KR20140014399A - 사람 면역결핍 바이러스 복제 억제제 - Google Patents

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크리스티안 요아킴
머리 디. 베일리
프랑수아 빌로도
레베카 제이. 카슨
리 페이더
스티븐 카와이
스티븐 라플랑트
브루노 시모노
시몬 쉬르프르낭
카를 티볼트
율라 에스. 산트리조스
세바스티앵 모랭
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 HIV 복제의 억제제로서 유용하다:
화학식 I
Figure pct00181

상기 화학식 I에서,
a, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 은 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

사람 면역결핍 바이러스 복제 억제제{Inhibitors of human immunodeficiency virus replication}
관련 출원
본 출원은 2009년 5월 15일에 출원된 미국 출원 제61/178551호 및 2009년 12월 11일에 출원된 미국 출원 제61/285766호에 대한 이익을 주장하며, 이들의 전문이 참고로 본원에 인용된다.
기술 분야
본 발명은 사람 면역결핍 바이러스(HIV: human immunodeficiency virus) 감염을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 HIV 인테그라제(integrase) 효소의 신규 억제제, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 HIV 복제를 감소시키고 HIV 감염을 치료하는데 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
후천성 면역결핍 증후군(AIDS: acquired immune deficiency syndrome)은 사람 면역결핍 바이러스(HIV), 특히 HIV-1 균주(strain)에 의해 야기된다. 가장 최근에 승인된 HIV 감염 요법은 바이러스 역전사효소 및 프로테아제 효소를 표적으로 하고 있다. 또한, HIV 유입을 표적하는 두 개의 승인된 약물과 인테그라제 효소를 표적으로 하는 하나의 승인된 약물이 있다. 역전사효소 억제제 및 프로테아제 억제제 부류에 있어서, 현존 약물에 대한 HIV의 내성이 문제가 되고 있다. 따라서, 새로운 항레트로바이러스성 화합물을 발견하고 개발하는 것이 중요하다.
국제 특허 출원 제WO 2007/131350호 및 공개된 미국 특허 출원 제2006/0106070호는 HIV 복제에 대해 활성인 화합물을 기술하고 있다.
본 발명은 HIV 복제에 대해 억제 활성을 갖는 일련의 신규 화합물을 제공한다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제의 활성을 억제하는데 사용될 수 있으며, HIV 복제를 감소시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태는 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 이들의 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R 1 은 (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐 또는 (C3 -6)사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 -O(C1 -6)알킬 또는 -S(C1 -6)알킬로 임의로 치환되고;
R 2 는 (C1 -8)알킬 또는 (C3 -8)사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C3 -8)사이클로알킬은 (C1-6)알킬로 임의로 치환되고;
R 3 은 아릴이고, 상기 아릴은 하나 이상의 사이클에 임의로 융합되어 헤테로폴리사이클을 형성하고, 상기 사이클들 중의 적어도 하나는 헤테로사이클이며, 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로폴리사이클은 (C1 -6)알킬, 할로 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R 4 는 (C1 -6)알킬, -CN, 할로, (C1 -6)할로알킬, (C3 -5)사이클로알킬 또는 -O(C1-6)알킬이고;
a는 이중 결합이고, R 6 은 부재하고, R 5 는 R 51 또는 -(C1 -3)알킬-R 51 이거나;
a는 단일 결합이고, R 5 및 R 6 은 이들이 결합된 원자들과 함께 결합하여 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 환을 형성하고, 상기 5원 환은 1 내지 3개의 R 51 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
R 51 은 각각의 경우 R 52 , -OR 53 , -N(R 54 )R 53 , -C(=O)R 52 , -C(=O)OR 53 , -C(=O)N(R 54 )R 53 , -OC(=O)N(R 54 )R 53 , -N(R 54 )C(=O)R 52 , -N(R 54 )C(=O)N(R 54 )R 53 및 -N(R 54 )C(=O)OR 53 으로부터 독립적으로 선택되고,
이때,
R 52 는 각각의 경우 R 53 , (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로부터 독립적으로 선택되고,
R 53 은 각각의 경우 (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het, 및 Het-(C1 -6)알킬-로부터 독립적으로 선택되고,
R 54 는 각각의 경우 H 및 (C1 -3)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
이때,
R 52 및 R 53 각각은 R 55 , 할로, -CN, -OR 56 , -SR 56 , -SOR 56 , -SO2 R 56 , -N(R 54 )R 56 , -N(R 54 )C(=O)R 55 , -N(R 54 )C(=O)N(R 54 )R 56 , -N(R 54 )C(=O)OR 56 , -OC(=O)N(R 54 )R 56 , -C(=O)R 55 , -C(=O)OR 56 및 -CON(R 54 )R 56 으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
R 55 는 각각의 경우 R 56 , (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로부터 독립적으로 선택되고,
R 56 은 각각의 경우 H, (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het 및 Het-(C1 -6)알킬-로부터 독립적으로 선택되고,
R 55 및 R 56 각각은, 가능한 경우, 각각의 경우 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, -OH, -O(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되고;
상기 Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된, 가능한 경우 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이다.
화학식 I의 또다른 양태는 하기 화학식 II의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 이들의 염을 제공한다:
화학식 II
Figure pct00002
상기 화학식 II에서,
R 1 은 (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐 또는 (C3 -6)사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 -O(C1 -6)알킬 또는 -S(C1 -6)알킬로 임의로 치환되고;
R 2 는 (C1 -8)알킬 또는 (C3 -8)사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C3 -8)사이클로알킬은 (C1-6)알킬로 임의로 치환되고;
R 3 은 아릴이고, 상기 아릴은 하나 이상의 사이클에 임의로 융합되어 헤테로폴리사이클을 형성하고, 상기 사이클들 중의 적어도 하나는 헤테로사이클이며, 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로폴리사이클은 (C1 -6)알킬, 할로 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R 4 는 (C1 -6)알킬, -CN, 할로, (C1 -6)할로알킬, (C3 -5)사이클로알킬 또는 -O(C1-6)알킬이고;
a는 이중 결합이고, R 6 은 부재하고, R 5 는 R 51 또는 -(C1-3)알킬-R 51 이거나;
a는 단일 결합이고, R 5 및 R 6 은 이들이 결합된 원자들과 함께 결합하여 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 환을 형성하고, 상기 5원 환은 1 내지 3개의 R 51 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
R 51 은 각각의 경우 R 52 , -OR 53 , -N(R 54 )R 53 , -C(=O)R 52 , -C(=O)OR 53 , -C(=O)N(R 54 )R 53 , -OC(=O)N(R 54 )R 53 , -N(R 54 )C(=O)R 52 , -N(R 54 )C(=O)N(R 54 )R 53 및 -N(R 54 )C(=O)OR 53 으로부터 독립적으로 선택되고,
이때,
R 52 는 각각의 경우 R 53 , (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로부터 독립적으로 선택되고,
R 53 은 각각의 경우 (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C5 -14)스피로사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het 및 Het-(C1 -6)알킬-로부터 독립적으로 선택되고,
R 54 는 각각의 경우 H 및 (C1 -3)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
이때,
R 52 및 R 53 각각은 R 55 , 할로, -CN, -OR 56 , -SR 56 , -SOR 56 , -SO2 R 56 , -N(R 54 )R 56 , -N(R 54 )C(=O)R 55 , -N(R 54 )C(=O)N(R 54 )R 56 , -N(R 54 )C(=O)OR 56 , -OC(=O)N(R 54 )R 56 , -C(=O)R 55 , -C(=O)OR 56 및 -CON(R 54 )R 56 으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
R 55 는 각각의 경우 R 56 , (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로부터 독립적으로 선택되고,
R 56 은 각각의 경우 H, (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het 및 Het-(C1 -6)알킬-로부터 독립적으로 선택되고,
R 55 및 R 56 각각은, 가능한 경우, 각각의 경우 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, -OH, -O(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되고;
Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된, 가능한 경우 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이다.
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식들로부터 선택된 하나 이상의 중간체를 제공한다:
Figure pct00003
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제로서 제공한다.
본 발명의 여전히 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
당해 양상의 양태에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 다른 항바이러스성 제제를 부가적으로 포함한다.
또한, 본 발명은 HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 사람에서 HIV 감염을 치료하기 위한 상기한 바와 같은 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 상기한 바와 같이 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조성물의 치료학적 유효량을 사람에게 투여하는 것을 포함하는, HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 사람에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 다른 항바이러스성 제제와의 병용물, 또는 이의 조성물의 치료학적 유효량을 사람에게 투여하는 것을 포함하는, HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 사람에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 사람에서 HIV 감염을 치료하기 위한, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 또다른 양태는 HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 사람에서 HIV 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 HIV 감염을 치료하는데 효과적인 조성물; 및 상기 조성물이 HIV에 의한 감염을 치료하는데 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하는 포장재를 포함하는 제조품에 관한 것으로, 상기 조성물은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 여전히 또다른 양태는 HIV의 복제가 억제되는 조건하에서 바이러스를 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염에 노출시킴을 포함하는, HIV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
추가적으로, HIV 인테그라제 효소의 활성을 억제하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
추가적으로, HIV의 복제를 억제하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염의 용도가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, 다음의 정의가 적용된다:
본원에서 사용되는 용어 "치환체"는, 달리 명시되지 않는 한, 탄소원자, 헤테로원자, 또는 분자나 또는 이의 단편의 일부를 형성할 수 있는 임의의 기타 원자에 결합될 수 있는, 그렇지 않으면 하나 이상의 수소원자에 결합될 수 있는, 원자, 라디칼 또는 그룹을 의미한다. 특정 분자 또는 이의 단편과 관련하여 고려되는 치환체는 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 치환체이다.
구체적으로 명시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐서, 제시된 화학식 또는 화학명은 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 예를 들어 수화물(유리 화합물의 용매화물 또는 화합물 염의 용매화물 포함)을 비롯한 염을 포함해야 한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매를 갖는 용매화된 형태로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적을 위해 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동일한 것으로 인정된다.
하나의 양상에 있어서, 본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 동일한 원자수를 갖지만 자연에서 주로 발견되는 원자량 또는 질량수와 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 동위원소적으로 표지화된 화합물 모두를 제공한다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동원원소의 예에는 수소의 동위원소, 예를 들어 2H 또는 3H가 포함된다. 본 발명의 동위원소적으로 표지화된 화합물, 예를 들어 이 화합물의 중수소화 변형물은 당업자에게 공지된 통상의 기법 또는 본원에 언급된 비표지화 시약 대신에 적절한 동위원소적 표지화 시약을 사용하여 본원에 기술된 공정과 유사한 합성 공정에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "(C1 -n)알킬"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어, 1 내지 n개의 탄소원자를 함유하는 비사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미한다. "(C1 -6)알킬"에는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필), 부틸(n-부틸), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-메틸프로필(2급-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(3급-부틸), 펜틸 및 헥실이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 약어 Me는 메틸 그룹을 나타내고, Et는 에틸 그룹을 나타내며, Pr은 프로필 그룹을 나타내고, iPr은 1-메틸에틸 그룹을 나타내며, Bu는 부틸 그룹을 나타내고, tBu는 1,1-디메틸에틸 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "(C2 -n)알케닐"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어, 적어도 2개의 탄소원자가 이중결합에 의해 서로 결합되어 있는 2 내지 n개의 탄소원자를 함유하는 불포화, 비사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미한다. (C2 -6)알케닐 라디칼의 예에는 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 1-부테닐이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "(C2 -n)알케닐"은 (E) 및 (Z) 이성체를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 가능한 개개의 입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. (C2 -n)알케닐 그룹이 치환되는 경우, 그렇지 않다면 수소원자를 가질 수 있는 임의의 탄소원자 상에서 치환되는 것으로 이해되고, 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성한다.
본원에서 사용되는 용어 "(C2 -n)알키닐"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어, 적어도 2개의 탄소원자가 삼중결합에 의해 서로 결합되어 있는 2 내지 n개의 탄소원자를 함유하는 불포화, 비사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미한다. (C2 -6)알키닐 라디칼의 예에는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 1-부티닐이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. (C2-n)알키닐 그룹이 치환되는 경우, 그렇지 않다면 수소원자를 가질 수 있는 임의의 탄소원자 상에서 치환되는 것으로 이해되고, 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성한다.
본원에서 사용되는 용어 "(C3 -m)사이클로알킬"(여기서, m은 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어, 3 내지 m개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 치환체를 의미한다. (C3 -7)사이클로알킬 라디칼의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "(C5 -n)스피로사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어, 두 개의 환이 하나의 공통의 원자에 의해 연결된 사이클로알킬 다환 시스템을 의미한다. (C5 -14)스피로사이클로알킬 라디칼의 예에는
Figure pct00004
를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "(C3 -m)사이클로알킬-(C1 -n)알킬-"(여기서, n 및 m은 둘 다 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어, 앞서 정의한 바와 같은 3 내지 m개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼로 자체 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 1 내지 n개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. (C3-7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-의 예에는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1-사이클로프로필에틸, 2-사이클로프로필에틸, 1-사이클로부틸에틸, 2-사이클로부틸에틸, 1-사이클로펜틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 1-사이클로헥실에틸 및 2-사이클로헥실에틸이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. (C3 -m)사이클로알킬-(C1 -n)알킬- 그룹이 치환되는 경우, 치환체가 사이클로알킬 또는 이의 알킬 부분 또는 둘 다에 부착될 수 있는 것으로 이해되고, 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어, 6개의 탄소원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 의미하고, 이것은 방향족, 포화 또는 불포화일 수 있는 제 2의 5원 또는 6원 카보사이클릭 그룹으로 추가로 융합될 수 있다. 아릴에는 페닐, 인다닐, 인데닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴-(C1 -n)알킬-"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어, 앞서 정의한 바와 같은 아릴 라디칼로 자체 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 1 내지 n개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 아릴-(C1 -6)알킬-의 예에는 페닐메틸(벤질), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 아릴-(C1 -n)알킬- 그룹이 치환되는 경우, 치환체가 아릴 또는 이의 알킬 부분 또는 둘 다에 부착될 수 있는 것으로 이해되고, 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성한다.
본원에서 사용되는 용어 "Het"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어, 달리 명시되지 않는 한, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우에 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클을 의미한다. Het 그룹이 치환되는 경우, 치환체가 그렇지 않다면 수소원자를 가질 탄소원자 또는 헤테로원자에 부착될 수 있는 것으로 이해되고, 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성한다.
