CN104619710A - 用于治疗再灌注损伤的氧杂二环庚烷和氧杂二环庚烯 - Google Patents
用于治疗再灌注损伤的氧杂二环庚烷和氧杂二环庚烯 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种减少哺乳动物组织中再灌注损伤的方法，其包括使所述组织接触具有以下结构的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂：
Description
在本申请通篇中引用了多种出版物。这些文献的全部公开内容通过引用并入本申请，以更完整地描述本发明所述领域的现状。
背景技术
再灌注是缺血事件后的血流重建和患部复氧(re-oxygentaion)，并且其对限制不可逆损伤是至关重要的。然而，缺少来自血液的氧和营养物质创造了再灌注损伤可能发生的条件。缺血事件后恢复血流导致炎症和氧化损伤。一旦恢复血流，白细胞释放炎性因子，如白介素，以及自由基。恢复的血流将损伤细胞蛋白质、DNA和细胞质膜的氧重新导入细胞。
由于急性心肌梗塞(MI)仍是世界范围内死亡的主要原因，在心脏病发作后立即施用药物干预的可能性会使由再灌注导致的对心脏组织的损伤减到最小，并由此被期望挽救许多生命，并降低MI后的过度心肌损伤之后的心力衰竭个体的数量(Yellon and Hausenloy,2005；Longacre et al,2011)。已证明对在个体中可能仅使用一次的药物的研发缺少商业利益，局限了该领域的进步(Cohen and Downey,2011)。
目前，唯一确立的始终降低人的心肌梗塞尺寸的干预是通过在MI后利用溶解新鲜凝块的药物和/或放置或未放置固定导管即支架的气囊血管成形术(cardiac catheterization with balloon angioplasty)尽快地提高冠状动脉流量。这些提高冠状动脉血流量(再灌注)的方法改善了患者护理并降低医院病死率。然而，由于到达心博中枢的行进时间延迟了再灌注的起始，严重限制了对急性心肌损伤患者施用这些治疗。还发现，再灌注治疗本身可能引起心肌细胞死亡，即称作再灌注损伤的现象。通过药物手段降低再灌注引起的损伤应提高现有的急性心脏病发作干预的成功率。在MI时，在到达心博中枢之前由急救人员施用的使组织损伤最小化的药物可能是心脏病发作患者护理中的重要进步。由于缺氧导致急性损伤从而引起心肌损伤也是心脏手术的重要问题。据估计冠状动脉旁路移植术后的梗塞发生率高达19％，同时伴随有心脏病发病率(Longacre et al,2011)。
发明概述
减少哺乳动物组织中的再灌注损伤的方法，包括使所述组织接触具有以下结构的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子：
其中，
键α存在或不存在；
R1和R2各自独立地是H、O-或OR9，
其中R9是H、烷基、烯基、炔基或芳基，
或者R1和R2一起为＝O；
R3和R4各不同，且各自为OH、O-、OR9、OR10、O(CH2)1-6R9、SH、S-、SR9、
其中X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地为H；烷基；C2-C12烷基；烯基；C4-C12烯基；炔基；芳基；取代的芳基，其中当R1和R2为＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中各R11独立地是烷基、烯基或炔基，或H；
R5和R6各自独立地是H、OH，或者R5和R6一起为＝O；
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3或SR12，
其中R12为H、烷基、烯基、炔基或芳基；并且
每次烷基、烯基或炔基的出现是支链的或无支链的，未取代或取代的。
减少个体心肌梗塞后的心脏中与再灌注损伤相关的组织损伤的方法，包括对个体施用治疗有效量的具有以下结构的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子：
其中
键α存在或不存在；
R1和R2各自独立地是H,、O-或OR9，
其中R9是H、烷基、烯基、炔基或芳基，
或者R1和R2一起为＝O；
R3和R4各不同，且各自为OH、O-、OR9、OR10、O(CH2)1-6R9、SH、S-、SR9、
其中X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；C2-C12烷基；烯基；C4-C12烯基；炔基；芳基；取代的芳基，这里当R1和R2是＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中各R11独立地是烷基、烯基或炔基，或H；
R5和R6各自独立地是H、OH，或者R5和R6一起为＝O；
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3或SR12，
其中R12是H、烷基、烯基、炔基或芳基；并且
每次烷基、烯基或炔基的出现是支链的或无支链的，未取代或取代的。
减少患有败血症的个体中与再灌注损伤相关的血管渗漏的方法，包括对个体施用治疗有效量的具有以下结构的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子：
其中，
键α存在或不存在；
R1和R2各自独立地是H、O-或OR9，
其中R9为H、烷基、烯基、炔基或芳基，
或者R1和R2一起为＝O；
R3和R4各不同，且各自为OH、O-、OR9、OR10、O(CH2)1-6R9、SH、S-、SR9、
其中X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；C2-C12烷基；烯基；C4-C12烯基；炔基；芳基；取代的芳基，这里当R1和R2为＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中各R11独立地是烷基、烯基或炔基或H；
R5和R6各自独立地是H、OH，或者R5和R6一起为＝O；
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3或SR12，
其中R12是H、烷基、烯基、炔基或芳基；并且
每次烷基、烯基或炔基的出现是支链的或无支链的,未取代或取代的。
附图简要说明
图1：在产生皮瓣前植入含氯化钠的泵的近交系“对照”大鼠1-10的照片。形成皮瓣7天后拍摄照片。(A)对照大鼠1；(B)对照大鼠2；(C)对照大鼠3；(D)对照大鼠4；(E)对照大鼠5；(F)对照大鼠6；(G)对照大鼠7；(H)对照大鼠8；(I)对照大鼠9；和(J)对照大鼠10。
图2：在产生皮瓣前植入含0.55mg LB-100的泵的近交系“治疗”大鼠1-10的照片。将泵设置为递送0.5μl/小时+/-10％，以施用约12μl/日，持续8日，即产生移植物前的4天，和形成移植物后的头四天。形成皮瓣7天后拍摄照片。(A)治疗大鼠1；(B)治疗大鼠2；(C)治疗大鼠3；(D)治疗大鼠4；(E)治疗大鼠5；(F)治疗大鼠6；(G)治疗大鼠7；(H)治疗大鼠8；(I)治疗大鼠9；和(J)治疗大鼠10。
发明详述
减少哺乳动物组织中再灌注损伤的方法，其包括使所述组织接触具有以下结构的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子：
其中，
键α存在或不存在；
R1和R2各自独立地是H、O-或OR9，
其中R9是H、烷基、烯基、炔基或芳基，
或者R1和R2一起为＝O；
R3和R4各不同，且各自为OH、O-、OR9、OR10、O(CH2)1-6R9、SH、S-、SR9、
其中X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；C2-C12烷基；烯基；C4-C12烯基；炔基；芳基；取代的芳基，这里当R1和R2是＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中各R11独立地是烷基、烯基或炔基或H；
R5和R6各自独立地是H、OH，或者R5和R6一起为＝O；
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3或SR12，
其中R12是H、烷基、烯基、炔基或芳基；并且
每次烷基、烯基或炔基的出现是支链的或无支链的，未取代或取代的。
在一些实施方案中，减少再灌注损伤的方法包括提高患有缺血的哺乳动物组织中Akt的磷酸化。
