KR101863583B1 - 게미글립틴을 유효성분으로 함유하는 혈관성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 DPP-4(dipeptidyl peptidase-4)의 저해제로 알려진 게미글립틴(gemigliptin)을 유효성분으로 함유하는 혈관성 질환(vascular disease)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

게미글립틴을 유효성분으로 함유하는 혈관성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTION OR TREATMENT OF VASCULAR DISEASE COMPRISING GEMIGLIPTIN AS AN EFFECTIVE COMPONENT}

본 발명은 DPP-4(dipeptidyl peptidase-4)의 저해제로 알려진 게미글립틴(gemigliptin)을 유효성분으로 함유하는 혈관성 질환(vascular disease)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

죽상동맥경화증(atherosclerosis)은 동맥 내막의 동맥 경화 병변의 존재로 특징 지워지는 만성적인 염증성 질환으로 주요 동맥의 경화와 협착으로 이어져 궁극적으로 심혈관 질환(cardiovascular disease)을 야기한다¹. 혈관평활근세포(vascular smooth muscle cell)의 비정상적인 증식과 이동은 동맥경화 병변의 형성에 필수적인 역할을 하는데, 동맥 혈관벽의 손상이나 죽상동맥경화증의 초기 단계에서 혈관 중막에 있던 혈관평활근세포는 혈관내막으로 이동하여 증식하고 세포외기질들을 합성한다. 또한, 휴지기에 있던 혈관평활근세포는 세포주기의 G1기에서 S기로 넘어가서 증식에 필요한 DNA 복제가 이뤄지며², 다양한 성장인자 및 사이토카인과 반응하여 혈관세포부착물질-1(vascular cell adhesion molecule, VCAM-1), 단핵구 주화성 인자-1(monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1) 등을 분비하면서 염증이 발생하고 변형(remodeling)이 동반되면서 죽상동맥경화증의 진행을 가속화시킨다³.

게미글립틴은 DPP-4의 억제제로 글루카곤 유사 펩타이드-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)의 분해를 억제함으로 췌장에서 분비되는 인슐린의 양을 조절하는 기전을 바탕으로 개발된 당뇨병 치료제이다. 기존의 보고에서 게미글립틴을 복용한 당뇨병 환자군에서 당화혈색소의 수치가 감소하였으며 인슐린 저항성이 개선된다는 보고는⁴ 있지만, 게미글립틴이 혈관평활근세포의 증식에 관여한다는 연구는 아직 보고된 바 없었다.

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본 발명에서 해결하고자 하는 기술적 과제는 당뇨병 치료제로서 사용 가능성이 개시된 바 있는, DPP-4 억제제로 알려진 게미글립틴이 Rb(retinoblastoma)의 인산화(phosphorylation) 억제를 통한 E2F 전사인자(transcription factor)의 활성을 억제함으로써 혈관평활근세포의 증식을 억제하고, 혈관 내벽의 염증 발생과 변형(remodeling)에 관여하는 VCAM-1 및 MCP-1의 발현을 억제하며, 혈관평활근세포의 증식과 이동을 위하여 필요한 세포외기질의 분해 및 변형에 관여하는 MMP-2(matrix metalloproteinase-2)의 활성을 억제함을 확인하고, 이를 혈관성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서의 용도를 제안하고자 하는 것이다.

상기와 같은 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 게미글립틴(gemigliptin)을 유효성분으로 함유하는 혈관성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

상기 혈관성 질환은 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 경동맥협착증(carotid artery stenosis), 뇌혈관협착증(cerebrlvascular stenosis) 및 혈관재협착증(vascular restenosis)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 게미글립틴은 혈관평활근세포의 증식을 억제할 수 있다.

상기 혈관평활근세포의 증식 억제는 Rb의 인산화를 억제하는 경로를 통해 이루어질 수 있다.

상기 혈관평활근세포의 증식 억제는 E2F 전사인자의 활성을 억제하는 경로를 통해 이루어질 수 있다.