본원에서 사용되는 용어 "Het-(C1 -n)알킬-"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어, 달리 명시되지 않는 한, 앞서 정의한 바와 같은 Het 치환체로 자체 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 1 내지 n개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. Het-(C1 -6)알킬-의 예에는 티에닐메틸, 푸릴메틸, 피페리디닐에틸, 2-피리디닐메틸, 3-피리디닐메틸, 4-피리디닐메틸, 퀴놀리닐프로필 등이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. Het-(C1 -n)알킬- 그룹이 치환되는 경우, 치환체가 Het 또는 이의 알킬 부분 또는 둘 다에 부착될 수 있는 것으로 이해되고, 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 O, S 또는 N을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "카보사이클"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어, 환의 구성원 모두가 탄소 원자인 3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 사이클 라디칼을 의미하고, 이것은 하나 이상의 3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클 그룹으로 융합될 수 있다. 카보사이클이 치환되는 경우, 치환체가 그렇지 않다면 수소원자를 가질 수 있는 임의의 탄소원자에 부착될 수 있는 것으로 이해되고, 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어, 달리 명시되지 않는 한, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 또는 이로부터 수소원자를 제거하여 유도된 1가 라디칼을 의미한다. 이러한 헤테로사이클의 예에는 아제티딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 피롤, 티오펜, 푸란, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피페리딘, 피페라진, 아제핀, 디아제핀, 피란, 1,4-디옥산, 4-모르폴린, 4-티오모르폴린, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피리다진, 피라진 및 피리미딘, 및 이의 포화, 불포화 및 방향족 유도체가 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로폴리사이클"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어, 달리 명시되지 않는 한, 카보사이클, 헤테로사이클 또는 임의의 기타 사이클을 포함하는 하나 이상의 다른 사이클에 융합되는 앞서 정의한 바와 같은 헤테로사이클, 또는 이로부터 수소원자를 제거하여 유도된 1가 라디칼을 의미한다. 이러한 헤테로폴리사이클의 예에는 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조디옥솔, 벤조디옥산, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 나프티리딘, 및 이의 포화, 불포화 및 방향족 유도체가 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택된 할로겐 치환체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "(C1 -n)할로알킬"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어, 하나 이상의 수소원자가 할로 치환체로 각각 대체되는, 앞서 정의한 바와 같은 1 내지 n개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 두 개 이상의 수소원자가 할로 치환체로 대체되는 경우, 할로 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. (C1 -6)할로알킬의 예에는 클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 디브로모에틸, 클로로브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸 및 디플루오로에틸이 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 상호교환 가능하게 사용되는 용어 "-O-(C1 -n)알킬"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어, 앞서 정의한 바와 같은 1 내지 n개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼에 추가로 결합된 산소원자를 의미한다. -O-(C1-n)알킬의 예에는 메톡시(CH3O-), 에톡시(CH3CH2O-), 프로폭시(CH3CH2CH2O-), 1-메틸에톡시(이소-프로폭시; (CH3)2CH-O-) 및 1,1-디메틸에톡시(3급-부톡시; (CH3)3C-O-)가 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. -O-(C1 -n)알킬 라디칼이 치환되는 경우, 이의 (C1 -n)알킬 부분에서 치환되는 것으로 이해되고, 상기 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성한다.
본원에서 상호교환 가능하게 사용되는 용어 "-S-(C1 -n)알킬"(여기서, n은 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어, 앞서 정의한 바와 같은 1 내지 n개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼에 추가로 결합된 황원자를 의미한다. -S-(C1-n)알킬의 예에는 메틸티오(CH3S-), 에틸티오(CH3CH2S-), 프로필티오(CH3CH2CH2S-), 1-메틸에틸티오(이소프로필티오; (CH3)2CH-S-) 및 1,1-디메틸에틸티오(3급-부틸티오; (CH3)3C-S-)가 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. -S-(C1-n)알킬 라디칼 또는 이의 산화된 유도체, 예를 들면 -SO-(C1 -n)알킬 라디칼 또는 -SO2-(C1 -n)알킬 라디칼이 치환되는 경우, 이의 (C1 -n)알킬 부분에서 치환되는 것으로 각각 이해되고, 상기 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성한다.
본원에서 사용되는 용어 "보호 그룹"은 본원에서 참고로 인용된 문헌[참조: Greene, "Protective groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York(1981)] 및 이의 최신판에 열거된 예를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는, 합성 변환 동안 사용될 수 있는 보호 그룹을 의미한다.
하기 표시
Figure pct00005
는 정의된 분자의 나머지에 연결되는 결합을 나타내는데 하위-화학식에서 교환가능하게 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "이의 염"은 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는, 본 발명에 따른 화합물의 임의의 산 및/또는 염기 부가염을 의미한다.
문구 "약제학적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비의 균형을 이루는 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 용량형을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 형성함으로써 변형되는, 본원에 기술된 화합물의 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 아민과 같이 염기성 잔기의 무기 또는 유기산염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등이 포함된다. 예를 들어, 이러한 염에는 아세테이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, Ca-에데테이트/에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에탄 디설포네이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 겐티세이트(2,5-디하이드록시 벤조산의 염), 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리시네이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르스닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시말레에이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 사카리네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설파미드, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 톨루엔설포네이트, 트리에티오다이드, 크시나포에이트(1-하이드록시-2-나프트산의 염), 암모늄, 아르기닌, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리신, 메글루민, TRIS(C,C,C-트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄 또는 트로메타몰) 및 프로카인이 포함된다. 또한, 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그세슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온과 함께 형성될 수 있다(또한, 문헌[참조: Pharmaceutical salts, Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth(Eds.), Wiley-VCH, 2002]을 참조할 수 있으며, 이들 둘 다는 본원에 참조로 인용된다).
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 물 중에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 또는 이들 혼합물과 같은 유기 희석제 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물을 정제 또는 유리시키는데 유용한 상술된 산 이외의 다른 산의 염이 본 발명의 일부로서 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하여 환자에게서 HIV 감염의 증상을 완화 또는 제거하고/하거나 바이러스 부하를 감소시킴을 의미한다. 용어 "치료"는 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 개체에게 바이러스에 노출시킨 후이지만, 질환의 증상이 발현하기 전 및/또는 혈중에 바이러스가 검출되기 전에 투여하여 질환의 증상 발현을 방지하고/하거나 바이러스가 혈중에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 방지하고, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 분만 전에 어머니에게 그리고 생후 1일 내에 아기에게 투여함으로써 어머니로부터 아기로의 HIV의 출산전후 전염을 방지하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "항바이러스성 제제"는 사람에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기전을 방해하는 제제를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는, 사람에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 효과적인 제제(화합물 또는 생물학적 제제)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "HIV 복제 억제제"는 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 HIV가 숙주 세포에서 복제할 수 있는 능력을 감소시키거나 없앨 수 있는 제제를 의미한다.
본원에서 상호교환 가능하게 사용되는 용어 "HIV 인테그라제" 또는 "인테그라제"는 사람 면역결핍 바이러스 타입 1에 의해 암호화된 인테그라제 효소를 의미한다. HIV-1의 NL4.3 균주의 인테그라제 효소의 폴리펩타이드 서열은 서열 번호 1로서 제시된다.
용어 "치료학적 유효량"은, 본 발명에 따른 화합물을 이것을 필요로 하는 환자에게 투여할 때, 당해 화합물이 유용성을 나타내는 질환-상태, 상태 또는 장애에 대한 치료를 달성하기에 충분한, 본 발명에 따른 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양은 연구자 또는 임상의가 추구하는, 조직계 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내기에 충분할 것이다. 치료학적 유효량을 구성하는 본 발명에 따른 화합물의 양은 화합물 및 이의 생물학적 활성, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 치료되는 질환-상태 또는 장애의 유형 및 이의 중증도, 본 발명의 화합물과 병용되거나 동시에 사용되는 약물, 및 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이와 같은 인자들에 따라 달라질 것이다. 이러한 치료학적 유효량은 당업자의 지식, 당업계의 최신 기술 및 본 개시 내용을 고려하여 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
바람직한 양태
하기의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 그룹 및 치환체가 상세하게 기재된다. 본원에 개시된 임의의 및 각각의 개별적인 정의는 본원에 개시된 임의의 및 각각의 개별적인 정의와 조합될 수 있다:
화학식 I
Figure pct00006
R 1 :
R 1 -A:
하나 이상의 양태에서, R 1 은 (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐 또는 (C3 -5)사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C1 -4)알킬은 -O(C1 -3)알킬 또는 -S(C1 -3)알킬로 임의로 치환된다.
R 1 -B:
하나 이상의 양태에서, R 1 은 -CH3, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2SMe, -CH=CH2 및
Figure pct00007
로부터 선택된다.
R 1 -C:
하나 이상의 양태에서, R 1 은 (C1 -4)알킬이다
R 1 -D:
하나 이상의 양태에서, R 1 은 -CH3이다.
R 2 :
R 2 -A:
하나 이상의 양태에서, R 2 는 (C3 -8)알킬 또는 (C3 -8)사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C3-8)사이클로알킬은 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된다.
R 2 -B:
하나 이상의 양태에서, R 2 는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00008
R 2 -C:
하나 이상의 양태에서, R 2 는 (C3 -8)알킬이다.
R 2 -D:
하나 이상의 양태에서, R 2 는
Figure pct00009
이다.
R 3 :
R 3 -A:
하나 이상의 양태에서, R 3 는 페닐이거나, R 3 는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 13원 헤테로폴리사이클을 형성하도록 하나 이상의 사이클(이중 적어도 하나는 헤테로사이클이다)에 융합된 페닐이고, 여기서, 상기 페닐 또는 헤테로폴리사이클은 (C1 -6)알킬, 할로 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
R 3 -B:
하나 이상의 양태에서, R 3 은 페닐 또는
Figure pct00010
로부터 선택된 헤테로폴리사이클이고, 여기서, 상기 페닐 또는 헤테로폴리사이클은 (C1 -6)알킬, 할로 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
R 3 -C:
하나 이상의 양태에서, R 3 은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00011
R 3 -D:
하나 이상의 양태에서, R 3 은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00012
Figure pct00013
R 3 치환체가, R 3 이 코어에 부착하는 결합의 회전 축 주위에 대칭적으로 치환되지 않는 경우, 본 발명의 화합물은 비대칭의 회전 축을 가질 것이고, 따라서 회전 이성체가 가능할 것이라는 것을 당업자들은 인식할 것이다. 회전에 대한 에너지 장벽이 매우 낮은 경우, 회전 이성체는 실온에서 빠르게 상호전환하여 형태이성질체가 될 것으로 생각된다. 반대로, 회전에 대한 에너지 장벽이 너무 높은 경우, 회전 이성체는 실온에서 너무 느리게 상호교환하여 이들이 유리될 수 있으며 아트로프이성체가 될 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물이 또한 하나 이상의 다른 키랄 중심, 즉 -OR 2 에 결합된 키랄 탄소 원자를 갖기 때문에, 회전 이성체는 부분입체이성체로서 존재할 것이다. 예를 들어, 비대칭적으로 치환된 R 3 치환체가, R 3 이 코어에 부착하는 결합에 대해 오르토 위치에 R 3 a 치환체(여기서, R 3 a 는 본원에 개시된 R 3 의 임의의 정의에 의한 R 3 치환체인, 수소 이외의 임의의 원자 또는 그룹이다)를 함유하는 경우, 하기 화학식 A-1 및 A-2의 아트로프이성체가 가능하며, 이때 허용되는 입체화학 기호법에 부합되게, 어둡게 칠해진 결합 및/또는 실선 쐐기 결합은 관찰자를 향하여 돌출된 R 3 치환체의 측면 또는 가장자리를 나타낸다:
화학식 A-1
Figure pct00014
화학식 A-2
Figure pct00015
설명을 위하여, R 3 이 화학식 A-1 및 A-2에서의 치환체 R 3a 에 의해 오르토 위치에서 비대칭적으로 치환된 페닐로서 도시되었다고 할지라도, 유사한 아트로프이성체가 다른 비대칭적으로 치환된 R 3 치환체에서 존재함을 당업자들에게 명백할 것이다.
각각의 부분입체이성체성 아트로프이성체의 분리가 가능하여 이들 각각의 HIV에 대한 활성을 측정할 수 있는 경우, R 3 그룹 상의 치환체가 -OR 2 그룹으로부터 피리딘 환의 평면의 반대 면에 있는, 상기 화학식 A-1과 유사한 화학식을 갖는 아트로프이성체가, 예를 들어 하기 실시예 48의 절차에 의해 측정될 때 R 3 그룹 상의 치환체가 -OR 2 그룹으로서 피리딘 환의 평면의 동일 면에 위치하는, 상기 화학식 A-2와 유사한 화학식을 갖는 아트로프이성체보다 HIV에 대한 활성이 일부 경우에서 더욱 크다는 것을 알게 되었다.
R 4 :
R 4 -A:
하나 이상의 양태에서, R 4 는 (C1 -6)알킬, -CN, 할로 또는 (C1 -6)할로알킬이다.
R 4 -B:
하나 이상의 양태에서, R 4 는 (C1 -6)알킬, -CN 또는 할로이다.
R 4 -C:
하나 이상의 양태에서, R 4 는 -CH3, -CN 및 -F로부터 선택된다.
R 4 -D:
하나 이상의 양태에서, R 4 는 (C1 -6)알킬이다.
R 4 -E:
하나 이상의 양태에서, R 4 는 -CH3이다.
코어 및 R 5 / R 6 :
코어-A:
하나 이상의 양태에서, a는 이중 결합이고, R 6 은 부재이어서 본 발명의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이 된다:
화학식 Ia
Figure pct00016
상기 화학식 Ia에서, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 및 R 5 는 본원에서 정의된 바와 같다.
R 5 / R 6 -A:
하나 이상의 양태에서, a는 이중 결합이고, R 6 은 부재하고, R 5 는 R 51 또는 -(C1-3)알킬-R 51 이고; 여기서,
R 51 은 R 52 , -OR 53 , -N(R 54 )R 53 , -C(=O)R 52 , -C(=O)OR 53 , -C(=O)N(R 54 )R 53 , -N(R 54 )C(=O)R 52 , -N(R 54 )C(=O)N(R 54 )R 53 및 -N(R 54 )C(=O)OR 53 으로부터 선택되고,
이때,
R 52 는 R 53 및 (C2 -8)알케닐로부터 선택되고,
R 53 은 (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het, 및 Het-(C1 -6)알킬-로부터 선택되고,
R 54 는 각각의 경우 H 및 (C1 -3)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
이때,
R 52 및 R 53 각각은 R 56 , 할로, -CN, -OR 56 , -SR 56 , -SO2 R 56 , -N(R 54 )R 56 및 -CON(R 54 )R 56 으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
R 56 은 각각의 경우 H, (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het, 및 Het-(C1 -6)알킬-로부터 독립적으로 선택되고,
R 56 은, 가능한 경우, 각각의 경우 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, -O(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되고;
상기 Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된, 가능한 경우 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이다.
