KR100895031B1 - 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및 파열 방지 방법 - Google Patents

지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및 파열 방지 방법 Download PDF

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Abstract

2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 (이후 화합물 1로 나타냄), 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 필요로 하는 환자에게 동시 투여, 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여되는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 지질 농후 플라크의 안정화 및/또는 지질 농후 플라크의 파열 방지 약제를 제공한다. 또한, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량 및 피타바스타틴의 유효량을 필요로 하는 환자에게 동시 투여, 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여하는 것을 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 지질 농후 플라크의 안정화 및/또는 지질 농후 플라크의 파열 방지 방법을 제공한다.

Description

지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및 파열 방지 방법{METHOD FOR REDUCTION, STABILIZATION AND PREVENTION OF RUPTURE OF LIPID RICH PLAQUE}
본 발명은 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 지질 농후 플라크의 안정화, 및 지질 농후 플라크의 파열 방지 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량 및 피타바스타틴의 유효량을 동시에 투여하거나, 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여하여 플라크 병변중 플라크 면적에서의 감소와 같은 정량적인 변화뿐만 아니라, 마크로파지(macrophage) 축적의 저해 및 콜라겐의 증가와 같은 질적인 변화를 얻는 것을 포함하는 지질 농후 플라크의 파열의 감소, 안정화, 및 방지 방법에 관한 것이다.
최근, 생활 수준의 향상에 따른 라이프스타일의 변화, 즉 고칼로리 및 고콜레스테롤 식품의 소비, 불충분한 운동, 비만, 사회의 복잡화에 의한 스트레스, 및 인구의 고령화 등의 결과로 동맥경화성 질병의 급격한 증가가 있었다. 이들 동맥경화성 질병의 위험 인자는 몇개의 그룹으로 분류된다: 흡연, 비만, 고혈압, 고요산혈증, 당뇨병, 및 고지혈증. 이중, 고중성지방혈증을 포함하는 고지혈증의 개선, HDL (HDL: 고밀도 지질단백)의 감소, LDL (LDL: 저밀도 지질단백)의 상승에 관심이 집중되었다. 특히, 고콜레스테롤의 감소가 약물치료의 목표로 우선시되었고, 이를 위해 다양한 치료가 시도되었다. 그중, 치료 약물로서 고콜레스테롤혈증 치료에서 가장 효과적인 것으로 콜레스테롤 생합성의 속도조절 효소인 HMG-CoA (HMG-CoA: 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A) 리덕타제를 저해하는 약물 (스타틴)이 언급될 수 있다. 스타틴을 사용하는 콜레스테롤-저하 치료는 심근경색증 및 뇌경색증과 같은 고지질혈증으로부터 야기된 다양한 동맥경화성 질병의 치료에서 구체적인 성과를 내고 있다. 특히, 환자의 5년간의 생존률 개선에서는, 급성 심근경색증과 같은 관상동맥 질병에 대한 스타틴의 효과가 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) 및 WOS (COPS) (West of Scotland Coronary Prevention Study) (참조 Circulation, 96(12): 4424-4430, 1997; N. Engl. J. Med., 317(20): 1301-1307, 1995; Lancet, 344(19): 1383-1389, 1994)와 같은 대규모 임상 시험의 결과로부터 나타났다. 상기 기술되었듯이, 심바스타틴 (참조 미국 특허번호 4,444,784) 및 프라바스타틴 (참조 미국 특허번호 4,346,227)으로 대표되는 스타틴 제제는 확실히 효과가 있음에도, 관상동맥 질병 이벤트의 발생에 대한 저해율은 많아야 겨우 약 30 %이며, 의료 분야에서는 결코 만족할만한 상황이 아니다. 추가로, 스타틴에 의한 약효 발현의 메커니즘으로, 스타틴은 체내에서 콜레스테롤 생합성을 저해할 뿐만 아니라, 간에서 콜레스테롤을 감소시키며, 이는 LDL의 발현을 증강시켜, 증가한 LDL 수용체에 의해 혈액으로부터 LDL의 섭취를 촉진시키고, 혈장중 총 콜레스테롤(TC)의 감소를 야기한다. 따라서, LDL 수용체가 부족한 동종접합성 또는 이종 접합성 환자, 예를 들어, 가족성 고콜레스테롤혈증 (FH)을 가진 환자인 경우, LDL 콜레스테롤이 충분히 감소될 것으로 기대할 수 없다. 추가로, 화이브레이트(fibrate) 약물 및 스타틴의 병용 투여가 고중성지방혈증 환자에게 횡문근융해를 유도한다는 것이 발견되었고, 횡문근융해는 심각한 부작용이기 때문에, 최근 이는 세리바스타틴(참조 미국 특허번호 5,177,080)의 판매 중단을 유발시켰다. 이러한 사정을 감안하여, 동맥경화성 병변에 직접적으로 작용함으로서 동맥경화증을 치료할 수 있는 약물은 TC의 감소에 기인한 항-동맥경화성 효과를 나타내는 약물보다 더욱 흥미로우며, 따라서, 동맥경화성 병변에 직접적으로 작용하는 이러한 약물에 관한 요구가 있어 왔다.
한편, 주요 죽상경화성 병변인 플라크는 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르 및 세포외기질이라는 섬유 물질로 충전된 지질 코어로 구성되었다. 특히, 지질 및 마크로파지와 같은 염증 세포에서 농후하고, 얇은 섬유 코팅으로 덮혀 있는 지질 농후 플라크는 "불안정 플라크"라고 불린다. 이러한 지질 농후 플라크는 파열하기 쉽다. 만약, 플라크의 내용물이 혈류에 노출되면, 지질 농후 플라크 파열은 혈전 형성을 촉진한다. 플라크 파열에 기인한 혈전 형성은 불안정 협심증, 급성 심근경색증, 및 허혈성 돌연사와 같은 급성 관상동맥 증후군을 야기하는 것으로 믿어진다 (참조 N. Engl. J. Med., 326(4): 242-250, 1992). 실제, ACS로 사망한 약 75%의 환자중 책임 병변은 플라크 파열에 의한 혈전 형성에 기인하였다는 것이 조사 결과 알려졌다 (참조 Circulation, 92(3): 657-671, 1995). 추가로, 혈관 협착도, 즉, 플라크 크기에 착안하면, 심근경색증의 책임 병변은 대부분이 협착도 50% 미만인 혈관이라는 것이 분명해진다 (참조 Circulation, 92(3): 657-671, 1995). 이러한 사실은 플라크 파열의 원인이 플라크의 크기보다는 플라크의 질에 의존한다는 것을 나타낸다.
