CN111419920B - 具有降糖作用的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及具有降糖作用的药物组合物及其制备方法和用途。本发明所要解决的技术问题是提供一种全新的药物组合物旨在降低血糖，对2型糖尿病具有显著治疗作用，同时对1型糖尿病有辅助治疗作用。本发明药物组合物由如下质量百分比的原料药制备而成：核桃壳5～50％、番石榴叶5～50％、甜茶叶5～50％、马尾松树皮5～50％、杏叶5～60％、刺梨根10～70％、柿叶5～60％。本发明药物组合物可显著降低糖尿病患者的空腹血糖，对2型糖尿病具有显著治疗作用，同时对1型糖尿病有辅助治疗作用，为公众提供了一种全新的选择。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及具有降糖作用的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。糖尿病分为四种类型，其中2型占糖尿病患者总数的90％以上。
对于1型糖尿病，目前的主要治疗药物为胰岛素；2型糖尿病的治疗药物相对较多，常用的药物类型包括：促胰岛素分泌剂(磺脲类、格列奈类)、双胍类、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、α-糖苷酶抑制剂、二基肽酶-Ⅳ抑制剂等，常用药物有二甲双胍、格列本脲、伏格列波糖、罗格列酮、胰岛素等。这些药物虽然降血糖速度快，但是具有明显的副作用，主要表现在对肝肾功能的损伤，并且一旦停药，就会很快重回异常高血糖的状态，难以使患者长期维持稳定的正常血糖，此外，也无法抑制糖尿病并发症的产生和进展。
治疗糖尿病的中成药品种也较多，如地骨降糖胶囊、消渴丸、降糖舒等，其均主治2型糖尿病，临床应用上则可辨证应用。这些药物大部分品种缺乏循证医学数据的支持，在疗效和安全性上均有待进一步深入研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种全新的药物组合物旨在降低血糖，对2型糖尿病具有显著治疗作用，同时对1型糖尿病有辅助治疗作用。
本发明为解决上述技术问题采用的技术方案是提供了具有降糖作用的药物组合物，由如下质量百分比的原料药制备而成：核桃壳5～50％、番石榴叶5～50％、甜茶叶5～50％、马尾松树皮5～50％、杏叶5～60％、刺梨根10～70％、柿叶5～60％。
进一步优选地，由如下质量百分比的原料药制备而成：核桃壳10～30％、番石榴叶10～30％、甜茶叶10～30％、马尾松树皮10～30％、杏叶10～30％、刺梨根20～40％、柿叶10～30％。
最优选地，由如下质量百分比的原料药制备而成：核桃壳10％、番石榴叶10％、甜茶叶10％、马尾松树皮10％、杏叶10％、刺梨根40％、柿叶10％。
本发明提供了上述具有降糖作用的药物组合物的制备方法，包括以下至少两种方法：
醇提法：取各原料药混合，粉碎，加入质量分数为65～95％的乙醇溶液回流提取，合并提取液，减压浓缩至无醇味，干燥至半固体或固体，即得。
水提法：取各原料药混合，粉碎，加入水浸泡，煎煮至沸腾，固液分离，合并煎煮液，干燥至半固体或固体，即得。
进一步地，所述醇提法中，所述加入乙醇溶液的重量为原料药总重量的5～20倍。
进一步地，所述醇提法中，所述回流提取的次数为1～3次；每次提取的时间为0.5～3小时。
进一步地，所述醇提法中，所述减压的温度为40～60℃。
进一步地，所述水提法中，所述加入水的重量为原料药总重量的5～20倍。
进一步地，所述水提法中，所述浸泡的时间为10～60min。
进一步地，所述水提法中，所述煎煮的次数为1～3次；所述沸腾的时间为10～120min。
本发明还提供了具有降糖作用的中药制剂，所述中药制剂是由上述药物组合物加入药学上可接受的辅料制备成的常用口服制剂。
进一步地，所述常用口服制剂为口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
进一步地，所述糖尿病为2型糖尿病。
本发明提供了一种全新的具有降糖作用的药物组合物，该药物组合物可显著降低糖尿病患者的空腹血糖，动物实验研究证明，本发明组合物对STZ所致的实验性糖尿病小鼠空腹血糖具有显著降低作用，并且对体重无明显影响。本发明药物组合来源于临床验方，临床疗效确切，药效学试验也显示良好的降糖作用，且在药物组方上与现有中药成药品种有较大区别，对2型糖尿病具有显著治疗作用，同时对1型糖尿病有辅助治疗作用，为公众提供了一种全新的选择。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
