JP2002518449A - 高血中コレステロールを治療する組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳動物における高血中コレステロールを治療し、一方、筋障害のような潜在的副作用の発現を阻止する、組成物および方法に関する。本発明に有用な組成物は、それを必要とする哺乳動物にとって医薬的に有効な量の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」）とカスパーゼ阻害剤との組み合わせを含んで成る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （本発明の簡単な説明） 本発明は、哺乳動物における高血中コレステロールを治療し、一方、筋障害の
ような潜在的副作用を阻止する、組成物および方法に関する。本発明に有用な組
成物は、それを必要とする哺乳動物にとって医薬的に有効な量の３−ヒドロキシ
−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（以下、「ＨＭＧ−ＣｏＡ
レダクターゼ阻害剤」と称す）とカスパーゼ阻害剤との組み合わせを含んで成る
。

【０００２】 （発明の背景） 高コレステロールは、冠状動脈心臓疾患の重大な危険因子であることが数十年
にわたって知られており、冠状動脈心臓疾患（ＣＨＤ）のリスクが、脂質低下療
法によって減少することを多くの研究が明らかにしている。１９８７年以前は、
脂質低下治療は、基本的に、低飽和脂肪およびコレステロール治療食、胆汁酸金
属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸（ナイア
シン）、フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）、およびプロブコールに限定されて
いた。遺憾なことに、これらの治療は全て、限られた有効性または耐性（ｔｏｌ
ｅｒａｂｉｌｉｔｙ）、あるいはそれらの両方を有していた。ＨＤＬ（高密度リ
ポタンパク質）コレステロールの増加を伴うＬＤＬ（低密度リポタンパク質）コ
レステロールの実質的な減少が、ニコチン酸を添加するかまたはしない、脂質低
下治療食と胆汁酸金属イオン封鎖剤との組み合わせによって得られた。しかし、
この治療法は、薬を投与するのも耐えるのも容易ではなく、従って、専門の脂質
治療病院以外では成功しない場合が多かった。フィブレートは、増加したＨＤＬ
コレステロールを伴うＬＤＬコレステロールの中程度の減少、およびトリグリセ
リドの実質的な減少を生じ、および、これらは充分に寛容される故に、これらの
薬剤は広く使用されていた。プロブコールは、ＬＤＬコレステロールの僅かな減
少を生じ、ＨＤＬコレステロールも減少させ、これは、ＨＤＬコレステロールレ
ベルとＣＨＤリクスとの強い反比例関係の故に、一般に望ましくないと考えられ
る。１９８７年に処方に使用しうるようになった最初のＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤であるロバスタチンの導入によって、初めて医師は、非常に僅かな副
作用で血漿コレステロールの大幅な減少を得ることができた。

【０００３】 最近の研究は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤種に包含されるロバスタチ
ン、シンバスタチン、およびプラバスタチンが、冠状動脈および頸動脈における
アテローム性動脈硬化症の進行を遅らせることを明確に示した。シンバスタチン
およびプラバスタチンは、冠動脈心臓疾患のリスクも減少させることが示されて
おり、シンバスタチンに関しては、冠動脈死亡のリスクおよび全死亡率の非常に
有意な減少が、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｓｕｒｖ
ｉｖａｌ Ｓｔｕｄｙによって示された。この研究は、脳血管障害の減少に関す
るいくつかの証拠も与えた。

【０００４】 しかし、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、それらの利益とともに、少な
いパーセンテージの患者に筋障害およびそれに関連する障害のような副作用を潜
在的に誘発しうる。筋障害は、筋肉痛および筋力虚弱を特徴とする。そこに記載
されている全ての内容を引用によりここに援用するＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄ
ｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第４２版、１３６６（１９８８）は、筋痛症（ｍ
ｙａｇｌｉａ）、即ち筋肉痛が、ロバスタチンに関係すると記載している。そこ
に記載されている全ての内容を引用によりここに援用するＴｏｂｅｒｔ， Ｎ．
Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．，４８（１９８８年１月７日）は、非常に少ない人数の患者に
おいて（０．５％）、筋障害が、ロバスタチン療法に関係していると考えられる
と記載している。シクロスプロイン（ｃｙｃｌｏｓｐｒｏｉｎｅ）を包含する免
疫抑制剤と、ゲムフィブロジル、またはナイアシン、またはそれらの組み合わせ
との同時療法が、筋障害のリスクを増加させると考えられる。そこに記載の全て
の内容を引用によりここに援用するＪ．Ａ．Ｔｏｂｅｒｔ， Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒ
ｄｉｏｌ．，１９８８，６２：２８Ｊ−３４Ｊ参照。筋障害は、ロバスタチン療
法を中止した際に可逆性である。そこに開示されている全ての内容を引用により
ここに援用する１９９０年６月１２日発行のＢｒｏｗｎの米国特許第４９３３１
６５号を参照。少ないパーセンテージの患者に見られる筋障害を阻止することは
非常に有益であると考えられる。従って、筋障害のような副作用の可能性を最少
限にして、アテローム性動脈硬化症、ならびに心臓血管および脳血管障害、なら
びに関連する障害の発現のリスクを、治療し、予防し、減少させる、向上した療
法が現在求められている。

