CN103893368B - 无糖型仙灵地黄组合物及其颗粒剂和制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种无糖型仙灵地黄组合物，该组合物对肾阳虚症具有很好的疗效；并且该组合物适合糖尿病患者服用；同时在该组合物内加入枸骨叶和天仙藤后制成的组合物能够进一步提高对肾阳虚症的疗效；本发明进一步将该组合物和辅料制成颗粒剂，该颗粒剂不含糖；为了提高颗粒剂的生物利用度，本发明将组合物与淀粉甘醇酸钠和载体材料制成了固体分散体；得到的颗粒剂具有疗效显著，药物起效快，长效稳定释药、药物稳定性高等有益效果。

Description

无糖型仙灵地黄组合物及其颗粒剂和制法

技术领域

本发明涉及一种组合物，特别涉及一种无糖型仙灵地黄组合物及其颗粒剂和制法。

背景技术

肾虚指肾脏经期阴阳不足，常见的是肾阴虚和肾阳虚，肾阳虚常表现为腰膝酸痛，畏寒肢冷，头晕目眩，精神不振等症状；这都是由于年高肾亏、房劳过度、久病伤肾等原因所致的。

肾阳虚是老年人的常见多发病；进入21世纪我国老龄人口将过亿，所以维护老年人的身轻体壮，已经收到全世界的瞩目；所以，目前需要研制出有效的抗衰老、强筋壮骨的药物，使老年人能够延年益寿，而且生活得健壮。

目前临床上对肾阳虚症的治疗的药物分为中药和西药，西药由于副作用大，治标不治本，所以限制了西药的应用；中药由于能够从根本上解决患者的肾虚症状，疗效显著，从而使其得到了广泛的应用。

邱学良在中国专利CN1275627中，公开了一种由淫羊藿、熟地、杜仲、苍术和丹参制成的治疗肾阳虚证的药物；该药物治疗效果显著，不易复发；但是该药物内含有不发挥疗效的多糖等糖类物质，不适合糖尿病患者服用；哈尔滨亲情制药有限公司将该药物与辅料制成了仙灵地黄补肾颗粒剂，临床上用于治疗肾阳虚症；经过多年的临床验证，具有很好的疗效。该颗粒剂中含有糖等辅料，不适合糖尿病患者服用；并且现有的仙灵地黄颗粒剂中活性成分的水溶性差，疗效不能得到充分的发挥，同时现有的仙灵地黄颗粒剂起效慢，作用时间短，药效不能长期稳定地发挥。

发明内容

为了解决上述技术问题，充分发挥仙灵地黄组合物的疗效，使其适合糖尿病患者服用，本发明提供了一种无糖型仙灵地黄组合物，并提供一种由无糖型仙灵地黄组合物和辅料制成的颗粒剂及制法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种无糖型仙灵地黄组合物，所述组合物不含有糖类物质；所述组合物主要由下列重量份的原料药经加工制备而成：

所述无糖型仙灵地黄组合物的制备方法为：

a.称取处方量的苍术，加入5倍量的水，用水蒸气蒸馏法提取苍术油；苍术油及水液分别贮存，备用；

b.称取处方量的丹参，粉碎，加60%乙醇溶液，回流提取二次，第一次用乙醇量为丹参重量的10倍，回流3小时，第二次用乙醇量为丹参重量的5倍，回流2小时，合并滤液，备用；

c.称取处方量的淫羊藿、杜仲和熟地，粉碎，加水煎煮3次，第一次加水量为淫羊藿、杜仲和熟地总量的15倍，煎煮2小时，第二次加水量为淫羊藿、杜仲和熟地总量的10倍，煎煮1小时，第三次加水量为淫羊藿、杜仲和熟地总量的6倍，煎煮1小时，合并煎煮液，过滤，制得滤液；

d.将步骤b制得的滤液和步骤c制得的滤液与步骤a的苍术水蒸气蒸馏的水液合并，并浓缩至温度为60℃相对密度为1.10的清膏，加入无水乙醇，使乙醇浓度达到70%，10℃静置24小时，过滤，分离出滤液；

