CN105311044B

CN105311044B - 一种药物组合物作为制备治疗皮肤血管炎药物中的应用

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Publication number: CN105311044B
Application number: CN201410343685.XA
Authority: CN
Inventors: 施惠娟
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-07-18
Filing date: 2014-07-18
Publication date: 2019-03-19
Anticipated expiration: 2034-07-18
Also published as: CN105311044A

Abstract

本发明涉及苦参素（氧化苦参碱、苦参碱）和甘草酸或其二者的药学上可接受形式或其二者的衍生物以及含有这些组合物的药盒，还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐，用于制备防治皮肤血管炎(包括变应性皮肤血管炎、过敏性紫癜、持久性隆起性红斑、急性发热性嗜中性皮病、荨麻疹性血管炎、脓疱性血管炎、结节性多动脉炎、坏疽性脓皮病、嗜酸性血管炎、嗜酸性蜂窝织炎、色素性紫癜性皮炎、韦格纳肉芽肿病、白塞病、结节性红斑、硬红斑)的应用。

Description

一种药物组合物作为制备治疗皮肤血管炎药物中的应用

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种药物组合物用于制备预防和治疗皮肤血管炎中的应用。所述药物组合物含有苦参素（氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱）和甘草酸或其二者的药学上可接受形式或其二者的衍生物以及含有这些组合物的药盒，此外还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。

背景技术

血管炎是指由血管及其周围的炎症及坏死表现得临床病理过程。其组织病理变化可呈现一系列的从单纯轻度坏死性血管炎至肉芽肿改变。浸润细胞可为中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞等。由于受累血管部位、大小、范围、程度、炎症与坏死反应等程度不同，临床上呈现各种不同的表现。皮肤血管炎的病因尚未完全清楚。可能的病因包括：1、感染：如慢性扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、根尖肉芽肿、胆囊炎、支气管炎、泌尿生殖系统感染、前列腺炎、颈部淋巴结炎等。这些病灶内的细菌使机体致敏。亦有报道真菌感染为血管炎的致病原因之一。肝炎病毒、流感病毒、单纯疱疹病毒也于本病的发生可能有关；2、药物、化学物质、食物等；3、伴有系统性疾病：如接替组织病、恶性肿瘤、异常蛋白血症等；4、自身血管组织抗原而引起的一种自身免疫反应。血管炎的发病机制比较复杂，可有免疫性及非免疫性发病机制，以免疫性占绝大多数。

目前，对皮肤血管炎尚无良好的方法，各种皮肤血管炎的治疗大同小异,缺乏较强的特异性。治疗包括单独用药、联合用药等治疗技术。病情侵袭发展时,治疗应围绕阻止溃疡扩大和防止组织损伤进行。消除致病因素或加剧疾病的因素如紧张、冷热暴露等也至关重要。抗组胺和非甾体类抗炎药对较轻的淋巴细胞性血管炎和荨麻疹性血管炎有效。秋水仙碱、氨苯砜和磺胺吡啶对多数淋巴细胞性血管炎和皮肤结节性多动脉炎有帮助。抗疟疾药可能对某些类型的淋巴细胞性血管炎,尤其是荨麻疹性血管炎有效。糖皮质激素是治疗淋巴细胞性血管炎的首选药物。甲氨喋呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤和环孢素A等免疫抑制剂常用于病情较重的病例。原发于血栓形成的血管炎对抗凝血药或血管扩张药有效，包括烟酰胺、低剂量阿斯匹林、已酮可可碱、抗凝剂和组织纤溶酶原激活剂(t-PA)和钙离子拮抗剂(如硝苯地平)等。感染引起的血管炎可予以相应的抗感染药，如抗生素,抗病毒药等，此情况下糖皮质激素应慎用或禁用, 病情严重时可在应用足量抗病原体药的前提下适当使用。以免疫复合物为特征的血管炎病情严重时，可采用血浆置换法清除血浆中的免疫复合物，保护患者度过危险期。细胞因子抑制剂或拮抗剂、抗独特型抗体、单克隆抗体和抗内皮细胞粘附分子等生物制剂用于难治的系统性皮肤血管炎。

