JP2006519799A

JP2006519799A - Ｉｐ−１０が媒介した疾患の処置又は予防用の、チアゾリジンジオンを有する薬学的調製物

Info

Publication number: JP2006519799A
Application number: JP2006504502A
Authority: JP
Inventors: ガッリ・アンドレア; ロマグナニ・パオラ; セリオ・マリオ; スレンティ・カロゲロ
Original assignee: ユニヴァーシタ’デグリステュディディフィレンツェ
Priority date: 2003-03-06
Filing date: 2004-03-02
Publication date: 2006-08-31
Also published as: PL1601355T3; DE602004007895T2; PT1601355E; AU2004216823B2; WO2004078175A2; DK1601355T3; DE602004007895D1; EP1601355B1; WO2004078175A3; US20060287372A1; ITFI20030058A1; CY1108098T1; ATE368859T1; CA2518199A1; EP1601355A2; AU2004216823A1; ES2290678T3; EP1830191A2; EP1830191A3

Abstract

本発明は、例えば原発性胆汁性肝硬変、腎臓及び膵島細胞移植の急性及び慢性拒絶並びに自己免疫疾患などのＩＰ−１０レベルの増加を特徴とする疾患の処置及び予防用の、チアゾリジンジオンを活性本体とする薬学的処方の新規の治療適用例に関する。本発明は、また、血清マーカーとしてＩＰ−１０を移植前のレベルとして用いた、腎臓移植の拒絶反応を予見する治療方法にも関する。

Description

本発明は、いわゆるグリタゾンなどのチアゾリジンジオンに係る新規の治療適用例に関する。なお、チアゾリジンジオン類は、以下、ＴｚＤｓと称する。

ＴｚＤｓは、２型の糖尿病に罹患する患者において血糖の制御を向上させることが近年証明された薬物のクラスを代表する。このクラスの薬物の第一であるシグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）は、１９８２年に合成され（Ｆｕｊｉｔａら（１９８３年））、この分子に関する検討が中断されたにも関わらず、現在市販で利用可能なロシグリタゾンやピオグリタゾンなど異なる薬物動態的特性を有する複数の化合物が開発された。

実験データの大部分は、ＴｚＤｓの効果の大部分が、ＰＰＡＲγとの相互作用に起因することが示されているようである。

ＴｚＤｓの低血糖効果は、インスリンの末梢での作用の向上に起因する。ＴｚＤｓは、作用の詳細な機構が完全に解明されていないが、インスリンの不在下では低血糖効果を有さない。

ＰＰＡＲγは、脂肪組織で発現しており、肝臓、肺、結腸、及び骨格筋ではそれほど発現していない。一方、ＴｚＤｓの低血糖効果は、骨格筋でのグルコースの取込（身体で利用されるグルコースの８０％）の増大に起因するようである。ＴＮＦ−αの効果に対するＴｚＤｓのアンタゴニスト活性は、抗炎症作用を同定し得る。ヒトマクロファージにおいて、ＴｚＤｓは、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１β、ＩＬ−６などその他の抗炎症サイトカインの産生を阻害する。加えて、転写因子ＮＦ−κＢ、ＡＰ−１及びＳＴＡＴ−１の活性の干渉に依存して、グリタゾンは、ｉＮＯＳスカベンジャー受容体Ａ、ゲラチナーゼ（ＭＭＰ−９）及びインターロイキン９の発現を阻害する。

ＴｚＤｓのその他の重要な特性は、抗増殖効果である：これらの薬物の抗腫瘍作用は、胸部脂肪肉腫、前立腺、結腸及び甲状腺癌などの複数の腫瘍において観察されている。

データの大部分は、上皮細胞における重要な効果を示しているようである。ラットモデルにおいて、トログリタゾンは、ｉＮＯＳのｍＲＮＡを安定化するＮＯレベルを増加させ、動脈硬化工程に関連する可能性のあるｅｎｄｏｔｈｅｌｉｓ−１やプラスミノーゲンアクチベーターのインヒビター１の発現を減少させる。

上述の薬物動態的作用に依存よると、ＴｚＤｓは、上述の文献に基づいて支持され得ないその他の治療的に述べられたことのない活性を有することが驚くべきことに見出された。

本願に添付の各図面において、その第一欄（０）は、ＴｚＤｓ不在下、ＩＮＦ−γ及びＴＮＦ−αで刺激した後のＩＰ−１０レベルを示す。

上述の薬物は、原発性胆汁性肝硬変、進行性の炎症性肝障害を特徴とし、進行性繊維形成及び肝硬変を誘導する自己免疫疾患に治療効果を有する可能性があることを示した。胆汁性肝硬変は、この病態においてこのケモカインの重要な役割を確実にする血中ＩＰ−１０レベル（ＣＸＣＬ１９）が高くなることを特徴とする。ヒト星細胞（Ｉｔｏ細胞）の初代培養において、ＴｚＤｓは、上述の疾患の治療において上述の薬物が可能性のある役割を支持するＩＰ−１０の産生を減少させることを見出した。図１は、これらの実験の結果を示す。

ケモカインを誘導し得るインターフェロンの適用例に係るその他の予期し得ぬ分野は、臓器移植を経験する患者の免疫への影響を予知するための血清マーカーとして使用可能性である。

