CN109771431A - 和厚朴酚衍生物的新用途 - Google Patents
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Abstract
和厚朴酚衍生物的新用途。本发明提供了式Ⅰ所示化合物或其盐在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的用途,其中,R1、R2选自H、硫酸酯、磷酸酯,且R1、R2不同时为H。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及和厚朴酚衍生物的新用途。
背景技术
心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称,泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病是一种严重威胁人类,特别是50岁以上中老年人健康的常见病,具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点,即使应用目前最先进、完善的治疗手段,仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理,全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人,居各种死因首位。尽管已有较多的防治药物上市,但仍有大量的临床需求未被满足。
和厚朴酚是木兰科植物厚朴或凹叶厚朴中含有的一种活性成分,在传统医药中具有很长的使用历史,味辛、性温,具有行气化湿、温中止痛、降逆平喘的功效。目前,已有和厚朴酚应用于心血管等疾病治疗领域的报道,例如Liou等人报道了其在缺血性再灌注损伤模型中对抗脑梗死的活性(Planta Medica,2003,69:130-134)。CN201710100322.7公开了和厚朴酚衍生物的制备方法及其医药用途,但尚未见该类衍生物在心血管疾病治疗领域的用途报道。
发明内容
本发明的目的在于提供和厚朴酚衍生物的新用途。
本发明首先提供了式Ⅰ所示化合物或其盐在制备预防和/或治疗心脑血管疾病的药物中的用途
其中,R1、R2选自H、硫酸酯、磷酸酯,且R1、R2不同时为H。
进一步地,所述心脑血管疾病为脑卒中、脑血栓、心肌缺血、高脂血症、高粘血症、动脉粥样硬化、心肌肥厚、冠心病、心律不齐、急性冠脉综合征。
进一步地,所述盐包括金属盐、铵盐或有机胺盐。
进一步地,所述金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铁盐。
进一步地,所述有机胺盐包括赖氨酸盐、葡甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胆碱、氨基丁三醇、哌嗪、二乙胺、三乙胺。
进一步地,所述药物是以式Ⅰ所示化合物或其盐为活性成分,加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
进一步地,所述制剂为口服制剂或注射试剂。
进一步地,所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂。
进一步地,所述式Ⅰ化合物为如下化合物:
本发明还提供了一种预防和/或治疗心脑血管疾病的药物,它是以式Ⅰ所示化合物或其盐为活性成分,加上药学上可接受的辅料制备而成
其中,R1、R2选自H、硫酸酯、磷酸酯,且R1、R2不同时为H。
进一步地,所述心脑血管疾病为脑卒中、脑血栓、心肌缺血、高脂血症、高粘血症、动脉粥样硬化、心肌肥厚、冠心病、心律不齐、急性冠脉综合征。
进一步地,所述药物中式Ⅰ所示化合物或其盐的用量为0.3μg~200mg。
进一步地,所述式Ⅰ化合物为如下化合物:
