CN101007829A - 1,6－二磷酸－d－果糖酯精氨酸盐及其药物用途 - Google Patents
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Abstract
1，6－二磷酸－D－果糖酯的精氨酸盐，可任选的呈水合物的形式，其中1，6－二磷酸－D－果糖酯的四个酸官能团中的一个或多个被精氨酸盐化。1，6－二磷酸－D－果糖酯与精氨酸成盐后，较好的解决了现有果糖二磷酸钠存在的副作用大、有刺激性和高钠血症风险的问题。药理试验表明，与精氨酸成的盐在治疗方面有协同增效作用，毒性低，有望开发为新型药物。
Description
技术领域：
本发明涉及1，6-二磷酸-D-果糖酯和一种有机胺成的盐，并涉及含有他们活性成分的药物组合物。
背景技术：
果糖二磷酸钠是临床一线药物，主要用于冠心病、心绞痛、急性心肌梗死、心力衰竭和心律失常的辅助治疗、出血性、中毒性和心源性休克及急性成人呼吸窘迫综合征、体外循环等的辅助治疗。果糖二磷酸钠通过刺激磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，产生足够的ATP和磷酸肌酸，促进钾离子内流，增加细胞膜的稳定性，防止细胞产生氧自由基，从而对缺血、缺氧和再灌注损伤的细胞起保护作用，尚能改善心肌的收缩和舒张功能。
临床使用中果糖二磷酸钠存在以下问题：1)说明书中明确指出本品使用中会出现口唇麻木、注射局部疼痛的现象，偶有头晕、胸闷及过敏反应等副作用；2)较强的刺激性导致本品不适合肌肉注射；3)这种药物在治疗心肌缺血和冠心病时，经常会遇到一些重症感染、烧伤、高血压、心肾功能不全患者以及其它需要控制钠离子摄入的病人，果糖二磷酸钠大量钠离子进入体内使这些患者存在高钠血症风险。这些都严重影响了该药品的推广使用。
在此基础上，人们对果糖二磷酸钠进行了多方面的研究，其中专利(98103141.2)D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)和有机胺的盐及含有它们的药物组合物中，将果糖二磷酸用氨丁三醇和碱金属盐化，试图解决上述问题，由于多种原因本品并没有上市。
目前仍然缺乏一种在保持果糖二磷酸钠药效基础上，生产毒性更低、刺激性更小、能解决高钠血症风险问题的化合物的解决办法。
发明内容：
本发明的目的是提供避免大量钠离子摄入、刺激性小并且药效更好的1，6-二磷酸-D-果糖酯的有机胺盐。
为了实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：
我们提供了1，6-二磷酸-D-果糖酯的精氨酸盐，可任选的呈水合物的形式，其中1，6-二磷酸-D-果糖酯的四个酸官能团中的一个或多个被精氨酸盐化。
较优选的是1，6-二磷酸-D-果糖酯的四个酸官能团中3个被精氨酸盐化。
另一种较优选的是1，6-二磷酸-D-果糖酯的四个酸官能团中2个被精氨酸盐化。
1，6-二磷酸-D-果糖酯的四个酸官能团中除一个或多个被精氨酸盐化外，剩余酸官能团还可以被碱金属盐化。
碱金属优选钠或钾。
以上1，6-二磷酸-D-果糖酯的精氨酸盐优选为二水合物或三水合物的形式。
我们还提供了含有有效量的1，6-二磷酸-D-果糖酯的精氨酸盐和药学上可接受的载体的药物组合物，用于抗低磷酸盐血症、补充能量及用于心肌缺血、休克、缺氧组织损伤等病症。该药物组合物采用非肠道给药的方式，优选注射给药形式。
药理试验表明，1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐可以用于改善冠心病、心绞痛、急性心肌梗死和心律失常以及心力衰竭的心肌缺血。本发明很好的解决了果糖二磷酸钠存在的较多钠离子摄入的问题，刺激性试验表明本品无肌肉和血管刺激性。在精氨酸盐解决1，6-二磷酸-D-果糖水溶解性问题的同时，令人惊奇的是精氨酸盐较果糖二磷酸钠和氨丁三醇盐在治疗心肌缺血方面效果更好。初步分析这是因为：1，6-二磷酸-D-果糖精氨酸盐在体内以1，6-二磷酸-D-果糖和精氨酸的形式存在。精氨酸是NO的前体药物，在体内经NO酶作用后产生NO，NO是神经传导和神经毒性介质，有舒张血管的作用，抑制血小板聚集。1，6-二磷酸-D-果糖是存在于体内的糖代谢中间产物，它通过调节糖代谢中若干酶的活性产生药理作用。外源性1，6-二磷酸果糖可提高细胞内三磷酸腺苷和磷酸肌酸的浓度、促进钾离子内流、增加红细胞内二磷酸甘油酸的含量、抑制氧自由基和组织胺释放等多种药理作用，能减轻机体因缺血、缺氧造成的损害，尤其是对缺血性心脏病更显出良好的保护作用。二者在治疗心肌缺血方面产生了意想不到的协同作用，这在药物开发中是非常有意义的。
急性毒性试验表明，以0.4和0.6g/kg/min的速度静脉输注1，6-二磷酸-D-果糖精氨酸盐，实验鼠与实验兔的致死量分别为5.0g/kg和5.8g/kg。以100和200mg/kg的剂量分别给实验犬和实验兔输注1，6-二磷酸-D-果糖精氨酸盐共30天，未发现有形态和功能方面的病理改变。
