CN114642669B - 一种洋川芎内酯i复合物及其在制备治疗血栓疾病药物中的应用 - Google Patents

一种洋川芎内酯i复合物及其在制备治疗血栓疾病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种洋川芎内酯I复合物及其在制备治疗血栓疾病药物中的应用，本发明洋川芎内酯I及隐丹参酮合用能够通过抑制血栓形成，从而明确了洋川芎内酯I及隐丹参酮合用治疗血栓疾病及血栓导致的心血管疾病新的作用途径及其治疗机制；为洋川芎内酯I及隐丹参酮合用的临床用药提供了依据。

Description

一种洋川芎内酯I复合物及其在制备治疗血栓疾病药物中的 应用
(一)技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及洋川芎内酯I及隐丹参酮合用在制备治疗血栓疾病药物的应用。
(二)背景技术
血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所导致的疾病被称为血栓性疾病，严重危害人类身体健康，缩短患者的生存时间，影响患者的生存质量。世界卫生组织研究表明，中老年人为血栓性疾病的高发人群，全球每年高达1200万人死于血栓诱发的心脑血管疾病。血栓形成是由一组遗传和环境因素相互作用、相互影响的多因素变化过程。临床常见的血栓患者，最主要的特点有家族遗传性、反复发作性、症状严重性、血栓形成部位异常性、以及发病时间年轻化。
在治疗血栓疾病新型药物及药物靶标的开发中，天然植物是最主要的来源之一。而传统中医药是植物药宝库中重要的一部分，因此，在传统中药中寻找新的抗血栓药物显得尤为重要。
洋川芎内酯I(senkynolide I)是自川芎及当归等中药提取物中分离得到的一种苯酞类化合物，具有很好的脂溶性和水溶性，能够迅速进入血液和脑脊液，具有开发新药的潜力。其药理作用主要包括：能够减轻ConA引起红细胞的变形性损伤，降低其聚集性；抑制豚鼠心肌细胞及人神经细胞瘤的钙内流；减低缺血再灌注动物模型脑干中NO，并抑制NO合酶的活性。
隐丹参酮(cryptotanshinone，CTS)是丹参的主要脂溶性提取物，呈橙色针状结晶。它属于二萜醌类化合物，这类成分在骨架上大多具有三元或四元环的邻醌或对醌结构，使其大多具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗菌等活性。隐丹参酮作为丹参的脂溶性二萜类化合物，是丹参的主要药理活性物质之一，其独特的化学结构和药动学特性使其逐渐成为人们关注的对象。近来研究证实其在心血管疾病、抗肿瘤、抗菌消炎、代谢紊乱性疾病及神经退行性疾病等方面显示出很好的应用前景。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种洋川芎内酯I复合物及其在制备治疗血栓疾病药物中的应用。洋川芎内酯I复合物能够通过抑制血栓形成，从而治疗血栓及血栓引起的心血管相关疾病。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种洋川芎内酯I复合物，所述洋川芎内酯I复合物是由洋川芎内酯I与隐丹参酮混合而成。
进一步，优选洋川芎内酯I复合物是由洋川芎内酯I与隐丹参酮以质量比不低于50：1的混合。
进一步，优选洋川芎内酯I复合物是由洋川芎内酯I与隐丹参酮以质量比50-100：1的混合。
进一步，优选洋川芎内酯I复合物是由洋川芎内酯I与隐丹参酮以质量比50：1的混合。
本发明还提供一种洋川芎内酯I复合物在制备治疗血栓疾病药物中的应用。
进一步，所述血栓疾病，包括因血栓形成导致的动脉粥样硬化、高血压、心肌梗死、心衰等。
