CN117064884A - 一种复方组合物及其在制备抗肝癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种复方组合物及其在制备抗肝癌药物中的应用，属于药物技术领域。本发明的复方组合物，包含索拉非尼与黄芩素，所述索拉非尼、黄芩素的质量比为1:10～10:1。在本发明中，黄芩素与索拉非尼具有协同抗肝癌作用，能够作为索拉菲尼协同增效剂，从而降低索拉菲尼的用量。在本发明中，治疗肝癌时的优选剂量为索拉菲尼90mg/人/天、黄芩素60mg/人/天，而在现有阶段，单独使用索拉非尼的用量为400mg/人/天；黄芩素的使用大大降低了索拉非尼的用量，同时治疗的安全性与有效性得到提升，黄芩素协同索拉非尼在临床上发挥更充分的作用，让更多的肝癌患者从中受益。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种复方组合物及其在制备抗肝癌药物中的应用。
背景技术
肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，新发肝癌患者及肝癌死亡人数分别占新发癌症病例和癌症死亡病例数的9％和13％。早期的肝癌患者可采用手术切除、肝脏移植、射频消融和经动脉化疗栓塞等治疗方法，但由于肝癌发病隐匿且发展迅速，大多数患者一经发现即为晚期，不适合手术治疗。因此，全身药物治疗在中晚期肝癌患者的治疗过程中发挥着重要的作用。
索拉非尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，是目前晚期肝癌全身治疗的一线和广泛使用的药物，临床试验表明索拉非尼可延长晚期肝癌患者的总生存期，中位数为2.8个月。尽管索拉非尼提高了总体存活率，但其疗效仍未达到最佳水平，需要进一步改进。因此寻找能够增强索拉非尼抗肿瘤活性的药物将有利于肝癌患者的治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方组合物及其在制备抗肝癌药物中的应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种复方组合物，包含索拉非尼与黄芩素，所述索拉非尼、黄芩素的摩尔比为1:10～10:1。
优选的，所述索拉非尼、黄芩素的质量比为1:5～5:1。
本发明还提供了所述的复方组合物在制备治疗肝癌药物中的应用。
优选的，黄芩素在人体内的用量为10μg/kg～10mg/kg。
优选的，所述索拉菲尼的用量为80～100mg/人/天，所述黄芩素的用量为50～70mg/人/天。
优选的，所述药物还包含药学上可以接受的辅料。
优选的，所述药物的剂型为片剂、膏剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
本发明还提供了黄芩素与索拉非尼共同使用在制备抑制肝癌细胞系增殖的药物中的应用。
优选的，所述索拉非尼和黄芩素的摩尔浓度比为10:1～1:10；所述索拉非尼的摩尔浓度为1～8μM，所述黄芩素的摩尔浓度为1～200μM。
优选的，所述索拉非尼和黄芩素的摩尔浓度比为1:6～7。
通过采用上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
本发明通过细胞实验、动物实验、免疫组化实验证明了黄芩素与索拉非尼具有协同抗肝癌作用，可以作为索拉菲尼协同增效剂，从而降低索拉菲尼的用量。在本发明中，治疗肝癌时的优选剂量为索拉菲尼90mg/人/天、黄芩素60mg/人/天，而在现有阶段，单独使用索拉非尼的用量为400mg/人/天；黄芩素大大降低了索拉非尼的用量，同时安全性与有效性得到提升，黄芩素协同索拉非尼在临床上发挥更充分的作用，让更多的肝癌患者从中受益。
附图说明
图1为索拉非尼单独使用对肝癌细胞(HepG2和HepaRG)及正常肝细胞(L-02)存活率的影响；
图2为黄芩素单独使用对肝癌细胞(HepG2和HepaRG)及正常肝细胞(L-02)存活率的影响；
图3为索拉非尼与黄芩素联合使用对肝癌细胞(HepG2和HepaRG)及正常肝细胞(L-02)存活率的影响；
图4为索拉非尼与黄芩素联合使用对肝癌细胞(HepG2)的协同杀伤指数；
图5为索拉非尼与黄芩素联合使用对肝癌细胞(HepaRG)的协同杀伤指数；
图6为索拉非尼与黄芩素单独/联合使用对荷瘤小鼠肿瘤影响的实物结果图；
图7为索拉非尼与黄芩素单独/联合使用对荷瘤小鼠肿瘤影响的体积测量图；
图8为索拉非尼与黄芩素单独/联合使用对荷瘤小鼠肿瘤影响的重量测量图；
图9为索拉非尼与黄芩素单独/联合使用对荷瘤小鼠整体体重影响的结果图；
图10为免疫组化结果。
具体实施方式
本发明提供了一种复方组合物，包含索拉非尼与黄芩素，所述索拉非尼、黄芩素的质量比为1:10～10:1，进一步优选为1:5～5:1，更优选为3:2。
