代謝疾病，尤其是糖尿病、葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)及/或高血糖症具有高功效的醫藥組合物，其具有良好至極佳的藥理學及/或藥物動力學及/或物理化學特性。
本發明之另一目的在於提供一種用於預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症之醫藥組合物及方法。
本發明之另一目的在於提供一種用於預防、減緩發展、延遲或治療青光眼及青光眼併發症之醫藥組合物及方法。
本發明之另一目的在於提供一種用於預防、減緩發展、延遲或治療血脂異常/高脂質血症及血脂異常/高脂質血症併發症之醫藥組合物及方法。
由上文及下文中之描述及實例，熟習此項技術者將顯而易知本發明之其他目的。
本發明之概述
在本發明範疇內，現已令人驚奇地發現包含化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物宜與至少一種適於治療或預防一或多種選自第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)及高血糖症之病狀的第二治療劑2組合使用，以在患者中預防、減緩發展、延遲或治療代謝疾病，特別是改善血糖控制。此開闢治療及預防第2型糖尿病、超重、肥胖、糖尿病併發症及類似疾病病況之新穎治療可能性。
此外，包含宜用於預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症的化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物亦在本發明範疇內。
此外，包含宜用於預防、減緩發展、延遲或治療青光眼及青光眼併發症的化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物亦在本發明範疇內。
此外，包含宜用於預防、減緩發展、延遲或治療血脂異常/高脂質血症及血脂異常/高脂質血症併發症的化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物亦在本發明範疇內。
此外，包含宜與至少一種第二治療劑2組合用於預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症之化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物亦在本發明範疇內。
此外，包含宜與至少一種第二治療劑2組合用於預防、減緩發展、延遲或治療青光眼之化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物亦在本發明範疇內。
此外，包含宜與至少一種第二治療劑2組合用於預防、減緩發展、延遲或治療血脂異常/高脂質血症及血脂異常/高脂質血症併發症之化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物亦在本發明範疇內。
此外，包含宜與至少一種如下文及上文所定義之第二治療劑2組合用於改善第2型糖尿病患者之血糖控制的化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物亦在本發明範疇內。
此外，包含宜與至少一種如下文及上文所定義之第二治療劑2組合作為飲食及運動之輔助，用於改善第2型糖尿病患者之血糖控制的化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物亦在本發明範疇內。
因此，在第一態樣中，本發明提供包含化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種第二治療劑2的醫藥組合物，該第二治療劑2適於治療或預防一或多種選自以下之病狀：第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、高血糖症、血脂異常/高脂質血症。
根據本發明之另一態樣，提供用於在有需要之患者中預防、減緩發展、延遲或治療代謝疾病之方法，該代謝疾病選自由以下組成之群：第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖、代謝症候群、動脈粥樣硬化、青光眼、血脂異常/高脂質血症，其特徵在於化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2組合或交替投與。
根據本發明之另一態樣，提供用於在有需要之患者中改善血糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血色素HbA1c之方法，其特徵在於化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2組合或交替投與。
根據本發明之另一態樣，提供用於在有需要之患者中改善第2型糖尿病患者之血糖控制的方法，其特徵在於化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2組合或交替投與。
根據本發明之另一態樣，提供用於在有需要之患者中作為飲食及運動之輔助以改善第2型糖尿病患者之血糖控制的方法，其特徵在於化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2組合或交替投與。
根據本發明之另一態樣，提供用於在有需要之患者中減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症之方法，其特徵在於向有需要之患者投與化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣，提供用於在有需要之患者中減緩發展、延遲或治療青光眼及青光眼併發症之方法，其特徵在於向有需要之患者投與化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣，提供用於在有需要之患者中減緩發展、延遲或治療血脂異常/高脂質血症及血脂異常/高脂質血症併發症之方法。
本發明之醫藥組合物亦可關於與葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性、動脈粥樣硬化、青光眼、血脂異常/高脂質血症及/或代謝症候群相關之疾病或病狀具有有價值的疾病改善特性。
根據本發明之另一態樣，提供在有需要之患者中預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性及/或代謝症候群發展成第2型糖尿病之方法，其特徵在於化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2組合或交替投與。
藉由使用本發明之醫藥組合物，可改善有需要之患者之血糖控制，亦可治療彼等與血液葡萄糖含量升高有關或由血液葡萄糖含量升高引起的病狀及/或疾病。
根據本發明之另一態樣，提供用於在有需要之患者中預防、減緩發展、延遲或治療選自由以下組成之群的病狀或病症之方法：糖尿病併發症，諸如青光眼、白內障；及微血管及大血管疾病，諸如腎病變、視網膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及周邊動脈阻塞疾病，其特徵在於化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2組合或交替投與。術語「組織缺血」尤其包含糖尿病性大血管病變、糖尿病性微血管病變、傷口癒合異常及糖尿病性潰瘍。
根據本發明之另一態樣，提供用於在有需要之患者中減輕體重或預防體重增加或促進體重減輕之方法，其特徵在於化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2組合或交替投與。
根據本發明之另一態樣，提供在有需要之患者中預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化及/或胰腺β細胞之功能性降低、及/或改善及/或恢復胰腺β細胞之功能性、及/或恢復胰腺胰島素分泌之功能性的方法，其特徵在於化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2組合或交替投與。
藉由投與本發明之組合或醫藥組合物，可降低或抑制脂肪在肝臟中之異常積聚。因此，根據本發明之另一態樣，提供用於在有需要之患者中預防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常積聚引起的疾病或病狀之方法，其特徵在於化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2組合或交替投與。由肝臟脂肪異常積聚引起之疾病或病狀尤其選自由以下組成之群：一般脂肪肝(general fatty liver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、營養過度誘發之脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精誘發性脂肪肝或中毒性脂肪肝。
因此，本發明之另一態樣提供用於在有需要之患者中保持及/或提高胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性之方法，其特徵在於化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2組合或交替投與。
根據本發明之另一態樣，提供化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽，其在有需要之患者中係用於：
-　預防、減緩發展、延遲或治療選自由以下組成之群的代謝疾病：第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖及代謝症候群；或
-　改善血糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血色素HbA1c；或
-　預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性及/或代謝症候群發展成第2型糖尿病；或