关于本发明的使用术语的定义,除非另有说明,本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语;对于本文没有具体定义的术语,应该根据公开内容和上下文,给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“心脑血管疾病”意指全身性血管病变或系统性血管病变在心脏和脑部的表现。
本发明的化合物基于抗心脑血管疾病的协同机制等原则,可与其它药物联合用药,包括序贯给药或同时给药,以提高其疗效、减少药物毒性等。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1:实验性脑缺血损伤大鼠NSS评分结果。
图2:TTC染色测量法检测实验大鼠脑梗死体积。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。和厚朴酚购买自广州晶晶生物科技有限公司,三氯氧磷、甲醇钠等化学试剂购至成都市科龙化工试剂厂。
实施例1、和厚朴酚衍生物的制备
参照CN201710100322.7公开的制备方法,并略作优化。具体操作如下:
和厚朴酚双磷酸酯四铵盐(Ia)的制备:10克和厚朴酚和100ml二氯甲烷搅拌溶解,加入15克吡啶后,在降温下加入23克三氯氧磷二氯甲烷稀释溶液,直至原料反应完全。250ml冰水淬灭之后,搅拌过夜,倾出液体,残余物水洗之后,用50ml乙醇溶解,降温下滴入浓氨水直至碱性,得到白色固体,过滤并打浆,真空干燥固体,得到和厚朴酚双磷酸酯四铵盐14.1克。400M核磁氢谱数据如下:1HNMR(D2O,ppm):7.10-7.11(m,2H),7.13-7.29(m,4H),5.96-6.05(m,2H),4.99-5.09(m,4H),3.29(d,2H),3.42(d,2H);ESI-MS m/z:495[M+H]+。
和厚朴酚双磷酸酯四钠盐(Ib)的制备:类似Ia的制备方法,用氢氧化钠溶液代替浓氨水,制备得到四钠盐。ESI-MS m/z:515[M+H]+。
和厚朴酚双磷酸酯四钾盐(Ic)的制备:类似Ia的制备方法,用氢氧化钾溶液代替浓氨水,制备得到四钾盐。ESI-MS m/z:579[M+H]+。
和厚朴酚双硫酸酯二钠盐(Id)的制备:在50ml吡啶中加入和厚朴酚10g,吡啶三氧化硫络合物17克(3当量),室温搅拌过夜,减压浓缩,加入50ml稀酸水,100ml乙酸乙酯分三次萃取,乙酸乙酯层干燥后浓缩至干,得到白色固体,该固体在丙酮中分散,加入甲醇钠,过滤得到固体,即为和厚朴酚双硫酸酯二钠盐(Id)。1HNMR(D2O,ppm):7.36-7.39(m,4H),7.21(brs,2H),5.97(brs,2H),5.00-5.06(m,4H),3.33-3.43(m,4H);ESI-MS m/z:471[M+H]+;
与上述类似的方法,还可以得到其它金属盐、铵盐或有机胺盐。
试验例1、和厚朴酚衍生物Ib对实验性脑缺血损伤大鼠的保护作用
线栓法制备局灶性脑缺血(MCAO)大鼠模型:按线栓造模方法进行部分改良。10%水合氯醛3.5mL/kg腹腔注射麻醉。大鼠仰卧位固定于手术台上,常规消毒,颈部正中切口,暴露右侧颈总动脉和颈外动脉,小心分离与颈总动脉伴行的迷走神经,结扎颈总动脉和颈外动脉,在距离分叉处0.5cm左右用眼科剪将颈总动脉剪一小切口,将备用线栓送入切口,向内推行,将线栓沿颈总动脉、颈内动脉顺行至中动脉,遇到阻力时停止,从颈总动脉分叉处计算插入深度(1.8±0.5)cm,造成大鼠大脑中动脉血供阻断,1小时后拔除栓线。
动物分组:假手术组;缺血再灌注模型组;衍生物Ib(5mg/kg)干预组造模后立即尾静脉注射给药(第一次),栓线拔出后6小时给药第二次,后每天两次给药;和厚朴酚(5mg/kg,代号HP)阳性对照组,造模后立即给药,尾静脉注射,注射时间间隔24小时。分别于造模后第一天,第二天,第三天,进行神经功能评分,采用NSS评分法,分数越高代表神经功能损伤更严重。