由于皮肤血管炎病因复杂，虽然治疗方法很多，但都有其局限性及不良反应，治疗效果也不是很理想。

苦参碱是有激素样作用而无激素副作用的强力抗炎药，研究证明主要与其抑制白细胞游走、稳定溶酶体膜、促进自由基清除、抑制组胺和淋巴因子等炎性介质的合成或释放及抑制炎性活性有关；氧化苦参碱具有较强的免疫调节作用，可通过对宿主的抗体水平、免疫细胞的变化、细胞因子及其它炎性调节因子的影响发挥其抗炎作用；在心血管系统方面，氧化苦参碱具有抗缺氧、扩血管、降血脂、抗心律失常等作用。氧化苦参碱具有的直接抗炎作用：苦参碱是有激素样作用而无激素副作用的强力抗炎药；抗肿瘤机制：氧化苦参碱有抑制肿瘤增殖，诱导分化和凋亡作用；氧化苦参碱的抗病毒杀菌作用：氧化苦参碱具有直接的抗病毒杀菌活性，而且杀菌谱较广。苦参素（氧化苦参碱、苦参碱）的直接抗炎作用可抑制皮肤血管炎疾病炎症反应，抗病毒杀菌作用可治疗由细菌、病毒等感染引发的皮肤血管炎疾病，但苦参的有效提取物或苦参碱在临床存在利尿排钠等副作用，致使尿量过多的病人不宜使用。甘草酸具有抗炎、抗变态反应、抗病毒、保肝等作用，针对皮肤血管炎疾病发病的病因病机，甘草酸的类固醇样作用对皮肤血管炎的抗炎效应具有显著作用。但甘草酸的类固醇样作用，长期大量口服甘草的有效成分提取物或甘草酸及其衍生物会使病人存在水钠潴留、高血压和低血钾等严重不良反应。

本发明通过实验，提供了对于皮肤血管炎具有加和协同作用且毒副作用更低的全新药物组合，及其制备用于治疗皮肤血管炎中的应用。

发明内容

本项发明人通过实验惊奇地发现，苦参素（氧化苦参碱、苦参碱）或其衍生物和甘草酸或其衍生物的药物组合物可提供特别有益的治疗皮肤血管炎作用，而没有观察到明显的副作用。而这种药物组合物特别适合用于治疗皮肤血管炎，包括变应性皮肤血管炎、过敏性紫癜、持久性隆起性红斑、急性发热性嗜中性皮病、荨麻疹性血管炎、脓疱性血管炎、结节性多动脉炎、坏疽性脓皮病、嗜酸性血管炎、嗜酸性蜂窝织炎、色素性紫癜性皮炎、韦格纳肉芽肿病、白塞病、结节性红斑、硬红斑。这种药物组合物特还可联合现有的治疗皮肤血管炎的技术如：紫外线照射、红蓝光照射、免疫抑制剂、抗组胺药物及外用药膏应用。

本发明的目的是提供一种治疗皮肤血管炎的药物组合物，所属药物组合物包括顺序给予或同时给予药学上可接受量的，或者药物有效剂量苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物，尤其是药物可接受形式或其药用盐。还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。

组合物中苦参素或其衍生物与甘草酸或其衍生物的重量配比为10：1~1：10，优选的是5：1~1：5，更优选5：1~1：2。其中苦参素或其衍生物含量为50~2000mg，进一步优选为100~1500mg，更优选为300~1000mg；甘草酸或其衍生物含量为30~2000mg，进一步优选为30~1500mg，更优选为100~1000mg。

同时给药包括给予苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物，或者将每种活性剂的单独制剂基本上同时给药。顺序给予是指按时间先后根据临床治疗方案给予苦参素或其衍生物、甘草酸或其衍生物。本发明给出的苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物药物标量，是关于化合物本身给出的，例如100mg盐酸盐形式的苦参素是指含有50mg苦参素的盐酸盐量。

