CN103356731B - 含有杜仲提取物与三七总皂苷的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物组合物领域,提供一种新型血塞通片,其有效成分包括重量份的杜仲提取物1-10份和三七总皂苷1-30份。所述组合物还包括药学可接受的助剂100-500份,所述助剂包括崩解剂、稳定剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂中的一种或多种。本发明通过血塞通片与具有减压作用的杜仲提取物联合制成的制剂,结合杜仲的多种活性成分及增强免疫力方面的功效,改善了原血塞通药物性能单一的不足之处,在治疗高血压、头晕目眩、脑路瘀阻,中风偏瘫,筋骨萎软、心脉瘀阻,胸痹心痛,脑血管病后遗症,冠心病心绞痛等疾病中具有良好的效果。
Description
技术领域
本发明属于药品组合物领域,具体涉及一种源于中草药的药物组合物。
背景技术
血塞通片为现有的较为成熟的心脑血管药物,其主要成分为三七总苷,为五加科植物三七Panax notoginseng(Burk)F.H.Chen的主根或根茎加工制成的总皂苷,秋季开花前采挖,主要分布于云南、广西等省。其标准制备方法为:取三七粉碎成粗粉,用70%的乙醇提取,滤过,滤液减压浓缩,滤过,过苯乙烯型非极性或弱极性共聚体大孔吸附树脂柱,用水洗涤,水洗液弃去,以80%的乙醇洗脱,洗脱液减压浓缩,脱色,精制,减压浓缩至浸膏,干燥,即得。三七总皂苷主要功能是活血祛瘀,通脉活络,抑制血小板聚集和增加脑血流量。用于脑路瘀阻,中风偏瘫,心脉瘀阻,胸痹心痛,脑血管病后遗症,冠心病心绞痛等上述证候者。
杜仲提取物为杜仲科植物杜仲Eucommia ulmoides Oliv的干燥树皮,4-6月剥取,刮去粗皮,堆置“发汗”(药材用微火烘至半干或微煮、蒸后,堆置起来发热,使其内部水分往外溢,变软、变色,增加香味或减少刺激性,有利于干燥)至内表皮呈紫褐色,晒干,用水提取2次,提取液滤过,滤液浓缩减压干燥即得。杜仲又名思仙,属我国特有科杜仲科,主要分布于陕西、河南、贵州、浙江、甘肃等省,杜仲具有补肝肾、强筋骨、降血压等功效。对杜仲成分进行的研究表明,杜仲游离氨基酸极少,含有的少量蛋白质,是和绝大多数食品类似的完全蛋白,能够水解检出对人体必需的8种氨基酸。测定了杜仲所含的15种矿物元素,其中有锌、铜、铁等微量元素,及钙、磷、 钾、镁等宏量元素。现代研究表明杜仲含多种活性成分,具有降血压、利尿、抗菌、抗炎、镇静、止血、镇痛等作用。
已经有针对血塞通片各种剂型方面的改进,如专利申请200510010618.7血塞通无糖型颗粒,提出了无糖型的颗粒剂,其有效成分仍是三七总皂苷;专利申请200510011744.4一种三七总皂苷血塞通口崩片制剂及其制备工艺,提出了口崩片的剂型,以三七总皂苷为有效成分。专利CN1524546A提出了三七、杜仲、西洋参的组合物、该组合物针对肝炎的应用,但有效配置三七提取物和杜仲提取物的药物组合物仍未见诸报道。
由于血塞通片中主要成分单一,为三七总皂苷,治疗心脑血管系统疾病时具有活性祛瘀,通脉活络的作用,但对于血管阻塞、血小板聚集引起的高血压减压效果不是很理想。也有不少专利将血塞通片中的主要成分与其他治疗心脑血管的有效成果进行组合,形成新的治疗心脑血管更为有效的药物。如专利三七总皂苷与七叶皂苷的药物组合物-200510044413,三七总皂苷的药物组合物-200810176441等。目前发现杜仲皮和叶中含有降压成分,对心脑血管疾病也具有良好效果,但利用杜仲与三七总皂苷的相互作用,制成新型血塞通片,配伍组方治疗心脑血管疾病的药物,还未见研究。
发明内容
针对现有用中草药制备心血管药物领域存在的不足之处,本发明的目的是提出一种杜仲提取物和三七总皂苷组合形成的新型血塞通片。
本发明的另一目的是提出所述药物组合物的应用
实现本发明上述目的的具体技术方案为:
一种含有杜仲提取物和三七总皂苷的血塞通片,其特征在于,其有效成分包括重量份的杜仲提取物1-10份和三七总皂苷1-30份。
优选地,其有效成分包括重量份的杜仲提取物1-3份和三七总皂 苷1-24份。
更优选地,其有效成分包括重量份的杜仲提取物1份和三七总皂苷3-6份。
本发明所述组合物还包括药学可接受的助剂100-500份,所述助剂包括崩解剂、稳定剂、赋形剂、润滑剂。粘合剂中的一种或多种。