상기 게미글립틴은 혈관평활근세포의 이동을 억제할 수 있다.

상기 혈관평활근세포의 이동 억제는 VCAM-1의 발현을 억제하는 경로를 통해 이루어질 수 있다.

상기 혈관평활근세포의 이동 억제는 MCP-1의 발현을 억제하는 경로를 통해 이루어질 수 있다.

상기 혈관평활근세포의 이동 억제는 MMP-2의 활성을 억제하는 경로를 통해 이루어질 수 있다.

또한, 본 발명은 게미글립틴을 처리하는 것을 특징으로 하는 혈관평활근세포의 증식 억제 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 게미글립틴을 투여하여 혈관성 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

상기 방법은 인간을 제외한 포유동물을 대상으로 할 수 있다.

상기 혈관성 질환은 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 경동맥협착증, 뇌혈관협착증 및 혈관재협착증으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 따르면, DPP-4 억제제로 알려진 게미글립틴이 Rb의 인산화 억제를 통한 E2F 전사인자의 활성을 억제함으로써 혈관평활근세포의 증식을 억제하고, 혈관 내벽의 염증 발생과 변형에 관여하는 VCAM-1 및 MCP-1의 발현을 억제하며, 혈관평활근세포의 증식과 이동을 위하여 필요한 세포외기질의 분해 및 변형에 관여하는 MMP-2의 활성을 억제하는 경로로 작용하여 혈관성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 개발될 수 있을 것이다.

도 1은 게미글립틴 처리에 의한 흰쥐의 혈관평활근세포의 증식 활성이 농도 의존적으로 감소됨을 보여주는 사진이다.
도 2는 게미글립틴 처리에 의한 흰쥐의 혈관평활근세포의 증식 활성이 농도 의존적으로 감소됨을 보여주는 그래프들이다.
도 3은 게미글립틴 처리에 의한 흰쥐의 혈관평활근세포의 세포주기 진행 양상을 유세포분석기로 관찰한 결과로서, G1 단계가 정체되고 S와 G2/M 단계로의 이행이 감소됨을 보여주고 있다.
도 4는 게미글립틴 처리에 의한 인산화된 Rb의 발현이 농도 의존적으로 감소됨을 보여주는 결과이다.
도 5는 게미글립틴 처리에 의한 E2F의 활성이 농도 의존적으로 감소됨을 보여주는 결과이다.
도 6은 상처치유분석(wound healing assay)을 통하여 혈관평활근세포의 이동을 분석한 것이며, 게미글립틴 처리군에서 세포의 이동이 현저히 감소됨을 보여주는 사진이다.
도 7은 종양괴사인자-알파(tumor necrosis factor-α, TNF-α)에 의하여 증가된 MMP-2의 활성이 게미글립틴 처리에 의하여 농도 의존적으로 감소됨을 보여주는 결과이다.
도 8은 TNF-α에 의하여 증가된 MCP-1 및 VCAM-1의 발현이 게미글립틴 처리에 의하여 농도 의존적으로 감소됨을 보여주는 결과이다.
도 9는 게미글립틴이 흰쥐 동물모델에서 혈관평활근세포의 비정상적인 증식을 억제하는지를 조직염색을 통하여 확인하기 위한 실험 과정을 모식적으로 나타낸 것이다.
도 10은 동맥경화가 유도된 흰쥐에 게미글립틴을 농도별로 투여하고 혈관평활근세포의 신생 정도가 감소됨을 조직염색으로 확인한 결과이다.

발명의 실시를 위한 최선의 형태

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명의 발명자들은 DPP-4의 억제제로 GLP-1의 분해를 억제함으로 췌장에서 분비되는 인슐린의 양을 조절하는 기전을 바탕으로 개발된 당뇨병 치료제인 게미글립틴이 혈관평활근세포의 세포주기(cell cycle)의 진행을 감소시키고, VCAM-1과 MCP-1의 발현을 감소시키며, MMP-2의 활성을 감소시킬 수 있음을 확인하고 게미글립틴의 혈관성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서의 사용 가능성을 제안하고자 한다.