e.将步骤d制得的滤液浓缩成稠膏，将稠膏溶于1倍量的乙醇中，上大孔吸附树脂，先用水洗脱，弃去洗脱液；再用30-60%乙醇水溶液洗脱，回收乙醇洗脱液，浓缩成稠膏，喷雾干燥成细粉；

f.将步骤e制得的细粉喷入苍术油，搅拌均匀，制得无糖型仙灵地黄组合物。

本发明提供的无糖型仙灵地黄组合物不含没有发挥疗效的多糖等糖类物质，该组合物适合糖尿病患者，并且该组合物对肾阳虚证患者仍具有很好的疗效。

为了提高无糖型仙灵地黄组合物对肾阳虚症的治疗效果，所述组合物还包括重量份为15-40份的枸骨叶和重量份为10-30份的天仙藤制成的提取物，所述提取物的制备方法为：

g.称取处方量的枸骨叶和天仙藤，粉碎，加60%乙醇溶液，回流提取二次，第一次用乙醇量为枸骨叶和天仙藤总量的10倍，回流3小时，第二次用乙醇量为枸骨叶和天仙藤总量的5倍，回流2小时，合并滤液，滤液浓缩至稠膏；

h.将步骤g制得的稠膏溶于3倍量无水乙醇中，加入1.5倍量的水，静置24h；分离出滤液；

i.将滤液浓缩至稠膏，溶于1倍量乙醇中，上硅胶柱层析，分离，以乙醇和丙酮按体积比为2-4:1的混合液为流动相，进行洗脱，收集洗脱液，浓缩，喷雾干燥成细粉，即得提取物。

进一步的改进，制备所述组合物各成分的重量份为：

进一步的改进，本发明将无糖型仙灵地黄组合物与适宜辅料制成固体制剂，该固体制剂包括颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂或散剂等；优选地该固体制剂为颗粒剂，其中辅料不含糖。

进一步的改进，本发明的无糖型仙灵地黄组合物和辅料制成颗粒剂，该颗粒剂不含糖；其中的糖包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖或果糖。

进一步的改进，该颗粒剂包括由重量份为8-25份的无糖型仙灵地黄组合物和重量份为2-6.5份的淀粉甘醇酸钠及重量份为5-12份的载体材料制成的固体分散体；其中，载体材料包括山梨醇、木糖醇、月桂醇及甘露醇中的一种或多种。为了提高颗粒剂内无糖型仙灵地黄组合物的生物利用度，充分发挥颗粒剂的疗效，本发明将无糖型仙灵地黄组合物与淀粉甘醇酸钠和载体材料制成固体分散体，提高了颗粒剂的生物利用度。

为了促进颗粒剂的崩解，并提高制粒时的流动性，促进原辅料的结合，本发明的颗粒剂还包括重量份为1-4份的粘合剂、2-6.5份的崩解剂和0.2-2润滑剂；其中，粘合剂包括粉状纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮或甲基纤维素中的一种或多种；崩解剂包括波拉克林钾、交联羧甲基纤维素钠或预凝胶淀粉中的一种或多种；润滑剂包括微粉硅胶、硬脂酸钠或十六醇中的一种或多种。

为了提高颗粒剂的稳定性，本发明的颗粒剂还包括重量份为2-5份的木糖醇酐单油酸酯。

进一步的改进，本发明的颗粒剂的外层包裹薄膜包衣，薄膜包衣包括重量份为10-25份的包衣材料和重量份为1-3份的枸橼酸三乙酯；所述包衣材料包括邻苯二甲酸醋酸淀粉、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基丙烯酸甲酯共聚物或丙烯酸甲酯共聚物中的一种或多种。

优选地，所述包衣材料为邻苯二甲酸醋酸纤维素和甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物；邻苯二甲酸醋酸纤维素和甲基丙烯酸甲酯共聚物的重量份数比为2-5:1。

本发明在所述颗粒剂的外层包裹薄膜包衣不但进一步提高了颗粒剂的稳定性，改善颗粒间的易结块成团的现象；同时在颗粒剂外层包括的薄膜包衣可使颗粒剂起到缓释的作用，延长颗粒剂的作用时间，延长疗效。