核桃壳为胡桃科植物胡桃(Juglans regia L.)的内果皮，用于血崩、乳痈、疥癣。
番石榴叶为桃金娘科植物番石榴(Psidium guajava L.)的叶，具有燥湿健脾，清热解毒，涩肠止泻之功效。
甜茶叶为壳斗科石柯属植物(多穗石柯Lithocarpus polystachyus(Wall.)Rehd.)的叶，性味：甘，苦，平。具有滋阴补肾、清热止泻，祛风的功效，用于治疗湿热痢疾、头目昏痛、腰膝酸痛。
马尾松(Pinus massoniana Lamb.)树皮用于肠风下血。
杏叶为杏树(Prunus armeniaca L.)叶，用于目疾水肿。
刺梨根为蔷薇科植物刺梨(Rosa roxburgii Tratt.)的根，性味：甘酸，平，味苦，无毒。功能主治：收敛固精。用于治疗胃痛，脾虚，泄泻，遗精，遗尿，崩漏，白带，自汗，盗汗，久咳，雪崩，慢性痢疾，痔疮下血。
柿叶为柿树科柿树属植物柿(Diospyros kaki L.f)的新鲜或干燥叶，具有止血，降压的功效，用于治疗咳喘、肺气胀、内出血、高血压。
本发明药物组合物是经配方考察，筛选组方后最后确定的，以核桃壳、番石榴叶、甜茶叶、马尾松树皮、杏叶、刺梨根和柿叶为原料药。其中，刺梨根益气养阴，降血糖为君药；甜茶叶和马尾松树皮清热凉血，番石榴叶降血糖，共为臣药；佐以清热养阴之杏叶、柿叶和核桃壳，共奏清热养阴、益气、凉血之功效，方中诸药共奏能显著降低血糖，本发明组合物对2型糖尿病具有显著治疗作用，同时对1型糖尿病有辅助治疗作用。
发明人对本发明组合物进行了拆方研究，药效试验结果表明，本发明组合物降低糖尿病小鼠空腹血糖的效果显著优于服用相同/相近剂量的君药(刺梨根)、臣药(番石榴叶+甜茶叶+马尾松树皮)和佐使药(杏叶+柿叶+核桃壳)。
发明人在应用时，在以下质量百分比内调整原料药的用量。均可实现降低血糖的目的：核桃壳5～50％、番石榴叶5～50％、甜茶叶5～50％、马尾松树皮5～50％、杏叶5～60％、刺梨根10～70％、柿叶5～60％。
经过长期临床或实验应用总结，本发明组合物原料药优选质量百分比如下：核桃壳10～30％、番石榴叶10～30％、甜茶叶10～30％、马尾松树皮10～30％、杏叶10～30％、刺梨根20～40％、柿叶10～30％。
最优选地如下质量百分比的原料药制备而成：核桃壳10％、番石榴叶10％、甜茶叶10％、马尾松树皮10％、杏叶10％、刺梨根40％、柿叶10％；由上述用量配比关系组成的药物组合物疗效更稳定，可控。
进一步地，本发明提供了上述具有降糖作用的药物组合物的制备方法：
制备方法一：取各原料药混合，粉碎，加入原料药总重量的5～20倍质量分数为65～95％的乙醇溶液回流提取1～3次，每次提取的时间为0.5～3小时，合并提取液，在40～60℃减压浓缩至无醇味，干燥至半固体或固体，即得。
制备方法二：取各原料药混合，粉碎，加入原料药总重量5～20倍的水浸泡10～60min，煎煮至沸腾，沸腾的时间为10～120min，煎煮的次数为1～3次，固液分离，合并煎煮液，干燥至半固体或固体，即得。
本发明药物组合物采用上述制备方法可以有效将原料药中的有效成分提取出来。
为了便于应用，可在上述药物组合物原料的基础上，加入药学上可接受的辅料，按照常规方法制备成常用口服制剂。如：口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等。
进一步地，因应用的便利性和制剂的简便，本发明组合物优选制备成颗粒剂使用。
本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
进一步地，本发明药物组合物主要针对2型糖尿病的治疗，同时，对1型糖尿病有辅助治疗作用。
实施例1
乙醇提取法：取核桃壳100g、番石榴叶100克、甜茶叶100g、马尾松树皮100g、杏叶100g、刺梨根400g、柿叶100g，混合粉碎，加入原料药总重量10倍量的75％乙醇溶液回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，60℃减压回收浓缩至无醇味，干燥，得深棕色固体，粉碎后即得12.85g原生药/g浸膏粉。
实施例2
水提取法：取核桃壳100g、番石榴叶100克、甜茶叶100g、马尾松树皮100g、杏叶100g、刺梨根400g、柿叶100g，混合粉碎，加入原料药总重量10倍量纯水，浸泡30min后，煎煮至沸腾，沸腾的时间为90min，固液分离得滤液，采用旋转蒸发干燥，得深棕色固体，粉碎后即得9.76g原生药/g浸膏粉。
实施例3
