CN105311043B

CN105311043B - 组合物在制备治疗代谢障碍性皮肤病的制备药物中的应用

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Publication number: CN105311043B
Application number: CN201410343678.XA
Authority: CN
Inventors: 施惠娟
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-07-18
Filing date: 2014-07-18
Publication date: 2019-03-19
Anticipated expiration: 2034-07-18
Also published as: CN105311043A

Abstract

本发明涉及苦参素（氧化苦参碱、苦参碱）和甘草酸或其二者的药学上可接受形式或其二者的衍生物以及含有这些组合物的药盒，还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐，用于制备防治代谢障碍性皮肤病（包括黄瘤病、原发性皮肤淀粉样变病、系统性淀粉样变病、类脂质渐进性坏死）的应用。

Description

组合物在制备治疗代谢障碍性皮肤病的制备药物中的应用

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种药物用于制备预防和治疗代谢障碍性皮肤病中的应用。所述药物为苦参素（氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱）或其药学上可接受形式或其衍生物以及含有该药物的药盒。

背景技术

新陈代谢疾病又称代谢障碍性疾病，是指机体内生化反应过程发生变化而产生的疾病。分遗传性代谢病和获得性代谢病。本文所描述的为由后天环境因素引起的获得性代谢病。代谢障碍性皮肤病包括黄瘤病、原发性皮肤淀粉样变病、系统性淀粉样变病、类脂质渐进性坏死。（一）黄瘤病本病是指真皮、皮下组织及肌腱含脂质的组织细胞-泡沫细胞（又称黄瘤细胞）聚集而形成的一种棕黄色或橘黄色皮肤肿瘤样病变。黄瘤病发生的确切机制还不十分清楚。在原发性或继发性高脂蛋白血症中，血浆脂质如胆固醇、甘油三酯或磷脂的过度增高是其最主要的原因，因为过高的血浆脂质会促使脂质在组织中沉积，组织细胞吞噬沉积在组织中的脂质后形成黄瘤细胞，许多黄瘤细胞聚集则形成黄瘤。（二）淀粉样变病是指淀粉样蛋白在组织和器官的细胞外异常沉积，并引起组织和器官出现功能障碍的一组疾病。包括1、原发性皮肤淀粉样变病( Primary cutaneo usamyloidosis, PCA) 是一种淀粉样蛋白沉积于以往正常的皮肤中而其他器官均无受累的局限性疾病。临床上, PCA 主要分为3 型: 淀粉样变苔藓( L-ichen amyloidosis, LA)，斑状淀粉样变(Macularamyloidosis, MA ) ，结节型皮肤淀粉样变病( Nodularamyloidosis)。其中淀粉样变苔藓是PCA 中最常见的临床类型。此外较少见的类型包括: 异色症样皮肤淀粉样变,大疱型皮肤淀粉样变, 白癜风样淀粉样变. 骶尾部皮肤淀粉样变。原发性皮肤淀粉样变病的临床治疗非常困难, 迄今, PCA 的病因仍然未得到充分的诠释。大多数文献称与长期的摩擦有关, 但遗传和环境因素、过敏性体质、日光以及女性性别等易感因素仍不能被忽视。原发性皮肤淀粉样变的发病与过敏性体质、日光、摩擦、性别、遗传因素均具有直接或间接的、或多或少的联系, 这些因素发挥共同或协同作用, 从而导致PCA 的发生。2、继发性皮肤淀粉样变病是指在原有皮肤病的病灶中出现淀粉样蛋白沉积物。该现象可发生在许多皮肤病中。3、系统性淀粉样变病本病是指淀粉样蛋白沉积在机体各系统、器官和组织中而引起的一种全身性疾病，约40%的患者有皮肤损害。（三）类脂质渐进性坏死是一种慢性肉芽肿性皮肤病，临床上以胫前出现大片境界清楚的紫红色硬皮病样斑块，中央呈棕黄色凹陷萎缩为特征。本病发病机制尚不清楚。与糖尿病有关，但不限于糖尿病患者。有人为抗体介导的血管病变可能起重要作用。