本发明中，活性药物的优选以药物组合物的形式给药，这种组合物可包括多种药物或仅一种药物。所述药物组合物可以通过将上述含量范围的苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物于适量药学上可接受形式与可接受的载体混合后，按照常规的药物制剂的制备方法加以制备。

苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物是分别以其药学上可接受的形式（包括药学上可接受的盐、酯和溶剂化物）作为药物活性剂给药的。本发明的苦参素或其衍生物包括苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱或其可药用盐（包括盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐、富马酸盐以及各种氨基酸盐）。甘草酸或其衍生物包括甘草酸、甘草甜素、异甘草酸、异甘草酸盐、甘草酸盐等，甘草酸盐包括甘草甜素可用药盐、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸苷、甘草酸钠盐、甘草酸钾盐及甘草酸钙盐等。还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。

可以将所述药物组合物按所述质量配比并加入相应辅料，制成适合口服给药、注射给药、经皮给药、经粘膜吸收给药或其他剂型的制剂形式。所述药物组合物可以制备成大或小容量的注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式，也可以是片剂、胶囊、粉剂、滴丸、微丸、颗粒、锭剂、栓剂、口服液或无菌胃肠外溶液或悬液制剂形式或其他剂型如乳剂、膏剂等。口服液体制剂可以是乳剂、糖浆等形式，也可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适载体重新构成。辅料包括（并不限于）生理上可接受的药用赋形剂及药用辅料。其中药用辅料包括氯化钠、甘露醇、聚维酮K30、葡萄糖、乳糖中的一种或几种及其组合。

为了达到给药的一致性，本发明组合物优选为单剂形式。

用于口服给药的，可含有药学上常规的赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、糊精、聚乙二醇等；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸等；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；药学上可接受的湿润剂，如十二烷基硫酸钠等；悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬酯酸铝凝胶或氢化食用酯等；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇—油酸酯、阿拉伯胶等；无水载体（可包括食用油），例如杏仁油、馏化椰子油、或油性酯；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、丙酯、山梨酸等；矫味剂和甜味剂，如甜叶菊甙、阿斯巴甜、甜菊素、木糖醇、薄荷醇、桔子香精等；还可加着色剂等。制备方法采用本领域常规的制备方法。

对于胃肠外给药，特别是注射剂，可利用两种活性组分分别于无菌载体制备单位液体剂型，并根据所用的浓度将其悬浮或溶解于载体中。在制备液体时，可以将活性成分溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到容器中密封保存。有利的是，为了适合静脉注射可以加入注射剂常用的辅助剂诸如防腐剂、缓冲剂、酸碱度调节剂、渗透调节剂、增溶剂、稳定剂、抗氧剂等。

另外还可按照常规方法将药物组合物中的单味活性制剂或药物组合物制成缓控释制剂，如缓释微丸或控释微丸。

所述药物组合物优选以与相关日剂量适宜的量制成单位剂量。可以每天给药1~6次，但最优选每天给药1次（注射给药）或3次（口服给药及外用给药）。

根据给药方式及制剂要求的不同，该组合物中苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物含量之和可以是总量的0.1%~99%，优选为1%~60%。

本发明通过大量实验证明，苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物的药物组合物治疗皮肤血管炎具有特别显著的效果，毒副作用更低。

具体实施方式

以下我们结合实施例具体说明本发明。以下实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非用于限定本发明。

实施例1

氧化苦参碱、甘草酸及其组合物对小鼠急性毒性作用的比较

昆明小鼠随机分为正常对照组及受试药物组，每组十支，雌雄各半。除正常对照组外，受试药物组分别腹腔注射（ip）大剂量氧化苦参碱、甘草甜素及两种组分的组合物一次，连续观察7天，记录动物的死亡时间及死亡数。

结果显示，氧化苦参碱的剂量为950mg/kg时，具有较大毒性，10只小鼠中9支死亡，甘草甜素剂量为950mg/kg时，10只小鼠中2支死亡，而氧化苦参减：甘草甜素为1：1且合用剂量为950mg/kg及苦参素：甘草甜素为2：1且合用剂量为950mg/kg时，无动物死亡，氧化苦参减：甘草甜素为3：1且合用剂量为950mg/kg时，2支动物死亡，说明氧化苦参碱和甘草甜素进行配比组合，其毒性明显降低，且氧化苦参碱、甘草甜素按1：1及2：1配比其毒性小于3：1配比。

