CN107646036A - 可用作5‑脂氧合酶激活蛋白(flap)抑制剂的吡唑衍生物 - Google Patents

可用作5‑脂氧合酶激活蛋白(flap)抑制剂的吡唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本申请涉及新颖的具有化学式(I)的化合物

Description

可用作5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)抑制剂的吡唑衍生物
技术领域
本申请涉及抑制5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)以及因此抑制白三烯产生的新颖化合物，涉及其在治疗和/或预防临床病症中的用途，所述临床病症包括心血管疾病(CVD)(如动脉硬化、冠状动脉疾病(CAD)、冠心病(CHD)、心力衰竭(HF)、高危冠状动脉疾病(HRCAD)、以及腹主动脉瘤(AAA))，涉及其用于治疗性用途的方法，涉及包含它们的药物组合物并且涉及制备此类化合物的方法。
背景技术
FLAP，5-脂氧合酶激活蛋白，在通过5-脂氧合酶(5-LO)途径产生白三烯中起着关键作用。具体而言，FLAP介导底物、花生四烯酸的转移，将其从膜磷脂释放到5-LO的活性位点。白三烯是由白细胞释放的脂质介质，特别是嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞以及单核细胞/巨噬细胞。它们属于更宽类别的脂质介质，称之为类二十烷酸，由从细胞膜中释放的花生四烯酸形成。存在两个不同类别的白三烯，LTB4与CysLT(LTC4、LTD4以及LTE4)。LTB4的功能包括化学吸引与白细胞激活、抑制中性粒细胞细胞凋亡、以及激活粘附分子表达。通过结合至两种不同G蛋白偶联受体(BLT1与BLT2)中的一种来介导这类效果，这些受体差别在于它们的亲和力以及对LTB4的特异性。半胱氨酰白三烯具有作用于血管的特性并且可以影响血流与血管通透性、由两种CysLT受体(CysLT1与CysLT2)介导的活动。
为了引发白三烯生物合成，5-LO易位至细胞内膜(如核膜)，其与FLAP在膜上相互作用。由胞质PLA2(cPLA2)从膜磷脂释放的花生四烯酸经由FLAP转移至5-LO，在这之后5-LO立体定向地在第五个碳位置处结合氧，由此形成5(S)-HpETE。随后其被5-LO转化为LTA4，LTA4是对于白三烯B4(LTB4)与半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4以及LTE4)的常用前体。LTA4转化为LTB4是由LTA4水解酶(LTA4H)介导的，该水解酶是锌依赖性环氧物水解酶。半胱氨酰白三烯的形成涉及LTA4共轭至谷胱甘肽，其由细胞膜中与FLAP相关联的LTC4合酶所介导，并且所得LTC4可通过肽酶活性进一步被处理为LTD4和LTE4。
限制5-LO或FLAP的功能的化合物可导致对白三烯产生的抑制。FLAP抑制剂直接结合至细胞膜中的FLAP并且通过阻止5-LO的膜易位和/或花生四烯酸底物供应至其活性位点来阻止白三烯生物合成。以此方式，通过抑制常用前体LTA4的产生，FLAP的抑制阻止了LTB4与cysLT二者的产生。不同于5-LO抑制剂，FLAP抑制剂不通过5-LO直接遏制花生四烯酸的氧化并且不抑制溶解的细胞抽提物中的白三烯产生。
尽管药物对付危险因素(如高胆固醇含量以及血压升高)具有有效性，仍需要进一步的治疗选择来降低动脉粥样硬化性心血管疾病及其后遗症。脂质沉积在动脉硬化斑块形成中的作用是得到确认的。然而，动脉粥样化形成中的另一个关键因素是炎症，包括将炎症细胞募集至动脉粥样硬化病变以及它们在斑块内的激活两者。靶向炎症的药理学方法由此可以为治疗患有动脉硬化的患者提供新颖方法。通过给予FLAP抑制剂来抑制白三烯产生是一种这样的方法。
与心血管疾病相关的另一个危险因素是微血管功能障碍。除减少作用于血管的半胱氨酰白三烯的产生之外，通过弱化白细胞激活以及与微脉管系统的相互作用，FLAP的药理学抑制可改善心血管疾病患者的微血管功能。
FLAP、5-LO途径活性、白三烯产生与心血管疾病之间的联系由以下多条证据来支持：1)与动脉硬化斑块进展以及可引起斑块破裂和导致心肌梗塞(MI)的血栓形成的斑块不稳定性的症状相关联，5-LO途径的表达与活性增加(斯潘布鲁克(Spanbroek)等人(2003)PNAS 100，1238；西波隆(Cipollone)等人(2005)ATVB 25，1665)；2)在最近发生急性冠状动脉综合征(ACS)事件之后的时间内，血液和尿液中白三烯水平增高(桑切斯-加拉(Sanchez-Gala)等人(2009)心血管研究(Cardiovascular Research)81，216；卡里(Carry)等人(1992)循环(Circulation)85，230)；3)FLAP(ALOX5AP)基因中基因单倍型与心肌梗塞的风险显著关联(海尔格多蒂尔(Helgadottir)等人(2004)自然遗传学(Nature Genetics)36，233)。
在过去的几十年里，很多公司一直将FLAP作为目标追寻，而与这些努力相关的专利资料在各种出版物中进行了总结。参见例如，佩尔戈拉(Pergola)&维尔茨(Werz)，治疗专利专家评论(Expert Opin.Ther.Patents)(2010)20(3)；以及霍夫曼(Hofmann)&施博德(Steinhilber)治疗专利专家评论(Expert Opin.Ther.Patents)，(2013)23(7)与惠特林(Whatling)生物有机化学与医药化学快报(Bioorg.Med Chem.Lett.)(2015)25(2607)。然而，本申请显示了不同于这些之前专利资料的一类新型的化合物。
本申请通过提供用于治疗或预防心血管疾病及相关病症的化合物、组合物以及方法满足了大量未满足的需要。
发明内容
在一个方面，提供了一种具有化学式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1是H、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基；R2和R3各自独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN或卤素；R4是H、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或卤素；环A包含2个双键；环A的X1、X2、X3以及X4各自独立地是CR5、CH、O、S、NR6或N；其中环A中X1、X2、X3以及X4中的至少一个是NR6；每个R5可任选地并且独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-S(O)pR7、-CN、-CONR’R”、或C3-C6环烷基；每个p独立地是0、1或2；或其中当X4是CR5并且X3是NR6时，则该R5与R6可以一起形成稠合至环A的5至6元杂环基环，该杂环基可以任选地包含另外的选自N、O以及S的杂原子；所述稠合的杂环基可以另外包含与其中的杂原子直接相邻的羰基或-S(O)2；并且可以进一步被一个或两个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-CH3以及卤素；R6是H、-CH3或-CH2CH3；R7是-CH3或-NR’R”；并且R’和R”各自独立地为-H或-CH3；其条件是环A上取代基的总数是0、1或2；并且进一步其条件是当R5与R6未结合形成稠合至环A的杂环基环时，为烷基和/或卤代烷基的R5与R6取代基的总数是0或1。
在一个另外的方面，提供了药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
在仍一个另外的方面，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防其中FLAP的抑制是有益的疾病和病症。在一个实施例中，是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗心血管疾病。在一个实施例中，该心血管疾病是冠状动脉疾病，特别是高危冠状动脉疾病。
在一个方面中，提供了一种治疗其中FLAP的抑制是有益的疾病或病症的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述疾病或病症是冠状动脉疾病。在另一个实施例中，所述疾病或病症是高危冠状动脉疾病。
在一个方面中，是用作药物的根据化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，提供了一种制备具有化学式(I)的化合物及其制备过程中使用的中间体的方法。
在下文更加详细地描述了本申请的这些和其他方面。
具体实施方式
本申请的目的是提供为5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)抑制剂的化合物，它们用作药物的用途，包含它们的药物组合物以及生产它们的合成路线。
在一个实施例中是根据化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如以上所描述的。
在另一个实施例的是根据化学式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A的X1、X2以及X4各自独立地为CR5、CH、或N；其中环A中X1、X2以及X4中的至少一个是N；并且
X3是O、S或NR6；或其中当X4是CR5并且X3是NR6时，则该R5与R6可以一起形成稠合至环A的5至6元杂环基环，该杂环基可以任选地包含另外的选自N、O以及S的杂原子；所述稠合的杂环基可以另外包含与其中的杂原子直接相邻的羰基或-S(O)2；并且可以进一步被一个或两个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-CH3以及卤素；R1、R2、R4、R5以及R6是如上文所定义的。
一个另外的实施例是根据化学式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中X1是CH或CR5；X2是N；X3是O、S、或NR6；X4是CH或CR5；R2是-H或F；R5是-S(O)2NR’R”、-SO2CH3；-C(O)NR’R”、-CN、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基或C1-C2卤代烷基；R6是H、-CH3或-CH2CH3；并且R’和R”各自独立地为-H或-CH3；或其中当X4是CR5并且X3是NR6时，则该R5与R6可以一起形成稠合至环A的5至6元杂环基环，该杂环基可以任选地包含另外的选自N、O以及S的杂原子；所述稠合的杂环基可以另外包含与其中的杂原子直接相邻的羰基或-S(O)2；并且可以进一步被一个或两个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-CH3以及卤素；并且R4是如上文所定义的。
一个另外的实施例是根据化学式(III)的化合物或其药学上可接受的盐；其中X1是CH或CR5；X2是N；X3是O、S、或NR6；X4是CH或CR5；R2是-H或F；R5是-S(O)2NR’R”、-SO2CH3；-C(O)NR’R”、-CN、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基或C1-C2卤代烷基；R6是H、-CH3或-CH2CH3；并且R’和R”各自独立地是-H或-CH3；并且R4是如上文所定义的。
如在上文所定义的根据化学式(III)的化合物，其中X1中的一个是CH，X2是N并且X3是NR6；并且R6是如上文所定义的。
一个另外的实施例是如在上文所定义的根据化学式(III)的化合物，其中R5是-S(O)2CH3、-CHF2或-OCHF2。
一个另外的实施例是如在上文所定义的根据化学式(III)的化合物，其中R5是-S(O)2NH2、-C(O)NH2或-CN；并且R6是-H或-CH3。
如在上文所定义的根据化学式(III)的化合物，其中X1中的一个是CH，X2是N并且X3是NR6；并且R6是如上文所定义的。
一个实施例是根据化学式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1是CH或CR5；R5，如果存在的话，是-CH3；R2是-H或-F；R4是-H或-CH3；并且R8是-H或CH3。
另一个实施例是根据化学式(V)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1是CH或CR5；R2是-H或-F；R4是-H或-CH3；R5，如果存在的话，是-CH3；并且R6是-H或-CH3；其条件是R5和R6不同时均为-CH3。
一个另外的实施例是根据化学式(VI)的化合物：
或药学上可接受的盐，其中X1是CH或CR5；R2是-H或-F；R4是-H或-CH3；R5，如果存在的话，是-CH3；并且R6是-H或-CH3；R7是-CH3或-NR’R”；并且R’和R”各自独立地为-H或-CH3；其条件是R5和R6不同时均为-CH3。
另一个实施例是根据化学式(VII)的化合物：
或药学上可接受的盐，其中X1与X4中的一个是CH，并且另一个是CR5；R2是-H或-F；R4是-H或-CH3；R5是-CH3或C1-卤代烷基；并且R6是-H或-CH3；其条件是在该A环中为烷基的R5与R6取代基的总数是0或1。
在一个方面中，对于化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一种，或其药学上可接受的盐，R1是-H。
在一个方面中，对于具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，R2和R3各自独立地是-F或-H。在另一个方面中，对于化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一种，或其药学上可接受的盐，R2是-H或-F并且R3是-H。在一个另外的方面中，对于化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一种，或其药学上可接受的盐，R2是-H并且R3是-H。
在一个方面中，对于化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一种，或其药学上可接受的盐，R4是-H。在另一个方面中，对于化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一种，或其药学上可接受的盐，R4是-CH3。
在一个方面中，对于化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一种，或其药学上可接受的盐，R1是-H；R2和R3两者均是-H；并且R4是-H或-CH3。
在一个方面中，对于化学式(II)、(III)或(VII)中的任一种，或其药学上可接受的盐，X1是CH或CR5。在这个实施例的另一个方面，X4是CR5。
在一个方面中，对于化学式(I)、(II)或(III)中的任一种，或其药学上可接受的盐，环A是可任选并且独立地经取代的吡唑、三唑、噁唑、噻唑、噁二唑或噻二唑。
在一个方面中，对于化学式(II)或(III)中的任一种，或其药学上可接受的盐，X2中的一个是N并且X3是NR6。
在一个方面中，对于化学式(I)、(II)、(III)、(V)或(VII)中的任一种，或其药学上可接受的盐，R5是-S(O)2NH2、-C(O)NH2或-CN；并且R6是-H或-CH3。在一个方面中，对于化学式(I)、(II)、(III)、(V)或(VII)中的任一种，或其药学上可接受的盐，R5是-S(O)2CH3、-CHF2或-OCHF2。
在一个方面中，对于化学式(I)、(II)或(III)中的任一种，或其药学上可接受的盐，X4是CR5，并且X3是NR6，并且R5和R6取代基一起形成稠合至环A的5至6元杂环基环，选自：
在另一个方面中，在从环A中形成的双环和由上述R5和R6形成的杂环中，X1是CH并且X2是N。
在另一个方面中，对于化学式(I)、(II)或(III)中的任一种，或其药学上可接受的盐，X4是CR5，并且X3是NR6，并且R5和R6取代基一起形成稠合至环A的5至6元杂环基环，选自：
在另一个方面中，在从环A中形成的双环和由上述R5和R6形成的杂环中，X1是CH并且X2是N。
任何在此描述的实施例可以与任何其他在此描述的合适的实施例组合，以提供附加实施例。例如，当一个实施例单独地或共同地描述对于R1可能的基团并且一个单独的实施例描述对于R2可能的基团时，应理解的是，可以采用对于R1可能的基团与对于R2可能的基团将这些实施例组合，以提供附加实施例。类似地，本申请涵盖了任何单独定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1、X2、X3、X4、环A、R’以及R”的实施例与任何定义剩余的每个变量的具体实施例相结合。
本申请的化合物包括以下各项：
在一个方面中，具有化学式(I)的化合物选自以上所示的实例1-49的组中，或其药学上可接受的盐。应注意，这些具体化合物中的任一种可以从任何在此提及的实施例中被放弃。
另一个方面是一种可通过在此披露的任何方法或实例获得的产物。
以下列出了说明书和权利要求书中使用的多种术语的定义，以描述在此使用的一些术语。
为避免疑义，应了解，如果在本说明书中某一基团经“上文所定义(definedabove)”限定，那么所述基团涵盖首次出现且最广泛的定义以及对该基团的每一和所有其他定义。
为避免疑义，应了解，在本说明书中“C1-C6”意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团，“C1-C4”意指具有1、2、3或4个碳原子的碳基团，“C1-C3”意指具有1、2或3个碳原子的碳基团，并且“C1-C2”意指具有1或2个碳原子的碳基团。
在本说明书中，除非另外说明，否则术语“烷基”包括直链和支链烷基基团并且可以是但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基或叔己基。
在本说明书中，除非另外说明，否则术语“卤代烷基”意指包含一个或多个卤素原子的烷基基团并且包括但不限于：单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基或3，3，3-三氟乙基。
在本说明书中，除非另外说明，否则术语“烷氧基”包括包含一个氧原子的直链和支链烷基基团两者，其中所述基团的附接点是通过该氧原子。实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
在本说明书中，除非另外说明，否则术语“卤代烷氧基”意指如以上所描述的烷氧基，其中烷基部分上的一个或多个氢原子被卤素原子取代。其实例包括，但不限于：单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-单氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基以及3，3，3-三氟丙氧基。
在本说明书中，除非另外说明，否则术语“卤素”是指氟、氯或溴。
在本说明书中，除非另外说明，否则术语“C3-C6环烷基”意指3-6个碳原子的饱和环烷基基团，并且包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、以及环己基。
在本说明书中，除非另外说明，否则术语“5至6元杂环基”是指包含5至6个环原子的饱和或部分地饱和的非芳香族单环，其中至少一个环原子选自氮、硫、以及氧，并且其中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-基团取代。环上的氮原子可以任选地被氧化以形成N-氧化物。环上的硫原子可以任选地被氧化以形成S-氧化物或砜。所述杂环基环可以任选地被一个或两个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：甲基以及卤素。5-6元杂环基环的实例包括，但不限于：吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷、4-氧代噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噁嗪烷基、2-氧代吡咯烷基、1，3-噻嗪基(thiazinanyl)以及氧代-1，3-噻唑烷基。在本申请的上下文中，当X3是NR6并且X4是CR5并且R5和R6取代基一起形成杂环基时，5-6元杂环基可稠合至环A。在这个段落中所描述的这些环系统仅描述了双环系统中的一半，并且包括来自环A的氮原子和碳原子，其中X1和X2是如对于化学式(I)所定义的。
为避免疑义，在R5和R6的定义中‘所述稠合的杂环基可以另外包含与其中的杂原子直接相邻的羰基或-S(O)2’意为稠合杂环中与环杂原子相邻的环原子可以分别是被氧取代的环碳或氧化为S(O)2的环硫原子。
在本说明书中，除非另外说明，否则如在此使用的术语“高危冠状动脉疾病”是指最近发生的急性冠状动脉综合征(ACS)或通过微血管以及心脏功能的生物标志。这类生物标志可以包括炎症生物标志(如白三烯与白细胞介素)、心脏和血管功能的白细胞计数和/或标志(如CFR、NT-Pro-BNP和/或TnT)。
在本说明书中，除非另外说明，否则如在此使用的术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内，适合用于与人类和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症(与合理的益处/风险比相称)的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
在本说明书中，除非另外说明，否则短语“有效量”意指一种化合物或组合物足够显著地并且有利地改变所治疗的症状和/或病症(例如，提供阳性临床反应)的量。用于药物组合物中的有效成分的有效量将随所治疗的具体病症、病症的严重程度、治疗时间、同步治疗的特性、所利用的一种或多种具体有效成分、所利用的一种或多种具体药学上可接受的赋形剂/载体、以及处于主治医生的知识和专业知识范围内的类似因素而变化。
具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物可以形成稳定的药学上可接受的酸或碱盐，并且在此类情况中，给予作为盐的化合物可是适当的。酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、延胡索酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、苦味酸盐、匹伐酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、氨基苯磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、以及十一烷酸盐。碱盐的实例包括铵盐；碱金属盐，如钠、锂以及钾盐；碱土金属盐，如铝、钙以及镁盐；与有机碱形成的盐，如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺；以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等)形成的盐。另外，碱性含氮基团可以用这类试剂季铵化，这些试剂如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基、以及丁基卤化物；二烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、豆蔻基、以及硬脂基卤化物；芳烷基卤化物，如苄基溴化物以及其他物质。尽管其他的盐可以用于如分离或纯化产物中，无毒的生理学上可接受的盐是优选的。
这些盐可以通过常规手段来形成，例如通过在一种溶剂或介质中(这种盐在该溶剂或介质中不溶)或在一种溶剂(例如在真空中除去水的溶剂)中使该产物的游离碱形式与一种或多种适当的酸的等效物反应，或通过冷冻干燥，或在一种适合的离子交换树脂上通过将一种现存的盐的阴离子交换为另一种阴离子。
具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物具有一个或多个手性中心，并且应当理解的是，本申请涵盖了所有这类立体异构体，包括对映异构体以及非对映异构体。因而，应当理解的是，在某些具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物可凭借一个或多个不对称碳原子而以光学活性形式或外消旋形式存在的情况下，本申请包括了在其定义中任何这类具有上述活性的光学活性形式或外消旋形式。本申请涵盖了所有这类具有此处定义的活性的立体异构体。
光学活性形式的合成可以通过本领域熟知的有机化学的标准技术来进行，例如通过从光学活性起始材料的合成或通过拆分外消旋形式。可使用已知的程序(参见例如，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)：第3版：作者J.马奇(J.March)第104-107页)将外消旋体分离成单独的对映异构体。合适的方法涉及通过使外消旋物质与手性助剂反应形成非对映异构体衍生物，随后例如通过色谱法进行分离非对映异构体，并且然后裂解辅助物。类似地，可以使用下文中指出的标准实验室技术评价上述活性。
因而，在整个说明书中，当提及具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物时，应当理解的是，术语化合物包括是FLAP抑制剂的异构体、异构体的混合物、以及立体异构体。
可以使用常规技术，例如，色谱或分步结晶来分离立体异构体。可以通过分离外消旋体(例如通过分步结晶、拆分或HPLC)分离对映异构体。可以凭借非对映异构体的不同物理性质通过分离(例如通过分步结晶、HPLC或快速色谱法)来分离非对映异构体。可替代地，特定的立体异构体可以在不会引起外消旋作用或差向异构作用(epimerisation)的条件下，通过手性合成由手性起始材料制成，或通过衍生化作用用手性试剂制成。
当提供了特定的立体异构体(不论是通过分离、通过手性合成、或通过其他方法提供的)时，它是有利地提供为基本上从相同化合物的其他立体异构体分离的。在一个方面中，含有具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物的特定立体异构体的混合物可以包含按重量计小于30％，特别地小于20％，并且更特别地小于10％的相同化合物的其他立体异构体。在另一个方面中，含有具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物的特定立体异构体的混合物可以包含按重量计小于6％，特别地小于3％，并且更特别地小于2％的该化合物的其他立体异构体。在另一个方面中，含有具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物的特定立体异构体的混合物可以包含按重量计小于1％，特别地小于0.5％，并且更特别地小于0.3％、并且仍更特别地小于0.1％的该化合物的其他立体异构体。
应当理解的是，在某些具有以上定义的化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物可以按互变异构形式存在的情况下，本申请包括了在其定义中任何这类具有上述活性的互变异构形式。因此，本披露涉及具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物的所有互变异构形式，不论是否在本说明书中进行了详述。
还应当理解的是，某些具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物及其药用盐可以按溶剂化以及非溶剂化的形式(例如，含水的和无水的形式)存在。应当理解的是，在此的化合物涵盖了所有这类溶剂化的形式。为了清楚起见，这包括化合物游离形式的溶剂化(例如，含水的)的形式以及化合物的盐的溶剂化(例如，含水的)的形式二者。
为了清楚起见，应当理解的是，具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物以及在此披露的实例或实施例中的任一项的原子旨在涵盖这些原子所有的同位素。例如，H(或氢)包括氢的任何同位素形式，包括1H、2H(D)、以及3H(T)；C包括碳的任何同位素形式，包括12C、13C、以及14C；O包括氧的任何同位素形式，包括16O、17O、以及18O；N包括氮的任何同位素形式，包括13N、14N、以及15N；P包括磷的任何同位素形式，包括31P以及32P；S包括硫的任何同位素形式，包括32S以及35S；F包括氟的任何同位素形式，包括19F以及18F；Cl包括氯的任何同位素形式，包括35Cl、37Cl、以及36Cl；等等。在一个方面中，具有化学式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物包括此处涵盖的原子的同位素，其量对应于它们天然存在的丰度。然而，在某些情况下，可能希望的是富集处于一种正常情况下会以较低丰度存在的具体同位素中的一种或多种原子。例如，正常情况下1H以大于99.98％的丰度存在；然而，在一个方面中，具有在此提出的任何化学式的化合物可以在H存在的一个或多个位置处富集2H或3H。在另一个方面中，当具有在此提出的任何化学式的化合物富集一种放射性同位素(例如，3H以及14C)时，该化合物可以用于药物和/或底物组织分布测定。应当理解的是，本申请涵盖了所有这类同位素形式。
本申请进一步提供了一种用于制备如上所定义的具有化学式(I)的化合物的方法，该方法包括反应方案1-10。
制备方法
方案1-10中的反应示出了化学式(I)的某些分子的合成路线，其中R1、R2、R3、R4、以及环A是如在化学式(I)中所定义的，R9是烷基(例如，甲基或乙基)，L1、L2、L3、以及L4是离去基团(例如，Br、I、OTf)，并且PG1是保护基团(例如，2-甲基四氢-2H-pyryl)。
方案1
方案1中的反应示出了化学式(I)的某些分子的两个合成路线。
具有化学式(3)的化合物可以与具有化学式(4)的化合物反应以给出具有化学式(2)的化合物，或具有化学式(3)的化合物可以与具有化学式(5)的化合物反应以给出具有化学式(I)的化合物。任何一个反应可以在一种碱(例如，K2CO3或Na2CO3)的存在下进行，并且可以从室温至回流的温度区间内在一种有机溶剂(如二噁烷或DMF)中进行，其可以与H2O混合。可以用钯试剂(如Pd(dtbpf)Cl2或Pd(dppf)Cl2)催化反应。可以在一种有机溶剂(例如，MeOH或二噁烷)中，任选地在水的存在下，在0℃-10℃的温度区间内，将具有化学式(2)的化合物用酸(例如，HCl)处理，以递送具有化学式(I)的化合物。
方案2
方案2中的反应示出了化学式(I)的某些分子的两个合成路线。
可以通过将具有化学式(7)的化合物与氨合成等效物(例如，NH4Cl)反应形成具有化学式(6)的化合物，并且可以在从室温至回流的温度区间内，在一种惰性有机溶剂(例如，DMF、EtOAc、二氯乙烷或NMP)中，并且在一种碱(例如，Et3N、DIPEA或DMAP)的存在下进行。可以用一种偶合试剂(如HATU、TBTU或T3P)促进该反应。然后，具有化学式(6)的化合物可以与具有化学式(8)的化合物反应。该反应可以在一种碱(例如，Cs2CO3或NaOt-Bu)的存在下进行，并且可以从室温至回流的温度区间内在一种有机溶剂(如二噁烷)中进行。可以通过一种合适的Pd试剂(如或Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2)，使用一种合适的配体(例如，XantPhos)催化该反应，以递送具有化学式(I)的化合物。
可替代地，具有化学式(7)的化合物可以与具有化学式(9)的化合物反应，该反应可以在从室温至回流的温度区间内，在一种惰性有机溶剂(例如，DMF、EtOAc、二氯乙烷或NMP)中，并且在一种碱(例如，Et3N、DIPEA或DMAP)的存在下进行。可以用一种偶合试剂(如HATU、TBTU或T3P)促进该反应，以递送具有化学式(I)的化合物。
方案3
方案3中的反应示出了化学式(3)的某些分子的一个合成路线。
具有化学式(10)的化合物可以与具有化学式(11)的化合物反应，并且可以在从室温至回流的温度区间内，在一种惰性有机溶剂(例如，DMF、EtOAc、二氯乙烷或NMP)中，并且在一种碱(例如，Et3N、DIPEA或DMAP)的存在下进行。可以用一种偶合试剂(如HATU、TBTU或T3P)促进该反应，以递送具有化学式(3)的化合物。
方案4
方案4中的反应示出了化学式(7)的某些分子的两个合成路线。
具有化学式(10)的化合物可以与具有化学式(4)或化学式(5)的化合物反应。可以对于在描述于方案1中类似反应所描述的条件下进行该反应。
方案5
方案5中的反应示出了化学式(I)的某些分子的一个合成路线。
可以使用方案2和方案3中如对于化学式(7)或(10)的反应所描述的相同或相似条件，通过将具有化学式(13)的化合物与具有化学式(8)、(9)或(11)的化合物(描述于方案2和3中)反应形成具有化学式(31)的化合物。
可以使用方案1中如对于化合物(3)的反应所描述的相同或相似条件，通过将具有化学式(31)的化合物与具有化学式(4)或(5)的化合物(描述于方案1中)反应形成具有化学式(32)的化合物。
可以使用方案5中如对于将具有化学式(13)的化合物转化成具有化学式(10)的化合物的反应所描述的相同或相似条件，通过与具有化学式(31)的化合物或具有化学式(32)的化合物反应形成具有化学式(I)的化合物。
方案6
方案6中的反应示出了化学式(12)的某些分子的一个合成路线。
可以将具有化学式(16)的化合物与具有化学式(17)的化合物的预先形成的金属阴离子(例如，锂阴离子)反应形成具有化学式(15)的化合物。该反应可以在一种有机溶剂(例如，THF)中进行，并且可以在合适的温度(例如，-70℃之下)下进行。还可以使用描述于例如合成通讯(Synlett)12(2004)2165-2166或四面体(Tetrahedron)67(2011)3881-3886等文献中的合成程序形成它。
可以通过用一种碱(例如，Et3N)处理具有化学式(15)的化合物以形成具有化学式(14)的化合物，并且可以在一种有机溶剂(例如，二噁烷)中进行。该反应可以在高温(例如，60℃)下进行。具有化学式(14)的化合物可以商业地获得或可以类似于描述于例如合成通讯(Synlett)12(2004)2165-2166或有机化学杂志(J.Org.Chem.)71(2006)6254-6257等文献中的类似合成程序形成。
可以将具有化学式(14)的化合物与具有化学式(18)的化合物反应形成具有化学式(12)的化合物。该反应可以在一种惰性有机溶剂(例如，甲苯)中进行并且可以在室温至220℃的温度区间内进行，并且可以任选地在一种稳定剂(例如，氢醌)的存在下进行，或者可以在-30℃至室温的温度区间内，任选地在一种催化剂(例如，路易斯酸(如AlCl3))的存在下进行。
方案7
方案7中的反应示出了化学式(10)的某些分子的一个合成路线。
可以将具有化学式(21)的化合物与一种氯化剂(例如，SOCl2)在一种有机溶剂(例如，DCM)中并且在从-20℃至回流的温度区间内，并且可任选地在一种催化剂(例如，DMF)的存在下反应，或通过使用其他描述于文献中以及本领域技术人员已知的方法形成具有化学式(20)的化合物。
可以将具有化学式(20)的化合物与具有化学式(22)的化合物反应形成具有化学式(19)的化合物。可以在一种催化剂(例如，路易斯酸催化剂(例如，AlCl3))的存在下进行该反应，并且任选地将其在一种惰性有机溶剂(例如，DCM)的存在下进行，并且将其在0℃至100℃的温度区间内进行。
可以在一种有机溶剂(例如，THF或MeOH)或其混合物中，并且任选地在水的存在下，将具有化学式(19)的化合物与一种碱(例如，NaOH或LiOH)反应形成具有化学式(10)的化合物。可以在从0℃至回流的温度区间内进行该反应。
方案8
方案8中的反应示出了化学式(23)的某些分子的一个合成路线，其中X1和X2是如在化学式(II)中所描述的，X5可任选地并且独立地选自例如H、NO2或NHPG2；其中PG2是保护基团(例如，叔丁基氨基甲酸酯)，X6独立地选自杂原子(例如，N、O或S)，并且n是1或2。
可以在一种碱(例如，K2CO3)的存在下以及在一种有机溶剂(例如，MeCN或DMF)的存在下，将具有化学式(24)的化合物与具有化学式(25)的化合物反应形成具有化学式(23)的化合物，其中L4是一个离去基团(例如，卤化物或磺酰基酯(例如，OTf))，并且可以在从0℃至回流的温度区间内进行该反应。
方案9
方案9中的反应示出了化学式(26)的某些分子的一个合成路线，其中X6和n是如在方案8中所定义的。
可以在一种溶剂(例如，水)中以及在一种酸(例如，HCl或CH3CO2H)的存在下，将具有化学式(27)的化合物与一种亚硝酸盐来源(例如，一种亚硝酸盐(例如，NaNO2))反应形成具有化学式(28)的化合物。可以在从-5℃至室温的温度区间内进行该反应。可以在一种有机溶剂(例如，THF)中并且在从-5℃至室温的温度区间内，将具有化学式(28)的化合物与一种酸酐(例如，三氟乙酸酐)反应形成具有化学式(29)的化合物。可以在一种有机溶剂(例如，二甲苯或邻-二甲苯)中，将具有化学式(29)的化合物与一种炔基酯(例如，炔丙乙酯或炔丙甲酯)反应形成具有化学式(26)的化合物。可以在高温下(例如，从室温至回流)进行该反应。
方案10
方案10中的反应示出了化学式(30)的某些分子的一个合成路线，其中R8可任选地选自H或烷基基团(例如，甲基)并且X5独立地选自例如H、NO2或NHPG2。
可以在一种碱(例如，K2CO3)的存在下并且在一种有机溶剂(例如，MeCN或DMF)的存在下，将具有化学式(31)的化合物与具有化学式(32)的化合物反应形成具有化学式(33)的化合物，其中L4是如在方案8中所定义的，并且可以在从0℃至回流的温度区间内进行该反应。
可以在一种有机溶剂(例如，MeCN或THF)中，将具有化学式(33)的化合物与一种伯胺(例如，氨或一种烷基胺(例如，氨、氨水或甲胺))反应形成具有化学式(30)的化合物，并且可以在从0℃至回流的温度区间内进行该反应。
可以购买或使用标准反应条件合成环A的各种变换。
应理解的是，根据本领域技术人员已知的实验室实践进行在此描述的有机反应。应理解的是，一些在此描述的反应可任选地以不同于在此陈列的次序进行。应理解的是，可以在合成过程中的任何阶段使用描述于文献中以及本领域技术人员已知的手性拆分剂或使用描述于文献中以及本领域技术人员已知或如进一步描述于实例的手性色谱方法来拆分在此描述的化合物的手性异构体。
应理解的是，在上述步骤的中一些中可任选地需要另外的保护基团，并且应该进一步理解的是，因此可以使用描述于文献中以及本领域技术人员熟知的方法任选地进行脱保护步骤。对官能团的保护和脱保护描述于‘有机合成中的保护基团(Protective Groupsin Organic Synthesis)’，第2版，E.W.格林(Greene)与P.G.M.伍兹(Wuts)，威利国际科学出版社(Wiley-Interscience)(1991)以及‘保护基团(Protecting Groups)’，P.J.科慈恩斯基(Kocienski)，Georg Thieme Verlag(1994)中，将这些出版物通过引用结合在此。
医学和药物用途
具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)的化合物可以用于预防或治疗哺乳动物尤其是人类中的心血管疾病。心血管疾病包括但不限于：与心功能障碍和/或微血管功能障碍和/或大血管病理学相关的病症，如动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病，包括稳定和高危冠状动脉疾病(作为最近发生的急性冠状动脉综合征(ACS)或通过微血管以及心脏功能障碍的生物标志而定义)、心肌梗塞、血管重建过程之后再狭窄、心力衰竭、腹主动脉瘤(AAA)、外周动脉疾病(PAD)，包括由于血管病、中风、暂时性缺血(TIA)与可逆缺血性神经疾病(RIND)的勃起机能障碍，多发性脑梗死性痴呆以及肾脏动脉病。
具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)的化合物可以用于预防或治疗尽管接受护理标准(SoC)治疗但仍具有发生心血管事件风险的患者，该标准治疗例如但不限于降脂他汀、抗血小板剂、ACS抑制剂以及β-阻断剂。
具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)的化合物可以用于预防或治疗慢性肾脏疾病。
具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)的化合物可以用于预防或治疗哺乳动物尤其是人类中的II型糖尿病以及II型糖尿病的并发症。这包括而不限于糖尿病的微血管和大血管病理学、神经病变以及肾病。
具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)的化合物可以用于预防或治疗哺乳动物尤其是人类中的呼吸道炎性疾病以及与呼吸道炎性疾病相关联的并发症。呼吸道炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿以及鼻炎。
具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)的化合物可以用于预防或治疗哺乳动物尤其是人类中的肾脏炎性与血管疾病以及与肾脏疾病相关联的并发症。肾脏炎性与血管疾病包括但不限于慢性肾脏疾病、药物和毒素诱导的肾毒性、肾小球肾炎、肾病综合征、IgA肾炎、反流性肾病、局灶性节段性肾小球硬化、亨诺赫-舍恩莱因紫癜以及糖尿病肾病。
具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)的化合物可以用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
用具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)的化合物进行治疗，由于它们的抗炎特性以及对血管活性机制的影响可降低与心功能障碍和/或微血管功能障碍和/或大血管病理学相关的心血管和/或脑血管和/或肾脏和/或外周动脉病发病率和死亡率。
具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)的化合物可用于预防或降低发展心功能障碍和/或微血管功能障碍和/或大血管病理学的风险，以及用于停止或减缓进展和/或一旦其变得临床上明显，促进动脉粥样硬化性心血管疾病的消退，其包括将预防或治疗有效量(视情况而定)的具有化学式(I)的化合物给予至哺乳动物(包括人类)，该哺乳动物具有发展动脉硬化的风险或已经患有动脉粥样硬化性心血管疾病。
具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)的化合物可以用于预防或降低与动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂相关的急性事件(包括但不限于心肌梗塞、不稳定型心绞痛以及中风)的发病率或严重程度。