R 5 / R 6 -B:
하나 이상의 양태에서, a는 이중 결합이고, R 6 은 부재하고, R 5 는 R 51 또는 -(C1-3)알킬-R 51 이고; 여기서,
R 51 은 R 52 , -OR 53 , -N(R 54 )R 53 , -C(=O)R 52 , -C(=O)OR 53 , -C(=O)N(R 54 )R 53 , -N(R 54 )C(=O)R 52 , -N(R 54 )C(=O)N(R 54 )R 53 및 -N(R 54 )C(=O)OR 53 으로부터 선택되고,
이때,
R 52 는 R 53 및 (C2 -8)알케닐로부터 선택되고,
R 53 은 (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het, 및 Het-(C1 -6)알킬-[여기서, Het 및 Het-(C1-6)알킬-의 Het 부분은 각각의 경우 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클 및 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클로부터 독립적으로 선택된다]로부터 선택되고,
R 54 는 각각의 경우 H 및 (C1 -3)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
이때,
R 52 및 R 53 각각은 R 56 , 할로, -CN, -OR 56 , -SR 56 , -SO2 R 56 , -N(R 54 )R 56 및 -CON(R 54 )R 56 으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
R 56 은 각각의 경우 H, (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het, 및 Het-(C1 -6)알킬-[여기서, Het 및 Het-(C1-6)알킬-의 Het 부분은 각각의 경우 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다]로부터 독립적으로 선택되고,
R 56 은, 가능한 경우, 각각의 경우 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, -O(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된다.
R 5 / R 6 -C:
하나 이상의 양태에서, a는 이중 결합이고, R 6 은 부재하고, R 5 는 R 51 또는 -(C1-3)알킬-R 51 이고; 여기서,
R 51 은 R 52 , -OR 53 , -N(R54)R 53 , -C(=O)R 52 , -C(=O)OR 53 , -C(=O)N(R54)R 53 , -N(R 54 )C(=O)R 52 , -N(R 54 )C(=O)N(R 54 )R 53 및 -N(R 54 )C(=O)OR 53 으로부터 선택되고,
이때,
R 52 는 R 53 및 (C2 -8)알케닐로부터 선택되고,
R 53 은 (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het, 및 Het-(C1 -6)알킬-[여기서, Het 및 Het-(C1-6)알킬-의 Het 부분은 각각의 경우
Figure pct00017
로부터 독립적으로 선택된다]로부터 선택되고,
R 54 는 각각의 경우 H 및 (C1 -3)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
이때,
R 52 및 R 53 각각은 R 56 , 할로, -CN, -OR 56 , -SR 56 , -SO2 R 56 , -N(R 54 )R 56 및 -CON(R 54 )R 56 으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
R 56 은 각각의 경우 H, (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het, 및 Het-(C1 -6)알킬-[여기서, Het 및 Het-(C1-6)알킬-의 Het 부분은 각각의 경우
Figure pct00018
로부터 독립적으로 선택된다]로부터 독립적으로 선택되고,
R 56 은, 가능한 경우, 각각의 경우 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, -O(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된다.
R 5 / R 6 -D:
하나 이상의 양태에서, a는 이중 결합이고, R 6 은 부재하고, R5는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
R 5 / R 6 -E:
하나 이상의 양태에서, a는 이중 결합이고, R 6 은 부재하고, R 5 는 R 51 또는 -(C1-3)알킬-R 51 이고; 여기서,
R 51 은 R 52 , -OR 53 , -C(=O)R 52 , -C(=O)OR 53 , -C(=O)N(R 54 )R 53 , -N(R 54 )C(=O)R 52 , -N(R 54 )C(=O)N(R 54 )R 53 및 -N(R 54 )C(=O)OR 53 으로부터 선택되고,
이때,
R 52 는 R 53 및 (C2 -8)알케닐로부터 선택되고,
R 53 은 (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het, 및 Het-(C1 -6)알킬-[여기서, Het 및 Het-(C1-6)알킬-의 Het 부분은 각각의 경우
Figure pct00022
로부터 독립적으로 선택된다]로부터 선택되고,
R 54 는 각각의 경우 H 및 (C1 -3)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
이때,
R 52 및 R 53 각각은 R 56 , 할로, -CN, -OR 56 , -SR 56 , -SO2 R 56 , -N(R 54 )R 56 및 -CON(R 54 )R 56 으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
R 56 은 각각의 경우 H, (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het, 및 Het-(C1 -6)알킬-[여기서, Het 및 Het-(C1-6)알킬-의 Het 부분은 각각의 경우
Figure pct00023
로부터 독립적으로 선택된다]로부터 독립적으로 선택되고,
R 56 은, 가능한 경우, 각각의 경우 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, -O(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된다.
R 5 / R 6 -F:
하나 이상의 양태에서, a는 이중 결합이고, R 6 은 부재하고, R 5 는 R 51 또는 -(C1-3)알킬-R 51 이고; 여기서,
R 51 은 R 52 , -OR 53 , -C(=O)R 52 , -C(=O)OR 53 , -C(=O)N(R 54 )R 53 , -N(R 54 )C(=O)R 52 , -N(R 54 )C(=O)N(R 54 )R 53 및 -N(R 54 )C(=O)OR 53 으로부터 선택되고,
이때,
R 52 는 R 53 및 (C2 -8)알케닐로부터 선택되고,
R 53 은 (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C7 -12)스피로사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het 및 Het-(C1 -6)알킬-[여기서, Het 및 Het-(C1-6)알킬-의 Het 부분은 각각의 경우
Figure pct00024
로부터 독립적으로 선택된다]로부터 선택되고,
R 54 는 각각의 경우 H 및 (C1 -3)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
이때
R 52 및 R 53 각각은 R 56 , 할로, -CN, -OR 56 , -SR 56 , -SO2 R 56 , -N(R 54 )R 56 및 -CON(R 54 )R 56 으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
R 56 은 각각의 경우 H, (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het 및 Het-(C1 -6)알킬-[여기서, Het 및 Het-(C1-6)알킬-의 Het 부분은 각각의 경우
Figure pct00025
로부터 독립적으로 선택된다]로부터 독립적으로 선택되고,
R 56 은, 가능한 경우, 각각의 경우 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, -O(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된다.
본 발명의 바람직한 하위 양태의 예는 하기 표에 기술되어 있으며, 이때 각각의 양태의 각각의 치환체 그룹은 상술된 정의에 따라 규정된다:
Figure pct00026
Figure pct00027
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물의 예는 하기 표 1 내지 6에 열거된 각각의 단일 화합물이다.
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐서, 구체적으로 명시되지 않는 한, 주어진 화학식 또는 화합물명은, 특정 입체화학이 다르게 기술되지 않는 경우, 키랄 중심에서 모든 가능한 입체화학으로부터 생성되는 호변이성체 및 모든 입체이성체, 광학이성체 및 기하이성체(예, 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체, 아트로프이성체) 및 이의 라세미체 뿐만 아니라 상이한 분율의 개별적인 에난티오머의 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물 또는 상기 이성체 및 에난티오머가 존재하는 임의의 전술된 형태의 혼합물을 포함한다.
화합물의 생물학적 및 약리학적 활성은 화합물의 입체화학에 민감하다는 것이 당업계에 널리 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 에난티오머는 대사, 단백질 결합 등을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 약동학적 특성 및 나타나는 활성의 유형, 활성도, 독성 등을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 약리학적 특성에서의 차이를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 매우 상이한 생물학적 활성을 종종 나타낸다. 따라서, 당업자들은 하나의 에난티오머가 다른 에난티오머에 비해 풍부하거나 또는 다른 에난티오머로부터 분리되는 경우에 보다 활성이거나 유리한 효과를 나타낼 수 있음을 알 것이다. 추가적으로, 당업자들은 본원 기술내용 및 당해 기술 분야의 지식으로부터 본 발명의 화합물의 에난티오머를 분리하거나 풍부하게 하거나 선택적으로 제조하는 방법을 알 것이다.
순수한 입체이성체(예, 에난티오머 및 부분입체이성체), 또는 목적하는 에난티오머성 과량(ee: enantiomeric excess) 또는 에난티오머성 순도의 혼합물의 제조는 (a) 에난티오머의 분리 또는 분해 또는 (b) 당업자들에게 공지된 에난티오선택적(enantioselective) 합성, 또는 이들의 조합의 다수의 방법들 중의 하나 이상에 의해 수행된다. 이러한 분해 방법은 일반적으로 키랄 인지(chiral recognition)에 의존하며, 예를 들어 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피, 에난티오선택적 호스트-게스트 착체화(host-guest complexation), 키랄성 보조제를 사용한 분해 또는 합성, 에난티오선택적 합성, 효소적 및 비효소적 운동학적 분해 또는 자발적 에난티오선택적 결정화를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는다. 이러한 방법들은 일반적으로 문헌[참조: Chiral Separation Techniques: A Practical Approach(2nd Ed.), G. Subramanian(ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; 및 Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc, 2000]에 기재되어 있다. 또한, GC, HPLC, CE 또는 NMR을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 에난티오머성 과량 또는 순도의 정량화 및 CD, ORD, X-선 결정학 또는 NMR을 포함하지만 이것을 제한되지 않는 절대 배위 및 형태의 부여를 위한 매우 널리 공지된 방법이 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물을 투여하기에 적합한 제제는 당업자에게 명백하며, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐, 좌제, 로젠지, 트로치, 용액, 시럽, 엘릭시르, 샤셋, 주사 제제, 흡입제 및 분말을 포함한다. 약제학적으로 활성인 화합물(들)의 함량은 전체로서 조성물의 0.05 내지 90 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량% 범위이어야 한다.
적합한 정제는 예를 들어 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합함으로서 수득할 수 있다. 정제는 또한 수 개 층으로 구성될 수 있다.
키랄성 활성 성분의 하나의 에난티오머가 다른 에난티오머와는 상이한 생물학적 활성을 갖는 경우, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 활성 성분의 라세미체 혼합물, 활성 성분의 하나의 에난티오머가 풍부한 혼합물 또는 활성 성분의 순수한 에난티오머를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 활성 성분의 하나의 에난티오머가 풍부한 혼합물은 활성 성분의 하나의 에난티오머를 50% 초과 내지 약 100%로 함유하고 활성 성분의 또다른 에난티오머를 약 0% 내지 50% 미만으로 함유하는 것이 고려된다. 바람직하게는, 조성물이 활성 성분의 하나의 에난티오머가 풍부한 혼합물 또는 활성 성분의 순수한 에난티오머를 포함하는 경우, 조성물은 생리학적으로 보다 활성인 에난티오머 및/또는 덜 독성인 에난티오머를 50% 초과 내지 약 100%로 또는 단독으로만 포함한다. 활성 성분의 하나의 에난티오머는 하나의 치료학적 징후에 대해 생리학적으로 보다 활성일 수 있는 반면, 활성 성분의 다른 에난티오머는 다른 치료학적 징후에 대해 생리학적으로 보다 활성일 수 있으며, 따라서 약제학적 조성물의 바람직한 에난티오머 구성은 상이한 치료학적 징후를 치료하는데 있어서의 조성물의 용도를 위해 상이할 수 있음은 널리 공지되어 있다.
따라서, 하나의 양태에 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물의 라세미체 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
대안적인 양태는 화학식 I의 화합물의 하나의 에난티오머가 풍부한 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가적인 양태는 화학식 I의 화합물의 순수한 에난티오머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
1일당 사용할 수 있는 본 발명의 화합물의 용량 범위는 일반적으로 체중 1kg당 0.001 내지 100mg, 바람직하게는 체중 1kg당 0.01 내지 50mg이다. 각각의 용량 단위는 편리하게는 활성 화합물을 5% 내지 95%(중량/중량)로 함유할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 제제는 활성 화합물을 20% 내지 80%로 함유한다.
실제의 약제학적으로 효과적인 양 또는 치료 용량은 물론 환자의 나이 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도와 같이, 당업자에 의해 공지된 요소에 좌우될 것이다. 어떤 경우에서는, 환자의 특별한 병태에 의거하여 약제학적으로 효과적인 양이 전달되도록 허용되는 용량 및 방식으로 조합하여 투여될 것이다.
본 발명의 조성물이 본 발명의 화합물과 하나 이상의 부가적인 치료 제제 또는 예방 제제와의 병용물을 포함하는 경우, 상기 화합물 및 부가 제제 둘다는 단독요법 하에 통상적으로 투여되는 용량의 약 10 내지 100% 및 더욱 바람직하게는 약 10 내지 80%의 용량 수준으로 존재하여야 한다.
병용 요법
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 부가적인 항바이러스성 제제와 함께 공-투여하는 병용 요법이 고려된다. 단일 용량형을 제조하기 위해 부가 제제를 본 발명의 화합물과 병용할 수 있다. 대안적으로, 이러한 부가 제제를 다회 용량형의 일부로서, 개별적으로, 동시에 또는 연속해서 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 부가의 항바이러스성 제제와의 병용물을 포함하는 경우, 상기 화합물 및 부가 제제 둘다는 단독요법 하에 통상적으로 투여되는 용량의 약 10 내지 100% 및 더욱 바람직하게는 약 10 내지 80%의 용량 수준으로 존재해야 한다. 본 발명의 화합물과 부가의 항바이러스성 제제 또는 제제들 간에 상승적 상호작용이 일어나는 경우, 병용되는 활성 제제 중의 일부 또는 전부의 용량은 단독요법으로 통상적으로 투여되는 용량에 비해 감소될 수 있다.