表1 氧化苦参碱、甘草酸及其组合物（ip一次）对小鼠急性毒性作用的比较

组别	剂量（mg/kg）	死亡数/总数
			正常对照组	0	0/10
苦	950	9/10
			甘	950	2/10
苦+甘（1：1）	950	0/10
			苦+甘（2：1）	950	0/10
苦+甘（3：1）	950	2/10

备注：“苦”：表示氧化苦参碱；“甘”：表示甘草甜素

实施例2

复方甘草酸苷联合氧化苦参碱治疗变应性皮肤血管炎的临床观察

1 资料和方法

1.1 临床资料临床诊断符合变应性皮肤血管炎患者40例患者，男20例，女20例，年龄20~50岁，一月内未曾接受过治疗，无肝肾功能损害等严重内脏疾病，无活动性肺结核、高血压病、糖尿病、白内障病史，剔除妊娠期、哺乳期妇女。将患者随机分为四组：氧化苦参碱治疗组（A组）、复方甘草酸苷治疗组（B组）、氧化苦参碱联合复方甘草酸苷治疗组（C组）、对照组（D组），每组十例，男女各半。四组在年龄、性别、病情严重程度上均无统计学差异（P﹥0.05）。

1.2 治疗方法 A组静脉滴注氧化苦参碱注射液0.6g100ml/d；B组静脉滴注复方甘草酸苷注射液120mg/d；C组给予静脉滴注氧化苦参碱注射液0.6g100ml/d、复方甘草酸苷注射液120mg/d；对照组给于左西替利嗪胶囊5mg/d口服；四组均同时配合曲安奈德益糠唑乳膏外用，均以6周为一疗程，疗程后结束后进行疗效判定。

1.3 疗效判定标准：临床痊愈为治疗后皮损消退90%以上；显效为皮损消退60%~89%；进步为皮损消退20%~59%；无效为皮损消退20%以下。有效率以临床痊愈加显效计算。

1.4 安全性评价治疗前、每个疗程结束后检查血尿常规、生化常规（包括肝肾功能、血糖、电解质和血脂），并记录治疗期间出现的不良反应，发生严重不良反应退出观察者判为无效。

2 结果

表2 四组疗效比较例(%)

A组=氧化苦参碱治疗组；B组=复方甘草酸苷治疗组；C组=氧化苦参碱联合复方甘草酸苷治疗组；D组=对照组。

3.不良反应 A组2例自述尿量增加；B组3例出现乏力，轻度腹胀，1例出现低钾血症，2例出现轻度水肿症状；C组、D组未出现不良反应。治疗前后四组血尿常规均未见明显的异常。

3.结论

复方甘草酸苷联合氧化苦参碱治疗变应性皮肤血管炎效果显著，有效率达100%，未发生明显不良反应。

实施例3

复方甘草酸苷联合氧化苦参碱治疗色素性紫癜样皮炎的疗效观察

1 资料和方法

1.1 临床资料临床诊断符合色素性紫癜样皮炎的10例患者，男6例，女4例，年龄24~60岁，一月内未曾接受过系统治疗，无光敏性疾病，无肝肾功能损害等严重内脏疾病，无活动性肺结核、白内障病史。