게미글립틴은 강력하고 선택적이며 가역적인 DPP-4 억제제로서 활성 GLP-1을 통해 인슐린 분비를 증가시키고 당신생 작용 및 당의 흡수를 감소시켜 체내의 혈당 조절 능력을 높인다⁵. 최근 임상3상 연구에서는 2형 당뇨병환자들에게 투여시 지속적이고 빠른 혈당강하 효과와 GLP-1 증가 및 혈당에 대한 베타세포 감수성 증가 효과를 보였으며, 독성시험에도 안정성이 입증되었다^{6, 7}. 지속적인 고혈당은 미세혈관 및 대혈관 합병증의 위험인자로 알려져 있고 혈당조절이 심혈관 질환 위험도를 감소시킴은 잘 알려져 있다^{8, 9}. 하지만, 고혈당 이외에도 다양한 위험인자 즉 염증성 사토카인, 성장인자, 및 혈관손상 등이 혈관의 구조 및 기능에 변화를 가져와 혈관벽의 협착을 일으킴으로써 죽상동맥경화증과 같은 혈관성 질환을 유발하는데, 게미글립틴이 혈당조절과는 별개로 각종 혈관성 질환을 예방 또는 치료하는데 효과가 있는지에 대해서는 연구된 바 없었으며, 본 발명의 발명자들에 의하여 이와 같은 효과가 확인되었다.

따라서, 본 발명은 게미글립틴을 유효성분으로 함유하는 혈관성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

상기 혈관성 질환은 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 경동맥협착증, 뇌혈관협착증 및 혈관재협착증으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.

혈관내피세포의 손상이 발생하면 혈관평활근세포는 다양한 염증성 사이토카인이나 성장인자에 의해 혈관 내막으로 이동하고, 증식하기 위해 휴지기에서 벗어나 새로운 세포주기로 들어간다³. E2F는 DNA 복제와 세포 증식 그리고 G1 단계에서 S 단계로의 전이에 관여하는 유전자들의 발현을 조절하는 전사인자이다¹⁰. 종양억제인자로도 알려진 Rb 단백질은 E2F와 결합하여 E2F의 전사능력을 억제하는데, 인산화된 Rb는 Rb-E2F 저해성 복합체(inhibitory complex)를 약하게 하여 E2F를 해리시킴으로써 E2F의 전사능력을 활성화시킨다^{10, 11}. 최근에는 혈관세포에서 이러한 세포주기를 조절하는 물질을 타겟으로 한 연구들이 활발히 진행되고 있다¹². 본 발명자들에 의한 연구 결과에서도 게미글립틴에 의해 혈관평활근세포의 증식이 감소하였으며, 게미글립틴이 인산화된 Rb를 감소시켜 E2F 전사인자의 활성도를 낮추는 기전을 입증함으로써 항동맥경화 효과 등의 혈관성 질환의 치료제로서의 가능성을 제시하게 되었다.

따라서, 본 발명의 게미글립틴은 혈관평활근세포의 증식을 억제함으로써 혈관성 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.

또한, 상기 혈관평활근세포의 증식 억제는 Rb의 인산화를 억제하는 경로를 통해 이루어질 수 있다.

또한, 상기 혈관평활근세포의 증식 억제는 E2F 전사인자의 활성을 억제하는 경로를 통해 이루어질 수 있다.