在一些实施方案中，减少再灌注损伤的方法包括提高患有缺血的哺乳动物组织中Akt的激活。
在一些实施方案中，减少再灌注损伤的方法提高患有缺血的哺乳动物组织中BAD、mdm2、eNOS和/或GSK-3β的磷酸化。
在一些实施方案中，所述方法中的缺血由心肌梗塞、中风或败血症引起。
在一些实施方案中，所述方法中的组织是心肌组织、脑组织或内皮组织。
在一些实施方案中，所述方法中降低了内皮功能紊乱。
在一些实施方案中，所述方法中的组织是心肌组织、脑组织或内皮组织。
减少个体心肌梗塞后的心脏中与再灌注损伤相关的组织损伤的方法，包括对个体施用治疗有效量的具有以下结构的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子：
其中，
键α存在或不存在；
R1和R2各自独立地是H、O-或OR9，
其中R9是H、烷基、烯基、炔基或芳基，
或者R1和R2一起为＝O；
R3和R4各不同，且各自为OH、O-、OR9、OR10、O(CH2)1-6R9、SH、S-、SR9、
其中X是O、S、NR10或N+R10R10，
各R10独立地是H；烷基；C2-C12烷基；烯基；C4-C12烯基；炔基；芳基；取代的芳基，其中当R1和R2是＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中各R11独立地是烷基、烯基或炔基或H；
R5和R6各自独立地是H、OH，或者R5和R6一起为＝O；
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3或SR12，
其中R12是H、烷基、烯基、炔基或芳基；并且
每次烷基、烯基或炔基的出现是支链的或无支链的，未取代或取代的。
减少患有败血症的个体中与再灌注损伤相关的血管渗漏的方法，包括对个体施用治疗有效量的具有以下结构的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子：
其中
键α存在或不存在；
R1和R2各自独立地是H、O-或OR9,
其中R9是H、烷基、烯基、炔基或芳基，
或者R1和R2一起为＝O；
R3和R4各不同，且各自为OH、O-、OR9、OR10、O(CH2)1-6R9、SH、S-、SR9、
其中X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；C2-C12烷基；烯基；C4-C12烯基；炔基；芳基；取代的芳基，其中当R1和R2是＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中各R11独立地是烷基、烯基或炔基或H；
R5和R6各自独立地是H、OH，或者R5和R6一起为＝O；
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3或SR12，
其中R12是H、烷基、烯基、炔基或芳基；并且
每次烷基、烯基或炔基的出现是支链的或无支链的，未取代或取代的。
在一些实施方案中，其中再灌注损伤是由败血性休克引起的缺血导致。
在一个实施方案中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子具有以下结构：
其中
键α存在或不存在；
R1和R2各自独立地是H、O-或OR9,
其中R9是H、烷基、烯基、炔基或芳基，
或者R1和R2一起为＝O；
R3和R4各不同，且各自为OH、O-、OR9、SH、S-、SR9、
其中X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；C2-C12烷基；烯基；C4-C12烯基；炔基；芳基；取代的芳基，其中当R1和R2是＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中各R11独立地是烷基、烯基、炔基或H；
R5和R6各自独立地是H、OH，或者R5和R6一起为＝O；并且
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3,或SR12,其中R12是H、芳基、烷基、烯基或炔基。
在一个实施方案中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
在一个实施方案中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
在一个实施方案中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
在一个实施方案中，存在键α。在另一实施方案中，不存在键α。
在一个实施方案中，R1和R2一起为＝O；
R3是O-或OR9，其中R9是H、甲基、乙基或苯基；
R4是
其中X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中R11是烷基、烯基或炔基，其中的每个是取代的或未取代的，或H；
R5和R6一起为＝O；并且
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3或SR12，
其中R12是取代的或未取代的烷基、烯基或炔基。
在一个实施方案中，R3是O-。
在另一实施方案中，R4是
其中X是O、NR10、N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中当R1和R2是＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中R11是H或烷基。
在一个实施方案中，所述蛋白磷酸酶抑制剂2A具有如下结构或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子：
在一个实施方案中，R4是
其中R10是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中当R1和R2是＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中R11是H或烷基。
在一个实施方案中，R4是
在一个实施方案中，R4是
其中R10是
在一个实施方案中，R4是
其中R10是
在一个实施方案中，R4是
在一个实施方案中，R4是
在一个实施方案中，R5和R6一起为＝O。在另一实施方案中，R7和R8各为H。
在一个实施方案中，
其中键α存在或不存在；
R9存在或不存在，且当存在时为H、C1-C10烷基、C2-C10烯基或苯基；并且X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中取代基不为氯；
–CH2CO2R11；–CH2COR11；-CH2CN或–CH2CH2R16；
其中R11是H或烷基，且这里R16是作为吖丙啶基中间体的前体的任意取代基。
在一个实施方案中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子：
其中，
键α存在或不存在；
X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中取代基不为氯；
–CH2CO2R11；–CH2COR11；-CH2CN或–CH2CH2R16，这里R11是H或烷基，且其中R16是作为吖丙啶基中间体的前体的任意取代基。
在一个实施方案中，
X是O或NH+R10，
其中R10是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中取代基不为氯；
在一个实施方案中，X是–CH2CH2R16,其中R16是作为吖丙啶基中间体的前体的任意取代基。
在一个实施方案中，X是O。
在另一实施方案中，X是NH+R10，
其中R10是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中取代基不为氯；
在一个实施方案中，R10是甲基。在另一实施方案中，R10是
在一个实施方案中，R10是
在一个实施方案中，R10是乙基。在另一实施方案中，没有R10。
在一个实施方案中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子具有如下结构：
其中，
键α存在或不存在；
R9是存在或不存在，且当存在时为H、烷基、烯基、炔基或苯基；且
X是O、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R12或–CH2COR12，