2,3,5-氯化三苯四唑(TTC)染色测量脑梗死体积:缺血脑组织梗死率造模后72h末次药后1h,将大鼠断头处死,迅速取出大脑,用冷盐水冲洗后,快速于一20℃冰箱中放置10min,待脑组织稍硬后,取出,切掉嗅球、垂体、低位脑干,由前向后冠状切片,均匀切成2mm厚脑片,等分切成5片,置于1%TTC溶液中,37℃避光孵育30min,每隔5min左右翻动1次。TTC可与正常组织内的脱氢酶系统反应被还原为玫瑰红色而使正常组织染呈玫瑰红色,梗死组织呈白色,且界限分明,眼科镊精确剥离梗死部位,电子天平精密称取总重并记录。计算脑梗死率。
结果表明:NSS评分证明衍生物Ib注射减轻大鼠的神经神缺损(附图1),造模后第一天(Day2),神经功能改善优于和厚朴酚组,差异显著(*P≤0.05);造模后第二天神经功能相对于模型组得到明显改善(Day3),差异显著(*P≤0.05)。造模后第三天(Day4),TTC染色测量脑梗死体积结果(附图2)证明衍生物Ib注射减少梗死体积,差异显著(*P≤0.05)。
实验结果说明,本发明化合物可以改善脑缺血,治疗脑卒中、脑血栓。
试验例2、和厚朴酚衍生物Ia、Ib、Ic、Id对大鼠心脏缺血再灌注损伤的保护作用
220-250g健康雄性SPF级SD大鼠,适应性喂养1周后,状态良好。大鼠随机分为假手术(Sham)组,心脏缺血再灌注损伤(MI/R)组和衍生物低剂量预处理组(100μg/kg),和厚朴酚预处理组(10mg/kg),每组10只。衍生物预处理组术前尾静脉注射衍生物,而MI/R组术前给予等体积量0.900氯化钠溶液,预处理组MI/R组给药14天后,给予心脏缺血再灌注手术。再灌注4h后,将冠状动脉左前降支原位重新结扎,由主动脉注入伊文思蓝,待心脏非缺血区分染成蓝色后,摘取心脏后用4℃盐水漂洗,切片,TTC液染色固定,染成蓝色的区域为非缺血区,红色区域(含白色区)为缺血区,白色区域为梗死区。各区域面积用Image ProPlus软件检测,心肌梗死面积以梗死区/缺血区×100%表示。可见衍生物对大鼠心脏缺血再灌注损伤有明显保护作用,和MI/R组相比,梗死面积明显降低,差异显著(*P≤0.05)。
表1衍生物对大鼠心脏缺血再灌注损伤的保护作用
实验结果说明,本发明化合物可以保护心脏,减少损伤,改善心脏缺血。
试验例3、和厚朴酚衍生物抗胶原诱导的血小板聚集作用
获取富含血小板的血浆(PRP):志愿者献血,枸橼酸-抗凝管采集。100g离心20min,吸取上清液为PRP;3000rpm离心5min吸取上清液制备贫血小板血浆(PPP)。在PRP中加入待测衍生物,终浓度为10μM。孵育10min,然后加入胶原诱导血小板聚集,通过血小板聚集仪进行检测,获得血小板最大抑制率。结果见表2,衍生物抗胶原诱导血小板凝聚有显著作用。
表2衍生物抗胶原诱导的血小板聚集作用
实验结果说明,本发明化合物可以诱导血小板凝聚。
试验例4、厚朴酚衍生物对载脂蛋白E基因敲除动脉粥样硬化小鼠血脂调节作用
载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)动脉粥样硬化SPF级小鼠,雌雄各半,6周龄,体重(18±2)g,另取具有相同遗传背景的C57BL/6J小鼠14只作为正常对照,雌雄各半,体质量(18±2)g,6周龄。ApoE-/-小鼠按照随机分组方法分为模型组,衍生物组(1mg/Kg/天),和厚朴酚对照组(3mg/Kg/天)各10只,C57BL/6J小鼠10只作为正常对照组。另外于12周龄起,正常组和模型组以等体积生理盐水灌胃。各组小鼠连续灌胃8周后,19周龄时取材,取材前夜禁食禁水,经眼眶采血,室温静置后,4℃下800g离心15min,取上清,保存于-20℃冰箱中。然后对血清中总胆固醇(total cholesterol,TCH),低密度脂蛋白(LDL-C),载脂蛋白B(Apolipoprotein B,Apo B)进行检查,结果如下表3。实验结果表明,和厚朴酚衍生物显著下调实验小鼠血脂水平,和对照组相比,衍生物给药后TCHO、TG、LDL-C、Apo B显著下降(*P<0.05),具有抗动脉粥样硬化作用。
表3衍生物对载脂蛋白E基因敲除小鼠血脂含量的影响(x±s,)