下面通过具体实施例进一步说明本发明，但并不能用于解释为唯一限定本发明。
具体实施例：
实施例1：1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐的制备
在搅拌下将55.0g果糖二磷酸钠充分溶解于100ml纯化水中，在0℃通过强阳离子交换树脂，得果糖二磷酸溶液，在溶液中加入52.3g的精氨酸。将该混合物在-40℃条件下冷冻干燥80小时得到104.3g。含量测定分析：含1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸97％，所得盐含两个结晶水。经元素分析：(理论值：C 31.7％，H 5.9％，N 18.5％，O35.2％，P 8.6％；实测值：C 31.5％，H 5.8％，N 18.4％，O 35.1％，P 8.5％)。
实施例2：1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐的制备
在搅拌下将55.0g果糖二磷酸钠充分溶解于100ml纯化水中，在0℃通过强阳离子交换树脂，得果糖二磷酸溶液，在溶液中加入52.3g的精氨酸。将该混合物在-40℃条件下冷冻干燥80小时得到103.4g。含量测定分析：含1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸96.7％，所得盐含两个结晶水。经元素分析：(理论值：C 31.7％，H 5.9％，N18.5％，O 35.2％，P 8.6％；实测值：C 31.9％，H 6.0％，N 18.4％，O 35.1％，P8.5％)。
实施例3：1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐注射液的制备
处方：1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐 200g
氯化钠： 8g
1000ml
按处方量准确称取1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐置一容器中，加适量注射用水，在搅拌下氯化钠8g，完全溶解后，调节pH至8.5-8.8，加注射用水至1000ml，加入2g针用活性炭，煮沸15min，抽滤脱碳，溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，溶液灌封於100ml输液瓶中(每瓶含1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐20g)，制剂经115℃加压灭菌30min即可。
实施例4：1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐注射液血管刺激性试验
取1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐注射液(20g/100ml/瓶)用生理盐水稀释为2mg/ml的溶液。取大耳白兔9只，体重2.0-2.4kg，均分成3组，每组3只。给药组采用一次性灭菌输液装置将药液经左侧耳缘静脉以5ml/kg(给药剂量为10mg/kg)滴注，滴速为2~3ml/min，对照组经左侧耳缘静脉以5ml/kg滴注，滴速为2~3ml/min，每日一次，连续3天。给药期间每日观察血管注射部位及整个外耳壳有无变化。在末次给药后48小时处死动物，取给药处血管及周围组织，进行大体解剖及病理组织学检查，观察有无血栓形成、内皮损伤及其他病理变化。
试验结果表明：给药组动物给药处血管及周围组织和血管均无充血、出血、水肿、血栓、坏死等病理改变，对照组动物给药处血管及周围组织和血管也未见异常病理改变。病理检查结果表明对照组动物耳缘静脉血管结构正常，无充血，血管内皮细胞无损伤及炎性病变，周围组织也未见炎性病变、水肿、坏死等异常改变；给药组动物耳缘静脉血管与对照组相比均无异常发现。表明1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐注射液对大耳白兔耳缘静脉血管无明显刺激作用，而果糖二磷酸钠注射液说明书中明确指出果糖二磷酸钠滴注部位疼痛。
实施例5：1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐注射液肌肉刺激性试验
取1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐注射液(20g/100ml/瓶)用生理盐水稀释为2mg/ml的溶液。取大耳白兔2只，分别为：1号、2号，体重2.0-2.2kg。将家兔固定于固定箱内。各例于左右后腿前侧股四头肌上下两部位(上下间距约3cm)以无菌操作方法注入药液或者生理盐水注射液1ml，分别为：1号兔与2号兔左下及右上1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐注射液，余下部位给予生理盐水；给药后48小时放血处死动物，解剖后取股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的刺激反应。同时对注射部位肌肉组织制作病理切片，观察有无病理改变。