进一步优选，所述载体材料为木糖醇，所述粘合剂为粉状纤维素，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂为十六醇；所述颗粒剂各成分的重量份数为：

颗粒剂：

薄膜包衣：

邻苯二甲酸醋酸纤维素14

甲基丙烯酸甲酯共聚物3.5

枸橼酸三乙酯2。

另一方面，本发明还提供一种颗粒剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）提供无糖型仙灵地黄组合物；

2）颗粒剂的制备：

Ⅰ.将载体材料和淀粉甘醇酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入无糖型仙灵地黄组合物，继续研磨0.5h，转速为300rmp，取出，过100-120目筛，制得固体分散体；

Ⅱ.将木糖醇酐单油酸酯溶于体积比为1:1的无水乙醇中，搅拌下加入固体分散体，搅拌均匀，喷雾干燥成细粉；

Ⅲ.将步骤Ⅱ制得的细粉与崩解剂混合均匀，制得混合粉；

Ⅳ.将粘合剂溶于体积比为1:1的乙醇中，加入步骤Ⅲ制得的混合粉和润滑剂，混合均匀，制得软材；

Ⅴ.将软材过20目筛，制湿颗粒，将湿颗粒喷雾干燥，整粒，制得颗粒剂；

3）薄膜包衣颗粒剂的制备：

r.薄膜包衣液的制备：将包衣材料和枸橼酸三乙酯溶于70%乙醇溶液中，搅拌均匀，滤过，制得薄膜包衣液；

s.将颗粒剂放入包衣锅内，喷入一定量的薄膜包衣液，使颗粒剂表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂；

t.反复s步骤的操作，使包衣增重1-4%，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得薄膜包衣颗粒剂。

本发明所提供的制备方法简单，得到的颗粒剂性质稳定，含量均匀度高，生物利用度高，疗效显著；适合工业化生产。

本发明所提供的无糖型仙灵地黄组合物对肾阳虚具有很好的疗效；同时在该组合物内加入枸骨叶和天仙藤后制成的组合物能够显著地治疗肾阳虚症；并且所提供的无糖型仙灵地黄组合物不含有多糖等糖类物质，适合糖尿病患者；为了患者的携带及食用方便，本发明将无糖型仙灵地黄组合物和辅料制成颗粒剂，该颗粒剂不含糖；适合糖尿病患者服用；并且为了提高颗粒剂的生物利用度，使其充分发挥疗效，本发明将无糖型仙灵地黄组合物与淀粉甘醇酸钠和载体材料制成固体分散体；从而还起到促进活性成分分散的效果；在颗粒剂内加入了木糖醇酐单油酸酯，起到提高颗粒剂稳定性的作用；此外，在颗粒剂内还加入了粘合剂、润滑剂及崩解剂；为了延长颗粒剂的作用时间，延长疗效，并且使颗粒剂进入体内后快速起效，本发明在颗粒剂的外层包括由特殊包衣材料和枸橼酸三乙酯制成的薄膜包衣，同时还起到进一步提高颗粒剂稳定性的作用。

附图说明

图1实施例9-11的薄膜包衣颗粒剂的体外释放度试验结果。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1）组合物的制备：

所述无糖型仙灵地黄组合物的制备方法为：

a.称取处方量的苍术，加入5倍量的水，用水蒸气蒸馏法提取苍术油；苍术油及水液分别贮存，备用；

b.称取处方量的丹参，粉碎，加60%乙醇溶液，回流提取二次，第一次用乙醇量为丹参重量的10倍，回流3小时，第二次用乙醇量为丹参重量的5倍，回流2小时，合并滤液，备用；

c.称取处方量的淫羊藿、杜仲和熟地，粉碎，加水煎煮3次，第一次加水量为淫羊藿、杜仲和熟地总量的15倍，煎煮2小时，第二次加水量为淫羊藿、杜仲和熟地总量的10倍，煎煮1小时，第三次加水量为淫羊藿、杜仲和熟地总量的6倍，煎煮1小时，合并煎煮液，过滤，制得滤液；

