CN111714499B - 一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物组合物，所述药物组合物包含药物活性成分和药学上可接受的载体，其中所述药物活性成分是：(a)(1R,2R)‑N‑(5‑甲基‑4‑氧代‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑2‑[4‑(1H‑吡唑‑3‑基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺或其药学上可接受的盐和(b)任选的用于治疗多囊卵巢综合征的其它药物活性成分。本发明还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗多囊卵巢综合征的药物中的用途。

Description

一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物组合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物组合物。

背景技术

多囊卵巢综合征(PCOS，又称Stein-Leventhal综合征)是一种常见于育龄期妇女的复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病，以持续无排卵(排卵功能紊乱或丧失)和高雄激素血症(妇女体内男性激素产生过剩)为特征，主要临床表现为月经稀发、不孕、多毛、肥胖、痤疮、双侧卵巢多囊性增大等症状。本病可伴有高雄激素血症、高胰岛素血症、黄体生成素/卵泡刺激素比值增大、胰岛素抵抗及代谢水平紊乱等内分泌及代谢异常，其中高雄激素血症是多囊卵巢综合症的突出特点，尤其是卵巢局部的高雄激素环境可能是导致多囊卵巢综合症的关键所在。

从发病因素来看，多囊卵巢综合症是具有多基因遗传倾向的代谢性疾病，也是多个病因引起共同的最终表现，但确切病因至目前仍不能十分确定，一般认为与遗传、青春期发育亢进、高胰岛素和胰岛素抵抗、环境化合物、精神和心理因素、某些药物致病因素有关，也可能还存在未发现的致病因素。

目前，多囊卵巢综合症的治疗手段主要包括中医、西医、中西医结合以及其他方式等。中医治疗方法多以疏肝解郁、补肾填精等为治则，利用中药复方改善机体阴阳气血，调经助孕。杨鉴冰等人采用口服自拟中药补肾降雄助孕汤(熟地10g、山萸肉10g、菟丝子20g、枸杞10g、紫石英15g、鹿角霜10g、白术10g、茯苓20g、清半夏10g、丹参20g、当归10g、茺蔚子15g、白芍10g、补骨脂10g、枳壳10g、炙草6g)治疗多囊卵巢综合症并取得了较好的效果(杨鉴冰，徐彭丽，姚飞.中西医结合治疗多囊卵巢综合征排卵障碍的临床观察[J].辽宁中医杂志，2011，38(9):1845－1847)。西医治疗方法主要包括使用炔雌醇环丙孕酮(达英-35)降低雄激素水平、枸橼酸克罗米芬诱发排卵、二甲双胍降低糖耐量和治疗胰岛素抵抗等等。

鉴于多囊卵巢综合征的发病机制的复杂性，在本领域中还存在着对治疗多囊卵巢综合症的药物的未满足的需求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物组合物。

本申请的发明人通过实验意外地发现，如以下结构式I所述的(1R,2R)-N-(5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺(以下简称化合物I)具有治疗多囊卵巢综合征的药理活性，因而可用于制备用于治疗多囊卵巢综合征的药物组合物

为此，本发明提供一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物组合物，所述药物组合物包含药物活性成分和药学上可接受的载体，其中所述药物活性成分是：(a)化合物I或其药学上可接受的盐和(b)任选的用于治疗多囊卵巢综合征的其它药物活性成分。

化合物I先前公开于阿斯利康(瑞典)有限公司的专利申请WO2016/177703A1中。WO2016/177703A1一般地涉及可用作5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)抑制剂的吡唑衍生物。根据该专利文献报道的信息，这些吡唑衍生物能够高效地抑制FLAP并由此抑制白三烯的产生，并因此可用于治疗和/或预防动脉硬化、冠状动脉疾病、冠心病等心血管疾病。化合物I的化学名称、结构式、制备方法和相应的结构确认数据描述于实施例17中。但是，该专利文献并未提及所述化合物具有治疗多囊卵巢综合征的药理活性，而这构成了本发明的预料不到的发现。

术语“药学上可接受的盐”以本领域中通常已知的含义使用。例如，药学上可接受的盐可以由化合物I与药学上可接受的无机酸或有机酸形成，其包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐等。

本发明所述的药物组合物中除了化合物I或其药学上可接受的盐以外还可以任选地包含用于治疗多囊卵巢综合征的其它药物活性成分。本发明对于所述用于治疗多囊卵巢综合征的其它药物活性成分的种类没有特别的限制。在一个实施方案中，所述用于治疗多囊卵巢综合征的其它药物活性成分选自口服避孕药如炔雌醇环丙孕酮、糖皮质激素如地塞米松和强的松、促排卵药物如枸橼酸克罗米芬、胰岛素增敏药物如二甲双胍、曲格列酮、罗格列酮等中的一种或多种。

本发明所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”是指适用于与活性成分一起配制成施用给对象且不会给对象造成不可接受的毒性的药物组合物的载体。为了制备药物组合物，可以采用本领域内通常使用的任何药学上可接受的载体。例如，为了制备口服给药的固体剂型，可以使用本领域已知的固体载体。固体载体的实例有填充剂如乳糖、葡萄糖、糖粉、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇等；粘合剂如甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚维酮、淀粉浆、胶浆等；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉纳、交联聚维酮、羟丙基淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉等。另外，还可以使用着色剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等物质，只要它们和已使用的活性成分相容即可。采用上述固体载体，可以将本发明的药物组合物制备成例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂等形式。