이러한 병용 요법에서 사용하도록 고려되는 항바이러스성 제제에는 사람에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기전을 방해하는 제제가 포함되지만 이것으로 제한되지 않는, 사람에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 효과적인 제제(화합물 또는 생물학적 제제)가 포함된다. 이러한 제제는 다음으로부터 선택될 수 있다:
ㆍNRTI(nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitor: 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 역전사효소 억제제): 지도부딘/RETROVIR®(GSK), 디다노신/VIDEX®(BMS), 스타부딘/ZERIT®(BMS), 라미부딘/EPIVIR®(GSK/Shire), 엠트리시타빈/EMTRIVA®(Gilead Sciences), 아바카비르/ZIAGEN®(GSK) 및 테노포비르/VIREAD®(Gilead Sciences), 아프리시타빈(Avexa), 엘부시타빈(Achillion) 및 OBP-601(Oncolys), 암독소비르(RFS Pharma)를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음;
ㆍNNRTI(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor: 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제): 네비라핀/VIRAMUNE®(Boehringer Ingelheim), 델라비르딘/RESCRIPTOR®(Pfizer), 에파비렌즈/SUSTIVA®(BMS), 에트라비린/INTELENCE®(Johnson & Johnson), 릴피비린(Johnson & Johnson), UK-453,061(Pfizer) 및 RDEA806(Ardea Biosciences), IDX-899(GSK)를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음;
ㆍ프로테아제 억제제: 리토나비르/NORVIR®(Abbott), 티프라나비르/APTIVUS®(Boehringer Ingelheim), 사퀴나비르/INVIRASE®(Hoffmann LaRoche), 넬피나비르/VIRACEPT®(Pfizer), 인디나비르/CRIXIVAN®(Merck), 포삼프레나비르/LEXIVA®(GSK/Vertex), 아타자나비르/REYATAZ®(BMS), 로피나비르/KALETRA®(Abbott) 및 다루나비르/PREZISTA®(Johnson & Johnson)를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음;
ㆍ하기를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 진입 억제제(entry inhibitor):
- CCR5 길항제: 마라비록/SELZENTRY®(Pfizer), 비크리비록(Schering-Plough), INCB9471(Incyte), PF-232798(Pfizer), PRO-140(Progenics Pharm), GSK706769(GSK), PF-232798(Pfizer), TBR-220 및 TBR-652(Tovira Therapeutics)를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음;
- CXCR4 길항제: AMD-11070(Genzyme)을 포함하지만 이것으로 제한되지 않음;
- 융합 억제제: 엔푸비르티드/FUZEON®(Trimeris), 시푸비르티드(Fasogen), 알부비르티드(Frontier Bio), FRI-1144(Trimeris)를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음;
- 기타: BMS-488043(BMS)을 포함하지만 이것으로 제한되지 않음;
ㆍ인테그라제 억제제: 랄테그라비르/ISENTRESS®(Merck), 엘비테그라비르(Gilead Sciences), GSK1349572 및 GSK1265744(GSK), JTK-656(Japan Tobacco)을 포함하지만 이것으로 제한되지 않음;
ㆍTAT 억제제;
ㆍ성숙 억제제: 베비리매트(Myriad Genetics), 비베콘(Myriad Genetics)을 포함하지만 이것으로 제한되지 않음;
ㆍ면역조절제: 레바미솔/ERGAMISOL®(Janssen-Ortho)을 포함하지만 이것을 제한되지 않음; 및
ㆍ기타 항바이러스성 제제: 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12 및 펜사푸시드를 포함함.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따른 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 항진균제 또는 항균제(플루코나졸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)와 함께 사용될 수 있다.
따라서, 하나의 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 항바이러스성 제제를 부가적으로 포함한다.
추가의 양태는 하나 이상의 항바이러스성 제제가 하나 이상의 NNRTI를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 또다른 양태에 따르면, 하나 이상의 항바이러스성 제제는 하나 이상의 NRTI를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 여전히 또다른 양태에 따르면, 하나 이상의 항바이러스성 제제는 하나 이상의 프로테아제 억제제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 여전히 또다른 양태에 따르면, 하나 이상의 항바이러스성 제제는 하나 이상의 진입 억제제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 추가의 양태에 따르면, 하나 이상의 항바이러스성 제제는 하나 이상의 인테그라제 억제제를 포함한다.
방법론 및 합성
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 합성은 하기 반응식에서 약술하고 있는 일반 절차에 따라 편리하게 실시되는데, 여기서, a, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 은 본원에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 다른 절차는 당업계에 널리 공지되어 있거나 또는 하기 실시예에 명시되어 있다.
반응식 1
Figure pct00028
a, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 및 R 6 이 본원에서 정의된 바와 같으며, L이 요오도, 브로모, 클로로 또는 -OTf를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 이탈 그룹이고, P가 메틸 또는 에틸 에스테르를 포함하지만 이것으로 한정되지 않는, 카복실산에 대해 통상적으로 사용되는 보호 그룹으로부터 선택된 보호 그룹인 중간체 II 및 R 3 이 본원에서 정의된 바와 같으며, M이 -B(OH)2, 또는 -B(OCH3)2 및 -B(OC(CH3)2C(CH3)2O)를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 보로네이트 에스테르; -I; -SnR 3 (여기서, R은 (C1-6)알킬이다); 또는 -ZnX(여기서, X는 할로이다)를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는, 당업계에 널리 알려진 것과 같은 커플링 반응에서 그룹 L과 반응하기에 적합한 그룹인 중간체 III은 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업계에 널리 공지된 반응에 의해 또는 하기 실시예에 기술된 바에 따라 제조된다. 보호된 화학식 I의 화합물의 유도체는 중간체 III의 보론산 또는 보로네이트 에스테르 유도체와 중간체 II의 할로 또는 트리플레이트 유도체 사이의 스즈키(Suzuki) 가교 커플링; 중간체 II 및 III의 요오도 유도체 사이의 구리 촉매화 울만(Ullmann) 가교 커플링; 중간체 III의 아릴아연 시약과 중간체 II의 요오도 또는 트리플레이트 유도체 사이의 네기시(Negishi) 가교 커플링; 및 중간체 III의 아릴틴 시약과 중간체 II의 브로모 또는 요오도 유도체 사이의 스틸(Stille) 커플링을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는, 널리 공지된 중간체 II와 중간체 III의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 이어서, 커플링 반응의 보호된 생성물은 예를 들어 비누화 반응에 의해 탈보호되어 화학식 I의 화합물을 제조한다.
대안적으로, 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, a, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , L, M 및 P가 본원에서 기술된 바와 같은 중간체 IV 및 V는 상술된 가교 커플링 방법을 사용하여 커플링되고 탈보호되어 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00029
a가 단일 결합이고, R 6 이 부재하고, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 및 R 5 가 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물은 하기 반응식 3에 도시된 일반 절차를 사용하여 편리하게 제조된다.
반응식 3
Figure pct00030
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 및 R 5 가 본원에서 정의된 바와 같으며, P가 당업계에 널리 공지된 적합한 보호 그룹인 중간체 VI 및 VIII는 상업적으로 이용할 수 있거나 당업계에 널리 공지된 반응에 의해 또는 하기 실시예에서 명시된 바에 따라 제조된다. 중간체 VI는 중간체 VI과 R 3 -I 사이의 소노가시라(Sonogashira) 커플링을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 당업자에게 널리 공지된 조건을 사용하여 중간체 VI I로 편리하게 전환된다. 중간체 VI I 및 VIII는 2-클로로피리딘의 존재 하에서 (CF3SO2)2O(트리플산 무수물)과의 반응을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는, 널리 공지된 조건 하에서 사이클로축합 반응을 수행하여 중간체 IX를 제조한다. 중간체 IX의 탈보호 및 이어서 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난으로의 산화 후 아염소산나트륨으로의 산화를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는, 당업계에서 널리 공지된 조건을 사용하여 1차 알콜의 산화에 의해 화학식 Ia의 화합물이 수득된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 제조와 관련된 임의의 중간체 II 내지 XI(여기서, 임의의 치환체 a, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 의 어느 것은 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다)는 제조 시에 임의의 화학적으로 편리한 단계에서 또다른 화학식 I의 화합물 또는 적절한 것으로서 이의 제조와 관련된 임의의 중간체 II 내지 XI(여기서, 임의의 치환체 a, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 의 어느 것은 본원에서 정의된 바와 상이한 의미를 갖는다)로 전환될 수 있다. 이러한 전환의 예에는 알킬화, 샌드메이어(Sandmeyer) 반응을 사용하는 방향족 1급 아미노 그룹의 클로로 또는 브로모 치환체로의 전환 및 환원성 탈할로겐화가 포함되지만 이것으로 제한되지 않는다. 또한, 당업자에게 인식되고 있는 바와 같이, 치환체 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 은 화학식 I의 화합물의 제조 시에 중간 단계에서 보호되고/되거나 탈보호될 수 있다.
실시예
본 발명의 다른 특징은 본 발명의 원리를 예시로서 설명하는 하기의 비제한적인 실시예로부터 자명해질 것이다. 하기에 예시되는 절차가 적절히 변경되어 사용됨으로써 본원에 기재된 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다.
당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 반응 성분들을 공기 또는 수분으로부터 보호하기 위해서 필요에 따라 불활성 대기(질소 또는 아르곤을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않음)에서 반응을 실시한다. 온도는 섭씨 온도(℃)로 주어진다. 용액 백분율 및 비는, 달리 언급되지 않는 한, 용적 대 용적 관계로 표시된다. 플래시 크로마토그래피는 문헌[참조: W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923]의 절차에 따라 실리카겔(SiO2) 상에서 수행된다. 질량 스펙트럼 분석은 전자분사 질량 분석법을 이용하여 기록된다. 다수의 중간체 및 최종 생성물은 사전충전된 실리카겔 카트리지 및 용매로서 EtOAc 및 헥산을 이용하여 Teledyne Isco Inc로부터 구입한 CombiFlash® Companion 또는 RF 장치를 사용하여 정제된다. 이들 카트리지는 실리사이클 인코포레이티드(Silicycle Inc)(SiliaFlash, 40 내지 63㎛의 실리카) 또는 Teledyne Isco(RediSep, 40 내지 63㎛의 실리카)로부터 입수 가능하다. 분취용 HPLC는 SunFire™ Prep C18 OBD 5㎛ 역상 칼럼, 19 x 50 mm 및 용매로서 0.1% TFA/아세토니트릴 및 0.1% TFA/물의 선형 구배를 사용하여 표준 조건 하에서 실시된다. 사용가능할 경우, 화합물은 TFA 염으로서 분리된다.
대안적으로, 분취용 HPLC는 SunFire™ Prep C18 OBD 5㎛ 역상 칼럼, 19 x 50 mm 및 H2O 중의 10 mM 포름산암모늄(pH = 3.8) 및 MeOH의 선형 구배를 사용하여 표준 조건 하에서 실시된다. 대안적으로, 분취용 HPLC는 XBridge™ Prep C18 OBD 5㎛ 역상 칼럼, 19 x 50 mm 및 H2O 중의 10 mM 중탄산암모늄(pH = 10.0) 및 MeOH의 선형 구배를 사용하여 표준 조건 하에서 실시된다.
분석용 HPLC는 220 nm에서의 SunFire™ C18(3.5㎛, 4.6 x 30 mm) 역상 칼럼, 하기 표에 기술된 바와 같은 선형 구배의 용출을 사용하는 표준 조건 하에서 실시된다(용매 A는 H2O 중 0.06% TFA이고; 용매 B는 CH3CN 중 0.06% TFA이다):
Figure pct00031
대안적으로, 분석용 HPLC는 220 nm에서의 SunFire™ C18(3.5㎛, 4.6 x 30 mm) 역상 칼럼, 하기 표에 기술된 바와 같은 선형 구배의 용출을 사용하는 표준 조건 하에서 실시된다(용매 A는 H2O 중 0.06% TFA이고; 용매 B는 CH3CN 중 0.06% TFA이다):
Figure pct00032
대안적으로, 분석용 HPLC는 220 nm에서의 SunFire™ C18(3.5㎛, 4.6 x 30 mm) 역상 칼럼, 하기 표에 기술된 바와 같은 선형 구배의 용출을 사용하는 표준 조건 하에서 실시된다(용매 A는 H2O 중 0.06% TFA이고; 용매 B는 CH3CN 중 0.06% TFA이다):
Figure pct00033
대안적으로, 분석용 HPLC는 220 nm에서의 SunFire™ C18(3.5㎛, 4.6 x 30 mm) 역상 칼럼, 하기 표에 기술된 바와 같은 선형 구배의 용출을 사용하는 표준 조건 하에서 실시된다(용매 A는 H2O 중의 10 mM 포름산암모늄(pH = 3.8)이고; 용매 B는 MeOH이다):
Figure pct00034
대안적으로, 분석용 UPLC는 220 nm에서의 Aquity™ HSST3(1.8㎛, 2.1 x 50 mm) 역상 칼럼, 하기 표에 기술된 바와 같은 선형 구배의 용출을 사용하는 더욱 짧은 작동 시간을 사용하여 실시된다(용매 A는 H2O 중 0.06% TFA이고; 용매 B는 CH3CN 중 0.06% TFA이다):
Figure pct00035
대안적으로, 분석용 UPLC는 220 nm에서의 Aquity™ HSST3(1.8㎛, 2.1 x 50 mm) 역상 칼럼, 하기 표에 기술된 바와 같은 선형 구배의 용출을 사용하는 더욱 짧은 작동 시간을 사용하여 실시된다(용매 A는 H2O 중의 10 mM 포름산암모늄(pH = 3.8)이고; 용매 B는 MeOH이다):
Figure pct00036
본원에 사용된 약어 또는 기호는 다음을 포함한다:
Ac: 아세틸; AcOH: 아세트산; Ac2O: 아세트산 무수물; BOC 또는 Boc: 3급-부틸옥시카보닐; BSA: 소 혈청 알부민; Bu: 부틸; DABCO: 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄; DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; DCE: 디클로로에탄; DEAD: 디에틸 아조디카복실레이트; DCM: 디클로로메탄; DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트; DIBAL: 디이소부틸 알루미늄 하이드리드; DMA: 디메틸 아세트아미드; DMAP: N,N-디메틸-4-아미노피리딘; DME: 1,2-디메톡시에탄; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸설폭사이드; DPPA: 디페닐포스포릴 아지드; Dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; EC50: 50% 유효 농도; eq: 당량; Et: 에틸; Et3N: 트리에틸아민; Et2O: 디에틸 에테르; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; IC50: 50% 억제 농도; iPr 또는 i-Pr: 1-메틸에틸(이소-프로필); LiHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드; Me: 메틸; MeCN: 아세토니트릴; MeOH: 메탄올; MOI: 감염 다중도; MS: 질량 분석법(ES: 전자분사); n-BuONa: 나트륨 n-부톡사이드; n-BuOH: n-부탄올; n-BuLi: n-부틸 리튬; NMP: N-메틸피롤리돈; NMR: 핵자기 공명 분광법; Ph: 페닐; PhMe: 톨루엔; PG: 보호 그룹; Pr: 프로필; RPMI: Roswell Park Memorial Institute(세포 배양 배지); RT: 실온(약 18℃ 내지 25℃); SM: 출발 물질; TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; 3급-부틸 또는 t-부틸: 1,1-디메틸에틸; Tf: 트리플루오로메탄설포닐; Tf2O: 트리플루오로메탄설폰산 무수물; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; TLC: 박층 크로마토그래피; 및 UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피.
실시예 1
화합물 1029(표 1)의 합성
Figure pct00037
단계 1:
MeOH(125mL) 중의 알데하이드 1a(5.85g, 28.6mmol; 문헌[참조: Michel, P. and Ley, S. V. Synthesis 2003, 10, 1598-1602]에 따라 제조됨), 포스포네이트 1b(6.6g, 34mmol) 및 K2CO3(8.8g, 64mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 농축시켜 거의 건조시키고 잔류물을 H2O(250mL)와 EtOAc(500mL) 사이에서 분배시킨다. 수성 층을 EtOAc(2 x 250mL)로 세척하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켜 알킨 1c를 수득한다.
단계 2:
TFA(35mL) 및 물(3.6mL) 중의 알킨 1c(5.0g, 25mmol)의 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 디올 1d를 수득한다.
