CN1923803A - 一种迷迭香酸精氨酸盐、制备方法、药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种迷迭香酸精氨酸盐、制备方法和含有迷迭香酸精氨酸盐的药物组合物,本发明还提供了迷迭香酸精氨酸盐在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的用途,本发明并提供了其在制备治疗或预防冠心病、心绞痛、脑损伤的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种迷迭香酸精氨酸盐、制备方法、药物组合物及其在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的用途。
背景技术
迷迭香酸(Rosmarinic acid)的化学名为R(+)2-〔〔3-(3,4-二羟基苯基-(-氧化-2-丙烯基)氧基)3,4-二羟基苯丙酸〕,是一种多酚类化合物,具有抗炎、抗氧化活性、免疫抑制、抗血栓和抗血小板聚集作用等多种活性【刘鹰翔,计志忠,迷迭香酸药理作用的研究进展,国外医药·植物分册,1993,8(6):248~251.;陈淑珍,付阳平,等.迷迭香酸对大鼠中性粒细胞自由基生成和溶酶体释放的影响,药学学报,1999,34(12):881~885.;Peake P.W.PussellB.A,MartynP.etal.The,inhibiton effect of Rosmarinic acid on complement in volves the C5convertase.Int J Immuno pharmacol 13:853~857,1997.;邹正午,徐理纳,田金英.迷迭香酸抗血栓和血小板聚集作用,药学学报,1993,28(4):241~245.】。
精氨酸是人体内含有的水溶性碱性氨基酸,性质稳定,分子式C6H14N4O2,其水溶液呈强碱性,易溶于水。精氨酸在人体作用形成精氨酸/一氧化氮系统,一氧化氮(NO)作为一种细胞信使分子,具有调节血管舒张,抑制血管平滑肌增生及抑制血小板黏附聚集功能。补充精氨酸可恢复内皮细胞血管扩张功能,减少血小板的聚集,减少白细胞黏附血管壁,减少动脉硬化进程,对血液循环系统有改善作用【詹少锦,刘蓉惠,卞益民,头孢他啶不同助溶剂之比较,广东药学,2005年第15卷第3期】。
由于迷迭香酸本身在水中溶解性较差,不适于制成注射制剂,限制了其应用。因此本发明人经过大量的实验研究,提供了一种迷迭香酸精氨酸盐,该精氨酸盐制备简单、方便,且水溶性好,吸收好,对血管无刺激性,解决了迷迭香酸水溶性差的难题。
发明内容
本发明提供了一种迷迭香酸精氨酸盐。
本发明提供了一种迷迭香酸精氨酸盐的制备方法。
本发明提供了含有迷迭香酸精氨酸盐的药物组合物。
本发明提供了一种迷迭香酸精氨酸盐在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的用途。
本发明提供了一种迷迭香酸精氨酸盐在制备治疗或预防冠心病、心绞痛等药物中的用途。
本发明提供了一种迷迭香酸精氨酸盐在制备治疗或预防脑损伤等药物中的用途。
迷迭香酸精氨酸盐结构式
本发明提供的药物组合物可以以冻干粉针剂、注射液、片剂、胶囊、软胶囊、滴丸或口服液的形式存在,优选为冻干粉针、注射液。本发明提供的各种剂型均可以采用药学常规方法制备而成。
本发明提供的药物组合物,其含有活性成分的含量范围是55%~100%。
本发明提供的药物组合物在治疗或预防心脑血管损伤时,其注射使用剂量范围是100mg~2000mg,优选为100mg~1000mg;其口服使用剂量范围是500mg~2000mg。
本发明所述的迷迭香酸精氨酸盐按以下方法制备:
将等摩尔比的精氨酸加入到迷迭香酸中,加热回流至溶液清亮,冻干或喷雾干燥即得。
精氨酸可以是L-精氨酸、D-精氨酸或D、L-精氨酸中的一种或几种。
迷迭香酸可以从丹参、紫苏草、冬凌草、夏枯草等中提取得到,优选从丹参和紫苏草中提取。
从丹参或紫苏草中提取迷迭香酸的方法为:
将丹参药材或紫苏草叶以适量水浸泡或渗漉,过滤水提液,取滤液上聚酰胺树脂柱,用25~35%乙醇洗脱5~15个柱体积后用60%乙醇洗脱并收集这部分洗脱液,真空减压脱醇浓缩,干燥即得。
本发明通过下面的实施例对本发明进行了更详细的说明,但并不意味着本发明仅限于此。
具体实施方式
实施例1迷迭香酸精氨酸盐的制备
取干燥丹参药材100Kg,粉碎至最粗粉,加适量水浸泡过夜后连同浸泡液装柱,再用15倍量水渗漉。渗漉液上样子处理好的聚酰胺柱,然后以25%乙醇洗15个柱体积洗去大部分杂质后用60%乙醇洗脱6个柱体积。收集60%乙醇洗脱出的流出液,70℃减压浓缩,HPLC测定溶液中迷迭香酸含量后加入等摩尔比的L-精氨酸,100℃加热回流至溶液清亮,冷冻干燥,得到迷迭香酸精氨酸盐含量为96.48%的样品366.9g。