其中R12是H或烷基。
在一个实施方案中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
其中
键α存在或不存在；
X是O或NH+R10,
其中R10是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R12或–CH2COR12，这里R12是H或烷基。
在一个实施方案中，存在键α。在另一实施方案中，没有键α。
在一个实施方案中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
在一个实施方案中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
在一个实施方案中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
其中，
键α存在或不存在；
X是NH+R10，
其中R10存在或不存在，并且当存在时，R10是烷基、取代的C2-C12烷基、烯基、取代的C4-C12烯基、
-CH2CN、–CH2CO2R12或–CH2COR12，其中R12是H或烷基。
在该方法的一个实施方案中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
在该方法的一个实施方案中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子具有如下结构：
其中，
键α存在或不存在；
R1和R2各自独立地是H、O-或OR9，
其中R9是H、烷基、取代的烷基、烯基、炔基或芳基，
或者R1和R2一起为＝O；
R3和R4各不同，且各自为O(CH2)1-6R9或OR9，
或
其中X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；羟烷基；C2-C12烷基；烯基；C4-C12烯基；炔基；芳基；取代的芳基，其中当R1和R2是＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2，
其中各R11独立地是烷基、烯基或炔基，其中的每个是取代的或未取代的，或是H；
或者R3和R4各不同，且各为OH或
R5和R6各自独立地是H、OH，或者R5和R6一起为＝O；
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3或SR12，
其中R12是H、芳基或取代的或未取代的烷基、烯基或炔基；并且
每次烷基、烯基或炔基的出现是支链的或无支链的,未取代或取代的。
在该方法的一个实施方案中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
在该方法的一个实施方案中，存在键α。
在该方法的一个实施方案中，不存在键α。
在该方法的一个实施方案中，R3是OR9或O(CH2)1-6R9，
其中R9是芳基、取代的乙基或取代的苯基，
其中取代基在苯基的对位；
R4是
其中X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；羟烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2，
其中R11是烷基、烯基或炔基，其中的每个是取代的或未取代的，或是H；
或者其中R3是OH，且R4是
在该方法的一个实施方案中，R4是
其中R10是烷基或羟烷基，
或者当R3是OH时，R4是
在该方法的一个实施方案中，
R1和R2一起为＝O；
R3是OR9或O(CH2)1-2R9，
其中R9是芳基、取代的乙基或取代的苯基，其中取代基在苯基的对位；
或者R3是OH，且R4是
R4是
其中R10是烷基或羟烷基；
R5和R6一起为＝O；并且
R7和R8各自独立地为H。
在该方法的一个实施方案中，
R1和R2一起为＝O；
R3是OH、O(CH2)R9或OR9，
这里R9是苯基或CH2CCl3，
R4是
其中R10是CH3或CH3CH2OH；
R5和R6一起为＝O；并且
R7和R8各自独立地为H。
在该方法的一个实施方案中，
R3是OR9，
其中R9是(CH2)1-6(CHNHBOC)CO2H、(CH2)1-6(CHNH2)CO2H、或(CH2)1-6CCl3。在该方法的一个实施方案中，
R9是CH2(CHNHBOC)CO2H、CH2(CHNH2)CO2H或CH2CCl3。
在该方法的一个实施方案中，
R3是O(CH2)1-6R9或O(CH2)R9，
其中R9是苯基。
在该方法的一个实施方案中，
R3是O(CH2)R9，
其中R9是苯基。
在该方法的一个实施方案中，
R3是OH，且R4是
在该方法的一个实施方案中，
R4是
其中R10是烷基或羟烷基。
在该方法的一个实施方案中，R11是–CH2CH2OH或–CH3。
在该方法的一个实施方案中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
在该方法的一个实施方案中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
对于前述实施方案，本文公开的每个实施方案预期适用于每个其他已公开的实施方案。因此本文公开的各种元素的所有组合均在本发明的范围内。
定义
如本文所用，除非另有说明，以下每个术语应具有如下定义：
具体而言，本发明涉及治疗或预防再灌注损伤。
本文所用的“再灌注损伤”是在缺血或缺氧一段时间后，当血液供给返回至组织、细胞或血管时引起的组织损伤、组织死亡、细胞损伤、细胞死亡、血管渗漏或内皮功能紊乱。
本文所用的“心肌梗塞”(MI)，也称为心脏病发作，是引起心脏组织损伤的心脏的梗死。最常见的情况是由于易受伤害的动脉粥样硬化斑块破裂后冠状动脉闭塞(阻塞)所致，动脉粥样硬化斑块是动脉壁中脂质(脂肪酸)和白细胞(特别是巨噬细胞)的不稳定集合。如果未在充足时间内进行处理，那么所导致的缺血(血液供应的限制)和缺氧可能由于再灌注损伤引起心肌组织(心肌层)的损伤或坏死。
由缺血引起并导致再灌注损伤的疾病状况的实例包括但不限于，心肌梗塞；由于向脑部供血的血管的扰动引起的脑梗塞(中风)；肺梗塞(pulmonary infarction)或肺梗死(lung infarction)；脾动脉或其分支之一被例如血块阻挡时发生的脾梗塞；动脉栓塞引起的肢体梗死；糖尿病引起的骨骼肌梗死；骨梗死；睾丸梗死；和败血症。
本文所用的与再灌注损伤有关的“症状”包括与再灌注损伤有关的任何临床或实验室表现，且不限于个体可感受或观察到的。
本文所用的“疾病的治疗(treatment of the diseases)”或“治疗(treating)”例如再灌注损伤，包括诱导疾病或与疾病相关的症状或病症的预防、抑制、退化或停滞。
本文所用的“抑制”个体的疾病进展或疾病并发症意思是预防或减轻个体的疾病进展和/或疾病并发症。
本文所用的“烷基”意图包括具有规定碳原子数目的支链和直链饱和脂肪烃基。因此，如在“C1–Cn烷基”中的C1-Cn被限定为包括具有呈线性或分支排列的1、2、……、n-1或n个碳的基团，且具体包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。一个实施方案可以是C1-C12烷基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的上述烷基。
术语“烯基”指含有至少一个碳碳双键的直链或支链非芳香烃基，并且可存在至多最大可能数目的非芳香碳碳双键。因此C2-Cn烯基定义为包括具有1、2、……、n-1或n个碳的基团。例如“C2-C6烯基”意思是分别具有2、3、4、5或6个碳原子和至少一个碳碳双键的烯基，例如在C6烯基的情况中，具有至多3个碳碳双键。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。如上面针对烷基的描述，烯基的直链、支链或环部分可含有双键，并且如果代表取代的烯基时，其可以被取代。一个实施方案可以是C2-C12烯基。
术语“炔基”指含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基并且可存在至多最大可能数目的非芳香碳碳三键。因此C2-Cn炔基定义为包括具有1、2、……、n-1或n个碳的基团。例如，“C2-C6烯基”意思是具有2或3个碳原子和一个碳碳三键，或具有4或5个碳原子和至多2个碳碳三键，或具有5个碳原子和至多3个碳碳三键的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基和丁烯基。如上面针对烷基的描述，炔基的直链或支链部分可含有三键并且如果代表取代的炔基时，其可以被取代。一个实施方案可以是C2-Cn炔基。