단계 3:
DCM(80mL) 중의 디올 1d(1.2g, 14mmol) 및 Et3N(1.7mL, 12mmol)의 용액을 N2 하에 0℃로 냉각시킨다. 트리메틸아세틸 클로라이드를 적가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응을 MeOH(100mL)로 켄칭시키고, 약 20분 동안 교반을 계속한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 목적하는 모노 에스테르 1e를 수득한다.
단계 4:
밀봉가능한 반응 플라스크에서, 헥산(3mL) 중의 프로파길 알콜 1e(375mg, 2.20mmol) 및 Amberlyst® H-15 수지(150mg)의 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 이어서, 이소부텐을 용적이 거의 2배가 될 때까지 상기 용액을 통해 발포시킨다. 이어서, 튜브를 밀봉시키고 실온으로 되게 하고 밤새 교반시킨다. 이어서, 튜브를 -78℃로 냉각시키고 개방하여 다시 실온으로 되게 한다. 이어서, 혼합물을 SiO2 플러그(EtOAc 세척)를 통해 여과시키고 감압하에 농축시켜 순수한 3급-부틸 에테르 1f를 수득한다.
단계 5:
고체 Pd(PPh3)4(444mg, 0.385mmol) 및 CuI(146mg, 0.769mmol)를 DMF(23mL) 및 Et2NH(115mL)에서 중간체 1g(10g, 34mmol) 및 알킨 1f(11g, 55mmol)의 혼합물에 연속적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고, 이어서 농축시키고, EtOAc(300mL)로 희석시키고, 염수, 1N 수성 HCl 및 물로 연속적으로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 알킨 1h를 수득한다.
단계 6:
3,4-디메틸벤즈알데하이드(1i; 500mg, 3.73mmol) 및 Et2O(12mL)의 혼합물에 에틸마그네슘 브로마이드(3M, 1.4mL, 1.2mmol)를 적가한다. 15분 후, 포화 수성 NH4Cl(50mL)을 사용하여 반응을 켄칭시키고, 층들을 분리시킨다. 유기 층을 포화 수성 NH4Cl(50mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 벤질 알콜을 수득한다. 상기 물질 및 DCM(28mL)의 혼합물에 실리카겔(2.2g)을 첨가한 후, 피리디늄 클로로크로메이트(1.5g, 7.2mmol)를 첨가한다. 혼합물을 45분 동안 교반시키고, 혼합물을 실리카 플러그(3 x 1.5cm)를 통해 여과시킨 후, DCM(총 50mL)을 사용하여 세척한다. 여액을 건조될 때까지 증발시켜 중간체 케톤을 수득한다. 상기 물질을 MeOH(0.8mL) 중의 아세트산나트륨(102mg, 1.25mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(87mg, 1.25mmol)와 합하고, 밀봉된 튜브에서 85℃로 가열시킨다. 1시간 후, 반응을 실온으로 냉각시키고 실리카겔(2g)에서 농축시킨다. 생성물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 옥심 1j를 시스- 및 트랜스-이성체의 혼합물로서 수득한다.
단계 7:
옥심 1j(130mg, 0.73mmol) 및 PhMe(1.7mL)의 혼합물을 30분 동안 상기 용액을 통해 N2 가스를 발포시켜 탈기시킨다. Ph3P(0.23g, 0.88mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨다. Ac2O(84μL, 0.89mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물, MeOH(3mL) 및 과량의 K2CO3(200mg)의 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 메탄올을 진공하에 제거한다. 잔류물을 EtOAc(10mL) 및 물(5mL)에 용해시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, 농축시키고 CombiFlash® Companion으로 정제하여 아미드 1k를 시스- 및 트랜스-이성체의 혼합물로서 수득한다.
단계 8:
Tf2O(48μL, 0.29mmol)를 -78℃에서 주사기를 통해 1분에 걸쳐 DCM(0.7mL) 중의 아미드 1k(55mg, 0.27mmol) 및 2-클로로피리딘(34μL, 0.36mmol)의 교반된 혼합물에 첨가한다. 5분 후, 반응 플라스크를 얼음-물 욕에 넣고 0℃로 가온시킨다. DCM(0.7mL) 중의 알킨 1h(69mg, 0.19mmol)를 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 30분 동안 교반시킨 후, Et3N(1mL)을 첨가하고, 혼합물을 증발하여 건조시킨다. 잔류물을 EtOAc(10mL)에 용해시키고 물로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 농축시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 피리딘 1l를 수득한다.
단계 9:
THF 중의 LiBH4(2 M, 470μL, 0.940mmol)를 THF(0.85mL)에 용해된 에스테르 1l(51mg, 0.094mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃로 가열시키고, 30분 동안 교반시킨다. 과량의 시약을 HCl(2mL)을 사용하여 켄칭시키고, 혼합물을 NaHCO3(10mL)로 중화시키고, EtOAc(3 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켜 알콜 1m을 수득한다.
단계 10:
데스-마탄 퍼요오디난(71mg, 0.17mmol)을 알콜 1m(43mg, 0.094mmol) 및 DCM(1.7mL)의 혼합물에 첨가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1:1 THF/tBuOH(2mL)에 용해시키고, 2,3-디메틸-2-부텐(THF 중의 1M, 0.75mL, 0.75mmol)을 첨가한다. 물(1mL) 중의 NaClO2(71mg, 0.79mmol) 및 NaH2PO4(71mg, 0.59mmol)의 별도의 혼합물을 제1 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 30분 후, 혼합물을 물(5mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 10mL)로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 1029(표 1)을 수득한다.
실시예 2
중간체 2h의 합성
Figure pct00038
단계 1:
실온에서 나트륨 에톡사이드(1.48 L, 3.74mol, EtOH 중의 21%(중량/중량)의 용액에 무수 PhMe(330mL) 중의 디에틸 메틸말로네이트 2a(645mL, 3.72 mol)의 용액을 첨가한다. 형성된 용액을 30분 동안 교반시키고, 무수 PhMe(490mL) 중의 에틸 3-아미노크로토네이트 2b(485mL, 3.71 mol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 39시간 동안 환류 하에 교반시키고, EtOH(1 내지 1.5 L)를 진공 증류에 의해 제거하고, 혼합물을 냉각시키고, 물(1.6 L)을 첨가한다. 혼합물을 40℃에서 약 2시간 동안 교반시킨 후, 냉각시키고, 상들을 분리시킨다. 수성 상을 PhMe(2 x 50mL)로 세척하고, 이어서 진한 HCl로 pH를 5 내지 6으로 조정한다. 고체를 여과시키고 건조시켜 디하이드록시피리딘 2c를 수득한다.
단계 2:
주위 온도에서 디하이드록시피리딘 2c(100g, 0.718 mol) 및 DCM(800mL)의 혼합물에 DCM(550mL) 중의 Br2(37mL, 150g, 0.72 mol)를 16분에 걸쳐 적가한다. 형성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 중간체 2d를 여과에 의해 수집한다(HBr 염).
단계 3:
브로모피리딘 2d(191g, HBr 염)을 POCl3(850mL) 중에서 환류 하에 18시간 동안 가열시키고, 실온에서 냉각시킨다. 과량의 POCl3을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 얼음에 붓는다. 10N NaOH 및 고체 NaHCO3를 사용하여 혼합물을 염기성 pH로 조정한다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 DCM(3 x 800mL)으로 추출하고 Na2SO4에서 건조시킨다. 용액을 SiO2(600g) 칼럼에 통과시키고, 농축시켜 중간체 2e를 수득한다.
단계 3의 대안 절차:
브로모피리딘 2d(370g, HBr 염)을 POCl3(1.25 L)에서 환류 하에 18시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고 과량의 POCl3을 증발시킨다. 잔류물에 PhPOCl2(1.2 L)를 첨가하고, 혼합물을 28시간 동안 150℃에서 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부은 후, 고체 Na2CO3을 사용하여 염기성 pH로 조정한다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 EtOAc(3 x 1500mL)로 추출하고, Na2SO4에서 건조시키고 여과시킨다. 여액을 SiO2(600g) 칼럼에 통과시키고, 농축시키고 잔류물을 EtOAc로 연화처리하여 중간체 2e(196g)를 수득한다. 여액을 농축시키고, CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 제2 수확량의 중간체 2e를 수득한다.
단계 4:
무수 THF(1.14 L) 중의 브로마이드 2e(105g, 0.411 mol)의 용액에 Cu(I)Br(15g, 0.1 mol)을 첨가한다. 형성된 혼합물에 실온에서 iPrMgCl-LiCl(400mL, 0.52mol, THF 중의 1.3M)을 30분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 메틸 클로로옥소아세테이트(80mL, 0.87 mol)를 첨가하고 1시간 동안 교반을 계속한다. 포화 NaHCO3 및 고체 NaHCO3을 사용하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc(3 x 1.2 L)로 추출한다. 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고 여과시킨다. 추출물을 SiO2(300g) 칼럼에 통과시키고, 농축시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 2f를 수득한다.
단계 5:
자기 교반 막대, 부가 깔때기, 온도계 및 가스 주입구가 구비된 3목 5L의 둥근 바닥 플라스크에서 무수 PhMe(400mL) 중의 에스테르 2f(65g, 0.248 mol)의 혼합물에 (R)-2-메틸-CBS-옥사조보롤리딘(톨루엔 중의 1M 용액, 50mL, 50mmol)을 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 -35℃로 냉각시키고, 톨루엔(240mL) 중의 카테클로로보란(36mL, 40.5g, 338mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 첨가한다. -35℃에서 30분 동안 교반을 계속한다. 혼합물을 -15℃로 가온시키고, EtOAc(400mL) 및 수성 Na2CO3(15 중량%, 800mL)로 희석시킨다. 혼합물을 30분 동안 강하게 교반시키고, 유기 상을 분리시키고, 수성 Na2CO3(15 중량%, 2 x 200 mL; 매번 30분 동안 강하게 교반시킴) 및 수성 NH4Cl(15 중량%, 2 x 300 mL; 매번 30분 동안 강하게 교반시킴)을 사용하여 세척한다. 유기 층을 분리시키고, EtOAc로 용출시키는 SiO2(300g)에 통과시키고 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 중간체 2g를 수득한다.
단계 6:
중간체 2g(33.8g, 0.128 mol) 및 t-부틸 아세테이트(2.4 L)의 혼합물을 얼음 욕에서 냉각시키고, 과염소산(70% 수성)(300mL)을 빠르게 첨가한다. 플라스크를 밀봉시키고 약 0 내지 5℃에서 6시간 동안 교반시킨다. Na2CO3(850mL)의 포화 용액을 사용하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 고체 Na2CO3을 사용하여 pH 8 내지 9로 조정한다. 혼합물을 여과시키고 유기층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 x 750mL)로 추출하고, Na2SO4에서 건조시키고 여과시키고 농축시킨다. DCM을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 여과시킨다. 유기 상을 농축시키고 CombiFlash® Companion(헥산/EtOAc: 1% 내지 30%)을 사용하여 정제시켜 중간체 2h(>98% ee, 키랄 HPLC에 의함)를 수득하고 출발 물질 2g를 회수한다.
실시예 3
중간체 3g 및 3h의 합성
Figure pct00039
단계 1:
THF(45mL) 및 물(65mL) 중의 2-클로로-6-플루오로니트로벤젠 3a(6.62g, 37.7mmol) 및 LiOH·H2O(6.33g, 151mmol)의 혼합물에 수성 H2O2(30%, 8.6mL, 80.0mmol)를 첨가한다. 혼합물을 밀봉시키고 빠르게 교반하면서 60℃로 가열시킨다. 3일 후에, 혼합물을 냉각시키고, 반이 포화된 수성 나트륨 티오설페이트(200mL)에 첨가하고 분리 깔때기에서 강하게 진탕시킨다. 1N HCl로 pH 3 미만으로 혼합물을 산성화시키고 EtOAc(500mL)로 추출하고 염수(400mL)로 세척한다. 합한 추출물을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 페놀 3b를 수득한다.
단계 2:
페놀 3b(6.37g, 36.7mmol) 및 THF(100mL)의 혼합물에 주석 분말(17.4g, 147mmol)을 첨가한 후, 이어서 1N HCl(220mL, 220mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 강하게 교반시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10N NaOH(22mL)로 중화시키고, 약 15분 동안 강하게 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트(Celite)® 패드를 통해 여과시키고, 고체를 EtOAc(4 x 200mL)로 철저하게 세척한다. 여액을 1N HCl(4mL)로 산성화시키고, 염수(400mL)로 희석시키고, 유기 상을 염수(400mL)로 세척한다. 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 아미노페놀 3c를 수득한다.
단계 3:
클로로아세틸 클로라이드(1.94mL, 24.3mmol)를 N2 대기 하에 무수 DMF(200mL) 중의 아미노페놀 3c(2.91g, 20.3mmol) 및 K2CO3(8.40g, 60.8mmol)의 얼음-냉각된 혼합물에 첨가한다. 5분 후에, 반응을 실온으로 가온시키고, 추가적으로 45분 후에 50℃로 가열시킨다. 15시간 후, 반응을 냉각시키고, EtOAc(600mL)로 추출하고 물/염수(1 L), 반이 포화된 중탄산나트륨(1 L) 및 염수(600mL)로 세척한다. 이어서, 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 락탐 3d를 수득한다.
단계 4:
브롬(1.8mL, 35mmol)을 무수 DCM(40mL) 중의 락탐 3d(3.15g; 17.1mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 적가한다. 3시간 후, 혼합물을 포화 수성 나트륨 티오설페이트(200mL)에 천천히 첨가하고, DCM(4 x 100mL)으로 추출한다. 합한 추출물을 염수(200mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 브로마이드 3e를 수득한다.
단계 5:
THF 중의 보란 용액(1.0 M, 18.5mL, 18.5mmol)을 무수 THF(75mL) 중의 락탐 3e(4.00g, 15.2mmol)의 얼음-냉각된 혼합물에 적가하고, 반응을 실온으로 가온시킨다. 약 30분 후, 용액을 N2 대기 하에 온건한 환류 하에 가열시킨다. 2시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH(19mL)로 주의하여 켄칭시키고, 약 15분 동안 교반시킨다. 혼합물을 물(30mL)로 희석시키고, THF를 증발시킨다. 수성 잔류물을 EtOAc(400 mL + 50mL)로 추출하고, 물/염수(200mL), 0.5N NaOH(200mL) 및 염수(100mL)로 세척한다. 합한 추출물을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 모르폴린 유도체 3f를 수득한다.
단계 6:
무수 DMF(30mL)를 아릴 브로마이드 3f(1.84g, 7.42mmol), 비스(피나콜레이토)디보란(2.83g, 11.1mmol) 및 아세트산칼륨(2.47g, 26.0mmol)이 충전된 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 통해 약 15분 동안 N2 스트림을 발포시켜 혼합물을 탈산소화시킨다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(909mg, 1.11mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가적으로 약 5분 동안 탈산소화시킨 후 95℃로 가열시킨다. 약 16시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(300mL)로 추출하고, 추출물을 1:1 물/염수(500mL) 및 염수(200mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.8 eq의 디보론 시약으로 오염된 보로네이트 3g를 수득한다.
