CN1748673A - 一种药物组合物及其在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了厚朴酚或其盐与和厚朴酚或其盐的药物组合物，及其在制备治疗或预防心脑血管疾病中的应用。该药物组合物在治疗或预防心脑血管疾病中的作用远强于单用同剂量的厚朴酚、厚朴酚盐、和厚朴酚、和厚朴酚盐。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，由厚朴酚或其盐与和厚朴酚或其盐组成，本发明还涉及该药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
背景技术
厚朴酚、和厚朴酚是从厚朴中提取的有效成分。厚朴酚及和厚朴酚结构式如下：
厚朴酚(magnolol)结构
和厚朴酚(honokiol)结构
若干文献报导了厚朴酚、厚朴酚盐、和厚朴酚、和厚朴酚盐在防治心脑血管疾病方面的药理作用。
张广钦等研究厚朴酚对脑缺血具有保护作用【张广钦，陈世忠，郝雪梅，等.厚朴酚对脑缺血的保护作用.中国药理学通报，2003，19(9)：1020-1023】；和厚朴酚具有保护缺血再灌大鼠大脑，其通过抑制嗜中性粒细胞渗出和活性氧产生发挥作用【Liou KT，Shen YC，ChenCF.etal.Honokiol protects rat brain from focal cerebral ischemia-reperfusion injuryby inhibiting neutrophil infiltration and reactive oxygen species production.BrainRes，2003，992(2)：159-66.】；和厚朴酚减轻缺血再灌大鼠脑损伤的损害程度【Liou KT，LinSM，Huang SS，Chih CL，etal.Honokiol ameliorates cerebral infarction fromischemia-reperfusion injury in rats.Planta Med，2003，69(2)：130-134.】；和厚朴酚和厚朴酚具有抑制血小板聚集的作用【Pyo，MK，Lee Y，Yun-Choi HS.Anti-platelet effect of theconstituents isolated from the barks and fruits of Magnolia obovata.Arch Pharm Res，2002，25(3)：325-328.】；和厚朴酚对胎鼠皮层神经元具有营养作用【Fukuyama Y，NakadeK，Minoshima Y，etal.Neurotrophic activity of honokiol on the cultures of fetal ratcortical neurons.Bioorg Med Chem Lett，2002，12(8)：1163-1166.】；
和厚朴酚和厚朴酚具有抗由于心肌梗死引起的心律失常的作用【Tsai SK，Huang CH，Huang SS，etal.Antiarrhythmic effect of magnolol and honokiol during acute phase ofcoronary occlusion in anesthetized rats：influence of L-NAME andaspirin.Pharmacology，1999，59(5)：227-233.】；和厚朴酚对心肌损伤具有保护作用【TsaiSK，Huang SS，Hong CY.Myocardial protective effect of honokiol：an active componentin Magnolia officinalis.Planta Med，1996，62(6)：503-506.】；和厚朴酚和厚朴酚具有保护过氧化引起的大鼠心肌线粒体损伤的作用【Lo YC，Teng CM，Chen CF，ChenCC，etal.Magnolol and honokiol isolated from Magnolia officinalis protect rat heartmitochondria against lipid peroxidation.Biochem Pharmacol，1994，47(3)：549-553.】