한편, 내피세포의 손상에 따른 염증세포와 혈관세포 간의 염증반응 또한 초기 죽상경화증의 중요한 병태생리이다. 염증세포로부터 분비된 TNF-α와 같은 사이토카인들은 혈관평활근세포의 단백질 발현 양상에 변화를 일으킨다. TNF-α에 의해 활성화된 혈관평활근세포는 VCAM-1과 MCP-1의 분비를 증가시키고, 결과적으로 혈관평활근세포의 증식과 이동이 증가하면서 죽상동맥경화증의 진행을 가속화 시킨다^{13, 14}. 뿐만 아니라, 혈관세포의 증식과 이동에는 세포 주위를 둘러싼 세포외기질의 분해와 변형이 필요한데, MMP가 선택적으로 세포외기질의 각각의 요소들을 분해한다¹⁵. 특히 죽상동맥경화증의 발생에 MMP-2가 중요한 역할을 하고 있으며, 이전 연구들에서 동맥경화성 동맥에서 TNF-α를 포함한 여러 사이토카인에 의해 MMP-2의 발현이 증가되어 있음을 보고하였다¹⁶. 본 연구에서는 TNF-α에 의한 MMP-2의 활성 증가와 MCP-1 및 VCAM-1의 발현 증가가 게미글립틴에 의해 감소되는 것을 세포실험을 통해 확인하였으며, 상처치유분석을 이용하여 실제로 세포의 이동이 현저히 줄어든 것을 확인하였다. 마지막으로 게미글립틴을 농도별로 주입 후 신생되는 평활근세포의 정도가 감소함을동물모델에서도 입증하였다.

따라서, 본 발명의 게미글립틴은 혈관평활근세포의 이동을 억제함으로써 혈관성 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.

상기 혈관평활근세포의 이동 억제는 VCAM-1의 발현을 억제하는 경로를 통해 이루어질 수 있다.

또한, 상기 혈관평활근세포의 이동 억제는 MCP-1의 발현을 억제하는 경로를 통해 이루어질 수 있다.

또한, 상기 혈관평활근세포의 이동 억제는 MMP-2의 활성을 억제하는 경로를 통해 이루어질 수 있다.

본 연구를 통해 당뇨병 치료제로 사용 중인 게미글립틴이 혈당조절과는 별개로 Rb를 통한 E2F의 활성화를 감소시키고, MMP-2의 활성 및 MCP-1, VCAM-1의 발현을 성공적으로 억제하여 혈관평활근세포의 증식과 이동을 감소시키는 것을 확인하였다. 이러한 연구결과는 게미글립틴이 당뇨병과 상관 없이 다른 원인에 의한 혈관성 질환에 효과 있음을 보여 주고 있다.

본 발명의 게미글립틴을 포함하는 약학적 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.

이러한 약학적 조성물에는 추가적으로 담체, 부형제 또는 희석제 등이 더 포함될 수 있으며, 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 비정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 약학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 더 포함할 수도 있다.

바람직한 구체예로서, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 윤활제가 사용될 수도 있다.

바람직한 구체예로서, 경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.

바람직한 구체예로서, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제 등을 예시할 수 있다. 비수성용제, 현탁제에는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 포함될 수 있다. 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

바람직한 구체예로서, 본 발명의 약학적 조성물에서 게미글립틴의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 ㎏ 당 1 내지 5,000mg, 바람직하게는 100 내지 3,000mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경로를 통하여 대상에 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 발명에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 유효성분을 표적 세포로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수도 있다.

본 발명에서 "대상"은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함하고, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.

또한, 본 발명은 게미글립틴을 처리하는 것을 특징으로 하는 혈관평활근세포의 증식 억제 방법을 제공한다.

이러한 방법은 인체를 대상으로 하지 않는 인 비트로(in vitro) 실험 또는 동물실험윤리기준에 적합한 각종 동물실험에서 사용될 수 있을 것이다.

상기 동물실험에 사용되는 동물은 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그 등을 예를 들 수 있을 것이다.

또한, 본 발명은 게미글립틴을 투여하여 혈관성 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

상기 투여의 대상은 인간을 포함한 포유동물일 수 있으나, 인간을 제외한 포유동물의 범위 내로 한정될 수도 있다.

상기 혈관성 질환은 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 경동맥협착증, 뇌혈관협착증 및 혈관재협착증으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 치료 방법은 게미글립틴을 대상에 투여함으로써 이루어지며, 상기 설명된 본 발명의 약학적 조성물의 사용 방법에 준하여 투여 방법이 적용될 수 있을 것이다.