目前黄瘤病的治疗主要为1、饮食治疗；2、降脂药如烟酸、辛伐他汀、洛伐他汀、丙丁酚；3、局部冷冻、CO₂激光、电凝术、手术切除等。皮肤淀粉样变的治疗结节性可手术切除或选用刮除术、烧灼、冷冻、皮肤磨削术、CO₂激光等疗法，但易于复发。斑状或丘疹性可口服抗组胺药、维甲酸制剂，局部外涂强效糖皮质激素、卡泊三醇或光疗等，但效果多不显著。目前治疗类脂质渐进性坏死亦无特效方法，包括糖皮质激素的封包治疗、PUVA局部照射、氯喹、维甲酸制剂等。

苦参素具有具有直接抗炎作用、免疫调节作用、抑制肿瘤增殖，诱导分化和凋亡作用、抗病毒杀菌作用、抗缺氧、扩血管、降血脂、抗心律失常、镇静、解热、降温、改善血液流变学各项指标作用。在中枢神经系统，氧化苦参碱具有镇静、镇痛、解热、降温的作用；消化系统，具有抗肝损伤作用，有效保护肝细胞；氧化苦参碱具有抗肿瘤作用，能有效抑制人肝癌细胞株HepG2的增殖，并具有直接杀伤作用；心血管系统，氧化苦参碱具有抗缺氧、扩血管、降血脂、抗心律失常等作用。氧化苦参碱的直接抗炎作用：苦参碱是有激素样作用而无激素副作用的强力抗炎药；氧化苦参碱的免疫调节作用：氧化苦参碱具有较强的免疫调节作用，可通过对宿主的抗体水平、免疫细胞的变化、细胞因子及其它炎性调节因子的影响发挥其抗炎作用；抗肿瘤机制：氧化苦参碱有抑制肿瘤增殖，诱导分化和凋亡作用；氧化苦参碱的抗病毒杀菌作用：氧化苦参碱具有直接的抗病毒杀菌活性，而且杀菌谱较广。苦参素（氧化苦参碱、苦参碱）的直接抗炎作用可抑制上述代谢障碍性皮肤病炎症反应，苦参素的降脂作用可从根本上改善黄瘤病的发生，氧化苦参碱可调节免疫反应，抑制细胞的增殖，有效防止黄瘤细胞的过度增生。氧化苦参碱具有镇静、镇痛作用，可安抚皮肤淀粉样变的瘙痒状态，苦参碱具有改善血液流变学各项指标作用，针对类脂质渐进性坏死发生的可能的血管病变机制，其治疗作用具有一定的理论基础。苦参的有效提取物或苦参碱在临床存在利尿排钠等副作用，致使尿量过多的病人不宜使用。甘草酸具有抗炎、抗变态反应、抗病毒、保肝等作用，针对皮肤血管炎疾病发病的病因病机，甘草酸的类固醇样作用对疾病的抗炎效应具有显著作用。但甘草酸的类固醇样作用，长期大量口服甘草的有效成分提取物或甘草酸及其衍生物会使病人存在水钠潴留、高血压和低血钾等严重不良反应。

本发明通过实验，提供了对于代谢障碍性皮肤病（包括黄瘤病、原发性皮肤淀粉样变病、系统性淀粉样变病、类脂质渐进性坏死）具有毒副作用低的全新药物，及其制备用于治疗代谢障碍性皮肤病中的应用。

发明内容

本项发明人通过实验惊奇地发现，苦参素（氧化苦参碱、苦参碱）或其衍生物和甘草酸或其衍生物的药物组合物可提供特别有益的治疗代谢障碍性皮肤病作用，而没有观察到明显的副作用。而这种药物组合物特别适合用于治疗代谢障碍性皮肤病，而这种药物特别适合用于治疗代谢障碍性皮肤病（包括黄瘤病、原发性皮肤淀粉样变病、系统性淀粉样变病、类脂质渐进性坏死）的治疗。这种药物还可联合现有的治疗代谢障碍性皮肤病的技术如：激素、维A酸类药物、光化学疗法、光疗、光动力疗法、冷冻治疗的应用。