制备颗粒剂：取本发明实施例2所得提取物1000g，粉碎后，过40目筛，加入4000g糖粉，混匀后，均匀喷洒95％乙醇溶液适量，湿法挤压制粒过24目筛，50℃烘干后，整粒，即得颗粒剂。
试验例1药效试验
1.1受试品、对照品及配制：实施例1制备的醇提物浸膏粉(提取物1)，深棕色固体，含12.85g原生药/g浸膏粉；实施例2制备的水提物浸膏粉(提取物2)，深棕色固体，含9.76g原生药/g浸膏粉；爱能(罗格列酮片)，来自成都恒瑞制药有限公司，批号190707。
配制：分别取提取物1浸膏粉0.467g、提取物2粉浸膏0.615g，加适量蒸馏水研磨均匀，定容至10mL，即得6g原生药/10mL浓度样品。罗格列酮片1片(4mg)研细，加适量蒸馏水，定容至15mL，即得2.67mg/10mL浓度样品。
1.2试验动物：SPF级KM种小鼠100只，4周龄，体重18～20g，雌雄各半，由四川省中医药科学院实验动物中心提供，许可证编号：SCXK(川)2018-19。
1.3试验环境：实验动物环境符合SPF标准，许可证编号：SYXK(川)2008-100。
1.4试验方法：动物适应性喂养7天后造模，预留10只作为空白对照组。按50mg/kg注射给予STZ溶液，连续10d。末次注射72h后检测小鼠空腹血糖，若血糖值大于11.1mol/L则视为造模成功。造模成功的实验小鼠按血糖值分层随机分为罗格列酮组、模型对照组、提取物1组(6.00g原生药/kg)、提取物2组(6.00g原生药/kg)，每组10只，受试品组和阳性对照组按0.1ml/10g灌胃给予相应受试品或对照品，模型对照组、空白对照组按0.1ml/10g给予蒸馏水，一天1次，连续28天。每周固定时间检测实验小鼠体重及空腹血糖，实验结果以SPSS23进行单因素方差分析进行统计学比较。
1.5实验结果：受试品对动物体重的影响结果如表1。模型对照组小鼠体重较空白对照组显著减轻(P<0.05或P<0.01)，给药各组体重较模型对照组无统计学差异。
表1药物对实验性糖尿病小鼠体重的影响(
n＝10)
注：与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
药物对实验性糖尿病小鼠空腹血糖的影响结果如表2。模型对照组小鼠血糖较空白对照组显著增高(P＜0.01)，提取物1和2组第2、3、4周血糖值均较模型组显著降低(P<0.05或P<0.01)。
表2药物对实验性糖尿病小鼠空腹血糖的影响(
n＝10)
注：与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
上述结果表明，本发明药物组合物水提物和醇提物在研究剂量下均显示良好的降血糖作用，并且对动物体重无明显影响，提示其安全性较好。
试验例2拆方试验
2.1受试品、对照品及配制：以实施例2制备的水提物浸膏粉(提取物2，9.76g原生药/g浸膏粉)进行拆方研究；君药刺梨根的水提物浸膏粉(提取物3，11.32g原生药/g浸膏粉)；臣药马尾松树皮、甜茶叶和番石榴叶混合物的水提物浸膏粉(提取物4，8.21g原生药/g浸膏粉)；佐使药杏叶、柿叶和核桃壳混合物的水提物浸膏粉(提取物5，9.74g原生药/g浸膏粉)，提取方法与本发明实施例2一致；爱能(罗格列酮片)，成都恒瑞制药有限公司，批号190707。
配制：分别取提取物2浸膏粉0.615g，提取物3浸膏粉0.53g，提取物4浸膏粉0.73g，提取物5浸膏粉0.62g，加适量蒸馏水研磨均匀，定容至10mL，即得6g原生药/10mL浓度样品。罗格列酮片1片(4mg)研细，加适量蒸馏水，定容至15mL，即得2.67mg/10mL浓度样品。
2.2试验动物：SPF级KM种小鼠120只，4周龄，体重18～20g，雌雄各半，四川省中医药科学院实验动物中心提供，许可证编号：SCXK(川)2018-19。
2.3试验环境：实验动物环境符合SPF标准，许可证编号：SYXK(川)2008-100。
2.4试验方法：动物适应性喂养7天后造模，预留10只作为空白对照组。按50mg/kg注射给予STZ溶液，连续10d。末次注射72h后检测小鼠空腹血糖，若血糖值大于11.1mol/L则视为造模成功。造模成功的实验小鼠按血糖值分层随机分为罗格列酮组、模型对照组、提物2-5组(均为6.00g原生药/kg)，每组10只，受试品组和阳性对照组按0.1ml/10g灌胃给予相应受试品或对照品，模型对照组、空白对照组按0.1ml/10g给予蒸馏水，一天1次，连续28天。每周固定时间检测实验小鼠体重及空腹血糖，实验结果以SPSS 23进行单因素方差分析进行统计学比较。