-　預防、減緩發展、延遲或治療選自由以下組成之群的病狀或病症：糖尿病併發症，諸如白內障；及微血管及大血管疾病，諸如腎病變、視網膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及周邊動脈阻塞疾病；或
-　減輕體重或預防體重增加或促進體重減輕；或
-　預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化及/或胰腺β細胞之功能性降低，及/或改良及/或恢復胰腺β細胞之功能性，及/或恢復胰腺胰島素分泌之功能性；或
-　預防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常積聚引起之疾病或病狀；或
-　保持及/或提高胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性；或
-　預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症；或
-　預防、減緩發展、延遲或治療青光眼及青光眼併發症；
-　預防、減緩發展、延遲或治療血脂異常/高脂質血症及血脂異常/高脂質血症併發症；或
-　作為飲食與運動之輔助，改善第2型糖尿病患者之血糖控制；或
-　改善第2型糖尿病患者之血糖控制，
其特徵在於化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2組合或交替投與。
根據本發明之另一態樣，提供至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2，其在有需要之患者中係用於：
-　預防、減緩發展、延遲或治療選自由以下組成之群的代謝疾病：第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖及代謝症候群；或
-　改善血糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血色素HbA1c；或
-　預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性及/或代謝症候群發展成第2型糖尿病；或
-　預防、減緩發展、延遲或治療選自由以下組成之群的病狀或病症：糖尿病併發症，諸如白內障；及微血管及大血管疾病，諸如腎病變、視網膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及周邊動脈阻塞疾病；或
-　減輕體重或預防體重增加或促進體重減輕；或
-　預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化及/或胰腺β細胞之功能性降低，及/或改良及/或恢復胰腺β細胞之功能性及/或恢復胰腺胰島素分泌之功能性；或
-　預防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常積聚引起之疾病或病狀；或
-　保持及/或提高胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性；或
-　預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症；或
-　預防、減緩發展、延遲或治療青光眼及青光眼併發症；
-　預防、減緩發展、延遲或治療血脂異常/高脂質血症及血脂異常/高脂質血症併發症；
-　作為飲食與運動之輔助，改善第2型糖尿病患者之血糖控制；或
-　改善第2型糖尿病患者之血糖控制，
其特徵為至少一種第二治療劑2與化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽組合或交替投與。
根據本發明之另一態樣，提供用於如上文及下文所述之治療性及預防性方法中之本發明醫藥組合物。
定義
術語本發明醫藥組合物之「活性成分」意謂化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽及/或第二治療成分2。
術語人類患者之「身體質量指數」或「BMI」定義為體重(公斤)除以身高(公尺)的平方，因此BMI的單位為kg/m2。
術語「超重」定義為個體之BMI大於或25 kg/m2且小於30 kg/m2之病狀。術語「超重」與「肥胖前期」可互換使用。
術語「肥胖」定義為個體之BMI等於或大於30 kg/m2之病狀。根據WHO定義，術語肥胖可如下分類：術語「I級肥胖」為BMI等於或大於30 kg/m2但小於35 kg/m2之病狀；術語「II級肥胖」為BMI等於或大於35 kg/m2但小於40 kg/m2之病狀；術語「III級肥胖」為BMI等於或大於40 kg/m2之病狀。
術語「內臟型肥胖」定義為量測到男性腰臀比大於或等於1.0及女性腰臀比大於或等於0.8之病狀。其說明胰島素抗性及發展糖尿病前症之風險。
術語「腹部型肥胖」通常定義為男性腰圍>40吋或102 cm及女性腰圍>35吋或94 cm之病狀。就日本種族(Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹部型肥胖可定義為男性腰圍85 cm及女性腰圍90 cm(例如參見日本代謝症候群診斷調查委員會(investigating committee for the diagnosis of metabolic syndrome in Japan))。
術語「血糖正常」定義為個體空腹血液葡萄糖濃度在正常範圍，即大於70 mg/dL(3.89 mmol/L)且小於110mg/dL(6.11 mmol/L)內之情況。「空腹」一詞具有醫學術語之常用含義。
術語「高血糖症」定義為個體空腹血液葡萄糖濃度高於正常範圍，即大於110 mg/dL(6.11 mmol/L)之病狀。「空腹」一詞具有醫學術語之常用含義。
術語「低血糖症」通常定義為個體具有已知由低血糖引起之症狀的病狀，亦即血液葡萄糖濃度低時出現症狀且當血液葡萄糖濃度恢復至正常時症狀或問題逆轉或改善。通常，血漿葡萄糖含量低於70 mg/dl(3.9 mmol/L)，尤其低於60 mg/dl(3.3 mmoI/L)視為低血糖。
術語「餐後高血糖症」定義為個體餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於200 mg/dL(11.11 mmol/L)之病狀。
術語「空腹血液葡萄糖異常」或「IFG」定義為個體空腹血液葡萄糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度大於110 mg/dL且小於126 mg/dl(7.00 mmol/L)之病狀。
術語「葡萄糖耐受性異常」或「IGT」定義為個體餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於140 mg/dl(7.78 mmol/L)且小於200 mg/dL(11.11 mmol/L)之病狀。異常葡萄糖耐受性(亦即餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度)可以空腹後服用75 g葡萄糖之後2小時，每分升血漿之葡萄糖毫克數的血糖含量量度。
術語「高胰島素血症」定義為具胰島素抗性且血糖正常或血糖不正常個體之空腹或餐後血清或血漿胰島素濃度高於無胰島素抗性且腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)之正常瘦個體的病狀。
術語「胰島素敏感」、「胰島素抗性改善」或「胰島素抗性降低」同義且可互換使用。
術語「胰島素抗性」定義為需要循環胰島素含量超過對葡萄糖負荷之正常反應以保持正常血糖狀態之狀態(Ford ES等人,JAMA.(2002) 287:356-9)。測定胰島素抗性之方法為正常血糖-高胰島素血性鉗夾測試(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。在組合胰島素-葡萄糖輸注技術範疇內測定胰島素與葡萄糖之比率。若葡萄糖吸收低於所研究背景群體之25%，則認為具有胰島素抗性(WHO定義)。所謂的極小模型(minimal model)比鉗夾測試簡易得多，其中在靜脈內葡萄糖耐受性測試期間，在固定時間間隔下量測血液中之胰島素及葡萄糖濃度，且由此計算胰島素抗性。以此方法不可能區分肝胰島素抗性與周邊胰島素抗性。
此外，可藉由評估「胰島素抗性之穩態模型評估(HOMA-IR)」計分(胰島素抗性之可靠指標)來定量胰島素抗性(亦即具胰島素抗性之患者對療法之反應)、胰島素敏感性及高胰島素血症(Katsuki A等人,Diabetes Care 2001;24: 362-5)。進一步參考測定胰島素敏感性之HOMA指數的方法(Matthews等人,Diabetologia 1985,28:412-19)、測定完整胰島素原與胰島素之比率的方法(Forst等人,Diabetes 2003,52(增刊1): A459)及正常血糖鉗夾研究。此外，可以胰島素敏感性之潛在替代者來監測血漿脂聯素(adiponectin)含量。用下式計算穩態評估模型(HOMA)-IR計分對胰島素抗性之估算(Galvin P等人,Diabet Med 1992;9:921-8)：
HOMA-IR=[空腹血清胰島素(μU/mL)]×[空腹血漿葡萄糖(mmol/L)/22.5]
通常，在每天臨床實踐中使用其他參數評估胰島素抗性。較佳地，使用患者之三酸甘油酯濃度，例如當增加之三酸甘油酯含量與胰島素抗性之存在顯著相關時。
具發展IGT或IFG或第2型糖尿病之誘因的患者為具有高胰島素血症且根據定義具胰島素抗性之血糖正常者。具有胰島素抗性之典型患者通常超重或肥胖。若可偵測到胰島素抗性，則此為存在糖尿病前症之強有力指示。因此，為了保持葡萄糖穩態，個體可能需要多達另一個體2-3倍的胰島素，否則將具有任何直接病理學意義。
