CN1712411A - 甘草酸和苦参素的复合盐及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用于医药的新化合物甘草酸和苦参素的复合盐及其制备方法和用途。该方法包括甘草酸和苦参素在水溶液中的反应，以及在不同水溶性溶剂的不同比例条件下的结晶过程。按本发明的制备方法得到的甘草酸和苦参素的复合盐可用于肝病的临床治疗。

Description

甘草酸和苦参素的复合盐及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及可用于医药的新化合物甘草酸和苦参素的复合盐及其制备方法，以及在临床上的应用。
背景技术
甘草酸和苦参素均为临床应用于肝病治疗的已知化合物。
甘草酸是甘草甜味的有效成分，称为甘草甜素，通常使用的是其水溶性的盐。它的主要特点为溶血作用很低，因此，在医药、食品、化妆品等行业使用广泛。甘草酸具有肾上腺皮质激素样作用，能抑制毛细血管通透性，减轻过敏性休克的症状。
甘草甜素能与多种生物碱、抗生素、氨基酸等生成复盐或复方制剂，具有协同、增溶、增加药效的功效。甘草酸的氨盐和许多金属盐，如单氨，二氨，钾盐，二钾盐，三钾盐，钠盐，银盐，均已有研究报导或已被批准临床使用，人体可适当吸收，不易造成元素的积蓄中毒。因此常被用来治疗慢性肝炎、降低血脂的良药。日本学者对甘草酸甜素的抗病毒性进行了筛选，表明它对抗病毒性的作用。1986年日本报道甘草对艾滋病毒的抑制率高达98％。现代研究证明，甘草酸是甘草中最重要的有效成分之一。具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增强免疫药理作用而无严重不良反应，在临床中被广泛用于治疗各种急慢性肝炎、支气管炎和艾滋病免疫调节剂等功能。
苦参素(氧化苦参碱)具有直接抗乙型肝炎病毒作用，可阻断肝细胞异常凋亡，防治肝纤维化，用于慢性乙型病毒性肝炎的治疗，取得良好疗效。也有报导该物质具有较好的抑制丙型肝炎病毒的作用，将氧化苦参碱用于制备治疗丙型病毒性肝炎药物，能抑制丙型肝炎病毒，改善临床症状，效果明显。以其注射液治疗乙肝实验显示，苦参素有抑制乙型肝炎病毒复制作用，而对肝细胞本身无毒性作用。此外，苦参素具有抗过敏、抗炎作用，能调节免疫和升高白细胞，临床主要用于过敏性皮肤病及白细胞减少的治疗。1998年2月24日卫生部批准苦参素(氧化苦参碱)为国家治疗慢性乙型肝炎五类新药。
发明内容
本发明的目的在于克服现有单一化合物的甘草酸和苦参素制剂在临床疗效及治疗范围的不足，提供一种肝病治疗疗效优于甘草酸和苦参素中任意单一化合物的甘草酸和苦参素的复合盐。
本发明的甘草酸和苦参素的复合盐具有下列结构式：
其中，n＝1，2，3。
本发明的另一目的在于提供一种制备甘草酸和苦参素的复合盐的方法。
甘草酸和苦参素的复合盐的制备方法包括以下步骤：
首先，在常温常压下，将甘草酸和苦参素加入试剂瓶中，再加入本领域技术人员公知的适量的去离子水进行搅拌，充分溶解后对溶解体系进行减压浓缩；其次，在搅拌条件下滴入水溶性溶剂，析出白色沉淀；最后，分别在50℃水浴条件下进行搅拌使晶型转化和室温条件下搅拌使析晶完成，之后经过过滤，洗涤，50℃真空干燥等操作步骤制得甘草酸和苦参素的复合盐的白色结晶；或者由上述制得的水溶液冷冻干燥制得冻干粉。
本发明上述的水溶性溶剂优选低级醇类、丙酮、四氢呋喃等，更优选为低级醇类。所述的低级醇类是指甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中任意一种。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，含有有效剂量的作为有效成分的本发明所述的甘草酸和苦参素的复合盐，以及药学上可接受的载体。换言之，本发明提供一种含有作为活性组分的上述结构甘草酸和苦参素的复合盐，以及药学上可接受的载体，包括赋形剂、稀释剂等药物辅助剂。
所述药物组合物是通过上述制备方法得到的甘草酸和苦参素的复合盐和药学上可接受的药物辅助剂混合后，按照本领域技术人员公知的制剂的常规制备方法制备得到的所需制剂形式。本发明的组合物可以制备成片剂、胶囊、颗粒、或口服液等液体制剂等形式，也可以是大或小容量注射剂、冻干粉针等非肠胃给药制剂形式，其给药途径、剂量、给药次数可根据患者年龄、体重和疾病适当调整。