具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)的化合物可以通过改善微血管功能、大血管病理学和/或心脏功能用于预防或降低急性事件的发病率或严重程度。
具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)的化合物可以用于预防或降低腹主动脉瘤(AAA)的进展以及破裂的发病率。
为了避免疑问，如此处使用的，术语“治疗”包括治疗性和/或预防性治疗。“治疗”还包括给予具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及(VII)的化合物，以缓解心血管疾病(包括冠状动脉疾病以及高危冠状动脉疾病)的症状和/或减轻所述疾病的严重程度或进展。
因此，在此披露的化合物可以用于这些病症的治疗性和/或预防性治疗中。
在此披露的化合物可以具有以下优势：相比于先有技术中已知的化合物，它们可以更有效、毒性更低、更具有选择性、更强效、产生较低副作用、更易被吸收、和/或具有更佳的药物代谢动力学曲线(例如，较高的口服生物利用度和/或较低的清除率)。
组合疗法
具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一项的化合物、或其药学上可接受的盐还可以结合其他用于治疗上述病症的化合物给予。
在另一个实施例中，存在一种组合疗法，其中将具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一项的化合物、或其药学上可接受的盐与第二活性成分同时、依次或混合给予，用于治疗以上列举的一种或多种病症。这种组合可以与一种或多种另外的活性成分组合使用。
在此描述的化合物可以与以下药剂组合用于治疗心血管、代谢以及肾脏疾病
·心脏治疗药、
·抗高血压药、
·利尿药、
·外周血管扩张药、
·调脂药、
·抗糖尿病药、
·抗炎药
·抗凝血剂
·抗血小板药
上述的实例包括但不限于：毛地黄糖苷、抗心律失常药、钙通道对抗剂、ACE抑制因子、血管紧张素受体阻滞剂(例如，坎地沙坦)、内皮肽受体阻滞剂、β-阻滞剂、噻嗪类利尿药、髓袢利尿药、胆固醇合成抑制剂，如他汀类(例如，罗苏伐他汀)、胆固醇吸收型抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、抗糖尿病药，如胰岛素及类似物、GLP-1类似物、磺胺类药、二肽基肽酶4抑制剂、噻唑二酮、SGLT-2抑制剂，以及抗炎药，如NSAID以及CCR2对抗剂，抗凝血剂，如肝素、凝血酶抑制剂以及凝血因子Xa抑制剂、抗血小板聚集药(例如，P2Y12对抗剂或替格瑞洛)以及脑啡肽酶抑制剂(例如，沙库必曲(Sacubitril))。
在组合疗法中使用时，可以预期的是，具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任一项的化合物、或其药学上可接受的盐与其他活性成分可以在单一组合物、完全分开的组合物、或其组合中给予。也可以预期的是，可以并行地、同时地、顺序地或分开地给予活性成分。组合疗法的一种或多种具体组合物以及一种或多种给药频率将取决于多种因素，包括例如，给药途径、所治疗的病症、患者的物种、当结合成一种单一组合物时活性成分之间任何潜在的相互作用、当将其给予动物患者时活性成分之间任何相互作用、以及医师以及其他本领域技术人员已知的各种其他因素。
给予
提供了一种用于治疗其中需要抑制FLAP的病症的方法，该方法包括向患有或易患有这种病症的人给予治疗有效量的具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物、或其药学上可接受的盐。
具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物、或其药学上可接受的盐将通常以包括有效成分或其药学上可接受的盐或其溶剂化物或这种盐的溶剂化物的药物制剂的形式、以药学上可接受的剂型经由口服、肠胃外、静脉内、肌肉内、皮下或其他可注射途径、含服、直肠、阴道、经皮和/或鼻途径和/或经由吸入给予。取决于有待治疗的紊乱和患者以及给药途径，可以变化的剂量给予这些组合物。
具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物、或其药学上可接受的盐在人类治疗性处理中合适的每日剂量是约0.0001-100mg/kg体重，优选地0.01-30mg/kg体重。
优选口服制剂，尤其是片剂或胶囊剂，可以将制剂通过本领域中技术人员已知的方法进行配制，以提供在0.1mg至1000mg的范围内的活性化合物的剂量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mg以及500mg。
因此，根据一个另外的方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包括具有化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体的混合物。
生物测试
可使用以下测试程序：
FLAP结合鉴定法(测试A)
使用3H-MK591作为示踪物在竞争结合测定中测试化合物。(MK-591的制备描述于生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)1999，9，2391中)。来自用表达人类ALOX5AP的质粒稳定转染的COS-7细胞的100,000x g球粒是FLAP的来源。将膜球粒重悬于缓冲液(100mM Tris-HCl，0.05％Tween-20，140mM NaCl，2mM EDTA，0.5mM DTT，5％丙三醇，pH 7.5)中，以给出12mg/mL(2μg/孔)的最终蛋白终浓度。为了进行测定，将1.4μL化合物以3倍系列稀释分配进96孔板中，一式三份。然后，添加84μL放射性配体(25000CPM，测定中终浓度2nM)，随后添加84μL膜悬浮液，并且在室温下孵育60min。过滤之后，将滤板在室温下干燥12h(或在50℃下持续1小时)。然后，添加50μL闪烁材料，将滤板密封并且在microbeta计数器中测量放射活性。特异性结合定义为总结合减去非特异性结合。总结合定义为在不存在竞争物的情况下结合至膜的3H-MK591，非特异性结合定义为在存在0.1mM MK-591的情况下的3H-MK591。通过绘制％抑制相较于log化合物浓度的图并且使用单位点剂量反应模型(one site dose response model)来确定IC50值。所测试的每种化合物的数据示于表1中。
表1
FLAP全血测定(测试B)
针对在通过静脉穿刺术获得的新鲜人类全血中LTB4产生的抑制对化合物进行测试，使用肝素来防止凝结。将1.5μL化合物或DMSO载体以3倍系列稀释分配进96孔深孔板的孔中。然后，添加500μL肝素化的全血，随后在37℃孵育30min(方法A)或4h(方法B)。随后将100μL血一式三份转移至预先分配的在第二96孔板中的0.5μL 2mM钙离子载体(卡西霉素；A23187)。在37℃孵育20min之后，通过添加10μL的终止液(100mM EGTA，pH 7.4)来终止测定并且将板转移到冰上。将板在4℃下以3000rpm离心10min并且将10μL血浆转移到含有90μL预先分配的EIA测定缓冲液(0.1M磷酸盐缓冲液+0.1％BSA)的新鲜96孔板中。然后，使用来自商品EIA(凯曼化学品公司(Cayman Chemicals))的试剂测量LTB4。将LTB4产生定义为在给定浓度的测试化合物存在下的LTB4水平减去在50nM 5-[[4-[(2S，4R)-4-羟基-2-甲基-四氢吡喃-4-基]-2-噻吩基]硫烷基]-1-甲基-二氢吲哚-2-酮存在下的LTB4水平。(5-[[4-[(2S，4R)-4-羟基-2-甲基-四氢吡喃-4-基]-2-噻吩基]硫烷基]-1-甲基-二氢吲哚-2-酮的制备描述于有机工艺研发(Org.Process Res.Dev.)，2005，9，555-569或EP 623614B1中)。将LTB4产生的抑制定义为在给定浓度的测试化合物存在下的LTB4水平，表示为在DMSO存在下的LTB4水平的％。通过绘制％抑制相较于log化合物浓度的图并且使用单位点剂量反应模型来确定IC50值。所测试的每个实例的数据示于表2中。
表2
ND＝未测定
实例
现在将通过参考以下的非限制性实例来进一步解释本申请的化合物。
在这些实例中，高分辨质谱记录在配备有电喷雾接口的Micromass LCT质谱仪(LC-HRMS)上。在Varian UNITY plus 400、500以及600分光计或Varian INOVA 400、500以及600分光计或Bruker Avance 400、500以及600分光计上分别在400、500以及600MHz的1H频度下运行进行1H NMR测量。通常在25℃下记录实验。用溶剂作为内标，以ppm给出化学位移。除非另外说明，使用在来自BiotageTM的使用正相硅FLASH+TM(40M、25M或12M)或SNAPTMKP-Sil药筒(340、100、50或10)的SP1TM净化系统上的直相快速色谱法进行快速色谱法。通常，所有使用的溶剂都是可商购的并且是分析级的。无水溶剂常规用于反应。在这些实例中使用的相分离器是相分离柱。使用来自先进化学发展股份有限公司(AdvancedChemistry Development，Inc.)(ACD/实验室)的ACD/命名12.01命名以下命名的中间体和实例。
使用了以下缩写
AcOH 乙酸
aq 水性
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
dppf 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
dtbpf 1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU (二甲氨基)-N，N-二甲基(3-氧化-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡
啶基)甲亚胺六氟磷酸盐
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱仪
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Pd(dppf)Cl2*DCM 1，1’-双(二-叔-丁基膦基)二茂铁二氯化钯
rt 室温
sat 饱和的
SFC 超临界流体色谱法
T3P 2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物
TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱术
Xantphos 4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽
起始材料和中间体的合成
中间体1：(1R，2R和1S，2S)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-环己烷羧酸
将(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(200mg，0.64mmol)、1H-吡唑-3-基硼酸(129mg，1.16mmol)以及Pd(dppf)Cl2*DCM(46.5mg，0.06mmol)与K2CO3(266mg，1.93mmol)于二噁烷(4mL)/水(4mL)中的混合物在回流下加热90min。将该混合物用EtOAc和水稀释。分离这些相，并且将该水相用EtOAc进行洗涤。将合并的水层用HCl(6M)酸化直至pH大约为4-5，并且将产物萃取到EtOAc中。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并且蒸发以给出呈棕色固体的标题化合物(240mg)。
MS m/z 299(M+H)+
中间体2∶4-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将T3P(50％在EtOAc中，800μl，1.34mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(200mg，0.64mmol)、4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(180mg，1.28mmol)以及Et3N(356μl，2.57mmol)在干EtOAc(3mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在微波反应器中在80℃下加热4h。将该混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3(饱和的，水性)和盐水洗涤2次。使用相分离器干燥有机相并且蒸发溶剂。在XBridge C18柱上(10μm 250x 19 ID mm)使用30％-85％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中在pH 10下的梯度作为流动相，将该化合物通过制备型HPLC进行纯化。收集所希望的级分并蒸发溶剂，以给出标题化合物(130mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.2-1.54(m，3H)，1.70(ddd，1H)，1.81-1.98(m，2H)，2.02-2.17(m，2H)，2.78-2.94(m，1H)，3.56-3.73(m，1H)，4-4.1(m，3H)，6.11(d，2H)，7.55-7.65(m，3H)，7.81(d，2H)，8.00(s，1H)
MS m/z 433.1[M+H]+
中间体3∶3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
步骤1-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
将3-甲基-1H-吡唑(2mL，24.8mmol)溶解在3，4-二氢-2H-吡喃(6.8mL，74.5mmol)中。添加三氟乙酸(0.134mL，1.74mmol)并且将该澄清溶液升温到75℃持续18h将该反应混合物用Et2O稀释并且将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)、水和盐水洗涤，使用相分离器过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(10％→20％的EtOAc于庚烷中)纯化残余物以给出小标题化合物。(2.4g，58％，70％正确的异构体)
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44(d，1H)，7.40(s，0.3H)，6.04(d，1H)，6.00(s，0.3H)，5.21-5.28(m)，3.94-4.09(m)，3.57-3.68(m)，2.47(s，0H)，2.31(s，1H)，2.26(s，3H)，1.9-2.16(m)，1.59-1.75(m)。
步骤2-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊 硼烷-2-基)-1H-吡唑
在-78℃下，经10min将正丁基锂(6.1mL，15.2mmol，2.5M在THF中)添加至3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(2，4g，14.4mmol)在THF(20mL)中的溶液中。在15min的时间期间，在-78℃下滴加三丙-2-基硼酸酯(3.7mL，15.9mmol)并且将该反应混合物搅拌15min，在这之后允许其达到室温。添加2，3-二甲基丁烷-2，3-二醇(1.88g，15.9mmol)随后是AcOH(1.65mL，28.9mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用庚烷稀释并且将有机相用NH4Cl(水性)、NaHCO3(水性)和盐水洗涤，使用相分离器过滤并且浓缩。将残余物用庚烷稀释并且浓缩以给出标题化合物(3.86g，91％)。
MS m/z 293.2[M+H]+
中间体4∶1-甲基-4-({[(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1-4-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑- 5-甲酰胺
将Et3N(5.5mL，39.7mmol)和T3P(50％在EtOAc中，12mL，20.2mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(3g，9.6mmol)、4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(2.7g，19.3mmol)以及Et3N(5.5mL，39.7mmol)在EtOAc(45mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在75℃-80℃下加热2h。将该混合物用EtOAc(100mL)稀释并且用NaHCO3(饱和的，水性)洗涤4次并用NH4Cl(饱和的，水性)和水洗涤2次。使用相分离器干燥有机相并且将溶剂在真空下除去。将残余物溶解在EtOAc中并且将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)洗涤2次并用NH4Cl(饱和的，水性)和最后水洗涤2次。使用相分离器干燥有机相，并且将溶剂在真空下除去，以给出呈奶油色残余物的粗小标题化合物(3.55g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.31-1.56(m，3H)，1.70(qd，1H)，1.81-1.97(m，3H)，2.07-2.15(m，1H)，2.81-2.93(m，1H)，3.61-3.71(m，1H)，4.04(s，3H)，6.29(s，2H)，7.51-7.69(m，3H)，7.81(d，2H)，8.08(s，1H)
MS m/z 433[M+H]+
步骤2-1-甲基-4-({[(1R2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑- 5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
在氮气气氛下，将3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体3，4.2g，14.37mmol)与K2CO3(3.19g，23.08mmol)在水(35mL)中的溶液添加至4-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]-羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体2，2.5g，5.77mmol)在二噁烷(35mL)中的溶液中。添加Pd(dtbpf)Cl2(0.371g，0.58mmol)并且将所得混合物在70℃-80℃下加热20min并且然后在80℃下加热30min。将该反应混合物用EtOAc(200ml)稀释并用盐水(饱和的)洗涤。将水相用EtOAc萃取2次，并且使用相分离器干燥合并的有机相并浓缩。将该残余物通过快速色谱法(50→100％EtOAc在庚烷中，然后100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(2.15g，72％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.29-1.46(m，2H)，1.75(dq，3H)，1.85-1.98(m，2H)，2.02(s，1H)，2.04(s，3H)，2.14(d，2H)，2.32(s，3H)，2.62-2.45(m，1H)，2.93(t，1H)，3.59(td，1H)，3.7-3.85(m，1H)，4.02-4.1(m，3H)，5.10(t，1H)，6.16(s，1H)，6.22-6.45(bs，2H)，7.60(dd，3H)，8.04(dd，2H)，8.13-8.33(bs，1H)。
MS m/z 519.4[M+H]+
中间体5：4-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将T3P(50％在EtOAc中，1.9mL，3.2mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(674mg，2.17mmol)、4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酯盐酸盐(457mg，2.38mmol)以及Et3N(0.63mL，4.5mmol)在EtOAc(9mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在80℃下加热2h并且然后在室温下加热2天。将该反应混合物用NaHCO3(饱和的，水性)，NH4Cl(饱和的，水性)和盐水洗涤。使用相分离器干燥有机相并且将溶剂在真空下除去。将该残余物通过快速色谱法(50％的EtOAc)纯化，以给出标题化合物(640mg 66％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.26-1.35(m，1H)，1.35-1.49(d，2H)，1.57-1.7(m，1H)，1.88(dd，2H)，1.98-2.04(m)，2.09-2.18(m，1H)，2.87-2.99(m，1H)，3.6-3.69(m，1H)，3.85(s，3H)，3.96(s，3H)，7.57(d，2H)，7.84(d，2H)，8.04(s，1H)，9.09(s，1H)。
MS m/z 448[M+H]+
中间体6：4-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1-4-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑- 3-甲酸
将LiOH(1M水性)(3mL，3.00mmol)添加至4-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(中间体5，640mg，1.43mmol)在THF(3mL)与MeOH(3mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌2h。将该反应混合物浓缩并且添加HCl(3.8M，水性)(1mL)随后是水(20mL)。将水相用EtOAc萃取2次，并且使用相分离器过滤合并的有机相并浓缩，以给出小标题化合物(640mg，103％)。
MS m/z 432[M-H]-
步骤2-4-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑- 3-甲酰胺
将DIPEA(0.68mL，3.9mmol)，TBTU(749mg，2.33mmol)与氯化铵(139mg，2.59mmol)添加至4-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]-羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(563mg，1.30mmol)在DMF(5mL)中的溶液中并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用DMSO稀释，并且在XBridge C18柱上(10μm 250x 50 ID mm)使用5％-75％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该化合物通过制备型HPLC进行纯化。收集所希望的级分，浓缩并且用EtOAc萃取。使用相分离器过滤有机相并且浓缩以给出标题化合物(280mg，50％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.16(dd，1H)，1.33-1.55(m，3H)，1.67-1.85(m，2H)，1.90(d，1H)，2.02(d，1H)，2.81-2.92(m，1H)，3.63-3.71(m，1H)，3.79(s，3H)，7.46(s，1H)，7.64(s，1H)，7.73(d，2H)，7.93(d，2H)，8.04(s，1H)，9.75(s，1H)。
中间体7：(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺
将T3P(50％在EtOAc中，1.6g，4.9mol)添加至(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(1.3g，4.1mol)，4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(0.5g，4.1mol)以及DMAP(1.0g，8.2mol)在DCE(10mL)中的混合物中，并且将该反应混合物在微波反应器中在100℃下加热1h。将该混合物冷却至室温并且用DCM稀释。将有机相用盐水洗涤，干燥，并浓缩，并且将残余物通过快速色谱法(石油醚∶EtOAc，3∶1)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.4g，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49-1.39(m，3H)，1.76-1.69(m，1H)，1.95-1.86(m，2H)，2.12-2.03(m，2H)，2.91-2.84(m，1H)，3.69-3.62(m，1H)，3.85(s，3H)，7.59(d，2H)，7.64(s，1H)，7.83(d，2H)，δ7.99(s，1H)
中间体8：(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己烷羧酸
将K2CO3(4.02g，29.05mmol)与Pd(dtbpf)Cl2(0.28g，0.36mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(2.26g，7.26mmol)的溶液中，并且将3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体3，3.18g，10.89mmol)溶解在1，4-二噁烷(40mL)和水(20mL)中。将该混合物抽真空并用氮气吹扫三次，并且然后在80℃下加热1h。将该混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。添加NaHCO3(饱和的，水性)并且将该混合物用KHSO4(1M，水性)酸化。将各相分离并且将该水相用EtOAc萃取两次。使用相分离器干燥合并的有机相并且将溶剂在真空下除去。在Kromasil C8柱上(10μm 250x 50 ID mm)使用30％-90％MeCN于H2O/MeCN/AcOH(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将粗残余物通过制备型HPLC进行纯化。将选取的级分合并并且在真空下浓缩，并且将水性残余物用DCM萃取两次。使用相分离器干燥合并的有机相，并且将溶剂在真空下除去，以给出呈浅棕色固体的标题化合物(2.79g，97％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.21-1.64(m，6H)，1.71-1.94(m，4H)，2.02-2.12(m，2H)，2.23-2.31(m，1H)，2.34(s，3H)，2.52-2.64(m，1H)，2.93-3.02(m，1H)，3.53-3.66(m，2H)，4.11-4.19(m，1H)，5.13(dd，1H)，6.18(s，1H)，7.56-7.63(m，2H)，8.01-8.07(m，2H)
MS m/z 395.3[M-H]-
中间体9：4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在10℃下，在15min的时间内，将二碳酸二叔丁酯(159mL，0.68mol)添加至在MeOH(1L)中的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(87.6g，0.62mol)与吡啶(100mL，1.24mol)中。将该反应混合物在室温下搅拌5h。将溶剂在真空下除去。将该粗产物通过从MeOH(700mL)中结晶而纯化，以给出呈紫色固体状的标题化合物(80g，53％)。
MS m/z 228[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，3.83(s，3H)，7.70-8.20(m，2H)，13.45(s，1H)
中间体10：1-(2-溴乙基)-4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在0℃下，在10min的时间内，将1，2-二溴乙烷(1.97mL，22.8mmol)添加至4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(中间体9，5.0g，20.7mmol)与K2CO3(4.3g，31.1mmol)在DMF(50mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌5h。将水添加至该反应混合物并用EtOAc萃取水相。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，并且将粗产物通过快速色谱法(5％→20％2-甲基戊烷在EtOAc中)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以给出呈无色油状物的标题化合物(2.5g，35％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，3.80(t，2H)，3.87(s，3H)，4.79(t，2H)，7.86(s，1H)，8.24(s，1H)
MS m/z 348[M+H]+
中间体11：叔丁基(4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氨基甲酸酯
将氨水(10g，287.2mmol)添加至1-(2-溴乙基)-4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(中间体10，10.0g，28.7mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中，并且将反应容器密封并在90℃下加热20h。将溶剂在真空下除去，并且将粗产物通过快速色谱法、洗脱梯度(1％→10％DCM在MeOH中)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(6.0g，83％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，3.60(t，2H)，4.22(t，2H)，7.76(s，1H)，7.95(s，1H)，8.30(s，1H)
MS m/z 253[M+H]+
中间体12：3-氨.基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮盐酸盐
将HCl(g)添加至叔丁基(4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氨基甲酸酯(中间体11，9g，35.68mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌2h。通过过滤来收集沉淀物，用EtOAc洗涤并且在真空下干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(6.00g，89％)。
MS m/z 153[M+H]+
中间体13：(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺
在5min的时间内，将3-氨基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮盐酸盐(中间体12，1.0g，5.30mmol)与Et3N(2.96mL，21.21mmol)在DMF(10mL)中的混合物添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(1.82g，5.83mmol)与HATU(4.03g，10.60mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中。在50℃下搅拌该反应混合物持续15h。将该反应混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3(饱和的，水性)、盐水(饱和的)和水顺序地洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，并且将粗产物通过快速色谱法(1％→10％DCM在MeOH中)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(1.2g，51％)。
MS m/z 445[M+H]+
中间体14：(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}-N-(4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺
在氮气氛下，在10min的时间内，将Pd(dppf)Cl2*DCM(0.092g，0.11mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺(中间体13，1.0g，2.25mmol)、3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体3，0.984g，3.37mmol)以及Na2CO3(0.952g，8.98mmol)在二噁烷(20mL)与水(5mL)中的溶液中。在90℃下搅拌该反应混合物持续3h。在真空下除去溶剂并且将残余物用EtOAc进行稀释。将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)、盐水(饱和的)溶液、以及水顺序地进行洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将该粗产物通过快速色谱法(10％→50％2-甲基戊烷在EtOAc中)而纯化，以给出呈黄色固体状的标题化合物(1.0g，84％)。
MS m/z 531[M+H]+
中间体15：叔丁基[1-甲基-5-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸酯
在惰性气氛下，将Et3N(873mg，8.63mmol)与DPPA(1.19g，4.32mmol)添加至1-甲基-5-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-甲酸(400mg，2.32mmol)在叔丁醇(15mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在20℃下搅拌2h并且然后加热至回流持续额外的13h。将所得混合物在真空中浓缩并且将残余物溶解于EtOAc中。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在石油醚中9％的EtOAc)进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(330mg，58％)。
MS m/z 244[M+H]+
中间体16∶1-甲基-5-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐
在20℃下，伴随着搅拌持续1h，将HCl(g)鼓泡进叔丁基[1-甲基-5-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸酯(中间体15，1.6g，6.58mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中。将该反应混合物在真空下浓缩，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(1.56g，粗品)。
MS m/z 144[M+H]+
中间体17：(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-[1-甲基-5-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-基]环己烷甲酰胺
在0℃下，将HATU(3.8g，9.99mmol)添加至(1R，2R)-2-[(4-溴苯甲酰基)羰基]环已烷-1-甲酸(2.3g，7.39mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中。在0℃下，将1-甲基-5-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(中间体16，1.5g，8.35mmol)在DMF(10mL)与DIPEA(3.24g，25.07mmol)中的溶液滴加至该反应混合物，并且将该反应混合物在室温下搅拌2h。将该反应混合物在真空中浓缩并且将残余物溶解于EtOAc中。将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(在石油醚中28％的EtOAc)进行纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(2.1g，65％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.09(m，1H)，1.43-1.31(m，3H)，1.93-1.73(m，3H)，2.11-2.08(m，1H)，2.24(s，3H)，3.04-2.95(m，1H)，3.72-3.64(t，1H)，3.81(s，3H)，7.57(s，1H)，7.75-7.72(d，2H)，7.94-7.91(d，2H)，9.42(s，1H)
MS m/z436[M+H]+
中间体18：(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-[1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基]环己烷甲酰胺
在0℃下，将3-氯过氧苯甲酸(356mg，2.06mmol)分部分地添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-[1-甲基-5-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-基]环己烷甲酰胺(中间体17，600mg，1.4mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌40min。在0℃下，将3-氯过氧苯甲酸(356mg，2.06mmol)分部分地添加至该反应混合物，在这之后将该混合物在室温下搅拌60min。将该反应混合物用DCM稀释，并且将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(96％DCM在MeOH中)进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(630mg，98％)。
MS m/z 468[M+H]+
中间体19：叔丁基[3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸酯
在氮气气氛下，将DIPEA(580mg，4.49mmol)分部分地添加至3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(575mg，2.99mmol)在叔-BuOH(20mL)中的溶液中。将DPPA(1.0g，3.63mmol)在搅拌下滴加至该反应混合物，并且在这之后将其在80℃下搅拌12h。将该反应混合物在真空下浓缩，并将该残余物通过硅胶柱色谱法(5％→20％EtOAc在石油中)纯化，以给出呈浅黄色油的标题化合物(630mg，80％)。
MS m/z 264[M+H]+
中间体20：3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐
将HCl(g)鼓泡进叔丁基[3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸酯(中间体19，500mg，1.90mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌2h。将该反应混合物在真空下浓缩，并将该残余物用EtOAc/石油醚(5mL，1∶1)的溶液进行洗涤，以给出呈白色固体的标题化合物(320mg，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.77(s，3H)，7.32(t，1H)，7.95(s，1H)，10.37(bs，2H)
中间体21：(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-[3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]环己烷甲酰胺
将DIPEA(778mg，6.02mmol)与T3P(50％在EtOAc中，1.92g，6.03mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(514mg，1.65mmol)与3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(中间体20，300mg，1.50mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在75℃下搅拌2h。将该反应混合物在真空下浓缩，并将该残余物通过硅胶柱色谱法(5％→20％EtOAc在石油中)纯化，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(360mg，52％)。
MS m/z 456[M+H]+
中间体22：1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-磺酰氯
步骤1：将CuCl2*2H2O(4.1g，24mmol)添加至SO2(g)在AcOH(32％，水性)(246g，3.84mol)中的溶液中，并且将该反应混合物在-10℃下在冰/盐浴中，伴随着SO2气体鼓泡进该反应混合物中搅拌1h。