現在免疫抑制治療の調節に使用し得るパラメーターは、ＰＲＡ（反応性抗体のパネル）である。

移植患者におけるＩＰ−１０レベル（ＣＸＬ−１０）は、高い精度で同種移植に係る拒絶の予見を可能とすることを見出した。

事実、ＩＰ−１０ケモカインは、モデル動物で示すように、同種移植の急性及び慢性拒絶の病態において重要な役割を演じる。

ＩＰ−１０は、二重の生物学的役割を演じる：一つは、白血球、マクロファージ、樹状細胞及びその他の免疫応答性細胞の移動を刺激し、他は、メサンギアル細胞の膨張を誘導し上皮細胞の成長を阻害することにより血管系の生物学的病態を調節する。これらの生物学的機能は、急性及び慢性の同種移植に係る拒絶において基本的な役割を演じるとともに、罹患率及び移植組織の損失の主因を代表する。

上述の実験事実に基づくと、本願出願人の仮説が基づくのは、循環するＩＰ−１０の移植前のレベルが増加することにより、同種移植に係る拒絶のリスクの増大を誘導し得る点である。従って、外科手術から５年間経過した腎臓移植を行う３００の被検者について手術を行う前の血清ＣＸＣＬ−１０レベルを測定した。健常なコントロールは５０であった。平常の被検者において、そのＩＰ−１０レベルは、８４．４±２９．９ｐｇ／ｍＬであり、その一方、移植された被検者では、１３７．６±１２３．２ｐｇ／ｍＬであった。移植前のＩＰ−１０レベルは、同種移植を損失した被検者におけるものよりも高かった（損失しなかった群では１３０±１１６ｐｇ／ｍＬであったのに対して損失したの群では２００±１６３ｐｇ／ｍＬであった）。最初の一年間において腎臓を損失した被検者は、より高い移植レベルを有していた（２１１±１６５．１対１３０．６±１１６ｐｇ／ｍＬ）。ＩＰ−１０の移植前のレベルに基づいて４つのグループに分割した３００の被検者において算出したＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒによる生存曲線は、ＩＰ−１０値による５年における移植組織の生存率が進行して減少していることを示した（９７．３％、９４．０％、９３．３％、８５．３％の生存率（＜０．０５％すべてのグループに対して）；グループ１に対するグループ４では、ｐ＜０．０１％）。

もっとも高値を示したＩＰ−１０の移植前レベルの群と最も低値を示した群との間では、同種移植に係る損失に大きな差が観察された（１４．７％対２．７％、ｐ＜０．０５）。これらの差異は、最も高い移植前のＩＰ−１０レベルを有する被検者における拒絶の頻度に起因した。これらのデータに基づく観念は、移植前のＩＰ−１０のレベルは急性又は慢性の拒絶を経験し従って同種移植を損失する最も高いリスクを有する被検者を認識し得る点である。これらの被検者は、拒絶を回避するため、より活性の高い免疫抑制治療で処理され得る。

上述の考慮に基づくと、健常者よりも高い血中ＩＰ−１０レベルを有することは、同種移植に係る拒絶の可能性を指摘する有用な指標になることが事実である。従って、ＩＰ−１０レベルは、かかる目的のため、新規の診断方法を代表する。

加えて、ヒトメサンギアル細胞の初代培養を、インターフェロンγで処理しグリタゾンの投与量を増加させて処理したところ、投与量依存的にＩＰ−１０が抑制された（図２参照）。

従って、このことは、本発明の他の目的である：ＴｚＤｓは、血清中のＩＰ−１０レベルを減少させるため、且つ同種移植に係る急性及び／又は慢性障害を誘導し得る白血球の動員に係る炎症機構を減少させるため移植の第一日目から投与される場合、腎臓移植の急性及び慢性拒絶の予防に使用し得る。

この効果は、インスリン耐性の向上とともに抗拒絶効果とを組合せ得る膵島細胞の移植に関連して特に有用である。

最後に、インターフェロンγで誘導されたＩＰ−１０レベルにおけるグリタゾンの抑制効果は、上皮細胞（特に、甲状腺細胞）においても示された（図３参照）。

本願出願人が示したのはグレーブス病においてＩＰ−１０レベルが高くなりインターフェロンγで誘導されるケモカインが炎症性漏出物だけでなく内皮細胞によっても甲状腺及びその他の内分泌腺において産生させる点であるので、グリタゾンは、近年開始した自己免疫内分泌疾患の伸展を阻止し得る薬物と考えられ得る。

本発明により使用される処方は、活性化合物の調製及び投与として通常使用され且つ市販されるものと同様である。

また、その日投与量は、通常使用されるものと同程度であってもよい。例えば、活性化合物であるロシグリタゾン又はピオグリタゾンを有する処方は、１５、３０及び４５ｍｇのピオグリタゾンと４及び８ｍｇのロシグリタゾンとを有する錠剤としても使用され得る。

ロシグリタゾン及びピオグリタゾンで処理した星細胞の初代培養におけるＩＰ−１０の低下した産生量を示す。ロシグリタゾンの投与量を増加してメサンギウム細胞を処理することによるＩＰ−１０レベルの抑制を示す。ロシグリタゾンの投与量を増加して処理した上皮細胞におけるインターフェロンγで誘導されるＩＰ−１０レベルに対するロシグリタゾンの抑制効果を示す。

Claims

原発性胆汁性肝硬変の処置用の薬学的調製物の調製におけるチアゾリジンジオンの使用。
腎臓及び膵島細胞移植に係る急性及び慢性の拒絶を阻止するのに使用される薬学的調製物の調製におけるチアゾリジンジオンの使用。
内分泌性自己免疫疾患の処置用の薬学的調製物の調製におけるチアゾリジンジオンの使用。
前記の内分泌疾患は、グレーブス病であることを特徴とする請求項３に記載の使用。
前記チアゾリジンジオンは、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の使用。
移植前の患者における血中のＩＰ−１０レベルが健常者の平均レベルと比較される、腎臓移植に係る拒絶を予知する診断方法。