추가로, 다량의 집족(aggregated) 마크로파지가 분비하는 매트릭스 메탈로프로테아제 (matrix metalloprotease, MMP)는 플라크 파열에 직접적으로 포함되었다. 이 경우, MMP가 섬유 콜라겐을 분해하여, 섬유 코팅을 얇게 하고 약화시킨다고 생각된다. 게다가, 마크로파지가 조직인자의 발현을 통해 파열 부위에서 혈전 형성을 촉진한다고 보고되었다 (참조 Ann. N. Y. Acad. Sci., 902: 140-152, 2000).
그러므로, "불안정 플라크"의 파열을 방지하는 것은 ACS를 다루기 위해 중요한 것으로 생각될 수 있다. "불안정 플라크"의 파열을 방지하는 방법의 예는 마크로파지 기능의 저해, 마크로파지 집족(accumulation) 자체의 저해, 섬유 콜라겐의 분해 저해, 및 섬유 코팅의 강화를 위한 섬유 코팅의 콜라겐 함량 증가를 포함한다. 즉, ACS를 방지 또는 치료하는 방법으로서, 마크로파지 집족 저해 및 콜라겐 증가로 지질 농후 플라크를 안정화시키는 약물 치료는 TC를 감소시켜 플라크를 퇴행(regressing) 시키는 것보다 더 바람직하다.
이러한 사정을 감안하여, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제 (ACAT) 저해제가 스타틴과는 다른 작용 메커니즘을 가진 콜레스테롤-저하 약물로서 주목받고 있다.
ACAT 저해제가 플라크 퇴행에 미치는 영향에 관한 많은 보고가 있었지만, 모든 보고서에서, TC 수치가 또한 상당히 감소하였다. 그러므로, ACAT 저해제가 플라 크 감소에 직접적인 영향을 주었는지는 의심스럽고, 이들 보고서의 데이터 해석에서 혼란을 야기하였다 (참조 Exp. Opin. Invest. Drugs, 4(5): 353-387, 1995; Drug Discovery Today, 3: 19-25, 1998).
그러나, 최근, TC에 영향을 주지 않고 플라크 퇴행 효과를 나타내는 일부 ACAT 저해제가 보고되었다. 예를 들어, 일본 특허 출원 일본 공개특허공보 2002-255808호는 플라크 퇴행제로서의 ACAT 저해제를 개시하고 있으며, WO 01/034127는 플라크중 마크로파지의 집족을 저해하고, MMP의 발현을 감소시키는 ACAT 저해제를 개시하였다. 두 특허 문헌 모두에서, 플라크 감소 효과와 같은 정량적인 변화는 기술되었으나, 플라크 안정화에 기여하는 중요 인자의 하나인 섬유 콜라겐의 증가 또는 감소와 같은 질적인 변화에 관한 기술은 없다 (Circ. Res., 86(1): 101-108, 2000). WO 01/034127는 플라크 감소에 대한 화합물(아바시미베, 이후 CI-1011로 나타냄)의 효과를 기술하였지만, WO 01/034127에는 CI-1011가 섬유 콜라겐의 증가와 같은 질적인 변화를 통해 플라크를 안정화시킬 수 있다는 것을 제시하는 설명은 없다.
상기 기술로부터 명백하듯이, 종래의 ACAT 저해제와는 달리, TC 변동에 영향을 미치지 않으면서 마크로파지가 차지한 플라크 면적의 비율을 감소시키고, 콜라겐이 차지한 플라크 면적의 비율을 증가시켜 플라크 파열을 독립적으로 방지할 수 있는 ACAT 저해제는 아직까지 알려진 바 없다.
그동안, 최근에 혈액 지질을 부가적으로 및 상승적으로 저하시키려는 시도, 또는 혈액 지질단백의 조성을 변화시켜 동맥경화성 병변을 개선하려는 시도, 또는 다른 작용 메커니즘을 가진 지질-저하제의 병용 사용을 통해 지질 침착 면적을 감소시키려는 시도에 관한 몇가지 보고도 있었다. 그러나, 이들 보고는 또한 플라크 안정화를 구체적으로 기술하지 않았다 (참조 WO 97/16184, WO 01/22962, WO 02/20009, 및 일본 특허공보 11-515025). 추가로, 대규모 임상 시험에 등록된 환자의 TC 수치의 자세한 조사 결과로서, CARE (Cholesterol And Recurrent Events trial; N. Engl. J. Med., 335(14): 1001-1009, 1996)의 경우 평균 TC 수치가 209 mg/dL임이, LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; N. Engl. J. Med., 339(19): 1349-1357, 1998)의 경우 218 mg/dL인 것이 발견되었다. 이들 평균 TC 수치는 그다지 높지 않다. 이러한 환자에 대한 임상 시험의 결과는 단일 약물을 사용한 TC-저하 치료의 효과 생성에 대한 한계를 나타내므로, 다른 약물과의 병용 투어로 얻을 수 있는 부가적인 효과에 대한 기대가 높아지고 있다. 그러나, 이러한 기대는 TC 감소에 기인하는 플라크 면적의 감소, 또는 마크로파지의 감소 및 마크로파지의 감소와 관련된 섬유 콜라겐의 증가로 인한 불안정 플라크의 간접적인 안정화 효과에 달려 있음이 분명하다 (Circulation, 97(24): 2433-2444, 1998). 그러므로, 플라크 안정화를 직접적으로 유도하는 약물의 병용에 대한 필요가 있어 왔다.