研究胰腺β細胞功能之方法與上文關於胰島素敏感性、高胰島素血症或胰島素抗性之方法類似：可例如藉由測定β細胞功能之HOMA指數(Matthews等人,Diabetologia 1985,28: 412-19)、完整胰島素原與胰島素之比率(Forst等人,Diabetes 2003，52(增刊1): A459)、口服葡萄糖耐受性測試或膳食耐受性測試後胰島素/C-肽分泌或藉由採用高血糖症鉗夾研究及/或在頻繁取樣之靜脈內葡萄糖耐受性測試後建立極小模型(Stumvoll等人,Eur J Clin Invest 2001,31: 380-81)來量測β細胞功能之改善。
術語「糖尿病前症」為個體易發展第2型糖尿病之病狀。糖尿病前症擴展了葡萄糖耐受性異常之定義，使其包括空腹血液葡萄糖在高正常範圍(100 mg/dL)內(J. B. Meigs等人,Diabetes 2003;52:1475-1484)且具有空腹高胰島素血症(高血漿胰島素濃度)之個體。美國糖尿病協會(American Diabetes Association)及美國國立糖尿病、消化與腎病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)共同發佈的題為「The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes」之狀況報告中闡述鑑別糖尿病前症為嚴重的健康威脅之科學及醫學基礎(Diabetes Care 2002;25:742-749)。
可能具有胰島素抗性之個體為具有兩個或兩個以上下列特徵之個體：1)超重或肥胖、2)高血壓、3)高脂質血症、4)一或多個一級親屬診斷患有IGT或IFG或第2型糖尿病。可藉由計算HOMA-IR計分確認此等個體之胰島素抗性。就本發明而言，胰島素抗性定義為個體之HOMA-IR計分>4.0或HOMA-IR計分高於如關於實驗室執行葡萄糖及胰島素檢定所定義之正常值之上限的臨床病狀。
術語「第2型糖尿病」定義為個體空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於125 mg/dL(6.94 mmol/L)之病狀。血液葡萄糖值之量測為常規醫學分析中之標準程序。若進行葡萄糖耐受性測試，則在空腹時服用75 g葡萄糖後2小時，糖尿病患者之血糖含量將超過每分升血漿200 mg葡萄糖。在葡萄糖耐受性測試中，在禁食10-12小時後對所測試患者經口投與75 g葡萄糖，且在即將服用葡萄糖之前及服用葡萄糖之後1小時及2小時記錄血糖含量。在健康個體中，服用葡萄糖之前的血糖含量將為每分升血漿60至110 mg，服用葡萄糖後1小時，將小於200 mg/dL，且服用後2小時，將小於140 mg/dL。若服用後2小時之數值為140至200 mg，則此被視為異常葡萄糖耐受性。
術語「晚期第2型糖尿病」包括繼發性藥物失敗、具胰島素療法適應症且發展成微血管及大血管併發症(例如糖尿病性腎病變、冠狀動脈心臟病(CHD))之患者。
術語「HbA1c」係指血色素B鏈之非酶促糖化之產物。熟習此項技術者熟知其測定法。在監測糖尿病之治療時，HbA1c值尤其重要。因為HbA1c的產生基本上取決於血糖含量及紅血球壽命，所以HbA1c在「血糖記憶」意義上反映前4-6週的平均血糖含量。接受糖尿病積極治療而持續良好調節HbA1c值(亦即檢體之總血色素小於6.5%)之糖尿病患者顯著受到較佳保護而避免糖尿病性微血管病變。舉例而言，二甲雙胍本身可使糖尿病患者之HbA1c值平均改善約1.0-1.5%。在所有糖尿病患者中，此下降之HbA1C值仍不足以達成HbA1c<6.5%且較佳<6%的所要目標範圍。
「代謝症候群」，亦稱為「X症候群」(用於代謝疾病相關內容中)，亦稱為「代謝不良症候群」，為主要特徵為胰島素抗性之複合症候群(Laaksonen DE等人,Am J Epidemiol 2002;156:1070-7)。根據ATP III/NCEP準則(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP) Expert Panelon Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association(2001) 285:2486-2497)，當存在三個或三個以上下列風險因素時，診斷為代謝症候群：
1.　腹部型肥胖，定義為男性腰圍>40吋或102 cm，及女性腰圍>35吋或94 cm；或就日本種族或日本患者而言，定義為男性腰圍85 cm及女性腰圍90 cm；
2.　三酸甘油酯：150 mg/dL
3.　男性HDL-膽固醇<40 mg/dL
4.　血壓130/85 mm Hg(SBP130或DBP85)
5.　空腹血液葡萄糖110 mg/dL
已驗證NCEP定義(Laaksonen DE等人,Am J Epidemiol.(2002) 156:1070-7)。亦可由醫學分析中及例如Thomas L(編)：「Labor und Diagnose」,TH-Books Verlagsgesellschaft mbH,Frankfurt/Main,2000中描述之標準方法測定血液中之三酸甘油酯及HDL膽固醇。
根據常用定義，若收縮壓(SBP)超過140 mm Hg之值且舒張壓(DBP)超過90 mm Hg之值，則診斷為高血壓。若患者罹患明顯的糖尿病，則目前推薦收縮壓降至低於130 mm Hg的程度且舒張壓降至低於80 mm Hg。
在本發明含義中，青光眼為視神經損壞從而導致進行性不可逆視力損失之疾病。其通常但並非總是與眼睛中液體壓力升高有關。神經損壞涉及視網膜神經節細胞之特徵模式損失。存在許多不同子類型之青光眼，但其均可視為視神經病變類型。眼內壓力升高為產生青光眼之顯著風險因素(高於21 mmHg或2.8 kPa)。一者可能在相對低壓力下產生神經損壞，而另一者可具有高眼壓多年而從未產生損壞。未經治療之青光眼導致視神經永久損壞及隨之產生視場損失，此可能發展成失明。
在本發明含義內，動脈粥樣硬化(亦稱為動脈硬化性血管疾病或ASVD)為動脈壁由於脂肪材料(諸如膽固醇)堆積而增厚之病狀。此為影響動脈血管之症候群，為動脈壁之慢性發炎反應，很大程度上由巨噬細胞白血球積聚引起且經低密度脂蛋白(攜帶膽固醇及三酸甘油酯之血漿蛋白)促進，功能性高密度脂蛋白(HDL)未自巨噬細胞充分移除脂肪及膽固醇。
術語「血脂異常/高脂質血症」定義包括脂蛋白生產過剩或不足之脂蛋白代謝病症。血脂異常可顯現為總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇及三酸甘油酯濃度升高，及血液中之「良好」高密度脂蛋白(HDL)膽固醇濃度降低。當成人LDL膽固醇含量超過100 mg/dL(2.60 mmol/L)，HDL膽固醇含量等於或低於40 mg/dL(1.02 mmol/L)，且三酸甘油酯含量超過150 mg/dL(1.7 mmol/L)時，指示本發明含義內之血脂異常/高脂質血症。
術語「預防性治療」與「預防」可互換使用。
本發明之態樣，詳言之醫藥組合物、方法及用途係指化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之態樣，詳言之醫藥組合物、方法及用途係指至少一種適於治療或預防一或多種選自以下之病狀的治療劑2：第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、動脈粥樣硬化、青光眼、血脂異常/高脂質血症及高血糖症。
至少一種第二治療劑2較佳係選自由以下組成之群2.a)至2.m)：
2.a)　雙胍，
2.b)　磺醯脲，
2.c)　米格列奈(metiglinide)，
2.d)　噻唑啶二酮，
2.e)　α-葡糖苷酶抑制劑，
2.f)　胰島素及胰島素類似物，
2.g)　二肽基肽酶IV抑制劑(DPP IV抑制劑)，
2.h)　SGLT2抑制劑，
2.i)　PPARγ/α調節劑，
2.j)　葡萄糖依賴性促胰島素多肽促效劑，
2.k)　β-3促效劑，
2.l)　GLP1及GLP1類似物，
2.m)　PPARγ調節劑，及
2.n)　HMG-CoA還原酶抑制劑，
2.o) PPAR δ調節劑。
至少一種第二治療劑2更佳係選自如上文及下文所述之群2.a)、2.g)及2.h)。
雙胍之實例為二甲雙胍(2.a1)、苯乙雙胍(phenformin)(2.a2)及丁雙胍(buformin)(2.a3)。化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與雙胍(例如二甲雙胍)組合可改善血糖控制且可與雙胍協同作用以減輕體重，其對通常與第2型糖尿病相關之代謝症候群產生整體有益作用。
磺醯脲之實例為氯磺丙脲(chlorpropamide)(2.b1)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)(2.b2)、妥拉磺脲(tolazamide)(2.b3)、格列本脲(glibenclamide)(2.b4)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)(2.b5)、格列美脲(glimepiride)(2.b6)、格列吡嗪(glipizide)(2.b7)、格列喹酮(gliquidone)(2.b8)、格列波脲(glibornurid)(2.b9)、格列胺脲(glyburide)(2.b10)及格列齊特(gliclazide)(2.b11)。因為磺醯脲功效在治療過程中逐漸減弱，所以化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與磺醯脲組合可向患者提供較佳血糖控制之額外益處。此組合亦允許降低磺醯脲劑量，此可解釋為較少低血糖，低血糖為磺醯脲之不良副作用。
美格替奈(meglitinide)之實例為那格列奈(nateglinide)(2.c1)、瑞格列奈(repaglinide)(2.c2)及米格列奈(mitiglinide)(2.c3)。因為美格替奈功效在治療過程中逐漸減弱，所以化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與美格替奈組合可向患者提供較佳血糖控制之額外益處。此組合亦可降低美格替奈劑量，此可解釋為較少低血糖，低血糖為美格替奈之不良副作用。