本发明的目的是提供一种治疗代谢障碍性皮肤病的药物组合物，所属药物组合物包括顺序给予或同时给予药学上可接受量的，或者药物有效剂量苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物，尤其是药物可接受形式或其药用盐。还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。

组合物中苦参素或其衍生物与甘草酸或其衍生物的重量配比为10：1~1：10，优选的是5：1~1：5，更优选5：1~1：2。其中苦参素或其衍生物含量为50~2000mg，进一步优选为100~1500mg，更优选为300~1000mg；甘草酸或其衍生物含量为30~2000mg，进一步优选为30~1500mg，更优选为100~1000mg。

同时给药包括给予苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物，或者将每种活性剂的单独制剂基本上同时给药。顺序给予是指按时间先后根据临床治疗方案给予苦参素或其衍生物、甘草酸或其衍生物。本发明给出的苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物药物标量，是关于化合物本身给出的，例如100mg盐酸盐形式的苦参素是指含有50mg苦参素的盐酸盐量。

本发明中，活性药物的优选以药物组合物的形式给药，这种组合物可包括多种药物或仅一种药物。所述药物组合物可以通过将上述含量范围的苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物于适量药学上可接受形式与可接受的载体混合后，按照常规的药物制剂的制备方法加以制备。

苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物是分别以其药学上可接受的形式（包括药学上可接受的盐、酯和溶剂化物）作为药物活性剂给药的。本发明的苦参素或其衍生物包括苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱或其可药用盐（包括盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐、富马酸盐以及各种氨基酸盐）。甘草酸或其衍生物包括甘草酸、甘草甜素、异甘草酸、异甘草酸盐、甘草酸盐等，甘草酸盐包括甘草甜素可用药盐、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸苷、甘草酸钠盐、甘草酸钾盐及甘草酸钙盐等。还包括甘草酸苦参碱盐及甘草酸苦参素盐。

可以将所述药物组合物按所述质量配比并加入相应辅料，制成适合口服给药、注射给药、经皮给药、经粘膜吸收给药或其他剂型的制剂形式。所述药物组合物可以制备成大或小容量的注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式，也可以是片剂、胶囊、粉剂、滴丸、微丸、颗粒、锭剂、栓剂、口服液或无菌胃肠外溶液或悬液制剂形式或其他剂型如乳剂、膏剂等。口服液体制剂可以是乳剂、糖浆等形式，也可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适载体重新构成。辅料包括（并不限于）生理上可接受的药用赋形剂及药用辅料。其中药用辅料包括氯化钠、甘露醇、聚维酮K30、葡萄糖、乳糖中的一种或几种及其组合。

为了达到给药的一致性，本发明组合物优选为单剂形式。

用于口服给药的，可含有药学上常规的赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、糊精、聚乙二醇等；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸等；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；药学上可接受的湿润剂，如十二烷基硫酸钠等；悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬酯酸铝凝胶或氢化食用酯等；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇—油酸酯、阿拉伯胶等；无水载体（可包括食用油），例如杏仁油、馏化椰子油、或油性酯；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、丙酯、山梨酸等；矫味剂和甜味剂，如甜叶菊甙、阿斯巴甜、甜菊素、木糖醇、薄荷醇、桔子香精等；还可加着色剂等。制备方法采用本领域常规的制备方法。

对于胃肠外给药，特别是注射剂，可利用两种活性组分分别于无菌载体制备单位液体剂型，并根据所用的浓度将其悬浮或溶解于载体中。在制备液体时，可以将活性成分溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到容器中密封保存。有利的是，为了适合静脉注射可以加入注射剂常用的辅助剂诸如防腐剂、缓冲剂、酸碱度调节剂、渗透调节剂、增溶剂、稳定剂、抗氧剂等。