이러한 사정을 감안하여, 본 발명자들은 강도 높게 조사했으며, 결과적으로 WO 98/54153의 실시예 32에 개시된 ACAT 저해제, 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드 (이후, 화합물 1로 나타냄), 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물이 TC 변동에 상당한 영향을 미치지 않으면서, 혈관 벽에 직접적으로 작용하여 마크로파지가 차지한 플라크 면적의 비율을 감소시키고, 콜라겐이 차지한 플라크 면적의 비율을 증가시키는데 작용할 수 있음을 발견하였고, 즉, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물은 지질 농후 플라크를 안정화시켜 지질 농후 플라크의 파열을 방지할 수 있다. 게다가, 본 발명자들은 이러한 효과가 HMG-CoA 리덕타제 저해제인 피타바스타틴과의 병용으로 상승적으로 증진될 수 있음을 또한 발견하였고, 이는 본 발명을 완성하였다. 이점에 있어서, 화합물 1, 즉 마크로파지 선택적 ACAT 저해제 및 그의 제조 방법은 WO 98/54153에 개시되었고, 이의 개시물은 본원에 참고 문헌으로 포함되었음을 알아야 한다. WO 98/54153는 고콜레스테롤혈증 및 죽상동맥경화증의 치료용으로 사용되는 화합물뿐만 아니라, 마크로파지 거품세포 형성을 (선택적으로) 저해하는 약제를 기술하지만, 플라크 안정화의 효과는 전혀 기술하지 않았다. 한편으로, 피타바스타틴은 일본 특허번호 2569746, 미국 특허번호 5856336, 및 EP 304063에 개시되었다. 피타바스타틴은 상당히 높은 생체이용률 및 TC 저하에 대한 강력한 효과를 가진다는 것이 알려져 있다.
본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량 및 피타바스타틴의 유효량을 필요로 하는 환자에게 동시 투여하거나 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여하는 것이 특징인, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량 및 피타바스타틴의 유료량을 이들 활성 성분을 함유한 단일 약제학적 제제로 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지 방법을 제공한다.
게다가, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지를 위한 약제학적 조성물을 제공하고, 여기에서 조성물은 필요로 하는 환자에게 동시 투여 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여하는 것으로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지를 위한 약제학적 조성물을 제공하고, 여기에서 조성물은 이들 활성 성분을 함유하는 단일 약제학적 제제로서 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지를 위한 약제를 제공하고, 여기에서 약제는 필요로 하는 환자에게 동시 투여 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여하는 것으로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지를 위한 약제를 제공하고, 여기에서 약제는 이들 활성 성분을 함유하는 단일 약제학적 제제로서 필요로 하는 환자에게 투여되는 것으로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지를 위한 약제의 제조용으로 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 용도를 제공하며, 이는 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량 및 피타바스타틴의 유효량을 동시 투여 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여하는 용도로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지를 위한 약제의 제조용으로 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 용도를 제공하며, 이는 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량 및 피타바스타틴의 유효량을 단일 약제학적 제제로 투여하는 용도로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량 및 피타바스타틴의 유효량을 필요로 하는 환자에게 동시 투여 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여하는 것을 특징으로 하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열에 의한 혈전 형성을 방지하기 위한 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량 및 피타바스타틴의 유효량을 이들 활성 성분을 함유한 단일 약제학적 제제로서 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성을 방지하는 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성을 방지하기 위한 약제학적 조성물을 제공하고, 여기에서 조성물은 필요로 하는 환자에게 동시 투여, 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여하는 것으로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성을 방지하기 위한 약제학적 조성물을 제공하고, 여기에서 조성물은 필요로 하는 환자에게 이들 활성 성분을 함유하는 단일 약제학적 제제로서 투여하는 것으로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성을 방지하기 위한 약제를 제공하고, 여기에서 약제는 필요로 하는 환자에게 동시에 투여되거나, 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여되는 것으로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성을 방지하기 위한 약제를 제공하고, 여기에서 약제는 필요로 하는 환자에게 이들 활성 성분을 함유한 단일 약제학적 제제로서 투여되는 것으로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성을 방지하기 위한 약제를 제조하는 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 용도를 제공하고, 이는 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량, 및 피타바스타틴의 유효량을 동시 투여하거나, 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여하는 용도로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성을 방지하기 위한 약제를 제조하는 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 용도를 제공하고, 이는 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량, 및 피타바스타틴의 유효량을 단일 약제학적 제제로서 투여하는 용도로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량 및 피타바스타틴의 유효량을 필요로 하는 환자에게 동시 투여 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여하는 것이 특징인 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증, 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량 및 피타바스타틴의 유효량을, 이들 활성 성분을 함유한 딘일 약제학적 제제로서 필요로 하는 환자에게 투여하는 것이 특징인, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증, 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증, 및/또는 말초동맥 폐쇄를 방지 및/또는 치료하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기에서, 조성물은 필요로 하는 환자에게 동시 투여, 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여하는 것으로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증, 및/또는 말초동맥 폐쇄를 방지 및/또는 치료하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기에서, 조성물은 필요로 하는 환자에게 이들 활성 성분을 함유하는 단일 약제학적 제제로서 투여되는 것으로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증, 및/또는 말초동맥 폐쇄를 방지 및/또는 치료하는 약제를 제공하고, 여기에서, 약제는 필요로 하는 환자에게 동시 투여 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여되는 것으로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증, 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 약제를 제공하며, 여기에서 약제는 이들 활성 성분을 함유하는 단일 약제학적 제제로서 필요로 하는 환자에게 투여되는 것으로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증, 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 약제를 제조하는 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 용도를 제공하고, 여기에서, 화합물 1의 용도는 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량 및 피타바스타틴의 유효량을 동시 투여 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여하는 용도로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증, 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 약제를 제조하는 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 용도를 제공하고, 여기에서, 화합물 1의 용도는 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량 및 피타바스타틴의 유효량을 단일 약제학적 제제로서 투여하는 용도로 의도되었다.
더욱이, 본 발명은 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴을 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시키는 약제를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시키는 약제학적 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시키는 약제로서 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시키는 약제를 제조하기 위한, 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 유효량을, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량이 투여된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시키는 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 유효량을, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량이 투여된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시킴으로서, 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴을 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성의 방지에 대한 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시키는 약제를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성의 방지에 대한 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시키는 약제학적 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성의 방지에 대한 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시키는 약제로서, 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성의 방지에 대한 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시키는 약제를 제조하기 위한, 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 유효량을, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량이 투여된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성의 방지에 대한 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시키는 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 유효량을, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량이 투여된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성의 방지에 대한 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시킴으로서, 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성을 방지하는 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴을 포함하는, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료에 대한 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시키는 약제를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 약제로서, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시키는 약제학적 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 약제인, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시키는 약제로서의 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 약제인, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시키는 약제를 제조하기 위한, 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 유효량을, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량이 투여된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 약제로서 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시키는 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 유효량을, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량이 투여된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 약제로서, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 증진시킴으로서, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시키는 약제를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시키는 약제학적 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시키는 약제로서, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시키는 약제를 제조하기 위한, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량을 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴이 투여된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시키는 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량을 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴이 투여된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시킴으로서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성의 방지에 대한 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시키는 약제를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성의 방지에 대한 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시키는 약제학적 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성의 방지에 대한 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시키는 약제로서, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성의 방지에 대한 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시키는 약제를 제조하기 위한, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량을 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 유효량이 투여된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성의 방지에 대한, 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시키는 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량을, 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 유효량이 투여된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성의 방지에 대한, 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시킴으로서, 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성을 방지하는 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 포함하는, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료에 대한 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시키는 약제를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 약제로서, 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시키는 약제학적 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 약제로서의 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시키는 약제로서의 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 약제로서의 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시키는 약제를 제조하기 위한, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량을, 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 유효량이 투여된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 약제로서의 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시키는 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량을, 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 유효량이 투여된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 약제로서의 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 효과를 증진시킴으로서, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 방법을 제공한다.
