JP2002518448A - 高血中コレステロールを治療する組成物および方法 - Google Patents

高血中コレステロールを治療する組成物および方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳動物における高血中コレステロールを治療し、一方、筋障害のような潜在的副作用の発現を阻止する、組成物および方法に関する。本発明に有用な組成物は、それを必要とする哺乳動物にとって医薬的に有効な量の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」）とゲラニルゲラニオール化合物との組み合わせを含んで成る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願に対する相互参照） 本出願は、１９９８年６月２４日に出願された米国仮出願第６０／０９０５２
７号の優先権を主張する。
【０００２】 （本発明の簡単な説明） 本発明は、哺乳動物における高血中コレステロールを治療し、一方、筋障害の
ような潜在的副作用を阻止する、組成物および方法に関する。本発明に有用な組
成物は、それを必要とする哺乳動物にとって医薬的に有効な量の３−ヒドロキシ
−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（以下、「ＨＭＧ−ＣｏＡ
レダクターゼ阻害剤」と称す）とゲラニルゲラニオール化合物との組み合わせを
含んで成る。
【０００３】 （発明の背景） 高コレステロールは、冠状動脈心臓疾患の重大な危険因子であることが数十年
にわたって知られており、冠状動脈心臓疾患（ＣＨＤ）のリスクが、脂質低下療
法によって減少することを多くの研究が明らかにしている。１９８７年までは、
脂質低下治療は、基本的に、低不和脂肪およびコレステロール治療食、胆汁酸金
属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸（ナイア
シン）、フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）、およびプロブコールに限定されて
いた。遺憾なことに、これらの治療は全て、限られた有効性または耐性（ｔｏｌ
ｅｒａｂｉｌｉｔｙ）、あるいはそれらの両方を有する。ＨＤＬ（高密度リポタ
ンパク質）コレステロールの増加を伴うＬＤＬ（低密度リポタンパク質）コレス
テロールの実質的な減少が、ニコチン酸を添加するかまたはしない、脂質低下治
療食と胆汁酸金属イオン封鎖剤との組み合わせによって得られた。しかし、この
治療法は、実施するかまたは耐えるのが容易ではなく、従って、専門の脂質治療
病院以外では成功しない場合が多かった。フィブレートは、増加したＨＤＬコレ
ステロールを伴うＬＤＬコレステロールの中程度の減少、およびトリグリセリド
の実質的な減少を生じ、および、これらは充分に寛容される故に、これらの薬剤
は広く使用されている。プロブコールは、ＬＤＬコレステロールの僅かな減少を
生じ、ＨＤＬコレステロールも減少させ、これは、ＨＤＬコレステロールレベル
とＣＨＤリクスとの強い反比例関係の故に、一般に望ましくないと考えられる。
１９８７年に処方に使用しうるようになった最初のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害剤であるロバスタチンの導入によって、初めて医師は、非常に僅かな副作用
で血漿コレステロールの大幅な減少を得ることができた。
【０００４】 最近の研究は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤種に包含されるロバスタチ
ン、シンバスタチン、およびプラバスタチンが、冠状動脈および頸動脈における
アテローム性動脈硬化症の進行を遅らせることを明確に示している。シンバスタ
チンおよびプラバスタチンは、冠動脈心臓疾患のリスクも減少させることが示さ
れており、シンバスタチンに関しては、冠動脈死亡のリスクおよび全死亡率の非
常に有意な減少が、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｓｕ
ｒｖｉｖａｌ Ｓｔｕｄｙによって示されている。この研究は、脳血管障害の減
少に関するいくつかの証拠も与えた。
【０００５】 しかし、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、それらの利益とともに、少な
いパーセンテージの患者に筋障害およびそれに関連する障害のような副作用を潜
在的に誘発しうる。筋障害は、筋肉痛および筋力虚弱を特徴とする。そこに記載
されている全ての内容を引用によりここに援用するＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄ
ｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第４２版、１３６６（１９８８）は、筋痛症（ｍ
ｙａｇｌｉａ）、即ち筋肉痛が、ロバスタチンに関係すると記載している。そこ
に記載されている全ての内容を引用によりここに援用するＴｏｂｅｒｔ， Ｎ．
Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．，４８（１９８８年１月７日）は、非常に少ない人数の患者に
おいて（０．５％）、筋障害が、ロバスタチン療法に関係していると考えられる
と記載している。シクロスプロイン（ｃｙｃｌｏｓｐｒｏｉｎｅ）を包含する免
疫抑制剤と、ゲムフィブロジル、またはナイアシン、またはそれらの組み合わせ
との同時療法が、筋障害のリスクを増加させると考えられる。そこに記載の全て
の内容を引用によりここに援用するＪ．Ａ．Ｔｏｂｅｒｔ， Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒ
ｄｉｏｌ．，１９８８，６２：２８Ｊ−３４Ｊ参照。筋障害は、ロバスタチン療
法を中止した際に可逆性である。そこに開示されている全ての内容を引用により
ここに援用する１９９０年６月１２日発行のＢｒｏｗｎの米国特許第４９３３１
６５号を参照。少ないパーセンテージの患者に見られる筋障害を阻止することは
非常に有益であると考えられる。従って、筋障害のような副作用の可能性を最少
限にして、アテローム性動脈硬化症、ならびに心臓血管および脳血管障害、なら
びに関連する障害の発現のリスクを、治療し、予防し、減少させる、向上した療
法が現在求められている。
【０００６】 ゲラニルゲラニオールおよびその誘導体は、テルペンとして既知の天然化合物
の種類の属する。テルペンは、多数の５炭素イソプレン単位から構成される。そ
こに記載されている全ての内容を引用によりここに援用するＬｅｈｎｉｎｇｅｒ
， Ａ．Ｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７５， ｐｐ．２９６およ
び６８２−６８３を参照。
【０００７】 例えば、ゲラニルゲラニオールは、下記の化学構造：
【０００８】
【化２】 を有する４個のイソプレン単位を有する直鎖テルペンである。
【０００９】 ゲラニルゲラニオール誘導体、ゲラニルゲラニルピロホスフェートは、コレス
テロール生合成経路の中間体であり、タンパク質のプレニル化における基質であ
る。そこに記載されている全ての内容を引用によりここに援用するＪ．Ａ． Ｇ
ｌｏｍｓｅｔら、Ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，
Ｂｉｏｃｈｅｍ−Ｓｏｃ−Ｔｒａｎｓ．， １９９２ ５月、２０（２）：４
７９−４８４を参照。ある種のこれらのタンパク質、例えば小さいＧＴＰａｓｅ
ｓ Ｒａｃ、Ｒｈｏ、およびＣｄｃ４２は、細胞骨格機能を調節する。
【００１０】 細胞培養において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤によって誘発しうるア
ポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）、即ちプログラムされた細胞死を、ゲラニル
ゲラニオールが遮断することが分かっている。しかし、ゲラニルゲラニオールお
よびその誘導体は、高血中コレステロールを治療または予防するＨＭＧ−ＣｏＡ
レダクターゼ阻害剤療法に伴う潜在的筋障害副作用を軽減する能力に関して、生
体内または生体外における研究がまだなされていない。
【００１１】 本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびゲラニルゲラニオ
ール化合物の組み合わせが、高血中コレステロールを治療または予防するのに有
効であり、一方、その療法に伴う潜在的筋障害副作用を軽減することが見い出さ
れた。その組み合わせは、治療効果を最大にする、安全性の増加およびより良好
な患者のコンプライアンスを与えるという長所を有する。理論に縛られるわけで
はないが、ゲラニルゲラニオール化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
の筋肉細胞における潜在的副作用を遮断すると考えられる。言い換えれば、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤によって筋肉細胞において潜在的に誘発される、
アポトーシス、または減少したゲラニルゲラニル化による機能障害を、ゲラニル
ゲラニオール化合物が阻止すると考えられる。
【００１２】 本発明の目的は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とゲラニルゲラニオール
化合物との組み合わせを含んで成る組成物を提供することである。
【００１３】 本発明の他の目的は、哺乳動物において、特にヒトにおいて、高血中コレステ
ロールを治療または予防する方法を提供することである。
【００１４】 本発明の他の目的は、一方で潜在的筋障害副作用を阻止する、そのような方法
を提供することである。
【００１５】 本発明の他の目的は、所望の治療効果が得られ、および／または、持続するま
で、投与を継続する、そのような方法を提供することである。
【００１６】 これらの目的および他の目的が、下記の詳細な説明から明らかにされる。
【００１７】 （発明の要旨） 本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびゲラニルゲラニオール化
合物を含んで成る医薬組成物に関する。
【００１８】 他の実施態様において、本発明は、医薬的有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害剤、およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関係する筋障害を阻止す
るのに有効な所定量のゲラニルゲラニオール化合物を含んで成る、医薬組成物に
関する。
【００１９】 他の実施態様において、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および
ゲラニルゲラニオール化合物を投与することを含んで成る、それを必要とする哺
乳動物における高血中コレステロールを治療または予防する方法に関する。
【００２０】 他の実施態様において、本発明は、ゲラニルゲラニオール化合物およびＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を逐次投与することを含んで成る、それを必要とす
る哺乳動物における高血中コレステロールを治療または予防する方法に関する。
【００２１】 他の実施態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物における高血中
コレステロールを治療または予防する薬剤の製造における、ＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤およびゲラニルゲラニオール化合物を含んで成る組成物の使用に
関する。
【００２２】 他の実施態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物における高血中
コレステロールの治療または予防における、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
およびゲラニルゲラニオール化合物を含んで成る組成物の使用に関する。
【００２３】 本明細書において使用される全てのパーセンテージおよび比率は、他に指定さ
れない限り、重量によるものである。本発明は、本明細書に記載されている基本
成分および任意成分、要素、ならびに方法を、含んで成るか、それらから成るか
、または基本的にそれらから成る。
【００２４】 （図面の簡単な説明） 図１は、１０μＭロバスタチンによるＭｓｔ１開裂の活性化が、ゲラニルゲラ
ニオールによって遮断されることを示す。コラゲナーゼおよびＥＤＴＡと含む培
養皿の連続処理によって、同時培養物から破骨細胞様細胞を精製する。その後、
細胞は１７時間、ロバスチンで処理される。細胞溶解物を作り、次に、ミエリン
塩基性タンパク質を基質として使用して、イン−ゲルキナーゼアッセイによって
分析する。レーン１は非処置対照である。レーン２は、１０μＭのロバスタチン
による処理を示す。レーン３は、１０μＭのロバスタチンと１０μＭのゲラニル
ゲラニオールとの組み合わせによる処置を示す。
【００２５】 （本発明の詳細な説明） 本発明は、治療を必要とする哺乳動物における、高血中コレステロールを治療
または予防し、一方、筋障害副作用の発現を阻止する、組成物および方法に関す
る。該組成物は、医薬的有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、および医
薬的有効量のゲラニルゲラニオール化合物を含んで成る。
【００２６】 本明細書において使用される「医薬的有効量」という用語は、必要とされる治
療投薬計画によって投与される場合に、所望される治療効果または反応を誘起す
るか、あるいは所望される利益を与える、ＨＭＧ−ＣｏａＡレダクターゼ阻害剤
またはゲラニルゲラニオール化合物の量を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害剤の好ましい医薬的有効量は、高血中コレステロールを治療または予防す
るのに有効な量である。ゲラニルゲラニオール化合物の好ましい医薬的有効量は
、筋障害副作用の発現を遮断するかまたは軽減し、一方、ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤の血中コレステロール治療効果を阻害しないかまたは最少限にのみ
阻害する量である。
【００２７】 本明細書において使用される「筋障害副作用の発現を阻止する」という語句は
、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のみによる治療に比較して、筋肉における
望ましくない副作用の発現を、予防し、減少し、または軽減することを意味する
。
【００２８】 本明細書において使用される「所望の治療効果が得られ、および／または持続
するまで」という語句は、治療される疾患または症状に関して求められる臨床的
または医学的効果が、臨床医または研究者によって確認されるまで、１種類また
はそれ以上の薬剤を、選択した投与計画に従って、継続して投与することを意味
する。本発明の治療法に関しては、血中コレステロールの所望の変化が確認され
るまで、医薬組成物が継続して投与される。そのような場合に、血中コレステロ
ールを減少させることが、所望の目的である。本発明の予防法に関しては、望ま
しくない症状を予防するために必要とされる期間にわたって、医薬組成物を継続
して投与する。そのような場合に、血中コレステロールレベルを維持することが
、アテローム性動脈硬化症または心臓血管障害、例えば心臓発作および卒中の発
現のリスクを予防または減少することと同様に、目的である場合が多い。
【００２９】 本発明の組成物 本発明の医薬組成物は、医薬的有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤お
よび医薬的有効量のゲラニルゲラニオール化合物を含んで成る。これらの組成物
は、哺乳動物の高血中コレステロールを治療または予防し、一方、ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａレダクターゼ阻害剤の投与に関係する筋障害のような潜在的副作用を阻止する
のに有効である。
【００３０】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤 本発明の組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ酵素を阻害する化合物を含ん
で成る。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに関して阻害活性を有する化合物は、当分
野で既知のアッセイを使用して簡単に特定することができる。例えば、両特許に