尽管厚朴酚或其盐、和厚朴酚或其盐在心脑血管疾病方面均具有一定的保护作用，但是，厚朴酚或其盐与和厚朴酚或其盐的药物组合物在预防或治疗心脑血管疾病中具有协同作用未见报道，本发明人经过大量的实验研究，发明了一种由厚朴酚或其盐与和厚朴酚或其盐的药物组合物，及其在预防或治疗心脑血管疾病中的用途。
发明内容
本发明提供了厚朴酚或其盐与和厚朴酚或其盐的药物组合物。
本发明提供了厚朴酚或其盐与和厚朴酚或其盐的药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
本发明提供了厚朴酚或其盐与和厚朴酚或其盐的药物组合物在制备治疗或预防脑损伤的药物中的应用。
本发明提供了厚朴酚或其盐与和厚朴酚或其盐的药物组合物在制备治疗或预防心肌缺血的药物中的应用。
本发明所述的药物组合物，其中厚朴酚或其盐与和厚朴酚或其盐的比例为1∶(0.11～9)，优选为1∶(0.25～4)。其中厚朴酚盐可以为厚朴酚的无机盐，其选自钠盐或镁盐；亦可以为厚朴酚的弱碱盐，其选自葡甲胺盐或二乙胺盐，厚朴酚的无机盐优选为镁盐，厚朴酚的弱碱盐优选为葡甲胺盐。其中和厚朴酚盐可以为和厚朴酚的无机盐，其选自钠盐或镁盐；亦可以为和厚朴酚的弱碱盐，其选自葡甲胺盐或二乙胺盐，和厚朴酚的无机盐优选为镁盐，和厚朴酚的弱碱盐优选为葡甲胺盐。
本发明提供的药物组合物可以以粉针剂、注射液、片剂、胶囊、软胶囊、滴丸或口服液的形式存在，注射剂型优选为冻干粉针、注射液，口服剂型优选为软胶囊，本发明提供的各种剂型均可以采用药学常规方法制备而成。
本发明提供的药物组合物在用于心脑血管疾病时，其注射使用剂量是15mg～1000mg，优选为50mg～250mg；其口服使用剂量范围是100mg～3000mg，优选为300mg～1500mg。
本发明所述的厚朴酚和和厚朴酚按文献【张忠义，黄昌全，雷正杰，等.超临界CO2萃取厚朴酚的研究.广东药学，1999，9(3)：20.】所述方法制备。
本发明人进行了下列试验来证实厚朴酚或其盐与和厚朴酚或其盐的药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用，其作用远强于单用同剂量厚朴酚、厚朴酚盐、和厚朴酚、和厚朴酚盐(下面的实施例用来更详细的说明本发明，但并不意味着本发明仅限于此)。
具体实施方式：
制备例1：制备厚朴酚及其镁盐、钠盐；和厚朴酚及其镁盐、钠盐
厚朴酚按文献【张忠义，黄昌全，雷正杰，等.超临界CO2萃取厚朴酚的研究.广东药学，1999，9(3)：20.】所述方法制备。
将厚朴12.5kg粉碎后，投入萃取釜中，对萃取釜、解析釜I、解析釜II分别进行加热，当温度分别达到35℃、40℃、37℃时通过高压泵对萃取釜、两个解析釜进行加压，当压力分别达到22mPa、7.5mPa和6mPa时，开始循环萃取，并保持恒温恒压，每循环10min，从解析釜I、III放料，得淡黄色萃取物605g，萃取时间为4h。将厚朴萃取物用适量石油醚溶解，静置24h，滤过，滤液回收石油醚后用石油醚和乙酸乙酷(17∶4)重结晶，得厚朴酚结晶205.8g，母液回收溶剂后再用石油醚重结晶得和厚朴酚晶体91.3g。
将厚朴酚10g溶于1000ml水中，加入适量氢氧化镁，40℃反应，过滤、干燥，得镁盐。
将厚朴酚10g溶于1000ml水中，加入适量氢氧化钠，40℃反应，过滤、干燥，得钠盐。
将和厚朴酚10g溶于1000ml水中，加入适量氢氧化镁，40℃反应，过滤，干燥，得镁盐。
将和厚朴酚10g溶于1000ml水中，加入适量氢氧化钠，40℃反应，过滤、干燥，得钠盐。
制备例2：制备一种以厚朴酚镁盐与和厚朴酚镁盐为活性成分的冻干粉针
在洁净条件下，取厚朴酚镁盐30g、和厚朴酚镁盐60g，溶于1000ml注射用水，加入100g甘露醇，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，按冻干粉针工艺冻干，制成含厚朴酚镁盐30mg、和厚朴酚镁盐60mg的冻干粉针。
在洁净条件下，取厚朴酚镁盐18g、和厚朴酚镁盐72g，溶于1000ml注射用水，加入100g甘露醇，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，按冻干粉针工艺冻干，制成含厚朴酚镁盐18mg、和厚朴酚镁盐72mg的冻干粉针。
制备例3：制备一种以厚朴酚钠盐与和厚朴酚钠盐为活性成分的冻干粉针
在洁净条件下，取厚朴酚钠盐60g、和厚朴酚钠盐30g，加入聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯-3L(EL-35)180ml，溶于1000ml注射用水，加入搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，按冻干粉针工艺冻干，制成含厚朴酚钠盐60mg、和厚朴酚钠盐30mg的冻干粉针。