实验结果说明,本发明化合物可以调节血脂,治疗高脂血症,抗动脉粥样硬化。
试验例5、和厚朴酚衍生物对异丙肾上腺素所致小鼠心肌肥厚的保护作用
异丙肾上腺素致小鼠心肌损伤模型建立:昆明种雄性小鼠,体重(20±2)g,清洁级。小鼠背部皮下注射异丙肾上腺素,首次剂量为40mg/kg,第2天剂量为20mg/kg,第3天剂量为10mg/kg,第4天剂量为5mg/kg,并以此剂量再维持10d,期间小鼠自由进食、给水。小鼠随机分为6组,即正常对照组(皮下注射相同体积的生理盐水)、模型组、衍生物及和厚朴酚口服给药组(10mg/Kg)。给药组小鼠连续灌胃14天,对照组和模型组给予相同体积的生理盐水。
心脏重量参数测定:小鼠末次给药后禁食12h,称重,取血处死小鼠,取心脏,生理盐水洗尽残血,滤纸吸干后称量全心重量(heart weight,HW)和左心室重量(leftventricle weight,LVW),计算心重指数(HWI=HW/BW))和左心指数(LVWI=LVW/BW)。
结果见表4,衍生物给药后可降低HWI和LVWI(*P<0.05),表明衍生物能抑制异丙肾上腺素引起的心脏肥大。
表4衍生物对异丙肾上腺素所致小鼠心肌肥厚的保护作用
实验结果说明,本发明化合物可以抑制心脏肥大,治疗心肌肥厚。
综上,本发明化合物可以抑制心脏肥大,保护心脏,减少损伤,改善脑缺血和心脏缺血,调节血脂,抗动脉粥样硬化,诱导血小板凝聚,治疗心血管疾病,应用前景优良。
Claims (13)
1.式Ⅰ所示化合物或其盐在制备预防和/或治疗心脑血管疾病的药物中的用途
其中,R1、R2选自H、硫酸酯、磷酸酯,且R1、R2不同时为H。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述心脑血管疾病为脑卒中、脑血栓、心肌缺血、高脂血症、高粘血症、动脉粥样硬化、心肌肥厚、冠心病、心律不齐、急性冠脉综合征。
3.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于:所述盐包括金属盐、铵盐或有机胺盐。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于:所述金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铁盐。
5.根据权利要求3所述的用途,其特征在于:所述有机胺盐包括赖氨酸盐、葡甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胆碱、氨基丁三醇、哌嗪、二乙胺、三乙胺。
6.根据权利要求1~5任一项所述的用途,其特征在于:所述药物是以式Ⅰ所示化合物或其盐为活性成分,加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于:所述制剂为口服制剂或注射试剂。
8.根据权利要求7所述的用途,其特征在于:所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂。
9.根据权利要求1~8任一项所述的用途,其特征在于:所述式Ⅰ化合物为如下化合物:
10.一种预防和/或治疗心脑血管疾病的药物,其特征在于:它是以式Ⅰ所示化合物或其盐为活性成分,加上药学上可接受的辅料制备而成
其中,R1、R2选自H、硫酸酯、磷酸酯,且R1、R2不同时为H。
11.根据权利要求10所述的药物,其特征在于:所述心脑血管疾病为脑卒中、脑血栓、心肌缺血、高脂血症、高粘血症、动脉粥样硬化、心肌肥厚、冠心病、心律不齐、急性冠脉综合征。
12.根据权利要求10或11所述的药物,其特征在于:所述药物中式Ⅰ所示化合物或其盐的用量为0.3μg~200mg。
13.根据权利要求10~12任一项所述的药物,其特征在于:所述式Ⅰ化合物为如下化合物:
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