本发明还提供了所述的复方组合物在制备治疗肝癌药物中的应用。
在本发明中，所述黄芩素在人体内的用量优选为10μg/kg～10mg/kg，进一步优选为500μg/kg～5mg/kg，更优选为2mg/kg。
在本发明中，所述索拉菲尼的用量优选为80～100mg/人/天，进一步优选为85～95mg/人/天，更优选为90mg/人/天；所述黄芩素的用量为50～70mg/人/天，进一步优选为55～65mg/人/天，更优选为60mg/人/天。
本发明所述药物包含索拉非尼、黄芩素和药学上可以接受的辅料。
本发明所述药物的剂型为片剂、膏剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
本发明还提供了黄芩素与索拉非尼联合使用在制备抑制肝癌细胞系增殖的药物中的应用。
在本发明中，所述索拉非尼和黄芩素的摩尔比优选为10:1～1:10，进一步优选为5:1～1:5，更优选为1:6.25。
在本发明中，所述索拉非尼的摩尔浓度为1～8μM，进一步优选为3～6μM，更优选为4μM；所述黄芩素的浓度为1～200μM，进一步优选为12.5～100μM，更优选为50μM。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
本发明的HepG2，Hepa RG细胞，L-02细胞购自中国典型培养物保藏中心(中国武汉)。
本发明的完全培养基为在Dulbecco's改良Eagle培养基(DMEM)培养基的基础上添加10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素。
本发明的空白培养基购自赛默飞公司。
本发明的雄性4～6周龄Balb/c裸鼠，购于江苏集萃药康生物科技有限公司，许可证号为SYXK(甘)2018-0002，这些动物均饲养在兰州大学GLP实验大楼，可自由获得食物和水。
实施例1细胞实验
细胞培养：HepG2，Hepa RG细胞分别在37℃，5％CO2在完全培养基中培养。L-02细胞使用Roswell Park Memorial Institute(RPMI)1640培养基培养，其余培养条件相同。
种板：待细胞融合度为80％时，用0.25％Trypsin-EDTA(1×)(胰酶)消化后将其制成细胞悬液，用细胞计数仪进行计数。用完全培养基将细胞数稀释至5×104个/mL后接种于96孔培养板中，每孔接种100μL，96孔板周围一圈加PBS缓冲液防止边缘效应。将96孔板放在培养箱中培养至贴壁。贴壁的判断标准：培养液清亮透明不浑浊，对光观察培养瓶底，可见有成片物质附着，可以证明细胞已经贴壁。
给药：细胞贴壁后即可进行给药处理。首先用培养基配置不同浓度的药物，弃掉原培养基，给药组更换为不同浓度的含药培养基，每个浓度设置6个复孔。对照组更换为新鲜的完全培养基。轻轻震荡混匀后将96孔板放在培养箱中继续培养48h。
给药分为四个组：
索拉非尼组只添加索拉非尼，添加的终浓度分别为1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM；
黄芩素组只添加黄芩素，添加的终浓度分别为1.5625μM、3.125μM、6.25μM、12.5μM、25μM、50μM、100μM、200μM；
索拉非尼+黄芩素组索拉非尼与黄芩素联合使用，索拉非尼与黄芩素添加的终浓度分别为1μM索拉非尼和6.25μM黄芩素、2μM索拉非尼和12.5μM黄芩素、3μM索拉非尼和18.75μM黄芩素、4μM索拉非尼和25μM黄芩素、5μM索拉非尼和31.25μM黄芩素、6μM索拉非尼和37.5μM黄芩素、7μM索拉非尼和43.25μM黄芩素、8μM索拉非尼和50μM黄芩素。
细胞活力检测：先配制含10％CCK-8的培养基，给药48h后，将含药培养基更换为含CCK-8的培养基，于培养箱中孵育1～4个小时，然后使用酶标仪测量450nm波长处各孔的吸光度值。
细胞活力检测结果如图1～3所示，从图中可以看出，单独使用索拉非尼时，HepG2细胞的IC50为2.955μM，HepaRG细胞的IC50为4.283μM；索拉非尼和黄芩素联合使用时，HepG2细胞的IC50为0.2514μM，HepaRG细胞IC50为0.5733μM，说明与单独使用索拉非尼相比，索拉非尼和黄芩素联合治疗对肝癌细胞活力抑制增加。以索拉非尼和黄芩素联合给药的第一组为例，当1μM索拉非尼和6.25μM黄芩素联用时，对HepG2细胞生长抑制作用为77.4％，单独使用1μM索拉非尼对HepG2细胞生长抑制作用为17.3％，1μM索拉非尼和6.25μM黄芩素联用对HepG2细胞生长的抑制作用约是单独使用1μM索拉非尼的4倍。其他浓度的索拉非尼与黄芩素联合处理后其细胞活力抑制作用也有不同程度的增强。联合应用索拉非尼和黄芩素对肝正常细胞L-02活力抑制作用(IC50为2.254μM)与单独使用索拉非尼(IC50为3.850μM)相差不大，说明副作用较小。