实施例2迷迭香酸精氨酸盐的制备
取干燥紫苏草叶100Kg,粉碎至最粗粉,加适量水煎煮两次,第一次水用量2000L,第二次水用量1000L,合并水提液,过滤,滤液上样于处理好的聚酰胺柱,然后以35%乙醇洗10个柱体积洗去大部分杂质后用60%乙醇洗脱6个柱体积。收集60%乙醇洗脱出的流出液,70℃减压浓缩,HPLC测定溶液中迷迭香酸含量后加入等摩尔比的L-精氨酸,100℃加热回流至溶液清亮,喷雾干燥,得到迷迭香酸精氨酸盐含量为96.32%的样品433.3g。
实施例3迷迭香酸精氨酸盐冻干粉针制备
取迷迭香酸精氨酸盐50.0g,加注射用水2000ml使其溶解,以NaOH调PH至5.5~7.5,加甘露醇8g,搅拌溶解,超滤,得到无热源的澄清液,灌入10ml西林瓶中,2ml/只,按冻干粉针工艺冻干,制成每支含迷迭香酸精氨酸盐50.0mg的冻干粉针。
实施例4迷迭香酸精氨酸盐片剂制备
处方:
迷迭香酸精氨酸盐 100.0g
微晶纤维素 35.0g
乳糖 40.0g
羧甲基淀粉钠 23.0g
3%PVPK30水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
共制成 1000片
操作:称取处方量的迷迭香酸、微晶纤维素、乳糖和羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛,加入3%PVPK30水溶液适量制软材,20目筛制粒,60℃干燥3小时,18目筛整粒,加入处方量的硬脂酸镁,混合均匀后浅凹冲压片,调节片重约250mg,即得。
试验例1:迷迭香酸精氨酸盐对冠脉结扎大鼠心肌缺血损伤的影响
(1)材料:
迷迭香酸精氨酸盐按制备例1制备;
氯化硝基四氮唑蓝(N-BT),由军事医学科学院药材供应站提供;
实验动物:普通级Wistar大鼠,雄性,体重280g-350g,山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号:鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果:
动物随机分为模型对照组(生理盐水),硝苯地平组(6mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐小剂量组(5mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐中剂量组(10mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐较大剂量组(50mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐大剂量组1(100mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐大剂量组2(200mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐口服剂量组1(50mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐口服剂量组2(200mg/kg),每组10只。禁食12小时后,ip乌拉坦(1.2g/kg)麻醉,测肢体II导联心电图。剪去左胸前皮毛,碘酒及酒精消毒,沿胸骨左缘1cm处,剪开胸壁肌肉及二条肋骨,迅速打开胸腔,暴露心脏,在动脉圆锥与左心耳之间结扎左冠状动脉,立即将心脏放回,排挤出胸腔空气,用止血钳闭合胸腔,造成大鼠急性心肌缺血模型。术后各组动物静脉注射相应药物。除口服剂量组连续给药3天,于第2天给药后禁食16小时,硝苯地平组也于第2天给药后禁食16小时,第3天给药30分钟后,ip乌拉坦(1.2g/kg)麻醉,其余步骤同上述操作。记录给药前及给药后1.5h、3h心电图,6h后取出心脏,以冷生理盐水洗净后,-20℃冰箱冷冻过夜。次日,将冷冻的心脏由结扎处至心尖部等厚切成5片,浸入新鲜配制的0.5%N-BT磷酸缓冲液(pH 7.4)中。37℃水浴振摇10~15min。用滤纸吸干切片表面的染色液,分离染色部分和未染色部分,称重,记算梗死面积。梗死面积(%)=梗死部分重量/(非梗死部分重量+梗死部分重量)×100%。数据用
X±s表示,以组间t检验进行统计学处理。