在洁净条件下，取厚朴酚钠盐72g、和厚朴酚钠盐18g，加入聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯-3L(EL-35)180ml，溶于1000ml注射用水，加入搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，按冻干粉针工艺冻干，制成含厚朴酚钠盐72mg、和厚朴酚钠盐18mg的冻干粉针。
制备例4：制备以厚朴酚与和厚朴酚为活性成分的注射液
在洁净条件下，取厚朴酚30g、和厚朴酚60g，加入聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯-3L(EL-35)180ml，溶于1000ml注射用水，加入搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，分装于5ml的安瓿瓶中，每只装1.0ml，制成含厚朴酚30mg、和厚朴酚60mg的注射液。
在洁净条件下，取厚朴酚18g、和厚朴酚72g，加入聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯-3L(EL-35)，溶于1000ml注射用水，加入搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，分装于5ml的安瓿瓶中，每只装1.0ml，制成含厚朴酚18mg、和厚朴酚72mg的注射液。
制备例5：制备以厚朴酚与和厚朴酚为活性成分的注射液
在洁净条件下，取厚朴酚60g、和厚朴酚30g，加入聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯-3L(EL-35)180ml，溶于1000ml注射用水，加入搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，分装于5ml的安瓿瓶中，每只装1.0ml，制成含厚朴酚60mg、和厚朴酚30mg的注射液。
在洁净条件下，取厚朴酚72g、和厚朴酚18g，加入聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯-3L(EL-35)180ml，溶于1000ml注射用水，加入搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，分装于5ml的安瓿瓶中，每只装1.0ml，制成含厚朴酚72mg、和厚朴酚18mg的注射液。
制备例6：制备以厚朴酚与和厚朴酚为活性成分的注射液
在洁净条件下，取厚朴酚81g、和厚朴酚9g，加入聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯-3L(EL-35)180ml，溶于1000ml注射用水，加入搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，分装于5ml的安瓿瓶中，每只装1.0ml，制成含厚朴酚81mg、和厚朴酚9mg的注射液。
在洁净条件下，取厚朴酚9g、和厚朴酚81g，加入聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯-3L(EL-35)180ml，溶于1000ml注射用水，加入搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，分装于5ml的安瓿瓶中，每只装1.0ml，制成含厚朴酚9mg、和厚朴酚81mg的注射液。
制备例7：制备以厚朴酚与和厚朴酚为活性成分的软胶囊
称取明胶200g，甘油60g和水260g。取明胶加入适量的水使其吸水膨胀。另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，熔融。保温1～2小时，静置，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，以洗净白布过滤，加入0.0075mgrFe2O3粉末，混匀，保温待用。配成的胶液粘度一般为2.8～3.2度。
称取厚朴酚30g、和厚朴酚60g溶于210g聚乙二醇中，加热使其充分溶解，放至室温。将已制好的明胶甘油和厚朴组合物油装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40～50℃，压制出每囊含90mg药液油的软胶囊。
