CN105287538B - 苦参素及其衍生物作为制备治疗扁平苔藓药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及苦参素（氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱）的药学上可接受形式或其衍生物，用于制备防治扁平苔藓的应用。

Description

苦参素及其衍生物作为制备治疗扁平苔藓药物中的应用

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种苦参素及其衍生物作为制备治疗扁平苔藓药物中的应用。所述药物为苦参素（氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱）或其药学上可接受形式或其衍生物以及含有该药物的药盒。

背景技术

扁平苔藓(Lichen Planus,LP)是一种发生于皮肤、毛囊、粘膜和指（趾）甲的常见的病因不明的慢性炎症性疾病，皮损通常为紫红色多角形瘙痒性扁平丘疹、有特征性组织病理学变化。病因及发病机制至今尚无定论。有自身免疫、遗传、感染、精神神经、药物、慢性病灶、代谢和内分泌等学说。（一）免疫学发病机制 LP的发病主要是细胞介导的免疫反应为主，激发和伴随体液免疫反应。（二）遗传因素 特发性LP有遗传易感性。（三）感染因素 多年来不断有报道LP发病与细菌、螺旋体、念珠菌和幽门螺杆菌微生物感染有关，但至今未被证实，亦有报道LP与病毒感染有关。已证实丙型肝炎病毒与LP相关，但他为何导致临床损害还不清楚。（四）精神神经因素 LP通常在精神紧张、焦虑及压抑后发病或恶化。（五）药物因素本病可有药物引起，特别是磺胺类、金或汞制剂、链霉素、青霉胺等。（六）与某些疾病有关有文献报道7%~25%的LP患者有异常肝酶升高，活检12%证实有肝病。在LP患者中，慢性活动性肝炎发病率为9.5%~13.5%。（七）酶的异常 有报道LP患者的皮损内，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、琥珀酸脱氢酶、细胞色素氧化酶等呼吸酶活性降低，酸性磷酸酶减少，乳酸脱氢酶增多，铁和叶酸缺乏。这些发现提示LP损害中新陈代谢有变化。

治疗皮肤扁平苔藓的第一线药物是中至高效的外用糖皮质激素。激素局部注射也常用于更分散和更肥厚的皮损。系统应用激素也常用作第二线治疗。口服维A酸也是一种可考虑的方法，但由于其不良反应较重，故仅作为严重的皮肤扁平苔藓的第二线药物。光疗用于扁平苔藓治疗已有许多年，大多数用窄谱中波紫外线(NB-UVB)治疗。PUVA治疗皮肤扁平苔藓也有效，而PUVA和NB-UVB对本病的治疗效果无明显区别，考虑到不良反应的因素，NB-UVB似为更好的治疗选择，而局部用5-氨基酮戊酸光动力疗法能有效地治疗阴茎部扁平苔藓。红斑鳞屑性损害可用氩离子激光照射疣状增殖，肥厚性斑块等损害可采用二氧化碳激光治疗，但可能复发。对小范围的溃疡性损害或有癌变者可行手术切除。许多其他治疗药物包括灰黄霉素、甲硝唑、依法利珠、沙利度胺、柳氟磺吡啶、吗替麦酚酯和硫唑嘌，一般接受其为第三线的治疗。

苦参素具有具有直接抗炎作用、免疫调节作用、抑制细胞增殖，抗病毒杀菌作用、抗缺氧、扩血管、降血脂、抗心律失常、镇静、解热、降温、改善血液流变学各项指标作用。针对扁平苔藓的病因病机，在中枢神经系统，氧化苦参碱具有镇静、镇痛、解热、降温的作用，可改善精神紧张、焦虑及压抑后LP发病或恶化；消化系统，氧化苦参碱、苦参碱具有抗肝损伤作用，有效保护肝细胞，可改善LP患者异常肝酶升高；氧化苦参碱的具有直接抗炎作用，苦参碱是有激素样作用而无激素副作用的强力抗炎药；氧化苦参碱具有较强的免疫调节作用，针对LP的免疫机制，可通过对宿主的抗体水平、免疫细胞的变化、细胞因子及其它炎性调节因子的影响发挥其抗炎作用；氧化苦参碱具有直接的抗病毒杀菌活性，而且杀菌谱较广，针对LP感染引发因素，起到直接的抗病毒杀菌作用。有效防止LP的发生。

本发明通过实验，提供了对于扁平苔藓具有毒副作用低的全新药物，及其制备用于治疗扁平苔藓中的应用。

发明内容

本项发明人通过实验惊奇地发现，苦参素或其衍生物可提供特别有益的治疗扁平苔藓作用，而没有观察到明显的副作用。这种药物还可联合现有的治疗技术如：激素、维A酸类药物、光疗、激光治疗、放射线治疗、光化学疗法及光动力治疗及物理疗法。

本发明的目的是提供一种治疗扁平苔藓的药物，所属药物给予药学上可接受量的，或者药物有效剂量苦参素（氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱）或其衍生物，尤其是药物可接受形式或其药用盐。