结果如表1所示,心肌缺血6小时后,模型组大鼠心肌出现明显的灶状缺血区,达到26%左右。迷迭香酸精氨酸盐小剂量组(5mg/kg)未能改善大鼠心电、减少缺血面积;迷迭香酸精氨酸盐中剂量组(10mg/kg)在一定程度上降低由心肌缺血造成的肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积;迷迭香酸精氨酸盐较大剂量组(50mg/kg)显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积;迷迭香酸精氨酸盐大剂量组1(100mg/kg)、迷迭香酸精氨酸盐大剂量组2(200mg/kg)非常显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积,迷迭香酸精氨酸盐大剂量组1(100mg/kg)对肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积与迷迭香酸精氨酸盐大剂量组2(200mg/kg)比较,无显著性差异(p>0.05)。
表1迷迭香酸精氨酸盐对大鼠心肌缺血损伤的影响
分组 | 剂量(mg/kg) | 梗死面积(%) | J点升高(mV) | ||
正常 | 1.5h | 3h | |||
模型对照组硝苯地平组迷迭香酸精氨酸盐小剂量组迷迭香酸精氨酸盐中剂量组迷迭香酸精氨酸盐较大剂量组迷迭香酸精氨酸盐口服剂量组1迷迭香酸精氨酸盐大剂量组1迷迭香酸精氨酸盐大剂量组2迷迭香酸精氨酸盐口服剂量组2 | 生理盐水65105050100200200 | 26.2±5.518.4±4.6**24.7±4.921.8±3.5*17.6±4.3**21.5±3.3*13.8±3.7***13.5±3.8***17.5±4.4** | 0.02±0.020.03±0.020.03±0.020.03±0.020.03±0.030.03±0.020.03±0.020.03±0.020.03±0.03 | 0.446±0.1800258±0.070**0.398±0.0800.278±0.100*0.235±0.067**0.265±0.100*0.175±0.049***0.1750±0.052***0.230±0.065** | 0.433±0.1330.276±0.082**0.411±0.1080.291±0.123*0.275±0.075**0.290±0.113*0.210±0.046***0.205±0.045***0.275±0.070** |
与模型对照组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
试验例2:迷迭香酸精氨酸盐对结扎双侧颈总动脉大鼠心电持续时间的影响
(1)材料:
迷迭香酸精氨酸盐按制备例2制备;
硝酸异山梨酯注射液:购自齐鲁制药有限公司,规格10mg/支,批号04110382;
实验动物:普通级Wistar大鼠,雄性,体重200g-250g,山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号:鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果:
动物随机分为模型对照组(生理盐水),硝酸异山梨酯注射液组(0.18mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐小剂量组(5mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐中剂量组(10mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐较大剂量组(50mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐大剂量组1(100mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐大剂量组2(200mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐口服剂量组1(50mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐口服剂量组2(200mg/kg),每组10只。禁食12小时后,ip乌拉坦(1.2g/kg)麻醉,分离双侧颈总动脉和气管,夹闭双侧颈总动脉和气管,计时,测肢体II导联心电图,记录从夹闭开始到心电消失持续时间,数据用
X±s表示,以组间t检验进行统计学处理。