步骤2：在-10℃下，在氮气氛下，将水(50mL)中的NaNO2(6.9g，100mmol)在1h期间滴加至1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-胺(13.5g，95mmol)在AcOH/HCO2H(5∶1，180mL)与HCl(12M，水性)(16mL)中的溶液中。将所形成的黄色溶液在1h期间分部分地添加至来自步骤1的预先形成的溶液中，从而立即产生氮。将该反应混合物搅拌1h，并且在真空下浓缩。将残余物用EtOAc稀释并且将有机相用水洗涤2次并用盐水洗涤2次。将有机层干燥并在真空下浓缩，以给出呈黄色半固体的标题化合物(15g，70％)。
MS m/z 227[M+H]+
中间体23：1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-磺酰胺
在室温下，将1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-磺酰氯(中间体22，5.1g，22.6mmol)在THF(50mL)中的溶液在1h期间滴加至在THF(200mL)中的氨饱和溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌5h。通过过滤收集所形成的固体并用DCM(100mL)、水(50mL)以及MeOH(50mL)进行洗涤，以给出呈白色固体的标题化合物(2.4g，51％)。
MS m/z 207[M+H]+
中间体24：4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体23，3.1g，15.0mmol)在MeOH(200mL)中的溶液。添加Pd/C(10％，400mg)，并且在H2(g)气氛下将该反应混合物在室温下进行搅拌6h。将固体过滤出并将该反应混合物在真空下浓缩。将所得固体用MeOH(50mL)洗涤，以给出呈淡粉色固体的标题化合物(2.1g，79％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，4.33(s，2H)，7.15(s，1H)，7.26(s，2H)
MS m/z 177[M+H]+
中间体25：(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺
将T3P(50％在EtOAc中，3.61g，5.68mmol)、Et3N(861mg，8.51mmol)与(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(500mg，1.61mmol)添加至4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体24，884mg，5.02mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在80℃下搅拌5h。将该反应混合物用NaHCO3(饱和的，水性)洗涤，用水洗涤两次，并且最后用盐水洗涤两次。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(720mg，31％)。
MS m/z 469[M+H]+
中间体26：2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑
在室温下，将1，2-二溴乙烷(73.7g，392.5mmol)添加至1H-吡唑-3-醇(11g，130.83mmol)与K2CO3(48.3g，349.3mmol)在MeCN(200mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在80℃下加热6h。将该反应混合物过滤，并且将滤液在真空下浓缩并通过快速色谱法(1％→2.5％MeOH在DCM中)进行纯化，以给出呈黄色固体状的标题化合物(4.0g，28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.30(t，2H)，5.06(t，2H)，5.34(s，1H)，7.36(s，1H)MS m/z111[M+H]+
中间体27：7-硝基-2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑
在0℃下，在氮气氛下，将HNO3(36.1mL，802.3mmol)与H2SO4(36.1mL，676.8mmol)在1h时间内添加至2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑(中间体26，15.89g，144.3mmol)在H2SO4(72mL)中的溶液中，并且然后将该反应混合物在室温下搅拌16h。将该反应混合物添加至冰水并且将水层用DCM萃取2次。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将该粗产物通过快速色谱法(0％→100％EtOAc在石油醚中)而纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(12.5g，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.44(t，2H)，5.35(t，2H)，7.90(s，1H)
MS m/z 156[M+H]+
中间体28：叔丁基2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-7-基氨基甲酸酯
将二碳酸二叔丁酯(21.1g，96.7mmol)与Pd-C(2.1g，19.7mmol)添加至7-硝基-2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑(中间体27，5g，32.23mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中，并且在室温下，在H2(1atm)气氛下将该反应混合物搅拌35h。将该反应混合物过滤，将滤液在真空下浓缩并将粗产物通过快速色谱法(0％→90％EtOAc在石油醚中)进行纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(2.55g，35％)。
MS m/z 226[M+H]+
中间体29：2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-7-胺盐酸盐
在室温下，将HCl(g)鼓泡进叔丁基2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-7-基氨基甲酸酯(中间体28，500mg，2.22mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中持续1h。将该反应混合物在真空下浓缩，以给出呈灰白色固体的标题化合物(350mg，98％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.32(t，2H)，5.17(t，2H)，7.41(s，1H)
MS m/z 126[M+H]+
中间体30：(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-7-基)环己烷甲酰胺
在室温下，将(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(402mg，1.29mmol)添加至2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-7-胺盐酸盐(中间体29，209mg，1.29mmol)、HATU(738mg，1.94mmol)与DIPEA(0.90mL，5.17mmol)在DMF(6mL)中的溶液中，并且将该反应混合物搅拌16h。将该反应混合物在真空中浓缩并且用EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤两次、经Na2SO4干燥、过滤并且进行蒸发。将粗产物通过制备型TLC(9％MeOH在DCM中)纯化，以给出标题化合物(200mg，37％)。
MS m/z 418[M+H]+
中间体31：(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸盐酸盐
在0℃下，将3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体3，2.95g，10.10mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加至HCl(3M在MeOH中，50mL)，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在真空下浓缩，并将该残余物用己烷(2x 20mL)进行洗涤，以给出呈浅棕色固体的标题化合物(1.3g)。
MS m/z 127[M+H]+
中间体32：5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在氮气气氛下并且在室温下，将二苄二硫(101.9g，413.57mmol)分部分地添加至5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10g，59.11mmol)在MeCN(400mL)中的溶液中。将CuCl(293mg，7.14mmol)分部分地添加至该反应混合物并且将其在室温下搅拌30min。将3-甲基-1-硝基丁烷(41.5g，354.26mmol)添加至该反应混合物中，并且将所得溶液在室温下搅拌30min并且然后在60℃下搅拌1h。允许该反应混合物达到室温并且将固体滤出。将该滤液在真空下浓缩，并将该残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1∶8)纯化，以给出呈黄色油的标题化合物(11.6g，71％)。
MS m/z 277[M+H]+
中间体33：5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
在0℃下，将水(30mL)中的氢氧化钠(5.04g，126.01mmol)添加至5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体32，11.6g，41.98mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌15h。将该反应混合物在真空下浓缩，将残余物溶解在水中，并且将水相用EtOAc洗涤。用HCl(12M，水性)将水层的pH调节至5至6，并且通过过滤收集所形成的固体并在真空下干燥，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(8.8g，84％)。
MS m/z 249[M+H]+＝249
中间体34：叔丁基[5-(苄基硫烷基)-1-甲.基-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸酯
在氮气氛下，将Boc2O(30g，137.61mmol)与Et3N(10.7g，105.74mmol)添加至5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体33，8.8g，35.44mmol)在叔丁醇(200mL)中的溶液中。将二苯基磷酰叠氮化物(19.5g，70.86mmol)滴加至该反应混合物中，并且将其在室温下搅拌4h并且然后在88℃下搅拌15h。将该反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，并且将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将该残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1∶6)纯化，以给出呈黄色油的标题化合物(9.8g，87％)。
MS m/z 320[M+H]+
中间体35：5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐
在室温下，将HCl(g)拌持续6h鼓泡进叔丁基[5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸酯(中间体34，9.8g，30.68mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中。将该反应混合物在真空下浓缩，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(7.5g，96％)。
MS m/z 220[M+H]+
中间体36：(1R，2R)-N-[5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷甲酰胺
将HATU(223mg，0.59mmol)与5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(中间体35，100mg，0.39mmol)添加至(1R，2R)-2-[(4-溴苯基)羰基]环己烷-1-甲酸(122mg，0.39mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将DIPEA(152mg，1.18mmol)滴加至该反应混合物中，并且将其在20℃下搅拌15h。将水添加至该反应混合物并用EtOAc萃取水相。将有机层用NaHCO3(饱和的，水性)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc/石油醚，1∶5)进行纯化，并且在Sunfire C18柱上(150mm)使用55％-100％MeCN于H2O/HCO2H(99.5/0.5)缓冲系统中的梯度作为流动相，将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(111mg，55％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.12(m，1H)，1.52-1.37(m，3H)，1.94-1.74(m，3H)，2.11-2.07(m，1H)，3.06-2.98(t，1H)，3.26(s，3H)，3.74-3.66(t，1H)，3.89(s，2H)，7.06-7.03(m，2H)，7.25-7.21(m，3H)，7.57(s，1H)，7.74-7.71(d，2H)，7.95-7.92(d，2H)，9.36(s，1H)
MS m/z 512[M+H]+
中间体37：(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(1-甲基-5-氨磺酰基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺
步骤1-4-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑- 5-磺酰氯
将(1R，2R)-N-[5-(苄基硫烷基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷甲酰胺(中间体36，7g，13.66mmol)在AcOH(60mL)中的混合物用水进行稀释并且冷却至-10℃。在-10℃下，一次性添加1，3-二氯-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(4.05g，20.56mmol)，并且将该反应混合物在-5℃下搅拌30min。在0℃下，添加1，3-二氯-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(1.35g，6.85mmol)，并且将该反应混合物搅拌30min。在约-5℃下，添加1，3-二氯-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(1.35g，6.85mmol)，并且将该反应混合物搅拌30min。在约-5℃下，添加1，3-二氯-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(1.35g，6.85mmol)，并且将该反应混合物在低于5℃下搅拌60min。将该反应混合物用水稀释，并将水相用DCM萃取。将有机层用NaHCO3(8％，水性)洗涤，直至水层的pH为约6至7。将有机相在真空下浓缩，以给出小标题化合物(12g，粗品)。
MS 488 m/z[M+H]+＝/490
步骤2-(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(1-甲基-5-氨磺酰基-1H-吡唑-4-基)环己 烷甲酰胺
在-5℃下，将NH3(g)鼓泡进THF(300mL)中直至溶剂接近饱和。在-5℃下，在搅拌情况下滴加4-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-磺酰氯(19g，38.87mmol)在THF(500mL)中的溶液，并且将该反应混合物在室温下搅拌30min。将该反应混合物在真空下浓缩，并且将该残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1∶1)纯化并且然后通过硅胶中等压力柱色谱使用20％-45％的MeCN于H2O/HCO2H(99.9/0.1)缓冲系统中的梯度作为流动相，以给出呈灰白色固体的标题化合物(12.0g，66％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.10(m，1H)，1.52-1.32(m，3H)，1.83-1.72(m，2H)，2.08-1.90(m，2H)，2.90-2.83(t，1H)，3.71-3.65(t，1H)，3.95(s，3H)，7.76-7.74(d，2H)，7.79(s，1H)，7.95-7.93(d，2H)，8.03(s，2H)，8.82(s，1H)
MS 469 m/z[M+H]+
中间体38：3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-胺
步骤1-3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将3，4-二氢-2H-吡喃(1.3g，15.45mmol)与4-甲苯磺酸(400mg，2.33mmol)添加至3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.3g，12.10mmol)在THF(50mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在真空下浓缩并且将该残余物用NaHCO3(水性，50mL)稀释并且然后用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空下进行浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在石油醚中1.5→5％的EtOAc)进行纯化，以给出呈棕色油状物的小标题化合物(5g，粗品)。
步骤2-3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸
将将水(2mL)中的氢氧化钠(220mg，5.50mmol)溶液添加至3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，1.09mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在60℃下搅拌5h。将该反应混合物在真空下浓缩并且将该残余物用水(3mL)稀释并用HCl(2M.水性)将该溶液的pH值调节至约3-4。通过过滤来收集沉淀物，并且在真空下将该固体在烘箱中干燥，以给出呈白色固体的小标题化合物(0.15g，56％)。
步骤3-[3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸苄酯
在氮气气氛下，将DPPA(5.4g，19.62mmol)与Et3N(3.2g，31.62mmol)添加至溶解在苯甲醇和甲苯(60mL，5∶1)混合物中的3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(4g，16.25mmol)中，并且将该反应混合物加热至回流持续2h。将该反应混合物用EtOAc萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在石油醚中5→33％的EtOAc)进行纯化，以给出呈黄色油状物的小标题化合物(6g，粗品)。
步骤4-3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-胺
将Pd/C(1g)添加至[3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸苄酯(4.2g，11.95mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中，并且在H2(g)气氛下，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤出固体，并且在真空下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(在石油醚中3→50％的EtOAc)进行纯化，以给出呈红色油的标题化合物(2.4g，92％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.75(m，3H)，1.75-2.05(m，3H)，3.50-3.70(m，1H)，4.30(bs，2H)，5.25(d，1H)，6.90(t，1H)，7.25(s，1H)。
MS m/z 218[M+H]+
中间体39：(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-[5-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己烷甲酰胺
将HATU(2g，7.9mmol)与DIPEA(2.2g，17mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(2g，6.45mmol)在DMF(40mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌20min。添加3-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-胺(中间体38，1.68g，7.74mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌2h。将冰水(100mL)添加至该反应混合物，并且将沉淀过滤并且用水洗涤。将粗固体溶解在DCM(200mL)中，经Na2SO4干燥、并在真空下浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(1.5g，45％)。
MS m/z 532[M+Na]+
中间体40：叔丁基(5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氨基甲酸酯
在25℃下，将1-(2-溴乙基)-4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(中间体10，5g，14.36mmol)添加至甲胺(30mL，60.00mmol)在THF(30mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在70℃下搅拌15h。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在真空下进行浓缩。将该粗产物通过快速色谱法(0％→1％MeOH在DCM中)而纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(3.20g，84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46(s，9H)，2.98(s，3H)，3.75(t，2H)，4.30(t，2H)，7.75(s，1H)，8.01(s，1H)
MS m/z 267[M+H]+
中间体41：3-氨基-5-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮盐酸盐
将HCl气鼓泡进叔丁基(5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氨基甲酸酯(中间体40，3.1g，11.64mmol)在EtOAc(100mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌2h。通过过滤来收集沉淀物，用EtOAc(50mL)洗涤并且在真空下干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(2.2g，93％)。
MS m/z 167[M+H]+
中间体42：(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺
在25℃下，将T3P(50％在EtOAc中，14.58g，22.92mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(1.78g，5.73mmol)、3-氨基-5-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮盐酸盐(中间体41，1g，6.02mmol)与Et3N(3.20mL，22.92mmol)在乙酸丁酯(1mL)中的混合物中，并且将该反应混合物在60℃下搅拌15h。在真空下除去溶剂，并且将该粗产物通过快速色谱法(0％→5％MeOH在DCM中)而纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.69g，26％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.10(m，4H)，1.83-1.70(m，2H)，2.10-1.88(m，2H)，2.98(t，1H)，3.01(s，3H)，3.70(t，1H)，3.78(t，2H)，4.30(t，2H)，7.75(d，2H)，7.81(s，1H)，7.92(d，2H)，9.20(s，1H)
MS m/z459[M+H]+
中间体43：(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺
将(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(2.0g，6.4mol)添加至4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲腈(2.0g，6.4mol)、T3P(50％在EtOAc中，2.0g，9.4mol)以及DMAP(1.8g，1.5mol)在DCE(10mL)中的混合物中，并且将该反应混合物在微波反应器中在100℃下搅拌1h。将该反应混合物用DCM稀释并且将有机层用盐水洗涤，干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(在石油醚中17％的EtOAc)进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(0.4g，17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.49(m，3H)，1.69-1.76(m，1H)，1.85-1.94(m，2H)，2.04-2.10(m，2H)，2.83-2.90(m，1H)，3.64-3.71(m，1H)，3.95(s，3H)，7.56(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(s，2H)
MS m/z 415.1[M+H]+
中间体44：1-乙基-4-({[(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将T3P(50％在EtOAc中，293μL，0.98mmol)与Et3N(422μL，3.03mmol)添加至(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己烷羧酸(中间体8，300mg，0.76mmol)与4-氨基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(152mg，0.98mmol)在EtOAc(2.3mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在密封容器中在80℃下加热1.5h。将4-氨基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(152mg，0.98mmol)、Et3N(422μL，3.03mmol)与T3P(50％在EtOAc中，293μL，0.98mmol)添加至该反应混合物并且将其在80℃下加热1h并且然后在室温下搅拌过夜。将该反应混合物通过使用EtOAc作为流动相的快速色谱法纯化，以给出标题化合物(150mg，37％)。
MS m/z 531.3[M-H]-
中间体45：4-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
将Et3N(1.8mL，12.99mmol)与T3P(50％在EtOAc中，4mL，6.72mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(1g，3.21mmol)与4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1g，6.45mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌1h并且然后在73℃-77℃下加热2h。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并且将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)洗涤，使用相分离器干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(30％→100％EtOAc在庚烷中)而纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(1.22g，85％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.25-1.40(m，1H)，1.43(dqt，2H)，1.71(qd，1H)，1.84-1.95(m，2H)，1.99-2.08(m，1H)，2.11(dd，1H)，2.92(ddd，1H)，3.67(ddd，1H)，4.03(s，3H)，4.07(s，3H)，7.56-7.63(m，2H)，7.8-7.87(m，2H)，8.12(s，1H)，8.88(s，1H)。
MS m/z 448[M+H]+
中间体46：1-甲基-4-({[(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在氮气氛下，将K2CO3(1.44g，10.44mmol)在水(15mL)中的溶液、随后是Pd(dtbpf)Cl2(168mg，0.26mmol)添加至4-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(中间体45，1.17g，2.61mmol)与3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体3，1.91g，6.52mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中，并且将该反应混合物加热至80℃持续1h。将该反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并且将有机相用盐水(饱和的)洗涤，使用相分离器干燥并在真空中浓缩。将该残余物通过快速色谱法(20％→100％的EtOAc在庚烷中)纯化，以给出标题化合物(0.85g，61％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.23-1.6(m，6H)，1.69(tdd，3H)，1.8-1.93(m，2H)，2.08(dd，2H)，2.39(d，1H)，2.52(tdt，1H)，2.87-3.01(m，1H)，3.55(qd，1H)，3.72(ddd，1H)，3.98(s，3H)，3.99-4.04(m，3H)，5.06(dt，1H)，6.12(s，1H)，7.54(d，2H)，8.02(d，2H)，8.09(d，1H)，8.88(s，1H)。
MS m/z 534.2[M+H]+
中间体47：N，1-二甲基-4-({[(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1-1-甲基-4-({[(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑- 5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-甲酸
将LiOH(1M在H2O中，3mL，3.00mmol)经10min滴加至1-甲基-4-({[(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(中间体46，0.78g，1.46mmol)在THF(3mL)与MeOH(3mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌50min。将该反应混合物用EtOAc稀释并在室温下搅拌5min，并且然后在真空中浓缩以给出标题化合物(0.75g，99％)。
MS m/z 519.0[M+H]+
步骤2-N，1-二甲基-4-({[(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氧-2H-吡喃-2-基)-1H- 吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将T3P(50％在EtOAc中，344μL，0.58mmol)、盐酸甲胺(22μL，0.38mmol)与DIPEA(134μL，0.77mmol)添加至1-甲基-4-({[(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]-羰基}-氨基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.1g，0.19mmol)在EtOAc(0.8mL)中的悬浮液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌1h并且然后在微波反应器中在60℃下加热1h。将盐酸甲胺(22μL，0.38mmol)与DIPEA(134μL，0.77mmol)添加至该反应混合物并且将其在微波反应器中在60℃下加热1h。将该反应混合物用EtOAc与NaHCO3(饱和的，水性)稀释并且使用相分离器将有机相干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(0.067g，65％)。MS m/z 531.4[M-H]-
中间体48：5-甲基-4-({[(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将DIPEA(352μL，2.02mmol)与HATU(230mg，0.61mmol)添加至(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}-环己烷羧酸(中间体8，200mg，0.50mmol)在DMF(4mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌5min。将4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(106mg，0.76mmol)添加至该反应混合物并且将其在室温下搅拌5h。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)，NH4Cl(饱和的，水性)和盐水洗涤。使用相分离器干燥有机相并且在真空下浓缩。通过快速色谱法(0％→10％的EtOH在EtOAc中)纯化残余物，收集包含化合物的级分，在真空中浓缩，并且将残余物溶解在DCM中并在真空中浓缩，以给出呈米色固体的标题化合物(190mg，73％)。
MS m/z 417.1[M-H]-
中间体49：4-({[(1R，2R)-2-{4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将(1R，2R)-2-{4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5基]苯甲酰基}环己烷羧酸(中间体69，300mg，0.78mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液添加至4-氨基-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐(255mg，1.57mmol)与Et3N(381μL，2.75mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液中。添加T3P(50％在EtOAc中，0.70mL，1.18mmol)，并且将该反应混合物在80℃下加热1h并且然后在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NaHCO3(8％，水性)和EtOAc稀释。将水层用EtOac萃取，并且使用相分离器干燥合并的有机层并在真空下浓缩。在XBridge C18柱上(10μm 250x 19 ID mm)使用10％-80％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度，将该残余物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(97mg 25％)。MS m/z 489.3[M-H]-
中间体50：(1R，2R)-N-(4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-{4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己烷甲酰胺
将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.511g，1.84mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺(中间体13，0，545g，1.22mmol)中。将水(5mL)中的K2CO3(0.677g，4.90mmol)的溶液添加至该反应混合物中并且将其抽真空并用氮气吹扫三次。将该反应混合物加热至50℃并且添加Pd(dtbpf)Cl2(0.040g，0.06mmol)并且将该反应混合物在50℃下加热10min。将该反应混合物用EtOAc(5ml)稀释并且将有机相用水洗涤。将水相用EtOAc萃取，并且然后用盐水洗涤合并的有机相，使用相分离器干燥并在真空中浓缩。将该残余物通过快速色谱法(EtOAc)纯化，以给出呈油状物的标题化合物(0.460g，72.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.53(m，3H)，1.63-1.99(m，6H)，2.06-2.25(m，3H)，2.47-2.71(m，1H)，2.93-3.08(m，1H)，3.63(q，1H)，3.80(d，3H)，4.13(q，2H)，4.31(t，2H)，5.21(d，1H)，5.91(s，1H)，6.33-6.46(m，1H)，7.62(dd，3H)，8.10(d，2H)，8.16(s，1H)，8.84(s，1H)。
MS m/z 515.6[M-H]-
中间体51：1-甲基-5-(甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0-2℃下，在搅拌情况下经20min将5-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10.0g，39.6mmol)在THF(20mL)中的溶液滴加至甲胺(33％水性，20.4g，217mmol)与K2CO3(5.4g，38.79mmol)的混合物中。将该反应混合物在0-2℃下在水/冰浴中搅拌40min。将该反应混合物在真空下浓缩。将残余物用叔丁基甲醚进行萃取，并且将有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(9.5g，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H)，2.67(d，3H)，4.20(s，3H)，4.32(q，2H)，6.85-6.74(m，1H)，7.92(s，1H)
中间体52：1-甲基-5-(甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸
将NaOH(3.9g，97.5mmol)在水中(20mL)的溶液添加至1-甲基-5-(甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体51，9.5g，38.4mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在40℃下搅拌1h。将该反应混合物在真空下浓缩并且将所得混合物用叔丁基甲醚洗涤两次。将该溶液的pH值用HCl(6M，水性)调节至2-3。通过过滤收集固体，以给出呈灰白色固体的标题化合物(5.7g，68％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.53(s，3H)，4.08(s，3H)，7.50(s，1H)，7.94(s，1H)，13.20(s，1H)。
中间体53：2，7-二甲基-4，7-二氢吡唑并[4，3-e][1，2，4]噻二嗪-3(2H)-酮1，1-二氧化物