開示されている全ての内容を引用によりここに援用する、１９８０年１１月４日
発行のＭｏｎｏｇｈａｎらの米国特許第４２３１９３８号および１９９４年１０
月１１日発行のＫａｔｈａｗａｌの米国特許第５３５４７７２号を参照。
【００３１】 本発明に有効なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、限定されないが、
ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；前記に引用し、引用によりここに
援用する米国特許第４２３１９３８号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登
録商標）；１９８４年４月２４日発行のＨｏｆｆｍａｎらの米国特許第４４４４
７８４号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；１９８２
年８月２４日発行のＴｅｒａｈａｒａらの米国特許第４３４６２２７号参照）、
フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；前記に引用し、引用によりここに
援用する米国特許第５３５４７７２号参照）アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ
（登録商標）；１９９３年１２月２８日発行のＲｏｔｈの米国特許第５２７３９
９５号参照）、および、セリバスタチン（リバスタチンとしても既知；１９９３
年１月５日発行のＡｎｇｅｒｂａｕｅｒらの米国特許第５１７７０８０号参照）
、およびメバスタチン（コンパクチン；１９７６年９月２８日発行のＥｎｄｏら
の米国特許第３９８３１４０号参照）である。まだ引用によって援用していない
前記特許も、そこに開示の内容を全て引用によりここに援用する。本発明に使用
しうるこれらおよび他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式が、開示の
内容を全て引用によりここに援用する、Ｍ． Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓ
ｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎ
ｄｕｓｔｒｙ， ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の第８７頁に記載さ
れている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害活性を有する化合物の、全ての医薬的に許容されるラクトンおよ
び開放酸（ｏｐｅｎ ａｃｉｄ）（それは、ラクトン環が開いて、遊離酸が形成
される位置である）、ならびに塩およびエステル形態を包含するものとし、従っ
て、そのようなラクトン、開放酸、塩、およびエステル形態の使用は本発明の範
囲に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスチン
、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリ
バスタチン、メバスタチン、および医薬的に許容されるそれらのラクトン、開放
酸、塩、およびエステル、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される。
より好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバ
スタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチ
ン、および医薬的に許容されるそれらのラクトン、開放酸、塩、およびエステル
、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される。より好ましくは、ＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、および医薬的
に許容されるそれらのラクトン、開放酸、塩、およびエステル、ならびにそれら
の混合物から成る群から選択される。
【００３２】 好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、化学式：
【００３３】
【化３】 によって示され、 式中、Ｚは、下記から成る群から選択される：
【００３４】
【化４】 ［式中、 Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり； Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、およびＣ１〜Ｃ３ヒドロ
キシ置換アルキルから成る群から選択され； Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ１〜Ｃ３ヒドロキ
シ置換アルキルから成る群から選択され； ａ、ｂ、ｃ、およびｄは全て単結合であるか、あるいはａおよびｃは二重結合
であるか、あるいはｂおよびｄは二重結合であるか、あるいはａ、ｂ、ｃ、およ
びｄの１つが二重結合であり；および ｎは０、１、または２である」
【００３５】
【化５】 ［式中、Ｘは、Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］およびＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３から成る
群から選択される］
【００３６】
【化６】 ［式中、 Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｃ１〜Ｃ ４ アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびトリフルオロメチルから成る群から
選択され；および Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、弗素、塩素、臭素、
沃素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから成る群から選択さ
れる］。 そこに開示の内容を全て引用によりここに援用する１９９７年７月２２日発行の
ＤｅＣａｍｐらの米国特許第５６５０５２３号を参照。前記式で示される化合物
の、医薬的に許容されるラクトン、開放酸、塩、およびエステル形態は、本発明
の範囲に含まれるものとする。
【００３７】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関して本明細書において使用される「医
薬的に許容される塩」という用語は、遊離酸を好適な有機または無機塩基と反応
させることによって一般に製造される、本発明に使用される化合物の非毒性の塩
を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態の例は、限定されない
が、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石
酸塩、硼酸塩、臭化物、カルシウム、カルシウムエデテート、カムシラート、炭
酸塩、塩化物、クラブラネート（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩、ジヒ
ドロクロリド、エドテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル
酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルラルサニレ
ート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート、
ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、沃
化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩
、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メ
チル、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモエート、
パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロン酸塩、
カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、琥珀酸
塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオジド（ｔ
ｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、吉草酸塩、およびそれらの混合物である。
【００３８】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関して本明細書において使用される「エ
ステル」という用語は、その一般的意味において使用され、カルボン酸とアルコ
ールとの縮合生成物を意味する。該化合物のエステル誘導体は、プロドラッグと
して作用することができ、温血動物の血流に吸収された際に、開裂して、薬剤形
態を放出し、薬剤が向上した治療効果を与えるようにすることができる。
【００３９】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関して本明細書において使用される「ラ
クトン」という用語は、その一般的意味において使用され、カルボン酸とアルコ
ールとの環状縮合生成物、即ち環状エステルを意味する。
【００４０】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関して本明細書において使用される「開
放酸」という用語は、ラクトン環が、開いており（即ち、非環化）、遊離酸を形
成することを意味する。
【００４１】 ２種類またはそれ以上のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の混合物を使用し
うることが理解される。
【００４２】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を使用する投薬計画は、患者の型、種、年
齢、体重、性、および医学的健康状態；治療される症状の程度；投与経路；患者
の腎機能および肝機能；ならびに、使用される特定の化合物あるいはそれの塩ま
たはエステル；を包含する種々の要素によって選択される。症状の進行の予防、
阻止、または停止に必要とされる治療的に有効なまたは予防的に有効な投与量を
決めるために、これらの要素を考慮することは、一般的知識を有する臨床医の知
識の範囲である。「患者」という用語は、本明細書に記載されるいずれかの使用
に関してＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤または組み合わせを投与される哺乳
動物、特にヒトを意味する。患者への１種類またはそれ以上の薬剤の投与は、自
己投与および他者による患者への投与を包含する。
【００４３】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の正確な投与量は、投与計画、選択された
特定の化合物、哺乳動物またはヒトの年齢、体格、性、および健康状態、治療さ
れる障害の種類および程度、ならびに他の関連する医学的および身体的要素によ
って変化する。従って、正確な医薬的有効量は、前もって特定することができず
、介護者および臨床医によって容易に決めることができる。適切な量は、動物モ
デルの日常試験およびヒト臨床試験によって決めることができる。
【００４４】 特に、一日の用量に関しては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量は、抗
コレステロール過剰血症の治療に使用され、そこに記載の内容を全て引用により
ここに援用するＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤ
Ｒ）、ＰＤＲ第５２版、１９９８年（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃ
ｏ）に記載されている量と、同じかあるいはほぼ同じである。他の活性剤に関し
て、その用量は、当分野において既知の量と同じかあるいはほぼ同じである。
【００４５】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、経口投与、静脈投与、鼻腔投与、注射
、眼投与などを包含する種々の経路によって投与することができる。
【００４６】 好ましい送達経路は、経口投与である。
【００４７】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の経口投与量は、約１〜２００ｍｇ／日、
より好ましくは約５〜１６０ｍｇ／日である。しかし、投与量は、使用される特
定のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効性、ならびに前記のような他の要
素によって変化する。充分に高い有効性を有するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害剤は、ミリグラム未満の一日用量で使用される。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害剤は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日に１回で投与される。
【００４８】 例えば、シンバスタチンの一日用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍ
ｇ、および８０ｍｇから選択することができ；ロバスタチンに関しては、１０ｍ
ｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、および８０ｍｇから選択することができ；フルバスタ
チンナトリウムに関しては、２０ｍｇ、４０ｍｇ、および８０ｍｇから選択する
ことができ；プラバスタチンナトリウムに関しては、１０ｍｇ、２０ｍｇ、およ
び４０ｍｇから選択することができ；アトルバスタチンカルシウムに関しては、
１０ｍｇ、２０ｍｇ、および４０ｍｇから選択することができる。
【００４９】 ゲラニルゲラニオール化合物 本発明の組成物は、医薬的有効量のゲラニルゲラニオール化合物を含んで成る
。
【００５０】 本発明に有効なゲラニルゲラニオール化合物は、化学式；
【００５１】
【化７】 ［式中： Ｒ１０は、Ｈ（即ち、ゲラニルゲラニオール）、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル（直鎖
、分岐鎖、および環状アルキルを包含する）、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル（直鎖、
分岐鎖、および環状アルケニルを包含する）、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル（直鎖、
分岐鎖、および環状アルキニルを包含する）、Ｃ５〜Ｃ１４アリール、ＰＯ３Ｈ ２ （即ち、ゲラニルゲラニルホスフェート）、Ｐ２Ｏ７Ｈ３（即ち、ゲラニルゲ
ラニルピロホスフェート）、Ｃ＝Ｏ−Ｒ１１（即ち、エステル）［Ｒ１１は、Ｈ
、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（直鎖、分岐鎖、および環状アルキルを包含する）、Ｃ ２ 〜Ｃ１０アルケニル（直鎖、分岐鎖、および環状アルケニルを包含する）、Ｃ ２ 〜Ｃ１０アルキニル（直鎖、分岐鎖、および環状アルキニルを包含する）、Ｃ ２ 〜Ｃ１０ヒドロキシ置換アルキル（直鎖、分岐鎖、および環状を包含する）、
Ｃ２〜Ｃ１０アミノ置換アルキル（直鎖、分岐鎖、および環状を包含する）、Ｃ ２ 〜Ｃ１０カルボニルヒドロキシ置換アルキル（直鎖、分岐鎖、および環状を包
含する）、およびＣ５〜Ｃ１４アリールから成る群から選択される］から成る群
から選択され、 ｎは、０〜３の整数である］ によって示される。
【００５２】 好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、Ｐ２Ｏ７Ｈ３、およびＣ＝Ｏ−Ｒ１ １ ［Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシ置換アルキ
ル、Ｃ２〜Ｃ１０アミノ置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０カルボニルヒドロキシ置換
アルキル、およびＣ５〜Ｃ１４アリールから成る群から選択される］から成る群
から選択され；ｎは、２〜３の整数である。
【００５３】 より好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、Ｐ２Ｏ７Ｈ３、およびＣ＝Ｏ−