d.将步骤b制得的滤液和步骤c制得的滤液与步骤a的苍术水蒸气蒸馏的水液合并，并浓缩至温度为60℃相对密度为1.10的清膏，加入无水乙醇，使乙醇浓度达到70%，10℃静置24小时，过滤，分离出滤液；

e.将步骤d制得的滤液浓缩成稠膏，将稠膏溶于1倍量的乙醇中，上大孔吸附树脂，先用水洗脱，弃去洗脱液；再用45-50%乙醇水溶液洗脱，回收乙醇洗脱液，浓缩成稠膏，喷雾干燥成细粉；

f.将步骤e制得的细粉喷入苍术油，搅拌均匀，制得重量约为12g的组合物。

实施例2

制备方法：

1）无糖型仙灵地黄组合物的制备：

a.称取处方量的苍术，加入5倍量的水，用水蒸气蒸馏法提取苍术油；苍术油及水液分别贮存，备用；

b.称取处方量的丹参，粉碎，加60%乙醇溶液，回流提取二次，第一次用乙醇量为丹参重量的10倍，回流3小时，第二次用乙醇量为丹参重量的5倍，回流2小时，合并滤液，备用；

c.称取处方量的淫羊藿、杜仲和熟地，粉碎，加水煎煮3次，第一次加水量为淫羊藿、杜仲和熟地总量的15倍，煎煮2小时，第二次加水量为淫羊藿、杜仲和熟地总量的10倍，煎煮1小时，第三次加水量为淫羊藿、杜仲和熟地总量的6倍，煎煮1小时，合并煎煮液，过滤，制得滤液；

d.将步骤b制得的滤液和步骤c制得的滤液与步骤a的苍术水蒸气蒸馏的水液合并，并浓缩至温度为60℃相对密度为1.10的清膏，加入无水乙醇，使乙醇浓度达到70%，10℃静置24小时，过滤，分离出滤液；

e.将步骤d制得的滤液浓缩成稠膏，将稠膏溶于1倍量的乙醇中，上大孔吸附树脂，先用水洗脱，弃去洗脱液；再用30-40%乙醇水溶液洗脱，回收乙醇洗脱液，浓缩成稠膏，喷雾干燥成细粉；

f.称取处方量的枸骨叶和天仙藤，粉碎，加60%乙醇溶液，回流提取二次，第一次用乙醇量为枸骨叶和天仙藤总量的10倍，回流3小时，第二次用乙醇量为枸骨叶和天仙藤总量的5倍，回流2小时，合并滤液，滤液浓缩至稠膏；

g.将步骤f制得的稠膏溶于3倍量无水乙醇中，加入1.5倍量的水，静置24h；分离出滤液；

h.将滤液浓缩至稠膏，溶于1倍量乙醇中，上硅胶柱层析，分离，以乙醇和丙酮按体积比为3:1的混合液为流动相，进行洗脱，收集洗脱液，浓缩，喷雾干燥成细粉；

i.将步骤e和步骤h制得的细粉混合均匀，喷入苍术油，搅拌均匀，制得重量约为17.5g的组合物。

实施例3

制备方法：

1）组合物的制备：

a.按实施例1的方法制备重量约为150g的组合物；

2）颗粒剂的制备：

Ⅰ.将甘露醇和淀粉甘醇酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入组合物，继续研磨0.5h，转速为300rmp，取出，过100目筛，制得固体分散体；

Ⅱ.将固体分散体置于制粒机中，制粒，整粒，分装成100袋颗粒剂，每袋重约3.5g。

实施例4

制备方法：

1）组合物的制备：

a.按实施例2的方法制备重量约为100g的组合物；

2）颗粒剂的制备：

Ⅰ.将月桂醇及山梨醇和淀粉甘醇酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入组合物，继续研磨0.5h，转速为300rmp，取出，过100目筛，制得固体分散体；

Ⅱ.将固体分散体置于制粒机中，制粒，整粒，分装成100袋颗粒剂，

每袋重约1.8g。

实施例5

制备方法：

1）组合物的制备：

a.按实施例1的方法制得重量约为80g的组合物；

2）颗粒剂的制备：

Ⅰ.将木糖醇和淀粉甘醇酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入组合物，继续研磨0.5h，转速为300rmp，取出，过120目筛，制得固体分散体；