【０００５】 カスパーゼは、ペプチド結合を加水分解する酵素であるプロテアーゼとして知
られる広範囲な種類の酵素に属する。特に、カスパーゼは、アスパラギン酸部分
を有するペプチド配列を選択的に標的とし、開裂する、システインプロテアーゼ
である。カスパーゼは、正常細胞代謝回転プロセスに関与し、アポトーシスの媒
介物質であると考えられる。それらに記載されている全ての内容を引用によりこ
こに援用する、ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＴｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，１９９７，「
Ｃａｓｐａｓｅｓ： ｋｉｌｌｅｒ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ」，ＴＩＢＳ， ｖｏ
ｌ．２２， ２９９−３０６；Ｈｅｎｋａｒｔ， １９９６， 「ＩＣＥ ｆａ
ｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ： ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ａｌｌ ａｐｏ
ｐｔｏｔｉｃ ｓｅｌｌ ｄｅａｔｈ？」， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ４， １９
５−２０１；Ｒａｙら、１９９２「Ｖｉｒａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ｃｏｗｐｏｘ ｖｉｒｕｓ ｅｎｃｏｄｅｓ ａｎ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ｂｅｔａ
ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ」， Ｃｅｌｌ， ６９， ５９６−６
０４；Ｅｎａｒｉら、１９９５，「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ＩＣ
Ｅ−ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎ ｆａｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｐｏｐ
ｔｏｓｉｓ」， Ｎａｔｕｒｅ Ｉ， ３７５， ７８−８１；Ｅｎａｒｉら、
１９９６，「Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＣＥ−ｌ
ｉｋｅ ａｎｄ ＣＰＰ３２−ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｄｕｒｉｎｇ
Ｆａｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ」， Ｎａｔｕｒｅ， ３８０
，７２３−７２６；Ｌｏｓら、１９９５， 「Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｏｆ
ＩＣＥ／ＣＥＤ−３ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｆｏｒ Ｆａｓ／ＡＰＯ−１ ｍｅｄ
ｉａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ」， Ｎａｔｕｒｅ， ３７５， ８１−８３
；および、Ｔｅｗａｒｉら、１９９５，「Ｆａｓ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃ
ｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｓ ｉｎ
ｈｉｂｉｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｐｏｘｖｉｒｕｓ ｃｒｍＡ ｇｅｎｅ ｐｒ
ｏｄｕｃｔ」， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍｌ．， ２７０， ３２５５−３
２６０を参照。

【０００６】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤によって誘発されるアポトーシス、即ち、
プログラムされた細胞死を、カスパーゼ阻害剤が阻止しうることが、本発明によ
って見い出された。しかし、カスパーゼ阻害剤は、高血中コレステロールを治療
または予防するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤療法に伴う潜在的筋障害副作
用を軽減する能力に関して、生体内または生体外における研究がまだなされてい
ない。

【０００７】 本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびカスパーゼ阻害剤
の組み合わせが、高血中コレステロールを治療または予防するのに有効であり、
一方、その療法に伴う潜在的筋障害副作用を軽減することが見い出された。その
組み合わせは、安全性の増加およびより良好な患者のコンプライアンスを与え、
治療効果を最大にするという長所を有する。理論に縛られるわけではないが、カ
スパーゼ阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の筋肉細胞における潜在
的副作用を阻止すると考えられる。言い換えれば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害剤によって筋肉細胞において潜在的に誘発されるアポトーシスを、カスパー
ゼ阻害剤が阻止すると考えられる。

【０００８】 本発明の目的は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とカスパーゼ阻害剤との
組み合わせを含んで成る組成物を提供することである。

【０００９】 本発明の他の目的は、哺乳動物において、特にヒトにおいて、高血中コレステ
ロールを治療または予防する方法を提供することである。

【００１０】 本発明の他の目的は、一方で潜在的筋障害副作用を阻止する、そのような方法
を提供することである。

【００１１】 本発明の他の目的は、所望の治療効果が得られ、および／または、持続するま
で、投与を継続する、そのような方法を提供することである。

【００１２】 これらの目的および他の目的が、下記の詳細な説明から明らかにされる。

【００１３】 （発明の要旨） 本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびカスパーゼ阻害剤を含ん
で成る医薬組成物に関する。

【００１４】 他の実施態様において、本発明は、医薬的有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害剤、およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに関係する筋障害を阻止するのに
有効な所定量のカスパーゼ阻害剤を含んで成る、医薬組成物に関する。

【００１５】 他の実施態様において、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および
カスパーゼ阻害剤を投与することを含んで成る、それを必要とする哺乳動物にお
ける高血中コレステロールを治療または予防する方法に関する。

【００１６】 他の実施態様において、本発明は、カスパーゼ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害剤を逐次投与することを含んで成る、それを必要とする哺乳動物
における高血中コレステロールを治療または予防する方法に関する。

【００１７】 他の実施態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物における高血中
コレステロールを治療または予防する薬剤の製造における、ＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤およびカスパーゼ阻害剤を含んで成る組成物の使用に関する。

【００１８】 他の実施態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物における高血中
コレステロールの治療または予防における、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
およびカスパーゼ阻害剤を含んで成る組成物の使用に関する。

【００１９】 本明細書において使用される全てのパーセンテージおよび比率は、他に指定さ
れない限り、重量によるものである。本発明は、本明細書に記載されている基本
成分および任意成分、要素、ならびに方法を、含んで成るか、それらから成るか
、または実質的にそれらから成る。