称取厚朴酚60g、和厚朴酚30g溶于210g聚乙二醇中，加热使其充分溶解，放至室温。将已制好的明胶甘油和厚朴组合物油装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40～50℃，压制出每囊含90mg药液油的软胶囊。
制备例8：制备以厚朴酚与和厚朴酚为活性成分的软胶囊
称取明胶200g，甘油60g和水260g。取明胶加入适量的水使其吸水膨胀。另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，熔融。保温1～2小时，静置，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，以洗净白布过滤，加入0.0075mgr Fe2O3粉末，混匀，保温待用。配成的胶液粘度一般为2.8～3.2度。
称取厚朴酚9g、和厚朴酚81g溶于210g聚乙二醇中，加热使其充分溶解，放至室温。将已制好的明胶甘油和厚朴组合物油装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40～50℃，压制出每囊含90mg药液油的软胶囊。
称取厚朴酚81g、和厚朴酚9g溶于210g聚乙二醇中，加热使其充分溶解，放至室温。将已制好的明胶甘油和厚朴组合物油装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40～50℃，压制出每囊含90mg药液油的软胶囊。
试验例1：厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚与和厚朴酚组合物对大鼠局部脑缺血损伤的影响
(1)材料：厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚和和厚朴酚组合物：由山东省天然药物工程技术研究中心现代中药研究室提供。
红四氮唑：美国Sigma公司产品，临用前用生理盐水配成4％溶液。
实验动物：普通级Wistar大鼠，雄性，体重280g-350g，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果：动物随机分为模型对照组(生理盐水)，尼莫地平组(Nim，1.0mg/kg)，厚朴酚小剂量组(1.5mg/kg)，厚朴酚中剂量组(4.5mg/kg)，和厚朴酚小剂量组(1.5mg/kg)，和厚朴酚中剂量组(4.5mg/kg)，组合物小剂量组1【厚朴酚(1.5mg/kg)+和厚朴酚(3mg/kg)】，组合物小剂量组2【厚朴酚(3mg/kg)+和厚朴酚(1.5mg/kg)】，组合物小剂量组3【厚朴酚(0.9mg/kg)+和厚朴酚(3.6mg/kg)】，组合物小剂量组4【厚朴酚(3.6mg/kg)+和厚朴酚(0.9mg/kg)】，组合物小剂量组5【厚朴酚(0.45mg/kg)+和厚朴酚(4.05mg/kg)】，组合物小剂量组6【厚朴酚(4.05mg/kg)+和厚朴酚(0.45mg/kg)】，组合物大剂量【厚朴酚(33.3mg/kg)+和厚朴酚(66.7mg/kg)】，组合物口服剂量组1【厚朴酚钠(10mg/kg)+和厚朴酚(20mg/kg)】、组合物口服剂量组2【厚朴酚钠(100mg/kg)+和厚朴酚(200mg/kg)】，每组10只。各组禁食16小时，水合氯醛(350mg/kg，i.p.)麻醉，分离右侧颈总动脉，夹闭颈内、颈总动脉，颈外动脉近心端及远心端结扎，中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线，将栓线(选用直径0.24mm尼龙线，长度5.0cm)由颈外动脉插入至颅内，遇轻微阻力时停止，插入深度约为2cm。结扎颈外动脉开口，并打开颈总动脉动脉夹，消毒缝合伤口，造成右侧大脑中动脉缺血模型；假手术组仅进行右侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉的分离(以上实验均在23℃～25℃进行)。术后各组动物静脉注射相应药物。除组合物口服剂量组1、组合物口服剂量组2连续给药3天，于第2天给药后禁食16小时后，第3天给药30分钟后，水合氯醛(350mg/kg，i.p.)麻醉，其余步骤同上述操作。