발명을 수행하는 최선의 형태
본 발명자들은 WHHL 래빗을 사용하여 플라크 안정화에 대한 스타틴 및 ACAT 저해제의 병용 사용 효과를 조사하였다.
총혈장 콜레스테롤 (TC)에 대한 이들 약물의 효과를 조사하기 위해, 화합물 1 (10 mg/kg) 및 피타바스타틴 (0.5 mg/kg)의 하나 또는 두개 모두를 음용수를 통해 16 시간 동안 WHHL 래빗에 투여하여, WHHL 래빗 각각의 TC를 측정하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
표 1
약물 총혈장 콜레스테롤 (mg/dL) 평균 ± S.E. 저해비 (%)
대조군 646.8 ± 27.1
피타바스타틴 (0.5 mg/kg) 투여군 524.2 ± 35.6 19.0
화합물 1 (10 mg/kg) 투여군 648.3 ± 82.2 -
피타바스타틴(0.5 mg/kg) + 화합물 1 (10 mg/kg) 투여군 544.7 ± 36.0 15.8
피타바스타틴 단일 투여군은 TC가 19%로 감소하였지만, 화합물 1의 단일 투여 후 측정한 TC는 대조군의 것과 실질적으로 동일하기 때문에, 화합물 1의 단일 투여는 TC에 영향을 주지 않았다. 추가로, 피타바스타틴 및 화합물 1의 병용 투여 후 측정된 TC는 피타바스타틴의 단일 투여 후 측정된 것과 실질적으로 동일하였다.
그 후, 대동맥 플라크 면적의 비율에 대한 약물의 효과를 조사하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2
약물 대동맥 플라크 면적비 (%) 평균 ± S.E. 저해비 (%)
대조군 49.6 ± 5.0
피타바스타틴 (0.5 mg/kg) 투여군 47.1 ± 6.6 5.0
화합물 1 (10 mg/kg) 투여군 43.7 ± 4.1 11.9
피타바스타틴(0.5 mg/kg) + 화합물 1 (10 mg/kg) 투여군 33.1 ± 7.6 33.3
피타스타틴의 단일 투여 및 화합물 1의 단일 투여가 대동맥 플라크 면적비를 각각 5.0 % 및 11.9 % 감소시켰지만, 피타바스타틴 및 화합물 1의 병용 투여는 대동맥 플라크 면적비를 33.3 %로 감소시켰다.
TC 평가외에, 각 WHHL 래빗으로부터 절제한 대동맥을 병리조직학적으로 검사하였다. 측정 완료 후, 각 WHHL 래빗의 대동맥궁을 4% 파라포름알데히드로 밤새 담금-고정(immersion-fixed) 시킨 후, 파라핀 절편을 제조하는 통상적인 방법으로 파라핀에 파묻었다. 파라핀 절편은 아잔 염색으로 착색시켰다. 이와 같이 제조한 제제를 현미경으로 관찰하고, 수득한 영상을 영상 분석 시스템 소프트웨어(Win Roof, Ver 5.0, MITANI CORPORATION)로 분석하여 마크로파지가 차지한 플라크 면적의 비율 및 콜라겐이 차지한 플라크 면적의 비율을 계산하여 결정하였다. 도 1A - 1D는 WHHL 래빗의 파라핀-염색 대동맥궁의 현미경 사진이고, 도 2A 및 2B는 도 1A - 1D에서 나타낸 영상의 분석 결과를 나타내는 그래프이다. 이점에서, 도 1A는 약물을 투여하지 않은 대조군의 현미경 사진이고, 도 1B는 피타바스타틴 단일 투여군의 현미경 사진이며, 도 1C는 화합물 1 단일 투여군의 현미경 사진이고, 도 1D는 피타바스타틴 및 화합물 1의 병용 투여군의 현미경 사진이다.
약물을 투여하지 않은 대조군의 경우, 마크로파지로부터 유래한 거품 세포의 집족 및 소량의 콜라겐이 두꺼워진 혈관내막 병변의 표면에서부터 병변의 중앙부까지 관찰되었고 (참조 도 1A), 마크로파지가 차지한 플라크 면적의 비율은 29.5 %였다. 콜라겐을 병변의 중앙부에서 저층까지, 및 마크로파지 부근에서 관찰하였고 (참조 도 1A), 콜라겐이 차지한 플라크 면적의 비율은 26.5%였다. 피타바스타틴의 단일 투여 및 화합물 1의 단일 투여의 두 경우 모두에서, 마크로파지 거품세포 형성은 대조군에 비해 저해되었고 (참조 각각, 도 1B 및 1C), 마크로파지가 차지한 플라크 면적의 비율은 각각 17.1 % 및 14.9 %로 감소하였다. 게다가, 피타바스타틴의 단일 투여 및 화합물 1의 단일 투여 두 경우 모두에서, 콜라겐은 플라크중 증가하였고, 콜라겐이 차지한 플라크 면적의 비율은 각각 34.7 % 및 44.8 %였다. 피타바스타틴 및 화합물 1의 병용 투여의 경우, 마크로파지 거품세포 형성은 피타바스타틴 및 화합물 1의 단일 투여에 비해 상당히 저해되었고, 마크로파지가 차지한 플라크 면적의 비율은 겨우 5.3 %였다. 게다가, 콜라겐이 차지한 플라크 면적의 비율은 56.1 %으로 상당히 증가하였다. 도 1D의 현미경 사진은 피타바스타틴 및 화합물 1의 병용 투여가 피타바스타틴 또는 화합물 1의 단일 투여에 비해 플라크를 상당히 안정화시키는 것을 나타낸다.
