CN100457112C - 含有苦参素和甘草酸的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苦参素(氧化苦参碱)和甘草酸或其二者的药学上可接受形式或其可药用盐的药物组合物及其应用，以及含有这些组合物的药盒。这种药物组合物具有加和或协同作用，并具有保肝护肝、治疗肝炎、肿瘤和艾滋病患者的功效，尤其是防治乙型肝炎的功效，所述的患者包括人类和哺乳动物。这些组合物可用于制备防治乙肝、甲肝、丙肝、艾滋病或肿瘤患者的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其应用，所述的药物组合物含有苦参素和甘草酸或其二者的药学上可接受形式或其可药用盐，以及该药物组合物用于制备防治肝炎或与肝炎相关疾病的药物中的应用，特别是防治乙型肝炎的应用。
背景技术
肝脏疾病在我国是一种多发病和常见病。其病因和发病机理极为复杂，目前尚没有对其有着确切有效的防治药物。临床多采用中医辨证论治，并加用一些辅助药物以提高疗效，但是许多病人的预后很差，给社会和家庭带来不良影响。
苦参素有一定抗肝炎病毒和保肝作用，临床上已用于治疗慢性肝炎，但苦参的有效提取物或苦参碱的临床疗效不确切，并存在利尿排钠等副作用，致使尿量过多的病人不宜使用。甘草酸具有抗病毒和保肝作用，临床已用于治疗慢性肝炎，但长期大量口服甘草的有效成分提取物或甘草酸会使病人存在水钠潴留、高血压和低血钾等严重不良反应，而其静脉注射给药，因疗程太长，患者难以接受。
本发明通过大量实验，提供了对肝炎或与肝炎的相关疾病具有加和协同作用且毒副作用更低的全新药物组合物，及其用于制备治疗肝炎或与肝炎相关疾病的药物中的应用。
发明内容
本申请发明人存在令人惊奇的发现，苦参素与甘草酸的药物组合物可提供特别有益的保肝护肝、抗肝炎病毒作用，而没有观察到副作用。而且这种药物组合物特别适合用于治疗急、慢性肝炎，尤其是慢性乙肝或与肝炎相关的疾病。
本发明的目的一是提供一种用于预治人肝炎或与肝炎相关疾病或肿瘤的药物组合物，所述的药物组合物包括顺序给予或同时给予药学上可接受量的，或者药物有效剂量苦参素和甘草酸，或者苦参素和甘草酸的药物可接受形式或其药用盐，其中苦参素的人用每天用量为50-3000mg，甘草酸的每天用量为30-2000mg。
由此可见，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括顺序给予或同时给予药学上可接受形式的苦参素和甘草酸，组合物中苦参素与甘草酸的重量配比为10∶1-1∶10。例如在本发明的组合物中苦参素的含量为50-3000mg，甘草酸的含量为30-2000mg。
苦参素的每天人用量为选自50-500mg、200-1000mg、1000-2000mg或2000-3000mg甘草酸的每天人用量为选自30-500mg、200-1000mg、1000-2000mg。根据权利要求1所述的药物组合物，组合物中苦参素与甘草酸的重量配比为4∶1-1∶4。
同时给药包括给予苦参素和甘草酸，或者将每种活性剂的单独制剂基本上同时给药。
应当理解，苦参素和甘草酸是分别以其药学上可接受的形式作为药物活性剂给药的，其药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、酯和溶剂化物。
本发明的“苦参素”包括苦参素、苦参碱、氧化苦参碱，尤其是苦参素或其可药用盐。本发明的“甘草酸”包括甘草酸、甘草酸盐、甘草甜素，合适的甘草酸盐包括甘草酸二铵、甘草酸单铵、甘草酸钾盐、甘草酸钠盐或甘草酸钙盐，尤其是甘草甜素或其可药用盐。本发明的“药学上可接受的形式”包括人和兽医用途。
为了避免疑问，本发明给出的药学上可接受形式的苦参素或甘草酸的标量，包括mg量时，该标量是关于化合物本身给出的，例如50mg盐酸盐形式的苦参素是指含有50mg苦参素的盐酸盐的量；例如200mg二胺盐形式的甘草酸是指含有200mg的甘草酸的二胺盐的量。
在一个特定方面，该药物组合物包含每天给予50-3000mg的苦参素。特别是，该药物组合物包含每天给予50-500mg、200-1000mg、1000-2000mg或2000-3000mg的苦参素。优选的是，该药物组合物包含每天给予500-1000mg的苦参素。
在一个特定方面，该药物组合物包含每天给予30-2000mg的甘草酸。特别是，该药物组合物包含每天给予30-500mg、200-1000mg、1000-2000mg的甘草酸。优选的是，该药物组合物包含每天给予500-1000mg的甘草酸。
本发明通过实验证明，苦参素与甘草酸的药物组合物可提供的特别有益的保肝护肝、抗肝炎病毒作用，并表现相对于对照的协同作用，所述对照预期为单独的活性药剂的作用总和。
保肝护肝可以利用常规方法来描述其特征，例如通过测定给药后血清中天门冬氨酸氨基转换酶(AST)和丙氨酸氨基转换酶(ALT)的降低来表征药物组合物的保肝护肝作用。