24小时后按文献【刘小光，徐理纳，一种能评价溶栓和抗溶栓的大鼠脑中动脉模型，药学学报，1995，30：662】所述方法及标准观察并记录大鼠的行为障碍：(A)提鼠尾观察前肢屈曲情况，如双前肢对称伸向地面，计为0分，如手术对侧前肢出现腕屈曲计为1分，肘屈曲计为2分，肩内旋计为3分，既有腕屈曲和/或肘屈曲，又有肩内旋者，计为4分。(B)将动物置于平地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力，计为0分，如向手术对侧推动时阻力下降者，根据下降程度不同分为轻、中、重三度，分别计为1，2和3分。(C)将动物双前肢置一金属网上，观察双前肢的肌张力。双前肢肌张力对等且有力者计为0分。同样根据手术对侧肌张力下降程度不同计为1，2和3分。(D)动物有不停地向一侧转圈者，计为1分。根据标准评分，满分为11分，分数越高，表示动物行为障碍越严重。
行为评分后处死大鼠，取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，冠状切成5片，脑片用红四氮唑(TTC)染色，正常组织经染色后呈红色，梗塞组织呈白色，染色后照相，用中国航空航天大学病理图像分析软件求梗塞面积比。数据用X±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
结果如表1所示，缺血24小时后，模型组大鼠表现出明显的行为障碍，大鼠脑组织也出现明显的灶状缺血区，达到全脑的24％左右。1.5mg/kg厚朴酚与1.5mg/kg和厚朴酚组静脉注射给药未能改善大鼠行为障碍、减少缺血面积；4.5mg/kg厚朴酚、4.5mg/kg和厚朴酚静脉注射给药、组合物口服剂量组1【厚朴酚(10mg/kg)+和厚朴酚(20mg/kg)】灌胃给药均在一定程度上改善了大鼠行为障碍、减少缺血面积(与模型组比较，p＜0.05)；组合物小剂量组1【厚朴酚(1.5mg/kg)+和厚朴酚(3mg/kg)】、组合物小剂量组2【厚朴酚(3mg/kg)+和厚朴酚(1.5mg/kg)】、组合物小剂量组3【厚朴酚(0.9mg/kg)+和厚朴酚(3.6mg/kg)】、组合物小剂量组4【厚朴酚(3.6mg/kg)+和厚朴酚(0.9mg/kg)】、组合物小剂量组5【厚朴酚(0.45mg/kg)+和厚朴酚(4.05mg/kg)】、组合物小剂量组6【厚朴酚(4.05mg/kg)+和厚朴酚(0.45mg/kg)】静脉注射给药非常显著地改善大鼠行为障碍、减少缺血面积(与模型组比较，p＜0.01)，对改善大鼠行为障碍、减少缺血面积与4.5mg/kg厚朴酚、4.5mg/kg和厚朴酚静脉注射给药比较，亦有显著性差异(p＜0.05)；组合物大剂量【厚朴酚(33.3mg/kg)+和厚朴酚(66.7mg/kg)】组静脉注射给药、组合物口服剂量组【厚朴酚(100mg/kg)+和厚朴酚(200mg/kg)】灌胃给药极其显著地改善大鼠行为障碍、减少缺血面积，(与模型组比较p＜0.001)。
表1厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚和和厚朴酚组合物对大鼠局部脑缺血损伤的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 行为障碍 | 缺血面积(％) |
| 模型对照组Nim组厚朴酚小剂量组厚朴酚中剂量组和厚朴酚小剂量组和厚朴酚中剂量组组合物小剂量组1(厚朴酚+和厚朴酚)组合物小剂量组2(厚朴酚+和厚朴酚)组合物小剂量组3(厚朴酚+和厚朴酚)组合物小剂量组4(厚朴酚+和厚朴酚)组合物小剂量组5(厚朴酚+和厚朴酚)组合物小剂量组6(厚朴酚+和厚朴酚)组合物口服组1(厚朴酚+和厚朴酚)组合物大剂量组(厚朴酚+和厚朴酚)组合物口服组2(厚朴酚+和厚朴酚) | 生理盐水1.01.54.51.54.51.5+33+1.50.9+3.63.6+0.90.45+4.054.05+0.4510+2033.3+66.7100+200 | 9.75±0.926.60±2.21**9.30±1.168.80±1.03*9.10±1.208.78±0.99*#7.30±0.74**#M7.40±0.71**#M7.63±0.73**#M7.56±0.72**#M7.85±0.73**#M7.88±0.73**#M8.71±0.95*6.40±1.58***6.30±1.54*** | 23.80±5.0315.61±3.57**22.32±5.2119.65±3.61*21.83±3.1619.60±3.57*#15.55±2.90**#M15.54±2.80**#M15.71±2.82**#M15.73±2.81**#M16.16±2.85**#M16.26±2.83**#M19.40±3.47*15.7±2.79***15.6±2.69*** |
