CN101342274B - 一种仙茅提取物、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种仙茅提取物、制备方法及其应用,具体提供了一种仙茅提取物,其中100%>仙茅苷≥90%,以及该提取物的制备方法和以该提取物为活性成分的药物组合物,及其该药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种提取物及其制备方法和应用,具体地涉及一种仙茅提取物、制备方法及其在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
背景技术
仙茅是仙茅科仙茅属植物仙茅(Curculigo orchioides Gaertn)的干燥根茎,具有补肾阳、强筋骨、祛寒湿等功效。现代植物化学研究揭示仙茅中含有仙茅苷(curculigoside)、仙茅苷B-C(curculigoside B-C)、仙茅皂苷A-M(curculigosaponins A-M)、苔黑酚葡萄糖苷(orcinol glusocide)等成分。目前还没有文献报道仙茅苷单体的制备方法,仙茅苷对心脑血管疾病的作用也未见报道,基于此,本发明人通过大量的实验研究,提供了一种仙茅提取物及其制备方法和在预防或治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
发明内容
本发明提供了一种仙茅提取物,其中100%>仙茅苷≥90%,优选100%>仙茅苷≥97%。
本发明提供了一种仙茅提取物的制备方法。
本发明提供了以仙茅提取物为活性成分的药物组合物。
本发明提供了以仙茅提取物为活性成分的药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
本发明提供了以仙茅提取物为活性成分的药物组合物在制备治疗或预防冠心病、心绞痛的药物中的应用。
本发明提供了以仙茅提取物为活性成分的药物组合物在制备治疗或预防缺血性脑中风的药物中的应用。
本发明提供了以仙茅提取物为活性成分的药物组合物在制备治疗或预防脑缺血/再灌注损伤的药物中的应用。
本发明提供了以仙茅提取物为活性成分的药物组合物在制备治疗或预防脑外伤的药物中的应用。
本发明所述的仙茅提取物中的仙茅苷,其结构如下:
仙茅苷
本发明提供的仙茅提取物由下述方法制备:(1)仙茅药材水提醇沉后,滤液浓缩至无乙醇;(2)滤液依次上非极性~中极性的大孔树脂和聚酰胺树脂柱,洗脱,洗脱液浓缩至无乙醇;(3)洗脱液用乙酸乙酯萃取,萃取液浓缩至干;(4)萃取干燥品溶解于无水乙醇中,浓缩,冷却,静置,析出针状白色晶体仙茅苷,过滤,低温减压干燥,重结晶,即得。
本发明提供的仙茅提取物具体由以下方法制备:仙茅药材粉碎,加6~12倍水,浸泡2小时,煎煮3~4次,每次煎煮1~2小时,过滤,合并提取过滤液,减压浓缩至相对密度为1.05~1.2,加入乙醇,搅拌,至乙醇浓度为60%~90%,静置,过滤乙醇溶液,少量乙醇洗涤滤渣,弃掉滤渣,滤液浓缩至无乙醇,选用一种非极性~中极性的大孔树脂和聚酰胺树脂的组合,上样,可先用水洗脱3~6倍柱体积或/和10%~20%的乙醇溶液洗脱2~6倍柱体积,弃掉洗脱液,再用30%~70%的乙醇溶液洗脱2~6倍柱体积,收集洗脱液浓缩至无乙醇,上聚酰胺树脂柱,水洗2~6倍柱体积,弃掉洗脱液,再用5%~20%乙醇洗脱2~6倍柱体积,接收洗脱液浓缩至无乙醇,再用乙酸乙酯萃取,1:1(V/V)萃取3~5次,合并萃取液,浓缩至干,萃取干燥品溶解于无水乙醇中,浓缩,冷却,静置,析出针状白色晶体仙茅苷,过滤,低温减压干燥,重结晶,即得。