도 2A 및 2B는 죽상경화성 병변에서, 마크로파지가 차지한 면적의 비율을 및 죽상경화성 병변에서 콜라겐이 차지한 면적의 비율을 각각 나타내는 그래프이며, 도 1A - 1D에서 나타낸 영상의 영상 분석을 사용하여 결정하였다. 도 2A 및 2B에서, "대조군"은 약물을 투여하지 않은 대조군을 나타내며, "피타바스타틴 (0.5 mg/kg)"은 피타바스타틴을 단일 투여한 군을 나타내고, "화합물 1 (10 mg/kg)"은 화합물 1을 단일 투여한 군을 나타내며, "피타바스타틴 및 화합물 1"은 피타바스타틴 및 화합물 1을 병용 투여한 군을 나타낸다. 도 2A 및 2B에서 나타내었듯이, 대조군은 이들 4개 군에서, 죽상경화성 병변중 마크로파지가 차지한 면적의 비율이 가장 높고, 죽상경화성 병변중 콜라겐이 차지한 면적의 비율이 가장 낮다. 추가로, 피타바스타틴 또는 화합물 1의 단일 투여는 대조군에 비해, 죽상경화성 병변중 마크로파지가 차지한 면적의 비율이 감소하고, 죽상경화성 병변중 콜라겐이 차지한 면적의 비율이 증가하는 경향이 있는데, 즉, 피타바스타틴 또는 화합물 1의 단일 투여는 플라크를 다소 안정화시키는 효과를 갖는다는 것이다. 게다가, 피타바스타틴 및 화합물 1의 병용 투여는 죽상경화성 병변중 마크로파지가 차지한 면적의 비율을 더욱 유의하게 감소시키고, 죽상경화성 병변중 콜라겐이 차지한 면적의 비율을 증가시키는데, 이는 피타바스타틴 및 화합물 1의 병용 투여군이 플라크를 안정화시키는 유의한 효과를 가짐을 나타낸다.
상술한 피타바스타틴은 플라크중 마크로파지를 감소시키고, 콜라겐을 증가시킴으로서, WHHL 래빗의 TC 레벨을 감소시키고, 이의 플라크를 약간 감소시킬뿐만 아니라, 플라크를 안정화시킨다. 화합물 1은 또한, 플라크 감소, 마크로파지 감소 및 콜라겐 증가의 효과를 갖는다. 그러나, 화합물 1의 단일 투여는 TC를 감소시키지 않는다는 사실로부터, 화합물 1은 플라크의 마크로파지에 직접적으로 작용하여, 마크로파지 거품세포 형성이 저해되도록 ACAT를 저해하는 것으로 생각된다. 추가로, 피타바스타틴 및 화합물 1의 병용 투여는 피타바스타틴 또는 화합물 1의 단일 투여군에 비해 플라크를 상당히 감소시킬뿐만 아니라, 죽상경화성 병변중 마크로파지가 차지한 면적의 비율을 상당히 감소시키고, 죽상경화성 병변중 콜라겐이 차지한 면적의 비율을 증가시킨다. 이는, 피타바스타틴 및 화합물 1의 병용 투여가 플라크 안정화의 향상에 대하여 더욱 유의한 효과를 가짐을 나타낸다.
상술하였듯이, 본 발명은 지질 농후 플라크의 감소 방법, 지질 농후 플라크의 안정화 방법, 및/또는 지질 농후 플라크의 파열 방지 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 이러한 방법은 단독으로 또는 둘 이상의 배합으로 사용될 수 있다. 지질 농후 플라크의 파열은 지질 농후 플라크를 안정화시킴으로서 종종 방지되기 때문에, 지질 농후 플라크의 안정화 방법 및 지질 농후 플라크의 파열을 방지하는 방법이 함께 사용되는 것이 바람직하다. 본 명세서에서는, 예를 들어, (1) 지질 농후 플라크의 감소 방법, (2) 지질 농후 플라크의 안정화 방법, (3) 지질 농후 플라크의 파열 방지 방법, (4) 지질 농후 플라크의 감소 및 지질 농후 플라크의 안정화방법, (5) 지질 농후 플라크의 감소 및 지질 농후 플라크의 파열 방지 방법, (6) 지질 농후 플라크의 안정화 및 지질 농후 플라크의 파열 방지 방법 또는 (7) 지질 농후 플라크의 감소, 지질 농후 플라크의 안정화, 및 지질 농후 플라크의 파열 방지 방법인, 하나 또는 이들의 둘 이상의 배합으로 사용하는 본 발명에 따른 이들 방법에 관한, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 스타틴, 예를 들어, 피타바스타틴의 용도가 단순히 지질 농후 플라크의 감소, 안정화, 및/또는 파열 방지를 의미하는 경우가 있다.
구체적으로, 본 발명은 하나 이상의 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 수화물이 피타바스타틴과 함께 구성된 활성 성분을 함유한 약제학적 조성물의 유효량을 지질 농후 플라크를 가진 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 또한, 하나 이상의 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 수화물, 피타바스타틴 및 약제학적으로 허용가능한 담체로 구성된 활성 성분을 포함하는, 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지의 효과를 증진시킬 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 병용 투여는, 이들중 임의의 하나의 단일 투여에 비해, 지질 농후 플라크를 상당히 감소시키고, 콜라겐을 증가시키며, 마크로파지가 차지한 플라크 면적의 비율을 감소시켜, 지질 농후 플라크의 안정화를 증진시키고, 지질 농후 플라크의 파열을 방지하며, 혈전 형성을 방지하는 효과를 증진시킨다. 그러므로, 본 발명은 또한 다양한 혈전증-연관 질병, 예를 들어, 혈전증, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증, 및 말초동맥 폐쇄에 대한 방지 및/또는 치료 약제, 이의 약제학적 조성물, 방지 및/또는 치료 약제 또는 약제학적 조성물을 사용하는 방지 및/또는 치료 방법, 및 방지 및/또는 치료 약제 또는 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 용도를 제공한다.
추가로, 피타바스타틴과 같은 스타틴은 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대하여 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 효과를 상당히 증진시키기 때문에, 본 발명은 또한, 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴을 포함하는, 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대하여 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 약리작용 효과를 증진시키는 약제를 제공한다.