苦参素或其衍生物含量为50~3000mg，进一步优选为100~2000mg，更优选为500~1500mg。

给药包括给予苦参素或其衍生物。本发明给出的苦参素或其衍生物药物标量，是关于化合物本身给出的，例如100mg盐酸盐形式的苦参素是指含有50mg苦参素的盐酸盐量。

本发明中，所述药物可以通过将上述含量范围的苦参素或其衍生物于适量药学上可接受形式与可接受的载体混合后，按照常规的药物制剂的制备方法加以制备。

苦参素或其衍生物是分别以其药学上可接受的形式（包括药学上可接受的盐、酯和溶剂化物）作为药物活性剂给药的。本发明的苦参素或其衍生物包括苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱或其可药用盐（包括盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐、富马酸盐以及各种氨基酸盐）。

可以将所述药物按所述质量配比并加入相应辅料，制成适合口服给药、注射给药、经皮给药、经粘膜吸收给药或其他剂型的制剂形式。所述药物可以制备成大或小容量的注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式，也可以是片剂、胶囊、粉剂、滴丸、微丸、颗粒、锭剂、栓剂、口服液或无菌胃肠外溶液或悬液制剂形式或其他剂型如乳剂、膏剂等。口服液体制剂可以是乳剂、糖浆等形式，也可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适载体重新构成。辅料包括（并不限于）生理上可接受的药用赋形剂及药用辅料。其中药用辅料包括氯化钠、甘露醇、聚维酮K30、葡萄糖、乳糖中的一种或几种及其组合。

为了达到给药的一致性，本发明优选为单剂形式。

用于口服给药的，可含有药学上常规的赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、糊精、聚乙二醇等；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸等；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；药学上可接受的湿润剂，如十二烷基硫酸钠等；悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬酯酸铝凝胶或氢化食用酯等；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇—油酸酯、阿拉伯胶等；无水载体（可包括食用油），例如杏仁油、馏化椰子油、或油性酯；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、丙酯、山梨酸等；矫味剂和甜味剂，如甜叶菊甙、阿斯巴甜、甜菊素、木糖醇、薄荷醇、桔子香精等；还可加着色剂等。制备方法采用本领域常规的制备方法。

对于胃肠外给药，特别是注射剂，可利用活性组分分别于无菌载体制备单位液体剂型，并根据所用的浓度将其悬浮或溶解于载体中。在制备液体时，可以将活性成分溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到容器中密封保存。有利的是，为了适合静脉注射可以加入注射剂常用的辅助剂诸如防腐剂、缓冲剂、酸碱度调节剂、渗透调节剂、增溶剂、稳定剂、抗氧剂等。

另外还可按照常规方法将药物中的单味活性制剂或药物组合制成缓控释制剂，如缓释微丸或控释微丸。

所述药物优选以与相关日剂量适宜的量制成单位剂量。可以每天给药1~6次，但最优选每天给药1次（注射给药）或3次（口服给药及外用给药）。

根据给药方式及制剂要求的不同，该药物物中苦参素和或其衍生物含量之和可以是总量的0.1%~99.9%。

本发明通过大量实验证明，苦参素或其衍生物治疗扁平苔藓效果显著，毒副作用轻微。

具体实施方式

以下我们结合实施例具体说明本发明。以下实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非用于限定本发明。

实施例1

氧化苦参碱对小鼠急性毒性作用的比较

昆明小鼠随机分为正常对照组及受试药物组，每组十支，雌雄各半。除正常对照组外，受试药物组分别腹腔注射（ip）大剂量氧化苦参碱一次，连续观察7天，记录动物的死亡时间及死亡数。

结果显示，氧化苦参碱的剂量为950mg/kg时，具有较大毒性，10只小鼠中9支死亡。

表 氧化苦参碱、甘草酸及其组合物（ip一次）对小鼠急性毒性作用的比较

组别	剂量（mg/kg）	死亡数/总数
			正常对照组	0	0/10
苦	950	9/10

备注：“苦”：表示氧化苦参碱。

实施例2

氧化苦参碱治疗扁平苔藓临床观察

1 资料和方法

1.1 临床资料 临床诊断符合扁平苔藓患者5例，男2例，女3例，年龄32~48岁。

1.2 治疗方法 予以静脉滴注氧化苦参碱注射液0.6g100ml/d；均以8周为一疗程，疗程后结束后进行疗效判定。

1.3 。临床痊愈为皮损消退90%以上；显效为皮损消退60%~89%；进步为皮损消退20%~59%；无效为皮损消退20%以下。有效率以临床痊愈加显效计算。

1.4 安全性评价 治疗前、疗程结束后检查血尿常规、生化常规（包括肝肾功能、血糖、电解质和血脂），并记录治疗期间出现的不良反应，发生严重不良反应退出观察者判为无效。