本发明提供的药物组合物可以是注射剂、粉针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、微粒剂,优选冻干粉针剂,所用辅料为各种制剂的常规辅料。
本发明提供的药物组合物在用于心脑血管疾病时,其注射使用剂量范围是75mg~3000mg,优选为75mg~1500mg。其口服使用剂量范围是200mg~4000mg,优选为200mg~2000mg。
本发明人进行了下列试验来证实仙茅提取物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用,但不仅限于此。
具体实施方式
制备例1:仙茅提取物的制备
仙茅药材50Kg,加水600L,浸泡2小时,加热煎煮3次,每次2小时,过滤,合并提取过滤液,减压浓缩,至相对密度1.20(40℃测定),加入95%乙醇,搅拌,至乙醇浓度为70%,静置1小时,过滤乙醇溶液,少量乙醇洗涤滤渣,弃掉滤渣,滤液浓缩至无乙醇。浓缩液上样到AB-8大孔树脂柱,吸附,10%乙醇溶液洗脱3倍柱体积,弃掉洗脱液,30%乙醇溶液洗脱3倍柱体积,接收洗脱液,浓缩至无乙醇。此浓缩液上样到聚酰胺树脂柱,吸附,水洗5倍柱体积,弃掉洗脱液,15%乙醇溶液洗3倍柱体积,接收洗脱液,浓缩至无乙醇。此浓缩液用乙酸乙酯按1:1(V/V)萃取4次,合并萃取液,浓缩至干。萃取干燥品溶解于无水乙醇中,浓缩,冷却,静置,析出针状白色晶体仙茅苷,过滤,低温减压干燥。称重,制得仙茅苷160g,检测,含量94%。重结晶,制得仙茅苷140g,检测,含量97%。
制备例2:仙茅提取物的制备
仙茅药材50Kg,加水500L,浸泡2小时,加热煎煮3次,每次2小时,过滤,合并提取过滤液,减压浓缩,至相对密度1.15(40℃测定),加入95%乙醇,搅拌,至醇浓度为60%,静置6小时,过滤乙醇溶液,少量乙醇洗涤滤渣,弃掉滤渣,滤液浓缩至无乙醇。浓缩液上样到HZ—818大孔树脂柱,吸附,分别用水和20%乙醇各洗脱3倍柱体积,弃掉洗脱液,用40%乙醇洗脱3倍柱体积,接收洗脱液,浓缩至无乙醇。此浓缩液上样到聚酰胺树脂柱,吸附,水洗4倍柱体积,弃掉洗脱液,10%乙醇洗3倍柱体积,接收洗脱液,浓缩至无乙醇。此浓缩液用乙酸乙酯按1:1(V/V)萃取5次,合并萃取液,浓缩至干。萃取干燥品溶解于无水乙醇中,浓缩,冷却,静置,析出针状白色晶体仙茅苷,过滤,低温减压干燥。称重,制得仙茅苷180g,检测,含量95%。重结晶,制得仙茅苷160g,检测,含量98%。
制备例3:仙茅苷注射液的制备:
处方:
制法:
按处方量取仙茅苷25g,氯化钠89g,用注射用水10000ml溶解,搅拌;加入活性炭50g,搅拌20分钟,溶液经过微孔滤膜过滤澄明,分装于125ml输液瓶中,每瓶100mL,灭菌,检查合格后包装即可。其它检查项应该符合中华人民共和国药典2005年版注射液项目要求。
制备例4:仙茅苷冻干粉针的制备
处方:
制法:
取仙茅苷25g,溶解于5000ml含1%甘露醇的注射用水溶液中,加入活性炭50g,搅拌30分钟,溶液经过微孔滤膜过滤,得到无热原的澄清溶液,分装于10ml西林瓶中,2ml/只,按冻干粉针工艺冻干,制成每支含10mg的冻干粉针。
制备例5:仙茅苷固体片剂制备:
处方:
制法:
按处方量取仙茅苷200g,淀粉150g,羧甲基淀粉钠50g,微晶纤维素100g,硬脂酸镁5g,混和,加入50%乙醇适量制粒,干燥,整粒,压片,检查合格后,包装。