在一个优选的方面，本发明的药物组合物的两种活性剂的剂量水平将小于达到单纯加和的保肝护肝、抗病毒作用所需要的剂量。
在本发明中，活性药物优选以药物组合物的形式给药，如上所示，这种组合物可包括多种药物或仅一种药物。
因此，本发明的另一目的是提供一种药物组合物，该组合物含有50-3000mg的苦参素和30-2000mg的甘草酸或其二者药学上可接受形式或其可药用盐，以及药学上可接受的载体。在一个特定方面，该药物组合物中可以含有50-500mg、200-1000mg、1000-2000mg或2000-3000mg的苦参素，优选的是，该药物组合物中含有500-1000mg的苦参素；在另一个特定方面，该药物组合物中可以含有30-500mg、200-1000mg、1000-2000mg的甘草酸，优选的是，该药物组合物含有500-1000mg的甘草酸。该组合物可以通过将药学上可接受量的苦参素和甘草酸或其二者药学上可接受形式或其可药用盐与药学上可接受的载体混合后，按照常规的制剂制备方法加以制备。
本发明的另一目的是提供特定重量配比的苦参素与甘草酸的组合物，这些组合物具有优异的协同作用，并且可以明显降低单一活性剂的毒性。苦参素与甘草酸的合适重量配比为10∶1-1∶10，优选4∶1-1∶4，更优选4∶1-1∶2、2∶1-1∶4或2∶1-1∶2，最优选2∶1-1.5∶1。
除非另有说明，本发明所述的配比均为重量配比。
通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法，例如经皮给药。
该组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂，或口服液或无菌胃肠外溶液或悬液等液体制剂形式。
该组合物可以是大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式。
为了达到给药的一致性，本发明组合物优选为单剂形式。
用于口服给药的单剂表示形式可以是片剂和胶囊，并可含有常规赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂，诸如十二烷基硫酸钠。
这些组合物优选以与相关日剂量适宜的量制成单位剂量。合适的苦参素的单位剂量包含50-3000mg的各种剂量。可以每天给药1-6次，但最优选每天给药1次(注射给药)或3次(口服给药)。
甘草酸的合适剂量包括每天给予30-2000mg的各种剂量，可以50-450mg/日(注射，例如每次给药1-2次)或300-1500mg/日(口服，一日三次)给药。
固体口服组合物可以用常规的混合、填充或压片法制备。重复混合操作可以用于将活性剂充分分布到使用大量填充剂量的组合物中。这样的操作当然是本领域中常规的。片剂可以按照常规制备方法制得包衣片或素片。
口服液体制剂可以是例如乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适的载体重新构成。这种液体制剂可以含有常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇—油酸酯、或阿拉伯胶；无水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、馏化椰子油或油性酯，所述的油性酯包括甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要，还可加入常规调味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，特别是注射剂，可利用两种活性组分分别与无菌载体制备单位液体剂型，并且根据所用的浓度将其悬浮或溶解于载体中。在制备溶液时，可以将活性成分溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到小瓶或安瓿中并密封。有利的是，可以将辅助剂诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于该载体中。为了增强稳定性，可以将该组合物冷冻后再填充到小瓶中，并在真空下除去水分。胃肠外悬液是用实质上相同的方式制备而得，只是活性组分不是溶解于载体中，而是悬浮于载体中，且灭菌不是通过过滤完成。该活性组分可以通过与环氧乙烷接触后，再悬浮于无菌载体中而进行灭菌。有利的是，在该组合物中包含表面活性剂或湿润剂以促进该化合物均匀分布。
另外，还可按照常规方法将药物组合物中的单味活性制剂或药物组合物物制成缓控释制剂，如缓释微丸或控释微丸。
根据不同的给药方法，组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的活性物质。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1：刀豆蛋白A(Con-A)所致的免疫性小鼠肝损伤模型
动物：1)昆明小鼠，雄性，18-22克，由中国医学科学院动物实验繁育场提供。许可证编号：SCXK11-00-0006。