게다가, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물은 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한 피타바스타틴과 같은 스타틴의 효과를 상당히 증진시키기 때문에, 본 발명은 또한, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 포함하는, 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한 스타틴, 바람직하게는 피타바스타틴의 약리작용 효과를 증진시키는 약제를 제공한다.
본 발명에서 사용할 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴은 예를 들면, 하기 방법에 의해, 다른 제제로 별도로 제제화될 수 있고, 이러한 다른 의약품은 동시에, 별도로 또는 연속적으로 사용될 수 있다. 택일적으로, 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 유효량 및 피타바스타틴의 유효량을 적절한 비율로 혼합하여 단일 제형으로 제제화할 수 있다. 이러한 제제의 예는 경구 약제 및 비경구 약제를 포함하고, 예를 들어, 주사, 좌약, 연고, 및 부착포이다. 이들 제제는 제형에 따라 선택되는 성분으로서, 약제학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 해당 분야의 숙련자에게 잘 알려진 제제화 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 화합물 1의 수화물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 또한 사용될 수 있고, 이들 약제학적으로 허용가능한 염 및 수화물은 통상적인 방법으로 수득될 수 있다. 여기에서, 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 산의 예는, 예를 들어, 산 부가물 염(acid adduct salt): 무기산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 및 요오드화수소산; 및 유기산, 예를 들어, 아세트산, 락트산, 숙신산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 베실산(besylic acid), 및 톨루엔설폰산이다. 활성 성분으로, 본 발명에 따른 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 수화물은 단독으로 또는 이들중 둘 이상의 배합으로 사용될 수 있다.
경구용 고체 제제, 예를 들어, 정제, 코팅 정제, 과립, 분말, 및 캡슐은 예를 들어, 부형제, 필요하다면, 결합제, 분해제, 윤활제, 착색제, 교정약 또는 향미료를 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및/또는 피타바스타틴에 통상적인 방법으로 첨가함으로서 제조할 수 있다. 이러한 첨가제로서, 해당 분야에서 일반적으로 사용되는 것이 이용될 수 있다. 부형제의 예는, 락토스, 수크로스, 염화나트륨, 글루코스, 녹말, 탄산 칼슘, 카올린, 미세결정 셀룰로오스, 및 규산을 포함한다. 결합제의 예는 물, 에탄올, 프로판올, 단미 시럽, 글루코스 용액, 녹말 용액, 젤라틴 용액, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 녹말, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 쉘락, 인산칼슘, 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 분해제의 예는, 건조 녹말, 소듐 알지네이트, 우무 분말, 탄산수소나트륨(sodium acid carbonate), 탄산 칼슘, 소듐 라우릴 설페이트, 스테아르산 모노글리세리드, 및 락토스를 포함한다. 윤활제의 예는 정제 활석, 스테아르산 염, 붕사, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 교정약의 예는 수크로스, 오렌지껍질, 시트르산, 및 타르타르산을 포함한다.
경구 액체 제제, 예를 들어 내용(internal use)용 액체, 시럽, 및 엘릭시르는 예를 들어, 필요하다면 교정약, 완충제, 안정제 또는 향미료를 통상적인 방법으로 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및/또는 피타바스타틴에 첨가하여 제조할 수 있다. 이 경우, 교정약으로서, 상기와 동일한 교정약이 사용될 수 있다. 완충제의 예로, 소듐 시트레이트를 포함한다. 안정제의 예는, 트래거캔스, 아라비아검, 및 젤라틴을 포함한다.
피하-투여 주사, 근육내-투여 주사, 및 정맥내-투여 주사와 같은 주사는 예를 들어, 필요하다면 pH 조절제, 완충제, 안정제, 강장제 또는 국소마취제를 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및/또는 피타바스타틴에 통상적인 방법으로 첨가하여 제조할 수 있다. 이 경우, pH 조절제 및 완충제의 예는, 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 및 소듐 포스페이트를 포함한다. 안정제의 예는 소듐 피로설파이트 (sodium pyrosulfite), EDTA, 티오글리콜산, 및 티오락트산을 포함한다. 국소마취제의 예는 프로카인 하이드로클로라이드 (procaine hydrochloride) 및 리도카인 하이드로클로라이드 (lidocaine hydrochloride)을 포함한다. 강장제의 예는 염화나트륨 및 글루코스를 포함한다.
화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및/또는 피타바스타틴은 잘 알려져 있는 방법에 따라, 다른 제형으로 제제화할 수 있다.
이렇게 제조한 다른 의약품은 별도로 패키지화할 수 있다. 이 경우, 각각의 의약품을 투여할 때 패키지로부터 꺼낸다. 택일적으로, 이들 다른 의약품은 1회 투여량당 병용 투여에 적합한 형태로 패키지화할 수 있다.
지질 농후 플라크의 상당한 감소, 안정화 및 파열 방지의 효과를 가지는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 죽상경화성 병변중 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및 파열 방지에 대한 방지 및/또는 치료 약물로서만 아니라, 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성을 막기 위한 방지 및/또는 치료 약물, 급성 관상동맥 증후군의 방지 및/또는 치료 약물, 급성 심근경색증의 방지 및/또는 치료 약물, 불안정 협심증의 방지 및/또는 치료 약물, 및 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 약물로서도 효과적으로 사용할 수 있다.
플라크 안정화를 증진시키는 효과를 가진 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여량은 예를 들어, 체중, 연령, 성별, 및 환자의 증상, 제형, 및 투여량 횟수에 따라 달라지며, 성인에 대한 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 1일 투여량은 일반적으로, 0.01 - 1,000 mg, 바람직하게는 0.1 - 100 mg이고, 이는 단일 투여량 또는 몇 번으로 나눈 투여량에서, 경구적 또는 비경구적으로 바람직하게 투여된다. 성인에 대한 피타바스타틴의 일일 투여량은 일반적으로 0.01 - 16 mg, 바람직하게 0.05 - 4 mg, 더욱 바람직하게 0.1 - 2 mg이며, 이를 단일 투여량 또는 몇 번으로 나눈 투여량으로, 바람직하게는 경구적으로 투여한다. 화합물 1, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴을 다른 제제로 별도로 제제화하는 경우, 이들 제제를 동시에 투여하거나, 또는 15분 - 24 시간의 간격을 두고 투여한다.
도 1A는 WHHL (Watanabe Heritable Hyperlipidemic) 래빗 (대조군)의 아잔-염색(Azan-stained) 병리조직학적 영상이다 .