本文所用的“芳基”意指每个环中至多10个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳香族的。这类芳基元素的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、联苯基、菲基、蒽基或苊基(acenaphthyl)。在芳基取代基为双环且一个环为非芳香的情况中，应理解通过芳环连接。本发明中包括的取代的芳基包括在任意适合的位置用胺、取代的胺、烷基胺、羟基和烷基羟基取代，其中烷基胺和烷基羟基的“烷基”部分为本文上面定义的C2-Cn烷基。取代的胺可以被本文上面定义的烷基、烯基、炔基或芳基取代。
除非另有特别说明，烷基、烯基、炔基和芳基取代基可以是未取代的或未取代的。例如，(C1-C6)烷基可以被选自OH、氧基(oxo)、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基如吗啉基、哌啶基等的一个或多个取代基取代。
在本发明的化合物中，烷基、烯基和炔基可通过尽可能地用本文所述的非氢基团替换一个或多个氢原子来进一步取代。这些包括但不限于卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基和氨基甲酰基。
本文所用的术语“取代的”意思是给定结构具有取代基，所述取代基可以是上文所述的烷基、烯基或芳基。该术语应视为包括多个程度的被命名的取代基的取代。当公开或请求保护多个取代基部分时，取代的化合物可独立地被一种或多种公开的或请求保护的取代基部分单个或多个地取代。独立地取代，其意思是(两个或多个)取代基可以是相同或不同的。
应理解，本领域普通技术人员可以选择本发明化合物上的取代基或取代模式substitution pattern)，以提供化学稳定且可通过本领域已知技术以及下文描述的那些方法从容易获得的原料易于合成的化合物。如果取代基自身被多于一个的基团取代，则应理解为这些多个基团可以在同一碳上，或在不同的碳上，只要获得稳定的结构。
本文所用的“化合物”是小分子，其不包括蛋白质、肽或氨基酸。
本文所用的“分离的”化合物是在积极的分离行为后从粗反应混合物或从天然原料分离的化合物。分离行为必定涉及使化合物与混合物或天然原料的其他组分分离，同时允许保留一些杂质、未知的副产物和残余量的其他组分。纯化是积极的分离行为的实例。
本文所用的“施用”药剂可使用本领域技术人员熟知的各种方法或递送系统的任一种来进行。可例如口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌内、直肠、经口含化、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道、眼内、通过局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内、进入脑室、心室内、瘤内、进入脑实质或脑内进行施用。
可使用以下的采用多种常规使用的药用载体的递送系统，但是其仅是预期用于施用本发明的组合物的多种可能系统的代表。
可注射的药物递送系统包括溶液剂、悬浮剂、凝胶剂、微球和聚合物血管注射剂，并且可以包含赋形剂，如溶解度调节剂(例如乙醇、丙二醇和蔗糖)和聚合物(例如聚己内酯和PLGA)。
其他可注射药物递送系统包括溶液剂、悬浮剂、凝胶剂。口服递送系统包括片剂和胶囊剂。这些可含有赋形剂，如粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrilodone)、其它纤维素物质和淀粉)、稀释剂(例如乳糖和其它糖类、淀粉、磷酸二钙和纤维素物质)、崩解剂(例如淀粉聚合物和纤维素物质)和润滑剂(例如硬脂酸盐和滑石)。
可植入系统包括杆和盘，并且可含有赋形剂，如PLGA和聚己内酯。
口服递送系统包括片剂和胶囊剂。这些可含有赋形剂，如粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrilodone)、其它纤维素物质和淀粉)、稀释剂(例如乳糖和其它糖类、淀粉、磷酸二钙和纤维素物质)、崩解剂(例如淀粉聚合物和纤维素物质)和润滑剂(例如硬脂酸盐和滑石)。
经粘膜递送系统包括贴剂、片剂、栓剂、阴道栓剂、凝胶剂和霜剂，并且可以包含赋形剂，例如增溶剂和增强剂(例如丙二醇、胆汁盐和氨基酸)，和其他媒介(例如聚乙二醇、脂肪酸酯和衍生物，以及亲水性聚合物如羟丙基甲基纤维素和透明质酸)。
皮肤递送系统包括，例如水性和非水性凝胶剂、霜剂、复合乳剂、微乳剂、脂质体、油膏、水性和非水性溶液剂、洗剂、气雾剂、烃类基质(hydrocarbon base)和粉末剂，并且可以包含赋形剂，如增溶剂、渗透增强剂(例如脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇和氨基酸)，和亲水聚合物(例如聚卡波非和聚乙烯吡咯烷酮)。在一个实施方案中，药学上可接受的载体是脂质体或透皮促进剂。
用于可重构递送系统的溶液剂、悬浮剂和粉末剂包括媒介如悬浮剂(例如树胶、黄原胶类(zanthans)、纤维素类和糖类)、湿润剂(如山梨糖醇)，增溶剂(例如乙醇、水、PEG和丙二醇)、表面活性剂(例如月桂酸硫酸钠、司盘(Spans)、吐温和十六烷基吡啶)、防腐剂和抗氧化剂(例如对羟基苯甲酸酯类、维生素E和C、以及抗坏血酸)、抗结块剂、包衣剂和螯合剂(例如，EDTA)。
本文所用的“药学上可接受的载体”是适合人类和/或动物使用而无与合理的效益\风险比相当的过度不良副作用(例如毒性、刺激或过敏反应)的载体或赋形剂。其可以是用于递送本化合物至个体的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒介。
本发明方法中使用的化合物可以是盐的形式。本文所用的“盐”是通过制备化合物的酸性盐或碱性盐而已被修饰的本化合物的盐。在用于治疗感染或疾病的化合物的情况中，该盐是药学上可接受的。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如苯酚的碱式盐或有机盐。可使用有机酸或无机酸制备该盐。这种酸的盐是氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。酚盐是碱土金属的盐、钠盐、钾盐或锂盐。就这一点而言，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸或碱加成盐。这些盐可在最后分离和纯化本发明的化合物的过程中原位制备，或通过单独地使游离碱或游离酸形式的本发明的纯化化合物与合适的有机或无机酸或碱反应，并分离由此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见例如，Berge et al.(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。
本文所用的以毫克计的药剂的“量”或“剂量”是指存在于药物产品中的药剂的毫克数，无论药物产品是何种形式。
本文所用的术语“治疗有效量”或“有效量”是指在以本发明的方式使用时，足以产生期望的治疗反应而无与合理的效益\风险比相当的过度不良副作用(例如毒性、刺激或过敏反应)的组分的量。具体的有效量将随以下因素而变化，如特定的治疗条件、患者的身体状况、治疗的哺乳动物类型、治疗持续时间、并行疗法的性质(如果有的话)和采用的具体制剂和化合物或其衍生物的结构。
当说明书中给定范围时，应理解该范围包括该范围内的所有整数和0.1单位，及其任意子区间。例如，77％-90％的范围描述的是77％、78％、79％、80％和81％等。
本文所用的针对规定数量的“约”包括规定值的+1％至-1％的范围。通过举例的方式，约100mg/kg因此包括99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9、100、100.1、100.2、100.3、100.4、100.5、100.6、100.7、100.8、100.9和101mg/kg。因此，约100mg/kg在实施方案中包括100mg/kg。