试验例1:仙茅提取物对大鼠心肌缺血损伤的影响
(1)材料:
仙茅提取物,按制备例1方法制备。
氯化硝基四氮唑蓝(N-BT),由军事医学科学院药材供应站提供。
实验动物:普通级SD大鼠,雄性,体重280g—350g,雌雄各半,山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供,合格证号:SYXK(鲁)20030020。
(2)方法与结果:
动物随机分为模型对照组(生理盐水)、硝苯地平组(6mg/kg)、仙茅苷静脉注射小剂量组(2.5mg/kg)、仙茅苷静脉注射中剂量组(7.5mg/kg)、仙茅苷静脉注射高剂量组1(20mg/kg)、仙茅苷静脉注射高剂量组2(50mg/kg)、仙茅苷静脉注射高剂量组3(150mg/kg)、仙茅苷静脉注射高剂量组4(300mg/kg)、仙茅苷灌胃剂量组1(20mg/kg)、仙茅苷灌胃剂量组2(50mg/kg)、仙茅苷灌胃剂量组3(200mg/kg)、仙茅苷灌胃剂量组4(400mg/kg)。每组10只。禁食12小时后,ip.乌拉坦(1.2g/kg)麻醉,测肢体II导联心电图。剪去左胸前皮毛,碘酒及酒精消毒,沿胸骨左缘1cm处,剪开胸壁肌肉及二条肋骨,迅速打开胸腔,暴露心脏,在动脉圆锥与左心耳之间结扎左冠状动脉,立即将心脏放回,排挤出胸腔空气,用止血钳闭合胸腔,造成大鼠急性心肌缺血模型。硝苯地平组在麻醉前灌胃给药,灌胃给药组连续给药3天,于第2天给药后禁食16小时后,第3天给药30分钟后手术,其余各组术后随既静脉注射相应药物。记录给药前及给药后1.5h、3h心电图,测量心电图J点的升高值,6h后取出心脏,以冷生理盐水洗净后,-20℃冰箱冷冻过夜。次日,将冷冻的心脏由结扎处至心尖部等厚切成5片,浸入新鲜配制的0.25%N-BT磷酸缓冲液(pH7.4)中。37℃水浴振摇10~15min。用滤纸吸干切片表面的染色液,分离染色部分和未染色部分,称重,记算梗死面积。梗死面积(%)=梗死部分重量/(非梗死部分重量+梗死部分重量)×100%。数据用X±s表示,以组间t检验进行统计学处理。
结果如表1所示,心肌缺血6小时后,模型组大鼠心肌出现明显的灶状缺血区,达到26%左右。仙茅苷静脉注射中剂量组(7.5mg/kg)、仙茅苷静脉注射高剂量组1(20mg/kg)、仙茅苷静脉注射高剂量组2(50mg/kg)、仙茅苷静脉注射高剂量组3(150mg/kg)、仙茅苷静脉注射高剂量组4(300mg/kg)、仙茅苷灌胃剂量组1(20mg/kg)、仙茅苷灌胃剂量组2(50mg/kg)、仙茅苷灌胃剂量组3(200mg/kg)、仙茅苷灌胃剂量组4(400mg/kg)降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积(与模型组比较,p<0.01);仙茅苷静脉注射高剂量组3(150mg/kg)与仙茅苷静脉注射高剂量组4(300mg/kg)比较,对肢体导联心电图J点的升高及缺血面积无明显差异(p>0.05);仙茅苷静脉灌胃组3(200mg/kg)与仙茅苷灌胃组4(400mg/kg)比较,对肢体导联心电图J点的升高及缺血面积无明显差异(p>0.05)。
表1 仙茅苷对大鼠心肌缺血损伤的影响(n=10)
与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01。
试验例2:仙茅提取物对大鼠局部脑缺血损伤的影响
(1)材料:
仙茅提取物,按制备例1方法制备。
红四氮唑:美国Sigma公司产品,临用前用生理盐水配成4%溶液。