其中,所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种;所述稳定剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌中的一种或多种;所述赋形剂选自糊精、麦芽糖、淀粉、甘露醇、乳糖中的一种或多种;所述润滑剂选自十二烷基硫酸钠、仲烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠,脂肪醇聚乙二醇醚硫酸盐中的一种或多种;所述粘合剂选自水、糊精、蔗糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的一种或多种。
其中,所述组合物为有效成分与助剂组成的片剂、颗粒剂或胶囊剂。优选地,所述组合物为有效成分与崩解剂、稳定剂、粘合剂组成的片剂。所述片剂的制备方法为:有效成分和崩解剂、稳定剂混合,然后加入粘合剂,混合压片。
本发明提出的组合物在制备心脑血管药物中的应用。
本发明的有益效果在于:
本发明通过血塞通片与具有降压作用的杜仲提取物联合制成的制剂,结合杜仲的多种活性成分及增强免疫力方面的功效,改善了原血塞通片药物性能单一的不足之处,在治疗高血压、头晕目眩、脑路瘀阻,中风偏瘫,筋骨萎软、心脉瘀阻,胸痹心痛;脑血管病后遗症,冠心病心绞痛等疾病中具有良好的效果。且片剂剂量准确,含量均匀,稳定性好,成本低廉。
附图说明
图1为本发明组合物的制备流程图。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容,但不应理解为对本发明的限制。
实施例中,所用三七总皂苷和杜仲提取物为市购。血塞通片为湖南湘雅制药有限公司所产。
实施例1:
分别称取三七总皂苷60g,杜仲提取物10g,交联聚维酮9g,糊精229.5g,硬脂酸镁1.5g。
参见图1的流程。将三七总皂苷、杜仲提取物、硬脂酸镁、交联聚维酮混合均匀后,然后加入糊精制粒,混匀,压制成1000片,用胃溶型薄膜包衣粉包衣,铝塑铝泡澡包装(内包装)即得。
实施例2:
分别称取三七总皂苷15g,杜仲提取物5g,交联聚维酮9g,糊精220g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例3:
分别称取三七总皂苷30g,杜仲提取物5g,交联聚维酮8g,糊精210g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例4:
分别称取三七总皂苷60g,杜仲提取物5g,交联聚维酮9g,糊精240g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例5:
分别称取三七总皂苷90g,杜仲提取物5g,交联聚维酮10g,糊精240g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例6:
分别称取三七总皂苷120g,杜仲提取物5g,交联聚维酮9g,糊精220g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例7:
分别称取三七总皂苷15g,杜仲提取物10g,交联聚维酮7g,糊精200g,硬脂酸镁1.0g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例8:
分别称取三七总皂苷30g,杜仲提取物10g,交联聚维酮9g,糊精230g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例9:
分别称取三七总皂苷30g,杜仲提取物10g,交联聚维酮9g,糊精240g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例10:
分别称取三七总皂苷120g,杜仲提取物10g,交联聚维酮10g,糊精240g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例11:
分别称取三七总皂苷15g,杜仲提取物20g,交联聚维酮8g,糊精220g,硬脂酸镁1.0g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例12:
分别称取三七总皂苷30g,杜仲提取物20g,交联聚维酮9g,糊精230g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例13:
分别称取三七总皂苷60g,杜仲提取物20g,交联聚维酮10g,糊精250g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例14:
分别称取三七总皂苷90g,杜仲提取物20g,交联聚维酮10g,糊精250g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例15:
分别称取三七总皂苷120g,杜仲提取物20g,交联聚维酮10g,糊精250g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例16:
分别称取三七总皂苷15g,杜仲提取物30g,交联聚维酮8g,糊精220g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例17:
分别称取三七总皂苷30g,杜仲提取物30g,交联聚维酮9g,糊精230g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例18:
分别称取三七总皂苷60g,杜仲提取物30g,交联聚维酮9g,糊精240g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例19:
分别称取三七总皂苷90g,杜仲提取物30g,交联聚维酮9g,糊精250g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例20:
分别称取三七总皂苷120g,杜仲提取物30g,交联聚维酮10g,糊精250g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例21:
分别称取三七总皂苷15g,杜仲提取物40g,交联聚维酮9g,糊精230g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例22:
分别称取三七总皂苷30g,杜仲提取物40g,交联聚维酮9g,糊精229.5g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例23:
分别称取三七总皂苷60g,杜仲提取物40g,交联聚维酮9g,糊精229.5g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例24:
分别称取三七总皂苷90g,杜仲提取物40g,交联聚维酮9g,糊精230g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例25:
分别称取三七总皂苷120g,杜仲提取物40g,交联聚维酮10g,糊精250g,硬脂酸镁1.5g。按照实施例1的方法制成片剂。
实施例26:
分别称取三七总皂苷60g,杜仲提取物20g,混合,然后研磨,再加入麦芽糖9g、碳酸钠9g;加入聚丙烯酸树脂200g溶于乙二醇1L制成乳状溶液;喷雾干燥,制得颗粒剂。
实施例27:
实施例26制备的颗粒剂,填充入明胶所制空胶囊中即得。
试验例1本申请实施例制新型血塞通片(杜仲提取物与三七总皂苷):
对胶原蛋白-肾上腺素诱导小鼠脑血栓死亡的保护作用
受试动物:雄性小鼠,体重30±8g,数量360只,每组10只。
将小鼠在饲养室内观察一周,观察室内温度20±3℃,相对湿度30-70%,12小时光照。受试动物随机分成36组,各受试用药为实施例1-25制得的组合物,剂量为相对于小鼠体重的药物有效量,详见表1。
供试品:
杜仲提取物,市购,含量54.5%;
血塞通片:湖南湘雅制药有限公司制,三七总皂苷含量16.5%;
本申请实施例制新型血塞通片(杜仲提取物与三七总皂苷)
实验方法:
受试动物随机分成35组,分别按照表1所给的剂量,观察1小时后死亡情况,并以死亡保护率为指标,按公式q=EAB/(EA+EB-EA*EB)求出各组q值。
死亡保护率=(对照组死亡数-给药组死亡数)/对照死亡数。
表1:实施例1-27组合物和对照组药物实验结果
结论:
表1中的数据表明,杜仲提取物与三七总皂苷1:0.33-16的比例范围内均对胶原蛋白-肾上腺素诱导小鼠脑血栓死亡有保护作用,并且均高于相对应的三七总皂苷和杜仲提取物单独用药的效果,概率相加法表明,杜仲提取物与三七总皂苷按表1中所示配伍,药效增加,呈现协同作用,根据计算所得的q值,其中杜仲提取物与三七总皂苷给药剂量为(20+60)mg/kg组的q值最大,q=2.50。
试验例2杜仲提取物与三七总皂苷合并用药对大鼠脑缺血再灌注损 伤的保护作用
受试动物:健康wistar雄性大鼠,80只,体重270-300g,随机分为4组。
供试品:三七总皂苷,市购,含量95.5%。
杜仲提取物:市购,含量为54.5%。
组合物:实施例13制新型血塞通片,杜仲提取物和三七总皂苷的重量比为1:3.