2 结果

3例患者有效率为100%，无明显不良反应。

3.结论

氧化苦参碱治疗扁平苔藓效果显著，有效率达100%，未发生不良反应。

实施例3

氧化苦参碱 600mg

NaCl 0.9g

注射用水 适量

每支100ml

取NaCl，用注射用水搅拌溶解，然后加入氧化苦参碱，继续搅拌时完全溶解，添加注射用水至总量，滤过至澄明，罐封，灭菌，即得。

实施例4

氧化苦参碱 200g

羟甲基淀粉钠 10g

乳糖 50g

硬脂酸镁 0.5g

纯水 适量

制成1000片

将氧化苦参碱预先粉碎过80目筛，取乳糖过80目筛，备用。取过筛的上述细粉按上述处方称取，混合均匀，将混合的粉料放入混合机内，边搅拌边加入纯水，搅拌15分钟制成软材、制粒，湿粒50~60℃干燥，整粒，加入羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

实施例5

苦参碱 200mg

微晶纤维素 27.5mg

乳糖果—水合物 适量

硬脂酸镁 0.5mg

制片

按上述原料、辅料混合均匀后，按照常规湿法。

实施例6：药物的粉针剂制备

在无菌配料间里，称4g甘露醇加入适量容器中，加800ml注射用水，搅拌使之充分溶解，加入50g苦参素搅拌溶解，加注射用水至1000ml，在无菌条件下，用0.22µm微孔滤膜过滤后进行分装，装量为每瓶10ml，冷冻干燥，加灭菌塞并轧外盖，即得。

实施例7：药物的冻干粉的制备

苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱

在常温常压下，将上述成分之一加入试剂瓶中，再加入本技术领域公知的适量的去离子水搅拌，充分溶解后对溶解体系减压浓缩；其次，在搅拌条件下滴入水溶性溶剂，析出白色沉淀；最后，分别在50℃水浴条件下进行搅拌使晶型转化和室温条件下搅拌使析晶完成，之后进行过滤，洗涤，50℃真空干燥等操作步骤制得上述成分之一的白色结晶；或者由上述制得的水溶液冷冻干燥制得冻干粉。

实施例8：药物的注射剂制备

苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱

将上述成分之一50g加入到适当容器中，加入总体积约85%的注射用水，搅拌溶解，测PH值，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节PH值约6.0~6.5，加入900g，搅拌使之溶解，加注射用水至10L，搅拌使均匀后用0.22µm微孔滤膜过滤，冲氮气，灌封，115℃热压灭菌30分钟，灯检，检验，包装。

实施例9：

氧化苦参碱 600mg

NaCl 0.9g

注射用水 适量

取氯化钠用注射用水搅拌溶解，然后分别加入氧化苦参碱继续搅拌是完全溶解天加注射用水至总量，滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。

实施例10：药物的片剂制备

苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱

上述成分之一 50g

预胶化淀粉 2g

羟丙基纤维素 4g

羧甲基淀粉钠 3.5g

微晶纤维素 1g

硬脂酸镁 0.4g

将上述成分之一与上述各辅料分别过80目筛，混合均匀，有聚维酮制成软材，用14目尼龙筛制粒，50~60℃干燥，14目筛整粒，混合均匀后进行压片制得。

实施例11 药物的颗粒剂制备

苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱

上述成分之一 50g

甜蜜素 8g

乳糖 8g

香精 适量

将上述成分之一溶于水，加入淀粉80g、糖粉20g，再加香精适量，混匀，用14~16目筛制粒，60℃以下干燥，包装。

实施例12：药物的胶囊制备

苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱

上述成分之一 50g

淀粉 5g

微晶纤维素 2g

硬脂酸镁 1g

将上述成分之一与上述各辅料分别过筛，并混合均匀，分装于硬胶囊中，即得。

实施例13：药物的口服液制备

氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱

上述成分之一 50g

丙二醇 5g

甘油 1g

明胶 2g

蔗糖 10g

苯甲酸钠 0.1g

柠檬酸 0.5g

香精 适量

纯水 100g

将上述成分之一与上述各辅料加入纯水后，搅拌溶解，分装即得。

实施例14：苦参素的缓释微丸制备

缓释部分处方（丸1）

丸芯处方

苦参素 200g

微晶纤维素 15g

羟丙甲纤维素 5g

纯水 200ml

制成1000粒

包衣处方

25%乙基纤维素水分散液 184g

纯水 123g

制成1000粒

分别将微晶纤维素、苦参素预先粉碎过80目筛，按丸1处方称取，混合均匀，羟丙甲基纤维素水溶液作粘合剂，制微丸，将其于50~60℃干燥，20~30目的小丸，备用。

将制备且选好的微丸，置流化床中，采用底喷方式，通过热空气悬浮流化，进风温度为55℃，料床温度控制在30℃时，调节蠕动泵使其按每分钟5g浆液的速度提供包衣液，雾化压力2bar,开始对流化的小丸连续喷浆，喷浆结束后，降低风量，使微丸于微沸状态下于40℃干燥片刻。取出后置于40℃烘箱中干燥24小时，增重约18%，测定含量，即得。

Claims (2)

1.氧化苦参碱或其可药用盐作为唯一活性成分在制备用于有效治疗扁平苔藓的药物中的用途，所述有效是皮损消退60%以上，其中所述氧化苦参碱的给药方式为静脉滴注。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述可药用盐是盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐或富马酸盐。