도 1B는 WHHL 래빗 (0.5 mg/kg의 피타바스타틴)의 아잔-염색 병리조직학적 영상이다.
도 1C는 WHHL 래빗 (10 mg/kg의 화합물 1)의 아잔-염색 병리조직학적 영상이다.
도 1D는 WHHL 래빗 (0.5 mg/kg의 피타바스타틴 및 10 mg/kg의 화합물 1)의 아잔-염색 병리조직학적 영상이다.
도 2A는 도. 1A - 1D에서 보여진 영상의 영상 분석을 사용하여 계산된 죽상경화성 병변에서 마크로파지가 차지한 영역의 비율을 나타내는 그래프이다.
도 2B는 1A - 1D에서 보여진 영상의 영상 분석을 사용하여 계산된 죽상경화성 병변에서 콜라겐이 차지한 영역의 비율을 나타내는 그래프이다.
이후, 본 발명은 하기 실시예에 관하여 상세하게 기술할 것이나, 이는 본 발명을 제한하지 않는다.
WHHL 래빗은 고베 대학의 전임 의학교수인 요시오 와타나베 박사가 1973년 발견하였고, 혈통(strain)으로 인정되었다. WHHL 래빗은 자연적으로 고콜레스테롤혈증 및 동맥경화증이 발달하는 모델 동물이다. 이러한 WHHL 래빗을 사용하여, 플라크 안정화에 대한 약물의 효과를 하기 방법에 따라 검증하였다.
(1) 시험 방법
1. 시험 동물
수컷 동종접합성 WHHL 래빗 (Kitayama Labes, Nagano)을 오리엔탈 이스트사(Oriental Yeast, 동경)로부터 구입하고, 약 4개월의 연령인 WHHL 래빗을 실험에 사용하였다. 대조군, 피타바스타틴의 단일 투여, 화합물 1의 단일 투여, 피타바스타틴 및 화합물 1의 병용 투여로 각각, 8 WHHL 래빗, 7 WHHL 래빗, 3 WHHL 래빗, 및 4 WHHL 래빗을 사용하였다.
2. 시험 약물, 시험 약물의 제조 및 투여 방법, 및 투약 기간의 길이
피타바스타틴을 니산 케미컬 인더스트리, Ltd. (동경)에서 합성하고, 공급받았다. 피타바스타틴 투여의 경우, 피타바스타틴 0.5 mg/kg을 음용수 400 mL (이는 하루에 래빗당 음용수의 평균량임)에 용해시키고, 각각의 래빗에게 투여하였다. 화합물 1을 투여하는 경우, 화합물 1의 10 mg/kg (유기 염기로서)을 이온-교환수 400 mL (이는 하루에 래빗당 음용수의 평균량임)에 용해시키고, 각각의 래빗에게 투여하였다. 약물의 하나 또는 두개 모두를 16주 동안 투여하였다.
3. 관찰 및 시험 방법
A. 총혈장 콜레스테롤 (TC) 레벨
최종 투여 후의 다음날 아침, 각각의 래빗을 억제 상자 (restraining box)에 두고, 래빗의 귀를 알콜로 소독하였다. 그 후, 혈액 1 mL를 귀 정맥으로부터 EDTA (최종 농도, 0.1 %) 함유 주사기로 수집하였다. 수집한 혈액을 4,200 × g로 5분간 원심분리하여 혈장을 분리하였다. TC를 콜레스테롤 E-시험 와코 (Wako) (콜레스테롤 옥시다제·DAOS 방법에 의함)를 사용하여 측정하였다.
B. 대동맥 플라크 면적비의 측정 및 병리학적 연구
생리식염수를 심첨으로부터 5분간 주입하여, 관류 압력 120 mmH2O에서 래빗을 관류시켰다. 추가로, 래빗을 상술한 것과 동일한 방식으로 4% 파라포름알데히드로 관류시켜 대동맥을 고정시켰다. 대동맥을 래빗으로부터 절제하고, 지방 및 대동맥에 부착된 결합조직을 분리시켰다. 대동맥의 소만곡을 따라 절개를 한 후, 대동맥의 대만곡을 부분적으로 절개하였다. 대동맥의 혈관내막 측면이 관찰되는 방식으 로 플라스틱 필름사이에 대동맥을 끼우고, 마크로 영상을 찍었다 (CAMEDIA E-IO, 올림푸스 코퍼레이션 (Olympus Corporation) 제조). 영상에 기초하여, 플라크 면적 (즉, 지질 침착 면적) 및 대동맥 혈관내막 표면적을 영상 분석기 (Win Roof Ver. 5.0, 미타니 코퍼레이션 (MITANI CORPORATION) 제조)로 분석하였다.
각 래빗의 대동맥 플라크 면적비는 하기의 식을 사용하여 얻었다:
플라크 면적 / 대동맥 혈관내막 표면적 × 100
측정을 완료한 후, 각 래빗의 대동맥궁을 고정시키기 위해 4% 파라포름알데히드에 밤새 담가두었고, 그 후 파라핀 절편을 제조하는 통상적인 방법에 따라 파라핀에 파묻었다. 파라핀 절편을 아잔으로 착색시켰다. 이처럼 제조한 제제를 현미경으로 관찰하고, 수득한 영상을 영상 분석 시스템 소프트웨어 (Win Roof Ver. 5.0, 미타니 코퍼레이션)로 분석하여 마크로파지가 차지한 플라크 면적의 비율 및 콜라겐이 차지한 플라크 면적의 비율을 결정하였다.
4. 통계적 분석 및 데이터 처리 방법
TC 및 대동맥 플라크 면적비의 결과를 평균 ± 표준 에러로 표시하였다.
던넷 시험 (Dunnett's test)을 사용하여 대조군 및 약물 투여군간의 유의성 시험을 검출하였다. 병리조직학적 소견을 마크로파지가 차지한 플라크 면적의 비율 및 콜라겐이 차지한 플라크 면적의 비율로 평가하였다.
(2) 결과
A. TC 레벨
TC에 대한 피타바스타틴 및 화합물 1의 효과를 표 1에 나타내었다. 피타바스 타틴이 TC를 19.0 % 감소시켰지만, 화합물 1은 TC에 대하여 아무런 효과가 없었다. 피타바스타틴 및 화합물 1의 병용 투여 후 측정한 TC는 피타바스타틴 단일 투여 후 측정된 것과 실질적으로 동일하였다.