Ⅱ.将固体分散体与预凝胶淀粉混合均匀，制得混合粉；

Ⅲ.将羟丙甲纤维素溶于体积比为1:1的乙醇中，加入步骤Ⅱ制得的混合粉和硬脂酸钠，混合均匀，制得软材；

Ⅳ.将软材过20目筛，制湿颗粒，将湿颗粒喷雾干燥，整粒，制得100袋颗粒剂，每袋重约1.8g。

实施例6

制备方法：

1）组合物的制备：

a.按实施例2的方法制得重量约为230g的组合物；

2）颗粒剂的制备：

Ⅰ.将月桂醇和淀粉甘醇酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入组合物，继续研磨0.5h，转速为300rmp，取出，过120目筛，制得固体分散体；

Ⅱ.将固体分散体与波拉克林钾混合均匀，制得混合粉；

Ⅲ.将聚维酮和甲基纤维素溶于体积比为1:1的乙醇中，加入步骤Ⅱ制得的混合粉和微粉硅胶，混合均匀，制得软材；

Ⅳ.将软材过20目筛，制湿颗粒，将湿颗粒喷雾干燥，整粒，制得100袋颗粒剂，每袋重约4.9g。

实施例7

制备方法：

1）组合物的制备：

a.按实施例1的方法制得重量约为130g的组合物；

2）颗粒剂的制备：

Ⅰ.将木糖醇和山梨醇及淀粉甘醇酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入组合物，继续研磨0.5h，转速为300rmp，取出，过100目筛，制得固体分散体；

Ⅱ.将木糖醇酐单油酸酯溶于体积比为1:1的无水乙醇中，搅拌下加入固体分散体，搅拌均匀，喷雾干燥成细粉；

Ⅲ.将步骤Ⅱ制得的细粉与交联羧甲基纤维素钠和预凝胶淀粉混合均匀，制得混合粉；

Ⅳ.将粉状纤维素溶于体积比为1:1的乙醇中，加入步骤Ⅲ制得的混合粉和十六醇，混合均匀，制得软材；

Ⅴ.将软材过20目筛，制湿颗粒，将湿颗粒喷雾干燥，整粒，制得100袋颗粒剂，每袋重约3.2g。

实施例8

制备方法：

1）组合物的制备：

a.按实施例2的方法制得重量约为250g的组合物；

2）颗粒剂的制备：

Ⅰ.将木糖醇和甘露醇及淀粉甘醇酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入组合物，继续研磨0.5h，转速为300rmp，取出，过100目筛，制得固体分散体；

Ⅱ.将木糖醇酐单油酸酯溶于体积比为1:1的无水乙醇中，搅拌下加入固体分散体，搅拌均匀，喷雾干燥成细粉；

Ⅲ.将步骤Ⅱ制得的细粉与交联羧甲基纤维素钠混合均匀，制得混合粉；

Ⅳ.将甲基纤维素溶于体积比为1:1的乙醇中，加入步骤Ⅲ制得的混合粉和微粉硅胶及十六醇，混合均匀，制得软材；

Ⅴ.将软材过20目筛，制湿颗粒，将湿颗粒喷雾干燥，整粒，制得100袋颗粒剂，每袋重约6.1g。

实施例9

制备方法：

1）组合物的制备：

a.按实施例1的方法制得重量约为120g的组合物；

2）颗粒剂的制备：

Ⅰ.将木糖醇及淀粉甘醇酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入组合物，继续研磨0.5h，转速为300rmp，取出，过100目筛，制得固体分散体；