2.5实验结果：药物对实验性糖尿病小鼠空腹血糖的影响结果如表3。模型对照组小鼠血糖较空白对照组显著增高(P＜0.01)，提取物2、提取物3(君药组)第2、3、4周血糖值均较模型组显著降低(P<0.05或P<0.01)，提取物4(臣药组)、提取物5(佐使组)对血糖也显示一定程度降低，但无统计学差异。与提取物2相比，提取物3-5均显示统计学差异(P<0.05或P<0.01)。
表3药物对实验性糖尿病小鼠空腹血糖的影响(
n＝10)
注：与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与提取物2组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
上述试验结果提示，本发明药物组合物降血糖的效果显著优于服用相同/相近剂量的君药组(刺梨根)，也优于服用相同/相近剂量的臣药组(番石榴叶+甜茶叶+马尾松树皮)和佐使药组(杏叶+柿叶+核桃壳)，提示本发明药物组合物具有很好的降血糖作用。
试验例3毒性试验
3.1受试品及配制：实施例1制备的醇提物浸膏粉(提取物1)，深棕色固体，含12.85g原生药/g浸膏粉；实施例2制备的水提物浸膏粉(提取物2)，深棕色固体，含9.76g原生药/g浸膏粉。
配制：分别取提取物1浸膏粉46.7g、提取物2浸膏粉61.5g，加适量蒸馏水研磨均匀，定容至100mL，即得60g原生药/10mL浓度样品。
3.2试验动物：SPF级KM种小鼠60只，体重18～20g，雌雄各半，四川省中医药科学院实验动物中心提供，许可证编号：SCXK(川)2018-19。
3.3试验环境：实验动物环境符合SPF标准，许可证编号：SYXK(川)2008-100。
3.4试验方法：动物适应性喂养1天后，按体重分层随机均分为3组，分别为对照组、提取物1组和提取物2组，每组20只。按0.4mL/10g灌胃给予注射给予前述样品或蒸馏水，间隔4小时再给予1次。观察动物状态至14天处死动物，大体解剖，观察主要脏器。
3.5实验结果：受试组动物在14天内未出现死亡，大体解剖主要脏器未见异常，即提取物1、提取物2的小鼠急性毒性试验最大给药量为480g生药/kg。
Claims (9)
1.具有降糖作用的药物组合物，其特征在于：由如下质量百分比的原料药制备而成：核桃壳10～30％、番石榴叶10～30％、甜茶叶10～30％、马尾松树皮10～30％、杏叶10～30％、刺梨根20～40％、柿叶10～30％。
2.根据权利要求1所述的具有降糖作用的药物组合物，其特征在于：由如下质量百分比的原料药制备而成：核桃壳10％、番石榴叶10％、甜茶叶10％、马尾松树皮10％、杏叶10％、刺梨根40％、柿叶10％。
3.权利要求1或2所述的具有降糖作用的药物组合物的制备方法，其特征在于：包括以下至少两种方法：
醇提法：取各原料药混合，粉碎，加入质量分数为65～95％的乙醇溶液回流提取，合并提取液，减压浓缩至无醇味，干燥至半固体或固体，即得；
水提法：取各原料药混合，粉碎，加入水浸泡，煎煮至沸腾，固液分离，合并煎煮液，干燥至半固体或固体，即得。
4.根据权利要求3所述的具有降糖作用的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述醇提法中，满足以下至少一项：
所述加入乙醇溶液的重量为原料药总重量的5～20倍；
所述回流提取的次数为1～3次；每次提取的时间为0.5～3小时；
所述减压的温度为40～60℃。
5.根据权利要求3所述的具有降糖作用的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述水提法中，满足以下至少一项：
所述加入水的重量为原料药总重量的5～20倍；
所述浸泡的时间为10～60min；
所述煎煮的次数为1～3次；所述沸腾的时间为10～120min。
6.具有降糖作用的中药制剂，其特征在于：由权利要求1或2所述的药物组合物，加入药学上可接受的辅料制备成的常用口服制剂。
7.根据权利要求6所述的具有降糖作用的中药制剂，其特征在于：所述常用口服制剂为口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
8.权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述糖尿病为2型糖尿病。
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2020
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