【００２０】 （図面の簡単な説明） 図１は１０μＭのロバスタチンによるＭｓｔ １開裂の活性化が、カスパーゼ
阻害剤Ｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＦＭＫ、Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａ
ｓｐ−ＦＭＫ、またはＺ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫによって阻
害されることを示す。コラゲナーゼおよびＥＤＴＡによる培養皿の逐次処理によ
って、同時培養物から破骨細胞様細胞を精製する。次に、細胞をロバスタチンで
１７時間にわたって処理し、ミエリン塩基性タンパク質を基質として使用するイ
ン−ゲルキナーゼアッセイによって、細胞溶解物を分析する。レーン１は非処理
対照である。レーン２は、２０μＭのＺ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｆ
ＭＫによる処理を示す。レーン３は、２０μＭのＺ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−
ＦＭＫによる処理を示す。レーン４は、２０μＭのＺ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ
−Ａｓｐ−ＦＭＫによる処理を示す。レーン５は、１０μＭのロバスタチンによ
る処理を示す。レーン６は１０μＭのロバスタチンと２０μＭのＺ−Ａｓｐ−Ｇ
ｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＦＭＫとの組み合わせによる処理を示す。レーン７は、
１０μＭのロバスタチンと２０μＭのＺ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫとの
組み合わせによる処理を示す。レーン８は、１０μＭのロバスタチンと２０μＭ
のＺ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫとの組み合わせによる処理を示
す。

【００２１】 （本発明の詳細な説明） 本発明は、治療を必要とする哺乳動物における、高血中コレステロールを治療
または予防し、一方、筋障害副作用の発現を阻止する、組成物および方法に関す
る。該組成物は、医薬的有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、および医
薬的有効量のカスパーゼ阻害剤を含んで成る。

【００２２】 本明細書において使用される「医薬的有効量」という用語は、必要とされる治
療投薬計画によって投与される場合に、所望される治療効果または反応を誘起す
るか、あるいは所望される利益を与える、ＨＭＧ−ＣｏａＡレダクターゼ阻害剤
またはカスパーゼ阻害剤の量を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の
好ましい医薬的有効量は、高血中コレステロールを治療または予防するのに有効
な量である。カスパーゼ阻害剤の好ましい医薬的有効量は、筋障害副作用の発現
を遮断するかまたは軽減し、一方、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の血中コ
レステロール治療効果を阻害しないかまたは最小限にのみ阻害する量である。

【００２３】 本明細書において使用される「筋障害副作用の発現を阻止する」という語句は
、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤による治療に関係する、筋肉への望ましく
ない効果の発現を、予防し、減少し、または軽減することを意味する。

【００２４】 本明細書において使用される「所望の治療効果が得られ、および／または持続
するまで」という語句は、治療される疾患または症状に関して求められる臨床的
または医学的効果が、臨床医または研究者によって確認されるまで、１種類また
はそれ以上の薬剤を、選択した投与計画に従って、継続して投与することを意味
する。本発明の治療法に関しては、血中コレステロールの所望の変化が確認され
るまで、医薬組成物が継続して投与される。そのような場合に、血中コレステロ
ールを減少させることが、所望の目的である。本発明の予防法に関しては、望ま
しくない症状を予防するために必要とされる期間にわたって、医薬組成物を継続
して投与する。そのような場合に、血中コレステロールレベルを維持することが
、アテローム性動脈硬化症または心臓血管障害、例えば心臓発作および卒中の発
現のリスクを予防または減少することと同様に、目的である場合が多い。

【００２５】 本発明の組成物 本発明の医薬組成物は、医薬的有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤お
よび医薬的有効量のカスパーゼ阻害剤を含んで成る。これらの組成物は、哺乳動
物の高血中コレステロールを治療または予防し、一方、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤の投与に関係する筋障害のような潜在的副作用を阻止するのに有効で
ある。

【００２６】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤 本発明の組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ酵素を阻害する化合物を含ん
で成る。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに関して阻害活性を有する化合物は、当分
野で既知のアッセイを使用して簡単に特定することができる。例えば、両特許に
開示されている全ての内容を引用によりここに援用する、１９８０年１１月４日
発行のＭｏｎｏｇｈａｎらの米国特許第４２３１９３８号および１９９４年１０
月１１日発行のＫａｔｈａｗａｌの米国特許第５３５４７７２号を参照。

【００２７】 本発明に有効なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、限定されないが、
ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；前記に引用し、引用によりここに
援用する米国特許第４２３１９３８号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登
録商標）；１９８４年４月２４日発行のＨｏｆｆｍａｎらの米国特許第４４４４
７８４号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；１９８２
年８月２４日発行のＴｅｒａｈａｒａらの米国特許第４３４６２２７号参照）、
フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；前記に引用し、引用によりここに
援用する米国特許第５３５４７７２号参照）アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ
（登録商標）；１９９３年１２月２８日発行のＲｏｔｈの米国特許第５２７３９
９５号参照）、および、セリバスタチン（リバスタチンとしても既知；１９９３
年１月５日発行のＡｎｇｅｒｂａｕｅｒらの米国特許第５１７７０８０号参照）
、およびメバスタチン（コンパクチン；１９７６年９月２８日発行のＥｎｄｏら
の米国特許第３９８３１４０号参照）である。まだ引用によって援用していない
前記特許も、そこに開示の内容を全て引用によりここに援用する。本発明に使用
しうるこれらおよび他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式が、開示の
内容を全て引用によりここに援用する、Ｍ． Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓ
ｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎ
ｄｕｓｔｒｙ， ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の第８７頁に記載さ
れている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害活性を有する化合物の、全ての医薬的に許容されるラクトンおよ
び開放酸（ｏｐｅｎ ａｃｉｄ）（それは、ラクトン環が開いて、遊離酸が形成
される位置である）、ならびに塩およびエステル形態を包含するものとし、従っ
て、そのようなラクトン、開放酸、塩、およびエステル形態の使用は本発明の範
囲に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスチン
、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリ
バスタチン、メバスタチン、および医薬的に許容されるそれらのラクトン、開放
酸、塩、およびエステル、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される。
より好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバ
スタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチ
ン、および医薬的に許容されるそれらのラクトン、開放酸、塩、およびエステル
、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される。より好ましくは、ＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、および医薬的
に許容されるそれらのラクトン、開放酸、塩、およびエステル、ならびにそれら
の混合物から成る群から選択される。