应理解，在提供了参数范围时，本发明也提供了在该范围内的所有整数及其十分之一。例如，“0.2-5mg/kg/日”描述的是0.2mg/kg/日、0.3mg/kg/日、0.4mg/kg/日、0.5mg/kg/日、0.6mg/kg/日等，直到5.0mg/kg/日。
本文所述的各种要素的所有组合均在本发明的范围之内。
通过参考以下的实验细节将更好地理解本发明，但本领域技术人员将容易理解，详述的具体实验仅仅是用于说明本发明，而本发明在附随权利要求中进行了更全面地描述。
实验细节
实施例1.LB-107的合成
通过在EDC的存在下使酸3与N-甲基哌嗪(4)反应制备LB-107(5)。为了以更好的产率制备5，尝试了三种不同的方法。在第一种方法中，尝试了使用乙醇中的亚硫酰氯的LB-100的一锅烩反应，但未观察到产物。在第二种方法中，在三乙胺/DMAP的存在下使LB-100的酰基氯与甲醇反应，生成所需甲基酯。由此获得甲基酯收率低，并且从产物中分离三乙胺也很冗长。因此使用了两步法。在第三种方法中，在甲醇中回流的条件下加热草多索(1)，得到所需单乙酯3，收率为95％。当在EDC和催化量的N-羟基苯并三唑的存在下用N-甲基哌嗪(4)处理化合物3得到所需甲酯5，用柱色谱纯化后，收率为39％。
7-氧杂-二环[2,2,1]庚烷-2,3-二羧酸单甲酯(3):
在回流温度下，将外-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酐(1,10.0g,59.5mmole(毫摩尔))和干甲醇(2,50mL)的混合物加热3.5h(小时)。回流期间反应混合物变为均相。然后将反应混合物冷却至室温，并浓缩，以获得呈白色晶体物质3(11.3g,95％)。使粗的1H NMR足够干净，而没有额外的峰。由此在下一步骤中使用该物质无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ1.52(m,4H),2.98(s,2H),3.49(s,3H),4.66(d,2H),12.17(s,1H)。
3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-氧杂-二环[2,2,1]庚烷-2-羧酸甲酯(5)：
向酸3(2.00g,10.0mmole)在含N-羟基苯并三唑(98.0mg,0.725mmol)和EDC(2.09g,13.5mmole)的50ml二氯甲烷的混合物中加入N-甲基哌嗪(4,1.45g,14.5mmole)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发反应混合物至干燥，并使用二氯甲烷中的5％甲醇通过过柱纯化产物，以获得呈半固体的所需的酯5(1.89g,67％)。通过用异丙醚研磨(triturate)对其进行进一步纯化，随后用乙酸乙酯/己烷的混合物重结晶，以获得白色晶体物质5(LB-107)(1.10g,收率：39％,熔点：108-109℃)。浓缩母液，并保存用于以后的重结晶。1H NMR(CDCl3)δ1.50(m,2H),1.83(m,2H),2.30-2.44(m,7H),2.94(d,J＝9.6Hz,1H),3.10(d,J＝9.6Hz,1H),3.50(m,3H),3.71(m,4H),4.90(m,2H),ESMS:282。
实施例2.蛋白磷酸酶2A抑制剂
本发明的方法中使用的化合物为蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂(Lu etal.,2009；US 7,998,957 B2)。化合物LB-100和LB-102在人类癌细胞中和当肠胃外施用于小鼠时在小鼠中的人类肿瘤细胞的异种移植物中是PP2A的体外抑制剂。这些化合物抑制小鼠模型体系中癌细胞的生长。已显示这些化合物的另一结构类似物LB-107在对小鼠口服给药时具有活性。
在心脏缺血再灌注损伤的动物模型中测试了LB100、LB102或LB107。
LB100的结构是：
LB102的结构是：
LB107的结构是：
实施例3.Akt磷酸化和激活的增加
化合物LB-100、LB-102、LB-107和本文公开的LB-100的其他类似物增加哺乳动物细胞中Akt的磷酸化，所述哺乳动物细胞包括但不限于，心肌细胞、脑细胞和内皮细胞。化合物LB-100、LB-102、LB-107和本文公开的LB-100的其他类似物降低哺乳动物细胞中的通过蛋白磷酸酶2A(PP2A)的Akt的去磷酸化和失活，所述哺乳动物细胞包括但不限于，心肌细胞、脑细胞和内皮细胞。化合物LB-100、LB-102、LB-107和本文公开的LB-100的其他类似物增加哺乳动物细胞中通过蛋白磷酸酶2A(PP2A)的Akt的激活，所述哺乳动物细胞包括但不限于，心肌细胞、脑细胞和内皮细胞。
实施例4.再灌注损伤
化合物LB-100、LB-102、LB-107和本文公开的LB-100的其他类似物降低遭受缺血的哺乳动物组织中的再灌注损伤。所述哺乳动物组织包括但不限于，心肌组织、脑组织和内皮组织。
实施例5.心肌梗塞
化合物LB-100、LB-102、LB-107和本文公开的LB-100的其他类似物降低心肌梗塞后个体的心脏中与再灌注损伤相关的组织损伤。化合物LB-100、LB-102、LB-107和本文公开的LB-100的其他类似物预防心肌梗塞后个体的心脏中与再灌注损伤相关的组织损伤。
实施例5.败血症
化合物LB-100、LB-102、LB-107和本文公开的LB-100的其他类似物降低患有败血症的个体中与再灌注损伤相关的血管渗漏。化合物LB-100、LB-102、LB-107和本文公开的LB-100的其他类似物降低患有败血症的个体中与再灌注损伤相关的内皮功能紊乱。
实施例6.对LB-100在急性组织创伤后提高血管完整性和降低组织损伤
的研究
通过分析在产生皮瓣(raising a skin flap)前经植入式泵灌注LB-100的近交系大鼠的皮瓣移植物远端的组织存活，测试LB-100在急性组织创伤后提高血管完整性和降低组织损伤的能力。
在皮下麻醉条件下皮下植入ALZET泵(型号1007D，贮存容积：100μl)，四天后再于麻醉条件下形成皮瓣。对照动物的泵中含有氯化钠，治疗动物的泵中含有0.55mg的LB-100。泵递送0.5μl/小时+/-10％，所以每个动物接受约12μl/小时，持续8天，即产生移植物前的4天和形成移植物后的头4天。每组中有10只动物。
形成皮瓣后的第7天牺牲动物，通过测面法测定皮瓣端部坏死量。用皮瓣端部坏死面积除以整个皮瓣的总表面积，并表示为百分比。表1示出了对照大鼠1-10与接受LB-100的大鼠(治疗大鼠)中的坏死面积(％)。
表1.对照大鼠与接受LB-100大鼠的坏死面积
测面法的结果分析显示，治疗的动物中坏死程度平均降低22％。
还检查了皮瓣的目视外观。图1a-j显示在第7天的对照大鼠1-10，图2a-j显示在第7天的治疗大鼠1-10。治疗大鼠接受了LB-100。
如在第7天皮瓣的相片所示(图1a-j和2a-j)，在接受LB-100的那些动物中，皮瓣远端坏死程度较小。
讨论
自20世纪70年代早期(Maroko et al,1971)已知短暂缺氧(缺血)和解除缺血(再灌注)保护心脏免受后续事件(subsequent episode)带来的损伤。1986年，Murray等证明，在犬模型中，数个短期心肌缺血降低长时间缺血后组织损伤(梗塞)的尺寸。2003年，Zhao等证明，相比心脏病后的单纯再灌注，在诱导实验性心脏病发作后数轮缺血和血流的返回(再灌注)也降低了梗塞的尺寸。对通过短周期缺血前或后保护心肌的机理的解释已是超过2500篇文章的主题，并且尽管该现象已在几种动物模型中证实，但其机理尚不清楚。尽管缺少对药物心肌保护的分子基础的理解，然而，近期对于寻找降低心脏病发作后心肌组织损伤量的方法的需求日益增加(Cohen and Downey,2011)。
1998年，Weinbrenner等报道了蛋白磷酸酶2A抑制剂福司曲星(FOS)在出现缺氧前以及甚至在出现缺氧后给药时使心肌组织(心肌层)梗塞尺寸减到最小。下一年，Barancik等(1999)证明，丝氨酸/苏氨酸磷酸酶的另一已知抑制剂即冈田酸，在活体模型中保护猪心肌层使其免受缺血(降低了梗塞组织的尺寸)，还证明，在注入所述抑制剂的心脏组织中，磷酸酶的活性，特别是PP2A的活性降低。