将DIPEA(3.67g，28.40mmol)添加至1-甲基-5-(甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间体52，4.8g，21.90mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中。在80℃-85℃下，在搅拌情况下在20min中将DPPA(7.83g，28.45mmol)滴加至该反应混合物中，并且将该反应混合物在85℃下搅拌3h。将该反应混合物在真空下浓缩，并将该残余物通过硅胶柱色谱法(50％EtOAc在石油醚中)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(3.2g，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，)δ3.40(s，3H)，4.12(s，3H)，7.34(s，1H)，9.28(s，1H)。
中间体54：4-氨基-N，1-二甲基-1H-吡唑-5-磺酰胺盐酸盐
将HCl(6M，水性，43mL)添加至2，7-二甲基-4，7-二氢吡唑并[4，3-e][1，2，4]噻二嗪-3(2H)-酮1，1-二氧化物(中间体53，3.5g，16.19mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在95℃下搅拌3天。允许该反应混合物达到室温并且将该溶液的pH值用K2CO(饱和的，水性)调节至9-10。将所得溶液用EtOAc萃取并且将有机层经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在石油醚中50％的EtOAc)进行纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(2.8g，91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.43(s，3H)，3.81(s，3H)，4.66(s，2H)，7.05(s，1H)，7.67(s，1H)
MS m/z 191[M+H]+
中间体55：(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-[1-甲基-5-(甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-基]环己烷甲酰胺
将T3P(50％在EtOAc中，2.73g，8.58mmol)与Et3N(870mg，8.60mmol)添加至(1R，2R)-2-[(4-溴苯基)羰基]环己烷-1-甲酸(533mg，1.71mmol)与4-氨基-N，1-二甲基-1H-吡唑-5-磺酰胺盐酸盐(中间体54，327mg，1.72mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在70℃下搅拌4h。将该反应混合物用EtOAc萃取并且将合并的有机层用氢氧化钠(2N，水性)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在石油醚中17％→33％的EtOAc)进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(350mg，42％)。
MS m/z 483[M+H]+
中间体56：(1R，2R)-N-[1-甲基-5-(甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己烷-甲酰胺
将Pd(dppf)Cl2*DCM(33.8mg，0.05mmol)与K2CO3(171mg，1.24mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-[1-甲基-5-(甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-基]环己烷甲酰胺(中间体55，200mg，0.41mmol)与3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(中间体3，218mg，1.04mmol)在二噁烷/H2O(1∶1，5mL)中的混合物中，并且将该反应混合物在50℃下搅拌30min。将该反应混合物用EtOAc萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在石油醚中11％→50％的EtOAc)进行纯化，以给出呈红色固体的标题化合物(240mg，97％)。
MS m/z 569[M+H]+
中间体57：5-(二甲基氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将5-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10g，39.58mmol)添加至二甲胺(2M在THF中，45mL，89.45mmol)在THF(30mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌10min。将该反应混合物用EtOAc(100ml)稀释并且将有机相用水、盐水洗涤并在真空中浓缩，以给出呈红色油的标题化合物(8g，77％)。
MS m/z 262[M+H]+
中间体58：5-(二甲基氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
将NaOH(3.8g，95.01mmol)在水中(50mL)的溶液添加至5-(二甲基氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体57，5g，19.14mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在40℃下搅拌2h。将溶剂在真空中除去，并且将该溶液的pH值用HCl(1M，水性)调节至2-3。将固体通过过滤收集并将滤液用EtOAc(2x 20mL)萃取。将有机层浓缩，并且将固体合并并且在真空中干燥，以给出呈红色固体的标题化合物(3.8g，85％)。
MS m/z 234[M+H]+
中间体59：叔丁基[5-(二甲基氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸酯
将DPPA(6.1g，22.3mmol)与DIPEA(3.8g，29.40mmol)添加至5-(二甲基氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(中间体58，3.7g，15.86mmol)在叔-BuOH(50mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在85℃下搅拌15h。在真空下除去溶剂并且将残余物溶解于EtOAc中。将有机相用水洗涤，在真空中浓缩，并将该残余物通过硅胶柱色谱法(33％EtOAc在石油醚中)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(2.5g，52％)。
MS m/z 305[M+H]+
中间体60：4-氨基-N，N，1-三甲基-1H-吡唑-5-磺酰胺盐酸盐
将叔丁基[5-(二甲基氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸酯(中间体59，500mg，1.64mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液用HCl(g)处理，并且将该反应混合物在室温下搅拌1h。在真空下除去溶剂，以给出呈粉色固体的标题化合物(390mg，99％)。
MS m/z 205[M+H]+
中间体61：(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-[5-(二甲基氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]环己烷甲酰胺
将HATU(844mg，2.22mmol)与DIPEA(573mg，4.43mmol)添加至(1R，2R)-2-[(4-溴苯基)羰基]环己烷-1-甲酸(358mg，1.15mmol)与4-氨基-N，N，1-三甲基-1H-吡唑-5-磺酰胺盐酸盐(中间体60，280mg，1.16mmol)在DMF(8mL)中的溶液中，将该反应混合物在室温下搅拌4h。在真空下除去溶剂，并且将残余物通过制备型TLC(4.7％MeOH在DCM中)而纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(130mg，23％)。
MS m/z 497[M+H]+
中间体62∶4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将Pd-C(500mg，4.70mmol)添加至3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.75g，23.85mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中，并且将反应混合物在室温下在氢气氛下搅拌20h。将固体滤出，并且将滤液在真空下浓缩，以给出标题化合物(3.8g，94％)。
MSm/z 170[M+H]+
中间体63：4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将Boc2O(2.13mL，9.16mmol)添加至4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(中间体62，1.5g，8.87mmol)与吡啶(1.42mL，17.57mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌4h。将该反应混合物在真空下浓缩，以给出标题化合物(2.1g，88％)。
MS m/z 270[M+H]+
中间体64：1-(2-溴乙基)-4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将1，2-二溴乙烷(1.6g，8.52mmol)添加至4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(中间体63，2.1g，7.80mmol)与K2CO3(2.1g，15.19mmol)在DMF(80mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌3h。过滤出固体，并且在真空下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(在石油醚中20％的EtOAc)进行纯化，以给出标题化合物(1g，34％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(t，3H)，1.43(s，9H)，2.08(s，3H)，3.78(t，2H)，4.25(q，2H)，4.73(t，2H)
MS m/z 376[M+H]+
中间体65：叔丁基(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氨基甲酸酯
在压力反应器中，将1-(2-溴乙基)-4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(中间体64，1g，2.66mmol)悬浮于MeCN(9mL)以及氨(25％，水性，3mL，77.04mmol)中，并且将该反应器在油浴中在60℃下加热16h。将该反应混合物在真空下浓缩并且将所得混合物用EtOAc/石油醚(1∶2)的混合物洗涤。通过过滤收集固体并且在真空下干燥，以给出呈灰白色固体的标题化合物(650mg，92％)。
MS m/z 267[M+H]+
中间体66：3-氨基-2-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮盐酸盐
在室温下，将HCl(气体)持续20min鼓泡进叔丁基(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氨基甲酸酯(中间体65，650mg，2.44mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中。将所得混合物在真空下浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(460mg，93％)。
1H NMR(300MHz DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，3.63-3.58(m，2H)，4.23-4.19(t，2H)，7.49-7.15(m，2H)，8.46(s，1H)，9.78-8.78(br，1H)
MS m/z 167[M+H]+
中间体67：(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺
将3-氨基-2-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮盐酸盐(中间体66，460mg，2.27mmol)与DIPEA(1.18g，9.13mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(708mg，2.28mmol)与HATU(1.73g，4.55mmol)在DMF(20mL)中的混合物中，并且将该反应混合物在50℃下加热16h。将该反应混合物在真空中浓缩并且将残余物溶解于EtOAc中。将该反应混合物用EtOAc稀释，并且将有机相用NaHCO3(水性)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(4.7％MeOH在DCM中)进行纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(630mg，60％)。
MS m/z 441[M+H]+
中间体68：(1R，2R)-N-[5-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
在氮气氛下，将1H-吡唑-3-基硼酸(169mg，1.51mmol)、K2CO3(568mg，4.11mmol)与Pd(dppf)Cl2*DCM(112mg，0.14mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-[5-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己烷甲酰胺(中间体39，700mg，1.37mmol)在二噁烷和水(4∶1，15mL)的混合物中的溶液中，并且将该反应混合物在50℃下搅拌2h。将该反应混合物用EtOAc稀释，并且将有机相用水、盐水(饱和的)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在石油醚中33％的EtOAc)进行纯化，以给出呈棕色油的标题化合物(520mg，76％)。
MS m/z 498[M+H]+
中间体69：(1R，2R)-2-{4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己烷羧酸
将K2CO3(3.94g，28.5mmol)与Pd(dtbpf)Cl2(232mg，0.36mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(2.22g，7.12mmol)与1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.97g，10.68mmol)在1，4-二噁烷(40mL)和水(20mL)中的溶液中。将该反应混合物抽真空并用氮气吹扫三次，并且然后在80℃下加热1h。将该反应混合物用EtOAc稀释，用KHSO4洗涤(1M，水性)。将水相用EtOAc萃取(x2)，并且使用相分离器干燥合并的有机相并在减压下浓缩。在Kromasil C8柱上(10μm 250x 50 IDmm)使用30％-90％MeCN于H2O/MeCN/AcOH(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度，将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出呈棕色固体的标题产物(2.72g，100％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.23-1.34(m，1H)，1.36-1.47(m，2H)，1.47-1.66(m，3H)，1.71-1.83(m，1H)，1.83-1.94(m，3H)，2.05-2.12(m，2H)，2.24-2.31(m，1H)，2.54-2.65(m，1H)，2.95-3.02(m，1H)，3.54-3.68(m，2H)，4.12-4.18(m，1H)，5.22(dd，1H)，6.38-6.41(m，1H)，7.61-7.67(m，3H)，8.03-8.09(m，2H)。MS m/z 381.3[M-H]-
中间体70：4-(4-溴-2-氯苯基)-4-羟基丁-2-炔酸乙酯
在氮气氛和在-78℃下，在30min期间将正丁基锂(1.6M在己烷中，44mL，70.4mmol)添加至DIPEA(10mL，69.2mmol)在THF(100mL)中的溶液中。将丙-2-炔酸乙酯(6.5mL，64.3mmol)滴加至该反应混合物，随后添加4-溴-2-氯苯甲醛(14.11g，64.3mmol)在THF(25mL)中的溶液，并且将该反应混合物在-78℃下搅拌过夜。将在THF(50mL)中的AcOH(12mL)添加至该反应混合物中，并且然后将其倾倒进水(800mL)中。将该反应混合物用DCM萃取四次。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(20％→50％EtOAc在庚烷中)纯化，以给出标题化合物(11.0g，54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(t，3H)，2.70(d，1H)，4.24(q，2H)，5.86(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.55-7.61(m，2H)
MS m/z 316.9[M-H]-
中间体71：(2E)-4-(4-溴-2-氯苯基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯
将Et3N(5mL，36.07mmol)添加至4-(4-溴-2-氯苯基)-4-羟基丁-2-炔酸乙酯(中间体70，11g，34.6mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在60℃下搅拌4h。将该反应混合物在真空中浓缩，将残余物再溶解在EtOAc中，并且将有机相用HCl(1M，水性)洗涤。将粗产物通过快速色谱法(0％→25％EtOAc在庚烷中)纯化，以给出标题化合物(7.8g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，3H)，4.28(q，2H)，6.66(d，1H)，7.38(d，1H)，7.46-7.54(m，2H)，7.64(d，1H)。
中间体72：(1R，6R和1S，6S)-6-(4-溴-2-氯苯甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯
在-78℃下，将在-78℃下缩合的丁-1，3-二烯(14mL，165.65mmol)添加至(2E)-4-(4-溴-2-氯苯基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(中间体71，4.04g，12.72mmol)与氢醌(0.011g，0.10mmol)在甲苯(15mL)中的混合物中，并且将反应容器密封并在室温下搅拌1h并且然后在210℃下加热15h。将粗产物通过快速色谱法(5％→25％EtOAc在庚烷中)纯化，以给出标题化合物(4.47g，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(t，3H)，2.08(dddd，1H)，2.21(dddd，1H)，2.26-2.39(m，1H)，2.52(dd，1H)，3.02(td，1H)，3.63(td，1H)，4.12(qd，2H)，5.63-5.77(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.60(d，1H)。
中间体73∶4-({[(1R，6R和1S，6S)-6-(4-溴-2-氯苯甲酰基)环己-3-烯-1-基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1(1R，6R和1S，6S)-6-(4-溴-2-氯苯甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸
将水(20mL)与LiOH(1.0g，41.76mmol)添加至(1R，6R和1S，6S)-6-(4-溴-2-氯苯甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(中间体72，4.43g，11.92mmol)在THF(40mL)与MeOH(3mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在60℃下搅拌2h。将该反应混合物在真空中浓缩并且通过添加HCl(2M，水性)将残余物酸化。将水相用二乙醚萃取三次，并且将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出小标题化合物(3.69g，90％)。
步骤2：4-({[(1R，6R和1S，，6S)-6-(4-溴-2-氯苯甲酰基)环己-3-烯-1-基]羰基} 氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将T3P(50％在EtOAc中，640mg，2.01mmol)与DMAP(300mg，2.46mmol)添加至(1R，6R和1S，6S)-6-(4-溴-2-氯苯甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸(中间体73步骤1，571mg，1.16mmol)与4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(280mg，2.0mmol)在THF(12mL)在DCM(1mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌15h。添加水(5mL)并且将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水稀释，并将水相用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，并且在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM中，使用相分离器干燥并且将粗产物通过快速色谱法(20％丙酮在EtOAc中)纯化，以给出标题化合物(470mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.04-2.15(m，1H)，2.31-2.56(m，3H)，2.98(td，1H)，3.74(td，1H)，4.09(s，3H)，5.76(d，2H)，6.17(s，2H)，7.44-7.49(m，1H)，7.54(d，1H)，7.61(d，1H)，7.70(s，1H)，8.09(s，1H)。
MS m/z 465.1[M-H]-
中间体74：4-[({(1R，6R和1S，6S)-6-[2-氯-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-环己-3-烯-1-基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将4-({[(1R，6R和1S，6S)-6-(4-溴-2-氯苯甲酰基)环己-3-烯-1-基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体73，230mg，0.49mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(112mg，1mmol)、K2CO3(140mg，1.01mmol)与Pd(dtbpf)Cl2(20mg，0.03mmol)悬浮于二噁烷(8ml)和水(2ml)中的混合物中。将该反应容器抽真空并用氮气(g)吹扫，并且然后在90℃下加热1.5h。将该反应混合物在真空中进行浓缩并且将该残余物用EtOH(50mL)稀释。添加NaHCO3(饱和的，水性)直至pH 8，并且将该反应混合物在减压下浓缩至干燥。在XBridge C18柱上(10μm，250x 19 ID mm)使用5％-95％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(28mg 13％)。
MS m/z 451.1[M-H]-
中间体75：4-[({(1R，6R和1S，2S)-6-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己-3-烯-1-基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1：4-({[(1R，6R和1S，6S)-6-{2-氯-4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吡唑-5-基]苯甲酰基}环己-3-烯-1-基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将4-({[(1R，6R和1S，6S)-6-(4-溴-2-氯苯甲酰基)环己-3-烯-1-基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体73，230mg，0.49mmol)、3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体3，300mg，1.03mmol)、K2CO3(150mg，1,09mmol)与Pd(dtbpf)Cl2(20mg，0.03mmol)悬浮于二噁烷(8ml)和水(2ml)中的混合物中。将该反应容器抽真空并用氮气(g)吹扫，并且在90℃下加热30min。将该反应混合物在冷却后直接用于下一步骤。
步骤2：4-[({(1R，6R和1S，2S)-6-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环 己-3-烯-1-基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将HCl(4M在二噁烷中，0.5mL，2.00mmol)添加至来自中间体75步骤1的反应混合物中，并且将该反应混合物在室温下搅拌10min。将该反应混合物在减压下进行浓缩，将NaHCO3(饱和的，水性)添加至该残余物直至pH 8，并且将水相用DCM萃取2次。使用相分离器干燥合并的有机相并且在减压下浓缩至干燥。将该粗产物通过快速色谱法(EtOAc)纯化，并且然后通过在XBridge C18柱(10μm，250x 19 ID mm)上使用5％-95％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相的制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(100mg 59％)。
MS m/z 465.2[M-H]-
中间体76：4-(4-溴-2-氟苯基)-4-羟基丁-2-炔酸甲酯
在氮气氛和在-78℃下，将正丁基锂(1.6M在己烷中，45mL，72.0mmol)添加至DIPEA(10mL，69.2mmol)在THF(100mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在-78℃搅拌30min。滴加丙-2-炔酸甲酯(5.7mL，64.5mmol)，然后添加4-溴-2-氟苯甲醛(13.1g，64.5mmol)在THF(20mL)中的溶液，并且将该反应混合物在-78℃下搅拌过夜。将AcOH(10mL)添加至该反应混合物中，并且将其倾倒进水中。将该反应混合物用DCM萃取并且将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(20％→50％EtOAc在庚烷中)纯化，以给出标题化合物(12.9g，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，1H)，3.79(s，3H)，5.78(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.49(t，1H)。
MS m/z 285.0[M-H]-
中间体77：(2E)-4-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯
将Et3N(12.5mL，90.2mmol)添加至4-(4-溴-2-氟苯基)-4-羟基丁-2-炔酸甲酯(中间体76，12.9g，44.9mmol)在1，4-二噁烷(40mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后在60℃下加热30min。将该反应混合物在真空中浓缩，并且将粗产物通过快速色谱法(0％→25％EtOAc在庚烷中)纯化，以给出标题化合物(9.7g，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84(s，3H)，6.85(dd，1H)，7.31-7.49(m，2H)，7.65-7.8(m，2H)。
中间体78：(1R，6R和1S，6S)-6-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯
在-78℃下，将在-78℃下缩合的丁-1，3-二烯(20mL，236.6mmol)添加至(2E)-4-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(中间体77，5.5g，19.2mmol)与氢醌(0.020g，0.18mmol)在甲苯(15mL)中的混合物中，并且将反应容器密封并在210℃下加热14h。将粗产物通过快速色谱法(5％→30％EtOAc在庚烷中)纯化，以给出标题化合物(5.69g，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95-2.14(m，1H)，2.14-2.27(m，1H)，2.49(ddd，2H)，3.07(tdd，1H)，3.56-3.77(m，4H)，5.73(s，2H)，7.29-7.46(m，2H)，7.72(t，1H)。
中间体79：(1R，6R和1S，6S)-6-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸
将LiOH(0.40g，16.7mmol)在水(50mL)中的溶液添加至(1R，6R和1S，6S)-6-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸甲酯(中间体78，5.6g，16.41mmol)在THF(50mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将LiOH(0.33g，13.8mmol)添加至该反应混合物中，并且将其在室温下搅拌4h。将该反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。使用HCl(2M，水性)将粗残余物酸化，并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中稍微浓缩。添加庚烷并且将所形成的固体滤出并干燥以给出标题化合物(4.19g，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-2.08(m，1H)，2.12-2.36(m，1H)，2.33-2.6(m，2H)，3.06(td，1H)，3.64(td，1H)，5.72(s，2H)，7.3-7.47(m，2H)，7.70(t，1H)。
中间体80：(1R，6R或1S，6S)-6-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸
通过手性SFC色谱法在Lux C2柱(5μm，250x 30mm)上分离(1R，6R和1S，6S)-6-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸(中间体79，8.0g，24.5mmol)的对映异构体。注入500mg(200mg/mL在MeOH中)并且用在CO2(g)(175巴)中的20％MeOH以100mL/min的流速洗脱并在265nm处检测。收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物(3.95g，49％，99.9％ee)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-2.06(m，1H)，2.19-2.31(m，1H)，2.39-2.6(m，2H)，2.96-3.12(m，1H)，3.64(td，1H)，5.72(s，2H)，7.29-7.44(m，2H)，7.71(t，1H)。
旋光度：-29.9°(1g/100mL在MeCN中，589nm，20℃)。
中间体81∶4-({[(1R，6R或1S，6S)-6-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己-3-烯-1-基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将T3P(50％在EtOAc中，1ml，1.68mmol)添加至(1R，6R或1S，6S)-6-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸(中间体80，250mg，0.76mmol)，4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(215mg，1.53mmol)以及Et3N(411μl，2.96mmol)在EtOAc(3.5mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在微波反应器中在80℃下加热60min并且然后在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3(饱和的，水性)和盐水洗涤2次。使用相分离器干燥有机相并且在真空中浓缩。在XBridge C18柱上(10μm，250x 19 ID mm)使用30％-85％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(140mg，41％)。
MS m/z 451[M+2]+
中间体82：4-[({(1R，6R或1S，6S)-6-[2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-环己-3-烯-1-基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将Pd(dtbpf)Cl2(20mg，0.03mmol)添加至4-({[(1R，6R或1S，6S)-6-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己-3-烯-1-基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体81，140mg，0.31mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(70mg，0.63mmol)、K2CO3(170mg，1.23mmol)在二噁烷(2.5ml)和水(1.2mL)中的混合物中。将该反应混合物用氮气(g)吹扫，并且然后在微波反应器中在80℃下加热45min。将NaHCO3(饱和的，水性)添加至该反应混合物并用EtOAc萃取该混合物。使用相分离器干燥有机相并且在真空中浓缩，并且在XBridge C18柱(10μm，250x 19 IDmm)上使用20％-65％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(52mg38％)。
MS m/z 435.2[M-H]-
中间体83：(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己烷-甲酸
将铑催化剂(5％Rh/C，628mg，0.31mmol)添加至(1R，6R或1S，6S)-6-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸(中间体80，10g，30.57mmol)在THF(100mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在氢气氛(2巴)下在室温下搅拌16h。将该粗产物通过硅藻土垫过滤并且将固体用THF冲洗。将滤液在真空中浓缩，以提供一种油，静置使其固化。将该固体产物溶解并且从甲基叔丁基醚与庚烷中沉淀，并且在真空中干燥，以给出标题化合物(9.16g，91％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，23℃)δ0.98-1.09(m)，1.13-1.38(m，3H)，1.67-1.79(m，2H)，1.94(d，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.73(t，1H)，3.19-3.29(m，1H)，7.18-7.3(m，2H)，7.60(t，1H)。
中间体84：4-({[(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(358mg，2.55mmol)添加至(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己烷羧酸(中间体83，560mg，1.70mmol)、HATU(647mg，1.70mmol)与DIPEA(593μL，3.40mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌3h。在XBridge C18柱上(10μm，250x 19 ID mm)使用5％-80％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(640mg，83％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.24(qd，1H)，1.41(q，2H)，1.59(qd，1H)，1.84-1.92(m，2H)，2.07-2.2(m，2H)，2.81-2.99(m，1H)，3.47-3.62(m，1H)，3.82(s，3H)，5.43(s，1H)，6.64(s，1H)，7.3-7.42(m，2H)，7.74(t，1H)，8.03(s，1H)，9.53(s，1H)。
中间体85：4-({[(1R，2R或1S，2S)-2-{2-氟-4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将K2CO3(262mg，1.90mmol)与Pd(dtbpf)Cl2(27mg，0.04mmol)添加至4-({[(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体84，214mg，0.47mmol)与1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(198mg，0.71mmol)在二噁烷(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液中。将该反应混合物抽真空并用氮气(g)吹扫三次，并且然后在微波反应器中在80℃下加热60min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用NaCl(饱和的，水性)洗涤。将水相用EtOAc萃取。使用相分离器干燥合并的有机相并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法(75％→100％EtOAc在庚烷中)纯化，以给出标题化合物(273mg)。
MS m/z 521.4[M-H]-
中间体86：4-({[(1R，2R或1S，2S)-2-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将K2CO3(213mg，1.54mmol)与Pd(dtbpf)Cl2(22mg，0.03mmol)添加至4-({[(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己基]羰基}-氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体84，174mg，0.39mmol)与3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体3，169mg，0.58mmol)在二噁烷(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液中。将该反应混合物抽真空并用氮气(g)吹扫三次，并且然后在微波反应器中在80℃下加热60min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用NaCl(饱和的，水性)洗涤。将水相用EtOAc萃取，并且使用相分离器干燥合并的有机相并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法(75％→100％EtOAc在庚烷中)纯化，以给出标题化合物(216mg，100％)。
MS m/z 535.5[M-H]-
中间体87：4-(4-溴-2-氟苯基)-4-羟基丁-2-炔酸乙酯