B. 대동맥 플라크 면적비
대동맥 플라크 면적비에 대한 피타바스타틴 및 화합물 1의 효과를 표 2에 나타내었다. 피타바스타틴의 단일 투여군 및 화합물 1의 단일 투여군은 대동맥 플라크 면적비를 각각 5.0 % 및 11.9 %로 감소시켰다. 피타바스타틴 및 화합물 1의의 병용 투여는 대동맥 플라크 면적비를 33.3 %로 상당히 감소시켰다.
C. 병리조직학적 소견
도 1A - 1D는 WHHL 래빗의 아잔-염색 대동맥궁의 현미경 사진이고, 도 2A 및 2B는 도 1A - 1D에 나타낸 영상의 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
대조군의 경우, 마크로파지로부터 유래한 거품세포의 집족을 두꺼워진 혈관내막 병변의 표면으로부터 병변의 중앙부까지 관찰하였다 (참조 도 1A). 마크로파지가 차지한 플라크 면적의 비율은 29.5 %였고, 이는 4개 군에서 가장 높았다. 콜라겐을 중앙부로부터 병변의 저층 및 마크로파지 부근에서 관찰하였다 (참조 도 1A). 콜라겐 차지한 플라크 면적의 비율은 26.5%였고, 이는 4개 군에서 가장 낮았다. 대조군에서 관찰한 플라크는 섬유성분이 부족하고, 마크로파지에서 유래한 거품 세포가 농후하기 때문에 불안정하였다. 피타바스타틴의 단일 투여 및 화합물 1의 단일 투여 두가지 경우 모두에서, 마크로파지 거품세포 형성은 대조군에 비하여 저해되었고 (참조, 각각 도 1B 및 1C), 마크로파지가 차지한 플라크 면적의 비율은 각각 17.1 % 및 14.9 %로 감소하였다. 게다가, 피타바스타틴의 단일 투여 및 화합물 1의 단일 투여 두가지 경우 모두에서, 콜라겐은 플라크중 증가하였고, 콜라겐이 차지한 플라크 면적의 비율은 각각 34.7 % 및 44.8 %로 증가하였고, 이는 대조군의 것보다 더 높았다. 피타바스타틴 또는 화합물 1의 단일 투여 후 관찰한 플라크는 안정화되었다. 피타바스타틴 및 화합물 1의 병용 투여의 경우, 마크로파지 거품세포 형성은 피타바스타틴 또는 화합물 1의 단일 투여에 비해 상당히 저해되었고, 마크로파지가 차지한 플라크 면적의 비율은 겨우 5.3 %였다. 게다가, 콜라겐이 차지한 플라크 면적의 비율은 56.1 %였으며, 이는 4개 군에서 가장 높았다. 피타바스타틴 및 화합물 1의 병용 투여 후 관찰한 플라크는 피타바스타틴 또는 화합물 1의 단일 투여 후 관찰한 것에 비해 더욱 안정화되었다.
상기의 피타바스타틴은 WHHL 래빗의 TC 레벨을 감소시키고, 플라크 면적을 감소시켰을 뿐만 아니라, 플라크중 마크로파지를 감소시키고, 콜라겐을 증가시킴으로서 WHHL 래빗의 플라크를 안정화시켰다. 화합물 1은 또한, 플라크 면적 감소, 마크로파지 감소, 및 콜라겐 증가의 효과를 가졌다. 화합물 1의 단일 투여가 TC를 감소시키지 않는다는 사실로부터, 화합물 1은 플라크중 마크로파지에 직접적으로 작용하여 마크로파지 거품세포 형성을 저해하도록 ACAT를 저해한다고 생각될 수 있다. 추가로, 피타바스타틴 및 화합물 1의 병용 투여는 피타바스타틴 또는 화합물 1의 단일 투여에 비해 플라크 면적의 감소와 같은 양적인 변화뿐만 아니라, 마크로파지의 감소 및 콜라겐의 증가와 같은 질적인 변화를 더욱 유의하게 생성하였다. 즉, 피타바스타틴 및 화합물 1의 병용 투여는 플라크 안정화의 증진에 강력한 효과 를 가진다는 것이다.
산업상 적용
본 발명에 따르면, 죽상경화성 병변중 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한 약제학적 조성물, 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성의 방지 및/또는 치료용 약제, 및 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증, 및/또는 말초동맥 폐쇄의 방지 및/또는 치료 약물을 제공하는 것이 가능하다. 구체적으로, 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 및/또는 파열 방지에 대한 증진된 효과를 갖고, 마크로파지의 집족을 저해하며, 콜라겐을 증가시키는 약물, 약제학적 제제 또는 약제학적 조성물을 제공하는 것이 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량을 이러한 효과를 증진시키는 약물, 약제학적 제제 또는 약제학적 조성물과의
병용 투여에 기인하여 가능하게 된다.

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  4. 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 이들 활성 성분을 함유하는 단일 약제학적 제제로서 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 또는 파열 방지를 위한 약제학적 조성물.
  5. 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 필요로 하는 환자에게 동시 투여, 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여하기 위한, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 또는 파열 방지를 위한 약제.
  6. 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 이들 활성 성분을 단일 약제학적 제제로서 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 감소, 안정화 또는 파열 방지를 위한 약제.
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  12. 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 이들 활성 성분을 함유한 단일 약제학적 제제로서 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성을 방지하는 약제학적 조성물.
  13. 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 필요로 하는 환자에게 동시 투여, 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여하기 위한, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성을 방지하는 약제.
  14. 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 이들 활성 성분을 함유한 단일 약제학적 제제로서 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한, 죽상경화성 병변에서 지질 농후 플라크의 파열로 인한 혈전 형성을 방지하는 약제.
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  20. 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 이들 활성 성분을 함유한 단일 약제학적 제제로서, 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증, 또는 말초동맥 폐쇄증의 방지 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  21. 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 필요로 하는 환자에게 동시 투여, 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여하기 위한, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증, 또는 말초동맥 폐쇄증의 방지 또는 치료 약제.
  22. 2-[4-[2-(벤즈이미다졸-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]-N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]아세트아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 그의 수화물 및 피타바스타틴의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 이들 활성 성분을 함유한 단일 약제학적 제제로서, 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한, 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증, 불안정 협심증 또는 말초동맥 폐쇄증의 방지 또는 치료 약제.
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