CN100577184C - 一种药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种由川芎总酚提取物和丹参素组成的药物组合物，其中川芎总酚提取物(以川芎总酚计)和丹参素重量比为1∶9～9∶1，及其在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。该药物组合物在用于心脑血管疾病时具有协同作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种由川芎总酚提取物和丹参素组成的药物组合物及其在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的用途。
背景技术
川芎为伞形科植物川芎(Ligusticm chuanxiong Hort.)的干燥根茎，其酚性成分具有明显的扩张冠脉、增加冠流量、降低心肌耗氧量等作用【北京制药工业研究所，川芎有效成分研究.药学学报，1979年14卷11期】。
丹参素是丹参的水溶性成分，具有抗血小板聚集、抗血栓形成、改善微循环及抗氧化损伤作用和多途径发挥心肌保护作用。
本发明人通过大量的实验研究，提供了一种由川芎总酚提取物和丹参素组成的药物组合物及其在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用，该药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病时具有协同作用。
发明内容
本发明提供了一种由川芎总酚提取物和丹参素组成的药物组合物，其中川芎总酚提取物(以川芎总酚计)和丹参素的重量比为1∶9～9∶1，优选为1∶4～4∶1，50％≤川芎总酚提取物中川芎总酚＜100％。
本发明提供的药物组合物中，川芎总酚中阿魏酸含量不低于50％，丹参素含量不低于90％，阿魏酸和丹参素还可以以金属盐的形式存在，优选为钠盐。
本发明提供了由川芎总酚提取物和丹参素组成的药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
本发明提供了该药物组合物在制备治疗或预防脑中风的药物中的应用。
本发明提供了该药物组合物在制备治疗或预防冠心病、心绞痛的药物中的应用。
本发明提供的药物组合物在用于制备治疗或预防脑中风和冠心病、心绞痛时，其使用剂量范围是35mg～1050mg/天，优选100mg～350mg/天。
本发明提供的药物组合物可以根据制剂需要，加入相应辅料，以片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、悬浮液、溶液、糖浆、注射剂、口嚼剂或贴剂形式存在，优选为冻于粉针。本发明提供的各种剂型均可以采用药学常规方法制备而成。
本发明所述的川芎总酚提取物可以按【王文祥，顾明，徐向毅，等.正交试验法优选川芎总酚提取物提取工艺.中成药.2000年22卷05期】所述方法提取分离获得。本发明所述的丹参素是从丹参中提取分离获得，优选采用水提取方法，与大孔吸附树脂柱层析法精致，获得丹参素。
本发明通过下列试验来证实由川芎总酚提取物和丹参素组成的药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的作用，组合物中川芎总酚提取物和丹参素在治疗或预防心脑血管疾病时具有协同作用。
具体实施方式：
制备例1：川芎总酚提取物、丹参素的制备
川芎总酚提取物按【王文祥，顾明，徐向毅，等.正交试验法优选川芎总酚提取工艺.中成药.2000年22卷05期】所述方法提取分离获得，然后进一步精制。以NaOH调节pH至碱性，滤过，浓缩冻干，即得含阿魏酸钠的川芎总酚提取物，其中阿魏酸钠含量为50.5％。
将药材丹参50kg用0.4％的氢氧化钠1200L溶液提取，获得含有丹参素的提取液；提取液用盐酸调节至中性，用填充了弱碱性大孔吸附树脂D301M的吸附柱进行吸附，待吸附剂饱和后，用乙醇溶液50％(V/V)400L洗脱，用氢氧化钠水溶液0.4％(m/V)500L进行洗脱，收集洗脱液，浓缩至约20L，用盐酸调至pH值为2，用填充了弱极性吸附剂AB-8的吸附柱进行酸性条件(预处理，处理好的树脂用盐酸溶液洗脱至洗脱液pH值为2)吸附，纯水800L洗脱，收集洗脱液，浓缩，得到浓缩液2L；浓缩液中加入氢氧化钠500g，冷却，静置，得到丹参素钠结晶体，过滤，洗涤，干燥，得到丹参素钠结晶体322g，经HPLC检测，纯度达到94％。
制备例2：制备由川芎总酚提取物和丹参素组成的冻干粉针