1.2 治疗方法患者静脉滴注氧化苦参碱注射液0.6g100ml/d，复方甘草酸苷100mg/日，均以6周为一疗程，疗程后结束后进行疗效判定。

2 结果总有效率100%。

3.不良反应未见明显的不良反应。

3.结论

复方甘草酸苷联合氧化苦参碱色素性紫癜样皮炎效果显著，有效率达100%，未发生明显不良反应。

实施例4

氧化苦参碱 200mg

甘草酸二铵 150mg

NaCl 0.9g

注射用水适量

每支100ml

取NaCl，用注射用水搅拌溶解，然后分别加入氧化苦参碱、甘草酸二铵，继续搅拌时完全溶解，添加注射用水至总量，滤过至澄明，罐封，灭菌，即得。

实施例5

氧化苦参碱 200g

甘草甜素 150g

羟甲基淀粉钠 10g

乳糖 50g

硬脂酸镁 0.5g

纯水适量

制成1000片

将氧化苦参碱、甘草甜素、预先粉碎过80目筛，取乳糖过80目筛，备用。取过筛的上述细粉按上述处方称取，混合均匀，将混合的粉料放入混合机内，边搅拌边加入纯水，搅拌15分钟制成软材、制粒，湿粒50~60℃干燥，整粒，加入羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

实施例6

氧化苦参碱 200mg

甘草酸二铵 150mg

微晶纤维素 27.5mg

乳糖果—水合物适量

硬脂酸镁 0.5mg

制片

按上述原料、辅料混合均匀后，按照常规湿法制粒，干燥、压片。

实施例7

氧化苦参碱 200mg

甘草酸二铵 150mg

微晶纤维素 27.5mg

乳糖果—水合物适量

硬脂酸镁 0.5mg

制片

实施例8、18β-甘草酸苦参碱盐

取18β-甘草酸165g和苦参碱49.7g加入适量无水甲醇中，室温下搅拌溶解，继续搅拌数分钟后缓慢加入剧烈搅拌的3000ml丙酮中，洗出大量白色结晶性粉末，过滤，于60℃真空干燥，得白色结晶性粉末172g，收率为80.1%。

Mp:204℃分解

[C]^D ₂₀=+24.5(1%乙醇)

元素分析	测定值（%）	计算值（%）
			C	63.88	63.91
H	8.12	8.09
			N	2.70	2.61

实施例9、18β-甘草酸苦参素盐

取18β-甘草酸165g和苦参素106g加入适量无水甲醇中，室温下搅拌溶解，继续搅拌数分钟后缓慢加入剧烈搅拌的3000ml丙酮中，洗出大量白色结晶性粉末，过滤，于60℃真空干燥，得白色结晶性粉末188g，收率为69.4%。

Mp:206℃分解

[C]^D ₂₀=+42.4(1%乙醇)

元素分析	测定值（%）	计算值（%）
			C	63.91	63.98
H	8.31	8.20
			N	4.12	4.15

实施例10、18α-甘草酸苦参碱盐

取18α-甘草酸165g和苦参碱49.7g加入适量无水甲醇中，室温下搅拌溶解，继续搅拌数分钟后缓慢加入剧烈搅拌的3000ml丙酮中，洗出大量白色结晶性粉末，过滤，于60℃真空干燥，得白色结晶性粉末180g，收率为83.8%。

Mp:208℃分解

[C]^D ₂₀=+23.6(1%乙醇)

元素分析	测定值（%）	计算值（%）
			C	63.88	63.91
H	8.10	8.09
			N	2.59	2.61

实施例11、18α-甘草酸苦参素盐

取18α-甘草酸165g和苦参碱106g加入适量无水甲醇中，室温下搅拌溶解，继续搅拌数分钟后缓慢加入剧烈搅拌的3000ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，过滤，于60℃真空干燥，得白色结晶性粉末190g，收率为73.1%。

Mp:210℃分解

[C]^D ₂₀=+24.2(1%乙醇)

元素分析	测定值（%）	计算值（%）
			C	63.79	63.98
H	8.31	8.20
			N	4.19	4.15

实施例12：甘草酸双苦参素复合盐的冻干粉制备

在100ml反应瓶中，加入甘草酸2.00g（2.43mmol）,一水苦参素1.372g(4.86mmol)，加入去离子水30ml，搅拌溶解，过滤，滤液冷冻干燥，得冻干粉末3.26g，收率99.3%.

实施例13：甘草酸三苦参素复合盐的冻干粉制备

在100ml反应瓶中，加入甘草酸2.00g（2.43mmol）,一水苦参素2.06g(7.29mmol)，加入去离子水30ml，搅拌溶解，过滤，滤液冷冻干燥，得冻干粉末3.88g，收率98.8%.