试验结果表明：给药后各只家兔健康如常。给药部位和对照组部位均未见异常病理改变。病理组织学检查结果亦提示对照部位未见异常，1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐注射液给药部位肌肉组织未见炎症细胞浸润、变性、坏死等异常病理改变。结果提示1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐注射液对肌肉无明显刺激作用。
实施例6：1，6-二磷酸果糖酯精氨酸盐对大鼠心肌梗死的保护作用
动物：大鼠，体重(250±30)g。
样品：1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐注射液(自制)
果糖二磷酸钠对照组
1，6-二磷酸-D果糖酯氨丁三醇盐(自制)
硝酸甘油注射液
方法：模型建立及分组 建立大鼠心肌梗死模型。以J点抬高大于等于0.1mV为模型成功标记。将模型成功大鼠随机分为7组：①模型对照组，等容量生理盐水；②1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐注射液组(以果糖二磷酸计100mg/kg)；③果糖二磷酸钠注射液(以果糖二磷酸计100mg/kg)；④1，6-二磷酸-D-果糖酯氨丁三醇盐(以果糖二磷酸计100mg/kg)；⑤硝酸甘油组(NTG 5mg/kg)。以上各组于模型成功后5min通过股静脉分别给与相应药物。
心肌梗死范围测定：结扎冠脉4h后放血处死大鼠，立刻取出心脏，将心肌进行TTC染色，分离心肌片中梗死区，称重，计算梗死心肌(湿重)占全心室(湿重)的百分比。
结果见表1所示：
表1 1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐对冠脉结扎大鼠心肌梗死范围影响
| 组别 | 剂量(以果糖二磷酸计)mg/kg | 心肌梗死范围/％ |
| 对照组1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐组果糖二磷酸钠组1，6-二磷酸-D-果糖酯氨丁三醇盐组 | 100100100100 | 22.7±2.113.7±1.216.6±0.916.9±2.2 |
| 硝酸甘油组 | 5 | 18.4±0.8 |
结论：如表所示，1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐组降低心肌梗死范围较果糖二磷酸钠、1，6-二磷酸-D-果糖酯氨丁三醇盐组、硝酸甘油脂组明显。提示1，6-二磷酸-D-果糖酯精氨酸盐能减少心肌梗死范围，且优于对照组，果糖二磷酸与精氨酸成盐后具有明显的增效作用。
Claims (10)
1、1，6-二磷酸-D-果糖酯的精氨酸盐，可任选的呈水合物的形式，其中1，6-二磷酸-D-果糖酯的四个酸官能团中的一个或多个被精氨酸盐化。
2、根据权利要求1所述的1，6-二磷酸-D-果糖酯的精氨酸盐，其特征是1，6-二磷酸-D-果糖酯的四个酸官能团中3个被精氨酸盐化。
3、根据权利要求1所述的1，6-二磷酸-D-果糖酯的精氨酸盐，1，6-二磷酸-D-果糖酯的四个酸官能团中2个被精氨酸盐化。
4、根据权利要求1所述的1，6-二磷酸-D-果糖酯的精氨酸盐，其特征是1，6-二磷酸-D-果糖酯的四个酸官能团中一个或多个被精氨酸以及任选的碱金属盐化。
5、根据权利要求4所述的1，6-二磷酸-D-果糖酯的精氨酸盐，其特征是碱金属为钠盐或钾盐。
6、根据权利要求1-5任一1，6-二磷酸-D-果糖酯的精氨酸盐，其特征是为二水合物的形式。
7、根据权利要求1-5任一1，6-二磷酸-D-果糖酯的精氨酸盐，其特征是为三水合物的形式。
8、用于抗低磷酸盐血症、补充能量及用于心肌缺血、休克、缺氧组织损伤的药物组合物，含有有效量的权利要求1-7中任一1，6-二磷酸-D-果糖酯的精氨酸盐和药学上可接受的载体。
9、如权利要求8所述的药物组合物，其特征是剂型为注射制剂。
10、如权利要求1-7所述的1，6-二磷酸-D-果糖酯的精氨酸盐在制备用于抗低磷酸盐血症、补充能量及用于心肌缺血、休克、缺氧组织损伤的药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
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| CN112245442A (zh) * | 2020-09-29 | 2021-01-22 | 北京华靳制药有限公司 | 果糖二磷酸钠反渗透浓缩液及其制备方法 |
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