在洁净条件下，取含川芎总酚60g的川芎总酚提取物、丹参素60g，溶于1000ml注射用水，加入100g甘露醇，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入5ml西林瓶中，1ml/支，按冻干粉针工艺冻干，制成含川芎总酚60mg、丹参素60mg的冻干粉针。
制备例3：制备由川芎总酚提取物和丹参素组成的冻干粉针
在洁净条件下，取含川芎总酚40g的川芎总酚提取物、丹参素80g，溶于1000ml注射用水，加入100g低分子右旋糖苷，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入5ml西林瓶中，1ml/支，按冻干粉针工艺冻干，制成含川芎总酚40mg、丹参素80mg的冻干粉针。
制备例4：制备由川芎总酚提取物和丹参素组成的冻干粉针
在洁净条件下，取含川芎总酚25g的川芎总酚提取物、丹参素75g，溶于1000ml注射用水，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入5ml西林瓶中，1ml/支，按冻干粉针工艺冻干，制成含川芎总酚25mg、丹参素75mg的冻干粉针。
试验例1：不同剂量川芎总酚提取物、丹参素、组合物对大鼠局部脑缺血损伤的影响
(1)材料：
川芎总酚提取物、丹参素、组合物：按制备例1制备。
红四氮唑：美国Sigma公司产品，临用前用生理盐水配成4％溶液。
实验动物：普通级SD大鼠，雄性，体重280g-350g，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果：
动物随机分为假手术组(生理盐水)，模型对照组(生理盐水)，尼莫地平组(Nim，1.0mg/kg)，川芎总酚提取物小剂量组(以川芎总酚计，下同)(1.5mg/kg)，川芎总酚提取物中剂量组(3.5mg/kg)，川芎总酚提取物大剂量组(45mg/kg)，丹参素小剂量组(2mg/kg)，丹参素中剂量组(3.5mg/kg)，丹参素大剂量组(60mg/kg)，组合物小剂量【川芎总酚提取物(1.5mg/kg)+丹参素(2mg/kg)】，组合物中剂量【川芎总酚提取物(15mg/kg)+丹参素(20mg/kg)】，组合物大剂量【川芎总酚提取物(45mg/kg)+丹参素(60mg/kg)】，每组10只。禁食12小时后，水合氯醛(350mg/kg，i.p.)麻醉，分离右侧颈总动脉，夹闭颈内、颈总动脉，颈外动脉近心端及远心端结扎，中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线，将栓线(选用直径0.24mm尼龙线，长度5.0cm)由颈外动脉插入至颅内，遇轻微阻力时停止，插入深度约为2cm。结扎颈外动脉开口，并打开颈总动脉动脉夹，消毒缝合伤口，造成右侧大脑中动脉缺血模型；假手术组仅进行右侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉的分离(以上实验均在23℃～25℃进行)。术后各组动物静脉注射相应药物。24小时后按文献【刘小光，徐理纳，一种能评价溶栓和抗溶栓的大鼠脑中动脉模型，药学学报，1995，30：662】所述方法及标准观察并记录大鼠的行为障碍：(A)提鼠尾观察前肢屈曲情况，如双前肢对称伸向地面，计为0分，如手术对侧前肢出现腕屈曲计为1分，肘屈曲计为2分，肩内旋计为3分，既有腕屈曲和/或肘屈曲，又有肩内旋者，计为4分。(B)将动物置于平地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力，计为0分，如向手术对侧推动时阻力下降者，根据下降程度不同分为轻、中、重三度，分别计为1，2和3分。(C)将动物双前肢置一金属网上，观察双前肢的肌张力。双前肢肌张力对等且有力者计为0分。同样根据手术对侧肌张力下降程度不同计为1，2和3分。(D)动物有不停地向一侧转圈者，计为1分。根据标准评分，满分为11分，分数越高，表示动物行为障碍越严重。行为评分后处死大鼠，取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，冠状切成5片，脑片用红四氮唑(TTC)染色，正常组织经染色后呈红色，梗塞组织呈白色，染色后照相，用中国航空航天大学病理图像分析软件求梗塞面积比。数据用x±SD表示，以组间F检验进行统计学处理。