实验动物:普通级SD大鼠,雄性,体重280g—350g,雌雄各半,山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供,合格证号:SYXK(鲁)20030020。
(2)方法与结果:
动物随机分为模型对照组(生理盐水)、尼莫地平组(1.0mg/kg)、仙茅苷静脉注射小剂量组(2.5mg/kg)、仙茅苷静脉注射中剂量组(7.5mg/kg)、仙茅苷静脉注射高剂量组1(20mg/kg)、仙茅苷静脉注射高剂量组2(50mg/kg)、仙茅苷静脉注射高剂量组3(150mg/kg)、仙茅苷静脉注射高剂量组4(300mg/kg)、仙茅苷灌胃剂量组1(20mg/kg)、仙茅苷灌胃剂量组2(50mg/kg)、仙茅苷灌胃剂量组3(200mg/kg)、仙茅苷灌胃剂量组4(400mg/kg)。每组10只。每组10只。禁食12小时后,水合氯醛(350mg/kg,i.p.)麻醉,分离右侧颈总动脉,夹闭颈内、颈总动脉,颈外动脉近心端及远心端结扎,中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线,将栓线(选用直径0.24mm尼龙线,长度5.0cm)由颈外动脉插入至颅内,遇轻微阻力时停止,插入深度约为2cm。结扎颈外动脉开口,并打开颈总动脉动脉夹,消毒缝合伤口,造成右侧大脑中动脉缺血模型;假手术组仅进行右侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉的分离(以上实验均在23℃~25℃进行)。灌胃给药组连续给药3天,于第2天给药后禁食16小时后,第3天给药30分钟后手术,其余各组术后静脉注射相应药物。24小时后按文献【刘小光,徐理纳,一种能评价溶栓和抗溶栓的大鼠脑中动脉模型,药学学报,1995,30:662】所述方法及标准观察并记录大鼠的行为障碍:(A)提鼠尾观察前肢屈曲情况,如双前肢对称伸向地面,计为0分,如手术对侧前肢出现腕屈曲计为1分,肘屈曲计为2分,肩内旋计为3分,既有腕屈曲和/或肘屈曲,又有肩内旋者,计为4分。(B)将动物置于平地面上,分别推双肩向对侧移动,检查阻力。如双侧阻力对等且有力,计为0分,如向手术对侧推动时阻力下降者,根据下降程度不同分为轻、中、重三度,分别计为1,2和3分。(C)将动物双前肢置一金属网上,观察双前肢的肌张力。双前肢肌张力对等且有力者计为0分。同样根据手术对侧肌张力下降程度不同计为1,2和3分。(D)动物有不停地向一侧转圈者,计为1分。根据标准评分,满分为11分,分数越高,表示动物行为障碍越严重。
行为评分后处死大鼠,取脑,去掉嗅球、小脑和低位脑干,冠状切成5片,脑片用红四氮唑(TTC)染色,正常组织经染色后呈红色,梗塞组织呈白色,染色后照相,用中国航空航天大学病理图像分析软件求梗塞面积比。数据用X±s表示,以组间t检验进行统计学处理。
结果如表2所示,缺血24小时后,模型组大鼠表现出明显的行为障碍,大鼠脑组织也出现明显的灶状缺血区,达到全脑24%左右。仙茅苷静脉注射中剂量组(7.5mg/kg)、仙茅苷静脉注射高剂量组1(20mg/kg)、仙茅苷静脉注射高剂量组2(50mg/kg)、仙茅苷静脉注射高剂量组3(150mg/kg)、仙茅苷静脉注射高剂量组4(300mg/kg)、仙茅苷灌胃剂量组1(20mg/kg)、仙茅苷灌胃剂量组2(50mg/kg)、仙茅苷灌胃剂量组3(200mg/kg)、仙茅苷灌胃剂量组4(400mg/kg)显著改善大鼠行为障碍、减少缺血面积(与模型组比较,p<0.05或p<0.01),仙茅苷静脉注射高剂量组3(150mg/kg)与仙茅苷静脉注射高剂量组4(300mg/kg)比较,对改善大鼠行为障碍、减少缺血面积无明显差异(p>0.05);仙茅苷灌胃组3(200mg/kg)与仙茅苷灌胃组4(400mg/kg)比较,对改善大鼠行为障碍、减少缺血面积无明显差异(p>0.05)。