FOS是被深入研究的PP2A抑制剂，即使在冠状动脉限制发作后给药时仍减少损伤，并且该现象由Barancik等(1999)使用另一PP2A抑制剂冈田酸在猪心脏模型中予以确认。Weinbrenner等(1998)对兔进行了研究，并指出，兔心脏中组织死亡的进展比灵长类动物心脏中的快约5倍，这使他推测，人的心脏病发作病征开始后一直到50分钟，施用PP2A抑制剂如FOS可有望提供保护。在早期研究中，Armstrong等(Armstrong et al.1997；Armstrong et al.1998)证明，蛋白磷酸酶抑制剂花萼海绵诱癌素A(calyculin A，一种PP1/2A抑制剂)和FOS两者在体外为兔和猪的细胞提供了针对损伤的保护。随后，Fenton等(2005)在大鼠中证明，冈田酸降低动物幼仔和成年动物中诱导MI后的细胞死亡。Fan等(2010)研究了在分离的、灌注的发挥机能的大鼠心脏中，各浓度的冈田酸仅抑制PP2A的效果和PP1与PP2A二者的天然存在的抑制剂cantharadin的效果，并得出使用磷酸酶抑制剂可为降低再灌注诱导的细胞死亡提供方法这一结论。
PP2A对由于缺氧所致的心肌损伤赋予保护，其机理被认为是通过激活主要细胞信号转导通路PI3K-Akt通路(Matsui et al.2001)。近期，Kunuthur(Kunuthur et al.2011)证明，在三种Akt同种型的通路中，Akt1对于针对缺血-再灌注损伤的心肌保护是至关重要的。
已证明，通过新型抑制剂LB-100和BL-102及这些化合物的其它结构类似物抑制PP2A，导致Akt的磷酸化增加(Lu et al.2009；美国专利号8,0858,268)。Akt的磷酸化导致它的激活，进而增加影响线粒体功能并介导细胞死亡的几种蛋白的磷酸化(Tsang et al.2005)。
在希望不被任何科学理论束缚的情况下，Akt通过多种靶蛋白的磷酸化作用介导保护，靶蛋白包括GSK-3β、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、促进凋亡的Bcl-2家族成员BAD、半胱天冬酶9、泛素连接酶鼠双微体2(mdm2)及其他(Fayard,E.et al,2005)。BAD的磷酸化抑制细胞凋亡并促进细胞存活(Datta,S.R.et al.1997)。Akt的过表达阻断缺氧介导的半胱天冬酶9的激活，还阻止其促进凋亡的功能(Uchiyama,T.et al.2004)。Akt使泛素连接酶mdm2磷酸化并激活，已证明，泛素连接酶mdm2起到降低肌细胞中缺氧-复氧细胞死亡的作用(Toth,A.2006)。Akt使eNOS磷酸化并激活，从而导致一氧化氮(NO)生成的增加，这可以激活引起心肌保护的多个通路(Tong,H.et al.)。Akt还使使GSK-3β磷酸化和失活，这也提供了抗凋亡作用(Tong et al.2000)。
LB-100、LB-102和LB-107以及其他结构类似物是PP2A的有效抑制剂。例如，LB-102以约0.4μM的IC50抑制PP2A，但对抑制PP1的抑制程度轻很多，IC50为约8.0μM(Lu et al.2009(a))。LB-100目前进入I期临床试验，其中预期该化合物增强DNA损伤剂的细胞毒性。尽管尚未确定人类的最大耐受量，但在大鼠和狗中的毒理动力学研究表明，可以以抑制啮齿动物组织中的PP2A的已知剂量给予具有可接受且可逆的毒性的该化合物。由此，LB-100、LB-102和/或结构类似物可被安全地施用于人类，以使MI后的心肌损伤程度减到最小。还预期PP2A的施用降低在其它疾病状态如中风和创伤导致的急性组织损伤、严重降低血液到组织的供应的意外或手术损伤中由缺血引起的组织损伤的程度。
组织缺血也由急性细菌性感染继发的低血压引起。由于炎症进程，特别是败血症，激活了PP2A，并且用LB-100和结构类似物治疗会十分有益，确实可以挽救生命。在动物后肢中，败血症导致NADPH氧化酶的激活和内皮型一氧化氮合酶的解偶联，以产生超氧化物，提高NO生成和神经元NOS活性，并增加3-硝基酪氨酸的形成，以及提高PP2A的活性(Zhouet al.2012)。Zhou证明快速注射抗坏血酸盐保护免于受到这些作用，包括降低PP2A的激活。Ladurner(Ladurner et al.2012)发现了这种相同的机理。Ladurner证明，除抗坏血酸盐以外，蛋白磷酸酶抑制剂冈田酸具有类似的效果，从而支持了这些模型系统中的内皮损伤是由PP2A介导的假设。Han(Han et al.2010)曾证明，抑制PP2A活性浓度的冈田酸降低由败血性损害(septic insult)引起的内皮屏障破坏。Wu和Wilson(Wu et al.2009)研究了小鼠骨骼肌内皮细胞，并证明，通过冈田酸抑制PP2A，维持了内皮屏障功能。因此，预期LB-100可有效治疗其中PP2A介导血管渗漏的病症，如败血性休克。
福司曲星和LB-100化合物减少急性组织创伤后的组织损伤的一种机理可能是通过抑制脉管系统中的PP2A。如实施例6中所述，通过分析皮瓣移植物远端的组织存活来测试LB-100在急性组织创伤后提高血管完整性和降低组织损伤的能力。实施例6的数据显示，治疗动物中坏死程度平均降低22％。这种移植物存活的改善是有临床价值的，因为皮瓣移植物远端坏死是这类矫正组织缺陷的手术干预的主要局限。
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Claims (67)
1.减少哺乳动物组织中再灌注损伤的方法，其包括使所述组织接触具有以下结构的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子：
其中，
键α存在或不存在；
R1和R2各自独立地是H、O-或OR9，
其中R9为H、烷基、烯基、炔基或芳基，
或者R1和R2一起为＝O；
R3和R4是各不相同的，且各为OH、O-、OR9、O(CH2)1-6R9、SH、S-、SR9、
其中X为O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地为H；烷基；C2-C12烷基；烯基；C4-C12烯基；炔基；芳基；取代的芳基，其中当R1和R2为＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中各R11独立地为烷基、烯基或炔基或H；
R5和R6各自独立地是H、OH，或者R5和R6一起为＝O；
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3或SR12，
其中R12是H、烷基、烯基、炔基或芳基；并且
每次烷基、烯基或炔基的出现是支链的或无支链的、未取代或取代的。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述减少再灌注损伤包括使患有缺血的哺乳动物组织中Akt的磷酸化增加。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述减少再灌注损伤包括使患有缺血的哺乳动物组织中Akt的激活增加。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述减少再灌注损伤包括使患有缺血的哺乳动物组织中BAD、mdm2、eNOS和/或GSK-3β的磷酸化增加。
5.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述缺血由心肌梗塞、中风或败血症引起。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述组织为心肌组织、脑组织或内皮组织。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子具有以下结构：
其中，
键α存在或不存在；
R1和R2各自独立地是H、O-或OR9，
其中R9为H、烷基、烯基、炔基或芳基，
或者R1和R2一起为＝O；
R3和R4各不相同，且各为OH、O-、OR9、SH、S-、SR9、
其中X为O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地为H；烷基；C2-C12烷基；烯基；C4-C12烯基；炔基；芳基；取代的芳基，其中当R1和R2为＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中各R11独立地为烷基、烯基、炔基或H；
R5和R6各自独立地是H、OH，或者R5和R6一起为＝O；
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3或SR12，
其中R12是H、芳基或取代的或未取代的烷基、烯基或炔基；并且