在氮气氛下，将正丁基锂(1.6M在己烷中，44mL，70.4mmol)添加至DIPEA(10mL，69.2mmol)在THF(100mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在-78℃搅拌30min。将丙-2-炔酸乙酯(6.5mL，64.3mmol)滴加至该反应混合物，随后添加4-溴-2-氟苯甲醛(13.1g，64.5mmol)在THF(20mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌过夜。将该反应混合物加热至0℃，添加溶解在THF(50mL)中的AcOH(15mL)，随后是水(800mL)。将该反应混合物用DCM萃取三次并且将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(20％→50％EtOAc在庚烷中)纯化，以给出标题化合物(14.7g，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(t，3H)，2.57(bs，1H)，4.25(q，2H)，5.78(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.50(t，1H)。
中间体88：(2E)-4-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯
将Et3N(14mL，101mmol)添加至4-(4-溴-2-氟苯基)-4-羟基丁-2-炔酸乙酯(中间体87，14.6g，48.5mmol)在1，4-二噁烷(40mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在60℃下搅拌6h并且然后在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并且将有机相用HCl(1M，水性)洗涤并在真空中浓缩。将粗化合物通过快速色谱法(0％→25％EtOAc在庚烷中)纯化，以给出标题化合物(10.4g，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，3H)，4.29(q，2H)，6.83(dd，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.67-7.74(m，2H)。
中间体89：(1R，6R和1S，6S)-6-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯
在-78℃下，将在-78℃下缩合的丁-1，3-二烯(15mL，177.5mmol)添加至(2E)-4-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(中间体88，5.59g，18.56mmol)与氢醌(0.035g，0.32mmol)在甲苯(15mL)中的混合物中，并且将反应容器密封并在室温下搅拌1h并且然后在200℃下加热20h。将该反应容器冷却至-78℃，并且将在-78℃下缩合的丁-1，3-二烯(12mL，142mmol)添加至该反应混合物中。将该反应容器密封并且在200℃下加热过夜。将该反应混合物在真空中蒸发，并且将粗产物通过快速色谱法(0％→25％EtOAc在庚烷中)纯化，以给出标题产物(5.7g，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(t，3H)，1.89-2.13(m，1H)，2.14-2.26(m，1H)，2.37-2.66(m，2H)，3.06(tdd，1H)，3.68(td，1H)，4.08(q，2H)，5.73(s，2H)，7.3-7.46(m，2H)，7.72(t，1H)。
中间体90：(1R，6R和1S，6S)-6-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己-3-烯-1-甲酸乙酯
将K2CO3(0.553g，4.00mmol)在脱气水(8mL)中的溶液添加至(1R，6R和1S，6S)-6-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(中间体89，0.355g，1.0mmol)、3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体3，0.438g，1.50mmol)与Pd(dtbpf)Cl2(0.064g，0.10mmol)在脱气二噁烷(8mL)中的混合物中。将该反应混合物在90℃下加热1h并且然后分配在EtOAc与饱和NaCl(饱和的，水性)之间。将水相用EtOAc萃取，并且将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(15％→60％EtOAc在庚烷中)纯化，以给出标题化合物(0.355g，81％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.23(t，3H)，1.53-1.63(m)，1.64-1.67(m，2H)，2.02-2.15(m，2H)，2.20-2.29(m，1H)，(d，1H)，2.34(s，3H)，2.44-2.64(m，3H)，3.05-3.16(m，1H)，3.62(t，1H)，3.78(td，1H)，4.08-4.19(m，3H)，5.09-5.15(m，1H)，5.76(s，2H)，6.20(s，1H)，7.31-7.41(m，2H)，7.89-7.96(m，1H)。
中间体91：4-({[(1R，6R和1S，6S)-6-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己-3-烯-1-基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1：(1R，6R和1S，6S)-6-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑- 5-基]苯甲酰基}环己-3-烯-1-甲酸
将LiOH(0.041g，1.70mmol)在水(2mL)中的溶液添加至(1R，6R和1S，6S)-6-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己-3-烯-1-甲酸乙酯(中间体90，0.374g，0.85mmol)的溶液，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后在60℃下搅拌6h。将水添加至该反应混合物中并且使用KHSO4(1M，水性)将pH调节至约4。将水相用EtOAc萃取两次，并且将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出小标题化合物(347mg，99％)。
MS m/z 411.2[M-H]-
步骤2：4-({[(1R，6R和1S，6S)-6-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吡唑-5-基]苯甲酰基}环己-3-烯-1-基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将Et3N(464μL，3.35mmol)与T3P(50％在EtOAc中，598μL，1.00mmol)添加至(1R，6R和1S，6S)-6-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己-3-烯-1-甲酸(中间体91步骤1，0.345g，0.84mmol)与4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(234mg，1.67mmol)在EtOAc(8mL)中的悬浮液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加DMF(1mL)并且将该反应混合物在室温下搅拌5.5h。将该反应混合物分配在EtOAc与NaHCO3(饱和的，水性)之间。将水相用EtOAc萃取两次，并且将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗化合物通过快速色谱法(EtOAc)纯化，以给出标题化合物(191mg，43％)。
MS m/z 535.1[M+H]+
中间体92：4-[({(1R，2R和1S，2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1：4-[({(1R，6R和1S，6S)-6-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环 己-3-烯-1-基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将HCl(4M在二噁烷中，59μL，0.23mmol)添加至4-({[(1R，6R和1S，6S)-6-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己-3-烯-1-基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体91，157mg，0.29mmol)在二噁烷(8mL)和水(2mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌80min。将NaHCO3(饱和的，水性)和EtOAc添加至该反应混合物中并将各相分离。将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)洗涤。将水相用EtOAc萃取，并且将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出小标题化合物(132mg，100％)。
MS m/z 449.2[M-H]-
步骤2：4-[({(1R，2R和1S，2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环 己基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将钯催化剂(5％Pd/C，62mg，0.03mmol)添加至4-[({(1R，6R和1S，6S)-6-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己-3-烯-1-基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体92步骤1，0.131g，0.29mmol)在MeOH(4mL)和EtOAc(4mL)中的溶液中，并且在1atm和在室温下，将该反应混合物用H2(g)处理过夜。将催化剂滤出并且用MeOH洗涤。将滤液在真空中浓缩，并且在XBridge C18柱上(10μm，250x 19 ID mm)使用5％-70％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(0.046g，35.0％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ1.22(s，1H)，1.36-1.68(m，3H)，1.88-1.94(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.34(s，3H)，2.87(s，1H)，3.61(d，1H)，4.01(s，3H)，6.54(s，1H)，7.48(s，1H)，7.59(d，2H)，7.86(d，1H)。
中间体93：(1R，2R或1S，2S)-2-{2-氟-4-[3-甲基-1-(甲基-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己烷羧酸
将3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体3，2.08g，7.11mmol)与K2CO3(1.96g，14.22mmol)在水(5mL)中的除气溶液添加至(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己烷羧酸(中间体83，1.17g，3.55mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中。添加Pd(dtbpf)Cl2(0.080g，0.12mmol)并且将该反应混合物在微波反应器中在60℃下加热50min。将该反应混合物用水和EtOAc稀释。将KHSO4(1％，水性)添加至水层直至pH 5并且将水层用EtOAc萃取两次。将水层的pH调节至3-4并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层使用相分离器进行干燥并且在真空中进行浓缩。在Kromasil C8柱(10μm，250x 50 ID mm)上使用10％-85％MeCN于H2O/MeCN/HCO2H(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(1.2g，81％)。
MS m/z 413.3[M-H]-
中间体94：4-({[(1R，2R或1S，2S)-2-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将T3P(50％在EtOAc中，194μL，0.33mmol)添加至((1R，2R或1S，2S)-2-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己烷羧酸(中间体93，90mg，0.22mmol)、4-氨基-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐(71mg，0.43mmol)以及Et3N(105μL，0.76mmol)在EtOAc(1mL)中的悬浮液中。添加DMF(1mL)并将该反应混合物在80℃下加热3h。将该反应混合物用NaHCO3(8％，水性)和EtOAc稀释。将有机层用NaHCO3(8％，水性)洗涤三次，使用相分离器干燥并且在真空中浓缩。在XBridge C18柱(10μm，250x 19 ID mm)上使用10％-80％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(24mg，21％)。MS m/z 521.3[M-H]-
中间体95：(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)-N-(4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺
将3-氨基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮盐酸盐(中间体12，300mg，1.97mmol)、HATU(1.16g，3.05mmol)以及Et3N(768mg，7.59mmol)添加至(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己烷羧酸(中间体83，500mg，1.52mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在38℃下搅拌12h。将该反应混合物在真空中浓缩，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法(3.8％MeOH在DCM中)纯化，以给出标题化合物(300mg，43％)。
MS m/z 463[M+H]+
中间体96：4-({[(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己基]-羰基}氨基)-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺
将T3P(50％在EtOAc中，0.75ml，1.26mmol)添加至4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺(0.178g，1.39mmol)、(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己烷羧酸(中间体83，0.20g，0.61mmol)以及DMAP(0.22g，1.80mmol)在THF(2.5m)与DCM(0.5mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在微波反应器中在100℃下加热1h。将该反应混合物用THF稀释，并且在Kromasil C18柱上使用MeCN在H2O/HOAc(100/0.2)缓冲系统中作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化。收集包含产物的级分，在真空中浓缩并且冷冻干燥，以给出标题化合物(87mg，33％)。
MS m/z 439.1[M-H]-
中间体97：(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己烷羰酰氟
在氮气气氛下，将((1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己烷羧酸(中间体83，100mg，0.30mmol)以及吡啶(0.052mL，0.61mmol)溶解于干DCM(1mL)中。将该反应混合物冷却至-10℃，添加2，4，6-三氟-1，3，5-三嗪(0.051mL，0.61mmol)并且将该反应混合物在-10℃下搅拌2h。将该反应混合物用DCM稀释并添加水并且将该反应混合物在室温下搅拌30min。添加水和DCM，并且分离这些相。将合并的有机相从固体中分离，用冷水洗涤，使用相分离器干燥并且在真空中在室温下蒸发，以给出标题化合物(107mg，106％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.19(qd，1H)，1.3-1.5(m，2H)，1.50-1.63(m)，1.83-1.97(m，2H)，2.14(d，1H)，2.23-2.36(m，1H)，3.00(dddd，1H)，3.43(td，1H)，7.33-7.45(m，2H)，7.75(t，1H)。
中间体98：4-({[(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}-氨基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将Et3N(178μL，1.29mmol)与T3P(50％在EtOAc中，230μL，0.39mmol)添加至(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(100mg，0.32mmol)与4-氨基-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺(67mg，0.43mmol)在EtOAc(2mL)中的悬浮液中，并且将该反应混合物在80℃下加热2h并且然后在室温下搅拌过夜。将该反应混合物分配在EtOAc与NaHCO3(饱和的，水性)之间。将水相用EtOAc萃取，并且将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出标题化合物(119mg，83％)。
MS m/z 449[M+2]+
中间体99：5-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酸乙酯
将5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-甲酸乙酯(1.11g，7.06mmol)、T3P(50％在EtOAc中，8.18g，25.72mmol)以及Et3N(2.6g，25.69mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(2g，6.43mmol)在EtOAc(25mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在80℃下加热12h。将该反应混合物使用水洗涤两次，并且将合并的水相用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出标题化合物(2.85g，98％)。
MS m/z 450[M+H]+
中间体100：(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)环己烷甲酰胺
将T3P(50％在EtOAc中，383μL，0.64mmol)添加至(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(100mg，0.32mmol)、3-甲基-1，2-噻唑-5-胺盐酸盐(97mg，0.64mmol)、以及Et3N(134μL，0.96mmol)在EtOAc(3mL)中的混合物中，并且将该反应混合物在微波反应器中在150℃下加热30min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)和盐水萃取，使用相分离器干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(25％EtOAc在甲苯中)纯化，以给出标题化合物(24mg，18％)。
MS m/z 407.2[M-H]-
中间体101：(1R，2R和1S，1S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(4-氰基-3-甲基-1，2-噻唑-5-基)环己烷甲酰胺
将T3P(50％在EtOAc中，383μL，0.64mmol)添加至(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(100mg，0.32mmol)、5-氨基-3-甲基-1，2-噻唑-4-甲腈(89mg，0.64mmol)、以及Et3N(134μL，0.96mmol)在EtOAc(3mL)中的混合物中，并且将该反应混合物在微波反应器中在150℃下加热30min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)和盐水萃取，使用相分离器干燥并在真空中浓缩。研磨来自DCM的残余物，给出标题化合物(51mg，37％)。
MS m/z 432.2[M-H]-
实例1：1-甲基-4-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-环己基} 羰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1-1-甲基-4-[({(1R，2R和1S，2S)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-环己基} 羰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将(1R，2R和1S，2S)-2-(4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基)环己烷羧酸(中间体1，200mg，0.67mmol)、TBTU(387mg，1.21mmol)、4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(208mg，1.34mmol)以及DIPEA(0.351mL，2.01mmol)在NMP(8mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。将反应通过添加NaHCO3(饱和的，水性)淬灭。将该混合物用EtOAc稀释，并且分离各相。将有机层用盐水、NH4Cl(饱和的，水性)并且最后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并且蒸发以给出呈黄色固体的小标题化合物(292mg)。
步骤2-1-甲基-4-[({(1R，2R和1S，2S)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己基}- 羰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸
将LiOH(1M水性，0.80mL，0.80mmol)在水(1.0mL)中的溶液添加到步骤1的粗产物(292mg，0.67mmol)在MeOH(2.5mL)和THF(2.5mL)中的溶液里。将所得溶液在50℃下搅拌1h。将该混合物用EtOAc和水稀释，并且分离各相并将该水相用EtOAc进行洗涤。将合并的水层用HCl(6M)酸化直至pH在4-5之间，并且将产物萃取到EtOAc中。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并且蒸发以给出呈浅棕色固体的小标题化合物(155mg，55％)。
MS m/z 420[M-H]-
步骤3-(1R，2R和1S，2S)-1-甲基-4-[({2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己基}- 羰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
将来自步骤2的产物(155mg，0.37mmol)、TBTU(213mg，0.66mmol)、氯化铵(39.3mg，0.74mmol)以及DIPEA(0.193mL，1.10mmol)在NMP(4mL)中的溶液在50℃下搅拌2h。将反应通过添加NaHCO3(饱和的，水性)淬灭。将该混合物用EtOAc稀释，并且分离各相。将有机层用盐水、NH4Cl(饱和的，水性)并且最后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发以给出一种黄色固体，在XBridge C18柱(5μm OBD 19x 150mm)上使用5％-95％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中在pH 10下的梯度作为流动相，将该黄色固体通过制备型反相HPLC进行纯化，以给出标题化合物(73mg，48％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，1H)，1.44(t，1H)，1.52(td，2H)，1.80(dd，2H)，2.01(dd，2H)，2.82-2.94(m，1H)，3.69-3.78(m，1H)，3.80(s，3H)，6.86(t，1H)，7.48(s，1H)，7.66(s，1H)，7.85(d，1H)，7.98(d，2H)，8.03(d，2H)，8.07(s，1H)，9.77(s，1H)，13.09(s，主要旋转异构体)，13.50(s，次要旋转异构体)。旋转异构体的混合物的比例，主要∶次要1∶0.25
MS m/z 421.2[M+H]+
步骤4-1-甲基-4-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己基}- 羰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
通过手性色谱法在Chiralpak IA HPLC柱(5μm，250x 20mm)上分离(1R，2R和1S，2S)-1-甲基-4-[({2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己基}羰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(50mg，0.12mmol)的对映异构体。注入50mg(8mg/mL在EtOH∶DCM中，4∶2)并且用EtOH∶DCM(4∶2)以15mL/min的流速洗脱并在245nm处检测。收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物(0.019g，99.6％ee)。
HRMS m/z 841.3857[2M+H]+
实例2：1-甲基-4-[({(1R，2R)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己基}-羰基)氨 基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
将4-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体2，130mg，0.30mmol)、1H-吡唑-3-基硼酸(70mg，0.63mmol)、K2CO3(170mg，1.23mmol)以及Pd(dtbpf)Cl2(20mg，0.03mmol)在二噁烷(2.5mL)和H2O(1.2mL)中混合，并且将该反应混合物用氮气吹扫。将该反应混合物在微波反应器中在80℃下加热45min。添加NaHCO3(饱和的，水性)并且将该混合物用EtOAc萃取。使用相分离器干燥有机相并且蒸发溶剂。在XBridge C18柱(10μm 250x 19 ID mm)上使用20％-65％乙腈于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化。收集所希望的级分并蒸发溶剂，以给出标题化合物(36mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19-1.43(m，3H)，1.50(dd，1H)，1.73(dt，1H)，1.8-1.97(m，2H)，2.10(d，2H)，2.84-2.96(m，1H)，4.02(s，3H)，6.66(dd，4H)，7.53(s，1H)，7.6-7.66(m，1H)，7.80(d，2H)，7.94(t，2H)，8.23(s，1H)。
MS m/z 421[M+H]+
实例3：1-甲基-4-[({(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基} 羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
将在MeOH中的HCl(6.0mL，7.20mmol)添加至1-甲基-4-({[(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]-羰基}氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体4，1.39g，2.68mmol)在MeOH(230mL)中的溶液中。将所得溶液在5℃下在真空中蒸发。将残余物溶解于230mL MeOH中并且再次在5℃下蒸发，并且在XBridge C18柱(10μm250x 19ID mm)上使用5％-70％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，立即将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化。收集所希望的级分并且冷冻干燥，并且在Luna HILIC柱上(5μm 250x 30 ID mm)使用于CO2(g)(150巴)中的25％MeOH/DEA(100/0.5)作为流动相通过制备型SFC再纯化。收集所希望的级分，蒸发并且从MeCN/H2O(1∶1)中冷冻干燥，以给出标题化合物(0.71g，67％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.17(dd，1H)，1.29-1.39(m，1H)，1.42-1.57(m，2H)，1.72-1.88(m，2H)，1.97(d，1H)，2.07(d，1H)，2.78-2.91(m，1H)，3.29(s，3H)，3.65-3.74(m，1H)，3.89(s，3H)，6.56(s，1H)，7.89(d，2H)，7.99(d，2H)，9.49(s，1H)，12.74(s，1H)
实例4：1-甲基-4-[({(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基} 羰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1-1-甲基-4-({[(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑- 5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体3，283mg，0.97mmol)与K2CO3(89mg，0.65mmol)在水(1mL)中的除气溶液添加至4-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体6，70mg，0.16mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中。添加Pd(dtbpf)Cl2(10.40mg，0.02mmol)并且将所得混合物在微波反应器中在85℃下加热60min。将该反应混合物用EtOAc稀释并用盐水(水性)洗涤。将水相用EtOAc萃取两次。使用相分离器干燥合并的有机相并且浓缩。将该残余物通过快速色谱法(100％EtOAc)纯化，以给出小标题化合物(118mg，141％)。
MS m/z 517[M-H]-
步骤2-1-甲基-4-[({(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}- 羰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
将HCl(1.2M在MeOH中)(1mL，1.20mmol)添加至来自步骤1的产物(118mg，0.23mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在5℃下浓缩。将残余物溶解于10mL MeOH中并且在5℃下浓缩。在XBridge C18柱上(10μm 250x 19 ID mm)使用5％-70％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该化合物立即通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(46mg，46％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.19(q，1H)，1.35-1.56(m，3H)，1.75(d，2H)，1.81(d，1H)，1.95(d，1H)，2.01(d，1H)，2.28(s，3H)，2.8-2.93(m，1H)，3.68-3.77(m，1H)，3.78(s，3H)，6.56(s，1H)，7.47(s，1H)，7.64(s，1H)，7.89(d，2H)，8.00(d，2H)，8.05(s，1H)，9.75(s，1H)，12.75(s，主要旋转异构体)，13.08(s，次要旋转异构体)。旋转异构体的混合物的比例，主要∶次要1∶0.19。
MS m/z 435.3[M+H]+
实例5a：(1S，2S或1R，2R)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(3-甲基-1H- 吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺以及
实例5b：(1R，2R或1S，2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(3-甲基-1H- 吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
步骤1-(1R，2R和1S，2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{4-[3-甲基-1- (四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己烷甲酰胺
将(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺(中间体7，150mg，0.36mmol)以及将3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体3，106mg，0.36mmol)溶解于二噁烷：DMF(2mL，95：5)中。添加Pd(dtbpf)Cl2(7.0mg，11μmol)与K2CO3(200mg，1.44mmol)在水(1.5mL)中的溶液，并且将该反应混合物抽真空并用氮气吹扫三次，并且然后在80℃下加热45min。将该反应混合物直接用于步骤2。
步骤2-(1R，2R和1S，2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(3-甲基-1H- 吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
将HCl(2M在二噁烷∶水中，1∶1，1mL)添加至来自上述步骤1的反应混合物中，并且将该反应混合物在室温下搅拌15min。将该反应混合物浓缩，并且将残余物用EtOAc稀释并用NaHCO3(饱和的，水性)洗涤。将水相用EtOAc萃取，并且将合并的有机相用NH4Cl(水性)与盐水洗涤。使用相分离器干燥有机层并且将溶剂在真空下除去。在XBridge C18柱(10μm250x 19 ID mm)上使用20％-65％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该化合物通过制备型HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的小标题步骤2化合物(102mg，68％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.23(m，1H)，1.33(t，1H)，1.37-1.58(m，2H)，1.72-1.80(m)，1.83(d，1H)，1.97(d，1H)，2.07(d，1H)，2.27(s，3H)，2.88-3.01(m，1H)，3.74(t，1H)，3.81(s，3H)，6.56(s，1H)，7.88(d，2H)，8.00(d，2H)，8.10(s，1H)，10.41(s，1H)，12.75(s，1H)
MS m/z 417.1[M+H]+
步骤3-(1R，2R或1S，2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(3-甲基-1H- 吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺以及(1S，2S或1R，2R)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
通过手性色谱法在ChiralpakAD柱(5μm，250x 20mm)上分离(1R，2R和1S，2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺(77mg，0.18mmol)的对映异构体。注入52mg(26mg/mL在EtOH∶DCM中，2∶1)并且用庚烷∶EtOH(30∶70)以18mL/min的流速洗脱并在260nm处检测。收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出实例5a(31mg，40％，98.2％ee)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.26-1.6(m，3H)，1.72(td，1H)，1.83-1.98(m，2H)，2.11(td，2H)，2.39(s，3H)，2.92(ddd，1H)，3.68-3.79(m，1H)，3.83(s，3H)，5.31(s，1H)，6.44(s，1H)，7.80-7.86(m，3H)，7.98-8.03(m，3H)
旋光度：-138.9°(1g/100mL在MeCN中，589nm，20℃)。
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出实例5b(30mg，39％，98.6％ee)。旋光度：+136.8°(1g/100mL在MeCN中，589nm，20℃)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.27-1.56(m，3H)，1.65-1.76(m，1H)，1.85-1.97(d，2H)，2.11(t，2H)，2.39(s，3H)，2.87-2.95(m，1H)，3.69-3.78(m，1H)，3.84(s，3H)，5.31(s，2H)，6.44(s，1H)，7.79(s，1H)，7.83(d，2H)，7.98-8.04(m，3H)
实例6：(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(1H-吡唑-4-基)环 己烷甲酰胺
步骤1-(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰 基}-N-(1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺
将(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}-环己烷羧酸(中间体8，0.167g，0.42mmol)添加至1H-吡唑-4-胺(0.074g，0.89mmol)、T3P(50％在EtOAc中，0.37mL，0.63mmol)以及Et3N(0.23mL，1.68mmol)在EtOAc(8mL)中的混合物中，并且将该反应混合物在室温下搅拌30min。添加DMF(1mL)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加1H-吡唑-4-胺(0.040g)、T3P(50％在EtOAc中，0.150mL，0.25mmol)以及DMF(2mL)并且将该反应混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)洗涤2次。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出小标题化合物(0.194g，100％)。
MS m/z 460.3[M-H]-
步骤2-(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(1H-吡唑-4-基)环 己烷甲酰胺
将HCl(2M HCl在二噁烷/水中，1∶1，2mL)添加至来自步骤1的化合物(194mg，0.42mmol)中并且将该反应混合物在室温下搅拌30min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)洗涤。将水相用EtOAc萃取1次，并且将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。在XBridge C18柱(5μm OBD 19x 150mm)上使用5％-95％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中在pH 10下的梯度作为流动相，将该残余物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(52mg，33％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.2(m，1H)，1.27-1.37(m，1H)，1.40-1.54(m，2H)，1.71-1.79(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.92-1.98(m，1H)，1.99-2.07(m，1H)，2.28(s，3H)，2.75-2.83(m，1H)，3.68-3.76(m，1H)，6.56(s，1H)，7.38(s，1H)，7.70(s，1H)，7.90(d，2H)，7.99(d，2H)，9.99(s，1H)，12.45(s，1H)，12.75(s，主要旋转异构体)，13.10(s，次要旋转异构体)。旋转异构体的混合物的比例，主要∶次要1∶0.18