【００２８】 好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、化学式：

【００２９】

【化１】 によって示され、 式中、Ｚは、下記から成る群から選択される：

【００３０】

【化２】 ［式中、 Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり； Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、およびＣ_１〜Ｃ_３ヒドロ
キシ置換アルキルから成る群から選択され； Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_３ヒドロキ
シ置換アルキルから成る群から選択され； ａ、ｂ、ｃ、およびｄは全て単結合であるか、あるいはａおよびｃは二重結合
であるか、あるいはｂおよびｄは二重結合であるか、あるいはａ、ｂ、ｃ、およ
びｄの１つが二重結合であり；および ｎは０、１、または２である」

【００３１】

【化３】 ［式中、Ｘは、Ｎ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］およびＣＨ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３から成る
群から選択される］

【００３２】

【化４】 ［式中、 Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、水素、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｃ_１〜Ｃ _４ アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびトリフルオロメチルから成る群から
選択され；および Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、およびＲ_９はそれぞれ独立に、水素、弗素、塩素、臭素、
沃素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから成る群から選択さ
れる］。 そこに開示の内容を全て引用によりここに援用する１９９７年７月２２日発行の
ＤｅＣａｍｐらの米国特許第５６５０５２３号を参照。前記式で示される化合物
の、医薬的に許容されるラクトン、開放酸、塩、およびエステル形態は、本発明
の範囲に含まれるものとする。

【００３３】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関して本明細書において使用される「医
薬的に許容される塩」という用語は、遊離酸を好適な有機または無機塩基と反応
させることによって一般に製造される、本発明に使用される化合物の非毒性の塩
を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態の例は、限定されない
が、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石
酸塩、硼酸塩、臭化物、カルシウム、カルシウムエデテート、カムシラート、炭
酸塩、塩化物、クラブラネート（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩、ジヒ
ドロクロリド、エドテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル
酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルラルサニレ
ート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート、
ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、沃
化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩
、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メ
チル、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモエート、
パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロン酸塩、
カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、琥珀酸
塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオジド（ｔ
ｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、吉草酸塩、およびそれらの混合物である。

【００３４】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関して本明細書において使用される「エ
ステル」という用語は、その一般的意味において使用され、カルボン酸とアルコ
ールとの縮合生成物を意味する。該化合物のエステル誘導体は、プロドラッグと
して作用することができ、温血動物の血流に吸収された際に、開裂して、薬剤形
態を放出し、薬剤が向上した治療効果を与えるようにすることができる。

【００３５】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関して本明細書において使用される「ラ
クトン」という用語は、その一般的意味において使用され、カルボン酸とアルコ
ールとの環状縮合生成物、即ち環状エステルを意味する。

【００３６】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関して本明細書において使用される「開
放酸」という用語は、ラクトン環が、開いており（即ち、非環化）、遊離酸を形
成することを意味する。

【００３７】 ２種類またはそれ以上のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の混合物を使用し
うることが理解される。

【００３８】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を使用する投薬計画は、患者の型、種、年
齢、体重、性、および医学的健康状態；治療される症状の程度；投与経路；患者
の腎機能および肝機能；ならびに、使用される特定の化合物あるいはそれの塩ま
たはエステル；を包含する種々の要素によって選択される。症状の進行の予防、
阻止、または停止に必要とされる治療的に有効なまたは予防的に有効な投与量を
決めるために、これらの要素を考慮することは、一般的知識を有する臨床医の知
識の範囲である。「患者」という用語は、哺乳動物、特にヒトを意味する。患者
への１種類またはそれ以上の薬剤の投与は、自己投与および他者による患者への
投与を包含する。

【００３９】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の正確な投与量は、投与計画、選択された
特定の化合物、哺乳動物またはヒトの年齢、体格、性、および健康状態、治療さ
れる障害の種類および程度、ならびに他の関連する医学的および身体的要素によ
って変化する。従って、正確な医薬的有効量は、前もって特定することができず
、介護者および臨床医によって容易に決めることができる。適切な量は、動物モ
デルの日常試験およびヒト臨床試験によって決めることができる。

【００４０】 特に、一日の用量に関しては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量は、抗
コレステロール過剰血症の治療に使用され、そこに記載の内容を全て引用により
ここに援用するＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤ
Ｒ）、ＰＤＲ第５２版、１９９８年（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃ
ｏ）に記載されている量と、同じかあるいはほぼ同じである。他の活性剤に関し
て、その用量は、当分野において既知の量と同じかあるいはほぼ同じである。

【００４１】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、経口投与、静脈投与、鼻腔投与、注射
、眼投与などを包含する種々の経路によって投与することができる。

【００４２】 好ましい送達経路は、経口投与である。

【００４３】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の経口投与量は、約１〜２００ｍｇ／日、
より好ましくは約５〜１６０ｍｇ／日である。しかし、投与量は、使用される特
定のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効性、ならびに前記のような他の要
素によって変化する。充分に高い有効性を有するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害剤は、ミリグラム未満の一日用量で使用される。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害剤は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日に１回で投与される。

【００４４】 例えば、シンバスタチンの一日用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍ
ｇ、および８０ｍｇから選択することができ；ロバスタチンに関しては、１０ｍ
ｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、および８０ｍｇから選択することができ；フルバスタ
チンナトリウムに関しては、２０ｍｇ、４０ｍｇ、および８０ｍｇから選択する
ことができ；プラバスタチンナトリウムに関しては、１０ｍｇ、２０ｍｇ、およ
び４０ｍｇから選択することができ；アトルバスタチンカルシウムに関しては、
１０ｍｇ、２０ｍｇ、および４０ｍｇから選択することができる。