每次烷基、烯基或炔基的出现是支链的或无支链的，未取代或取代的。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
9.如权利要求8所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
10.如权利要求8所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
11.如权利要求7或8所述的方法，其中存在键α。
12.如权利要求7或8所述的方法，其中没有键α。
13.如权利要求11或12所述的方法，
其中，
R1和R2一起为＝O；
R3是O-或OR9，
其中R9为H、甲基、乙基或苯基；
R4为
其中X为O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地为H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
这里R11为烷基、烯基或炔基，其中每个为取代的或未取代的，或是H；
R5和R6一起为＝O；并且
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3或SR12，
其中R12为取代的或未取代的烷基、烯基或炔基。
14.如权利要求7-13中任一项所述的方法，其中R3是O-。
15.如权利要求7-14中任一项所述的方法，
其中R4是
其中X是O,NR10,N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中当R1和R2是＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中R11是H或烷基。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶抑制剂2A具有如下结构：
17.如权利要求7-15中任一项所述的方法，
其中R4是
其中R10是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中当R1和R2是＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中R11是H或烷基。
18.如权利要求7-15或17中任一项所述的方法，
其中R4是
19.如权利要求7-15或17中任一项所述的方法，
其中R4是其中R10是
20.如权利要求7-15或17中任一项所述的方法，
其中R4是其中R10是
21.如权利要求7-15或17中任一项所述的方法，
其中R4是
22.如权利要求7-15或17中任一项所述的方法，
其中R4是
23.如权利要求7-15或17-22中任一项所述的方法，
其中R5和R6一起为＝O。
24.如权利要求7-15或17-23中任一项所述的方法，
其中R7和R8各自为H。
25.如权利要求7所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂或者该化合物的盐、两性离子或对映异构体具有如下结构：
其中键α存在或不存在；
R9存在或不存在，且存在时为H、C1-C10烷基、C2-C10烯基或苯基；且X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中取代基不为氯；
–CH2CO2R11；–CH2COR11；-CH2CN或–CH2CH2R16；
其中R11是H或烷基，且其中R16是作为吖丙啶基中间体的前体的任意取代基。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂或者该化合物的盐、两性离子或对映异构体具有如下结构：
其中
键α存在或不存在；
X是O、S、NR10或N+R10R10,
其中各R10独立地是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中取代基不为氯；
–CH2CO2R11；–CH2COR11；-CH2CN或–CH2CH2R16；
其中R11是H或烷基，且其中R16是作为吖丙啶基中间体的前体的任意取代基。
27.如权利要求26所述的方法，其中
X是O或NH+R10，
其中R10是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中取代基不为氯；
28.如权利要求26所述的方法，
其中X是–CH2CH2R16，
其中R16是作为吖丙啶基中间体的前体的任意取代基。
29.如权利要求26或27所述的方法，其中X是O。
30.如权利要求26或27所述的方法，其中X是NH+R10，
其中R10是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中取代基不为氯；
31.如权利要求26、27或30所述的方法，其中R10是甲基。
32.如权利要求26、27或30所述的方法，其中R10是
33.如权利要求26、27或30所述的方法，其中R10是
34.如权利要求26、27或30所述的方法，其中R10是乙基。
35.如权利要求26、27或30所述的方法，其中没有R10。
36.如权利要求7所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂或者该化合物的盐、两性离子或对映异构体具有如下结构：
其中
键α存在或不存在；
R9存在或不存在，且当存在时，为H、烷基、烯基、烯基或苯基；并且
X是O、NR10或N+R10R10，
各R10独立地是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R12或–CH2COR12；
其中R12是H或烷基。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
其中，
键α存在或不存在；
X是O或NH+R10，
其中R10是H；烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R12或–CH2COR12；
其中R12是H或烷基。
38.如权利要求36所述的方法，其中存在键α。
39.如权利要求36所述的方法，其中没有键α。
40.如权利要求7所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
41.如权利要求7所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
42.如权利要求35所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
其中，
键α存在或不存在；X是NH+R10，
其中R10存在或不存在，并且当存在时，R10是烷基、取代的C2-C12烷基、烯基、取代的C4-C12烯基、
-CH2CN、–CH2CO2R12或–CH2COR12，
其中R12是H或烷基。
43.如权利要求7所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
44.如权利要求7所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子具有如下结构：
其中，
键α存在或不存在；
R1和R2各自独立地是H、O-或OR9,
其中R9是H、烷基、烯基、炔基或芳基，
或者R1和R2一起为＝O；
R3和R4各不同，且各自为O(CH2)1-6R9或OR9或
其中X是O、S、NR10,或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；羟烷基；C2-C12烷基；烯基；C4-C12烯基；炔基；芳基，其中当R1和R2为＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中各R11独立地是H、烷基、烯基或炔基；
或者R3和R4各不同，且各自为OH或
R5和R6各自独立地是H、OH，或者R5和R6一起为＝O；
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3，或SR12，
其中R12是H、芳基或取代的或未取代的烷基、烯基或炔基；并且
每次烷基、烯基或炔基的出现是支链的或无支链的，未取代或取代的。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