结果显示迷迭香酸精氨酸盐小剂量组(5mg/kg)无延长大鼠心电持续时间的作用,迷迭香酸精氨酸盐中剂量组(10mg/kg)、迷迭香酸精氨酸盐口服剂量组1(50mg/kg)延长大鼠心电持续时间的作用(与模型对照组比较,p<0.05);迷迭香酸精氨酸盐较大剂量组(50mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐大剂量组1(100mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐大剂量组2(200mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐口服剂量组2(200mg/kg)延长大鼠心电持续时间的作用(与模型对照组比较,p<0.01);迷迭香酸精氨酸盐大剂量组1(100mg/kg)延长大鼠心电持续时间与迷迭香酸精氨酸盐大剂量组2(200mg/kg)比较,无显著性差异(p>0.05)。
表2迷迭香酸精氨酸盐对结扎双侧颈总动脉大鼠心电持续时间的影响
分组 | 剂量(mg/kg) | 心电持续时间(min) |
模型对照组硝酸异山梨酯注射液组迷迭香酸精氨酸盐小剂量组迷迭香酸精氨酸盐中剂量组迷迭香酸精氨酸盐较大剂量组迷迭香酸精氨酸盐口服剂量组1迷迭香酸精氨酸盐大剂量组1迷迭香酸精氨酸盐大剂量组2迷迭香酸精氨酸盐口服剂量组2 | 生理盐水0.185105050100200200 | 6.0±0.87.6±1.36.4±1.07.0±1.0*7.7±1.0***7.0±1.2*8.1±1.0***8.3±1.3***7.6±1.0** |
与模型对照组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001
试验例3:迷迭香酸精氨酸盐对大鼠局部脑缺血损伤的影响
(1)材料:
迷迭香酸精氨酸盐按制备例1制备,按要求-配制需要的比例与浓度;
红四氮唑:美国Sigma公司产品,临用前用生理盐水配成4%溶液;
尼莫地平(尼力舒)(山东新华制药有限公司,批号:040807,规格:50ml/10mg);
实验动物:普通级Wistar大鼠,雄性,体重280g-350g,山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号:鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果:
动物随机分为模型对照组(生理盐水)、尼莫地平组(1.0mg/kg)、迷迭香酸精氨酸盐小剂量组(5mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐中剂量组(10mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐较大剂量组(50mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐大剂量组1(100mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐大剂量组2(200mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐口服剂量组1(50mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐口服剂量组2(200mg/kg),每组10只。禁食12小时后,水合氯醛(350mg/kg,i.p.)麻醉,分离右侧颈总动脉,夹闭颈内、颈总动脉,颈外动脉近心端及远心端结扎,中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线,将栓线(选用直径0.24mm尼龙线,长度5.0cm)由颈外动脉插入至颅内,遇轻微阻力时停止,插入深度约为2cm。结扎颈外动脉开口,并打开颈总动脉动脉夹,消毒缝合伤口,造成右侧大脑中动脉缺血模型(以上实验均在23℃~25℃进行)。口服剂量组连续给药3天,于第2天给药后禁食16小时后,第3天给药30分钟后手术,其余各组术后静脉注射相应药物。24小时后按文献【刘小光,徐理纳,一种能评价溶栓和抗溶栓的大鼠脑中动脉模型,药学学报,1995,30:662】所述方法及标准观察并记录大鼠的行为障碍:(A)提鼠尾观察前肢屈曲情况,如双前肢对称伸向地面,计为0分,如手术对侧前肢出现腕屈曲计为1分,肘屈曲计为2分,肩内旋计为3分,既有腕屈曲和/或肘屈曲,又有肩内旋者,计为4分。(B)将动物置于平地面上,分别推双肩向对侧移动,检查阻力。如双侧阻力对等且有力,计为0分,如向手术对侧推动时阻力下降者,根据下降程度不同分为轻、中、重三度,分别计为1,2和3分。(C)将动物双前肢置一金属网上,观察双前肢的肌张力。双前肢肌张力对等且有力者计为0分。同样根据手术对侧肌张力下降程度不同计为1,2和3分。(D)动物有不停地向一侧转圈者,计为1分。根据标准评分,满分为11分,分数越高,表示动物行为障碍越严重。