噻唑啶二酮之實例為吡格列酮(pioglitazone)(2.d1)、羅格列酮(rosiglitazone)(2.d2)、曲格列酮(troglitazone)(2.d3)及噻格列酮(ciglitazone)(2.d4)。化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與噻唑啶二酮組合的其他益處可涉及協同降低血液葡萄糖、改善血糖控制、改善由噻唑啶二酮引起之體液瀦留及降低或取消與使用噻唑啶二酮相關之體重增加。
α-葡糖苷酶抑制劑之實例為米格列醇(miglitol)(2.e1)、阿卡波糖(acarbose)(2.e2)及伏格列波糖(voglibose)(2.e3)。化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與α-葡糖苷酶抑制劑之組合將增加其血液葡萄糖降低作用且可允許降低通常與不合意腸胃副作用有關的α-葡糖苷酶抑制劑劑量，藉此使其更耐受且改善患者對治療之順應性。
胰島素及胰島素類似物之實例為短效胰島素，如賴脯胰島素(insulin lispro)(Humalog)(2.f1)、天門冬脯胰島素(insulin aspartat)(Novorapid)(2.f2)、格魯辛胰島素(insulin glulisine)(Apidra)(2.f3)；常規胰島素(regular insulin)(2.f4)；中效胰島素，如NPH-胰島素；及長效胰島素，如慢胰島素(lente insulin)(2.f5)及特慢胰島素(ultralenteinsulin)(2.f6)、甘精胰島素(insulin glargine)(Lantus)(2.f7)、地特胰島素(insulin detemir)(Levemir)(2.f8)。術語胰島素包括重組胰島素。胰島素之使用通常造成由胰島素同化作用以及體液瀦留引起的體重增加。化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與胰島素或胰島素類似物組合將實現利用較低劑量之胰島素達成較佳血糖控制。
DPP IV抑制劑之實例為地那列汀(denagliptin)(2.g1)、卡格列汀(carmegliptin)(2.g2)、美羅利汀(melogliptin)(2.g3)、西格列汀(sitagliptin)(2.g4)、維格列汀(vildagliptin)(2.g5)、沙格列汀(saxagliptin)(2.g6)、利拉利汀(linagliptin)(2.g7)、度格列汀(dutogliptin)(2.g8)、吉米格列汀(gemigliptin)(2.g9)及阿格列汀(alogliptin)(2.g10)。化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與DPP IV抑制劑組合預期改善血糖控制。
SGLT 2抑制劑之實例為6-(4-乙基苯甲基)-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-2-甲氧基-苯甲腈(2.h1)、2-(4-乙基苯甲基)-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-5-甲氧基-苯甲腈(2.h2)、1-氰基-2-(4-乙基苯甲基)-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-5-甲基-苯(2.h3)、2-(4-乙基苯甲基)-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-5-羥基-苯甲腈(2.h4)、2-(4-乙基-苯甲基)-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-苯甲腈(2.h5)、2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-苯甲腈(2.h6)、1-氯-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苯甲基)-苯(2.h7)、1-氯-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-2-[4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-苯甲基]-苯(2.h8)、1-氯-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苯甲基]-苯(2.h9)、1-甲基-2-[4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-苯甲基]-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-苯(2.h10)、1-甲基-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苯甲基]-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-苯(2.h11)、達格列淨(dapagliflozin)(2.h12)、阿格列淨(atigliflozin)(2.h13)、瑞格列淨(remogliflozin)(2.h14)、舍格列淨(sergliflozin)(2.h15)及坎格列淨(canagliflozin)(2.h16)。化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與SGLT 2抑制劑組合預期改善血糖控制。
化合物(2.h1)至(2.h11)及其合成方法描述於例如以下專利申請案中：WO 2005/092877、WO 2006/117360、WO 2006/117359、WO 2006/120208、WO 2006/064033、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2008/020011、WO 2008/055870。
PPAR γ/α調節劑之實例為替格列紮(tesaglitazar)(2.i1)、莫格列紮(muraglitazar)(2.i2)及KRP297(2.i3)。化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與PPAR γ/α調節劑組合預期改善血糖控制。
葡萄糖依賴性促胰島素多肽促效劑之實例為普蘭林肽(pramlintide)(2.j1)及澱粉不溶素(amlyin)(2.j2)。與該第二治療劑2組合預期改善血糖控制。
β-3促效劑之實例為利托勃隆(ritobegron)(2.k1)、YM 178(2.k2)、索拉勃隆(solabegron)(2.k3)、他利勃隆(talibegronb)(2.k4)、N-5984(2.k5)、GRC-1087(2.k6)、雷法勃隆(rafabegron)(2.k7)及FMP825(2.k8)。化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與β-3促效劑組合預期改善血糖控制。
GLP1及GLP1類似物之實例為艾塞那肽(exenatide)(2.11)、利拉魯肽(liraglutide)(2.12)及他司魯肽(taspoglutide)(2.13)。化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與GLP-1類似物組合預期改善血糖控制及增加GLP-1類似物減輕體重作用。
PPAR γ調節劑之實例為美他格達森(metaglidasen)(2.m1)。化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與PPAR γ調節劑組合預期改善血糖控制。
HMG-CoA還原酶抑制劑之實例為辛伐他汀(simvastatin)(2.n1)、洛伐他汀(lovastatin)(2.n2)及普伐他汀(provastatin)(2.n3)。化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與HMG-CoA還原酶組合預期改善血糖控制。
PPAR δ調節劑之實例為GW 501516(2.o1)、GW 0742(2.o2)、L165041(2.o3)、LY 465608(2.o4)及L-796449(2.o5)。
至少一種第二治療劑2甚至更佳係選自由(2.a1)、(2.d1)、(2.g7)及(2.h9)組成之群。
至少一種第二治療劑2最佳係選自由(2.a1)、(2.g7)、(2.h9)組成之群。
此外，治療劑2亦可選自GPR119促效劑。
根據本發明，應瞭解上文所列之第二治療劑2之定義亦包含其醫藥學上可接受之鹽以及其水合物、溶劑合物及多晶型形式。
因此，本發明之醫藥組合物、方法及用途涉及選自表1之組合。
當本發明提及需要治療或預防之患者時，其主要指人類之治療及預防，但醫藥組合物亦可相應用於哺乳動物之獸醫學中。
如上文所述，藉由投與本發明醫藥組合物及尤其鑒於其中化合物1.a及1.b之活性，細胞內皮質醇含量降低，導致改善胰島素敏感性及葡萄糖控制。因此，本發明之治療或預防有利地適於需要該治療或預防之患者，其經診斷患有一或多種選自由以下組成之群的病狀：超重、I級肥胖、II級肥胖、III級肥胖、內臟型肥胖及腹部型肥胖；或禁忌體重增加之個體。
本發明醫藥組合物及尤其其中之化合物1.a及1.b展現極良好血糖控制功效，尤其降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血色素(HbA1c)之功效。
此外，本發明之方法及/或用途宜用於顯示一種、兩種或兩種以上下列病狀之患者：
(a)　空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於110 mg/dL，尤其大於125 mg/dL；
(b)　餐後血漿葡萄糖等於或大於140 mg/dL；
(c) HbA1c值等於或大於6.5%，尤其等於或大於8.0%。
本發明亦揭示醫藥組合物之用途，其用於改善患第2型糖尿病或顯示糖尿病前症之第一病徵的患者之血糖控制。因此，本發明亦包括糖尿病預防。若本發明醫藥組合物因此在一種上述糖尿病前症病徵出現時就用於改善血糖控制，則可延遲或預防明確第2型糖尿病之發作。