단계 7:
활성탄 상의 팔라듐(10중량% Pd, 1.08g)을 MeOH(75mL) 중의 아릴 클로라이드 3g(3.0g, 10mmol) 및 포름산암모늄(6.4g, 0.10 mol)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 환류 하에 가열시키고, 실온으로 냉각시키고 셀라이트®를 통해 여과시킨다. 필터 케이크를 MeOH로 세정하고, 여액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 물(50mL)과 EtOAc(100mL) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수(20mL)로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조시키고 농축시켜 보론산 에스테르 3h를 수득한다.
실시예 4
화합물 1163(표 1)의 합성
Figure pct00040
단계 1:
DMF(20mL) 중의 디클로로피리딘 2h(실시예 2)(2.0g, 6.25mmol) 및 3,4-디메틸페닐보론산 4a(1.12g, 7.5mmol)의 용액에 2M Na2CO3(7.8mL, 16mmol)을 첨가하고, 이어서 PdCl2(PPh3)2(440mg, 0.62mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 아르곤(10분)으로 발포시켜 탈기시키고, 반응 용기를 밀봉시키고, 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 가열시킨다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고 여과시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion(헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 4b를 수득한다.
단계 2:
DMA(5.6mL) 중의 클로로피리딘 4b(250mg, 0.64mmol)의 혼합물에 보로네이트 에스테르 3h(실시예 3)(218mg, 0.83mmol), Pd([P(t-Bu)3]2(33mg, 0.064mmol) 및 NaHCO3(269mg, 3.2mmol)을 첨가하고, 이어서 물(565μL)을 첨가한다. 혼합물을 초음파처리 하에 10분 동안 아르곤으로 발포시켜 탈기시키고, 반응 용기를 밀봉시키고, 혼합물을 16시간 동안 130℃에서 가열시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc(30mL)로 희석시키고, 염수(2회), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion(30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 4c를 수득한다.
단계 3:
에스테르 4c(191mg, 0.39mmol) 및 THF(8mL)/MeOH(4mL)의 혼합물에 실온에서 1.0N NaOH(4mL, 4.0mmol)를 첨가한다. 혼합물을 18시간 동안 50℃에서 교반시키고 실온으로 냉각시키고, AcOH로 켄칭시키고, EtOAc로 희석시킨다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion(DCM/MeOH, 0 내지 5%)에 의해 정제하고, 생성물을 MeCN/H2O로 희석하고, 동결시키고, 동결건조시켜 화합물 1163(표 1)을 수득한다.
실시예 5
화합물 2003(표 2)의 합성
Figure pct00041
단계 1:
DMA(40mL) 중의 클로로피리딘 4b(실시예 4)(2.0g, 5.1mmol)의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.6g; 7.2mmol)을 첨가하고, 이어서 NaHCO3(2.2g, 26mmol) 및 증류수(3mL)를 첨가한다. 혼합물을 두 개의 마이크로파 플라스크로 분리시키고, 아르곤 가스의 스트림을 강하게 교반된 혼합물을 통해 30분 동안 발포시킨다. 비스-(트리-3급-부틸포스핀) 팔라듐(0) 촉매(131mg; 0.256mmol)를 각 플라스크에 첨가하고, 아르곤 발포를 10분 동안 계속한다. 플라스크를 밀봉시키고, 130℃에서 16시간 동안 가열시킨다. 두 개의 반응 혼합물을 함께 모으고, EtOAc(300mL)로 희석시키고, 물/염수(1:1 용적/용적; 5 x 100mL) 및 염수(2 x 100mL)로 세척한다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion로 정제하여 중간체 5a를 수득한다.
단계 2:
염화구리(II)(558mg, 4.15mmol) 및 무수 MeCN(20mL)의 혼합물에 0℃에서 질소 대기 하에 t-부틸 니트라이트(0.55 mL; 4.17mmol)를 적가한다. 무수 MeCN(20mL) 중의 아닐린 5a(1.3g, 2.9mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하고, 15분 후에 얼음 욕을 제거한다. 16시간 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에 흡착시키고, CombiFlash® Companion에 의해 정제하고 고진공하에서 건조시켜 중간체 5b를 수득한다.
단계 3:
메타-클로로퍼벤조산(80%, 455mg, 2.11mmol)을 무수 DCM(10mL) 중의 피리딘 5b(546mg, 1.17mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 반응을 주위 온도에서 교반시킨다. 2일 후에, 부가적인 메타-클로로퍼벤조산(200mg) 및 DCM(2mL)을 첨가하고, 교반을 계속한다. 첨가 일에, 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 합한 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜 N-옥사이드 5c를 수득한다.
단계 4:
피리딘 N-옥사이드 5c(1.17mmol)를 Ac2O(7.5mL, 79mmol)에 용해시키고, 형성된 용액을 질소 대기 하에 60℃로 가열시킨다. 2시간 후에, 용액을 고진공하에 농축시키고, 잔류물을 1시간 동안 고진공하에 건조시킨다. 잔류물을 EtOAc(100mL)로 추출하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 추출물을 MgSO4에서 건조시키고 농축시켜 중간체 5d를 수득한다.
단계 5:
디옥산 중의 HCl(4N; 1.0mL, 4.0mmol)을 0℃로 냉각된 중간체 5d(1.17mmol) 및 무수 MeOH(4.2mL)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시킨다. 21시간 후, 혼합물을 EtOAc(80 + 20mL)로 추출하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 합한 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 증발시켜 알콜 5e를 수득한다.
단계 6:
알콜 5e(1.17mmol) 및 무수 DCM(8mL)의 교반된 혼합물에 주위 온도에서 CBr4(427mg, 1.3mmol)를 첨가하고, 이어서 트리페닐포스핀(339mg; 1.3mmol)을 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 후, DCM으로 희석시키고, 실리카겔 상에 흡수시키고 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 브로마이드 5f를 수득한다.
단계 7:
NaH(60% 오일 분산액; 약 2mg)를 브로마이드 5f(30mg, 0.055mmol), 무수 THF(0.5mL) 및 무수 MeOH(50μL, 1.2mmol)의 혼합물에 첨가하고, 주위 온도에서 혼합물을 밀봉된 바이알 중에서 교반시킨다. 2시간 후, 부가적인 NaH(약 2mg)를 첨가하고 교반을 계속한다. 17시간 후, 반응 혼합물을 아세트산으로 산성화시키고, 물로 희석시키고, 밀렉스 필터(Millex filter)를 통해 여과시키고, 두 분획으로 나누어서 분취용 HPLC에 의해 정제한다. 관련 분획을 모아 동결건조시켜 화합물 2003(표 2, TFA 염)을 수득한다.
실시예 6
화합물 2004(표 2)의 합성
Figure pct00042
MeOH를 무수 EtOH로 대체시키는 것을 제외하고는, 실시예 5의 단계 7에 기술된 절차를 사용하여 중간체 5f(실시예 5)를 화합물 2004(표 2)로 전환시킨다.
실시예 7
화합물 2002(표 2)의 합성
Figure pct00043
단계 1 내지 단계 4:
실시예 5의 단계 3 내지 6에 기술된 절차를 사용하여 중간체 4b(실시예 4)를 중간체 7d로 전환시킨다.
단계 5:
주위 온도에서 무수 DMF(2.0mL) 중의 브로마이드 7d(314mg, 0.67mmol)의 교반된 용액에 나트륨 티오메톡사이드(57mg, 0.81mmol)를 첨가한다. 교반을 1시간 동안 계속하고 용액을 EtOAc(75mL)로 추출하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 티오에테르 7e를 수득한다.
단계 6:
마이크로파 바이알에서 DMA(1.3mL) 중의 클로로피리딘 7e(63mg, 0.14mmol), 보로네이트 에스테르 3h(실시예 3)(53mg, 0.20mmol), 비스-(트리-3급-부틸포스핀) 팔라듐(O) 촉매(16mg; 0.031mmol), 데이브-포스(Dave-Phos) 리간드(24mg, 0.061mmol) 및 NaHCO3(60mg, 0.71mmol)의 혼합물에 증류수(0.13mL)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 발포시켜 탈산소화시킨다. 바이알을 밀봉시키고, 130℃로 가열시킨다. 16시간 후, 혼합물을 EtOAc(40mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척한다. 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 중간체 7f를 수득한다.
단계 7:
에스테르 7f(15mg, 0.028mmol) 및 LiOHㆍH2O(10mg, 0.24mmol)의 혼합물에 THF(0.70mL)를 첨가하고, 이어서 증류수(0.15mL) 및 MeOH(0.1mL)를 첨가하고, 혼합물을 45℃로 가열시킨다. 16시간 후, 혼합물을 AcOH로 산성화시키고, MeCN/물로 희석시키고, 두 분획으로 나누어 분취용 HPLC로 정제한다. 관련 분획을 모으고, 동결건조시켜 화합물 2002(표 2)(TFA 염)를 수득한다.
실시예 8
화합물 2007(표 2)의 합성
Figure pct00044
단계 1:
알콜 5e(실시예 5)(200mg, 0.49mmol), 데스-마틴 퍼요오디난(251mg; 0.59mmol) 및 무수 DCM(6mL)의 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3/Na2S2O3(1:1, 용적/용적, 12mL)과 함께 20분 동안 강하게 교반시키고 DCM으로 추출시킨다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고 농축시켜 알데하이드 8a를 수득한다.
단계 2:
트리메틸실릴메틸마그네슘 브로마이드(90%, Et2O 중의 1 M 용액, 0.34mL, 0.31mmol)를 -35℃로 냉각시킨 무수 THF(2.0mL) 중의 알데하이드 8a(125mg, 0.26mmol)의 교반된 용액에 질소 대기 하에서 적가한다. 1시간 후, 부가적인 트리메틸실릴메틸 마그네슘 브로마이드 용액(0.26 mL; 0.23mmol)을 첨가한다. 다시 2시간 후에, 반응을 포화 NH4Cl(1mL)로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc(20mL)로 추출하고, 5% NaHCO3 및 염수로 세척한다. 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 증발시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 락톤 8b를 수득한다.
단계 3:
질소 대기 하에 락톤 8b(98mg; 0.183mmol) 및 무수 THF(3.0mL)의 교반된 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(THF 중의 1M 용액; 0.27 mL; 0.27mmol)을 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 주위 온도로 가온시킨다. 1시간 후, 반응을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 MeCN(10mL)에 용해시킨다. 분취량(1mL)을 따로 보관하고, 나머지 용액을 실리카겔 상에 흡착시키고, CombiFlash®에 의해 정제하여 화합물 2007(표 2)을 수득한다. 1 ml의 분취량을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 2007(표 2)(TFA 염)을 수득한다.
실시예 9
화합물 2008(표 2)의 합성
Figure pct00045
단계 1:
화합물 2007(실시예 8)(12mg, 0.026mmol)의 교반되고 얼음 냉각된 용액에 플라스틱 피펫을 사용하여 Et2O 중의 디아조메탄(약 0.7 M, 2mL) 용액을 적가한다. 5분 후에, 아세트산팔라듐(II)(5mg, 0.02mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시킨다. 질소 가스를 용액을 통해 발포시켜 과량의 디아조메탄을 제거하고, 잔류물을 10분 동안 고진공하에 건조시켜 중간체 9a를 수득한다.
단계 2:
실시예 7의 단계 7에 기술된 절차를 사용하여 중간체 9a를 화합물 2008로 전환시킨다.
실시예 10
중간체 10b의 합성
Figure pct00046
단계 1:
디클로로피리딘 2h(실시예 2)(11g, 33mmol), Zn(CN)2(7.8g, 66mmol) 및 Pd[PPh3]4(1.9g, 1.6mmol)를 DMA(100mL) 중에서 합하고, 밀봉 튜브에서 115℃로 가열시킨다. 6시간 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, Pd[PPh3]4(1.9g, 1.6mmol)를 첨가하고, 반응을 1시간 동안 계속한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(250mL)로 희석시키고 물(250mL)로 세척한다. 수성 층을 EtOAc(100mL)로 세척하고, 합한 유기 층을 물(250mL)로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 중간체 10a를 수득한다.
단계 2:
니트릴 10a(1.0g, 3.2mmol), 수성 NaOH(10N, 3.4mL, 32mmol) 및 EtOH(3.2mL)의 혼합물을 16시간 동안 밀봉 튜브에서 90℃에서 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 수성 HCl(12N, 4mL, 48mmol) 및 물(50mL)로 희석시킨다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 MeOH(1mL) 및 Et2O(10mL)에 흡수시키고, TMSCH2N2(2M, 3.5mL, 7.0mmol)의 헥산 용액으로 천천히 처리하고, 혼합물을 10분 동안 교반시킨다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 생성물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 디에스테르 10b를 수득한다.
실시예 11
중간체 10b의 대안적인 합성
Figure pct00047
Pd(OAc)2(70mg, 0.31mmol), 1,3-프로필렌 비스(디사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.38g, 0.63mmol), 디클로로피리딘 2h(실시예 2)(2.0g, 6.2mmol) 및 탄산칼륨(1.3g, 9.4mmol)의 혼합물을, 테플론(Teflon®) 코팅된 자기 교반 막대가 구비되고 고무 격막으로 밀봉되고 진공하에 냉각된 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크(100mL)에서 건조된 4Å 분자체(3.0g)에 첨가한다. 고무 격막을 전기 테이프를 사용하여 확실하게 래핑시키고, 주사기를 통해 DMF(20mL) 및 MeOH(2.5mL, 62mmol)를 첨가한다. CO 벌룬을 짧은 길이의 고무 튜브(약 1 인치), 니들 어댑터(needle adapter) 및 20 G 니들을 사용하여 반응 용기에 연결시킨다. 이어서, 반응 용기를 진공(1 내지 2초)에 노출시키고, 일산화탄소(3회)로 다시 채움으로써 불활성 대기를 일산화탄소로 교환시킨다. 반응 혼합물을 120℃에서 가열시키고, 16시간 동안 강하게 교반시킨 후, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(20mL)로 희석시키고, 합하고 셀라이트 플러그(EtOAc로 용출)를 통해 여과시킨다. 여액을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 디에스테르 10b를 수득한다.
실시예 12
화합물 1187(표 1)의 합성
Figure pct00048
단계 1:
니트릴 10a(실시예 10)(1.7g, 5.4mmol), 2-아미노페닐보론산(1.0g, 7.3mmol), 비스[트리-t-부틸포스핀]팔라듐(0)(276mg, 0.54mmol), NaHCO3(2.25g, 26.7mmol), DMA(50mL) 및 물(5mL)의 혼합물을 5분 동안 초음파처리 하에 Ar(g)를 발포시켜 탈기시킨다. 혼합물을 130℃로 가열시키고, 15시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(225mL)와 물(200mL) 사이에 분배시킨다. 수성 층을 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 아닐린 12a를 수득한다.