Ｒ１１［Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシ置換ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アミノ置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０カルボニルヒドロキシ
置換アルキル、およびＣ５〜Ｃ１４アリールから成る群から選択される］から成
る群から選択され；ｎは３である。
【００５４】 本明細書において使用される「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳
香環を有する単環式または多環式系を意味し、該単環式または多環式系は、Ｎ、
Ｏ、またはＳから選択される０個、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子
を有し、および該単環式または多環式系は、非置換であるかあるいは、水素、ハ
ロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、アリールＣ １〜８ アルキル、アミノ、アミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜３アシルアミノ、Ｃ １〜３ アシルアミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アル
キルアミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキル
アミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６ア
ルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１ 〜５ アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜 ６ アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、またはＣ１〜５アルキルカ
ルボニルオキシから独立に選択される１個またはそれ以上の基によって置換され
ている。アリールの例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、ピルジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、チ
エニル、フリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ（１，３）ジオキソラン、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、およびチアゾリルである。
【００５５】 エステルは、乳酸、アミノ酸、および他の錯酸（ｃｏｍｐｌｅｘ ａｃｉｄｓ
）のような置換酸のエステル、ならびに琥珀酸およびグルタル酸のようなジおよ
び高級カルボン酸のモノまたは高級エステルも包含するものとする。
【００５６】 好ましいゲラニルゲラニオ−ル化合物は、ゲラニルゲラニオ−ル、ゲラニルゲ
ラニルエチルエーテル、ゲラニルゲラニルホスフェート、ゲラニルゲラニルピロ
ホスフェート、ゲラニルゲラニルアセテート、ゲラニルゲラニルプロピオネート
、ゲラニルゲラニルベンゾエート、ゲラニルゲラニルラクテート、ゲラニルゲラ
ニルスクシネート、ゲラニルゲラニルグルタレート、およびそれらの混合物から
成る群から選択される。
【００５７】 より好ましいゲラニルゲラニオール化合物は、ゲラニルゲラニオール、ゲラニ
ルゲラニルホスフェート、ゲラニルゲラニルピロホスフェート、ゲラニルゲラニ
ルアセテート、ゲラニルゲラニルプロピオネート、ゲラニルゲラニルベンゾエー
ト、ゲラニルゲラニルラクテート、ゲラニルゲラニルスクシネート、ゲラニルゲ
ラニルグルタレート、およびそれらの混合物である。
【００５８】 本発明においてさらに好ましいのは、ゲラニルゲラニオール、ゲラニルゲラニ
ルピロホスフェート、およびそれらの混合物である。
【００５９】 ２種類またはそれ以上のゲラニルゲラニオール化合物の混合物を使用しうるこ
とが分かる。
【００６０】 ゲラニルゲラニオール化合物の正確な投与量も、投与計画、選択された特定の
化合物、哺乳動物またはヒトの年齢、体格、性、および健康状態、治療される障
害の種類および程度、ならびに他の関連する医学的および身体的要素によって変
化する。従って、正確な医薬的有効量は、前もって特定することができず、介護
者または臨床医によって容易に決めることができる。適切な量は、動物モデルの
日常試験およびヒト臨床試験によって決めることができる。一般に、適切な量は
、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の潜在的筋障害副作用を阻止するように選
択される。その量は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の所望のコレステロー
ル低下効果を阻害するレベルより低い量でなければならない。ヒトに関しては、
ゲラニルゲラニオール化合物の有効経口投与量は、一般に、約１μＭ〜約１００
μＭ、好ましくは約１０μＭの、血流における濃度を与えるように選択されるが
、それ以外の範囲の濃度も使用することができる。非制限的な投与量の例は、ヒ
トに関して、約１ｕｇ／ｋｇ〜約１００ｕｇ／ｋｇ、好ましくは約１０ｕｇ／ｋ
ｇである。
【００６１】 ゲラニルゲラニオール化合物に関して、投与しうるヒトへの投与量は、ゲラニ
ルゲラニオール活性重量に基づいて、約０．１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、好ま
しくは約０．２５ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日、より好ましくは約０．５ｍｇ／日〜
約１．５ｍｇ／日である。一般的な非制限的投与量は、約０．７５ｍｇ／日であ
る。本発明の医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約０．２５
ｍｇ〜約５ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇのゲラニルゲラニ
オール化合物を含んで成る。一般的な非制限的量は、約０．７５ｍｇである。
【００６２】 医薬組成物の他の成分 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびゲラニルゲラニオール化合物は一般
に、経口投与、即ち、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、散剤など
に関して適切に選択され、従来の医薬慣例と一致する、本明細書において集合名
詞的に「担体物質」と称する好適な医薬稀釈剤、賦形剤、または担体と混合して
投与される。錠剤、カプセル剤、または散剤の形態における経口投与に関しては
、有効成分を、ラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロ
ース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメ
ロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）などの、経
口の、非毒性の、医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができ；エ
リキシル剤およびシロップ剤のような液体形態の経口投与に関しては、経口薬剤
成分を、エタノール、グリセロール、水などの、経口の、非毒性の、医薬的に許
容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望されるかあるい
は必要であれば、好適な結合剤、潤滑剤、分解剤、着色剤も組み込むことができ
る。好適な結合剤は、スターチ、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース、無水
ラクトース、容易流動性ラクトース、β−ラクトース、およびコーン甘味剤、天
然および合成ゴム、例えば、アカシア、グアール、トラガカント、またはアルギ
ン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワッ
クスなどである。これらの投与形態に使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウ
ム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム
、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。本発明の方法に使用される化合
物を、目的薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのよ
うなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプ
ロピル−メタクリルアミドなどである。
【００６３】 本発明の方法 本発明は、哺乳動物における高血中コレステロールを治療または予防する方法
を含む。本発明の好ましい実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【００６４】 本発明の組成物および方法は、所望の治療効果が得られるまで、投与され、実
施される。
【００６５】 本発明の方法において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびゲラニルゲ
ラニオール化合物が一般に、同時に投与される。代替的実施態様において、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびゲラニルゲラニオール化合物を逐次投与す
ることができる。始めにゲラニルゲラニオール化合物を投与するのが好ましい。
【００６６】 本発明をより詳しく説明するために下記実施例を示す。
【００６７】 実施例１ 培養破骨細胞におけるキナーゼ活性における、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害剤およびゲラニルゲラニオール化合物の効果を評価する方法 マウスの破骨細胞および骨髄細胞の同時培養物を、そこに記載の内容を全て引
用によりここに援用するＷｅｓｏｌｏｗｓｋｉら、Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．
（１９９５）， ２１９， ｐｐ．６７９−６８６の方法を使用して調製する
。骨髄細胞は、ペニシリン／ストレプトマイシン（各１００Ｉ．Ｕ．／ｍＬ、お
よび２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝剤）を含有するα−ＭＥＭ（最少必須培地）を使
用して、新しく単離した長骨（頸骨および大腿骨）の骨髄空間（ｍａｒｒｏｗ
ｓｐａｃｅｓ）をフラッシングすることによって、生後６週の雄のＢａｌｂ／Ｃ
マウスから収集する。骨髄細胞を、α−ＭＥＭに懸濁し、その細胞を約７０μＭ
の細胞濾過器で濾過する。濾液を、約３００ｘｇにおいて約７分間で遠心機にか
ける。得られたペレットを、ウシ胎児血清（１０％ｖ／ｖ）および１０ｎＭ １
，２５−（ＯＨ）２ビタミンＤ３を添加したα−ＭＥＭに再懸濁する。これらの
骨髄単離物を、細胞培養皿中の破骨ＭＢ１．８細胞のサブ集密的単層（ｓｕｂ−
ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ）に添加し、５％のＣＯ２の存在に
おいて３７℃で７日間培養する。培地を、１日置きに補充する。多核破骨細胞様
細胞を形成する、骨髄からの破骨先駆細胞の融合（相互の）が、約７日後に起こ
る。破骨細胞様細胞を、コラゲナーゼ（燐酸緩衝液中１ｍｇ／ｍＬ）で３７℃に
おいて１時間、およびＥＤＴＡ（燐酸緩衝液中０．２ｇ／Ｌ）で３７℃において
２０分間で逐次処理することによって肥沃にする。非付着細胞を、燐酸緩衝液で
洗うことによって洗い落とす。逐次処理に抵抗性の破骨細胞様細胞が、約９５％
の純度で存在し、ウシ胎児血清（１０％ ｖ／ｖ）、１０ｎＭ １，２５−（Ｏ
Ｈ）２ビタミンＤ３、マクロファージ−コロニー−刺激因子（５ｎｇ／ｍＬ）を
添加したα−ＭＥＭにおいて維持する。
【００６８】 評価される化合物を、α−ＭＥＭにおける所望濃度の溶液として調製する。評
価しうる化合物の例は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタ
チン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、
セリバスタチン、メバスタチン、および医薬的に許容されるそれらの塩、エステ
ル、およびラクトン、ならびに、これらのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の
効果を遮断する化合物、例えば、ゲラニルゲラニオール化合物、例えば、ゲラニ
ルゲラニオール、ゲラニルゲラニルエチルエーテル、ゲラニルゲラニルホスフェ
ート、ゲラニルゲラニルピロホスフェート、ゲラニルゲラニルアセテート、ゲラ
ニルゲラニルプロピオネート、ゲラニルゲラニルベンゾエート、ゲラニルゲラニ
ルラクテート、ゲラニルゲラニルスクシネート、ゲラニルゲラニルグルタレート
である。化合物の組み合わせも評価することができる。評価される化合物の溶液
は、１７〜２４時間で培養物に添加される。非処理対照（化合物で処理されない
対照）を、同容量のα−ＭＥＭを対照皿に添加することによって調製する。
【００６９】 次に、細胞を採集し、β−グリセロホスフェート（５０ｍＭ）、Ｎａ３ＶＯ４ （１ｍＭ）、ＮａＦ（１ｍＭ）、ミクロシスチンＬＲ（１μＭ）、ロイペプチン
（１０μｇ／ｍＬ）、アプロチニン（１０μｇ／ｍＬ）、フェニルメチルスルホ
ニルフルオリド（１ｍＭ）を含有するＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）またはトリス緩衝液に溶解させ
る。各溶解物のタンパク質濃度を測定し、５０〜４００μｇ／ｍＬの濃度におい
てゲルの中に重合されたＭｙｅｌｉｎ Ｂａｓｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ、または他
のキナーゼ基質を含有するＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ナトリウムドデシルスルフェート
−ポリアクリルアミドゲル電気泳動）ゲルの各レーンに、５〜２０μｇを添加す
る。分子量標準物も、１つまたはそれ以上のゲルのレーンに添加する。両文献に
記載の内容を全て引用によりここに援用するＫａｍｅｓｈｉｔａおよびＦｕｊｉ
ｓａｗａ， １９８９（Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １８３：１３９−１４
３）およびＧｏｔｏｈら、１９９０（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９
３：６６１−６６９）に基づく一般法によって、イン−ゲルキナーゼアッセイを
実施する。タンパク質を、前記ゲル中で電気泳動させる。次に、ゲルを連続的に
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．６；５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、およ
び下記の各物質（各洗浄のため）：（ａ）２０％ イソプロパノール；（ｂ）無
添加；（ｃ）尿素（６Ｍ）；（ｄ）尿素（３Ｍ）；（ｅ）尿素（０．７５Ｍ）；
およびＴｗｅｅｎ ２０（０．０５％ ｖｏｌ：ｖｏｌ）；に浸漬する。次に、
ゲルを、先ず２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６；２０ｍＭ ＭｇＣｌ２；２ｍ
Ｍ ＤＴＴ、次に、約１０００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ ３２Ｐ−γ−ＡＴＰを有する
０．０２Ｍ ＡＴＰ（非放射性）を含有する同じ緩衝液に浸漬することによって
、キナーゼ反応を実施する。次に、ゲルを５％トリクロロ酢酸および１％ピロホ
スフェートで６回洗浄する。次に、５０％メタノール、１０％酢酸中のクーマシ
ーブリリアントブルー色素（０．１２５％）で染色し；３０％メタノール、１０
％酢酸で脱染色し；２％グリセロールに浸漬し；ゲルドライヤーを使用して乾燥
した。次に、ゲルを、数時間〜数週間にわたってオートラジオグラフフィルムに
曝露する。ゲルを表すオートラジオグラフにおいて観察されるバンドが、キナー
ゼ活性を反映する。Ｍｓｔ １（見掛分子量約５９ｋＤａ）、Ｍｓｔ ２（見掛