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
与厚朴酚中剂量组比较，#P＜0.05；与和厚朴酚中剂量组比较，MP＜0.05试验例2：厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚与和厚朴酚组合物对大鼠心肌缺血损伤的影响
(1)材料：厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚与和厚朴酚组合物：由山东省天然药物工程技术研究中心现代中药研究室提供。
氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)，由军事医学科学院药材供应站提供。
实验动物：普通级Wistar大鼠，雄性，体重280g-350g，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果：动物随机分为模型对照组(生理盐水)，硝苯地平组(6mg/kg)，厚朴酚小剂量组(1.5mg/kg)，厚朴酚中剂量组(4.5mg/kg)，和厚朴酚小剂量组(1.5mg/kg)，和厚朴酚中剂量组(4.5mg/kg)，组合物小剂量组1【厚朴酚(1.5mg/kg)+和厚朴酚(3mg/mg)】，组合物小剂量组2【厚朴酚(3mg/kg)+和厚朴酚(1.5mg/kg)】，组合物小剂量组3【厚朴酚(0.9mg/kg)+和厚朴酚(3.6mg/kg)】，组合物小剂量组4【厚朴酚(3.6mg/kg)+和厚朴酚(0.9mg/kg)】，组合物小剂量组5【厚朴酚(0.45mg/kg)+和厚朴酚(4.05mg/kg)】，组合物小剂量组6【厚朴酚(4.05mg/kg)+和厚朴酚(0.45mg/kg)】，组合物大剂量【厚朴酚(33.3mg/kg)+和厚朴酚(66.7mg/kg)】，组合物口服剂量组1【厚朴酚(10mg/kg)+和厚朴酚(20mg/kg)】，组合物口服剂量组2【厚朴酚(100mg/kg)+和厚朴酚(200mg/kg)】，每组10只。禁食12小时后，ip乌拉坦(1.2g/kg)麻醉，测肢体II导联心电图。剪去左胸前皮毛，碘酒及酒精消毒，沿胸骨左缘1cm处，剪开胸壁肌肉及二条肋骨，迅速打开胸腔，暴露心脏，在动脉圆锥与左心耳之间结扎左冠状动脉，立即将心脏放回，排挤出胸腔空气，用止血钳闭合胸腔，造成大鼠急性心肌缺血模型。术后各组动物静脉注射相应药物。除组合物口服剂量组1、组合物口服剂量组1连续给药3天，于第2天给药后禁食16小时后，第3天给药30分钟后，ip乌拉坦(1.2g/kg)麻醉，其余步骤同上述操作。记录给药前及给药后1.5h、3h心电图，6h后取出心脏，以冷生理盐水洗净后，-20℃冰箱冷冻过夜。次日，将冷冻的心脏由结扎处至心尖部等厚切成5片，浸入新鲜配制的0.5％N-BT磷酸缓冲液(pH7.4)中。37℃水浴振摇10～15min。用滤纸吸干切片表面的染色液，分离染色部分和未染色部分，称重，记算梗死面积。梗死面积(％)＝梗死部分重量/(非梗死部分重量+梗死部分重量)×100％。数据用X±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
结果如表2所示，心肌缺血6小时后，模型组大鼠心肌出现明显的灶状缺血区，达到26％左右。1.5mg/kg厚朴酚与1.5mg/kg和厚朴酚组静脉注射给药未能改善大鼠心电、减少缺血面积；4.5mg/kg厚朴酚组、4.5mg/kg和厚朴酚组静脉注射给药、组合物口服剂量组1【厚朴酚(10mg/kg)+和厚朴酚(20mg/kg)】灌胃给药均在一定程度上降低由心肌缺血造成的肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积；组合物小剂量组1【厚朴酚(1.5mg/kg)+和厚朴酚(3mg/kg)】、组合物小剂量组2【厚朴酚(3mg/kg)+和厚朴酚(1.5mg/kg)】、组合物小剂量组3【厚朴酚(0.9mg/kg)+和厚朴酚(3.6mg/kg)】、组合物小剂量组4【厚朴酚(3.6mg/kg)+和厚朴酚(0.9mg/kg)】、组合物小剂量组5【厚朴酚(0.45mg/kg)+和厚朴酚(4.05mg/kg)】、组合物小剂量组6【厚朴酚(4.05mg/kg)+和厚朴酚(0.45mg/kg)】静脉注射给药非常显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