MS m/z 378.2[M+H]+
实例7：(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(4-氧代-4，5，6，7- 四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺
在4℃下，经2min时间将HCl(6M在水中，20mL)缓慢添加至(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}-N-(4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺(中间体14，3.5g，6.60mmol)在二噁烷(40mL)和水(10mL)中的溶液中。将该反应混合物在4℃下搅拌5min，并且然后允许升至室温并且搅拌1h。将溶剂在真空下除去。将残余物用Na2CO3(饱和的，水性)的溶液稀释，并且将水层用DCM萃取3次。将溶剂在真空下除去，并且在C18柱上使用25％-45％MeCN于H2O/HCO2H(99.9/0.1)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过反相快速色谱法进行纯化。将纯的级分收集并且蒸发至干燥，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(1.8g，61％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.55(m，4H)，1.74-1.82(m，2H)，1.95-2.08(m，2H)，2.28(s，3H)，2.99(t，1H)，3.70(s，2H)，3.82(t，1H)，4.21(t，2H)，6.58(s，1H)，7.82(s，1H)，7.90(d，2H)，8.01(d，2H)，8.33(s，1H)，9.15(s，1H)，12.76(s，1H)
MS m/z 469[M+Na]+
实例8：((1R，2R)-N-[1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(1H-吡唑- 5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
在氮气气氛下，将(1H-吡唑-3-基)硼酸(108mg，0.97mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(105mg，0.13mmol)与K2CO3(266mg，1.92mmol)在水(1.5mL)中的溶液添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-[1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基]环己烷甲酰胺(中间体18，300mg，0.66mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中。在氮气气氛下，将该反应混合物在100℃搅拌1.5h。将水/EtOAc(1∶10)的溶液添加至该反应混合物中并且将固体过滤出。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(95％DCM在MeOH中)进行纯化。在Sunfire C18柱上(19x 150mm)使用5％-40％MeCN于H2O/HCO2H(99.9/0.1)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(120mg，41％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.23(m，1H)，1.53-1.32(m，3H)，1.73-1.85(m，2H)，1.94(d，1H)，2.07-2.11(m，1H)，2.86-2.93(t，1H)，3.41(s，3H)，3.71-3.76(t，1H)，3.99(s，3H)，6.83(s，1H)，7.73(s，1H)，7.83-8.13(m，5H)，9.19(s，1H)，13.07(s，主要旋转异构体)，13.51(s，次要旋转异构体)。旋转异构体的混合物的比例，主要∶次要1∶0.23。
MS m/z 456[M+H]+
实例9：(1R，2R)-N-[3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(1H-吡唑-5- 基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
将K2CO3(121mg，0.88mmol)在水(2mL)中的溶液、1H-吡唑-3-基硼酸(74mg，0.66mmol)与Pd(dppf)Cl2*DCM(72mg，0.09mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-[3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]环己烷甲酰胺(中间体21，200mg，0.44mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在80℃下搅拌1h。将该反应混合物在真空下浓缩，并且将该残余物通过硅胶柱色谱法(10％→50％EtOAc在石油醚中)纯化，并且然后通过在T3柱上的制备型HPLC使用于H2O/HCO2H(99.9/0.1)中的MeCN作为流动相，以给出呈白色固体的标题化合物(125mg，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，)：δ1.26-2.10(m，8H)；2.86(t，1H)，3.66(s，3H)，3.75(t，1H)，6.26(br，1H)，6.72(s，1H)，6.78(t，1H)，7.25(s，3H)，7.66(s，1H)，7.75(s，1H)，7.87(d，2H)，8.05(d，2H)
MS m/z 444[M+H]+
实例10：(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(1-甲基-3-氨磺酰 基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺
在氮气氛下，将(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸盐酸盐(中间体31，209mg，1.29mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(70mg，0.09mmol)与K2CO3(206mg，1.49mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺(中间体25，200mg，0.43mmol)在二噁烷H2O(15mL)的混合物中的溶液中，并且将该反应混合物在50℃下搅拌3h。将该反应混合物用EtOAc萃取2次，并且将合并的有机层用水洗涤3次，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。在XBridge C18 OBD柱(5μm 150x 19 ID mm)上使用18％-90％MeCN于NH4HCO3(0.010M，水性)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗残余物通过制备型HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(54mg，27％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.26(m，1H)，1.37-1.55(m，3H)，1.77-1.87(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，2.30(s，3H)，2.51(t，1H)，2.93(t，1H)，3.80(s，3H)，6.57(s，1H)，7.58(s，2H)，7.92(d，2H)，8.03(d，2H)，8.12(s，1H)，8.92(s，1H)，12.74(s，主要旋转异构体)，13.1(s，次要旋转异构体)。旋转异构体的比例未知。MS m/z 471[M+H]+
实例11：(1R，2R)-N-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-7-基)-2-[4-(3-甲基- 1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
在室温下，将K2CO3(132mg，0.96mmol)与Pd(dppf)Cl2*DCM(78mg，0.10mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-7-基)环己烷甲酰胺(中间体30，200mg，0.48mmol)与(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(60mg，0.48mmol)在1，4-二噁烷(5mL)与水(1mL)中的溶液中，并且在氮气氛下，将该反应混合物在80℃下加热5h。在真空下除去溶剂并且将残余物溶解于EtOAc中。将有机层用水洗涤两次、经Na2SO4干燥、过滤并且进行蒸发。将残余物通过制备型TLC(9％MeOH在DCM中)，然后通过C18-快速色谱法(30％→50％MeCN在水中)而纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(60mg，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.01(m，1H)。1.41-1.49(m，3H)，1.73-1.82(m，2H)，1.90-2.03(m，2H)，2.50(s，3H)，2.78(t，1H)，3.68(t，1H)，4.18(t，2H)，4.99(t，2H)，6.56(s，1H)，7.21(s，1H)，7.89(d，2H)，7.98(d，2H)，9.35(s，1H)，12.75(s，主要旋转异构体)，13.1(s，次要旋转异构体)。旋转异构体的比例未知。
MS m/z 420[M+H]+
实例12：(1R，2R或1S，2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3- 基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
步骤1-(1R，2R和1S，2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3- 基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
将(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺(中间体7，150mg，0.36mmol)溶解于二噁烷(1.5mL)中。添加1H-吡唑-3-基硼酸(73mg，0.65mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(29mg，0.04mmol)与K2CO3(0.065mL，1.1mmol)在水(1.5mL)中的溶液，并且将该反应混合物抽真空并用氮气吹扫三次，并且然后在微波反应器中在60℃下加热30min并且然后在80℃下加热50min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用盐水溶液(饱和的)洗涤2次。将水相用EtOAc萃取两次。使用相分离器干燥合并的有机相并且浓缩，并且在XBridge C18柱(10μm 250x 19 ID mm)上使用20％-65％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该残余物通过制备型HPLC进行纯化，以给出小标题化合物(45mg，31％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.16(qd，1H)，1.27-1.38(m，1H)，1.39-1.55(m，2H)，1.72-1.79(m，1H)，1.82(d，1H)，1.95(d，1H)，2.02(d，1H)，2.28(s，3H)，2.74-2.84(m，1H)，3.65-3.78(m，1H)，6.56(s，1H)，7.40(s，1H)，7.70(s，1H)，7.89(d，2H)，7.99(d，2H)，9.99(s，1H)，12.45(s，1H)，12.75(s，旋转异构体)，13.09(s，旋转异构体)
MS m/z 403.1[M+H]+
步骤2-(1R，2R或1S，2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3- 基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
通过手性色谱法在ChiralpakAD柱(5μm，250x 20mm)上分离来自步骤1的对映异构体(30mg，0.07mmol)。注入30mg(30mg/mL在EtOH∶DCM中，91∶9)并且用庚烷∶EtOH(30∶70)以18mL/min的流速洗脱并在260nm处检测。收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出标题化合物(11mg，37％，99.9％ee)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.25-1.45(m，2H)，1.50(ddd，1H)，1.69(qd，1H)，1.84-1.95(m，2H)，2.05-2.17(m，2H)，2.96(ddd，1H)，3.73-3.83(m，4H)，6.70(d，1H)，7.67(d，1H)，7.87(d，2H)，7.99(s，1H)，8.04(d，2H)，8.22(s，1H)。
旋光度：-153.8°(1g/100mL在MeCN中，589nm，20℃)。
实例13：(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(1-甲基-5-氨磺酰 基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺
在氮气氛下，将PdCl2(dppf)-DCM(4.87g，5.97mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(1-甲基-5-氨磺酰基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺(中间体37，28g，59.7mmol)、(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(15.02g，119.31mmol)与碳酸钠(25.3g，238.63mmol)在二噁烷(500mL)与水(125mL)中的混合物中，并且将该反应混合物在85℃下搅拌4h。将该反应混合物在真空下浓缩并用EtOAc稀释，并且将有机相用盐水(饱和的，水性)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且进行蒸发。在C18柱上(32μm，400g)使用0→40％的MeCN于水中的梯度作为流动相，将该粗产物通过快速柱色谱法进行纯化，以给出呈棕色固体的标题化合物(12.73g，45.3％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.22(m，1H)，1.36-1.52(m，3H)，1.74-1.84(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，2.22(d，3H)，2.84-2.90(m，1H)，3.35-3.75(m，1H)，3.92(d，3H)，6.57(s，1H)，7.81(s，1H)，7.89-7.96(t，2H)，8.01-8.16(m，4H)，8.82(s，1H)，12.78(s，1H)。
MS m/z 471[M+H]+
实例14：(1R，2R和1S，2S)-N-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑- 3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
步骤1-(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4- 基)环己烷甲酰胺
将(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(59mg，0.19mmol)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(61.3mg，0.37mmol)与Et3N(105μl，0.76mmol)悬浮于EtOAc(2.1mL)中。添加T3P(50％在EtOAc中，135μL，0.23mmol)并且将该反应混合物在微波反应器中在100℃下加热20min。将该混合物在EtOAc与NaHCO3(饱和的，水性)之间进行分段，并且将有机相用NH4Cl(饱和的，水性)和盐水洗涤。使用相分离器干燥有机相并且在真空下浓缩以给出小标题化合物(63mg，79％)。
MS m/z 420[M+H]+
步骤2-(1R，2R和1S，2S)-N-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑- 3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
将K2CO3(83mg，0.60mmol)与Pd(dppf)Cl2*DCM(12mg，0.01mmol)添加至步骤1的产物(63mg，0.15mmol)与1H-吡唑-3-基硼酸(25mg，0.22mmol)在二噁烷(0.7mL)和水(0.7mL)中的溶液中。将该混合物抽真空并用氮气吹扫三次，并且然后在微波反应器中在100℃下加热30min。将该反应混合物用EtOAc和水稀释，并将水相用EtOAc萃取一次。将合并的有机层用盐水、NH4Cl(饱和的，水性)、盐水洗涤，使用相分离器干燥并且在真空下浓缩。在XBridgeC18柱(5μm 150x 19 ID mm)上使用5％-95％的MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(11mg，18％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.2(m，1H)，1.26-1.35(m，1H)，1.36-1.44(m，1H)，1.45-1.54(m，1H)，1.72-1.83(m，2H)，1.91-1.97(m，1H)，2-2.06(m，1H)，2.91-2.97(m，1H)，3.56(s，3H)，3.69-3.75(m，1H)，3.81(s，3H)，6.85(d，1H)，7.64(s，1H)，7.83(s，1H)，7.92-8.07(m，4H)，9.44(s，1H)，13.08(s，1H)。
MS m/z 408.2[M+H]+
实例15：(1R，2R)-N-[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3- 基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
步骤1：(1R，2R)-N-[5-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2- [4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
在氮气氛下，将(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(237mg，1.88mmol)、K2CO3(650mg，4.70mmol)与Pd(dppf)Cl2*DCM(128mg，0.16mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-[5-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]环己烷甲酰胺(中间体39，800mg，1.57mmol)在二噁烷和水(4∶1，15mL)的混合物中的溶液中，并且将该反应混合物在50℃下搅拌2h。将该反应混合物用EtOAc稀释，并且将有机相用水、盐水(饱和的)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在石油醚中33％的EtOAc)进行纯化，以给出呈黄色固体的小标题化合物(620mg，77％)。
MS m/z 512[M+H]+
步骤2-(1R，2R)-N-[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3- 基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
将HCl(3M在MeOH中，5.9mL)添加至来自步骤1的产物(600mg，1.17mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌1h。使用NaHCO3(水性)将该反应混合物的pH值调节至约8，并且将该反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水(饱和的)洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空下进行浓缩。在XBridge Prep C18 OBD柱(5μm，150x 19 ID mm)上使用25％-55％的MeCN于水(0.03％NH4OH)中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(69mg，14％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.38(m，1H)，1.41-1.53(m，3H)，1.73-1.84(m，2H)，1.94-2.07(m，2H)，2.27(s，3H)，2.93-2.96(m，1H)，3.69-3.76(m，1H)，6.56(s，1H)，6.99(t，J＝54.0Hz，1H)，7.89-8.07(m，5H)，9.67(s，1H)，12.74(s，1H)，13.04(s，1H)。
MS m/z 428[M+H]+
实例16：(1R，2R)-N-(5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)- 2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
在氮气氛下，在25℃下，将Pd(dppf)Cl2*DCM(53mg，0.07mmol)添加至在1，4-二噁烷(10mL)与水(1mL)中的(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺(中间体42，300mg，0.65mmol)、(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(164mg，1.31mmol)与Na2CO3(138mg，1.31mmol)中，并且将该反应混合物在90℃下搅拌15h。将Pd(dppf)Cl2*DCM(26mg，0.035mmol)、(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(80mg，0.65mmol)与Na2CO3(70mg，0.65mmol)添加至该反应混合物中并且将其在90℃下搅拌6h。将该反应混合物用EtOAc(50mL)进行稀释并且通过硅藻土垫过滤并且在真空下进行浓缩。将粗残余物通过制备型TLC(5％MeOH在DCM中)进行纯化。在X Bridge C18柱(5μm 19x 150mmID)上使用30％-70％的MeCN于H2O/CF3CO2H(99.95/0.05)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(130mg，43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.55(m，4H)，1.70-1.85(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，2.30(s，3H)，2.98(t，1H)，3.02(s，3H)，3.70(t，1H)，3.78(t，2H)，4.30(t，2H)，6.52(s，1H)，7.82(s，1H)，7.90(d，2H)，8.00(d，2H)，9.20(s，1H)，12.78(s，1H)
MS m/z461[M+H]+
实例17：(1R，2R)-N-(5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)- 2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
在氮气氛下，在25℃下，将Pd(dppf)Cl2*DCM(53mg，0.07mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺(中间体42，300mg，0.65mmol)、1H-吡唑-3-基硼酸(146mg，1.31mmol)与Na2CO3(138mg，1.31mmol)在1，4-二噁烷(10mL)与水(1mL)中的混合物中，并且将该反应混合物在90℃下搅拌15h。添加Pd(dppf)Cl2*DCM(27mg，0.035mmol)、(1H-吡唑-3-基)硼酸(73mg，0.65mmol)与Na2CO3(70mg，0.65mmol)并且将该反应混合物在90℃下搅拌6h。将该反应混合物用EtOAc(50mL)进行稀释并且通过硅藻土垫过滤并且在真空下进行浓缩。将该残余物通过制备型TLC(5％MeOH在DCM中)进行纯化。在X Bridge C18柱(5μm，19x 150mm ID)上使用30％-70％的MeCN于水(0.05％CF3COOH)中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(130mg，45％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.60(m，4H)，1.70-1.85(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.99(t，1H)，3.01(s，3H)，3.74(t，1H)，3.79(t，2H)，4.20(t，2H)，6.88(s，1H)，7.85(s，2H)，8.01(d，2H)，8.08(d，2H)，9.20(s，1H)，13.10(s，1H)。
MS m/z 447[M+H]+
实例18a：(1R，2R或1S，2S)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑- 3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺以及
实例18b：(1S，2S或1R，2R)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑- 3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
步骤1-(1R，2R和1S，2S)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3- 基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
将1H-吡唑-3-基硼酸(73mg，0.65mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(8.8mg，10.8μmol)与K2CO3(149mg，1.08mmol)在水(1.5mL)中的溶液添加至(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺(中间体43，150mg，0.36mmol)在二噁烷(1.5mL)中的混合物中，并且将该反应混合物抽真空并用氮气吹扫，并且然后在80℃下加热3.5h。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用盐水(饱和的)洗涤2次。将水相用EtOAc萃取2次，并且使用相分离器干燥合并的有机相并在真空中浓缩。在沃特斯(Waters)Sunfire C18 OBD柱上(5μm，19x 150mm ID)使用5％-95％的MeCN于HCO2H(0.1M，水性)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该残余物通过制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分浓缩并且溶解于EtOAc中。将有机相用盐水洗涤，使用相分离器干燥并且在真空中浓缩以给出标题化合物(46mg，32％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.23(m，1H)，1.33(t，1H)，1.39-1.62(m，2H)，1.80(dd，2H)，1.94-2.02(m，1H)，2.06(d，1H)，2.83-2.98(m，1H)，3.69-3.79(m，1H)，3.89(s，3H)，6.84(d，1H)，7.70(s，1H)，7.9-8.13(m，4H)，10.52(s，1H)，13.08(s，1H)
MS m/z403[M+H]+
步骤2-(1R，2R或1S，2S)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3- 基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺(18a)以及(1S，2S或1R，2R)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺(18b)
通过手性色谱法在ChiralpakAD柱(5μm，250x 20mm)上分离来自步骤1的对映异构体(34mg，0.08mmol)。注入34mg(17mg/mL在EtOH中)并且用庚烷∶EtOH(30∶70)以18mL/min的流速洗脱并在260nm处检测。收集第一洗脱的化合物并且蒸发，以给出实例18a(13mg，38％，98％ee)。
旋光度：-131°(1g/100mL在MeCN中，589nm，20℃)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.23-1.43(m，2H)，1.51(ddd，1H)，1.76(qd，1H)，1.83-1.95(m，2H)，2.06-2.16(m，2H)，2.92-3.01(m，1H)，3.77-3.86(m，1H)，3.92(s，3H)，6.70(d，1H)，7.67(d，1H)，7.83-7.91(m，3H)，8.04(d，2H)，8.37(s，1H)。
收集第二洗脱的化合物并且蒸发，以给出实例18b(13mg，38％，96.0％ee)。旋光度：+127°(1g/100mL在MeCN中，589nm，20℃)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.22-1.44(m，2H)，1.51(ddd，1H)，1.76(qd，1H)，1.92(d，2H)，2.02-2.22(m，2H)，2.96(td，1H)，3.73-3.87(m，1H)，3.92(s，3H)，6.70(d，1H)，7.67(d，1H)，7.82-7.93(m，3H)，8.04(d，2H)，8.32(s，1H)
实例19：1-乙基-4-[({(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基} 羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
将在MeOH中的HCl(1.2M，0.3mL，0.36mmol)添加至1-乙基-4-({[(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]-羰基}氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体44，150mg，0.28mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中。在18℃下，将该反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于MeOH(25mL)中并且然后在16℃下浓缩。在XBridgeC18柱(10μm 250x 19 ID mm)上使用5％-70％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度，立即将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(78mg，62％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.22(m，1H)，1.25(t，3H)，1.35(t，1H)，1.42-1.57(m，2H)，1.76(d，2H)，1.83(d，1H)，1.97(d，1H)，2.08(d，1H)，2.75-2.96(m，1H)，3.69(t，1H)，4.28(q，2H)，6.56(s，1H)，7.38(s，2H)，7.89(d，2H)，8.00(d，2H)，9.48(s，1H)，12.74(s，主要旋转异构体)，13.09(次要旋转异构体)旋转异构体的混合物的比例，主要∶次要1∶0.12
MS m/z 449.3[M+H]+
实例20：N，1-二甲基-4-[({(1R，2R和1S，2S)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-环 己基}羰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1-4-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-N，1-二甲基-1H-吡 唑-3-甲酰胺
将T3P(50％在EtOAc中，268μL，0.45mmol)与Et3N(0.094mL，0.67mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(70mg，0.22mmol)与4-氨基-N，1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(86mg，0.45mmol)在EtOAc(2mL)中的混合物中，并且将该反应混合物在微波反应器中在150℃下加热40min。添加T3P(50％在EtOAc中，268μL，0.45mmol)与Et3N并且将该反应混合物在微波反应器中在150℃下加热20min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用NaHCO3(水性)和盐水洗涤。使用相分离器干燥有机相并且浓缩，以给出小标题化合物(87mg，粗品)。
步骤2-N，1-二甲基-4-[({(1R，2R)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己基}-羰 基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
在氮气氛下，将来自步骤1的产物(86mg，0.19mmol)在DME(1.5mL)与乙醇(0.5mL)中的溶液添加至Pd(dppf)Cl2*DCM(16mg，0.02mmol)与1H-吡唑-3-基硼酸(21.64mg，0.19mmol)。添加在水(0.5mL)中的磷酸钾(水性，12M，0.047mL，0.58mmol)并且将该反应混合物在微波反应器中在140℃下加热15min。将1H-吡唑-3-甲酰胺(16mg，0.035mmol)与Pd(dppf)Cl2*DCM(10mg，0.012mmol)添加至该反应混合物并且将其在微波反应器中在140℃下加热10min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用水洗涤，使用相分离器干燥并在真空中浓缩。在XBridge C18 OBD柱(5μm，19x 150mm ID)上使用5％-95％的MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中在pH 10下的梯度作为流动相，将该粗残余物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(23mg，27％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.20(q，1H)，1.43(t，1H)，1.52(q，2H)，1.72-1.88(m，2H)，1.97(d，1H)，2.04(d，1H)，2.77(d，3H)，2.84-2.94(m，1H)，3.74(t，1H)，3.80(s，3H)，6.86(s，1H)，7.85(s，主要旋转异构体)，7.91(s，次要旋转异构体)，7.97(d，主要旋转异构体)，8-8.1(m，3H)，8.28(d，1H)，9.80(s，1H)，13.09(s，主要旋转异构体)，13.53(s，次要旋转异构体).旋转异构体的混合物的比例，主要∶次要1∶0.21
MS m/z 422.2[M+H]+
实例21：N，1-二甲基-4-[({(1R，2R)-2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-环 己基}羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
在0℃下，将冰冷却的HCl(2M在二噁烷/水中，1∶1，2mL，4.00mmol)滴加至N，1-二甲基-4-({[(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体47，0.069g，0.13mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中。允许该反应混合物达到室温并且然后在室温下搅拌50min。在10℃-15℃下，将该反应混合物在真空中浓缩。在10℃-15℃下，将残余物与二噁烷(3x 3mL)在真空下共蒸发。添加甲胺(2M在THF中，1mL)并且将该反应混合物蒸发。在XBridge C18柱(10μm，250x19 ID mm)上使用10％-60％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(0.044g，75.0％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.26-1.46(m，2H)，1.52(q，1H)，1.68-1.79(m，1H)，1.91(dd，2H)，2.12(t，2H)，2.36(s，3H)，2.72-2.91(m，4H)，3.7-3.82(m，1H)，4.01(s，3H)，6.43(s，1H)，7.12(d，1H)，7.41(s，1H)，7.83(d，2H)，7.88(s，1H)，7.98(d，2H)。
MS m/z 447.3[M-H]-
实例22：5-甲基-4-[({(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-环己 基}羰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
将HCl(3.8M在水中，145μL，0.55mmol)添加至5-甲基-4-({[(1R，2R)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]-羰基}氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体48，190mg，0.37mmol)在1，4-二噁烷(3mL)与水(0.75mL)的混合物中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2.5h。将该反应混合物用EtOAc和水稀释并且将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)、盐水洗涤，使用相分离器干燥并在真空中浓缩。在Viridis 2-EP柱(5μm，30x 250mm ID)上使用于CO2(g)中的MeOH/DEA(100∶0.5)作为流动相，将该残余物通过制备型SFC进行纯化，以给出标题化合物(94mg，59.1％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.24(m，1H)，1.29-1.58(m，3H)，1.71-2.04(m，6H)，2.12-2.33(m，4H)，2.78-2.92(m，1H)，3.59-3.77(m，1H)，6.64(d，1H)，7.21(d，1H)，7.76-8.11(m，4H)，9.30(d，1H)，12.66-13.18(m，2H)
实例23：4-[({(1R，2R)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}羰基)氨基]-1H- 吡唑-5-甲酰胺
将HCl(1.25M在MeOH中，0.2mL，0.25mmol)添加至4-({[(1R，2R)-2-{4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体49，90mg，0.18mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。在19℃下，将该反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于MeOH(10mL)中并且在17℃下在真空中浓缩。在XBridge C18柱(10μm 250x19 IDmm)上使用5％-80％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度，立即将该残余物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(56mg 75％)