단계 2:
실시예 5의 단계 2에 기술된 절차를 사용하여 아닐린 12a를 중간체 12b로 전환시킨다.
단계 3:
중간체 12b(3.8g, 9.8mmol), 수성 NaOH(10N, 9.8mL, 98mmol) 및 EtOH(10mL)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 밀봉 튜브에서 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl(12N, 10mL, 120mmol) 및 물(500mL)로 희석시킨다. 혼합물을 EtOAc(3 x 500mL)로 추출시키고, 합한 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 MeOH(5mL) 및 Et2O(50mL)에 흡수시키고 TMSCH2N2(2M, 3.5mL, 15.0mmol)의 헥산 용액으로 천천히 처리하고, 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, 증발하여 건조시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 디에스테르 12c를 수득한다.
단계 4:
디에스테르 12c(2.9g, 6.9mmol), THF(9mL) 및 MeOH(3mL)의 혼합물을 LiOH(1N, 9.7mL, 9.7mmol)로 처리한다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고 수성 HCl(1N, 15mL, 15mmol)로 산성화시키고, 염수로 희석시키고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켜 카복실산 12d를 수득한다.
단계 5:
PhMe(63mL) 중의 중간체 12d(1.9g, 4.6mmol) 및 Et3N(1.3mL, 9.3mmol)의 혼합물에 물(0.4mL, 23mmol)을 첨가하고, 이어서 DPPA(2.0mL, 9.3mmol)를 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 90℃에서 가열시키고, 이어서 추가 분획의 DPPA(500μL, 2.3mmol)를 첨가한다. 교반을 40분 동안 계속하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 농축시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 중간체 12e를 수득한다.
단계 6:
THF(2mL) 중의 아미노피리딘 12e(30mg, 0.08mmol)의 혼합물을 Et3N(22μL, 0.16mmol)으로 처리하고, 이어서 벤조일 클로라이드(12μL, 0.10mmol)로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열시킨다. 혼합물을 MeOH(0.5mL)로 희석시키고, 수성 NaOH(5N, 80μL, 0.40mmol)를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 농축시켜 거의 건조시키고, AcOH(1.5mL) 및 DMF(0.5mL)로 희석시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 1187(표 1)을 수득한다.
실시예 13
화합물 1268(표 1)의 합성
Figure pct00049
단계 1:
니트릴 12b(실시예 12)(6g, 15.4mmol) 및 AcOH(100mL)의 혼합물을 10% Pd/C(1.64g, 1.54mmol)로 처리한다. 혼합물을 수소 가스로 세정하고 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 플라스크를 수회 배기처리하고, 촉매를 EtOAc 세척과 함께 셀라이트®를 통해 여과시켜 제거한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 흡수시키고, 포화 NaHCO3 및 포화 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion(1% Et3N과 함께 1 내지 10% MeOH/DCM 구배)에 의해 정제하고, 농축시킨 후 아민 13a를 수득한다.
단계 2:
DCM(2mL) 중의 아민 13a(85mg, 0.22mmol)의 용액에 Et3N(61μL, 0.44mmol)을 첨가하고, 이어서 t-부틸아세틸 클로라이드(34μL, 0.24mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 농축하여 건조시킨다. 아미드 13b를 함유한 조 물질을 다음 단계에 사용한다.
단계 3:
중간체 13b(106mg, 0.22mmol), MeOH(0.5mL) 및 THF(1.5mL)의 혼합물을 5N NaOH(217μL, 1.08mmol)로 처리한다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시키고, 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 AcOH/DMSO(각각 1mL)에 용해하고, 분취용 HPLC로 정제하고, 동결 및 동결건조시킨 후, 화합물 1268(표 1)을 수득한다.
실시예 14
화합물 3010(표 3)의 합성
Figure pct00050
단계 1:
건조 RB 플라스크에서 주사기를 통해 고체 P2O5(652mg, 4.6mmol)에 85% H3PO4(503μL, 7.34mmol)를 천천히 첨가한다. 상기 혼합물을 수분 동안 교반시키고, DCM(20mL)을 첨가하고, 이어서 알콜 2g(실시예 2)(970mg, 3.67mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물에 BF3·Et2O(931μL, 7.34mmol) 및 메틸렌사이클로부탄(3.4mL, 37mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 수성 NaHCO3으로 빠르게 켄칭시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion(헥산/EtOAc)으로 정제하여 에테르 14a를 수득하고 출발 알콜 1g를 회수한다.
단계 2:
중간체 14a(825mg, 2.48mmol), Zn(CN)2(583mg, 5mmol), Pd(PPh3)4(430mg, 0.37mmol) 및 DMA(12mL)의 혼합물을 마이크로파 용기에서 밀봉시키고, 바이오테이지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator Sixty)를 사용하여 마이크로파에서 125℃로 가열시킨다(10분). 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc에 흡수시키고, 포화 염수로 세척한다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion(헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 니트릴 14b를 수득한다.
단계 3:
실시예 12의 단계 1 및 2에 기술된 절차를 사용하여 중간체 14b를 중간체 14c로 전환시킨다.
단계 4:
MeOH(4mL) 중의 니트릴 14c(176mg, 0.44mmol)에 5N NaOH(441μL, 4.4mmol)를 첨가한다. 혼합물을 65℃(24시간)에서 가열시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 1N HCl(pH 약 1 내지 2)로 산성화시키고, EtOAc(3회)로 추출시킨다. 합한 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 이산(diacid) 14d를 수득한다.
단계 5:
무수 THF(8mL) 중의 이산 14d(181mg, 0.45mmol) 용액에 실온에서 Et3N(263μL, 1.9mmol) 및 피발로일 클로라이드(116μL, 0.94mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 이러한 원료 용액의 일부(2mL, 0.11mmol)에 아닐린(11.3μL, 0.12mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 4시간 동안 10N NaOH(112μL, 1.12mmol)로 처리하고, 건조될 때까지 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하고, 동결건조하여 화합물 3010(표 3)을 수득한다.
실시예 15
중간체 15f의 합성
Figure pct00051
단계 1:
니트로페놀 15a(5.23g, 34.1mmol) 및 AcOH(20mL)의 혼합물을 얼음 욕에서 냉각시키고, 브롬(1.75mL, 34.15mmol, 5 mL AcOH에 용해됨)을 교반하면서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 약 1시간 동안 교반시키고, 얼음물(250mL)에 붓는다. 혼합물을 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하고, 5% NaHCO3으로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 중간체 15b를 수득한다. 상기 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
단계 2:
중간체 15b(8.1g, 34.9mmol)의 잘 교반된 에탄올 용액(75mL)에 SnCl2(20g, 105mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에 2.5시간 동안 교반시킨다. 추가 분획의 SnCl2(2g, 10mmol)을 첨가하고, 환류 하에 가열을 1시간 동안 계속한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음(250g)에 붓고, 수성 5% NaHCO3을 사용하여 pH를 약 7.5로 조정한다. 혼합물을 EtOAc(3 x 100mL)로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축하여 건조시켜 아닐린 중간체 15c를 수득한다.
단계 3:
질소 하에 K2CO3(2.05g, 14.8mmol), 아닐린 15c(750mg, 3.71mmol) 및 DMF(5mL)의 교반된 얼음 냉각된 혼합물에 클로로아세틸 클로라이드(355μL, 4.45mmol)를 적가한다. 혼합물을 약 15분에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 이어서 1시간 동안 60℃로 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물(250mL)의 혼합물에 붓고, 약 15분 동안 교반시킨다. 현탁액을 원심분리시키고, 상청액을 따라낸다. 고체 물질을 흡입(suction) 하에 밤새 건조시켜 중간체 15d를 수득한다.
단계 4:
질소 하에 사이클릭 아미드 15d(280mg, 1.16mmol) 및 THF(6mL)의 얼음 냉각된 혼합물에 보란-THF 용액(THF 중의 1 M, 1.74mL, 1.74mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시킨 후, 1.5시간 동안 실온에서 교반시키고, 1시간 동안 환류 하에 온건하게 가열시킨다. 혼합물을 얼음 욕에서 냉각시키고, 수성 1 M NaOH(4mL)를 사용하여 약 10분에 걸쳐 조심스럽게 켄칭시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc(150mL)와 물(25mL) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 수성 1N NaOH(20mL) 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 중간체 15e를 수득한다.
단계 5:
DMF(15mL) 중의 아릴브로마이드 15e(0.50g, 2.2mmol), 아세트산칼륨(728mg, 7.7mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보란(0.83g, 3.3mmol)의 잘 교반된 혼합물을 약 20분 동안 상기 용액에 Ar을 발포시켜 탈기시킨다. PdCl2(dppf)-DCM(320mg, 0.44mmol)을 첨가하고, 약 15분 동안 탈기를 계속한다. Ar 하에 시스템을 밀봉(테플론 스크류 캡 용기)시키고 5시간 동안 90℃로 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(150mL)로 희석시키고, 염수 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 보로네이트 15f를 수득한다.
실시예 16
중간체 16c의 합성
Figure pct00052
단계 1:
순수한 Tf2O(0.56mL, 3.3mmol)를 Ar 대기 하에 DCM(10mL) 중의 페놀 16a(350mg, 2.1mmol; 문헌[참조: Doi et al Bull . Chem . Soc . Jpn 2004 77, 2257-2263]에 따라 제조됨) 및 피리딘(0.91mL, 11mmol)의 냉각된(0℃) 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반시킨다. 10% 시트르산 용액(20mL)의 첨가에 의해 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 DCM(3 x 20mL)으로 추출한다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 트리플레이트 16b를 수득한다.
단계 2:
DMF(18mL) 중의 트리플레이트 16b(510mg, 1.7mmol), 비스[피나콜레이토]디보란(560mg, 2.2mmol) 및 아세트산칼륨(500mg, 5.1mmol)의 혼합물을 5분 동안 Ar로 탈기시키고 PdCl2dppf-DCM 착체(140mg, 0.17mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 다시 5분 동안 탈기시키고, 10분 동안 마이크로파 조사에 의해 100℃로 가열시키고, 이어서 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 EtOAc(60mL)로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 추가적으로 정제하여 보론산 에스테르 16c를 수득한다.
실시예 17
중간체 17f의 합성
Figure pct00053
단계 1:
무수 DMF(1mL) 중의 페놀 17a(0.91g, 5.74mmol)의 용액을 15℃로 냉각시킨 무수 DMF(1mL) 중의 NaH(오일 중의 60%, 0.60g, 15mmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 20분 동안 교반시킨다. 무수 DMF(0.5mL) 중의 3-브로모프로피온산(1.1g, 6.9mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 16시간 후, MeOH(1.2mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 묽은 HCl(100 mL 물 중의 1N HCl 12mL)에 첨가하고, EtOAc(80 mL; 수성 상의 pH는 pH 3 미만으로 조정됨)로 추출한다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 약간의 비반응된 출발 물질로 오염된 중간체 17b를 수득한다.
단계 2:
중간체 17b(1.53g, 6.63mmol) 및 폴리인산(7g)의 혼합물을 75℃로 가열시킨다. 4시간 후, 반응을 냉각시키고, 얼음 및 물을 빠르게 교반하면서 천천히 첨가한다. 혼합물을 EtOAc(100mL)로 추출하고, 유기 추출물을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조시키고 농축시켜 중간체 17c(조질)를 수득한다.
단계 3:
AcOH(80mL)를 크로마논 17c(6.2g, 29mmol) 및 새롭게 활성화된 아연 분말(38g, 580mmol)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 15시간 동안 100℃에서 교반시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트 패드를 EtOAc(4 x 25mL)를 사용하여 반복하여 세정시킨다. 여액을 농축시키고, EtOAc(400mL)로 추출하고, 유기 추출물을 포화 NaHCO3(2 x 400mL) 및 염수(200mL)로 세척한다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고 증발시켜 조질의 크로만 17d를 수득한다.
단계 4:
아니솔 17d(4.0g, 20mmol) 및 무수 디클로로메탄(40mL)의 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. BBr3 용액(DCM 중의 1 M, 44mL, 44mmol)을 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 건조 얼음 욕으로부터 제거한다. 45분 후, 혼합물을 냉각(약 0℃)시키고 반응을 적가된 물(25mL)로 켄칭시킨다. 혼합물을 물(400mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(최종 pH 약 8)로 조심스럽게 중화시킨다. 이어서, 상기 혼합물을 DCM(300 mL 및 이어서 100mL)으로 추출시키고, 합한 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 증발하여 건조시킨다. 생성물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 페놀 17e를 수득한다.
단계 5:
실시예 16의 단계 1 및 2에 기술된 절차를 사용하여 화합물 17e를 화합물 17f로 전환시킨다.
실시예 18
화합물 1356(표 1)의 합성
Figure pct00054
단계 1:
브로마이드 18a(1.0g, 5.3mmol), 비스-(피나콜레이토)디보론(1.9g, 7.4mmol) 및 아세트산칼륨(1.6g, 16mmol)의 혼합물에 무수 DMF(20mL)를 첨가하고, 혼합물을 통해 N2 가스 스트림을 약 25분 동안 발포시켜 혼합물을 탈산소화시킨다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.58mg, 0.79mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가적으로 약 5분 동안 탈산소화시킨 후, 95℃로 가열시킨다. 5시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(200mL)로 희석시키고, 염수(2 x 100mL)로 세척한다. 층들을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 다시 분리시킨다. 유기 상을 무수 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 보로네이트 18b를 수득한다.
단계 2:
실시예 12의 단계 1에 기술된 절차를 사용하여 중간체 18b를 중간체 10b(실시예 10)에 커플링시켜 중간체 18c를 수득한다.
단계 3:
실시예 5의 단계 2에 기술된 절차를 사용하여 중간체 18c를 중간체 18d로 전환시킨다.
단계 4:
실시예 12의 단계 4에 기술된 절차를 사용하여 중간체 18d를 중간체 18e로 전환시킨다.
단계 5:
NMP 중의 카복실산 18e(44mg, 0.10mmol)의 혼합물을 Et3N(58μL, 0.42mmol) 및 TBTU(67mg, 0.21mmol)로 처리한다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 트랜스-4-메틸사이클로헥실아민(35μL, 0.31mmol)을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, EtOAc(40mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. EtOAc/헥산의 구배를 사용하는 CombiFlash® Companion에 의해 조질의 혼합물을 정제하여 목적하는 아미드 18f를 수득한다.