表2 仙茅苷对大鼠脑缺血损伤的影响(n=10)
与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
Claims (7)
1.一种仙茅提取物的制备方法,其特征为:(1)仙茅药材水提醇沉后,滤液浓缩至无乙醇;(2)滤液依次上样非极性~中极性的大孔树脂和聚酰胺树脂柱,洗脱,洗脱液浓缩至无乙醇;(3)洗脱液用乙酸乙酯萃取,萃取液浓缩至干;(4)萃取干燥品溶解于无水乙醇中,浓缩,冷却,静置,析出针状白色晶体仙茅苷,过滤,低温减压干燥,重结晶即得,其中提取物中100%>仙茅苷≥90%。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征为:(1)仙茅药材粉碎,加6~12倍水,浸泡2小时,煎煮3~4次,每次煎煮1~2小时,过滤,合并提取过滤液,减压浓缩至相对密度为1.05~1.2,加入乙醇,搅拌,至乙醇浓度为60%~90%,静置1~12小时,过滤乙醇溶液,少量乙醇洗涤滤渣,弃掉滤渣,滤液浓缩至无乙醇,备用;(2)选用树脂为非极性~中极性的大孔树脂的一种或和聚酰胺树脂的组合,上样,水洗脱3~6倍柱体积,10%~70%的乙醇溶液洗脱,分段接收,洗脱体积为3~15倍柱体积,富含仙茅苷者浓缩至无乙醇,备用;(3)树脂分离浓缩液加乙酸乙酯萃取,1∶1(V/V)萃取3~5次,合并萃取液,浓缩至干;(4)萃取干燥品溶解于无水乙醇中,浓缩,冷却,静置,析出针状白色晶体仙茅苷,过滤,低温减压干燥,重结晶,即得。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征为:(1)仙茅药材粉碎,加10倍水,浸泡2小时,加热煎煮3次,每次2小时,过滤,合并提取过滤液,减压浓缩至40℃测定相对密度为1.15,加入95%乙醇,搅拌,至醇浓度为60%,静置6小时,过滤乙醇溶液,少量乙醇洗涤滤渣,弃掉滤渣,滤液浓缩至无乙醇;(2)浓缩液上样到HZ-818大孔树脂柱,吸附,分别用水和20%乙醇各洗脱3倍柱体积,弃掉洗脱液,用40%乙醇洗脱3倍柱体积,接收洗脱液,浓缩至无乙醇;此浓缩液上样到聚酰胺树脂柱,吸附,水洗4倍柱体积,弃掉洗脱液,10%乙醇洗3倍柱体积,接收洗脱液,浓缩至无乙醇;(3)此浓缩液用乙酸乙酯按1∶1(V/V)萃取5次,合并萃取液,浓缩至干;(4)萃取干燥品溶解于无水乙醇中,浓缩,冷却,静置,析出针状白色晶体仙茅苷,过滤,低温减压干燥,重结晶,即得。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法制得的提取物在制备治疗或预防冠心病、心绞痛的药物中的应用。
5.根据权利要求3所述的制备方法制得的提取物在制备治疗或预防冠心病、心绞痛的药物中的应用。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法制得的提取物在制备治疗或预防缺血性脑中风、脑缺血损伤的药物中的应用。
7.根据权利要求3所述的制备方法制得的提取物在制备治疗或预防缺血性脑中风、脑缺血损伤的药物中的应用。
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