【００４５】 カスパーゼ阻害剤 本発明の組成物は、医薬的有効量のカスパーゼ阻害剤を含んで成る。

【００４６】 本発明に有用なカスパーゼ阻害剤は一般に、比較的短いアスパラギン酸含有ペ
プチドであるが、非ペプチド阻害剤も、本発明の範囲に含まれるものとする。本
明細書において使用される「比較的短い」という語句は、ペプチドが一般に、約
３個〜約５個のアミノ酸の長さを有することを意味する。「アスパラギン酸含有
」という語句は、これらのペプチドが、少なくとも１個のアスパラギン酸部分を
、好ましくはカルボキシ末端において有することを意味する。これらのペプチド
は、ブロッキング基によって、アミノ末端およびカルボキシ末端の両方において
ブロックされているのが好ましい。

【００４７】 本発明に有用なカスパーゼ阻害剤は、下記の化学式： （ＡＴＢＧ）−（ＡＡ）_ｎ−（Ａｓｐ）−（ＣＴＢＧ） ［式中、（ＡＴＢＧ）は、アミノ末端ブロッキング基であり；（ＡＡ）は、アミ
ノ酸部分であり；「Ａｓｐ」は、アスパラギン酸部分であり；（ＣＴＢＧ）はカ
ルボキシ末端ブロッキング基であり；ｎは、約２〜約４の整数である］によって
示すことができる。カスパーゼ阻害剤において、アミノ酸（ＡＡ）は、天然アミ
ノ酸、天然アミノ酸のＤ−鏡像異性体（例えば、Ｄ−アラニン）、および非天然
アミノ酸（例えば、３−アミノプロピオン酸およびＮ−メチルグリシン）から選
択することができる。（ＡＴＢＧ）および（ＣＴＢＧ）部分は、当分野における
一般的知識を有するペプチド化学者によく知られているブロッキング基から選択
される。そこに記載の内容が全て引用によりここに援用される、Ｇｒｅｅｎｅ，
Ｔ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、１９９１年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
ｓ， Ｉｎｃ．を参照。（ＡＴＢＧ）部分の非制限的な例は、ベンジルオキシカ
ルボニル基（ｃｂｚまたはＺ基としても既知）およびｔ−ブトキシカルボニル基
（ｂｏｃ基としても既知）、およびアシル基である。（ＣＴＢＧ）部分の非制限
的な例は、アルキル基（例えば、メチルおよびエチルエステル）、ベンジル基、
およびフルオロメチルケト基（これは（ＯＭｅ）−ＣＨ_２ＦまたはＦＭＫと省略
される）。

【００４８】 本発明に有用なカスパーゼ阻害剤の非制限的な例は、それらの開示が全て引用
によりここに援用される、１９９３年５月１１日発行のＰａｌｍｅｒの米国特許
第５２１０２７２号、１９９２年３月３１日発行のＰａｌｍｅｒらの米国特許第
５１０１０６８号、および１９８５年５月２１日発行のＲａｓｎｉｃｋの米国特
許第４５１８５２８号に開示されている。本発明に有用な好ましいカスパーゼ阻
害剤は、Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫ（分子量約４６８）、Ｚ−Ａｓｐ
−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＦＭＫ（分子量約６６８）、およびＺ−Ｔｙｒ−Ｖ
ａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫ（分子量約６３０）ＭＷ６３０から成る群から選
択される。前記において、一般的な３文字のアミノ酸略語が使用されている。

【００４９】 ２種類またはそれ以上のカスパーゼ阻害剤の混合物を使用しうることが理解さ
れる。

【００５０】 カスパーゼ阻害剤の正確な投与量は、投与計画、選択された特定の化合物、哺
乳動物またはヒトの年齢、体格、性、および健康状態、治療される障害の種類お
よび程度、ならびに他の関連する医学的および身体的要素によって変化する。従
って、正確な医薬的有効量は、前もって特定することができず、介護者および臨
床医によって容易に決めることができる。適切な量は、動物モデルの日常試験お
よびヒト臨床試験によって決めることができる。適切な量は一般に、ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害剤の潜在的筋障害副作用を阻止するように選択される。そ
の量は、窒素含有ビスホスホネートの所望の骨再吸収阻害効果を阻害するレベル
より低い量でなければならない。ヒトに関しては、カスパーゼ阻害剤の有効経口
投与量は、一般に、約１μＭ〜約１００μＭ、好ましくは約１０μＭの、食道に
おける局部濃度を与えるように選択されるが、それ以外の範囲の濃度も使用する
ことができる。非制限的な投与量の例は、ヒトに関して、約１μｇ／ｋｇ〜約１
００μｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇである。

【００５１】 カスパーゼ阻害剤に関して、投与しうるヒトへの投与量は、約０．１ｍｇ／日
〜約１０ｍｇ／日、好ましくは約０．２５ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日、より好まし
くは約０．５ｍｇ／日〜約１．５ｍｇ／日である。一般的な非制限的投与量は、
約０．７５ｍｇ／日である。本発明の医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ
、好ましくは約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜約１．
５ｍｇのカスパーゼ阻害剤を含んで成る。一般的な非制限的量は、約０．７５ｍ
ｇである。