46.如权利要求44或45所述的方法，其中存在键α。
47.如权利要求44或45所述的方法，其中没有键α。
48.如权利要求44-47中任一项所述的方法，
R3是OR9或O(CH2)1-6R9，
其中R9是芳基、取代的乙基或取代的苯基，其中取代基在苯基的对位；
R4是
其中X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；羟烷基；取代的C2-C12烷基；烯基；取代的C4-C12烯基；炔基；取代的炔基；芳基；取代的芳基，其中取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中R11是烷基、烯基或炔基，其中的每个是取代的或未取代的，或是H；
或者其中R3是OH，且R4是
49.如权利要求44-48中任一项所述的方法，其中R4是
其中R10是烷基或羟烷基，
或者当R3是OH时，R4是
50.如权利要求44-49中任一项所述的方法，
其中，
R1和R2一起为＝O；
R3是OR9或O(CH2)1-2R9，
其中R9是芳基、取代的乙基，或取代的苯基，其中取代基在苯基的对位；
或者R3是OH，且R4是
R4是
其中R10是烷基或羟烷基；
R5和R6一起为＝O；并且
R7和R8各自独立地为H。
51.如权利要求44-50中任一项所述的方法，
其中，
R1和R2一起为＝O；
R3是OH、O(CH2)R9或OR9,
其中R9是苯基或CH2CCl3，
R4是
其中R10是CH3或CH3CH2OH；
R5和R6一起为＝O；并且
R7和R8各自独立地是H。
52.如权利要求44-51中任一项所述的方法，
其中R3是OR9，
其中R9是(CH2)1-6(CHNHBOC)CO2H、(CH2)1-6(CHNH2)CO2H或(CH2)1-6CCl3。
53.如权利要求52所述的方法，
其中R9是CH2(CHNHBOC)CO2H、CH2(CHNH2)CO2H或CH2CCl3。
54.如权利要求44-52中任一项所述的方法，
其中R3是O(CH2)1-6R9或O(CH2)R9，
其中R9是苯基。
55.如权利要求44-52中任一项所述的方法，其中R3是O(CH2)R9，
其中R9是苯基。
56.如权利要求44-52中任一项所述的方法，其中R3是OH，且R4是
57.如权利要求44-65中任一项所述的方法，其中R4是
其中R10是烷基或羟烷基。
58.如权利要求59所述的方法，其中R11是–CH2CH2OH或–CH3。
59.如权利要求44所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
60.如权利要求44所述的方法，其中所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有如下结构：
61.减少个体心肌梗塞后的心脏中与再灌注损伤相关的组织损伤的方法，包括对所述个体施用治疗有效量的具有以下结构的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子：
其中，
键α存在或不存在；
R1和R2各自独立地是H、O-或OR9，
其中R9是H、烷基、烯基、炔基或芳基，
或者R1和R2一起为＝O；
R3和R4各不同，且各自为OH、O-、OR9、OR10、O(CH2)1-6R9、SH、S-、SR9、
其中X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；C2-C12烷基；烯基；C4-C12烯基；炔基；芳基；取代的芳基，其中当R1和R2是＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中各R11独立地是烷基、烯基或炔基，或是H；
R5和R6各自独立地是H、OH，或者R5和R6一起为＝O；
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3或SR12，
其中R12是H、烷基、烯基、炔基或芳基；并且
每次烷基、烯基或炔基的出现是支链的或无支链的，未取代或取代的。
62.减少患有败血症的个体中与再灌注损伤相关的血管渗漏的方法，包括对所述个体施用治疗有效量的具有以下结构的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子：
其中，
键α存在或不存在；
R1和R2各自独立地是H、O-或OR9，
其中R9是H、烷基、烯基、炔基或芳基，
或者R1和R2一起为＝O；
R3和R4各不同，且各自为OH、O-、OR9、OR10、O(CH2)1-6R9、SH、S-、SR9、
其中X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；C2-C12烷基；烯基；C4-C12烯基；炔基；芳基；取代的芳基，其中当R1和R2是＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中各R11独立地是烷基、烯基或炔基或H；
R5和R6各自独立地是H、OH，或者R5和R6一起为＝O；
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3或SR12，
其中R12是H、烷基、烯基、炔基或芳基；并且
每次烷基、烯基或炔基的出现是支链的或无支链的，未取代或取代的。
63.减少个体中由于急性创伤导致的组织损伤的方法，包括对所述个体施用治疗有效量的具有以下结构的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子：
其中，
键α存在或不存在；
R1和R2各自独立地是H、O-或OR9，
其中R9是H、烷基、烯基、炔基或芳基，
或者R1和R2一起为＝O；
R3和R4各不同，且各自为OH、O-、OR9、O(CH2)1-6R9、SH、S-、SR9、
其中X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；C2-C12烷基；烯基；C4-C12烯基；炔基；芳基；取代的芳基，其中当R1和R2是＝O时，取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中各R11独立地是烷基、烯基或炔基或H；
R5和R6各自独立地是H、OH，或者R5和R6一起为＝O；
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3或SR12，
其中R12是H、烷基、烯基、炔基或芳基；并且
每次烷基、烯基或炔基的出现是支链的或无支链的，未取代或取代的，
从而由此降低所述个体中由于所述急性创伤导致的组织损伤。
64.减少个体中由于急性创伤导致的血管渗漏的方法，包括对所述个体施用治疗有效量的具有以下结构的蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂或者该化合物的盐、对映异构体或两性离子：
其中，
键α存在或不存在；
R1和R2各自独立地是H、O-或OR9，
其中R9是H、烷基、烯基、炔基或芳基，
或者R1和R2一起为＝O；
R3和R4各不同，且各自为OH、O-、OR9、O(CH2)1-6R9、SH、S-、SR9、
其中X是O、S、NR10或N+R10R10，
其中各R10独立地是H；烷基；C2-C12烷基；烯基；C4-C12烯基；炔基；芳基；取代的芳基，其中当R1和R2是＝O时取代基不为氯；
-CH2CN；–CH2CO2R11；–CH2COR11；-NHR11或-NH+(R11)2；
其中各R11独立地是烷基、烯基或炔基或H；
R5和R6各自独立地是H、OH，或者R5和R6一起为＝O；
R7和R8各自独立地是H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3或SR12，
其中R12是H、烷基、烯基、炔基或芳基；并且
每次烷基、烯基或炔基的出现是支链的或无支链的，未取代或取代的，
从而由此降低所述个体中由于所述急性创伤导致的血管渗漏。
65.如权利要求63或64所述的方法，其中所述急性创伤导致缺血。
66.如权利要求63-65中任一项所述的方法，其中所述急性创伤是由于手术损伤所致。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述手术损伤是由于皮瓣移植手术所致。
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