积(与模型组比较，p＜0.01)，对肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积与4.5mg/kg厚朴酚、4.5mg/kg和厚朴酚静脉注射给药比较亦有显著性差异(p＜0.05)；组合物大剂量【厚朴酚(33.3mg/kg)+和厚朴酚B(66.7mg/kg)】静脉注射给药、组合物口服剂量组2【厚朴酚(100mg/kg)+和厚朴酚(200mg/kg)】灌胃给药极其显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积(与模型组比较p＜0.001)。
表2厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚和和厚朴酚组合物对大鼠心肌缺血损伤的影响
| 分组 | 剂量(mg/kg) | 梗死面积(％) | J点升高(mV) | |
| 1.5h | 3h | |||
| 模型对照组硝苯地平组厚朴酚小剂量组厚朴酚中剂量组和厚朴酚小剂量组和厚朴酚中剂量组组合物小剂量组1厚朴酚+和厚朴酚组合物小剂量组2厚朴酚+和厚朴酚组合物小剂量组3厚朴酚+和厚朴酚组合物小剂量组4厚朴酚+和厚朴酚组合物小剂量组5厚朴酚+和厚朴酚组合物小剂量组6厚朴酚+和厚朴酚组合物口服组厚朴酚+和厚朴酚组合物大剂量组厚朴酚+和厚朴酚组合物口服组厚朴酚+和厚朴酚 | 生理盐水61.54.51.54.51.5+33+1.50.9+3.63.6+0.90.45+4.054.05+4.510+2033.3+66.7100+200 | 26.2±5.518.4±4.6**24.7±4.921.8±3.5*24.5±4.521.9±3.3*18.1±2.8*#M18.2±2.7*#M18.4±2.6*#M18.4±2.7*#M18.6±2.8*#M18.7±2.7*#M21.5±3.3*13.8±3.7***13.9±3.6*** | 0.446±0.1800258±0.070**0.398±0.0800.278±0.100*0.388±0.0850.275±0.100*0.184±0.056*#M0.185±0.058*#M0.195±0.056*#M0.194±0.057*#M0.205±0.055*#M0.204±0.053*#M0.265±0.100*0.175±0.049***0.178±0.043*** | 0.433±0.1330.276±0.082**0.411±0.1080.291±0.123*0.401±0.1050.293±0.113*0.205±0.086*0.210±0.081*0.225±0.086*0.224±0.085*0.232±0.084*0.230±0.087*0.290±0.113*0.210±0.046***0.206±0.048*** |
与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
与厚朴酚中剂量组比较#P＜0.05；与和厚朴酚中剂量组比较MP＜0.05
Claims (9)
1.一种由厚朴酚或其盐与和厚朴酚或其盐组成的药物组合物，其重量比为1∶(0.11～9)。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，优选比为1∶(0.25～4)。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，厚朴酚盐、和厚朴酚盐均可以是无机盐、弱碱盐。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，无机盐均选自钠盐、镁盐；弱碱盐均为葡甲胺盐或二乙胺盐。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，无机盐均优选为镁盐，弱碱盐均优选为葡甲胺盐。
6.权利要求1-5任一所述的药物组合物，可以以注射剂、片剂、胶囊、软胶囊、滴丸或口服液的形式存在。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，注射剂型优选为冻干粉针、注射液，口服剂型优选为软胶囊。
8.权利要求1-7任一所述的药物组合物在制备治疗或预防脑损伤的药物中的应用。
9.权利要求1-7任一所述的药物组合物在制备治疗或预防心肌缺血的药物中的应用。
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