此外，本發明醫藥組合物尤其適於治療具有胰島素依賴性之患者，亦即已經胰島素或胰島素衍生物或胰島素替代物或包含胰島素或其衍生物或替代物之調配物治療或將經其治療或需要其治療之患者。此等患者包括第2型糖尿病患者及第1型糖尿病患者。
可發現，藉由使用本發明醫藥組合物，即使在血糖控制不充分之患者中，尤其在儘管經抗糖尿病藥物治療、例如儘管經最大耐受劑量之二甲雙胍或磺醯脲類抗糖尿病藥物口服單一療法治療但仍無法充分控制血糖之患者中，亦能實現血糖控制之改善。二甲雙胍之最大耐受劑量為例如每天三次850 mg或其任何等效量。在本發明之範疇中，術語「不充分血糖控制」意謂患者顯示HbA1c值大於6.5%，尤其大於8%的病狀。
因此，根據本發明之較佳實施例，提供在經診斷患有葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性、代謝症候群及/或第2型或第1型糖尿病之有需要之患者中改善血糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血色素HbA1c之方法，其特徵在於如上文所定義之化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種如上文及下文所定義之第二治療劑2組合或交替投與。
此外，本發明醫藥組合物尤其適於治療經診斷患有一或多種以下病狀之患者：
(a)　肥胖(包括I級、II級及/或III級肥胖)、內臟型肥胖及/或腹部型肥胖，
(b)　三酸甘油酯血液含量150 mg/dL，
(c)　女性患者HDL-膽固醇血液含量<40 mg/dL及男性患者<50 mg/dL，
(d)　收縮壓130 mm Hg且舒張壓85 mm Hg，
(e)　空腹血液葡萄糖含量110 mg/dL，
(f) LDL-膽固醇血液含量130 mg/dL。
認為經診斷患有葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性及/或代謝症候群之患者發展心血管疾病(諸如心肌梗塞、冠狀動脈心臟病、心臟機能不全、血栓栓塞事件)之風險增加。本發明之血糖控制可使得心血管風險降低。
使用本發明之醫藥組合物，本發明之治療或預防在禁忌使用另一抗糖尿病藥物(諸如二甲雙胍)之單一療法及/或對治療劑量之該等藥物不耐受的患者中可能有利。本發明之治療或預防尤其對顯示一或多種以下病症或患一或多種以下病症之風險增加之患者可能有利：腎機能不全或腎病、心臟病、心臟衰竭、肝病、肺病、乳酸性酸中毒之分解代謝狀態(catabolytic state)及/或危險、或懷孕期或哺乳期女性患者。
此外，可發現投與本發明醫藥組合物不產生低血糖症風險或低血糖症風險較低。因此，本發明之治療或預防對顯示低血糖症風險或患低血糖症之風險增加的患者亦可能有利。
本發明醫藥組合物尤其適於在第2型糖尿病患者中長期治療或預防如上文及下文所述之疾病及/或病狀，尤其適於長期血糖控制。
如上文及下文所用之術語「長期」表示對患者之治療或向患者投藥之時間長於12週，較佳長於25週，甚至更佳長於1年。
因此，本發明之一尤其較佳實施例提供改善(尤其長期改善)第2型糖尿病患者、尤其晚期第2型糖尿病患者、尤其另外經診斷患有超重、肥胖(包括I級、II級及/或III級肥胖)、內臟型肥胖及/或腹部型肥胖之患者之血糖控制的療法(較佳口服療法)之方法。
投與本發明之化合物1.a及/或化合物1.b、其溶劑合物、水合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種第二治療劑2之組合可具有加和或超加和作用且當與通常方式之單一療法中使用的個別化合物1.a及/或化合物1.b或個別第二治療劑2比較時提供劑量降低、副作用降低及/或間隔延長。當化合物1.a及/或化合物1.b與第二治療劑2組合(例如同時)投與時及當其交替投與時(例如以個別調配物相繼投與)皆觀測到上述作用。在第二治療劑可注射，尤其為生物製劑之情形中，可發現與化合物1.a及/或化合物1.b組合之其他益處，例如藉助於間隔及/或劑量降低來降低成本。
應瞭解，欲向患者投與且在本發明治療或預防中需要使用之本發明醫藥組合物的量將隨投藥途徑、需要治療或預防之病狀的性質及嚴重程度、患者年齡、體重及身體狀況、伴隨之藥物治療而變化，且最終將由主治醫師決定。然而，一般而言，本發明之化合物1.a及/或化合物1.b及至少一種第二治療劑2以足以藉由其組合或交替投與改善待治療患者之血糖控制之量包括於醫藥組合物或劑型中。
下文描述待用於本發明之醫藥組合物及方法及用途中之化合物1。a及/或化合物1.b及第二治療劑2之量的較佳範圍。此等範圍係指就成人患者而言每天投與之量且可關於每天投與2、3、4次或4次以上及關於其他投藥途徑及關於患者年齡相應調整。
在本發明範疇內，醫藥組合物(胰島素及GLP-1促效劑除外)較佳經口投與。其他投藥形式亦為可能的且描述於下文中。包含化合物1.a及/或化合物1.b之劑型較佳經口投與。通常熟知第二治療劑之投與途徑。
一般而言，本發明之醫藥組合物及方法中之化合物1.a及/或化合物1.b的量較佳在通常針對使用該等化合物之單一療法所推薦之量的1/10至1/1範圍內。有利地，本發明之組合療法利用較低劑量的在單一療法中所用或習知療法中所用之個別化合物1.a及化合物1.b或個別第二治療劑2，因此避免彼等藥劑用作單一療法時引起的可能毒性及不良副作用。
化合物1.a及化合物1.b之量較佳在每天0.1 mg至1000 mg或每天0.1至100 mg，甚至更佳每天1至50 mg或2至50 mg範圍內。經口投與較佳。因此，醫藥組合物可包含上文所述之量用於每天一次投與，及0.05 mg至500 mg、甚至更佳0.05至50 mg或0.5至25 mg用於每天兩次投與。
一般而言，本發明醫藥組合物及方法中第二治療劑2的量較佳在通常針對使用該第二治療劑之單一療法所推薦之量的1/5至1/1範圍內。
二甲雙胍之較佳劑量範圍為每天100至4000 mg，尤其每天200至3500 mg，最佳每天500至3000 mg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為100至3000、50至1500及35至1000 mg。實例為每天1次、2次或3次500或850 mg，每天1次或2次1000 mg或每天1次2000 mg。
吡格列酮之較佳劑量範圍為每天5至50 mg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為5至50、2至25及2至20 mg。實例為每天1次15、30或45 mg。
羅格列酮之較佳劑量範圍為每天1 mg至10 mg。用於每天1次或2次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為4至8 mg及4 mg。
噻唑啶二酮(而非如上文所述之吡格列酮或羅格列酮)之較佳劑量範圍為每天2至100 mg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為2至100、1至50及1至33 mg。
米格列醇之較佳劑量範圍為每天10至300 mg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為10至300、5至150及3至100 mg。實例為每天1次、2次或3次50或100 mg。
格列本脲之較佳劑量範圍為每天1至20 mg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為1至20、0.5至10及0.5至7 mg。
甲苯磺丁脲之較佳劑量範圍為每天100至3000 mg，較佳每天500至3000 mg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為100至3000、50至1500及35至1000 mg。
格列美脲之較佳劑量範圍為每天0.5至10 mg，尤其每天1至6 mg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為0.5至10、0.25至5及0.2至3 mg。
格列吡嗪之較佳劑量範圍為每天1至50 mg，尤其每天2.5至40 mg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為1至50、0.5至25及0.3至17 mg。
格列喹酮之較佳劑量範圍為每天10至150 mg，尤其每天30至120 mg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為10至150、5至75及3至50 mg。
格列波脲之較佳劑量範圍為每天5至75 mg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為5至75、3至40及2至25 mg。
格列齊特之較佳劑量範圍為每天25至320 mg，尤其每天80至160 mg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為25至320、12至160及10至80 mg。
那格列奈之較佳劑量範圍為每天15至540 mg，尤其每天60至360 mg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為15至360、7至180及5至120 mg。
瑞格列奈之較佳劑量範圍為每天0.1至16 mg，尤其每天0.5至12 mg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為0.1至16、0.05至8及0.03至5 mg。
美他格達森之較佳劑量範圍為每天40至600 mg，尤其每天200至600 mg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為40至600、20至300及15至200 mg。
PPAR γ/α調節劑之較佳劑量範圍為每天0.5至10 mg，尤其每天2.5至5 mg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為0.5至10、0.2至5及0.1至3 mg。