【００５２】 医薬組成物の他の成分 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびカスパーゼ阻害剤は一般に、経口投
与、即ち、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、散剤などに関して適
切に選択され、従来の医薬慣例と一致する、本明細書において集合名詞的に「担
体物質」と称する好適な医薬稀釈剤、賦形剤、または担体と混合して投与される
。錠剤、カプセル剤、または散剤の形態における経口投与に関しては、有効成分
を、ラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステ
アリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメロースナト
リウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）などの、経口の、非毒
性の、医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができ；エリキシル剤
およびシロップ剤のような液体形態の経口投与に関しては、経口薬剤成分を、エ
タノール、グリセロール、水などの、経口の、非毒性の、医薬的に許容される不
活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望されるかあるいは必要であ
れば、好適な結合剤、潤滑剤、分解剤、着色剤も組み込むことができる。好適な
結合剤は、スターチ、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース、無水ラクトース
、容易流動性ラクトース、β−ラクトース、およびコーン甘味剤、天然および合
成ゴム、例えば、アカシア、グアール、トラガカント、またはアルギン酸ナトリ
ウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどで
ある。これらの投与形態に使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステア
リン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナト
リウム、塩化ナトリウムなどである。本発明の方法に使用される化合物を、目的
薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマ
ーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メ
タクリルアミドなどである。

【００５３】 本発明の方法 本発明は、哺乳動物における高血中コレステロールを治療または予防する方法
を含む。本発明の好ましい実施態様において、哺乳動物はヒトである。

【００５４】 本発明の組成物および方法は、所望の治療効果が得られるまで、投与され、実
施される。

【００５５】 本発明の方法において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびカスパーゼ
阻害剤は一般に、同時に投与される。他の実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害剤およびカスパーゼ阻害剤を、逐次投与することができる。カス
パーゼ阻害剤を初めに投与するのが好ましい。

【００５６】 本発明をより詳しく説明するために下記実施例を示す。

【００５７】 実施例１ 培養破骨細胞におけるキナーゼ活性における、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害剤およびカスパーゼ阻害剤の効果を評価する方法 マウスの破骨細胞および骨髄細胞の同時培養物を、そこに記載の内容を全て引
用によりここに援用するＷｅｓｏｌｏｗｓｋｉら、Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．
（１９９５）， ２１９， ｐｐ．６７９−６８６の方法を使用して調製する
。骨髄細胞は、ペニシリン／ストレプトマイシン（各１００Ｉ．Ｕ．／ｍＬ、お
よび２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝剤）を含有するα−ＭＥＭ（最少必須培地）を使
用して、新しく単離した長骨（頸骨および大腿骨）の骨髄空間（ｍａｒｒｏｗ
ｓｐａｃｅｓ）をフラッシングすることによって、生後６週の雄のＢａｌｂ／Ｃ
マウスから収集する。骨髄細胞を、α−ＭＥＭに懸濁し、その細胞を約７０μＭ
の細胞濾過器で濾過する。濾液を、約３００ｘｇにおいて約７分間で遠心機にか
ける。得られたペレットを、ウシ胎児血清（１０％ｖ／ｖ）および１０ｎＭ １
，２５−（ＯＨ）_２ビタミンＤ_３を添加したα−ＭＥＭに再懸濁する。これらの
骨髄単離物を、細胞培養皿中の破骨ＭＢ１．８細胞のサブ集密的単層（ｓｕｂ−
ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ）に添加し、５％のＣＯ_２の存在に
おいて３７℃で７日間培養する。培地を、１日置きに補充する。多核破骨細胞様
細胞を形成する、骨髄からの破骨先駆細胞の融合（相互の）が、約７日後に起こ
る。破骨細胞様細胞を、コラゲナーゼ（燐酸緩衝液中１ｍｇ／ｍＬ）で３７℃に
おいて１時間、およびＥＤＴＡ（燐酸緩衝液中０．２ｇ／Ｌ）で３７℃において
２０分間で逐次処理することによって肥沃にする。非付着細胞を、燐酸緩衝液で
洗うことによって洗い落とす。逐次処理に抵抗性の破骨細胞様細胞が、約９５％
の純度で存在し、ウシ胎児血清（１０％ ｖ／ｖ）、１０ｎＭ １，２５−（Ｏ
Ｈ）_２ビタミンＤ_３、マクロファージ−コロニー−刺激因子（５ｎｇ／ｍＬ）を
添加したα−ＭＥＭにおいて維持する。

【００５８】 評価される化合物を、α−ＭＥＭ中の所望の濃度の溶液として調製する。評価
しうる化合物の例は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスチン
、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリ
バスタチン、メバスタチン、および医薬的に許容されるそれらの塩、エステル、
およびラクトン、ならびに、これらのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の効果
を阻止する化合物、例えば、カスパーゼ阻害剤、例えば、Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−
Ａｓｐ−ＦＭＫ、Ｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＦＭＫ、およびＺ−Ｔ
ｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫである。化合物の組み合わせも評価する
ことができる。評価される化合物の溶液を、１７〜２４時間で培養物に添加する
。非処理対照（化合物で処理されない対照）を、同容量のα−ＭＥＭを対照皿に
添加することによって調製する。