발명의 실시를 위한 형태

이하에서는, 구체적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

실시예

1. 실험 방법

본 연구에서는 세포실험과 동물실험을 수행하였으며, 모든 세포실험은 흰쥐의대동맥에서 얻은 혈관 평활근 세포(primary RASMC)를 이용하여 수행하였다. 먼저 혈청으로 유도되는 혈관 평활근세포의 증식에서 게미글립틴의 영향을 유세포 분석기(FACs, flow cytometry analysis) 등을 이용해 관찰하였으며, 웨스턴블럿(western blot)과 프로모터 활성측정을 통해 Rb의 발현 정도와 E2F 활성을 측정하였다. 또한 TNF-에 의해 유도되는 염증관련 인자인VCAM1 및 MCP1의 발현양상을 살펴보았고, MMP-2의 활성과 세포의 이동 정도도 확인하였다. 마지막으로 동물실험에서 흰쥐의 온목동맥(common carotid artery)을 묶어 유도한 동맥경화를 유도한 뒤, 게미글립틴을 먹인 그룹(0.04, 0.09, 0.27%)과 그렇지 않은 그룹에서 혈관의 좁아진 정도를조직염색(H&E stain)을 통해 확인하였다.

2. 실험결과

2.1. 게미글립틴 처리에 의한 혈관평활근세포의 증식 저해

게미글립틴을 처리한 그룹에서 그렇지 않은 그룹에 비해 농도 의존적으로 세포의 숫자와 증식활성 정도가 감소하였고(도 1 및 도 2), 유세포 분석기를 이용하여 분석한 결과 G1 단계가 정체되고 S와 G2/M 단계로의 이행이 감소함을 확인할 수 있었다(도 3).

또한, 게미글립틴 처리 후 농도에 의존적으로 인산화된 Rb가 감소하였고(도 4), E2F 프로모터 활성도 감소하였다(도 5).

2.2. 게미글립틴 처리에 의한 혈관평활근세포의 이동 저해

상처치유분석을 통하여 세포의 이동을 분석하였는데, 게미글립틴을 처리한 샘플에서 세포의 이동이 현저하게 감소된 것을 확인하였다(도 6). TNF-α에 의해 증가된 MMP-2 활성과 MCP-1, VCAM-1 발현에 게미글립틴이 미치는 영향을 알아본 결과 게미글립틴은 MMP-2의 활성을 용량 의존적으로 감소시켰고 (도 7), MCP-1과 VCAM-1의 mRNA 발현 또한 감소시켰다(도 8).

2.3. 게미글립틴 투여에 의한 동물모델에서의 효과

게미글립틴이 동물모델에서도 혈관 평활근 세포의 비정상적인 증식을 억제하는지를 조직염색을 통해 확인하였다. 동물모델은 흰쥐의온목동맥 결찰술(CCA ligation)을 통하여 동맥경화를 유도하였고 게미글립틴을 농도별(0, 0.04, 0.09, 0.27%)로 식이에 섞어 공급하고 2주 후에 마취하여 온목동맥을 채취하였다(도 9). 게미글립틴을 투여한 그룹에서 혈관 평활근 세포의 신생 정도를 조직염색 후 비교하였을 때 게미글립틴을 투여한 그룹에서 신생되는 평활근 세포의 정도가 낮아지는 것을 확인할 수 있었다(도 10).

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Claims (12)

1. 인 비트로(in vitro)에서, 게미글립틴(gemigliptin)을 처리하는 것을 특징으로 하는 혈관평활근세포(vascular smooth muscle cell)의 이동 억제 방법.
2. 제 1항에 있어서, 상기 혈관평활근세포의 이동 억제는 VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1)의 발현을 억제하는 경로를 통해 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제 1항에 있어서, 상기 혈관평활근세포의 이동 억제는 MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1)의 발현을 억제하는 경로를 통해 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1항에 있어서, 상기 혈관평활근세포의 이동 억제는 MMP-2(matrix metalloproteinase-2)의 활성을 억제하는 경로를 통해 이루이지는 것을 특징으로 하는 방법.
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