普蘭林肽之較佳劑量範圍為每天15 μg至120 μg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為15至120、8至60及5至40 μg。
α葡糖苷酶抑制劑之較佳劑量範圍為每天0.1至500 mg。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為0.1至500、0.05至250及0.03至133 mg。
伏格列波糖之較佳劑量範圍為每天0.1至2.0 mg，尤其每天0.2至1.0 mg。用於每天2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為0.1至0.5 mg及0.1至0.3 mg。
阿卡波糖之較佳劑量範圍為每天50至300 mg，尤其每天150至300 mg。用於每天2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為100至150 mg及50至100 mg。實例為每天2次或3次50或100 mg。
胰島素之較佳劑量範圍為每天1至250 IU。用於每天1次、2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為1至250、0.5至125及0.3至90 IU。術語「IU」意謂國際單位。
利拉利汀之較佳劑量範圍為每天1至10 mg，尤其每天3至6 mg。用於每天2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為1至5 mg及2至3 mg。
群2.h)之化合物的較佳劑量範圍為每天1至100 mg，尤其每天5至50 mg，更佳每天10至25 mg。用於每天2次或3次投與之醫藥組合物之量的較佳範圍分別為5至50 mg及10至25 mg。
本發明醫藥組合物中1.a及/或1.b及第二治療劑2之量對應於如上文所提供之個別劑量範圍。舉例而言，醫藥組合物包含2.5至100 mg之量的1.a及/或1.b及50至1500 mg之量的二甲雙胍。
在本發明之方法及用途中，1.a及/或1.b及至少一種第二治療成分2係組合或交替投與。術語「組合投與」意謂兩種活性成分係同一時間投與，亦即同時或基本上同一時間投與。術語「交替投與」意謂投與第一活性成分，且在一段時間後投與第二活性成分，亦即兩種活性成分依序投與。該一段時間可在30分鐘至12小時範圍內。組合或交替投與可為每天一次、兩次、三次或四次。
關於1.a及/或1.b與至少一種第二治療成分2組合投與，所有活性成分均可以單個劑型存在，例如錠劑或膠囊，或各活性成分可存在於個別劑型中，例如兩種不同或相同劑型。
關於交替投與，各活性成分存在於個別劑型中，例如兩種不同或相同劑型。
因此，本發明醫藥組合物可以單個劑型存在，其包含1.a及/或1.b與至少一種第二治療成分2；以及以個別劑型存在，其中一個劑型包含1.a及/或1.b且另一劑型包含至少一種第二治療成分2。
當一種活性成分必需比另一活性成分(例如需要每天一次投與)較頻繁投與(例如每天2次)時可能出現此情形。因此，術語「組合或交替投與」亦包括首先組合或交替投與兩種活性成分，且一段時間後僅再次投與一種活性成分之投與時程，或反之亦然。
因此，本發明亦包括呈個別劑型之醫藥組合物，其中一個劑型包含1.a及/或1.b與第二治療劑2且另一劑型包含1.a及/或1.b或至少一種第二治療劑2。
呈個別或多個劑型、較佳呈分裝部分之套組形式的醫藥組合物適用於組合療法中，以靈活地滿足患者之個別治療需要。
較佳的分裝部分之套組包含
(a)　第一容器，其含有包含1.a及/或1.b及至少一種醫藥學上可接受之載劑的劑型，及
(b)　第二容器，其含有包含至少一種第二治療劑2及至少一種醫藥學上可接受之載劑的劑型。
本發明之另一態樣為一種製品，其包含本發明之呈個別劑型之醫藥組合物及標籤或藥品說明書(package insert)，該標籤或藥品說明書包含個別劑型待組合或交替投與之說明。
本發明之另一態樣為一種製品，其包含藥物(包含本發明之1.a及/或1.b)及標籤或藥品說明書，該標籤或藥品說明書包含該藥物可或待與包含本發明之至少一種第二治療劑2之藥物組合或交替投與之說明。
本發明之另一態樣為一種製品，其包含藥物(包含本發明之至少一種第二治療劑2)及標籤或藥品說明書，該標籤或藥品說明書包含該藥物可或待與包含本發明之1.a及/或1.b的藥物組合或交替投與之說明。
本發明醫藥組合物之所要劑量宜以每天一次提供或以適當時間間隔投與之分次劑量(例如每天兩次、三次或三次以上劑量)提供。
醫藥組合物可經調配以供以液體或固體形式或以適於藉由吸入或吹入投與之形式經口、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經皮、經陰道或非經腸(包括肌肉內、皮下及靜脈內)投與。經口投與較佳。適當時，調配物宜以個別劑量單元呈現且可由製藥技術中熟知之任何方法製備。所有方法均包括以下步驟：使活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(如液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者)締合，接著在必要時使產品成形為所要調配物。
醫藥組合物可調配為以下形式：錠劑、顆粒劑、細顆粒劑、散劑、膠囊、囊片、軟膠囊、丸劑、口服溶液、糖漿、乾糖漿、咀嚼錠、糖衣錠、起泡錠、滴劑、懸浮液、速溶錠、口服快速分散錠等。
醫藥組合物及劑型較佳包含一或多種醫藥學上可接受之載劑，在與調配物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上載劑必需為「可接受」。
適於經口投與之醫藥組合物宜呈個別單元形式，諸如膠囊，包括各含有預定量之活性成分的軟明膠膠囊、扁膠劑或錠劑；散劑或顆粒劑；溶液、懸浮液或乳液，例如糖漿、酏劑或自乳化傳遞系統(SEDDS)。活性成分亦可呈大丸劑、舐劑(electuary)或糊劑形式。用於經口投與之錠劑及膠囊可含有習知賦形劑，諸如黏合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或濕潤劑。可根據此項技術中熟知之方法包覆錠劑。口服液體製劑可呈以下形式，例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑；或可呈在使用前以水或其他適合媒劑復原之乾產品形式。該等液體製劑可含有習知添加劑，諸如懸浮劑、乳化劑、非水性媒劑(其可包括食用油)或防腐劑。
本發明醫藥組合物亦可經調配以用於非經腸投與(例如藉由注射，例如快速注射或連續輸注)且可呈於含添加之防腐劑之安瓿、預填充注射器、小體積輸注或多劑量容器中之單位劑型。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。或者，活性成分可呈藉由無菌分離無菌固體或藉由自溶液凍乾獲得之粉末形式，其在使用前以適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原。
載劑為固體且適於經直腸投與之醫藥組合物最佳呈單位劑量栓劑形式。適合載劑包括可可脂及此項技術中常用之其他物質，且栓劑宜藉由混合活性化合物與軟化或熔融載劑，隨後冷卻且在模具中成形而形成。
相較於僅包含兩種活性成分中之一者的醫藥組合物及方法，本發明醫藥組合物及方法在治療及預防如上文所述之彼等疾病及病狀中展示有利作用。可發現例如關於功效、劑量濃度、給藥頻率、藥效學特性、藥物動力學特性、不良反應等之有利作用。
可藉由此項技術中已知之動物模型測試本發明範疇內之任何上述組合。在下文中，描述適於評估本發明醫藥組合物及方法之藥理學相關特性的活體內實驗：可在高胰島素血症或糖尿病性非人類靈長類動物中測試本發明之醫藥組合物及方法。
可在上文所述之動物模型中單次或多次給予單獨及組合之1.a及/或1.b與第二治療劑2之後藉由追蹤平均空腹血漿葡萄糖來測試本發明之組合對血糖控制之作用。本發明之組合相較於各單一療法顯著降低平均空腹葡萄糖。此外，在上文所述動物模型中多次給予單獨及組合之1.a及/或1.b與第二治療劑2之後，可藉由量測血液中之HbA1c值或果糖胺值測定對血糖控制之作用。本發明之組合相較於各單一療法顯著降低HbA1c值或果糖胺值。
可藉由在上文所述動物模型中較低劑量之組合及單一療法對血糖控制之作用測試1.a及/或1.b或第二治療劑2中任一者或兩種活性成分之可能劑量降低。較低劑量之本發明組合相較於安慰劑治療顯著改善血糖控制，而較低劑量之單一療法則不然。
熟習此項技術者已知醫藥學上可接受之載劑的實例。
熟習此項技術者已知製造本發明1.a及/或1.b之方法。可使用文獻中所述之合成方法製備本發明化合物，詳言之如WO 09/134400及WO 10/011314中所述。
合成第二治療劑2之方法描述於科學文獻及/或公開之專利文件中。
1.a及/或1.b及/或第二治療劑2可以醫藥學上可接受之鹽形式存在。醫藥學上可接受之鹽包括諸如無機酸之鹽，該無機酸如鹽酸、硫酸及磷酸；有機羧酸之鹽，該有機羧酸如乙二酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、丁二酸及麩胺酸；及有機磺酸之鹽，該有機磺酸如甲烷磺酸及對甲苯磺酸。可藉由在溶劑及分解劑中合併適當量及比率之化合物及酸來形成鹽。其亦可藉由與其他鹽形式進行陽離子或陰離子交換獲得。
1.a及/或1.b及/或第二治療劑2或其醫藥學上可接受之鹽可以溶劑合物(諸如水合物或醇加合物)形式存在。
可如例如WO 09/134400及WO 10/011314中所述研究1.a及/或1.b之生物特性。
調配物實例
以下可類似於此項技術中已知之方法獲得之調配物實例用於更詳細地說明本發明，而非將本發明侷限於此等實例之內容。術語「活性物質」表示一或多種本發明化合物，亦即表示本發明之1.a及/或1.b或本發明之第二治療劑2或1.a及/或1.b與該第二治療劑2之組合，例如選自如表1中所列之組合1a至7h。第二治療劑2之其他適合調配物可為市場有售之彼等調配物或如文獻中所述之調配物，例如現期刊物「Rote 」(Editio Cantor Verlag Aulendorf,Germany)或「Physician's Desk Reference」中所揭示。
實例1：每10 ml含有75 mg活性物質之乾燥安瓿 組成：
活性物質　75.0 mg