分子量約６０ｋＤａ）、および３４ｋＤａのＭｓｔキナーゼフラグメントが観察
され、分子量標準物の泳動と比較したそれらに泳動によって同定される。オート
ラジオグラフフィルムにおけるバンド強度を、濃度計によって定量し、非処理対
照のバンドとエキスタチン（ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ）処理細胞のバンドとの比較
によって、分析の根拠を得る。
【００７０】 実施例２ 錠剤組成物 成分 錠剤１錠当たりの量 シンバスタチン １０．０ｍｇ ゲラニルゲラニオール ０．７５ｍｇ ＢＨＡ ０．０２ｍｇ アスコルビン酸 ２．５０ｍｇ クエン酸 １．２５ｍｇ 微結晶性セルロース ５．０ｍｇ プレゲルスターチ １０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ラクトース ７４．７３ｍｇ
【００７１】 ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を、適切なミキサーでブレンドす
る。次に、その粉末混合物を、適量の粒状化溶剤、例えば水で粒状化する。湿っ
た粒状化素材を、適切な乾燥機で乾燥する。乾燥した粒子を適切な篩で分粒する
。分粒した粒子を、錠剤化の前に、ステアリン酸マグネシウムと混合する。必要
であれば、錠剤をコーティングすることができる。前記成分に加えることができ
る追加成分は、好適な着色剤または着色剤混合物を包含する。
【００７２】 該組成物は、高血中コレステロールを治療または予防するのに有効である。
【００７３】 代替製剤においては、シンバスタチンの代わりに、ロバスタチン、プラバスタ
チン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチンから
選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を使用し、および、ゲラニルゲラ
ニオールの代わりに、ゲラニルゲラニルホスフェート、ゲラニルゲラニルピロホ
スフェート、ゲラニルゲラニルアセテート、ゲラニルゲラニルプロピオネート、
ゲラニルゲラニルベンゾエート、ゲラニルゲラニルラクテート、ゲラニルゲラニ
ルスクシネート、またはゲラニルゲラニルグルタレートを使用する。
【００７４】 実施例３ 直接圧縮錠剤組成物 錠剤１錠当たりの量 成分 １０ｍｇ ロバスタチン ０．７５ｍｇ ゲラニルゲラニオール １１６．９ｍｇ 微結晶性セルロース １１６．９ｍｇ 無水ラクトース ７．５ｍｇ クロスメロースナトリウム ３．７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
【００７５】 成分を合わせ、ブレンドし、従来の錠剤成形法を使用して圧縮する。
【００７６】 該組成物は、高血中コレステロールの治療または予防に有効である。
【００７７】 代替製剤においては、シンバスタチンの代わりに、ロバスタチン、プラバスタ
チン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、またはメバスタチ
ンから選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を使用し、および、ゲラニ
ルゲラニオールの代わりに、ゲラニルゲラニルホスフェート、ゲラニルゲラニル
ピロホスフェート、ゲラニルゲラニルアセテート、ゲラニルゲラニルプロピオネ
ート、ゲラニルゲラニルベンゾエート、ゲラニルゲラニルラクテート、ゲラニル
ゲラニルスクシネート、またはゲラニルゲラニルグルタレートを使用する。
【００７８】 実施例４ 硬質ゼラチンカプセル剤組成物 カプセル剤１個当たりの量 成分 １０ｍｇ シンバスタチン ０．７５ｍｇ ゲラニルゲラニオール ４７ｍｇ 微結晶性セルロース ４７ｍｇ 無水ラクトース １ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １カプセル 硬質ゼラチンカプセル
【００７９】 乾燥した成分を合わせ、ブレンドし、一般的製造法を使用してゼラチンコーテ
ィングに封入する。
【００８０】 該組成物は、高血中コレステロールの治療または予防に有効である。
【００８１】 代替製剤においては、シンバスタチンの代わりに、ロバスタチン、プラバスタ
チン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、またはメバスタチ
ンから選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を使用し、および、ゲラニ
ルゲラニオールの代わりに、ゲラニルゲラニルホスフェート、ゲラニルゲラニル
ピロホスフェート、ゲラニルゲラニルアセテート、ゲラニルゲラニルプロピオネ
ート、ゲラニルゲラニルベンゾエート、ゲラニルゲラニルラクテート、ゲラニル
ゲラニルスクシネート、またはゲラニルゲラニルグルタレートを使用する。
【００８２】 実施例５ 経口懸濁剤組成物 ５ｍＬ用量当たりの量 成分 １０ｍｇ ロバスタチン ０．７５ｍｇ ゲラニルゲラニオール １５０ｍｇ ポリビニルピロリドン ２．５ｍｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート １０ｍｇ 安息香酸 ソルビトール溶液を使用して５ｍＬにする （７０％）
【００８３】 一般的製造法を使用して成分を合わせることによって、経口懸濁剤を製造する
。
【００８４】 該組成物は、高血中コレステロールの治療または予防に有効である。
【００８５】 代替製剤においては、シンバスタチンの代わりに、ロバスタチン、プラバスタ
チン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、またはメバスタチ
ンから選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を使用し、および、ゲラニ
ルゲラニオールの代わりに、ゲラニルゲラニルホスフェート、ゲラニルゲラニル
ピロホスフェート、ゲラニルゲラニルアセテート、ゲラニルゲラニルプロピオネ
ート、ゲラニルゲラニルベンゾエート、ゲラニルゲラニルラクテート、ゲラニル
ゲラニルスクシネート、またはゲラニルゲラニルグルタレートを使用する。
【００８６】 実施例６ 静脈注入組成物 ２００ｍＬ用量当たりの量 成分 １０ｍｇ シンバスタチン ０．７５ｍｇ ゲラニルゲラニオール ０．２ｍｇ ポリエチレンオキシド４００ １．８ｍｇ 塩化ナトリウム ２００ｍＬになるまで 精製水
【００８７】 一般的製造法を使用して成分を合わせる。
【００８８】 該組成物は、高血中コレステロールの治療または予防に有効である。
【００８９】 代替製剤においては、シンバスタチンの代わりに、ロバスタチン、プラバスタ
チン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、またはメバスタチ
ンから選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を使用し、および、ゲラニ
ルゲラニオールの代わりに、ゲラニルゲラニルホスフェート、ゲラニルゲラニル
ピロホスフェート、ゲラニルゲラニルアセテート、ゲラニルゲラニルプロピオネ
ート、ゲラニルゲラニルベンゾエート、ゲラニルゲラニルラクテート、ゲラニル
ゲラニルスクシネート、またはゲラニルゲラニルグルタレートを使用する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 １０μＭロバスタチンによるＭｓｔ１開裂の活性化が、ゲラニルゲラニオール
によって遮断されることを示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/366 Ａ６１Ｋ 31/366 31/40 31/40 31/405 31/405 31/4164 31/4164 31/44 31/44 31/443 31/443 31/661 31/661 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ //(Ａ６１Ｋ 31/22 (Ａ６１Ｋ 31/22 31:045） 31:045） (Ａ６１Ｋ 31/366 (Ａ６１Ｋ 31/366 31:045) 31:045) (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA17 BC05 BC13 BC17 DA34 GA13 MA02 MA04 NA05 NA06 ZA36 ZA45 ZC20 ZC33 ZC75 4C206 AA01 AA02 CA08 CA23 DB03 DB04 DB16 DB29 DB50 MA02 MA04 NA05 NA06 ZA36 ZA45 ZC20 ZC33 ZC75