实施例14：甘草酸和苦参素的复合盐的制备

在100ml反应瓶中，加入去离子水40ml，在常温下，加入甘草酸2.00g（2.43mmol）,一水苦参素0.686g(2.43mmol)，搅拌溶解，水浴60℃用水冲泵减压（20mmHg）浓缩至10ml，搅拌下缓慢滴加丙酮，使得析出的白色油状混浊沉淀溶解，当滴加丙酮至20ml时，析出的白色油状混浊沉淀不再溶解，暂停滴加丙酮，搅拌至白色油状沉淀转化为白色固体结晶，约需30分钟至1小时，继续在30分钟内滴加丙酮至60ml，于50℃水浴中搅拌1小时，然后自然冷却至室温搅拌2小时，过滤，丙酮洗涤，于50℃真空干燥，得白色结晶2.2g，m.p：202-204℃, 收率为83.3%。

表.元素分析结果（C₄₂H₆₂O₁₆.C₁₅H₂₄N₂O₂）

	C重量含量	H重量含量	N重量含量
				计算值	62.96%	7.97%	2.57%
实验值	62.43%	7.88%	2.48%

实施例15：甘草酸和苦参素的复合盐的粉针剂制备

在无菌配料间里，称4g甘露醇加入适量容器中，加800ml注射用水，搅拌使之充分溶解，加入50g甘草酸和苦参素的复合盐搅拌溶解，加注射用水至1000ml，在无菌条件下，用0.22µm微孔滤膜过滤后进行分装，装量为每瓶10ml，冷冻干燥，加灭菌塞并轧外盖，即得。

实施例16：组合物的冻干粉的制备

氧化苦参碱与甘草甜素组合物（1~10：1~10）、苦参碱与甘草甜素组合物（1~10：1~10）、氧化苦参碱与甘草酸二胺组合物（1~10：1~10）、苦参碱与甘草酸二胺组合物（1~10：1~10）、甘草酸苦参素复合盐、甘草酸双苦参素复合盐、甘草酸三苦参素复合盐、18α-甘草酸苦参素盐、18α-甘草酸苦参碱盐、18β-甘草酸苦参碱盐、18β-甘草酸苦参素盐、

在常温常压下，将上述成分之一加入试剂瓶中，再加入本技术领域公知的适量的去离子水搅拌，充分溶解后对溶解体系减压浓缩；其次，在搅拌条件下滴入水溶性溶剂，析出白色沉淀；最后，分别在50℃水浴条件下进行搅拌使晶型转化和室温条件下搅拌使析晶完成，之后进行过滤，洗涤，50℃真空干燥等操作步骤制得上述成分之一的白色结晶；或者由上述制得的水溶液冷冻干燥制得冻干粉。

实施例17：组合物的注射剂制备

氧化苦参碱与甘草甜素组合物（1~10：1~10）、苦参碱与甘草甜素组合物（1~10：1~10）、氧化苦参碱与甘草酸二胺组合物（1~10：1~10）、苦参碱与甘草酸二胺组合物（1~10：1~10）、甘草酸苦参素复合盐、甘草酸双苦参素复合盐、甘草酸三苦参素复合盐、18α-甘草酸苦参素盐、18α-甘草酸苦参碱盐、18β-甘草酸苦参碱盐、18β-甘草酸苦参素盐

将上述成分之一50g加入到适当容器中，加入总体积约85%的注射用水，搅拌溶解，测PH值，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节PH值约6.0~6.5，加入900g，搅拌使之溶解，加注射用水至10L，搅拌使均匀后用0.22µm微孔滤膜过滤，冲氮气，灌封，115℃热压灭菌30分钟，灯检，检验，包装。

实施例18：

氧化苦参碱 600mg

甘草酸二胺 150mg

NaCl 0.9g

注射用水适量

取氯化钠用注射用水搅拌溶解，然后分别加入氧化苦参碱、甘草酸二胺，继续搅拌是完全溶解天加注射用水至总量，滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。