甘露糖醇　50.0 mg
注射用水　補足至10.0 ml
製備：
將活性物質及甘露糖醇溶解於水中。封裝後，將溶液冷凍乾燥。為製備即用型溶液，將產物溶解於注射用水中。
實例2：每2 ml含有35 mg活性物質之乾燥安瓿 組成：
活性物質　35.0 mg
甘露糖醇　100.0 mg
注射用水　補足至2.0 ml
製備：
將活性物質及甘露糖醇溶解於水中。封裝後，將溶液冷凍乾燥。
為製備即用型溶液，將產物溶解於注射用水中。
實例3：含有50 mg活性物質之錠劑 組成：
製備：
將(1)、(2)及(3)與(4)之水溶液混合在一起且粒化。向乾燥之粒化物質中添加(5)。由此混合物壓製錠劑，該等錠劑具雙平面，兩側有刻面且在一側上有分割凹痕(dividing notch)。
錠劑直徑：9 mm。
實例4：含有350 mg活性物質之錠劑 製備：
將(1)、(2)及(3)與(4)之水溶液混合在一起且粒化。向乾燥之粒化物質中添加(5)。由此混合物壓製錠劑，該等錠劑具雙平面，兩側有刻面且在一側上有分割凹痕。
錠劑直徑：12 mm。
實例5：含有50 mg活性物質之膠囊 組成：
製備：
以(3)濕磨(1)。在劇烈混合下，將此濕磨物添加至(2)與(4)之混合物中。在膠囊填充機中將此粉末混合物封裝至3號硬明膠膠囊中。
實例6：含有350 mg活性物質之膠囊 組成：
製備：
以(3)濕磨(1)。在劇烈混合下，將此濕磨物添加至(2)與(4)之混合物中。在膠囊填充機中將此粉末混合物封裝至0號硬明膠膠囊中。
實例7：含有100 mg活性物質之栓劑 組成：

Claims (24)

  1. 一種醫藥組合物，其包含具有以下結構之化合物 及/或具有以下結構之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，與至少一種第二治療劑2，該第二治療劑2適於治療或預防一或多種選自以下之病狀：第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、動脈粥樣硬化、青光眼及高血糖症。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該至少一種第二治療劑2係選自由以下組成之群：2.a)　雙胍，2.b)　磺醯脲，2.c)　米格列奈(metiglinide)，2.d)　噻唑啶二酮，2.e)　α-葡糖苷酶抑制劑，2.f)　胰島素及胰島素類似物，2.g)　二肽基肽酶IV抑制劑(DPP IV抑制劑)，2.h)　SGLT 2抑制劑，2.i)　PPAR γ/α調節劑，2.j)　葡萄糖依賴性促胰島素多肽促效劑，2.k)　β-3促效劑，2.l)　GLP1及GLP1類似物，2.m)　PPAR γ調節劑，及2.n)　HMG-CoA還原酶抑制劑，2.o)PPAR δ調節劑。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該至少一種第二治療劑2係選自由2.a)、2.g)及2.h)組成之群。
  4. 如請求項2之醫藥組合物，其中該至少一種第二治療劑2係選自由以下組成之群：二甲雙胍(metformin)(2.a1)、苯乙雙胍(phenformin)(2.a2)、丁雙胍(buformin)(2.a3)、氯磺丙脲(chlorpropamide)(2.b1)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)(2.b2)、妥拉磺脲(tolazamide)(2.b3)、格列本脲(glibenclamide)(2.b4)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)(2.b5)、格列美脲(glimepiride)(2.b6)、格列吡嗪(glipizide)(2.b7)、格列喹酮(gliquidone)(2.b8)、格列波脲(glibornurid)(2.b9)、格列胺脲(glyburide)(2.b10)、格列齊特(gliclazide)(2.b11)、那格列奈(nateglinide)(2.c1)、瑞格列奈(repaglinide)(2.c2)、米格列奈(mitiglinide)(2.c3)、吡格列酮(pioglitazone)(2.d1)、羅格列酮(rosiglitazone)(2.d2)、曲格列酮(troglitazone)(2.d3)、噻格列酮(ciglitazone)(2.d4)、米格列醇(miglitol)(2.e1)、阿卡波糖(acarbose)(2.e2)、伏格列波糖(voglibose)(2.e3)、賴脯胰島素(insulin lispro)(Humalog)(2.f1)、天門冬脯胰島素(insulin aspartat)(Novorapid)(2.f2)、格魯辛胰島素(insulin glulisine)(Apidra)(2.f3)、常規胰島素(regular insulin)(2.f4)、如NPH-胰島素之中效胰島素及如慢胰島素(lente insulin)(2.f5)及特慢胰島素(ultralente insulin)(2.f6)之長效胰島素、甘精胰島素(insulin glargine)(Lantus)(2.f7)、地特胰島素(insulin detemir)(Levemir)(2.f8)、地那列汀(denagliptin)(2.g1)、卡格列汀(carmegliptin)(2.g2)、美羅利汀(melogliptin)(2.g3)、西格列汀(sitagliptin)(2.g4)、維格列汀(vildagliptin)(2.g5)、沙格列汀(saxagliptin)(2.g6)、利拉利汀(linagliptin)(2.g7)、度格列汀(dutogliptin)(2.g8)、吉米格列汀(gemigliptin)(2.g9)、阿格列汀(alogliptin)(2.g10)、6-(4-乙基苯甲基)-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-2-甲氧基-苯甲腈(2.h1)、2-(4-乙基苯甲基)-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-5-甲氧基-苯甲腈(2.h2)、1-氰基-2-(4-乙基苯甲基)-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-5-甲基-苯(2.h3)、2-(4-乙基苯甲基)-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-5-羥基-苯甲腈(2.h4)、2-(4-乙基-苯甲基)-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-苯甲腈(2.h5)、2-(4-環丙基-苯甲基)-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-苯甲腈(2.h6)、1-氯-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苯甲基)-苯(2.h7)、1-氯-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-2-[4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-苯甲基]-苯(2.h8)、1-氯-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苯甲基]-苯(2.h9)、1-甲基-2-[4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-苯甲基]-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-苯(2.h10)、1-甲基-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苯甲基]-4-(β-D-哌喃葡糖-1-基)-苯(2.h11)、達格列淨(dapagliflozin)(2.h12)、阿格列淨(atigliflozin)(2.h13)、瑞格列淨(remogliflozin)(2.h14)、舍格列淨(sergliflozin)(2.h15)、坎格列淨(canagliflozin)(2.h16)、替格列紮(tesaglitazar)(2.i1)、莫格列紮(muraglitazar)(2.i2)、KRP297(2.i3)、普蘭林肽(pramlintide)(2.j1)、澱粉不溶素(amlyin)(2.j2)、利托勃隆(ritobegron)(2.k1)、YM 178(2.k2)、索拉勃隆(solabegron)(2.k3)、他利勃隆(talibegronb)(2.k4)、N-5984(2.k5)、GRC-1087(2.k6)、雷法勃隆(rafabegron)(2.k7)、FMP825(2.k8)、艾塞那肽(exenatide)(2.11)、利拉魯肽(liraglutide)(2.12)、他司魯肽(taspoglutide)(2.13)、美他格達森(metaglidasen)(2.m1)、辛伐他汀(simvastatin)(2.n1)、洛伐他汀(lovastatin)(2.n2)、普伐他汀(provastatin)(2.n3)、GW 501516(2.o1)、GW 0742(2.o2)、L165041(2.o3)、LY 465608(2.o4)及L-796449(2.o5)。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中該至少一種第二治療劑2為(2.a1)、(2.d1)、(2.g7)及(2.h9)。
  6. 如請求項1至5中之一項之醫藥組合物，其中該組合物適於組合或同時或依序使用1.a及/或1.b及該至少一種該第二治療劑2。
  7. 如請求項1至5中之一項之醫藥組合物，其中1.a及/或1.b與該至少一種第二治療劑2以單一劑型存在。
  8. 如請求項1至5中之一項之醫藥組合物，其中1.a及/或1.b與該至少一種第二治療劑2各自以個別劑型存在。