另外还可按照常规方法将药物组合物中的单味活性制剂或药物组合物制成缓控释制剂，如缓释微丸或控释微丸。

所述药物组合物优选以与相关日剂量适宜的量制成单位剂量。可以每天给药1~6次，但最优选每天给药1次（注射给药）或3次（口服给药及外用给药）。

根据给药方式及制剂要求的不同，该组合物中苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物含量之和可以是总量的0.1%~99%，优选为1%~60%。

本发明通过大量实验证明，苦参素或其衍生物和甘草酸或其衍生物的药物组合物治疗代谢障碍性皮肤病具有特别显著的效果，毒副作用更低。

具体实施方式

以下我们结合实施例具体说明本发明。以下实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非用于限定本发明。

实施例1

氧化苦参碱、甘草酸及其组合物对小鼠急性毒性作用的比较

昆明小鼠随机分为正常对照组及受试药物组，每组十支，雌雄各半。除正常对照组外，受试药物组分别腹腔注射（ip）大剂量氧化苦参碱、甘草甜素及两种组分的组合物一次，连续观察7天，记录动物的死亡时间及死亡数。

结果显示，氧化苦参碱的剂量为950mg/kg时，具有较大毒性，10只小鼠中9支死亡，甘草甜素剂量为950mg/kg时，10只小鼠中2支死亡，而氧化苦参减：甘草甜素为1：1且合用剂量为950mg/kg及苦参素：甘草甜素为2：1且合用剂量为950mg/kg时，无动物死亡，氧化苦参减：甘草甜素为3：1且合用剂量为950mg/kg时，2支动物死亡，说明氧化苦参碱和甘草甜素进行配比组合，其毒性明显降低，且氧化苦参碱、甘草甜素按1：1及2：1配比其毒性小于3：1配比。

表1 氧化苦参碱、甘草酸及其组合物（ip一次）对小鼠急性毒性作用的比较

组别	剂量（mg/kg）	死亡数/总数
			正常对照组	0	0/10
苦	950	9/10
			甘	950	2/10
苦+甘（1：1）	950	0/10
			苦+甘（2：1）	950	0/10
苦+甘（3：1）	950	2/10

备注：“苦”：表示氧化苦参碱；“甘”：表示甘草甜素

实施例2

氧化苦参碱联合复方甘草酸苷治疗一例发疹性黄瘤病临床观察

1 资料和方法

1.1 临床资料患者，李XX，女，40岁，主诉“全身皮疹、微痒一月”。患者无明显诱因全身起疹，微痒，在当地就诊，诊断不祥，予以氯雷他啶口服治疗2周，效果不佳，且皮损增多。临床查体：全身心肺腹未见明显异常，皮肤科情况：全身可见黄红色小丘疹、结节，播散性分布。组织病理诊断符合发疹性黄瘤病。患者合并高甘油三酯血症。

1.2 治疗方法患者静脉滴注氧化苦参碱注射液0.6g100ml/d，复方甘草酸苷100mg/日，治疗8周，疗程后结束后进行疗效判定。

2 结果

患者使用药物8周后皮损完全消退，高甘油三酯血症已有所恢复。无明显不良反应。

3.结论

氧化苦参碱联合复方甘草酸苷治疗发疹性黄瘤病效果显著，并改善高脂血症，未发生不良反应。

实施例3

氧化苦参碱联合复方甘草酸苷治疗一例双下肢皮肤淀粉样变病临床观察

1 资料和方法

1.1 临床资料患者，XX，女，56岁，主诉“双下肢皮疹、痒5年”。临床查体：全身心肺腹未见明显异常，全身浅表淋巴结未见肿大，皮肤科情况：双下腿胫前可见米粒大小半球形棕褐色丘疹，质硬，表面粗燥，丘疹密集成片，互不融合，部分皮疹可见串珠状排列。组织病理诊断符合皮肤淀粉样变病，曾在宁夏医科大学总医院皮肤科住院接受治疗半月，效果不佳，无肝肾功能损害等严重内脏疾病。