【００５９】 次に、細胞を採集し、下記物質：β−グリセロホスフェート（５０ｍＭ）；Ｎ
ａ_３ＶＯ_４（１ｍＭ）；ＮａＦ（１ｍＭ）；ミクロシスチンＬＲ（１μＭ）；ロ
イペプチン（１０μｇ／ｍＬ）；アプロチニン（１０μｇ／ｍＬ）；フェニルメ
チルスルホニルフルオリド（１ｍＭ）を含有するＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）またはトリス緩衝液
に溶解させる。各溶解物のタンパク質濃度を測定し、５０〜４００μｇ／ｍＬの
濃度においてゲルの中に重合されたＭｙｅｌｉｎ Ｂａｓｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ
、または他のキナーゼ基質を含有するＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ナトリウムドデシルス
ルフェート−ポリアクリルアミドゲル電気泳動）ゲルの各レーンに、５〜２０μ
ｇを装填する。分子量標準物も、１つまたはそれ以上のゲルのレーンに添加する
。両文献に記載の内容を全て引用によりここに援用するＫａｍｅｓｈｉｔａおよ
びＦｕｊｉｓａｗａ， １９８９（Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １８３：１
３９−１４３）およびＧｏｔｏｈら、１９９０（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ． １９３：６６１−６６９）に基づく一般法によって、イン−ゲルキナーゼ
アッセイを実施する。タンパク質を、前記ゲル中で電気泳動させる。次に、ゲル
を連続的に５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．６；５ｍＭ ２−メルカプトエタノ
ール、および下記の各物質（各洗浄のため）：（ａ）２０％ イソプロパノール
；（ｂ）無添加；（ｃ）尿素（６Ｍ）；（ｄ）尿素（３Ｍ）；（ｅ）尿素（０．
７５Ｍ）；およびＴｗｅｅｎ ２０（０．０５％ ｖｏｌ：ｖｏｌ）；に浸漬す
る。次に、ゲルを、先ず２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６；２０ｍＭ ＭｇＣ
ｌ_２；２ｍＭ ＤＴＴ、次に、約１０００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ ^３２Ｐ−γ−ＡＴ
Ｐを有する０．０２Ｍ ＡＴＰ（非放射性）を含有する同じ緩衝液に浸漬するこ
とによって、キナーゼ反応を実施する。次に、ゲルを５％トリクロロ酢酸および
１％ピロホスフェートで６回洗浄する。次に、５０％メタノール、１０％酢酸中
のクーマシーブリリアントブルー色素（０．１２５％）で染色し；３０％メタノ
ール、１０％酢酸で脱染色し；２％グリセロールに浸漬し；ゲルドライヤーを使
用して乾燥した。次に、ゲルを、数時間〜数週間にわたってオートラジオグラフ
フィルムに曝露する。ゲルを表すオートラジオグラフにおいて観察されるバンド
が、キナーゼ活性を反映する。Ｍｓｔ １（見掛分子量約５９ｋＤａ）、Ｍｓｔ
２（見掛分子量約６０ｋＤａ）、および３４ｋＤａのＭｓｔキナーゼフラグメ
ントが観察され、分子量標準物の泳動と比較したそれらに泳動によって同定され
る。オートラジオグラフフィルムにおけるバンド強度を、デンシトメーターによ
って定量し、非処理対照のバンドとエキスタチン（ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ）処理
細胞のバンドとの比較によって、分析の根拠を得る。

【００６０】 実施例２ 錠剤組成物 成分 錠剤１錠当たりの量 シンバスタチン １０．０ｍｇ Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫ ０．７５ｍｇ ＢＨＡ ０．０２ｍｇ アスコルビン酸 ２．５０ｍｇ クエン酸 １．２５ｍｇ 微結晶性セルロース ５．０ｍｇ プレゲルスターチ １０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ラクトース ７４．７３ｍｇ ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を、適切なミキサーでブレンドす
る。次に、その粉末混合物を、適量の粒状化溶剤、例えば水で粒状化する。湿っ
た粒状化素材を、適切な乾燥機で乾燥する。乾燥した粒子を適切な篩で分粒する
。分粒した粒子を、錠剤化の前に、ステアリン酸マグネシウムと混合する。必要
であれば、錠剤をコーティングすることができる。前記成分に加えることができ
る追加成分は、好適な着色剤または着色剤混合物を包含する。

【００６１】 該組成物は、高血中コレステロールを治療または予防するのに有効である。

【００６２】 代替製剤においては、シンバスタチンの代わりに、ロバスタチン、プラバスタ
チン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、またはメバスタチ
ンから選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を使用し、および、前記カ
スパーゼ阻害剤の代わりに、Ｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＦＭＫまた
はＺ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫを使用する。

【００６３】 実施例３ 直接圧縮錠剤組成物 錠剤１錠当たりの量 成分 １０ｍｇ ロバスタチン ０．７５ｍｇ Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫ １１６．９ｍｇ 微結晶性セルロース １１６．９ｍｇ 無水ラクトース ７．５ｍｇ クロスメロースナトリウム ３．７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム 成分を合わせ、ブレンドし、従来の錠剤成形法を使用して圧縮する。

【００６４】 該組成物は、高血中コレステロールの治療または予防に有効である。

【００６５】 代替製剤においては、シンバスタチンの代わりに、ロバスタチン、プラバスタ
チン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、またはメバスタチ
ンから選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を使用し、および、前記カ
スパーゼ阻害剤の代わりに、Ｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＦＭＫまた
はＺ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫを使用する。

【００６６】 実施例４ 硬質ゼラチンカプセル剤組成物 カプセル剤１個当たりの量 成分 １０ｍｇ シンバスタチン ０．７５ｍｇ Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫ ４７ｍｇ 微結晶性セルロース ４７ｍｇ 無水ラクトース １ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １カプセル 硬質ゼラチンカプセル 乾燥した成分を合わせ、ブレンドし、一般的製造法を使用してゼラチンコーテ
ィングに封入する。

【００６７】 該組成物は、高血中コレステロールの治療または予防に有効である。

【００６８】 代替製剤においては、シンバスタチンの代わりに、ロバスタチン、プラバスタ
チン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、またはメバスタチ
ンから選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を使用し、および、前記カ
スパーゼ阻害剤の代わりに、Ｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＦＭＫまた
はＺ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫを使用する。