本发明所述治疗血栓疾病药物还包括药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂等。另外，还可以加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
所述治疗血栓疾病药物的剂型可以是片剂、丸剂、粉剂、分散片、小药囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软胶囊、硬胶囊、无菌注射液、搽剂或栓剂；可制成常规、速释、缓释或延迟释放制剂。
本发明所述的药物还可以通过各种途径给予，包括：口服、鼻腔、肌肉注射、皮下注射、静脉注射等。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
本发明提供了洋川芎内酯I及隐丹参酮合用在制备治疗血栓疾病药物的应用，能够显著抑制血栓形成，为洋川芎内酯I及隐丹参酮合用的临床用药提供了依据。
(四)附图说明
图1：洋川芎内酯I及隐丹参酮化学结构。
图2：实施例1荧光图，50μg/ml洋川芎内酯I，1μg/ml隐丹参酮单用及合用在红细胞荧光标记的斑马鱼血栓模型中，均能明显抑制血栓形成。
图3：实施例1的定量分析图。基于荧光动态成像数据定量分析，发现洋川芎内酯I(50μg/ml)与隐丹参酮(1ug/ml)合用较其单用效果明显更佳，统计分析证实二者具有协同作用。标记不同字母的组别间具有统计学差异。
图4：实施例2不同单体组合对斑马鱼血栓模型抑制效果的定量分析图。丹参和川芎各单体化合物在抗血栓中的效果，提示洋川芎内酯I(50μg/ml)与1μg/ml隐丹参酮具有明显的抗血栓作用，但洋川芎内酯I(50μg/ml)与丹酚酸B(50μg/ml)，迷迭香酸(50μg/ml)，丹参素(50μg/ml)配伍均没有显著的治疗效果。标记不同字母的组别间具有统计学差异。
图5：实施例3不同配比浓度的洋川芎内酯I与隐丹参酮合用对斑马鱼血栓模型抑制效果的定量分析图。提示50μg/ml洋川芎内酯I与1μg/ml隐丹参酮配伍组，及100μg/ml洋川芎内酯I与1μg/ml隐丹参酮配伍组中二药均具有协同作用，但该两组间疗效无差别。10μg/ml洋川芎内酯I与1μg/ml隐丹参酮配伍组与20μg/ml洋川芎内酯I与1μg/ml隐丹参酮配伍组中未见协同作用。标记不同字母的组别间具有统计学差异。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
1、实验材料
苯肼，购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司
透明96孔细胞培养板，购自NEST公司
E3 buffer：每1000L去离子水含NaCl 292.5g，KCl 12.67g,CaCl2 36.63g和MgSO439.6g，用1M碳酸氢钠水溶液调节pH到7.2。
幼鱼培养液：含有200μM 1-苯基-2-硫脲(PTU)的E3 buffer，目的为抑制黑色素的生成便于后续实验观察。
绿色荧光蛋白标记红细胞的转基因斑马鱼Tg(LCR:eGFP)，购自浙江大学公共技术平台斑马鱼分平台。
2、实验
药物分组：体积浓度0.1％DMSO对照组，隐丹参酮1μg/ml组，洋川芎内酯I 50μg/ml组，隐丹参酮1μg/ml+洋川芎内酯I 50μg/ml组，各组均以幼鱼培养液为溶剂配制相应终浓度的药物。