行为评分后处死大鼠,取脑,去掉嗅球、小脑和低位脑干,冠状切成5片,脑片用红四氮唑(TTC)染色,正常组织经染色后呈红色,梗塞组织呈白色,染色后照相,用中国航空航天大学病理图像分析软件求梗塞面积比。数据用
X±s表示,以组间t检验进行统计学处理。结果如表3所示,缺血24小时后,模型组大鼠表现出明显的行为障碍,大鼠脑组织也出现明显的灶状缺血区,达到全脑24%左右。迷迭香酸精氨酸盐小剂量组(5mg/kg)未能改善大鼠行为障碍、减少缺血面积;迷迭香酸精氨酸盐中剂量组(10mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐口服剂量组1(50mg/kg)均在一定程度上改善大鼠行为障碍、减少缺血面积(与模型组比较,p<0.05),迷迭香酸精氨酸盐较大剂量组(50mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐大剂量组1(100mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐大剂量组2(200mg/kg),迷迭香酸精氨酸盐口服剂量组2(200mg/kg)显著改善大鼠行为障碍、减少缺血面积(与模型组比较,p<0.01),迷迭香酸精氨酸盐大剂量组1(100mg/kg)与迷迭香酸精氨酸盐大剂量组2(200mg/kg)对改善大鼠行为障碍、减少缺血面积无显著性差异(p>0.05)。
表3迷迭香酸精氨酸盐对大鼠脑缺血损伤的影响
组别 | 剂量(mg/kg) | 行为障碍 | 缺血面积(%) |
模型对照组Nim组迷迭香酸精氨酸盐小剂量组迷迭香酸精氨酸盐中剂量组迷迭香酸精氨酸盐较大剂量组迷迭香酸精氨酸盐较大剂量组1迷迭香酸精氨酸盐较大剂量组2迷迭香酸精氨酸盐口服剂量组1迷迭香酸精氨酸盐口服剂量组2 | 生理盐水1.05105010020050200 | 9.75±0.926.60±2.21**9.30±1.168.80±1.03*7.50±0.74**6.80±1.58**6.70±1.51**8.75±1.02*7.60±0.95** | 23.85±5.0515.61±3.57**22.32±5.2119.65±3.61*16.06±2.90**15.5±2.80**15.4±2.75**19.55±3.60*16.15±2.55** |
与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01
Claims (10)
1.一种迷迭香酸精氨酸盐,结构式为:
2.一种迷迭香酸精氨酸盐的制备方法:将等摩尔比的精氨酸加入到迷迭香酸中,加热回流至溶液清亮。
3.权利要求2所述的制备方法,其中精氨酸可以是L-精氨酸、D-精氨酸或D、L-精氨酸中的一种或几种。
4.权利要求2所述的制备方法,其中迷迭香酸可以从丹参、紫苏草、冬凌草、夏枯草等中提取得到。
5.权利要求4所述的制备方法,优选迷迭香酸从丹参或紫苏草中提取。
6.权利要求5所述的制备方法,迷迭香酸的提取方法为:将丹参药材或紫苏草叶以适量水浸泡或渗漉,过滤水提液,取滤液上聚酰胺树脂柱,用25~35%乙醇洗脱5~15个柱体积后用60%乙醇洗脱并收集这部分洗脱液,真空减压脱醇浓缩。
7.含有迷迭香酸精氨酸盐的药物组合物。
8.迷迭香酸精氨酸盐在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的用途。
9.迷迭香酸精氨酸盐在制备治疗或预防冠心病、心绞痛的药物中的用途。
10.迷迭香酸精氨酸盐在制备治疗或预防脑损伤的药物中的用途。
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CN 200510044484 CN1923803A (zh) | 2005-08-30 | 2005-08-30 | 一种迷迭香酸精氨酸盐、制备方法、药物组合物及其用途 |
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2005
- 2005-08-30 CN CN 200510044484 patent/CN1923803A/zh active Pending
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070307 |