  9. 如請求項1至5中之一項之醫藥組合物，其用於在有需要之患者中預防、減緩發展、延遲或治療選自由以下組成之群的代謝疾病：第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、空腹血液葡萄糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖及代謝症候群；或改善血糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血色素HbA1c；或預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性及/或代謝症候群發展成第2型糖尿病；或預防、減緩發展、延遲或治療選自由以下組成之群的病狀或病症：糖尿病併發症，諸如白內障；及微血管及大血管疾病，諸如腎病變、視網膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及周邊動脈阻塞疾病；或減輕體重或預防體重增加或促進體重減輕；或預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化及/或胰腺β細胞之功能性降低，及/或改善及/或恢復胰腺β細胞之功能性，及/或恢復胰腺胰島素分泌之功能性；或預防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常積聚引起之疾病或病狀；或保持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性；或預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症，或預防、減緩發展、延遲或治療青光眼及青光眼併發症，或預防、減緩發展、延遲或治療血脂異常/高脂質血症及血脂異常/高脂質血症併發症；作為飲食與運動之輔助，改善第2型糖尿病患者之血糖控制，或改善第2型糖尿病患者之血糖控制。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該患者為經診斷患有一或多種選自由超重、肥胖、內臟型肥胖及腹部型肥胖組成之群之病狀的個體。
  11. 如請求項9之醫藥組合物，其中該患者為顯示一種、兩種或兩種以上下列病狀之個體：(a)　空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於110 mg/dL，尤其大於125 mg/dL；(b)　餐後血漿葡萄糖等於或大於140 mg/dL；(c)　HbA1c值等於或大於6.5%，尤其等於或大於8.0%。
  12. 如請求項9之醫藥組合物，其中該患者為出現一種、兩種、三種或三種以上下列病狀之個體：(a)　肥胖、內臟型肥胖及/或腹部型肥胖，(b)　三酸甘油酯血液含量150 mg/dL，(c)　女性患者HDL-膽固醇血液含量<40 mg/dL及男性患者<50 mg/dL，(d)　收縮壓130 mm Hg且舒張壓85 mm Hg，(e)　空腹血液葡萄糖含量110 mg/dL，(f)　LDL-膽固醇血液含量130 mg/dL。
  13. 如請求項9之醫藥組合物，其中該患者為禁忌使用二甲雙胍單一療法及/或無法耐受治療劑量之二甲雙胍的個體。
  14. 如請求項9之醫藥組合物，其中該患者為儘管接受一或多種選自如請求項2至5之群組a)至n)的抗糖尿病藥物治療但仍無法充分控制血糖之個體。
  15. 如請求項9之醫藥組合物，其中該至少一種第二治療劑2為(2.a1)、(2.d1)、(2.g7)及(2.h9)。
  16. 一種以化合物1.a及/或1.b或其醫藥學上可接受之鹽於製造藥物上之用途，以在有需要之患者中：預防、減緩發展、延遲或治療選自由以下組成之群的代謝疾病：第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、空腹血液葡萄糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖及代謝症候群，或改善血糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血色素HbA1c，或預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐受性異常、空腹血液葡萄糖異常、胰島素抗性及/或代謝症候群發展成第2型糖尿病，或預防、減緩發展、延遲或治療選自由以下組成之群的病狀或病症：糖尿病併發症，諸如白內障；及微血管及大血管疾病，諸如腎病變、視網膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及周邊動脈阻塞疾病，或減輕體重或預防體重增加或促進體重減輕，或預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化及/或胰腺β細胞之功能性降低，及/或改善及/或恢復胰腺β細胞之功能性，及/或恢復胰腺胰島素分泌之功能性，或預防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常積聚引起之疾病或病狀，或保持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性，或預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症，或預防、減緩發展、延遲或治療青光眼及青光眼併發症，或預防、減緩發展、延遲或治療血脂異常/高脂質血症及血脂異常/高脂質血症併發症；作為飲食與運動之輔助，改善第2型糖尿病患者之血糖控制，或改善第2型糖尿病患者之血糖控制，其特徵在於1.a及/或1.b與至少一種如請求項1、2、3、4或5之第二治療劑2組合或交替投與。
  17. 一種以如請求項1、2、3、4或5之第二治療劑2或其醫藥學上可接受之鹽於製造藥物上之用途，以在有需要之患者中：預防、減緩發展、延遲或治療選自由以下組成之群的代謝疾病：第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、空腹血液葡萄糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖及代謝症候群，或改善血糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血色素HbA1c，或預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐受性異常、空腹血液葡萄糖異常、胰島素抗性及/或代謝症候群發展成第2型糖尿病，或預防、減緩發展、延遲或治療選自由以下組成之群的病狀或病症：糖尿病併發症，諸如白內障；及微血管及大血管疾病，諸如腎病變、視網膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及周邊動脈阻塞疾病，或減輕體重或預防體重增加或促進體重減輕，或預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化及/或胰腺β細胞之功能性降低，及/或改善及/或恢復胰腺β細胞之功能性，及/或恢復胰腺胰島素分泌之功能性，或預防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常積聚引起之疾病或病狀，或保持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性，或預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症，或預防、減緩發展、延遲或治療青光眼及青光眼併發症，或預防、減緩發展、延遲或治療血脂異常/高脂質血症及血脂異常/高脂質血症併發症；作為飲食與運動之輔助，改善第2型糖尿病患者之血糖控制，或改善第2型糖尿病患者之血糖控制，其特徵在於第二治療劑2與1.a及/或1.b或其醫藥學上可接受之鹽組合或交替投與。
  18. 一種化合物1.a及/或1.b或其醫藥學上可接受之鹽於製造藥物上之用途，以在有需要之患者中：預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化併發症，或預防、減緩發展、延遲或治療動脈粥樣硬化及青光眼併發症，預防、減緩發展、延遲或治療血脂異常/高脂質血症及血脂異常/高脂質血症併發症；作為飲食與運動之輔助，改善第2型糖尿病患者之血糖控制，或改善第2型糖尿病患者之血糖控制。
  19. 如請求項16至18中之一項之用途，其中該患者為經診斷患有一或多種選自由超重、肥胖、內臟型肥胖及腹部型肥胖組成之群之病狀的個體。
  20. 如請求項16至18中之一項之用途，其中該患者為出現一種、兩種或兩種以上下列病狀之個體：(a)　空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於110 mg/dL，尤其大於125 mg/dL；(b)　餐後血漿葡萄糖等於或大於140 mg/dL；(c)　HbA1c值等於或大於6.5%，尤其等於或大於8.0%。
  21. 如請求項16至18中之一項之用途，其中該患者為出現一種、兩種、三種或三種以上下列病狀之個體：(a)　肥胖、內臟型肥胖及/或腹部型肥胖，(b)　三酸甘油酯血液含量150 mg/dL，(c)　女性患者HDL-膽固醇血液含量<40 mg/dL及男性患者<50 mg/dL，(d)　收縮壓130 mm Hg且舒張壓85 mm Hg，(e)　空腹血液葡萄糖含量110 mg/dL，(f)　LDL-膽固醇血液含量130 mg/dL。
  22. 如請求項16至18中之一項之用途，其中該患者為禁忌使用二甲雙胍單一療法及/或無法耐受治療劑量之二甲雙胍的個體。
  23. 如請求項16至18中之一項之用途，其中該患者為儘管接受一或多種選自如請求項2至5之群a)至n)的抗糖尿病藥物治療但仍無法充分控制血糖之個體。
  24. 如請求項16至18中之一項之用途，其中該至少一種第二治療劑2為(2.a1)、(2.d1)、(2.g7)及(2.h9)。
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