2)ICR小鼠：雄性，体重20-24g，由维通利华实验动物技术有限公司提供，合格证：SCXK(京)2002-0003
样品：受试药物苦参素、甘草甜素分别用注射用生理盐水配制成所需浓度。
雄性昆明小鼠随机分为正常对照组、模型对照组及受试药物组，每组12只。除正常对照组外，模型对照组及受试药物组分别于首日下午、次日上午、次日下午各腹腔注射(ip)相应的生理盐水或受试药一次，于末次给药后一小时，静脉注射相应浓度为20mg/kg的ConA20ml/kg。受试药物组分为单一成分给药组，以及苦参素与甘草甜素的不同配比给药组，其配比情况可见于表1。动物禁食过夜16小时后，断头处死动物，取血分离血清，按试剂盒说明测定血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷丙转氨酶(AST)活性。
通过与ConA模型组比较，可见，苦参素与甘草甜素的不同配比组合物(腹腔注射4次)对ConA引起的小鼠肝损伤具有明显的保护作用。
表1 苦参素与甘草甜素的不同配比组合物对ConA引起的小鼠肝损伤的保护作用
| 组别 | 剂量(mg/kg) | ALT(U/L±SD) |
| 正常(对照组) | 0 | 23.35±4.69 |
| ConA(模型组) | 28 | 285.29±82.93 |
| 苦100+甘100 | 100+100 | 227.31±91.96 |
| 苦100+甘50 | 100+50 | 132.16±79.84<sup>**</sup> |
| 苦100+甘25 | 100+25 | 186.8±160.24 |
| 苦50+甘100 | 50+100 | 197.79±87.94<sup>*</sup> |
| 苦50+甘50 | 50+50 | 127.94±76.37<sup>**</sup> |
| 苦50+甘25 | 50+25 | 245.76±151.24 |
| 苦25+甘100 | 25+100 | 216.8±142.68 |
| 苦25+甘50 | 25+50 | 195.72±81.00<sup>**</sup> |
| 苦 | 200 | 139.75±89.76<sup>**</sup> |
| 甘 | 200 | 175.34±60.16<sup>**</sup> |
备注：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。“苦”表示苦参素，“甘”表示甘草甜素。
实施例2：苦参素与甘草甜素的不同配比组合物对刀豆蛋白A(Con-A)所致的免疫性肝损伤的保护作用
本实施例通过刀豆蛋白A(Con-A)所致的免疫性小鼠肝损伤模型，观察了苦参素和甘草甜素的合用总剂量为190mg/kg的不同配比组合物对ConA引起的小鼠肝损伤的具有明显的保护作用。
所用实验方法和ConA模型同实施例1，每组实验12只雄性昆明小鼠。从降转氨酶的活性降低来看，苦参素∶甘草甜素的2∶1或者苦参素与甘草甜素的1∶4药物组合物对ALT、AST活性降低作用效果明显优于单独使用苦参素或甘草甜素的作用。
通过与ConA模型组比较，可见，苦参素∶甘草甜素的不同配比组合物(腹腔注射4次)对ConA引起的小鼠肝损伤具有明显的保护作用。
表2 苦参素与甘草甜素的不同配比组合物对ConA引起的小鼠肝损伤的保护作用
备注：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。“苦”表示苦参素，“甘”表示甘草甜素。
实施例3：扑热息痛(PHAA)引起的小鼠肝损伤模型
雄性昆明小鼠随机分为正常对照组、模型对照组及受试药物组，每组12只。除正常对照组外，模型对照组及受试药物组分别于首日下午、次日上午、次日下午各腹腔注射(ip)相应的生理盐水或受试药一次，于末次给药后一小时，腹腔注射相应浓度为185mg/kg的扑热息痛20ml/kg。动物禁食过夜，16小时后断头处死动物，取血分离血清，按试剂盒说明测定血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷丙转氨酶(AST)活性。
通过与扑热息痛模型组比较，可见，苦参素、甘草甜素的不同配比组合物(腹腔注射3次)对扑热息痛(PHAA)引起的小鼠肝损伤具有明显的保护作用。
表3 苦参素与甘草甜素的不同配比组合物对PHAA引起的小鼠肝损伤的保护作用
备注：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。“苦”表示苦参素，“甘”表示甘草甜素。
实施例4：苦参素∶甘草甜素为1.5∶1和2∶1的组合物对ConA小鼠肝损伤模型的保护作用