1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.11-1.27(m，1H)，1.34-1.59(m，3H)，1.69-1.84(m，2H)，1.99(dd，2H)，2.78-2.92(m，1H)，3.67-3.78(m，1H)，6.84(d，1H)，7.39-8.16(m，8H)，9.76(s，1H)，13.07(s，2H)，13.51(s，0H)。
MS m/z 405.3[M-H]-
实例24：(1R，2R)-N-(4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-[4- (1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
将HCl(3.8M在水中，5mL，19mmol)滴加至(1R，2R)-N-(4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-{4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己烷甲酰胺(中间体50，0，46g，0.89mmol)于在冰浴中冷却的二噁烷(5mL)中的溶液中，并且在搅拌该反应混合物的同时冷却1h。将该反应混合物用EtOAc和NaHCO3(饱和的，水性)稀释，并将水相用EtOAc萃取四次。将合并的有机相用NaHCO3(饱和的，水性)洗涤，使用相分离器干燥并且在真空中蒸发。在XBridge C18柱(10μm 250x 50 ID mm)上使用15％-55％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度，将该残余物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(0.298g，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.56(m)，1.6(m，2H)，1.88(m，2H)，2.12(t，2H)，2.95(m，1H)，3.69(m，3H)，4.30(t，2H)，6.70(d，1H)，7.65(d，1H)，7.86(d，2H)，8.05(d，2H)，8.15(s，1H)，8.82(s，1H)
实例25：(1R，2R)-N-[1-甲基-5-(甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(3-甲基- 1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
在0℃下，将HCl(1.25N在MeOH中，0.76mL)添加至(1R，2R)-N-[1-甲基-5-(甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己烷甲酰胺(中间体56，180mg，0.32mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌30min。将该反应混合物在真空下浓缩。在XBridge Prep C18 OBD柱(5μm，19x 150mm)上使用17％-55％的MeCN于水(NH4OH，0.03％)中的梯度作为流动相，将该残余物通过制备型HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(67mg，44％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.05-1.29(1H，m)，1.29-1.60(3H，m)，1.69-1.84(2H，m)，1.94-2.07(2H，m)，2.25(3H，s)，2.87-2.95(1H，m)，3.67-3.74(1H，m)，3.93(3H，s)，6.57(1H，s)，7.80(1H，s)，7.87-7.90(2H，m)，7.98-8.01(4H，m)，8.08-8.13(1H，m)，8.84(1H，s)，12.75(1H，bs)
MS m/z 485[M+H]+
实例26：(1R，2R)-N-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基) 苯甲酰基]环己烷甲酰胺
将1H-吡唑-5-基硼酸盐酸盐(108mg，0.73mmol)、K2CO3(353mg，2.56mmol)与Pd(dppf)Cl2*DCM(104mg，0.13mmol)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺(中间体25，300mg，0.64mmol)在二噁烷/H2O(1∶1，15mL)的混合物中的溶液中，并且在氮气氛下，将该反应混合物在70℃下加热3h。将该反应混合物用EtOAc萃取并且将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。在XBridgePrep C18 OBD柱(5μm，19x 150mm)上使用19％-55％的MeCN于水(NH4OH，0.03％)中的梯度作为流动相，将该残余物通过制备型HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(71mg，24％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.10-1.26(m，1H)，1.37-1.56(m，3H)，1.77-1.87(m，2H)，1.97-2.09(m，2H)，2.89-2.96(m，1H)，3.72-3.80(t，4H)，6.86(d，1H)，7.57(s，2H)，7.85-8.12(m，6H)，13.07(s，1H)
MS m/z 457[M+H]+
实例27：(1R，2R)-N-[5-(二甲基氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(1H-吡 唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
将Pd(dppf)Cl2*DCM(43mg，0.06mmol)、K2CO3(108mg，0.78mmol，3.00当量)与水(1mL)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-[5-(二甲基氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]环己烷甲酰胺(中间体61，130mg，0.26mmol)与1H-吡唑-5-基硼酸(59mg，0.53mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在85℃下搅拌15h。将该混合物用EtOAc稀释并且将有机层在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(50％MeOH在DCM中)、随后通过C18柱色谱法(20％MeCN在水中)而纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(18.7mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.72-1.28(m，4H)，1.90(t，2H)，2.11(t，2H)，2.84(s，6H)，2.96(t，1H)，3.79(t，1H)，4.01(s，3H)，6.80(s，1H)，7.72(s，1H)，7.99-7.89(m，3H)，8.06(d，2H)
MS m/z 485[M+H]+
实例28：(1R，2R)-N-(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)- 2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
将(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺(中间体67，330mg，0.72mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(117mg，0.14mmol)、K2CO3(298mg，2.16mmol)与(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(136mg，1.08mmol)悬浮于1，4-二噁烷与水(10∶1，11mL)的混合物中。将该反应混合物用氮气吹扫，并且然后在氮气氛下，在100℃下加热1h。将该反应混合物用EtOAc和水稀释。过滤出固体，并且将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。在C18柱上(30μm，20g)使用0％→39％的MeCN于水/NH4HCO3(99.5/0.5)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该残余物通过快速柱色谱法进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(181mg，55％)。
1H NMR(300MHz DMSO-d6)δ1.19(m，1H)，1.48-1.38(m，3H)，1.82-1.74(m，5H)，1.99-1.93(m，1H)，2.28-2.16(m，4H)，2.90(t，1H)，3.51(s，2H)，3.68(t，1H)，4.14-4.10(t，2H)，6.55(s，1H)，7.89-7.87(d，2H)，8.04-7.97(m，3H)，9.27(s，1H)，12.74(s，1H)
MS m/z 461[M+H]+
实例29：(1R，2R)-N-(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)- 2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
将(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺(中间体67，300mg，0.65mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(107mg，0.13mmol)、K2CO3(271mg，1.96mmol)与(1H-吡唑-3-基)硼酸(110mg，0.98mmol)悬浮于二噁烷与水(6.7∶1，11.5mL)的混合物中。将该反应混合物用氮气吹扫，然后在100℃下加热1h。将该反应混合物用EtOAc和水稀释，并且将固体滤出。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。在C18柱上(30μm，20g)使用0％→37％的MeCN于水/NH4HCO3(99.5/0.5)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该残余物通过快速柱色谱法进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(1745mg，60％)。
1H NMR(300MHz DMSO-d6)δ1.48-1.10(m，4H)，1.80-1.70(m，2H)，1.80(s，3H)，2.00-1.93(m，1H)，2.19-2.16(m，1H)，2.90(t，1H)，3.51(s，2H)，3.70(t，1H)，4.14-4.10(m，2H)，6.83(s，1H)，8.04-7.83(m，6H)，9.27(s，1H)，13.06(s，1H)
MS m/z 447[M+H]+
实例30：(1R，2R)-N-[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲 酰基]环己烷甲酰胺
将在MeOH(3M在MeOH中，5mL)中的HCl添加至(1R，2R)-N-[5-(二氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺(中间体68，520mg，1.05mmol)在MeOH(26mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌1h。用NaHCO3(水性)将溶液的pH值调节至8，并且将该反应混合物用EtOAc稀释。将有机相用水、盐水(饱和的)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。在XBridge Prep C18 OBD柱(5μm，19x 150mm)上使用37％-46％的MeCN于水(0.03％NH4OH)中的梯度作为流动相，将该残余物通过制备型HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(80.5mg，19％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.38(m，1H)，1.41-1.57(m，3H)，1.75-1.85(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，2.91-3.03(m，1H)，)，3.72-3.78(m，1H)，6.85(s，1H)，7.02(t，J＝53.6Hz，1H)，7.84-8.04(m，6H)，9.71(s，1H)，13.09(s，1H)。
MS m/z 414[M+H]+
实例31：4-[({(1R，2R和1S，2S)-2-[2-氯-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-环己基} 羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将钯(用50％水湿润10％Pd/C，200mg，0，09mmol)与DMSO(40mg，0，51mmol)添加至4-[({(1R，6R和1S，6S)-6-[2-氯-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-环己-3-烯-1-基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体74，50mg，0，11mmol)溶解在EtOH(20mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌。经5min滴加三乙基硅烷(2g，17.20mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌10min。将该反应混合物通过针筒式滤器进行过滤，将滤液在减压下进行浓缩并且将粗产物通过快速色谱法(0％→33％丙酮在EtOAc中)进行纯化。收集包含产物的级分且在减压下浓缩至干燥。将该残余物溶解在叔丁醇中并且冷冻干燥，以给出标题化合物(28，0mg，56％)。
1H NMR(600MHz，MeOD)δ1.29-1.35(m)，1.42(t，2H)，1.5-1.64(m，1H)，1.88(d，2H)，2.01(d，1H)，2.15(d，1H)，2.8-2.88(m，1H)，3.51-3.6(m，1H)，4.02(s，3H)，6.78(d，1H)，7.52(s，1H)，7.73(d，2H)，7.81(s，1H)，7.91(s，1H)。
MS m/z 453.2[M-H]-
实例32：4-[({(1R，2R和1S，2S)-2-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环 己基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将钯(用50％水湿润10％Pd/C，200mg，0,09mmol)与DMSO(40mg，0，51mmol)添加至4-[({(1R，6R和1S，2S)-6-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己-3-烯-1-基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体75，40mg，0，09mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中。在室温下，经5min滴加三乙基硅烷(2，5g，21，5mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌10min。将该反应混合物过滤；将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(0％→33％丙酮在EtOAc中)进行纯化，并且将产物从叔丁醇中冷冻干燥，以给出标题化合物(20mg，50％)。
1H NMR(600MHz，MeOD)δ1.28-1.34(m)，1.41(t，2H)，1.52-1.62(m，1H)，1.88(d，2H)，2.00(d，1H)，2.14(d，1H)，2.79-2.88(m，1H)，3.52-3.59(m，1H)，4.02(s，3H)，6.51(s，1H)，7.52(s，1H)，7.71(d，2H)，7.85(s，1H)。
MS m/z467.3[M-H]-
实例33：(1R，2R和1S，2S)-N-(5-环丙基-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-[4- (1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
步骤1：(1R，2R和1S，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(5-环丙基-1-甲基-1H-1，2，3-三 唑-4-基)环己烷甲酰胺
将T3P(50％在EtOAc中，383μL，0.64mmol)添加至(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(100mg，0.32mmol)、5-环丙基-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-胺(89mg，0.64mmol)、以及Et3N(134μL，0.96mmol)的混合物中，并且将该反应混合物在微波反应器中在150℃下加热30min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)和盐水萃取2次。使用相分离器干燥有机相并且在真空中浓缩，以给出粗小标题化合物(148mg)。
MS m/z 433.1[M+2]+
步骤2：(1R，2R和1S，2S)-N-(5-环丙基-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-[4-(1H- 吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
将1H-吡唑-5-基硼酸(35.8mg，0.32mmol)与Pd(dppf)Cl2*DCM(25.9mg，0.03mmol)添加至(1R，2R和1S，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(5-环丙基-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)环己烷甲酰胺(实例33步骤1，138mg，0.32mmol)在DME(2.4mL)与水(0.8mL)中的混合物中。将水(0.90mL)中的K3PO4(204mg，0.96mmol)的溶液添加至该反应混合物中并且将其在微波反应器中在140℃下加热15min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用水萃取，使用相分离器干燥并在真空中浓缩。在Xbridge C18柱(5μm，150x 19 ID mm)上使用5％-95％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2，pH 10)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(45mg，33％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ0.56(tt，2H)，0.67-0.79(m，2H)，1.13-1.24(m，1H)，1.37(t，1H)，1.45-1.58(m，2H)，1.61(tt，1H)，1.78(d，1H)，1.87(d，1H)，1.96(d，1H)，2.17(d，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.74(t，1H)，3.92(s，3H)，6.84(d，1H)，7.84(s，1H)，7.96(d，主要旋转异构体)，7.97-8.97(m，次要旋转异构体)，8.03(d，2H)，9.70(s，1H)，13.08(s，主要旋转异构体)，13.5(s，次要旋转异构体)。旋转异构体的混合物的比例，主要∶次要1∶0.19。
实例34：4-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-环己基} 羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将钯(10％Pd/C，25mg，0.02mmol)添加至4-[({(1R，6R或1S，6S)-6-[2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己-3-烯-1-基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体82，52mg，0.12mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中，并且在室温下，在氢(1atm)气氛下将该反应混合物搅拌1h。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在真空下进行浓缩。在XBridge C18柱(10μm，250x 19 ID mm)上使用20％-65％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(13mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(tt，1H)，1.24-1.39(m，1H)，1.39-1.56(m，1H)，1.68(tt，1H)，1.86(t，2H)，2.03-2.19(m，2H)，2.81(t，1H)，3.56-3.69(m，1H)，4.04(s，3H)，6.61(d，1H)，6.92(s，2H)，7.47(d，1H)，7.52-7.64(m，3H)，7.78(t，1H)，8.22(s，1H)。
MS m/z 437.2[M-H]-
实例35：4-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-环己基} 羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将HCl(1.25M在MeOH中，0.5mL，0.63mmol)添加至4-({[(1R，2R或1S，2S)-2-{2-氟-4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]-羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体85，270mg，0.52mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在16℃下在真空中浓缩。将残余物溶解于MeOH(10mL)中并且在16℃下在真空中浓缩。在XBridge C18柱(10μm，250x 19 ID mm)上使用5％-80％MeCN于H2O/ACN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(120mg，53％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ1.18-1.33(m，1H)，1.37-1.52(m，2H)，1.52-1.64(m，1H)，1.88(d，2H)，2.04-2.17(m，2H)，2.8-2.94(m，1H)，3.53-3.65(m，1H)，3.81(s，3H)，6.78(d，1H)，7.5-7.79(m，3H)，7.84(t，1H)，7.98(s，1H)。
MS m/z 437.3[M-H]-
实例36：4-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]- 环己基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将HCl(1.25M在MeOH中，0.5mL，0.63mmol)添加至4-({[(1R，2R或1S，2S)-2-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体86，216mg，0.40mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在16℃下在真空中浓缩。将残余物溶解于MeOH(10mL)中并且在16℃下在真空中浓缩。在XBridge C18柱(10μm，250x 19 ID mm)上使用5％-80％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(126mg，69％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ1.19-1.33(m，1H)，1.45(q，2H)，1.52-1.62(m，1H)，1.88(d，2H)，2.05-2.17(m，2H)，2.33(s，3H)，2.86(ddd，1H)，3.54-3.65(m，1H)，3.82(s，3H)，6.52(s，1H)，7.58(dd，2H)，7.82(t，1H)，7.98(s，1H)。
实例37：4-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]- 环己基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
通过手性SFC色谱法在Chiralpak IC HPLC柱(5μm，250x 20 ID mm)上分离反式-外消旋体4-[({(1R，2R和1S，2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体92，44mg，0.10mmol)的对映异构体。注入23mg(16mg/mL在EtOH中)并且用在CO2(175巴)中的35％EtOH/DEA(100/0.5)以70mL/min的流速洗脱并在260nm处检测。收集第二洗脱的化合物并且从MeCN/H2O(1∶1)的混合物中冷冻干燥。将残余物溶解于EtOAc中，并且用KHSO4(0.01M，水性)洗涤。将水相用EtOAc萃取，并且使用相分离器将合并的有机相干燥，并在真空中浓缩，以给出标题化合物(0.019g，99.7％ee)。
旋光度：+73°(0.5g/100mL在MeCN中，589nm，20℃)。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ1.31-1.68(m，4H)，1.91(s，2H)，2.15(s，2H)，2.34(s，3H)，2.89(d，1H)，3.60(t，1H)，4.01(s，3H)，6.54(s，1H)，7.41-7.76(m，3H)，7.87(t，1H)。
HRMS m/z453.2079[M+H]+
实例38：4-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环 己基}羰基)氨基1-1H-吡唑-5-甲酰胺
将HCl(1.2M在MeOH中)(0.1mL，0.12mmol)添加至4-({[(1R，2R或1S，2S)-2-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体94，24mg，0.05mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在17℃下在真空中浓缩。将残余物溶解于MeOH(10mL)中并且在17℃下在真空中浓缩。在XBridge C18柱(10μm，250x 19 ID mm)上使用5％-70％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(10mg，46％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.17(q，1H)，1.41(dd，3H)，1.79(d，2H)，2.01(d，2H)，2.27(s，3H)，2.73-2.91(m，1H)，3.42-3.55(m，1H)，6.62(s，1H)，7.48(s，1H)，7.57-7.78(m，3H)，7.84(t，1H)，8.03(s，1H)，9.76(s，1H)，12.96(d，2H)。
实例39：(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(4- 氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺
将(3-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(164mg，1.30mmol)、K2CO3(180mg，1.29mmol)与Pd(dppf)Cl2*DCM(106mg，0.13mmol)添加至(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)-N-(4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺(中间体95，300mg，0.65mmol)在二噁烷与水(10：1，15mL)的混合物中的溶液中，并且将该反应混合物在100℃下搅拌2h。将该反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物用DCM稀释，并且将有机层用水洗涤3次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。在XBridge Shield RP18 OBD柱(5um，150x 19 ID mm)上使用45％-95％MeOH于NH4HCO3/H2O(10mM)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(90mg，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，)：δ1.27-1.05(m，1H)，1.52-1.29(m，3H)，1.78(s，2H)，2.10-1.98(t，2H)，2.28(s，3H)，2.95(t，1H)，3.50(t，1H)，3.60(s，2H)，4.32(t，2H)，6.62(s，1H)，7.32-6.95(m，1H)，7.80-7.68(m，2H)，7.98-7.81(m，2H)，8.32(s，1H)，9.16(s，1H)。
MS m/z 465[M+H]+
实例40：4-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环 己基}羰基)氨基]-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺
步骤1：4-({[(1R，2R或1S，2S)-2-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺
将K2CO3(110mg，0.80mmol)在水(2mL)中的溶液添加至3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体3，139mg，0.48mmol)以及4-({[(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺(中间体96，87mg，0.20mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的溶液中，并且将反应混合物用N2(g)吹扫。将Pd(dtbpf)Cl2(15mg，0.02mmol)添加至反应混合物中并且将其在微波反应器中在90℃下加热1h。允许将该反应混合物冷却并直接用于下一步骤。
步骤2：4-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环 己基}羰基)氨基]-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺
将HCl(2M，水性，2mL)添加至4-({[(1R，2R或1S，2S)-2-{2-氟-4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺(以上实例40步骤1)的粗制反应混合物中，并且将该反应混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物在真空中浓缩，并将水相用DCM萃取。使用相分离器干燥有机相并且在真空中浓缩。在Xbridge C18柱(5μm，150x 19 ID mm)上使用5％-95％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗化合物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(1.4mg，2％)。
MS m/z 441.17[M+H]+
实例41：3-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基1-环己基} 羰基)氨基]-5-甲基-1，2-噁唑-4-甲酰胺
步骤1：3-({[(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-5-甲 基-1，2-噁唑-4-甲酸
将溶解在DCM(1mL)中的(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己烷羰酰氟(中间体97，107mg，0.32mmol)添加至3-氨基-5-甲基异噁唑-4-甲酸(50mg，0.36mmol)与喹啉(0.046mL，0.39mmol)在DCM(1mL)中的回流溶液中，并且将该反应混合物在回流下搅拌2天。将该反应混合物用叔丁基甲醚稀释，并且使用NaOH(1M，水性)将该反应混合物的pH调节至12-14。将有机层用盐水、NH4Cl(水性)以及盐水洗涤，使用相分离器干燥并且在真空中浓缩。将DCM添加至该残余物中，并且将该混合物在真空中浓缩，以给出小标题化合物(107mg)。
步骤2：3-({[(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-5-甲 基-1，2-噁唑-4-甲酰胺
将DIPEA(124μL，0.71mmol)与TBTU(114mg，0.35mmol)添加至粗3-({[(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-5-甲基-1，2-噁唑-4-甲酸(实例41步骤1，107mg)在DMF(3mL)中的溶液中，并且将该反应混合物搅拌5min。添加NH4Cl(30mg，0.57mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌2h。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)、盐水、NH4Cl(饱和的，水性)和盐水洗涤，使用相分离器干燥并在真空中浓缩，以给出小标题化合物(96mg)。
步骤3：3-({[(1R，2R或1S，2S)-2-{2-氟-4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5- 基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-5-甲基-1，2-噁唑-4-甲酰胺
将在脱气水(1mL)中的K2CO3(117mg，0.85mmol)的溶液添加至3-({[(1R，2R或1S，2S)-2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-5-甲基-1，2-噁唑-4-甲酰胺(实例41步骤2，96mg)与1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(83mg，0.30mmol)在二噁烷(1mL)中的除气溶液中。将溶液抽空并且用氮气(g)吹扫。添加Pd(dtbpf)Cl2(3mg，4μmol)并且将该反应混合物在60℃下加热2h。将该反应混合物冷却至室温并直接用于下一步骤。
步骤4：3-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}-羰 基)氨基]-5-甲基-1，2-噁唑-4-甲酰胺
将HCl(4M在二噁烷中，2.5mL，10.0mmol)在水(2.5mL)中的溶液滴加至3-({[(1R，2R或1S，2S)-2-{2-氟-4-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己基]羰基}氨基)-5-甲基-1，2-噁唑-4-甲酰胺(以上实例41步骤3)的反应混合物中，并且将其在室温下搅拌10min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)洗涤2次。用EtOAc萃取合并的水相。将合并的有机层使用相分离器进行干燥并且在真空中进行浓缩。在XBridge C18柱(10μm，250x 19 ID mm)上使用5％-45％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化。收集包含化合物的级分，蒸发并且分配在EtOAc与水之间。将有机相使用相分离器进行干燥并且在真空中进行浓缩，以给出标题化合物(1.5mg，1％)。MS m/z 440.2[M+H]+
实例42：1-乙基-4-[({(1R，2R和1S，2S)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-环己 基}羰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
将K2CO3(147mg，1.06mmol)在脱气水(1.5mL)中的溶液添加至4-({[(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}-氨基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体98，119mg，0.27mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(45mg，0.40mmol)以及Pd(dppf)Cl2*DCM(22mg，0.03mmol)在除气二噁烷(1.5mL)中的混合物中，并且将该反应混合物在微波反应器中在100℃下加热1h。将该反应混合物分配在EtOAc与NaCl(饱和的，水性)之间，并将水相用EtOAc萃取2次。将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。在XbridgePrep C18柱(5μm，150x 19 ID mm)上使用5％-95％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(39mg，34％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.13-1.25(m，1H)，1.31(t，3H)，1.43(t，1H)，1.51(t，2H)，1.79(dd，2H)，2.00(dd，2H)，2.82-2.91(m，1H)，3.73(t，1H)，4.08(q，2H)，6.85(d，1H)，7.48(s，1H)，7.63(s，1H)，7.79-8.11(m，6H)，9.77(s，1H)，13.09(s，1H)。
MS m/z 433.2[M-H]-
实例43：(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(1，3，4-噁二唑-2- 基)环己烷甲酰胺
步骤1：(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(1，3，4-噁二唑-2-基)环己烷甲酰胺
将LiOH(213mg，8.89mmol)添加至5-({[(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环己基]羰基}氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酸乙酯(中间体99，1g，2.22mmol)在MeOH(15mL)和水(15mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在水(50mL)中，并且将该溶液的pH用HCl(1M，水性)调节至1-2。用DCM萃取水相3次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出小标题化合物(1g)。
MS m/z 378[M+H]+
步骤2：(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(1，3，4-噁二唑-2- 基)环己烷甲酰胺