本发明用于口服给药的制剂形式可以是片剂或胶囊，并且可以含有常规赋形剂，其中作为粘合剂，优选糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；作为填充剂，优选乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；作为压片润滑剂，优选硬脂酸镁；作为崩解剂，优选淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠或微晶纤维素；作为药学上可接受的湿润剂，优选十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以通过常规的混合法，填充法，或压片法制备得到，并且可以通过重复混合操作将活性剂均匀分布到使用量填充剂量大的组合物中。这种操作方法属于本领域中常规操作。片剂可以按照常规制备方法制得包衣片或素片等等。
口服液体制剂可以是乳剂、糖浆剂等形式，或者可以先制备成干燥产品存放，使用前再用水或其他合适的载体重新调和成口服液。这种液体制剂可以含有常规添加剂：作为悬浮剂，优选山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂等；作为乳化剂，优选卵磷脂、脱水山梨醇-油酸酯、阿拉伯胶等；作为无水载体(可包括食用油)，优选杏仁油、馏化椰子油、油性酯、丙二醇、乙醇；作为防腐剂，优选对羟基苯甲酸甲酯、丙酯、山梨酸。根据需要还可以适当加入常规调味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，特别是注射剂，人们可将本发明的活性组分溶于无菌载体制备单位液体剂型。在制备溶液时，可以将活性组分溶解于注射用水中，经过过滤、灭菌步骤之后灌注到小瓶或安瓿中密封。该组合物中可以包含表面活性剂或湿润剂，以便该化合物的均匀分布。
本发明通过研究发现，甘草酸和苦参素反应生成的新化合物，具有很强的肝损伤保护作用，效果显著强于甘草酸和苦参素中任意单一化合物。
本发明的再一目的在于提供本发明甘草酸和苦参素的复合盐在制备治疗肝病药物的应用，换言之即将本发明的甘草酸和苦参素的复合盐用于临床治疗肝病。由此可见，本发明涉及了甘草酸和苦参素的复合盐及其药物组合物，该复合盐及其药物组合物克服上述甘草酸和苦参素的任意单一化合物在临床治疗方面的不足之处。
具体实施方式
以下将结合实施例详细说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1：甘草酸和苦参素的复合盐的制备
在100ml反应瓶中，加入去离子水40ml，在常温常压下，加入甘草酸2.00g(2.43mmol)，一水苦参素0.686g(2.43mmol)，搅拌溶解，水浴60℃用水冲泵减压(20mmHg)浓缩至体积10ml，搅拌下缓慢滴加丙酮，使得析出的白色油状浑浊沉淀溶解，当滴加丙酮至20ml时，析出的白色油状浑浊沉淀不再溶解，暂停滴加丙酮，搅拌至白色油状沉淀转化为白色固体结晶，约需30分钟至1小时，继续在30分钟内滴加丙酮至60ml，于50℃水浴中搅拌1小时，然后自然冷却至室温搅拌2小时，过滤，丙酮洗涤，50℃真空干燥，得白色结晶2.2g，m.p：202～204℃，收率为83.3％。
    表4.元素分析结果(C42H62O16.C15H24N2O2)
  C重量含量   H重量含量   N重量含量
  计算值实验值   62.96％62.43％   7.97％7.88％   2.57％2.48％
实施例2：甘草酸双苦参素复合盐的冻干粉制备
在100ml反应瓶中，加入甘草酸2.00g(2.43mmol)，一水苦参素1.372g(4.86mmol)，加入去离子水30ml，搅拌溶解，过滤，滤液冷冻干燥，得冻干粉末3.26g，收率99.3％。
实施例3：甘草酸三苦参素复合盐的冻干粉制备
在100ml反应瓶中，加入甘草酸2.00g(2.43mmol)，一水苦参素2.06g(7.29mmol)，加入去离子水30ml，搅拌溶解，过滤，滤液冷冻干燥，得冻干粉末3.88g，收率98.8％。
实施例4：甘草酸和苦参素的复合盐的粉针剂制备