Ⅱ.将木糖醇酐单油酸酯溶于体积比为1:1的无水乙醇中，搅拌下加入固体分散体，搅拌均匀，喷雾干燥成细粉；

Ⅲ.将步骤Ⅱ制得的细粉与交联羧甲基纤维素钠混合均匀，制得混合粉；

Ⅳ.将粉状纤维素溶于体积比为1:1的乙醇中，加入步骤Ⅲ制得的混合粉和十六醇，混合均匀，制得软材；

Ⅴ.将软材过20目筛，制湿颗粒，将湿颗粒喷雾干燥，整粒，制得100袋颗粒剂，每袋重约2.0g；

3）薄膜包衣颗粒剂的制备：

r.薄膜包衣液的制备：将邻苯二甲酸醋酸纤维素和甲基丙烯酸甲酯共聚物及枸橼酸三乙酯溶于70%乙醇溶液中，搅拌均匀，滤过，制得薄膜包衣液；

s.将颗粒剂放入包衣锅内，喷入一定量的薄膜包衣液，使颗粒剂表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂；

t.反复s步骤的操作，使包衣增重1%，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得薄膜包衣颗粒剂。

实施例10

制备方法：按实施例9的方法制成100袋颗粒剂，每袋重约5.0g；包衣增重4%。

实施例11

制备方法：

1）组合物的制备：

a.按实施例2的方法制得重量约为175g的组合物；

2）颗粒剂的制备：

Ⅰ.将木糖醇及淀粉甘醇酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入组合物，继续研磨0.5h，转速为300rmp，取出，过100目筛，制得固体分散体；

Ⅱ.将木糖醇酐单油酸酯溶于体积比为1:1的无水乙醇中，搅拌下加入固体分散体，搅拌均匀，喷雾干燥成细粉；

Ⅲ.将固体分散体与交联羧甲基纤维素钠混合均匀，制得混合粉；

Ⅳ.将粉状纤维素溶于体积比为1:1的乙醇中，加入步骤Ⅲ制得的混合粉和十六醇，混合均匀，制得软材；

Ⅴ.将软材过20目筛，制湿颗粒，将湿颗粒喷雾干燥，整粒，制得100袋颗粒剂，每袋重约4.0g；

3）薄膜包衣颗粒剂的制备：

r.薄膜包衣液的制备：将邻苯二甲酸醋酸纤维素和甲基丙烯酸甲酯共聚物及枸橼酸三乙酯溶于70%乙醇溶液中，搅拌均匀，滤过，制得薄膜包衣液；

s.将颗粒剂放入包衣锅内，喷入一定量的薄膜包衣液，使颗粒剂表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂；

t.反复s步骤的操作，使包衣增重2%，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得薄膜包衣颗粒剂。

试验例1稳定性试验

1.加速试验

取本发明的颗粒剂，随机分成3批，分别为样品1、样品2及样品3，取市售的仙灵地黄补肾颗粒剂作为对照品，将样品和对照品均在恒温40℃±2℃下，相对湿度为75%±5%的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测颗粒剂的性状、含淫羊藿苷的标示量（%），加速试验结果见表1；

表1本发明的样品及对照品的加速试验结果

从表中可看出本发明的颗粒剂，在高温高湿的环境下，放置6个月后，其性状符合标准，没有破裂和裂痕；含有淫羊藿苷的量未发生明显的变化；而市售的颗粒剂在高温高湿环境下放置6个月后，含淫羊藿苷的量显著下降；由此可知，本发明的颗粒剂与普通的颗粒剂相比，稳定性显著提高。

2.长期试验

取本发明的颗粒剂，随机分成3批，分别为样品1、样品2及样品3，取市售的仙灵地黄补肾颗粒剂作为对照品，将样品和对照品均在温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置24个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月取样，检测颗粒剂的性状、含淫羊藿苷的标示量（%），长期试验结果见表2；

表2本发明的样品和对照品的长期试验结果

从表中可看出本发明的颗粒剂才，长时间放置24个月后，该颗粒剂的性状符合标准、含有淫羊藿苷的量未发生明显的变化；而市售的仙灵地黄补肾颗粒剂长时间放置放置6个月后，该颗粒剂的表面出现斑点，并发生破裂现象；并且含淫羊藿苷的量显著下降；表明本发明的颗粒剂与市售的颗粒剂相比，长时间放置，性质稳定。

试验例2体外释放度测定试验

颗粒剂的药物释放度检测:参照2010版版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例9-11的薄膜包衣颗粒剂，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1；

