JP2015229675A - 膵臓癌を治療するための医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(I)で示される(Z)−ブチリデンフタリドを含み、(E)−ブチリデンフタリドは実質的に含まれない医薬製剤。
更に、生体適合性ポリマーマトリックスを含むことが好ましく、該生体適合性ポリマーマトリックスは、乳酸・グリコール酸コポリマー、キトサン、コラーゲン、ヒドロゲル、ポリ無水物およびこれらの組み合わせから選択され、制御放出剤形として、手術後の膵臓癌細胞を有する領域内へと移植する方法及び医薬製剤。ビス(p−カルボキシ−フェノキシ)プロパンの様な芳香環を含むジカルボン酸とセバシン酸の様な鎖状ジカルボン酸の各々のブロックコポリマーである、ポリ無水物を含む医薬製剤。
【選択図】なし
Description
まず、セバシン酸(SA)をエタノールによって2回再結晶化した。2.7gのセバシン酸モノマーを60mlの無水酢酸中に加え、135℃から140℃の真空下(10−4torr)で30分間還流した。その後、SAプレポリマーを得るために、未反応の無水酢酸を除去した。SAプレポリマーを60℃の真空下で乾燥し、その後、乾燥トルエン中に溶解させた。得られた溶液を、1:10の体積比において、無水エーテルおよび石油エーテル(1:1、vol:vol)の混合物と混合し、SAプレポリマーを沈殿させるために(10:1、vol:vol)一晩放置した。そして、無水エーテルおよび石油エーテルを除去し、得られたSAプレポリマーを真空下で乾燥した。
3gのビス(p−カルボキシ−フェノキシ)プロパン(CPP)および50mlの無水酢酸を混合し、150℃の真空下(10−4torr)で30分間還流し、冷却した。その後、混合物を濾過した。未反応の無水酢酸を除去することによって、濾液を濃縮した。次いで、CPPプレポリマーを得るために、0℃において結晶化を行った。さらに、CPPプレポリマーを得るために、未反応の無水酢酸を除去した。CPPプレポリマーをエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。次いで、ジメチルホルムアミドおよび無水エーテル(ジメチルホルムアミドおよび無水エーテルの体積比は1:9)を、CPPプレポリマーに順次加えた。12時間後、ジメチルホルムアミドおよびエーテルを除去した。得られたCPP結晶プレポリマーを、真空下において乾燥させた。
CPPプレポリマーおよびSAプレポリマー(20:80のモル比)をガラス管(2×20cm)中に充填し、油浴中において180℃で1分間加熱し、その後、10−4mmHgまで減圧した。重合工程では、真空(減圧)は15分毎に取り除いた。そして、当該管をジクロロメタンで洗浄し、CPPプレポリマーとSAプレポリマーとのコポリマー(“p(CPP−SA)コポリマー”として示す)を沈殿させるために、石油エーテルを加えた。その後、p(CPP−SA)コポリマーを無水エーテルで洗浄した。前述の調製工程は、図2において示されている。
(Z)−ブチリデンフタリド(ECHO CHEMICAL CO.,LTD,TW)を、約0重量%、17.5重量%および25重量%の重量比によって、p(CPP−SA)コポリマーと混合した。当該混合物を、10%の濃度(重量/体積)における塩化メチレン中に溶解させた。そして、溶液を真空下で72時間乾燥し、乾燥粉末を得た。次いで、ステンレススチール鋳型(内径13mm)を使用して、200psiのわずかな圧力下(カバープレス)で乾燥粉末を圧縮し、ウェーハを形成した(100mg/ウェーハ)。当該ウェーハは、(Z)−ブチリデンフタリドおよびp(CPP−SA)コポリマーを含む医薬製剤を含んでおり、以降、“p(CPP−SA)−Z−BP”として示される。ウェーハの外観を、図3において示す。
オーファン受容体−1(NOR−1)、Nurr1およびNur77のアップレギュレートされた発現には、アポトーシスが関連していることが知られている。この実験では、膵臓癌細胞株PANC−1およびPACA−2を、100μg/mlのZ−BPを用いて0、1、3、6または24時間処置し、その後、当該膵臓癌細胞株でのNOR−1、Nurr1およびNur77の遺伝子発現レベルにおいてZ−BPの効果を分析するために、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)によって分析した(図6A)。さらに、膵臓癌細胞株PANC−1およびPACA−2を、異なる濃度のZ−BPを用いて3時間処置し、その後、RT−PCRによって分析した(図6B)。コントロール群として、グリセルアルデヒド3リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)を使用した。