在无菌配料间里，称4g甘露醇加入到适当容器中，加800ml注射用水，搅拌使之充分溶解，加入50g甘草酸和苦参素的复合盐搅拌溶解，加注射用水至1000ml，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤后进行分装，装量为每瓶10ml，冷冻干燥，加灭菌塞并轧外盖，即得。
实施例5：甘草酸和苦参素的复合盐的注射剂制备
称50g甘草酸和苦参素的复合盐加入到适当容器中，加入总体积量约85％的注射用水，搅拌溶解，测PH值，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节PH值约6.0～6.5，加入900g氯化钠，搅拌使之溶解，加注射用水至10L，搅拌使均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，充氮气，灌封，115℃热压灭菌30分钟，灯检，检验，包装。
实施例6：甘草酸和苦参素的复合盐的片剂制备
甘草酸和苦参素的复合盐             50g
预胶化淀粉                        2g
羟丙基纤维素                      4g
羧甲基淀粉钠                      3.5g
微晶纤维素                        1g
硬脂酸镁                          0.4g
将甘草酸和苦参素的复合盐和上述各辅料分别过80目筛，混合均匀，有聚维酮制成软材，用14目尼龙筛制粒，50-60℃干燥，14目筛整粒，混合均匀后进行压片制得。
实施例7：甘草酸和苦参素的复合盐的胶囊剂制备
甘草酸和苦参素的复合盐         50g
微晶纤维素                    2g
淀粉                          5g
硬脂酸镁                      1g
甘草酸和苦参素的复合盐，微晶纤维素，乳糖，硬脂酸镁分别过筛，并混合均匀，分装于硬胶囊中，即得。
实施例8：甘草酸和苦参素的复合盐颗粒剂的制备
甘草酸和苦参素的复合盐         50g
甜蜜素                        8g
乳糖                          8g
香精                          适量
将甘草酸和苦参素的复合盐溶于水，加入淀粉80g、糖粉20g，再加香精适量，混匀，用14-16目筛制粒，60℃以下干燥，包装。
实施例9：甘草酸和苦参素的复合盐口服液的制备
甘草酸和苦参素的复合盐         50g
丙二醇                        5g
甘油                          1g
明胶                          2g
蔗糖                          10g
苯甲酸钠                      0.1g
柠檬酸                        1.5g
香精                          适量
纯水                          100g
将甘草酸和苦参素的复合盐及辅料加入纯水后，搅拌溶解，分装，即得。
试验例一
选用实施例1得到的甘草酸和苦参素复合盐的每次剂量为150mg/kg，将其换算为摩尔剂量后确定同等摩尔甘草酸二铵(μmol/kg)和本发明实施例1的样品(试剂)的剂量，考虑到各试剂剂量较大，每天给药次数规定为三次。在扑热息痛和刀豆蛋白A(ConA)引起的小鼠肝损伤模型及大剂量ConA引起小鼠死亡的模型上，分别观察了所送的三个样品对于ALT和AST活性的降低，以及对小鼠死亡率的影响。实验结果如下：
表1.样品与苦参素、甘草甜素对扑热息痛(PHAA)的作用比较
  组别   摩尔剂量   GPT(U/L)   GOT(U/L)
  正常对照PHAA230mg/kg苦参150mg/kg甘草150mg/kg甘草酸苦参素208mg/kg(等甘草)甘草酸苦参素631mg/kg(等苦参) 531μmol/kg175μmol/kg175μmol/kg531μmol/kg   28.2±6.7*446.3±326.9181.8±52.0*215.1±78.5*78.3±11.8**a132.1±85.5**   66.4±6.4313.2±163.4169.7±46.4*162.4±26.9**191.7±49.0*224.2±73.3