1.2 治疗方法患者静脉滴注氧化苦参碱注射液0.6g100ml/d，复方甘草酸苷100mg/日；8周为一疗程，疗程后结束后进行疗效判定。

1.3 安全性评价治疗前、后检查血尿常规、生化常规（包括肝肾功能、血糖、电解质和血脂），并记录治疗期间出现的不良反应。

2 结果

患者使用药物疗程结束后皮损基本消退，无明显不良反应。治疗前后血尿常规及生化指标均未见明显的异常。

3.结论

氧化苦参碱联合复方甘草酸苷治疗皮肤淀粉样变病效果显著，未发生不良反应。

实施例4

氧化苦参碱 200mg

甘草酸二铵 150mg

NaCl 0.9g

注射用水适量

每支100ml

取NaCl，用注射用水搅拌溶解，然后分别加入氧化苦参碱、甘草酸二铵，继续搅拌时完全溶解，添加注射用水至总量，滤过至澄明，罐封，灭菌，即得。

实施例5

氧化苦参碱 200g

甘草甜素150g

羟甲基淀粉钠 10g

乳糖 50g

硬脂酸镁 0.5g

纯水适量

制成1000片

将氧化苦参碱、甘草甜素、预先粉碎过80目筛，取乳糖过80目筛，备用。取过筛的上述细粉按上述处方称取，混合均匀，将混合的粉料放入混合机内，边搅拌边加入纯水，搅拌15分钟制成软材、制粒，湿粒50~60℃干燥，整粒，加入羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

实施例6

氧化苦参碱 200mg

甘草酸二铵 150mg

微晶纤维素 27.5mg

乳糖果—水合物适量

硬脂酸镁 0.5mg

制片

按上述原料、辅料混合均匀后，按照常规湿法制粒，干燥、压片。

实施例7、18β-甘草酸苦参碱盐

取18β-甘草酸165g和苦参碱49.7g加入适量无水甲醇中，室温下搅拌溶解，继续搅拌数分钟后缓慢加入剧烈搅拌的3000ml丙酮中，洗出大量白色结晶性粉末，过滤，于60℃真空干燥，得白色结晶性粉末172g，收率为80.1%。

Mp:204℃分解

[C]^D ₂₀=+24.5(1%乙醇)

元素分析	测定值（%）	计算值（%）
			C	63.88	63.91
H	8.12	8.09
			N	2.70	2.61

实施例8、18β-甘草酸苦参素盐

取18β-甘草酸165g和苦参素106g加入适量无水甲醇中，室温下搅拌溶解，继续搅拌数分钟后缓慢加入剧烈搅拌的3000ml丙酮中，洗出大量白色结晶性粉末，过滤，于60℃真空干燥，得白色结晶性粉末188g，收率为69.4%。

Mp:206℃分解

[C]^D ₂₀=+42.4(1%乙醇)

元素分析	测定值（%）	计算值（%）
			C	63.91	63.98
H	8.31	8.20
			N	4.12	4.15

实施例9、18α-甘草酸苦参碱盐

取18α-甘草酸165g和苦参碱49.7g加入适量无水甲醇中，室温下搅拌溶解，继续搅拌数分钟后缓慢加入剧烈搅拌的3000ml丙酮中，洗出大量白色结晶性粉末，过滤，于60℃真空干燥，得白色结晶性粉末180g，收率为83.8%。

Mp:208℃分解

[C]^D ₂₀=+23.6(1%乙醇)

元素分析	测定值（%）	计算值（%）
			C	63.88	63.91
H	8.10	8.09
			N	2.59	2.61

实施例10、18α-甘草酸苦参素盐

取18α-甘草酸165g和苦参碱106g加入适量无水甲醇中，室温下搅拌溶解，继续搅拌数分钟后缓慢加入剧烈搅拌的3000ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，过滤，于60℃真空干燥，得白色结晶性粉末190g，收率为73.1%。

Mp:210℃分解

[C]^D ₂₀=+24.2(1%乙醇)

元素分析	测定值（%）	计算值（%）
			C	63.79	63.98
H	8.31	8.20
			N	4.19	4.15

实施例11：甘草酸双苦参素复合盐的冻干粉制备

在100ml反应瓶中，加入甘草酸2.00g（2.43mmol）,一水苦参素1.372g(4.86mmol)，加入去离子水30ml，搅拌溶解，过滤，滤液冷冻干燥，得冻干粉末3.26g，收率99.3%.