结果如表1所示，缺血24小时后，模型组大鼠表现出明显的行为障碍，大鼠脑组织也出现明显的灶状缺血区，达到全脑的25％左右。1.5mg/kg川芎总酚提取物与2mg/kg丹参素组未能改善大鼠行为障碍、减少缺血面积；3.5mg/kg川芎总酚提取物与3.5mg/kg丹参素组均在一定程度上改善了大鼠行为障碍、减少缺血面积。组合物小剂量组【川芎总酚提取物(1.5mg/kg)+丹参素(2mg/kg)】非常显著地改善大鼠行为障碍、减少缺血面积，与模型组比较P＜0.01，而且与3.5mg/kg川芎总酚提取物、3.5mg/kg丹参素比较亦有显著性差异(P＜0.05)。说明组合物中川芎总酚提取物和丹参素具有协同作用。组合物大剂量【川芎总酚提取物(45mg/kg)+丹参素(60mg/kg)】极其显著地改善大鼠行为障碍、减少缺血面积，与模型组比较P＜0.001。
表1 川芎总酚提取物、丹参素、组合物对大鼠局部脑缺血损伤的影响
与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
与川芎总酚提取物中剂量组比较#P＜0.05；与丹参素中剂量组比较△P＜0.05。
试验例2：不同配比药物组合物对大鼠局部脑缺血损伤的影响
(1)材料：
川芎总酚提取物、丹参素、组合物：按制备例1制备。
红四氮唑：美国Sigma公司产品，临用前用生理盐水配成4％溶液。
实验动物：普通级SD大鼠，雄性，体重280g-350g，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果：
动物随机分为假手术组(生理盐水)，模型对照组(生理盐水)，组合物A【川芎总酚提取物(以川芎总酚计，下同)(10mg/kg)+丹参素(0mg/kg)】，组合物B【川芎总酚提取物(9mg/kg)+丹参素(1mg/kg)】，组合物C【川芎总酚提取物(8mg/kg)+丹参素(2mg/kg)】，组合物D【川芎总酚提取物(5mg/kg)+丹参素(5mg/kg)】，组合物E【川芎总酚提取物(2mg/kg)+丹参素(8mg/kg)】，组合物F【川芎总酚提取物(1mg/kg)+丹参素(9mg/kg)】，组合物G【川芎总酚提取物(0mg/kg)+丹参素(10mg/kg)】，每组10只。按实验例1所示方法制作大鼠局部脑缺血模型并进行神经行为评分、脑片染色。数据用x±SD表示，以组间F检验进行统计学处理。
结果如表2所示，缺血24小时后，模型组大鼠表现出明显的行为障碍，大鼠脑组织也出现明显的灶状缺血区，达到全脑的25％左右。不同配比的药物组合物(10mg/kg)对大鼠脑缺血均具有显著的保护作用(P＜0.05或P＜0.01)。
表2 不同配比药物组合物对大鼠局部脑缺血损伤的影响
与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；
组合物A组比较#P＜0.05；组合物G组比较△P＜0.05
试验例3：川芎总酚提取物、丹参素、川芎总酚提取物和丹参素组合物对大鼠心肌缺血损伤的影响
(1)材料：
川芎总酚提取物、丹参素、组合物：按制备例1制备。
心血丹(复方丹参)注射液：贵州神奇制药有限公司。
氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)，由军事医学科学院药材供应站提供。
实验动物：普通级Wistar大鼠，雄性，体重280g-350g，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果：
动物随机分为假手术组(生理盐水)，模型对照组(生理盐水)，复方丹参注射液组(DS，10mg/kg)，川芎总酚提取物小剂量组(以川芎总酚计，下同)(1.5mg/kg)，川芎总酚提取物中剂量组(3.5mg/kg)，川芎总酚提取物大剂量组(45mg/kg)，丹参素小剂量组(2mg/kg)，丹参素中剂量组(3.5mg/kg)，丹参素大剂量组(60mg/kg)，组合物小剂量【川芎总酚提取物(1.5mg/kg)+丹参素(2mg/kg)】，组合物中剂量【川芎总酚提取物(15mg/kg)+丹参素(20mg/kg)】，组合物大剂量【川芎总酚提取物(45mg/kg)+丹参素(60mg/kg)】每组10只。禁食12小时后，ip乌拉坦(1.2g/kg)麻醉，测肢体II导联心电图。剪去左胸前皮毛，碘酒及酒精消毒，沿胸骨左缘1cm处，剪开胸壁肌肉及二条肋骨，迅速打开胸腔，暴露心脏，在动脉圆锥与左心耳之间结扎左冠状动脉，立即将心脏放回，排挤出胸腔空气，用止血钳闭合胸腔，造成大鼠急性心肌缺血模型。术后各组动物静脉注射相应药物。记录给药前及给药后1.5h、3h心电图，6h后取出心脏，以冷生理盐水洗净后，-20℃冰箱冷冻过夜。次日，将冷冻的心脏由结扎处至心尖部等厚切成5片，浸入新鲜配制的0.5％NBT磷酸缓冲液(pH 7.4)中。37℃水浴振摇10～15min。用滤纸吸干切片表面的染色液，分离染色部分和未染色部分，称重，记算心肌缺血百分比。心肌缺血百分比(％)＝梗死部分重量/(非梗死部分重量+梗死部分重量)×100％。