试验方法:将大鼠随机分为缺血再灌注损失模型组、组合物治疗组(80mg/kg,有效量)、三七总皂苷治疗组(60mg/kg,有效量)、杜仲提取物治疗组(180mg/kg,有效量)和假手术对照组。假手术对照组和缺血再灌注组予0.5%羧甲基纤维素钠10mL/kg灌胃,其余各组以相应药量灌胃给药,每日1次,上午8点给药,连续10天。缺血再灌注损失模型组:参照Zea longa的大鼠大脑中动脉内栓线阻断法,阻断大脑中动脉血流制备脑缺血模型。缺血1小时后,再次麻醉动物,将尼龙线轻轻抽出,使栓线头端在颈总动脉内,此时依靠对侧脑血流通过大脑动脉交通支实现左侧脑组织血流再灌注。假手术对照组只进行麻醉和血管分离术,不导入栓线。上述各组实验结束后即断头剥出大脑,应用pH酸度计检测海马组织PLA2的活性,采用干湿重法、TTC染色法测定皮层脑组织含水量、梗死面积;光镜下观察组织病理变化。
试验结果:
(1)对海马组织PLA2活性的影响:缺血再灌注损失模型组再灌注12h后,海马组织PLA2活性较假手术对照组明显增高(p<0.01);组合物治疗组PLA2活性明显降低,与假手术对照组和缺血再灌注损失模型组比较具有显著性差异(p<0.01,p<0.001);三七总皂苷治疗组和杜仲提取物治疗组PLA2活性降低,杜仲提取物的作用低于三七总皂苷。
(2)对皮层组织含水量(%)和梗死面积(%)的影响:缺血 再灌注损失模型组脑含水量增高;组合物治疗组脑水含量与缺血再灌注损失模型组相比明显减轻(p<0.001),脑梗死面积与I/R组相比明显缩小(p<0.01);三七总皂苷治疗组和杜仲提取物治疗组脑水含量与缺血再灌注损失模型组相比均减轻(p<0.01),脑梗死面积与缺血再灌注损失模型组相比均缩小(p<0.01,p<0.05)。
(3)脑组织病理改变:假手术对照组无梗死灶,神经元结构形态正常,无间质水肿;缺血再灌注损失模型组有梗死灶,梗死灶周神经元肿胀,细胞轮廓不清,间质水肿明显;组合物治疗组、杜仲提取物治疗组、三七总皂苷治疗组梗死灶面积均缩小,梗死灶周神经元肿胀不明显,间质水肿明显减轻;组合物治疗组作用更明显。
结论:上述试验结果表明,组合物、三七总皂苷、杜仲提取物均可通过降低PLA2活性,改善脑循环,减轻脑缺血再灌注损伤,而发挥脑保护作用。组合物在各项指标中均高于三七总皂苷和杜仲提取物单独用药的效果,提示两药具有协同增效作用。
实验例3组合物片剂稳定性试验
组合物片剂:新型血塞通片(本申请实施例所制三七总皂苷+杜仲提取物)。
考察项目:性状、含量、崩解时限。
长期稳定性试验方法及结果:将本发明实施例1-27所得组合物置25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月,分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样,按照稳定性重点考察项目进行检测,各项指标均无明显变化,实验结果表明组合物片剂长期放置基本稳定。
实施例1-27所得组合物的性状、含量、崩解时限的检测均符合中国药典2010版中相关部分的规定。
Claims (4)
1.一种含有杜仲提取物与三七总皂苷的药物组合物,其特征在于,其有效成分由重量份的杜仲提取物1份和三七总皂苷3份组成;
所述组合物还包括药学可接受的助剂100-500份,所述助剂包括崩解剂、稳定剂、赋形剂、粘合剂中的一种或多种;所述组合物为有效成分与崩解剂、稳定剂、赋形剂、粘合剂组成的片剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种;所述稳定剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌中的一种或多种;所述赋形剂选自糊精、麦芽糖、淀粉、甘露醇、乳糖、聚丙烯酸树脂中的一种或多种;所述润滑剂选自十二烷基硫酸钠、仲烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠,脂肪醇聚乙二醇醚硫酸盐中的一种或多种;所述粘合剂选自水、蔗糖、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、糊精中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述片剂的制备方法为:有效成分和崩解剂、稳定剂混合,然后加入粘合剂,混合压片。
4.权利要求1-3任一所述的药物组合物在制备心脑血管药物中的应用。
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