将(3-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(666mg，5.29mmol)、K2CO3(730mg，5.28mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(432mg，0.53mmol)与水(1mL)添加至(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(1，3，4-噁二唑-2-基)环己烷甲酰胺(实例43步骤1，1g，2.64mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中，并且在氮气氛下，将该反应混合物在80℃下加热4h。将该反应混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤两次，并且将合并的水相用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。在XBridge Shield C18 OBD柱(5um，150x 19 ID mm)上使用5％-85％的MeCN于H2O/HCO2H(100/0.1)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(84mg，8％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.03-1.57(m，4H)，1.69-1.87(m，2H)，1.90-2.13(m，2H)，2.28(s，3H)，2.96(s，1H)，3.72(t，1H)，6.57(s，1H)，7.90(d，2H)，8.02(d，2H)，8.92(s，1H)，11.79(s，1H)，12.76(s，1H)。
MS m/z 380[M+H]+
实例44：(1R，2R和1S，2S)-N-(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯 甲酰基]环己烷甲酰胺
步骤1：(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)环己烷 甲酰胺
将T3P(50％在EtOAc中，383μL，0.64mmol)添加至(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(100mg，0.32mmol)、3-甲基-1，2-噁唑-5-胺(63.1mg，0.64mmol)、以及Et3N(134μL，0.96mmol)在EtOAc(3mL)中的混合物中，并且将该反应混合物在微波反应器中在150℃下加热30min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)和盐水洗涤2次，使用相分离器干燥并在真空中浓缩，以给出小标题化合物(95mg，76％)。
MS m/z391.2[M-H]-
步骤2：(1R，2R和1S，2S)-N-(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲 酰基]环己烷甲酰胺
将K3PO4(155mg，0.73mmol)在水(0.6mL)中的溶液添加至(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)环己烷甲酰胺(实例44步骤1，95mg，0.24mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(27mg，0.24mmol)以及Pd(dppf)Cl2*DCM(20mg，0.02mmol)在DME(1.8mL)与EtOH(0.6mL)的混合物中的混合物中，并且将该反应混合物在140℃下加热15min。添加1H-吡唑-5-基硼酸(27mg，0.24mmol)与Pd(dppf)Cl2*DCM(20mg，0.02mmol)，并且将该反应混合物在140℃下加热15min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机层用水洗涤，使用相分离器干燥并在真空中浓缩。在XBridge C18 OBD柱(5μm，150x 19 ID mm)上使用10％-60％MeCN于H2O/NH3(100/0.2，pH 10)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，并且然后在Sunfire Prep C18柱(5μm，150x 19 ID mm)上使用5％-95％MeCN于HCO2H/H2O(0.1M)缓冲系统中的梯度作为流动相，通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(10mg，11％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.11-1.21(m，1H)，1.32(d，1H)，1.39-1.5(m，1H)，1.55(d，1H)，1.77(d，1H)，1.85(d，1H)，2.01(d，1H)，2.11(s，4H)，2.82-2.97(m，1H)，3.66-3.85(m，1H)，5.97(s，1H)，6.86(d，1H)，8.04(d，5H)，11.64(s，1H)，13.10(s，1H)。
MS m/z379.2[M+H]+
实例45：(1R，2R和1S，2S)-N-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯 甲酰基]环己烷甲酰胺
步骤1：(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)环己烷 甲酰胺
将DIPEA(336μL，1.93mmol)与TBTU(371mg，1.16mmol)添加至(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(300mg，0.96mmol)与4-甲基-1，3-噁唑-2-胺(113mg，1.16mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌3天。将该反应混合物用Na2CO3(1M，水性)洗涤，并且分离各相。使用相分离器干燥有机层并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(40％EtOAc在庚烷中)纯化，以给出小标题化合物(85mg，23％)。
步骤2：(1R，2R和1S，2S)-N-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲 酰基]环己烷甲酰胺
将溶解在水(1mL)中的K2CO3(113mg，0.82mmol)添加至(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)环己烷甲酰胺(实例45步骤1，80mg，0.20mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(46mg，0.41mmol)以及Pd(dppf)Cl2*DCM(13.2mg，0.02mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物中。将该反应混合物抽真空并用氮气(g)吹扫，并且然后在80℃下加热2.5h。将该反应混合物分配在EtOAc与NaHCO3(饱和的，水性)之间。使用相分离器过滤有机相，在真空中浓缩，并且将粗产物通过快速色谱法(80％EtOAc在庚烷中)纯化。收集包含产物的级分，蒸发并且用Et2O研磨。将粗产物通过快速色谱法(80％EtOAc在庚烷中)纯化，并且将包含产物的级分合并，并蒸发至干燥，并且最后用Et2O研磨，以给出标题化合物(21mg，28％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，28℃)δ1.15-1.38(m，2H)，1.38-1.57(m，1H)，1.77-1.94(m，3H)，2.07(d，5H)，2.92(d，1H)，3.69-3.87(m，1H)，6.69(d，1H)，7.09(s，1H)，7.65(d，1H)，7.86(d，2H)，8.02(d，2H)。
MS m/z377.2[M-H]-
实例46：(1R，2R和1S，2S)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(3-甲基-1H- 吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
步骤1：(1R，2R和1S，2S)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{4-[3-甲基-1- (四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己烷甲酰胺
将Pd(dtbpf)Cl2(6.97mg，10.84μmol)与K2CO3(150mg，1.08mmol)在水(1.5mL)中的溶液添加至(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺(中间体43，150mg，0.36mmol)与3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体3，106mg，0.36mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物中，并且将该反应混合物抽真空并用氮气(g)吹扫三次，并且然后在80℃下加热1h。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用NaCl(饱和的，水性)洗涤2次。将合并的水相用EtOAc萃取2次。使用相分离器干燥合并的有机层，并且在真空中浓缩，以给出小标题化合物(180mg)。
MS m/z 499.3[M-H]-
步骤2：(1R，2R和1S，2S)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(3-甲基-1H- 吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
将HCl(4M在二噁烷中，0.5mL)在水(0.5mL)中的溶液添加至(1R，2R和1S，2S)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{4-[3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰基}环己烷甲酰胺(实例45步骤1，180mg)在二噁烷(2mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌15min。将该反应混合物浓缩并且在沃特斯(Waters)Sunfire C18 OBD柱(5μm，150x 19 ID mm)上使用5％-95％MeCN于HCO2H/H2O(0.1M，pH 3)缓冲系统中的梯度，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，然后在XBridge C18柱(10μm，250x 19 ID mm)上使用20％-60％MeCN于H2O/MeCN/NH3(95/5/0.2)缓冲系统中的梯度作为流动相，通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(28mg，19％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.09-1.23(m，1H)，1.33(t，1H)，1.4-1.57(m，2H)，1.76(d，1H)，1.84(d，1H)，1.98(d，1H)，2.05(d，1H)，2.27(s，3H)，2.86-2.94(m，1H)，3.69-3.78(m，1H)，3.89(s，3H)，6.56(s，1H)，7.70(s，1H)，7.88(d，2H)，8.00(d，2H)，10.51(s，1H)，12.7(s，1H)。
MS m/z 417.1[M+H]+
实例47：(1R，2R和1S，2S)-N-(3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-5- 基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
步骤1：(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-基) 环己烷甲酰胺
将T3P(50％在EtOAc中，383μL，0.64mmol)添加至(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷羧酸(100mg，0.32mmol)、3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-胺(91mg，0.64mmol)、以及Et3N(134μL，0.96mmol)在EtOAc(3mL)中的混合物中，并且将该反应混合物在微波反应器中在150℃下加热30min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用NaHCO3(饱和的，水性)和盐水萃取，使用相分离器干燥并在真空中浓缩，以给出小标题化合物(151mg)。
MS m/z 434.2[M+H]+
步骤2：(1R，2R和1S，2S)-N-(3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-5- 基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
将K3PO4(204mg，0.96mmol)在水(0.9mL)中的溶液添加至(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)环己烷甲酰胺(实例47步骤1，139mg，0.32mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(36mg，0.32mmol)以及Pd(dppf)Cl2*DCM(26mg，0.03mmol)在DME(2.4mL)与EtOH(0.8mL)的混合物中的混合物中，并且将该反应混合物在140℃下加热15min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用水洗涤，使用相分离器干燥并在真空中浓缩。在Xbridge Prep OBD C18柱(5μm，150x 19 ID mm)上使用5％-95％MeCN于H2O/NH3(100/0.2，pH 10)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(35mg，26％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ0.85-1.05(m，4H)，1.09-1.24(m，1H)，1.32(d，1H)，1.39-1.51(m，1H)，1.81(dd，2H)，1.96-2.21(m，3H)，2.95-3.09(m，1H)，3.72-3.87(m，1H)，6.86(d，1H)，7.85(s，1H)，7.89-8.14(m，4H)，13.10(s，2H)。MS m/z 422.2[M+H]+
实例48：(1R，2R和1S，2S)-N-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯 甲酰基]环己烷甲酰胺
将K3PO4(38mg，0.18mmol)在水(0.2mL)中的溶液添加至(1R，2R和1S，2S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)环己烷甲酰胺(中间体100，24mg，0.06mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(7mg，0.06mmol)、以及Pd(dppf)Cl2(5mg，5.89μmol)在DME(0.6mL)与EtOH(0.2mL)的混合物中的混合物中，并且将该反应混合物在140℃下加热15min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用水萃取，使用相分离器干燥并在真空中浓缩。在XbridgePrep C18 OBD柱(5μm，150x 19 ID mm)上使用5％-95％MeCN于H2O/NH3(100/0.2，pH 10)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(8mg，35％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.1-1.3(m，1H)，1.3-1.44(m，1H)，1.44-1.64(m，2H)，1.78(d，1H)，1.86(d，1H)，1.97-2.12(m，2H)，2.29(s，3H)，2.84-3.04(m，1H)，3.81(s，1H)，6.69(s，1H)，6.86(d，1H)，7.73-8.15(m，5H)，11.96(s，1H)，13.10(s，1H)。
MS m/z 395.2[M+H]+
实例49：(1R，2R和1S，1S)-N-(4-氰基-3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑- 5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺
将K3PO4(74mg，0.35mmol)在水(0.3mL)中的溶液添加至(1R，2R和1S，1S)-2-(4-溴苯甲酰基)-N-(4-氰基-甲基-1，2-噻唑-5-基)环己烷甲酰胺(中间体101，51mg，0.12mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸(13mg，0.12mmol)、以及Pd(dppf)Cl2*DCM(10mg，0.01mmol)在DME(1mL)与EtOH(0.3mL)的混合物中的混合物中，并且将该反应混合物在140℃下加热15min。将该反应混合物用EtOAc稀释并且将有机相用水洗涤，使用相分离器干燥并在真空中浓缩。在Xbridge Prep C18 OBD柱(5μm，150x 19 ID mm)上使用5％-95％MeCN于H2O/NH3(100/0.2，pH 10)缓冲系统中的梯度作为流动相，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以给出标题化合物(14mg，29％)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.15-1.24(m，1H)，1.28-1.39(m，1H)，1.46(d，1H)，1.59(d，1H)，1.78(s，1H)，1.87(d，1H)，2.05(s，1H)，2.12(d，1H)，2.41(s，3H)，3.21(s，1H)，3.84(s，1H)，6.86(d，1H)，7.76-8.2(m，5H)，12.83(s，1H)，13.10(s，1H)。
MS m/z 420.1[M+]+。

Claims (21)

1.一种根据化学式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基；
R2和R3各自独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN或卤素；
R4是H、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或卤素；
环A包含2个双键；
环A的X1、X2、X3以及X4各自独立地是CR5、CH、O、S、NR6或N；其中环A中X1、X2、X3以及X4中的至少一个是NR6；
每个R5可任选地并且独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-S(O)pR7、-CN、-CONR’R”、或C3-C6环烷基；
每个p独立地是0、1或2；
R6是H、-CH3或-CH2CH3；
或其中当X4是CR5并且X3是NR6时，则该R5与R6可以一起形成稠合至环A的5至6元杂环基环，该杂环基可以任选地包含另外的选自N、O以及S的杂原子；所述稠合的杂环基可以另外包含与其中的杂原子直接相邻的羰基或-S(O)2；并且可以进一步被一个或两个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-CH3以及卤素；
R7是-CH3或-NR’R”；并且
R’和R”各自独立地是-H或-CH3；
其条件是环A上取代基的总数是0、1或2；并且进一步其条件是当R5与R6未结合形成稠合至环A的杂环基环时，为烷基和/或卤代烷基的R5与R6取代基的总数是0或1。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R4是-H或-CH3。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R2和R3各自独立地是-F或-H。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是-H。
5.根据化学式(II)的如权利要求1-4中任一项所述的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
环A的X1、X2以及X4各自独立地是CR5、CH、或N；其中环A中X1、X2以及X4中的至少一个是N；并且
X3是O、S或NR6；
或其中当X4是CR5并且X3是NR6时，则该R5与R6可以一起形成稠合至环A的5至6元杂环基环，该杂环基可以任选地包含另外的选自N、O以及S的杂原子；所述稠合的杂环基可以另外包含与其中的杂原子直接相邻的羰基或-S(O)2；并且可以进一步被一个或两个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-CH3以及卤素；
并且R1、R2、R4、R5和R6是如权利要求1中所定义的。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中X1是CH或CR5，其中R5是如权利要求1中所定义的。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中X4是CR5，其中R5是如权利要求1中所定义的。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中环A是可任选并且独立地经取代的吡唑、三唑、噁唑、噻唑、噁二唑或噻二唑。
9.根据化学式(III)的如权利要求1-7中任一项所述的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：
X1是CH或CR5；
X2是N；
X3是O、S、或NR6；
X4是CH或CR5；
R2是-H或-F；
R5是-S(O)2NR’R”、-SO2CH3；-C(O)NR’R”、-CN、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基或C1-C2卤代烷基；
R6是H、-CH3或-CH2CH3；
R’和R”各自独立地是-H或-CH3；
或其中当X4是CR5并且X3是NR6时，则该R5与R6可以一起形成稠合至环A的5至6元杂环基环，该杂环基可以任选地包含另外的选自N、O以及S的杂原子；所述稠合的杂环基可以另外包含与其中的杂原子直接相邻的羰基或-S(O)2；并且可以进一步被一个或两个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-CH3以及卤素；
并且
R4是如权利要求1中所定义的。
10.如权利要求9所述的化合物，其中X1中的一个是CH，X2是N，并且X3是NR6，并且R6是如权利要求9中所定义的。
11.如权利要求9和10中任一项所述的化合物，其中X4是CR5并且X3是NR6，并且R5和R6取代基一起形成稠合至环A的5-6元杂环基环，以与环A一起形成选自以下各项的双环：
12.根据化学式(IV)的如权利要求1所述的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是CH或CR5；
R5，如果存在的话，是-CH3；
R2是-H或-F；
R4是-H或-CH3；并且
R8是-H或CH3。
13.根据化学式(V)的如权利要求1所述的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是CH或CR5；
R2是-H或-F；
R4是-H或-CH3；
R5，如果存在的话，是-CH3；并且
R6是-H或-CH3；
其条件是R5和R6不同时均为-CH3。
14.根据化学式(VI)的如权利要求1所述的化合物：
或药学上可接受的盐，其中：
X1是CH或CR5；
R2是-H或-F；
R4是-H或-CH3；
R5，如果存在的话，是-CH3；并且
R6是-H或-CH3；
其条件是R5和R6不同时均为-CH3。
15.根据化学式(VII)的如权利要求1所述的化合物：
或药学上可接受的盐，其中：
X1与X4中的一个是CH，并且另一个是CR5；
R2是-H或-F；
R4是-H或-CH3；
R5是-CH3或C1-卤代烷基；并且
R6是-H或-CH3；
其条件是在该A环中为烷基的R5与R6取代基的总数是0或1。
16.一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：
反式(+)或反式(-)1-甲基-4-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-环己基}羰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-甲基-4-[({(1R，2R)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己基}羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-甲基-4-[({(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-甲基-4-[({(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}羰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反式(-)(1S，2S或1R，2R)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
反式(+)(1R，2R或1S，2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺；
((1R，2R)-N-[1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-[3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)-环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-7-基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
反式(-)(1R，2R或1S，2S)-N-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(1-甲基-5-氨磺酰基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺；
反式(+/-)(1R，2R和1S，2S)-N-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(5-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
反式(-)(1R，2R或1S，2S)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
反式(+)(1S，2S或1R，2R)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
1-乙基-4-[({(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}-羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
反式(±)-N，1-二甲基-4-[({(1R，2R和1S，2S)-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己基}-羰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N，1-二甲基-4-[({(1R，2R)-2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]-环己基}羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
5-甲基-4-[({(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-环己基}羰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-[({(1R，2R)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(1R，2R)-N-(4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-[1-甲基-5-(甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-[5-(二甲基氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(2-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；以及
(1R，2R)-N-[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[4-(IH-吡唑-3-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
反式(±)-4-[({(1R，2R和1S，2S)-2-[2-氯-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}-羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
反式(±)-4-[({(1R，2R和1S，2S)-2-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-环己基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
反式(±)-(1R，2R和1S，2S)-N-(5-环丙基-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
4-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}-羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}-羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-环己基}羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}-羰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
4-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-IH-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}-羰基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环己烷甲酰胺；
4-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}-羰基)氨基]-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺；
3-[({(1R，2R或1S，2S)-2-[2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}羰基)-氨基]-5-甲基-1，2-噁唑-4-甲酰胺；
反式(±)-1-乙基-4-[({(1R，2R和1S，2S)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己基}-羰基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(1，3，4-噁二唑-2-基)环己烷甲酰胺；
反式(±)-(1R，2R和1S，2S)-N-(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
反式(±)-(1R，2R和1S，2S)-N-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
反式(±)-(1R，2R和1S，2S)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
反式(±)-(1R，2R和1S，2S)-N-(3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
反式(±)-(1R，2R和1S，2S)-N-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；以及
反式(±)-(1R，2R和1S，1S)-N-(4-氰基-3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]环己烷甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求18所述的化合物，该化合物是(1R，2R)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基]-N-(1-甲基-5-氨磺酰基-1H-吡唑-4-基)环己烷甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
18.一种药物组合物，该药物组合物包括如权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，用于用作药物。
20.如权利要求1-17中任一项所述的根据化学式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防其中FLAP的抑制是有益的疾病和病症。
21.一种治疗其中FLAP的抑制是有益的疾病或病症的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予有效量的如权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110169969A (zh) * 2019-06-28 2019-08-27 南京医科大学 Mk571在制备预防和治疗心脏病药物中应用
CN111084775A (zh) * 2020-02-17 2020-05-01 牡丹江医学院 一种用于治疗癫痫的药物组合物
CN111419800A (zh) * 2020-04-23 2020-07-17 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 用于治疗红斑狼疮的药物制剂及其制备方法
CN111714499A (zh) * 2020-07-27 2020-09-29 黑龙江中医药大学 一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物组合物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME03663B (me) * 2015-05-04 2020-07-20 Astrazeneca Ab Derivati rirazola korisni kao inhibitori proteina koji aktivira 5-lipoksigenazu (flap)
JP7041146B2 (ja) * 2016-10-28 2022-03-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグ （１Ｒ，２Ｒ）－２－［４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾイル］－Ｎ－（４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）シクロヘキサンカルボキサミド
CN111643498B (zh) * 2020-07-20 2021-05-07 黑龙江中医药大学 一种治疗肾结石的药物组合物及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005023818A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Gpc Biotech Ag Heterobicyclic compounds as pharmaceutically active agents
CN101484442A (zh) * 2006-05-02 2009-07-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗疼痛、阿尔茨海默氏病和精神分裂症的毒蕈碱性受体激动剂
CN101652137A (zh) * 2007-02-08 2010-02-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 β-2肾上腺素受体拮抗性的苯并噻唑酮的组合
CN101686983A (zh) * 2007-05-10 2010-03-31 Amr科技公司 芳基和杂芳基取代的四氢苯并-1,4-二氮杂䓬及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺重摄取的用途
CN101686980A (zh) * 2007-04-20 2010-03-31 先灵公司 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物及其使用方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP9400632A0 (en) 1993-04-29 1995-10-07 Zeneca Ltd Ether derivatives.
US5773422A (en) 1996-01-29 1998-06-30 Komer; Gene Avermectin formulation
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20100204282A1 (en) 2007-02-05 2010-08-12 Hutchinson John H Reverse indoles as 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP2207547A4 (en) 2007-10-05 2010-11-17 Amira Pharmaceuticals Inc PROTEIN INHIBITORS THAT ACTIVATE 5-LIPOXYGENASE
ME03663B (me) * 2015-05-04 2020-07-20 Astrazeneca Ab Derivati rirazola korisni kao inhibitori proteina koji aktivira 5-lipoksigenazu (flap)

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005023818A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Gpc Biotech Ag Heterobicyclic compounds as pharmaceutically active agents
CN101484442A (zh) * 2006-05-02 2009-07-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗疼痛、阿尔茨海默氏病和精神分裂症的毒蕈碱性受体激动剂
CN101652137A (zh) * 2007-02-08 2010-02-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 β-2肾上腺素受体拮抗性的苯并噻唑酮的组合
CN101686980A (zh) * 2007-04-20 2010-03-31 先灵公司 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶酮衍生物及其使用方法
CN101686983A (zh) * 2007-05-10 2010-03-31 Amr科技公司 芳基和杂芳基取代的四氢苯并-1,4-二氮杂䓬及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺重摄取的用途

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110169969A (zh) * 2019-06-28 2019-08-27 南京医科大学 Mk571在制备预防和治疗心脏病药物中应用
CN110169969B (zh) * 2019-06-28 2022-05-27 南京医科大学 Mk571在制备预防和治疗心脏病药物中应用
CN111084775A (zh) * 2020-02-17 2020-05-01 牡丹江医学院 一种用于治疗癫痫的药物组合物
CN111419800A (zh) * 2020-04-23 2020-07-17 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 用于治疗红斑狼疮的药物制剂及其制备方法
CN111419800B (zh) * 2020-04-23 2021-03-19 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 用于治疗红斑狼疮的药物制剂及其制备方法
CN111714499A (zh) * 2020-07-27 2020-09-29 黑龙江中医药大学 一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物组合物
CN111714499B (zh) * 2020-07-27 2021-05-11 黑龙江中医药大学 一种用于治疗多囊卵巢综合征的药物组合物

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