据文献报道，苦参素有一定的抗肝炎病毒作用，而甘草甜素仅具有保肝作用，且苦参素的毒性比甘草甜素大，因此，我们根据上述的正交试验结果，进一步研究了合用剂量为50mg/Kg、100mg/Kg、200mg/Kg的组合物，比较了重量配比为苦参素∶甘草甜素＝2∶1或1.5∶1对ConA小鼠肝损伤模型的保护作用。每组实验小鼠12只，结果显示，苦参素与甘草甜素为1.5∶1的组合物对ALT的降低作用优于2∶1组合物，且合用剂量为100mg/Kg、200mg/kg时均有效，参见表4。
表4 苦参素∶甘草甜素为2∶1和1.5∶1的组合物对ConA所致的小鼠肝损伤模型
的保肝作用比较
备注：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。“苦”表示苦参素，“甘”表示甘草甜素。
实施例5：苦参素、甘草酸及其组合物对小鼠急性毒性作用的比较
昆明小鼠随机分为正常对照组及受试药物组，每组10只，雌雄各半。除正常对照组外，受试药物组分别腹腔注射(ip)大剂量苦参素、甘草甜素及两种组分的组合物一次，连续观察7天，记录动物的死亡时间和死亡数。
结果显示，苦参素的剂量为952mg/kg时具有较大的毒性，10只小鼠中有8只死亡，甘草甜素的剂量为952mg/kg组中10只小鼠中有2只死亡，苦参素∶干草甜素为2∶1且合用剂量为952mg/kg时有一只动物死亡，说明仍稍有一定的毒性，而苦参素∶干草甜素为1.5∶1且合用剂量952mg/kg时无动物死亡，其毒性小于2∶1配比组。可见，苦参素∶干草甜素按1.5∶1进行配比组合既有明显的保肝效果，且其毒性很低，该复方制剂对肝炎或其相关疾病具有较好的治疗优势。
表5 苦参素∶甘草甜素为2∶1和1.5∶1的组合物(ip一次)对小鼠的急性毒性
作用比较
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 死亡数/总数 |
| 正常 | 0 | 0/10 |
| 苦 | 952 | 8/10 |
| 甘 | 952 | 2/10 |
| 苦+甘 | 952(1.5∶1) | 0/10 |
| 苦+甘 | 952(2∶1) | 1/10 |
备注：“苦”表示苦参素，“甘”表示甘草甜素。
实施例6：苦参素∶甘草甜素为1.5∶1.0的组合物对D-半乳糖胺+脂多糖(LPS)引起小鼠肝损伤的保护作用
实验方法同实施例1。
每组实验小鼠12只。与模型对照组比较，苦参素∶甘草甜素为1.5∶1.0组合物(i.p 3次/2天)对D-半乳糖胺+脂多糖引起的小鼠肝损伤具有明显的保护作用，且组合物在其合用剂量为200mg/kg、100mg/kg时能明显降低ALT和AST的活性，而同比剂量的苦参素或甘草甜素基本上无效。可见，组合物对肝损伤的保护作用明显优于单一活性剂的保肝作用。
表6 苦参素∶甘草甜素为1.5∶1.0的组合物对D-半乳糖胺+脂多糖(LPS)
引起小鼠肝损伤的保护作用
备注：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。“苦”表示苦参素，“甘”表示甘草甜素。
实施例7：苦参素∶甘草甜素的重量配比为1.5∶1.0的组合物对Con-A所致的免疫性小鼠肝损伤的保护作用
实验方法同实施例1。
每组实验雄性昆明小鼠12只。与模型对照组比较，可见，苦参素∶甘草甜素为1.5∶1.0的组合物(ip.3次/2天)对Con-A所致的免疫性小鼠肝损伤具有明显的保护作用，且组合物在合用剂量为100mg/kg、200mg/kg时显著降低ALT和AST的活性，而同比剂量的苦参素或甘草甜素对ALT和AST活性的降低虽然亦有一定作用，但远不如复方合用的效果明显。
表7 苦参素∶甘草甜素为1.5∶1.0的组合物对Con-A所致的免疫性小鼠肝损伤的保
护作用
备注：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。“苦”表示苦参素，“甘”表示甘草甜素。
实施例8：苦参素∶甘草甜素为1.5∶1.0的组合物对扑热息痛(PHAA)引起小鼠肝损伤的保护作用
实验方法同实施例3。
每组实验雄性昆明小鼠12只。与模型对照组比较，可见，苦参素∶甘草甜素为1.5∶1.0组合物对扑热息痛(PHAA)引起小鼠肝损伤具有明显的保护作用，且组合物在合用剂量为100mg/kg、200mg/kg时显著降低ALT和AST的活性，而同比剂量的苦参素或甘草甜素对ALT和AST活性的降低虽然亦有一定作用，但远不如复方合用的效果明显。
表8 苦参素∶甘草甜素为1.5∶1.0的组合物对扑热息痛(PHAA)引起小鼠肝
损伤的保护作用
备注：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。“苦”表示苦参素，“甘”表示甘草甜素。
实施例9：苦参素∶甘草甜素为1.5∶1.0的组合物对CCl4引起小鼠肝损伤的保护作用
实验方法同实施例1，实验方法给出实验模型或引用参考文献。
每组实验雄性昆明小鼠12只。与模型对照组比较，可见，苦参素∶甘草甜素为1.5∶1.0组合物(i.p 3次/2天)对CCl4引起小鼠肝损伤具有明显的保护作用，且组合物的合用剂量为200mg/kg时显著降低ALT和AST的活性，而同比剂量的苦参素或甘草甜素对ALT和AST活性的降低几乎无效。