结果如表3所示，心肌缺血6小时后，模型组大鼠心肌出现明显的灶状缺血区，达到25％左右。1.5mg/kg川芎总酚提取物与2mg/kg丹参素组未能改善大鼠心电、减少缺血面积；3.5mg/kg川芎总酚提取物与3.5mg/kg丹参素组均在一定程度上降低由心肌缺血造成的肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积；组合物小剂量组【川芎总酚提取物(1.5mg/kg)+丹参素(2mg/kg)】非常显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积，与模型组比较P＜0.01，而且与3.5mg/kg川芎总酚提取物、3.5mg/kg丹参素比较亦有显著性差异(P＜0.05)；组合物大剂量【川芎总酚提取物(45mg/kg)+丹参素(60mg/kg)】极其显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积，与模型组比较P＜0.001。
表3 川芎总酚提取物、丹参素、组合物对大鼠心肌缺血损伤的影响
与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
与川芎总酚提取物中剂量组比较#P＜0.05
与丹参素中剂量组比较△P＜0.05
试验例4：不同配比药物组合物对大鼠心肌缺血损伤的影响
(1)材料：
川芎总酚提取物、丹参素、组合物：按制备例1制备。
氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)，由军事医学科学院药材供应站提供。
实验动物：普通级Wistar大鼠，雄性，体重280g-350g，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果：
动物随机分为假手术组(生理盐水)，模型对照组(生理盐水)，组合物A【川芎总酚提取物(以川芎总酚计，下同)(10mg/kg)+丹参素(0mg/kg)】，组合物B【川芎总酚提取物(9mg/kg)+丹参素(1mg/kg)】，组合物C【川芎总酚提取物(8mg/kg)+丹参素(2mg/kg)】，组合物D【川芎总酚提取物(5mg/kg)+丹参素(5mg/kg)】，组合物E【川芎总酚提取物(2mg/kg)+丹参素(8mg/kg)】，组合物F【川芎总酚提取物(1mg/kg)+丹参素(9mg/kg)】，组合物G【川芎总酚提取物(0mg/kg)+丹参素(10mg/kg)】每组10只。按实验例3所示方法制作大鼠心肌缺血模型并计算心肌缺血百分比。数据用x±SD表示，以组间F检验进行统计学处理。
结果如表4所示，缺血6小时后，大鼠心肌出现明显的灶状缺血区，达到25％左右。不同配比的药物组合物(10mg/kg)对大鼠心肌缺血均具有显著的保护作用(P＜0.05或P＜0.01)。组合物C、D、E与组合物A或G比较均有显著性差异(P＜0.05)，提示组合物中川芎总酚提取物和丹参素具有协同作用。
表4 不同配比药物组合物对大鼠心肌缺血损伤的影响
与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
与组合物A组比较#P＜0.05。
与组合物G组比较△P＜0.05。
Claims (7)
1.一种用于心脑血管疾病的由川芎总酚提取物和丹参素组成的药物组合物，以川芎总酚计川芎总酚提取物和丹参素重量比为1∶9～9∶1，50％≤川芎总酚提取物中川芎总酚＜100％，其中川芎总酚中阿魏酸含量不低于50％，丹参素含量不低于90％。
2.根据权利要求1所述的组合物，比例为1∶4～4∶1。
3.根据权利要求1所述的组合物，阿魏酸和丹参素以金属盐的形式存在。
4.根据权利要求3所述的组合物，金属盐为钠盐。
5.权利要求1-4任一所述药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的用途。
6.权利要求1-4任一所述药物组合物在制备治疗或预防脑中风的药物中的用途。
7.权利要求1-4任一所述药物组合物在制备治疗或预防冠心病、心绞痛的药物中的用途。
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