【００６９】 実施例５ 経口懸濁剤組成物 ５ｍＬ用量当たりの量 成分 １０ｍｇ ロバスタチン ０．７５ｍｇ Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫ １５０ｍｇ ポリビニルピロリドン ２．５ｍｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート １０ｍｇ 安息香酸 ソルビトール溶液を使用して５ｍＬにする （７０％） 一般的製造法を使用して成分を合わせることによって、経口懸濁剤を製造する
。

【００７０】 該組成物は、高血中コレステロールの治療または予防に有効である。

【００７１】 代替製剤においては、シンバスタチンの代わりに、ロバスタチン、プラバスタ
チン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、またはメバスタチ
ンから選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を使用し、および、前記カ
スパーゼ阻害剤の代わりに、Ｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＦＭＫまた
はＺ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫを使用する。

【００７２】 実施例６ 静脈注入組成物 ２００ｍＬ用量当たりの量 成分 １０ｍｇ シンバスタチン ０．７５ｍｇ Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫ ０．２ｍｇ ポリエチレンオキシド４００ １．８ｍｇ 塩化ナトリウム ２００ｍＬになるまで 精製水 一般的製造法を使用して成分を合わせる。

【００７３】 該組成物は、高血中コレステロールの治療または予防に有効である。

【００７４】 代替製剤においては、シンバスタチンの代わりに、ロバスタチン、プラバスタ
チン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、またはメバスタチ
ンから選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を使用し、および、前記カ
スパーゼ阻害剤の代わりに、Ｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＦＭＫまた
はＺ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫを使用する。

【図面の簡単な説明】

【図１】 １０μＭのロバスタチンによるＭｓｔ １開裂の活性化が、カスパーゼ阻害剤
Ｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＦＭＫ、Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−
ＦＭＫ、またはＺ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫによって阻害され
ることを示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/00 9/00 9/10 9/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２１ １２１ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 AA20 BA01 BA08 BA14 BA15 BA16 CA59 DC32 MA02 NA05 NA14 ZA361 ZA381 ZA941 ZC201 ZC202 ZC331 4C086 AA01 AA02 BA17 BC04 BC14 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA36 ZA38 ZA94 ZC20 ZC33 4C206 DB02 DB43 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA36 ZA38 ZA94 ZC20 ZC33

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびカスパーゼ阻害剤
   を含んで成る医薬組成物。
2. 【請求項２】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シン
   バスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタ
   チン、メバスタチン、および医薬的に許容されるそれらのラクトン、開放酸、塩
   、およびエステル、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項
   １に記載の組成物。
3. 【請求項３】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シン
   バスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタ
   チン、および医薬的に許容されるそれらのラクトン、開放酸、塩、およびエステ
   ル、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項２に記載の組成
   物。
4. 【請求項４】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シン
   バスタチン、および医薬的に許容されるそれらのラクトン、開放酸、塩、および
   エステル、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３に記載
   の方法。
5. 【請求項５】 該カスパーゼ阻害剤が、アルパラギン酸含有カスパーゼ阻害
   剤である請求項１、２、３、４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 該アスパラギン酸含有カスパーゼ阻害剤が、化学式： （ＡＴＢＧ）−（ＡＡ）_ｎ−（Ａｓｐ）−（ＣＴＢＧ） ［式中： （ＡＴＢＧ）は、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、およ
   びアシルから成る群から選択されるアミノ末端ブロッキング基であり； （ＡＡ）は、アミノ酸であり； （Ａｓｐ）は、アスパラギン酸であり； （ＣＢＴＧ）は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル、およびフルオロメチルケト
   から成る群から選択されるカルボキシ末端ブロッキング基であり；および ｎは、約２〜約４の整数である］ によって示される、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 該アスパラギン酸含有カスパーゼ阻害剤が、Ｚ−Ｖａｌ−Ａ
   ｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫ、Ｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＦＭＫ、Ｚ−Ｔ
   ｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫ、およびそれらの混合物から成る群から
   選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 該カスパーゼ阻害剤がＺ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫ
   である、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とカスパーゼ阻害剤とを
   組み合わせることによって製造される医薬組成物。
10. 【請求項１０】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびカスパーゼ阻害
    剤を投与することを含んで成る、それを必要とする哺乳動物における高血中コレ
    ステロールを治療または予防する方法。
11. 【請求項１１】 該哺乳動物がヒトである、請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、
    シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバ
    スタチン、メバスタチン、および医薬的に許容されるそれらのラクトン、開放酸
    、塩、およびエステル、ならびにそれらの混合物から成る群から選択される、請
    求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 該カスパーゼ阻害剤が、Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｆ
    ＭＫ、Ｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＦＭＫ、Ｚ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａ
    ｌａ−Ａｓｐ−ＦＭＫ、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求
    項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびカスパーゼ阻害
    剤を投与することを含んで成る、それを必要とする哺乳動物におけるアテローム
    性動脈硬化症を治療または予防する方法。
15. 【請求項１５】 該哺乳動物がヒトである、請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびカスパーゼ阻害
    剤を投与することを含んで成る、それを必要とする哺乳動物における心臓血管疾
    患を治療または予防する方法。
17. 【請求項１７】 該哺乳動物がヒトである、請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびカスパーゼ阻害
    剤を投与することを含んで成る、それを必要とするヒトにおける心臓発作を治療
    または予防する方法。
19. 【請求項１９】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびカスパーゼ阻害
    剤を投与することを含んで成る、それを必要とするヒトにおける卒中を治療また
    は予防する方法。
20. 【請求項２０】 カスパーゼ阻害剤化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
    ゼ阻害剤を逐次投与することを含んで成る、それを必要とする哺乳動物における
    高血中コレステロールを治療または予防する方法。