表9 苦参素∶甘草甜素为1.5∶1.0的组合物对CCl4引起小鼠肝损伤的保护作用
| 组别 | 剂量(mg/kg) | ALTU/L±SD | ASTU/L±SD |
| 正常对照 | 0 | 19±11 | 81±13 |
| CCl<sub>4</sub> | 459±173 | 262±73 | |
| 甘草甜素 | 80 | 357±162 | 207±92 |
| 苦参素 | 120 | 324±258 | 221±127 |
| 苦120+甘80 | 200 | 147±226<sup>**</sup> | 194±140 |
| 苦60+甘40 | 100 | 326±177 | 259±72 |
| 苦30+甘20 | 50 | 470±232 | 331±115 |
备注：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。“苦”表示苦参素，“甘”表示甘草甜素。
实施例10：
苦参素 200mg
甘草酸二铵 150mg
微晶纤维素 27.5mg
乳糖果一水合物 适量
硬脂酸镁 0.5mg
每片378.15mg
按上述原料、辅料混合均匀后，按照常规湿法制粒，干燥，压片。
实施例11：
苦参素 600mg
甘草酸二铵 150mg
NaCl 0.9g
注射用水 适量
每支100ml
取氯化钠，用注射用水搅拌溶解，然后分别加入苦参素、甘草酸二铵，继续搅拌使完全溶解，添加注射用水至总量，滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。
实施例12：
缓释微丸制备
缓释部分处方(丸1)
丸芯处方
苦参素 200g
甘草甜素 150g
微晶纤维素 15g
羟丙甲纤维素 5g
纯水 200ml
制成 1000粒
包衣处方
25％乙基纤维素水分散液 184g
纯水 123g
制成 1000粒
分别将微晶纤维素、苦参素、甘草甜素预先粉碎过80目筛，按丸1处方称取，混合均匀，羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，制微丸，将其于50～60℃干燥，选20～30目的小丸，备用。
将制备且选好的微丸，置流化床中，采用底喷方式，通过热空气悬浮流化，进风温度为55℃，料床温度控制在30℃时，调节蠕动泵使其按每分钟5g浆液的速度提供包衣液，雾化压力2bar，开始对流化的小丸连续喷浆，喷浆结束后，降低风量，使微丸于微沸状态下于40℃干燥片刻。取出后置于40℃烘箱中干燥24小时，增重约18％，测定含量，即得。
Claims (10)
1.一种药物组合物，所述的药物组合物包括顺序给予或同时给予药学上可接受形式的苦参素和甘草酸，组合物中苦参素与甘草酸的重量配比为2∶1-1.5∶1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中苦参素的每天人用量为1000-2000mg，甘草酸的每天人用量为1000-2000mg。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中苦参素的每天人用量为500-1000mg，甘草酸的每天用量500-1000mg。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中苦参素与甘草酸的重量配比为1.5∶1。
5.根据权利要求1-4任一所述的药物组合物，其中所述的苦参素为氧化苦参碱或其可药用盐。
6.根据权利要求1-4任一所述的药物组合物，其中所述的甘草酸为甘草甜素或其可药用盐。
7.根据权利要求1-4任一所述的药物组合物，其中所述药物组合物的制剂形式为注射剂、粉针剂、片剂、缓释剂、滴丸、冲剂、胶囊剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述的缓释剂为缓释微丸。
9.根据权利要求1-8任一所述的药物组合物在制备防治肝炎或与肝炎相关疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其中所述的肝炎为乙型肝炎。
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| CNB2004100380172A CN100457112C (zh) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | 含有苦参素和甘草酸的药物组合物及其应用 |
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| 苦参素联合甘草酸二铵治疗慢性乙型肝炎52例. 周建芳.医药导报，第23卷第1期. 2004 * |
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