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびゲラニルゲラニオ
    ール化合物を含んで成る医薬組成物。
  2. 【請求項２】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シン
    バスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタ
    チン、メバスタチン、および医薬的に許容されるそれらのラクトン、開放酸、塩
    、およびエステル、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項
    １に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シン
    バスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタ
    チン、および医薬的に許容されるそれらのラクトン、開放酸、塩、およびエステ
    ル、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項２に記載の組成
    物。
  4. 【請求項４】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シン
    バスタチン、および医薬的に許容されるそれらのラクトン、開放酸、塩、および
    エステル、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３に記載
    の方法。
  5. 【請求項５】 該ゲラニルゲラニオール化合物が、化学式： 【化１】 ［式中： Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３ ０ アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１４アリール、ＰＯ３Ｈ２、Ｐ２Ｏ７Ｈ３、および−Ｃ
    ＝Ｏ−Ｒ１１［Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル
    、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１ ０ アミノ置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０カルボニルヒドロキシ置換アルキル、およ
    びＣ５〜Ｃ１４アリールから成る群から選択される］から成る群から選択され、
    ｎは、０〜３の整数である］ によって示される、請求項１、２、３、４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１０が、Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、Ｐ２Ｏ７Ｈ３、および−Ｃ＝Ｏ
    −Ｒ１１［Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシ置換
    アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アミノ置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０カルボニルヒドロキ
    シ置換アルキル、およびＣ５〜Ｃ１４アリールから成る群から選択される］から
    成る群から選択され、ｎが２〜３の整数である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１０が、Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、Ｐ２Ｏ７Ｈ３、および−Ｃ＝Ｏ
    −Ｒ１１［Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシ置換
    アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アミノ置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０カルボニルヒドロキ
    シ置換アルキル、およびＣ５〜Ｃ１４アリールから成る群から選択される］から
    成る群から選択され、ｎが３である、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 該ゲラニルゲラニオール化合物が、ゲラニルゲラニオ−ル、
    ゲラニルゲラニルエチルエーテル、ゲラニルゲラニルホスフェート、ゲラニルゲ
    ラニルピロホスフェート、ゲラニルゲラニルアセテート、ゲラニルゲラニルプロ
    ピオネート、ゲラニルゲラニルベンゾエート、ゲラニルゲラニルラクテート、ゲ
    ラニルゲラニルスクシネート、ゲラニルゲラニルグルタレート、およびそれらの
    混合物から成る群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 該ゲラニルゲラニオール化合物が、ゲラニルゲラニオ−ル、
    ゲラニルゲラニルホスフェート、ゲラニルゲラニルピロホスフェート、ゲラニル
    ゲラニルアセテート、ゲラニルゲラニルプロピオネート、ゲラニルゲラニルベン
    ゾエート、ゲラニルゲラニルラクテート、ゲラニルゲラニルスクシネート、ゲラ
    ニルゲラニルグルタレート、およびそれらの混合物から成る群から選択される、
    請求項４に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 該ゲラニルゲラニオール化合物が、ゲラニルゲラニオ−ル
    、ゲラニルゲラニルピロホスフェート、およびそれらの混合物から成る群から選
    択される、請求項４に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とゲラニルゲラニオー
    ル化合物とを組み合わせることによって製造される医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびゲラニルゲラニ
    オール化合物を投与することを含んで成る、それを必要とする哺乳動物における
    高血中コレステロールを治療または予防する方法。
  13. 【請求項１３】 該哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびゲラニルゲラニ
    オール化合物を投与することを含んで成る、それを必要とする哺乳動物における
    アテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法。
  15. 【請求項１５】 該哺乳動物がヒトである、請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびゲラニルゲラニ
    オール化合物を投与することを含んで成る、それを必要とする哺乳動物における
    心臓血管疾患を治療または予防する方法。
  17. 【請求項１７】 該哺乳動物がヒトである、請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびゲラニルゲラニ
    オール化合物を投与することを含んで成る、それを必要とするヒトにおける心臓
    発作を治療または予防する方法。
  19. 【請求項１９】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびゲラニルゲラニ
    オール化合物を投与することを含んで成る、それを必要とするヒトにおける卒中
    を治療または予防する方法。
  20. 【請求項２０】 ゲラニルゲラニオール化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダク
    ターゼ阻害剤を逐次投与することを含んで成る、それを必要とする哺乳動物にお
    ける高血中コレステロールを治療または予防する方法。
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