实验：将绿色荧光蛋白标记红细胞的转基因斑马鱼Tg(LCR:eGFP)胚胎收集至10cm培养皿中，添加30mL含有0.1mg/L亚甲基蓝的E3 buffer，28摄氏度静置12h后，换液为幼鱼培养液，以抑制黑色素生成。28摄氏度培养2天，将胚胎移至24孔板，每孔10-12枚胚胎，加入2ml用幼鱼培养液稀释的不同组药物，室温静置放置进行保护24小时后，用幼鱼培养液冲洗胚胎3次，然后加入用幼鱼培养液稀释至0.75μM的造模药苯肼(PHZ)，28摄氏度静置处理12h后，再次用幼鱼培养液冲洗胚胎3次，换成每孔1mL E3 buffer，取出幼鱼用麻醉剂麻醉后，以每孔一条的比例放入96孔板，用徕卡相机进行自动拍摄。每孔采用100帧/秒的速度进行拍摄。拍摄后，选取每个斑马鱼胚胎相同部位的背主动脉和尾静脉位点进行观察，机器自动计算出该位点在单位时间内流过的红细胞数目。
3、结论：图2，50ug/ml的洋川芎内酯I与1ug/ml的隐丹参酮合用对苯肼诱导的斑马鱼血栓模型具有显著的抑制作用，且优于单用50ug/ml洋川芎内酯I或1ug/ml的隐丹参酮的效果。
将实施例1中的统计得到各组的红细胞数目，进行归一化处理，计算协同指数发现结论与实施例1结果一致：50ug/ml的洋川芎内酯I与1ug/ml的隐丹参酮合用对苯肼诱导的斑马鱼血栓模型具有显著的抑制作用，且优于单用50ug/ml洋川芎内酯I或1ug/ml的隐丹参酮的效果，具有统计学差异，药物作用协同指数为0.7679。以上数据为该剂量单体药物合用治疗血栓疾病和心血管疾病药物提供了理论基础(图3)。
实施例2：
将实施例1各组药物改为：0.1％DMSO对照组，丹酚酸B 50μg/ml组，丹参素50μg/ml组，迷迭香酸50μg/ml组，隐丹参酮1μg/ml组，阿魏酸25μg/ml组，洋川芎内酯I 50μg/ml组，阿魏酸25μg/ml+迷迭香酸50μg/ml组，阿魏酸25μg/ml+丹参素50μg/ml组，洋川芎内酯I 50μg/ml+迷迭香酸50μg/ml组，洋川芎内酯I 50μg/ml+丹参素50μg/ml组，洋川芎内酯I 50μg/ml+丹酚酸B 50μg/ml组，其他操作同实施例1，结果见图4。图4表明除实施例1中的洋川芎内酯I(50ug/ml)和隐丹参酮(1ug/ml)外，同时检测丹参药材中主要化合物丹酚酸B(50ug/ml)，丹参素(50ug/ml)，迷迭香酸(50ug/ml)，及川芎药材中的主要化合物阿魏酸(25ug/ml)，发现只有洋川芎内酯I(50ug/ml)与隐丹参酮(1ug/ml)单体给药对血栓有明显抑制作用。进一步检测几种单体之间的配伍活性，均未发现协同增效作用。
实施例3
将实施例1各组药物改为：0.1％DMSO对照组，隐丹参酮1μg/ml组，洋川芎内酯I 50μg/ml组，隐丹参酮1μg/ml+洋川芎内酯I10μg/ml组，隐丹参酮1μg/ml+洋川芎内酯I 25μg/ml组，隐丹参酮1μg/ml+洋川芎内酯I 50μg/ml组，隐丹参酮1μg/ml+洋川芎内酯I 100μg/ml组，其他操作同实施例1，结果见图5。图5表明对洋川芎内酯I和隐丹参酮的配伍浓度进行检测。将实施例1中的洋川芎内酯I浓度(50μg/ml)改为100μg/ml，25μg/ml以及10μg/ml，检测不同配比浓度的洋川芎内酯I与隐丹参酮合用在抗血栓中的效果，提示50μg/ml洋川芎内酯I与1μg/ml隐丹参酮配伍组，及100μg/ml洋川芎内酯I与1μg/ml隐丹参酮配伍组中二药均具有协同作用，但该两组间疗效无差别。10μg/ml洋川芎内酯I与1μg/ml隐丹参酮配伍组与25μg/ml洋川芎内酯I与1μg/ml隐丹参酮配伍组中未见协同作用。

Claims (2)

1.一种用于治疗血栓疾病的洋川芎内酯I复合物，其特征在于所述洋川芎内酯I复合物是由洋川芎内酯I与隐丹参酮以质量比50-100：1的混合。
2.如权利要求1所述洋川芎内酯I复合物，其特征在于洋川芎内酯I复合物是由洋川芎内酯I与隐丹参酮以质量比50：1的混合。
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