从图中可以看出实施例9-11的薄膜包衣颗粒剂在24h内缓慢释放。

试验例3临床试验

1.一般资料：随机选择60例肾阳虚患者，男女各半，年龄为40-70之间，病程3个月到5年；

2.诊断标准：所观察患者参照卫生部颁布的《中国新药治疗肾阳虚的临床研究指导原则》为诊断标准；

一般症状：腰膝酸软，畏寒肢冷，精神萎靡，夜尿频多；

3.分组及给药：将60例肾阳虚患者随时分成治疗组33例，对照组27例；治疗组均给予实施例11的颗粒剂，每日2次，每次1袋；对照组给予市售的仙灵地黄补肾颗粒剂；每日2次，每次1袋；

4.疗效判定标准：

治愈：肾阳虚症状及体征消失，停药后不复发；

显效：肾阳虚症状及体征明显缓解，伴随症状基本消失或大部减轻；

有效：肾阳虚症状及体征具有好转；

无效：肾阳虚症状及体征无改善；

5.治疗结果

给药四周后，观察治疗组和对照组对肾阳虚症状的疗效，结果见表3；

表3两组对肾阳虚症的治疗效果比较

治疗组对冠心病的疗效与对照组存在差异性（P<0.05）。

6.结论：本发明的颗粒剂对肾阳虚症的有效率为97.0%；疗效均优于对照组。

试验例4毒副作用试验

1.以最大浓度和最大灌胃容量给小鼠灌胃，连续给药三次，每次间隔4小时，测得小鼠日最大耐受量为80g/kg，相当于临床日用量453倍；表明本发明的颗粒剂日用量安全。

2.长期毒性试验：分别以2.5g/kg、5g/kg（约相当于临床日用量的14.7、29.4倍）给大鼠灌胃给药，每日1次，连续60日；结果显示大鼠的一般状态，行为活动及饮食情况无明显变化，血常规，肝功能，肾功能及脏器系统无明显变化，表明本发明提供的组合物及颗粒剂可长时间使用，用药安全。

Claims (10)

1.一种无糖型仙灵地黄组合物，其特征在于，所述组合物不含有糖类物质；所述组合物由下列重量份的原料药经加工制备而成：

所述无糖型仙灵地黄组合物的制备方法为：

a.称取处方量的苍术，加入5倍量的水，用水蒸气蒸馏法提取苍术油；苍术油及水液分别贮存，备用；

b.称取处方量的丹参，粉碎，加60%乙醇溶液，回流提取二次，第一次用乙醇量为丹参重量的10倍，回流3小时，第二次用乙醇量为丹参重量的5倍，回流2小时，合并滤液，备用；

c.称取处方量的淫羊藿、杜仲和熟地，粉碎，加水煎煮3次，第一次加水量为淫羊藿、杜仲和熟地总量的15倍，煎煮2小时，第二次加水量为淫羊藿、杜仲和熟地总量的10倍，煎煮1小时，第三次加水量为淫羊藿、杜仲和熟地总量的6倍，煎煮1小时，合并煎煮液，过滤，制得滤液；

d.将步骤b制得的滤液和步骤c制得的滤液与步骤a的苍术水蒸气蒸馏的水液合并，并浓缩至温度为60℃相对密度为1.10的清膏，加入无水乙醇，使乙醇浓度达到70%，10℃静置24小时，过滤，分离出滤液；

e.将步骤d制得的滤液浓缩成稠膏，将稠膏溶于1倍量的乙醇中，上大孔吸附树脂，先用水洗脱，弃去洗脱液；再用30-60%乙醇水溶液洗脱，回收乙醇洗脱液，浓缩成稠膏，喷雾干燥成细粉；

f.称取处方量的枸骨叶和天仙藤，粉碎，加60%乙醇溶液，回流提取二次，第一次用乙醇量为枸骨叶和天仙藤总量的10倍，回流3小时，第二次用乙醇量为枸骨叶和天仙藤总量的5倍，回流2小时，合并滤液，滤液浓缩至稠膏；