实施例19：组合物的片剂制备

上述成分之一 50g

预胶化淀粉 2g

羟丙基纤维素 4g

羧甲基淀粉钠 3.5g

微晶纤维素 1g

硬脂酸镁 0.4g

将上述成分之一与上述各辅料分别过80目筛，混合均匀，有聚维酮制成软材，用14目尼龙筛制粒，50~60℃干燥，14目筛整粒，混合均匀后进行压片制得。

实施例20：组合物的颗粒剂制备

上述成分之一 50g

甜蜜素 8g

乳糖 8g

香精适量

将上述成分之一溶于水，加入淀粉80g、糖粉20g，再加香精适量，混匀，用14~16目筛制粒，60℃以下干燥，包装。

实施例21：组合物的胶囊制备

氧化苦参碱与甘草甜素组合物（1~10：1~10）、苦参碱与甘草甜素组合物（1~10：1~10）、氧化苦参碱与甘草酸二胺组合物（1~10：1~10）、甘草酸苦参素复合盐、甘草酸双苦参素复合盐、甘草酸三苦参素复合盐、18α-甘草酸苦参素盐、18α-甘草酸苦参碱盐、18β-甘草酸苦参碱盐、18β-甘草酸苦参素盐

上述成分之一 50g

淀粉 5g

微晶纤维素 2g

硬脂酸镁 1g

将上述成分之一与上述各辅料分别过筛，并混合均匀，分装于硬胶囊中，即得。

实施例22：组合物的口服液制备

上述成分之一 50g

丙二醇 5g

甘油 1g

明胶 2g

蔗糖 10g

苯甲酸钠 0.1g

柠檬酸 0.5g

香精适量

纯水 100g

将上述成分之一与上述各辅料加入纯水后，搅拌溶解，分装即得。

实施例23：组合物的缓释微丸制备

缓释部分处方（丸1）

丸芯处方

苦参素 200g

甘草甜素 150g

微晶纤维素 15g

羟丙甲纤维素 5g

纯水 200ml

制成1000粒

包衣处方

25%乙基纤维素水分散液 184g

纯水 123g

制成1000粒

分别将微晶纤维素、苦参素、甘草甜素预先粉碎过80目筛，按丸1处方称取，混合均匀，羟丙甲基纤维素水溶液作粘合剂，制微丸，将其于50~60℃干燥，20~30目的小丸，备用。

将制备且选好的微丸，置流化床中，采用底喷方式，通过热空气悬浮流化，进风温度为55℃，料床温度控制在30℃时，调节蠕动泵使其按每分钟5g浆液的速度提供包衣液，雾化压力2bar,开始对流化的小丸连续喷浆，喷浆结束后，降低风量，使微丸于微沸状态下于40℃干燥片刻。取出后置于40℃烘箱中干燥24小时，增重约18%，测定含量，即得。

Claims

1.一种组合物在制备用于治疗皮肤血管炎的药物组合物中的用途，其特征在于，所述组合物由下述两种组分组成：第一组分为苦参素和/或其可药用盐，第二组分为甘草酸和/或其可药用盐，且所述第一组分与所述第二组分的重量配比为5：1。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，其中所述第一组分的含量为50~2000mg，第二组分的含量为30~2000mg。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，其中所述第一组分的含量为100~1500mg，所述第二组分的含量为30~1500mg。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，其中所述第一组分的含量为300~1000mg，所述第二组分的含量为100~1000mg。

5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，其中苦参素的可药用盐为盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐、富马酸盐或氨基酸盐。

6.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，其中所述的皮肤血管炎为变应性皮肤血管炎、过敏性紫癜、持久性隆起性红斑、急性发热性嗜中性皮病、荨麻疹性血管炎、脓疱性血管炎、结节性多动脉炎、坏疽性脓皮病、嗜酸性血管炎、嗜酸性蜂窝织炎、色素性紫癜性皮炎、韦格纳肉芽肿病、白塞病、结节性红斑、硬红斑。