实施例12：甘草酸三苦参素复合盐的冻干粉制备

在100ml反应瓶中，加入甘草酸2.00g（2.43mmol）,一水苦参素2.06g(7.29mmol)，加入去离子水30ml，搅拌溶解，过滤，滤液冷冻干燥，得冻干粉末3.88g，收率98.8%.

实施例13：甘草酸和苦参素的复合盐的制备

在100ml反应瓶中，加入去离子水40ml，在常温下，加入甘草酸2.00g（2.43mmol）,一水苦参素0.686g(2.43mmol)，搅拌溶解，水浴60℃用水冲泵减压（20mmHg）浓缩至10ml，搅拌下缓慢滴加丙酮，使得析出的白色油状混浊沉淀溶解，当滴加丙酮至20ml时，析出的白色油状混浊沉淀不再溶解，暂停滴加丙酮，搅拌至白色油状沉淀转化为白色固体结晶，约需30分钟至1小时，继续在30分钟内滴加丙酮至60ml，于50℃水浴中搅拌1小时，然后自然冷却至室温搅拌2小时，过滤，丙酮洗涤，于50℃真空干燥，得白色结晶2.2g，m.p：202-204℃, 收率为83.3%。

表.元素分析结果（C₄₂H₆₂O₁₆.C₁₅H₂₄N₂O₂）

	C重量含量	H重量含量	N重量含量
				计算值	62.96%	7.97%	2.57%
实验值	62.43%	7.88%	2.48%

实施例14：甘草酸和苦参素的复合盐的粉针剂制备

在无菌配料间里，称4g甘露醇加入适量容器中，加800ml注射用水，搅拌使之充分溶解，加入50g甘草酸和苦参素的复合盐搅拌溶解，加注射用水至1000ml，在无菌条件下，用0.22µm微孔滤膜过滤后进行分装，装量为每瓶10ml，冷冻干燥，加灭菌塞并轧外盖，即得。

实施例15：组合物的冻干粉的制备

氧化苦参碱与甘草甜素组合物（1~10：1~10）、苦参碱与甘草甜素组合物（1~10：1~10）、氧化苦参碱与甘草酸二胺组合物（1~10：1~10）、苦参碱与甘草酸二胺组合物（1~10：1~10）、甘草酸苦参素复合盐、甘草酸双苦参素复合盐、甘草酸三苦参素复合盐、18α-甘草酸苦参素盐、18α-甘草酸苦参碱盐、18β-甘草酸苦参碱盐、18β-甘草酸苦参素盐、

在常温常压下，将上述成分之一加入试剂瓶中，再加入本技术领域公知的适量的去离子水搅拌，充分溶解后对溶解体系减压浓缩；其次，在搅拌条件下滴入水溶性溶剂，析出白色沉淀；最后，分别在50℃水浴条件下进行搅拌使晶型转化和室温条件下搅拌使析晶完成，之后进行过滤，洗涤，50℃真空干燥等操作步骤制得上述成分之一的白色结晶；或者由上述制得的水溶液冷冻干燥制得冻干粉。

实施例16：组合物的注射剂制备

氧化苦参碱与甘草甜素组合物（1~10：1~10）、苦参碱与甘草甜素组合物（1~10：1~10）、氧化苦参碱与甘草酸二胺组合物（1~10：1~10）、苦参碱与甘草酸二胺组合物（1~10：1~10）、甘草酸苦参素复合盐、甘草酸双苦参素复合盐、甘草酸三苦参素复合盐、18α-甘草酸苦参素盐、18α-甘草酸苦参碱盐、18β-甘草酸苦参碱盐、18β-甘草酸苦参素盐

将上述成分之一50g加入到适当容器中，加入总体积约85%的注射用水，搅拌溶解，测PH值，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节PH值约6.0~6.5，加入900g，搅拌使之溶解，加注射用水至10L，搅拌使均匀后用0.22µm微孔滤膜过滤，冲氮气，灌封，115℃热压灭菌30分钟，灯检，检验，包装。