表1对比了样品与苦参素、甘草甜素(腹腔注射3次)对扑热息痛(PHAA)引起小鼠肝损伤的保护作用。与扑热息痛模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与甘草组比较，ap＜0.05，aap＜0.01；与苦参组比较bp＜0.05，bbp＜0.01。
表2.样品与苦参素、甘草甜素对ConA(25mg/kg)的作用比较
  组别   摩尔剂量   GPT(U/L)   GOT(U/L)
  正常对照ConA25mg/kg苦参150mg/kg甘草150mg/kg甘草酸苦参素208mg/kg(等甘草) 531μmol/kg175μmol/kg175μmol/kg   14.3±2.8**791.4±427.1722.3±390.7249.9±179.8**317.6±245.0**   87.1±12.4**682.9±220.3568.5±206.5280.0±87.8**332.6±132.3**
  甘草酸苦参素631mg/kg(等苦参) 531μmol/kg 177.8±94.2**bb 261.9±64.5**bb
表2对比了样品与苦参素、甘草甜素对ConA(25mg/kg)引起小鼠肝损伤的保护作用。与ConA模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与甘草组比较，ap＜0.05，aap＜0.01；与苦参组比较bp＜0.05，bbp＜0.01。
表3.样品与苦参素、甘草甜素对ConA(28mg/kg)的作用比较
  组别   摩尔剂量   GPT(U/L)   GOT(U/L)   死亡率％
  正常对照ConA28mg/kg苦参150mg/kg甘草150mg/kg甘草酸苦参素208mg/kg(等甘草)甘草酸苦参素631mg/kg(等苦参) 531μmol/kg175μmol/kg175μmol/kg531μmol/kg   12.1±1.61349.63±101.51265.2±257.9697.2±301.8*1010.8±460.6748.7±143.2**bb   74.8±15.51185.9±46.11137.4±128.6825.4±151.6**1013.8±291.4836.8±126.6**bb 66.746.146.121.411.1
表3对比了样品与苦参素、甘草甜素对ConA(28mg/kg)引起小鼠肝损伤的保护作用。与ConA模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与甘草组比较，ap＜0.05，aap＜0.01；与苦参组比较bp＜0.05，bbp＜0.01。
实验结果表明甘草酸苦参素在三个样品中效果最好，对三种模型均有显著作用。它可降低扑热息痛引起的小鼠ALT，AST升高，其中降ALT程度优于等摩尔的甘草，在ConA引起的小鼠肝损伤及死亡模型中，GKF降低ALT，AST的程度均优于等摩尔的苦参素，对小鼠死亡的保护效果也最好。

Claims (7)

1.一种甘草酸和苦参素的复合盐，其特征在于具有下列结构式：
其中，n＝1，2，3。
2.一种甘草酸和苦参素的复合盐的制备方法，该方法包括甘草酸和苦参素在水溶液中的反应，以及在水溶性溶剂的不同比例的水溶液中的结晶过程。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的水溶性溶剂是低级醇类，丙酮，四氢呋喃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的水溶性溶剂是丙酮。
5.一种药物组合物，含有有效剂量的作为有效成分的如权利要求1所述的甘草酸和苦参素的复合盐，以及药学上可接受的载体。
6.根据权利要求6所述的药物组合物，其制剂形式包括片剂、胶囊颗粒、口服液、大或小容量注射剂、冻干粉针。
7.如权利要求1所述的甘草酸和苦参素的复合盐在制备治疗肝病药物的应用。
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