本发明所述的药物组合物可以通过任何适当的给药途径给药。优选地，本发明所述的药物组合物通过口服途径给药。应当理解的是，适当的给药途径取决于多种因素，其包括但不限于待治疗的患者的年龄、性别、体重、一般医学情况、待治疗的疾病的性质和严重度。

本发明的化合物I或其药学上可接受的盐和任选的用于治疗多囊卵巢综合征的其它药物活性成分在所述药物组合物中的含量将是有效的量，该量可以由本领域技术人员通过常规实验容易地确定。例如，所述药物组合物中可以含有0.1-100mg，优选0.5-50mg，更优选1-20mg的化合物I或其药学上可接受的盐。然而，在对患者安全和方便时，也可以使用更高剂量的化合物I或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗多囊卵巢综合征的药物中的用途。

为了使本发明的实质得到进一步理解，下面将结合具体实施例对本发明的实施方案及其效果进行描述。但是，应当理解，这些描述只是用于进一步说明本发明的特征和优点，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。

具体实施方式

实施例1片剂组合物

制备方法：将所示配方量的化合物I、微晶纤维素和乳糖混匀并用10mg/ml的明胶溶液造粒。然后，将湿颗粒过筛并干燥，然后与淀粉、滑石粉和硬脂酸镁混合，过筛，并压制成片剂。

实施例2化合物I对多囊卵巢综合征的药理学活性的体内实验

本实验的目的是利用左旋甲基炔诺酮联合人绒毛膜促性腺激素诱发的大鼠多囊卵巢综合征体内模型来考察本发明的化合物I对多囊卵巢综合征的药理学活性。

本实验的实验方法如下：

实验动物：

本实验采用24日龄的健康雌性SD大鼠作为实验动物。将动物饲养在室温20-23℃、空气湿度为40％-60％、每12小时切换光照/黑暗的洁净的动物房中。动物可自由进食和饮水。

实验方法：

将大鼠用戊巴比妥钠(浓度：3mg/ml，剂量30mg/kg体重)麻醉，用手术刀在下腹部做一长度为约0.5cm的切口，用皮下埋植套管针埋入左旋甲基炔诺酮硅胶棒(3mm)(每根含75mg左旋甲基炔诺酮),然后缝合切口并消毒。3日后，于大鼠颈部注射人绒毛膜促性腺激素(HCG)(剂量为1.5IU/只)，每日2次，共持续注射9天。空白对照组于造模当日仅切口缝合消毒，不埋植左旋甲基炔诺酮硅胶棒，并且在3日后不注射人绒毛膜促性腺激素，仅注射等量生理盐水。

人绒毛膜促性腺激素给药结束后，将造模的大鼠随机分为阴性对照组、阳性对照组、化合物I低剂量组、化合物I中剂量组和化合物I高剂量组，每组10只。另取10只未造模的大鼠作为空白对照组。

各实验组的给药方案如下：

阳性对照组：灌胃给予20mg/kg的稀释于生理盐水中的醋酸环丙孕酮，每天1次，持续14天。

化合物I低剂量组：灌胃给予10mg/kg的稀释于生理盐水中的化合物I，每天1次，持续14天。

化合物I中剂量组：灌胃给予20mg/kg的稀释于生理盐水中的化合物I，每天1次，持续14天。

化合物I高剂量组：灌胃给予40mg/kg的稀释于生理盐水中的化合物I，每天1次，持续14天。

阴性对照组和空白对照组：灌胃给予相当量的生理盐水，每天1次，持续14天。

给药14天后，将大鼠断颈取血，测量大鼠体重，并剖腹取出双侧卵巢并称重。血样经2000r/min离心10min，取血清，采用放射免疫法测定卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇、睾酮和性激素结合球蛋白的水平。

实验结果如表1和表2所示。

表1各组大鼠的体重和卵巢重量

组别	体重(g)	卵巢重量(g)
			空白对照组	103.5±6.8	0.012±0.02
阴性对照组	127.3±9.9	0.026±0.05
			阳性对照组	120.6±5.7	0.019±0.004
化合物I低剂量组	117.9±7.6	0.018±0.03
			化合物I中剂量组	113.4±8.2	0.016±0.02*
化合物I高剂量组	106.9±4.1*	0.013±0.01*

表2各组大鼠的血清激素水平

注：结果表示为均值±标准差，*表示与阴性对照组比较，p<0.05。

以上结果提示，化合物I明显能够抑制大鼠的体重增加和卵巢重量增加，降低大鼠血清中的黄体生成素、睾酮、雌二醇的水平，同时升高卵泡刺激素和性激素结合球蛋白的水平，具有一定的剂量依赖性，并且在相同剂量下的活性强于阳性对照药醋酸环丙孕酮。不希望收到理论的限制，其机制可能为：化合物I通过抑制大鼠的食欲，引起体重下降，减少脂肪积累，使血液中胆固醇的水平降低，导致睾酮合成的原料减少，以致血清中睾酮的水平下降；另一方面，化合物I可能通过作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，整体调节多囊卵巢综合征大鼠的异常的血清激素水平，纠正内分泌紊乱，从而对大鼠起到促排卵作用。因此，化合物I可能不失为多囊卵巢综合征的临床治疗的一种新选择。

Claims (1)

1.(1R,2R)-N-(5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗多囊卵巢综合征的药物中的用途。