ヒト膵臓癌細胞株PACA−2におけるNurr1のRNA発現を、マイクロRNA干渉技術によって阻害した。当該細胞を133μMのZ−BPを用いて処置し、その後、細胞中のNurr1のRNA発現における変化を検出するために、RT−PCRによって分析した。図7Aにおいて示される結果のように、PACA−2を50nMのNurr1マイクロRNAを用いて処置した場合、Z−BPにより誘導されたNurr1の約50%が阻害された。これらの結果は、Z−BPの処置が実際にNurr1の発現量を増加することができるということを示している。
ヒト膵臓癌細胞株PACA−2を、Z−BPを用いて0、30、60、120または180分間処置し、その後、Nur77遺伝子に関与する経路関連タンパク質の発現レベルをウェスタンブロッティングによって分析した。当該タンパク質は、Pan−PKC、AKT、ERKおよびJNKを含んでいる(図8A)。さらに、アポトーシス関連タンパク質の発現レベルも分析した。これには、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)、切断ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(cPARP)およびカスパーゼ−3が含まれる(図8B)。コントロール群として、β−アクチンを使用した。
本出願は、台湾特許出願103119393(出願日2014年6月4日)に基づく優先権を主張しており、その内容は本明細書に参照として取り込まれる。
Claims (14)
- (Z)−ブチリデンフタリドを含み、(E)−ブチリデンフタリドは実質的に含まれない、膵臓癌を治療するための医薬製剤。
- 生体適合性ポリマーマトリックスをさらに含み、
(Z)−ブチリデンフタリドは、前記マトリックス中に含まれている、請求項1に記載の医薬製剤。 - 前記生体適合性ポリマーマトリックスは、乳酸・グリコール酸コポリマー、キトサン、コラーゲン、ヒドロゲル、ポリ無水物およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項2に記載の医薬製剤。
- 前記生体適合性ポリマーマトリックスはポリ無水物である、請求項2に記載の医薬製剤。
- 前記ポリ無水物は、モノマー(A)およびモノマー(B)のコポリマーであり、
mは1から10の範囲の整数であり、nは0から20の範囲の整数である、請求項4に記載の医薬製剤。 - mは2から8の範囲の整数であり、nは3から10の範囲の整数である、請求項5に記載の医薬製剤。
- 前記ポリ無水物は、モノマー(A)およびモノマー(B)のブロックコポリマーである、請求項5に記載の医薬製剤。
- 前記モノマー(A)はビス(p−カルボキシ−フェノキシ)プロパンであり、前記モノマー(B)はセバシン酸である、請求項5ないし7のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記モノマー(A)および前記モノマー(B)のモル比は、約1:2から約1:10の範囲である、請求項5ないし8のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記モノマー(A)および前記モノマー(B)のモル比は、約1:3から約1:6の範囲である、請求項5ないし9のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- (Z)−ブチリデンフタリドの濃度は、約2重量%から約30重量%である、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤はウェーハの形状である、請求項1ないし11のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤は、皮下移植、間質性インプラントおよびイントラ膵臓移植の少なくとも1つによって、投与される、請求項1ないし12のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤は、1日当たり、約10mg((Z)−ブチリデンフタリドとして)/kg−体重から約1000mg((Z)−ブチリデンフタリドとして)/kg−体重の範囲の量において投与される、請求項1ないし13のいずれか1項に記載の医薬製剤。
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