使用CompuSyn软件计算索拉非尼与黄芩素的联合指数，计算结果如图4、5所示，从图4、5可以看出，索拉非尼与黄芩素的联合指数均小于0.9，表明索拉非尼与黄芩素联合使用具有协同作用。在联合给药组第一组中，索拉非尼和黄芩素的联合指数最小，由于该浓度的单一黄芩素处理对细胞几乎没有毒性，因此可以认定，无毒剂量的黄芩素能够增强索拉非尼对肝癌细胞的抗肿瘤活性，在联合治疗中，索拉非尼起主要的作用，黄芩素作为辅助药物能够增强索拉非尼的抗肿瘤活性。
实施例2动物实验
HepG2皮下移植瘤造模：状态良好的HepG2细胞经消化，用空白培养基调整细胞密度为1×108个/mL，取雄性4～6周龄Balb/c裸鼠48只，每只裸鼠右侧腋下皮下注射0.1mL，使其形成小丘状隆起，1周后可看到肿瘤出现，证明造模成功。
分组与给药：将48只造模裸鼠随机分成6组，分别为空白溶剂对照组，索拉非尼阳性对照组(30mg/kg/d)，索拉非尼组(15mg/kg/d)，黄芩素组(10mg/kg/d)，索拉非尼-黄芩素组-1(15mg/kg/d+10mg/kg/d)，索拉非尼-黄芩素组-2(30mg/kg/d+10mg/kg/d)。
将索拉非尼溶于0.5％的羧甲基纤维素钠溶液配置成相应的浓度。索拉非尼阳性对照组，因为小鼠体重约为25g，以小鼠体重为25g计，配制的索拉非尼的浓度为3.75mg/mL；索拉非尼组，以小鼠体重为25g计，配制的索拉非尼的浓度为1.875mg/mL，索拉非尼采取灌胃的方式给药，每天给药一次，每次灌胃量为0.2mL。黄芩素使用的溶剂为10％DMSO+40％PEG 400+5％Tween 80+45％Saline，以小鼠体重为25g计，配制的黄芩素的浓度为2.5mg/mL，给药方式为腹腔注射给药，每天给药一次，每次腹腔注射体积为0.1mL，持续给药10天。
数据与样本采集：在整个实验过程中，每2天测量一次裸鼠体重、肿瘤长径(L)、短径(W)，共测量5次。肿瘤体积(mm3)和肿瘤抑制率(％)计算公式如式1和式2所示：
式1·
式2：
给药结束后，各组裸鼠眼球取血，采用颈椎脱臼法处死裸鼠。解剖后取肿瘤组织、肝脏组织、脾脏组织并行大体观察，称取肿瘤重量。将肿瘤组织一部分经多聚甲醛固定后用于免疫组化等后续实验，另一部分经液氮速冻暂存于-80℃超低温冰箱中。
结果如图6～9所示，从图中可以看出，与对照组相比，单独使用索拉非尼治疗的荷瘤裸鼠肿瘤在大小、生长速度、重量方面都有显著的降低。更重要的是，与单一治疗相比，索拉非尼和黄芩素的联合治疗进一步降低了移植瘤的大小、生长速度和重量。
实施例3免疫组化实验
动物实验结束后，用颈椎脱臼法处死荷瘤裸鼠，然后从裸鼠体内取出肿瘤组织后，立即用4％多聚甲醛固定，送至武汉赛维尔生物科技有限公司进行免疫组化实验。免疫组化结果如图10所示，从图10可以看出，索拉非尼和黄芩素联合使用时凋亡细胞数量明显增加。
综上所述，索拉非尼与黄芩素在体内具有协同抗肝癌作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种复方组合物，其特征在于，包含索拉非尼与黄芩素，所述索拉非尼与黄芩素的质量比为1:10～10:1。
2.根据权利要求1所述的复方组合物，其特征在于，所述索拉非尼、黄芩素的质量比为1:5～5:1。
3.权利要求1或2所述的复方组合物在制备治疗肝癌药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，黄芩素在人体内的用量为10μg/kg～10mg/kg。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述索拉菲尼的用量为80～100mg/人/天，所述黄芩素的用量为50～70mg/人/天。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物还包含药学上可以接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、膏剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
8.黄芩素和索拉非尼组合在制备抑制肝癌细胞系增殖的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述索拉非尼和黄芩素的摩尔浓度比为10:1～1:10；所述索拉非尼的摩尔浓度为1～8μM，所述黄芩素的摩尔浓度为1～200μM。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述索拉非尼和黄芩素的摩尔浓度比为1:6～7。
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