实施例17：

氧化苦参碱 600mg

甘草酸二胺 150mg

NaCl 0.9g

注射用水适量

取氯化钠用注射用水搅拌溶解，然后分别加入氧化苦参碱、甘草酸二胺，继续搅拌是完全溶解天加注射用水至总量，滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。

实施例18：组合物的片剂制备

上述成分之一 50g

预胶化淀粉 2g

羟丙基纤维素 4g

羧甲基淀粉钠 3.5g

微晶纤维素 1g

硬脂酸镁 0.4g

将上述成分之一与上述各辅料分别过80目筛，混合均匀，有聚维酮制成软材，用14目尼龙筛制粒，50~60℃干燥，14目筛整粒，混合均匀后进行压片制得。

实施例19：组合物的颗粒剂制备

上述成分之一 50g

甜蜜素 8g

乳糖 8g

香精适量

将上述成分之一溶于水，加入淀粉80g、糖粉20g，再加香精适量，混匀，用14~16目筛制粒，60℃以下干燥，包装。

实施例20：组合物的胶囊制备

氧化苦参碱与甘草甜素组合物（1~10：1~10）、苦参碱与甘草甜素组合物（1~10：1~10）、氧化苦参碱与甘草酸二胺组合物（1~10：1~10）、甘草酸苦参素复合盐、甘草酸双苦参素复合盐、甘草酸三苦参素复合盐、18α-甘草酸苦参素盐、18α-甘草酸苦参碱盐、18β-甘草酸苦参碱盐、18β-甘草酸苦参素盐

上述成分之一 50g

淀粉 5g

微晶纤维素 2g

硬脂酸镁 1g

将上述成分之一与上述各辅料分别过筛，并混合均匀，分装于硬胶囊中，即得。

实施例21：组合物的口服液制备

上述成分之一 50g

丙二醇 5g

甘油 1g

明胶 2g

蔗糖 10g

苯甲酸钠 0.1g

柠檬酸 0.5g

香精适量

纯水 100g

将上述成分之一与上述各辅料加入纯水后，搅拌溶解，分装即得。

实施例22：组合物的缓释微丸制备

缓释部分处方（丸1）

丸芯处方

苦参素 200g

甘草甜素 150g

微晶纤维素 15g

羟丙甲纤维素 5g

纯水 200ml

制成1000粒

包衣处方

25%乙基纤维素水分散液 184g

纯水 123g

制成1000粒

分别将微晶纤维素、苦参素、甘草甜素预先粉碎过80目筛，按丸1处方称取，混合均匀，羟丙甲基纤维素水溶液作粘合剂，制微丸，将其于50~60℃干燥，20~30目的小丸，备用。

将制备且选好的微丸，置流化床中，采用底喷方式，通过热空气悬浮流化，进风温度为55℃，料床温度控制在30℃时，调节蠕动泵使其按每分钟5g浆液的速度提供包衣液，雾化压力2bar,开始对流化的小丸连续喷浆，喷浆结束后，降低风量，使微丸于微沸状态下于40℃干燥片刻。取出后置于40℃烘箱中干燥24小时，增重约18%，测定含量，即得。

Claims

1.一种组合物在制备用于治疗皮肤淀粉样变病的药物组合物中的用途，其特征在于，所述组合物由下述两种组分组成：第一组分为苦参素和/或其可药用盐，第二组分为甘草酸和/或其可药用盐，且所述第一组分与所述第二组分的重量配比为6：1。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，其中所述第一组分的含量为50~2000mg，所述第二组分的含量为30~2000mg。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，其中所述第一组分的含量为100~1500mg，所述第二组分的含量为30~1500mg。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，其中所述第一组分的含量为300~1000mg，所述第二组分的含量为100~1000mg。

5.根据权利要求1或2所述的用途，其中苦参素的可药用盐为盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐、富马酸盐或氨基酸盐。