g.将步骤f制得的稠膏溶于3倍量无水乙醇中，加入1.5倍量的水，静置24h；分离出滤液；

h.将滤液浓缩至稠膏，溶于1倍量乙醇中，上硅胶柱层析，分离，以乙醇和丙酮按体积比为2-4:1的混合液为流动相，进行洗脱，收集洗脱液，浓缩，喷雾干燥成细粉，得提取物；

i.将步骤e制得的细粉及步骤h制得的提取物喷入苍术油，搅拌均匀，制得无糖型仙灵地黄组合物。

2.如权利要求1所述的无糖型仙灵地黄组合物，其特征在于，制备所述组合物各成分的重量份为：

3.包括权利要求1-2任一所述的无糖型仙灵地黄组合物的颗粒剂，其特征在于，所述颗粒剂不含糖，所述糖为蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖或果糖。

4.如权利要求3所述的颗粒剂，其特征在于，所述颗粒剂包括由重量份为8-25份的无糖型仙灵地黄组合物和重量份为2-6.5份的淀粉甘醇酸钠及重量份为5-12份的载体材料制成的固体分散体；所述载体材料为山梨醇、木糖醇、月桂醇及甘露醇中的一种或多种。

5.如权利要求4所述的颗粒剂，其特征在于，所述颗粒剂还包括重量份为1-4份的粘合剂、2-6.5份的崩解剂和0.2-2润滑剂；所述粘合剂为粉状纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮或甲基纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为波拉克林钾、交联羧甲基纤维素钠或预凝胶淀粉中的一种或多种；所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸钠或十六醇中的一种或多种。

6.如权利要求5所述的颗粒剂，其特征在于，所述颗粒剂还包括重量份为2-5份的木糖醇酐单油酸酯。

7.如权利要求6所述的颗粒剂，其特征在于，所述颗粒剂的外层包裹薄膜包衣，所述薄膜包衣包括重量份为10-25份的包衣材料和重量份为1-3份的枸橼酸三乙酯；所述包衣材料为邻苯二甲酸醋酸淀粉、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基丙烯酸甲酯共聚物或丙烯酸甲酯共聚物中的一种或多种。

8.如权利要求7所述的颗粒剂，其特征在于，所述包衣材料为邻苯二甲酸醋酸纤维素和甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物；所述邻苯二甲酸醋酸纤维素和甲基丙烯酸甲酯共聚物的重量份数比为2-5:1。

9.如权利要求8所述的颗粒剂，其特征在于，所述载体材料为木糖醇，所述粘合剂为粉状纤维素，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂为十六醇；所述颗粒剂各成分的重量份数为：

颗粒剂：

薄膜包衣：

邻苯二甲酸醋酸纤维素14

甲基丙烯酸甲酯共聚物3.5

枸橼酸三乙酯2。

10.如权利要求8所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1）提供无糖型仙灵地黄组合物；

2）颗粒剂的制备：

Ⅰ.将载体材料和淀粉甘醇酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入无糖型仙灵地黄组合物，继续研磨0.5h，转速为300rmp，取出，过100-120目筛，制得固体分散体；

Ⅱ.将木糖醇酐单油酸酯溶于体积比为1:1的无水乙醇中，搅拌下加入固体分散体，搅拌均匀，喷雾干燥成细粉；

Ⅲ.将步骤Ⅱ制得的细粉与崩解剂混合均匀，制得混合粉；

Ⅳ.将粘合剂溶于体积比为1:1的乙醇中，加入步骤Ⅲ制得的混合粉和润滑剂，混合均匀，制得软材；

Ⅴ.将软材过20目筛，制湿颗粒，将湿颗粒喷雾干燥，整粒，制得颗粒剂；

3）薄膜包衣颗粒剂的制备：

r.薄膜包衣液的制备：将包衣材料和枸橼酸三乙酯溶于70%乙醇溶液中，搅拌均匀，滤过，制得薄膜包衣液；

s.将颗粒剂放入包衣锅内，喷入一定量的薄膜包衣液，使颗粒剂表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂；

t.反复s步骤的操作，使包衣增重1-4%，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得薄膜包衣颗粒剂。