단계 6:
아미드 18f(42mg, 0.080mmol), THF(1.5mL) 및 MeOH(0.75mL)의 혼합물을 1.0N LiOH(0.75mL, 0.75mmol)로 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 55℃에서 교반시키고, AcOH로 중화시키고 분취용 HPLC로 정제한다. 생성물 및 DCM(3mL)의 혼합물을 1N NaOH를 사용하여 pH 10 초과로 조정하고 AcOH로 중화시킨다. 혼합물을 상 분리기 필터에 통과시키고, 유기 층을 진공하에 농축시키고, MeCN/물의 혼합물로 희석시키고 동결건조시켜 화합물 1356을 수득한다.
실시예 19
중간체 19d의 합성
Figure pct00055
단계 1:
크로마논 19a(9.78g, 66.0mmol) 및 AcOH(20mL)의 혼합물을 AcOH(150mL) 중의 아연 분진(108g, 1.65 mol)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 100℃로 가열시키고 밤새 교반시킨 후, 셀라이트®(EtOAc로 세척, 10OmL)를 통해 여과시키고, PhMe(300mL)로 희석시키고 농축시켜 중간체 19b를 수득한다.
단계 2:
AgNO3(12.0g, 70.6mmol) 및 I2(15.8g, 62.3mmol)를 중간체 19b(8.45g, 63.0mmol) 및 MeOH(225mL)의 혼합물에 연속하여 첨가한다. 혼합물을 약 1시간 동안 교반시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc(250mL)로 희석시키고, 포화 나트륨 티오설페이트(250mL)로 세척한다. 유기 층을 물(200mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 추가적으로 정제하여 6-요오도크로만 19c를 수득한다.
단계 3:
DMF(36mL) 중의 6-요오도크로만 19c(1.0g, 3.85mmol), 비스[피나콜레이토]디보란(1.22g, 4.81mmol) 및 아세트산칼륨(1.10g, 11.5mmol)의 혼합물을 약 5분 동안 Ar로 탈기시킨 후, PdCl2dppf-DCM 착체(314mg, 0.38mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 추가로 약 5분 동안 탈기시키고 5시간 동안 95℃로 가열시킨다. 이어서, 혼합물을 실온을 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc(3 x 100mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. EtOAc/헥산의 구배를 사용하는 CombiFlash® Companion에 의해 잔류물을 추가적으로 정제하여 중간체 19d를 수득한다.
실시예 20
중간체 20h의 합성
Figure pct00056
단계 1:
페놀 20a(6.75g, 47.3mmol) 및 DMF(270mL)의 혼합물을 알릴 브로마이드(6.55mL, 75.7mmol)로 처리한다. 상기 혼합물에, NaH(60%, 4g, 99.4mmol)를 분획으로 첨가하고, 교반을 밤새 계속한다. 반응 혼합물을 EtOAc(500mL)로 희석시키고, H2O로 세척한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 건조시켜 목적하는 생성물 20b를 수득한다.
단계 2:
에테르 20b(8.6g)를 교반시키고 마이크로파 바이알에서 20분 동안 240℃에서 가열시켜 중간체 20c를 수득한다.
단계 3:
0℃에서 무수 THF(300mL) 중의 알릴 중간체 20c(9.3g, 45.8mmol)의 혼합물에 보란(THF 중의 1 M, 96mL, 96mmol, 2.1 eq)을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 2.5시간 동안 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10N NaOH로 적가 처리하고, 이어서 30% H2O2(104mL, 916mmol)를 천천히 첨가한다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 HCl(10%, 100mL)로 희석시키고 EtOAc(3 x 200mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 화합물 20d를 수득한다.
단계 4:
THF(500mL) 중의 디올 20d(7.1g, 35.3mmol)의 혼합물에 PPh3(12g, 45.9mmol)를 첨가하고, 이어서 DEAD(7.2mL, 45.9mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 목적하는 생성물 20e를 수득한다.
단계 5:
크로만 유도체 20e(5.26g, 28.8mmol) 및 AcOH(70mL)의 혼합물을 AcOH(40mL)에서 Br2(19.2mL, 37.4mmol)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 후, 톨루엔으로 희석시키고 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 EtOAc(25mL)에 흡수시키고, 포화 Na2S2O3(25mL) 및 포화 NaHCO3(25mL)로 세척한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 목적하는 생성물 20f를 수득한다.
단계 6:
브로마이드 20f(2.71g, 10.4mmol) 및 DMF(120mL)의 혼합물을 비스피나콜레이토보란(4g, 15.5mmol) 및 아세트산칼륨(3.45g, 36.3mmol)으로 처리한다. 혼합물을 탈기시키고(Ar 벌룬 사용), PdCl2dppf(845mg, 1.04mmol)를 첨가한다. 혼합물을 다시 탈기시키고(Ar 벌룬 사용), 16시간 동안 95℃에서 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(300mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 300mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하고, 헥산으로 연화처리하여 중간체 20g를 수득한다.
단계 7:
활성탄 상의 팔라듐(10중량% Pd, 0.63mg, 0.59mmol)을 MeOH에 용해시킨 아릴 클로라이드 20g(0.91g, 2.95mmol) 및 포름산암모늄(1.92g, 30.4mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 가열시킨다. 15분 후에, 반응을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고 셀라이트® 패드를 MeOH로 세정한다. 여액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc(각각 10mL) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 무수 MgSO4에서 건조시키고 농축시켜 보론산 에스테르 20h를 수득한다.
실시예 21
중간체 21e의 합성
Figure pct00057
단계 1:
DMF(8.3mL) 및 물(0.88mL) 중의 중간체 21a(1.0g, 4.5mmol), 중간체 21b(0.72g, 5.2mmol), 탄산칼륨(1.6g, 12mmol) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.36g, 0.62mmol)의 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로파 하에서 가열시킨다. 혼합물을 EtOAc(25mL)와 물(25mL) 사이에서 분배시키고, 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc/헥산의 구배를 사용하는 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 목적하는 알콜 21c를 수득한다.
단계 2:
피리딘(15mL) 중의 알콜 21c(0.70g, 3.7mmol)의 혼합물을 Tf2O(0.95mL, 5.6mmol)로 처리하고 30분 동안 23℃에서 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM(50mL)과 10% HCl(50mL) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 10% HCl 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 상 분리기에 통과시킨다. 유기 층을 증발시켜 트리플레이트 21d를 수득한다.
단계 3:
DMF(50mL) 중의 트리플레이트 21d(1.2g, 3.7mmol), 비스(피나콜레이토)디보란(1.4g, 5.5mmol) 및 아세트산칼륨(1.2g, 13mmol)의 용액을 약 5분 동안 Ar로 탈기시키고, 이어서 PdCl2dppf-DCM 착체(0.39mg, 0.48mmol)를 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 부가적으로 약 5분 동안 탈기시킨 후, 95℃로 밤새 가열시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(150mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 100mL)로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. EtOAc/헥산의 구배를 사용하는 CombiFlash® Companion에 의해 잔류물을 정제하여 보란 21e를 수득한다.
실시예 22
화합물 2006(표 2)의 합성
Figure pct00058
단계 1:
문헌[참조: T. Kato; Y. Kubota; M. Tanaka; H. Takahashi and T. Chiba; Heterocycles 1978, 9, 811]에 기술된 절차를 사용하여 4-하이드록시피리돈 22c를 합성한다.
단계 2:
실시예 2의 단계 2에 기술된 절차를 사용하여 중간체 22c를 중간체 22d로 전환시킨다.
단계 3:
실시예 2의 단계 3에 기술된 절차를 사용하여 중간체 22d를 중간체 22e로 전환시킨다.
단계 4:
실시예 2의 단계 4에 기술된 절차를 사용하여 중간체 22e를 중간체 22f로 전환시킨다.
단계 5:
실시예 2의 단계 5에 기술된 절차를 사용하여 중간체 22f를 중간체 22g로 전환시킨다.
단계 6:
실시예 2의 단계 6에 기술된 절차를 사용하여 중간체 22g를 중간체 22h로 전환시킨다.
단계 7:
실시예 4의 단계 1에 기술된 절차를 사용하여 중간체 22h를 중간체 22i로 전환시킨다.
단계 8:
실시예 5의 단계 1에 기술된 절차를 사용하여 중간체 22i를 중간체 22j로 전환시킨다.
단계 9:
실시예 5의 단계 2에 기술된 절차를 사용하여 중간체 22j를 중간체 22k로 전환시킨다.
단계 10:
실시예 4의 단계 3에 기술된 절차를 사용하여 중간체 22j를 화합물 2006으로로 전환시킨다.
실시예 23
중간체 23k의 합성
Figure pct00059
단계 1:
1,3-아세톤디카복실산 23a(30g; 205.3mmol)를 Ac2O(55g; 587.7mmol)에 분획으로 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 23시간 동안 교반시킨 후 여과시킨다. 여액을 벤젠(200mL)으로 희석시키고, 용액을 5℃에서 3시간 동안 보관한다. 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 중간체 23b를 수득한다.
단계 2:
AcOH(50mL) 중의 아닐린 23c(7.5g, 44mmol)의 교반된 용액에 중간체 23b(8.0g, 40mmol)을 분획으로 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 35℃로 가온시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 얼음/물(600mL)에 붓는다. 형성된 침전물을 여과에 의해 유리시키고, 물(100mL)로 세정하고, 진공하에 건조시켜 중간체 23d를 수득한다.
단계 3:
중간체 23d(5.7g, 15.4mmol)를 실온에서 진한 황산(20mL)에 분획으로 첨가하여 반응 혼합물의 온도를 첨가 동안 30℃ 미만으로 유지시킨다. 혼합물을 실온으로 30분 동안 교반시키고 얼음/물(400mL)에 붓는다. 형성된 침전물을 여과에 의해 유리시키고, 물로 세정하고, 진공하에 건조시켜 중간체 23e를 수득한다.
단계 4:
보란 용액(THF 중의 1.0 M, 10.5mL, 10.5mmol)을 N2 대기 하에 무수 THF(40mL) 중의 퀴놀론 23e(1.5g, 4.8mmol)의 얼음 냉각된 용액에 분획으로 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 22시간 동안 교반시킨다. 추가 당량의 BH3를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열시킨다. 반응을 1.0N NaOH(10mL)로 조심스럽게 켄칭시키고, THF를 진공하에 제거한다. 혼합물을 EtOAc(100mL)에 흡수시키고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 진공하에 건조시켜 중간체 23f를 수득한다.
단계 5:
중간체 23f(1.1g, 3.8mmol) 및 DCM(60mL)의 혼합물에 -78℃에서 1.0 M BBr3 용액(23mL, 23mmol)을 분획으로 첨가한다. 1시간 후에 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 얼음/물(100mL)에 붓고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 진공하에 건조시켜 중간체 23g를 수득한다.
단계 6:
THF(30mL) 중의 중간체 23g(773mg, 2.27mmol)의 용액에 PPh3(928mg, 3.5mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD(0.69mL, 3.5mmol)(적가)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 실온에서 POCl3(2mL)에 직접적으로 적가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 45분 동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 DCM으로 희석시킨다. 유기 상을 1.0N NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 CombiFlash®(Hex/EtOAc 9/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 중간체 23h를 수득한다.
단계 7:
TFA(10mL) 중의 클로로퀴놀린 23h(300mg, 1mmol)의 용액에 아연(340mg, 5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과시키고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 1.0N NaOH(50mL)로 희석시킨 후, DCM(3회)으로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash®(Hex/EtOAc 6/4 내지 4/6)에 의해 정제하여 중간체 23i를 수득한다.
단계 8:
질소 대기 하에서 아릴 할라이드 23i(5g, 20mmol) 및 Et2O(400mL)의 혼합물을 43℃로 가열시킨 후, 드라이아이스/아세톤 욕에서 -75℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬 용액(헥산 중의 1.38 M, 21.7mL, 30mmol)을 적가한다(4분의 첨가 시간, 70℃ 미만의 초기 온도). 혼합물을 부가적으로 5분 동안 교반시키고, n-부틸리튬 용액(880μL, 1.2mmol)을 첨가한다. 5분 후에, 온도를 -74℃에서 유지시키면서 트리이소프로필 보레이트(16.9mL, 72mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 -42℃로 가온시키고, 5mL(21mmol)의 트리이소프로필 보레이트를 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 -18℃에서 교반시키고, 2.5mL(11mmol)의 트리이소프로필 보레이트를 첨가하고, 이어서 수성 2N HCl(200mL, 400mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시키고, 이어서 Et2O(50mL) 및 2N HCl(50mL)로 희석시킨다. 층들은 분리시키고, 수성 층을 10N NaOH(45mL) 및 1N NaOH(20mL)로 pH 7로 조정한다. 침전물을 여과시키고, 고진공하에 16시간 동안 건조시켜 목적하는 화합물 23k을 수득한다.
실시예 24
중간체 24b의 합성
Figure pct00060
브로마이드 24a(152mg, 0.71mmol) 및 DMF(5mL)의 혼합물에 비스(피나콜레이토)디보론(234mg, 0.92mmol) 및 KOAc(210mg, 2.13mmol)를 첨가한다. 용액을 초음파처리 하에 아르곤 가스로 탈기시키고(10분), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) DCM 부가생성물(87mg, 0.10mmol)을 첨가한다. 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열시키고, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion(헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 보로네이트 24b를 수득한다.
실시예 25
중간체 25e 합성
Figure pct00061
단계 1:
중간체 25a(15.0g, 118mmol) 및 DMF(180mL)의 냉각(0℃)된 혼합물에 K2CO3(48.9g, 354mmol)을 첨가한 후, 클로로아세틸 클로라이드(9.40mL, 118mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 2시간 동안 60℃로 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-물(2.0 L)에 붓고, 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과시키고, 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 중간체 25b를 수득한다.
단계 2:
중간체 25b(12.4g, 74.4mmol), DCM(150mL) 및 빙초산 Ac2O(150mL)의 냉각(10℃)된 혼합물에 1.5시간에 걸쳐 DCM(75mL) 중의 Br2(4.6mL, 89mmol)의 용액을 적가한다. 2시간 후, 10℃에서 DCM(40mL) 중의 부가량의 Br2(2.30mL, 44.6mmol)를 1시간에 걸쳐 10℃에서 교반하면서 첨가한다. 교반을 1시간 동안 계속하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 Et2O(500mL)로 연화처리하여 브로마이드 25c를 수득한다.
단계 3:
THF(300mL) 중의 중간체 25c(13.4g, 54.5mmol)의 용액에 보란-메틸 설파이드 복합체(55.0mL, THF 중의 2.0 M 용액, 110mmol)를 0℃에서 천천히 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 환류 하에 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl(27mL)로 천천히 켄칭시키고, 이어서 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 Et2O로 희석시키고, 1 M 수성 NaOH로 중화시키고, 추가적인 추출 후에 농축시킨다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(15 내지 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 25d를 수득한다.
단계 4:
1,4-디옥산(430mL) 중의 중간체 25d(10.0g, 43.1mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(16.4g, 64.7mmol) 및 KOAc(12.7g, 129mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 질소로 탈기시키고, 질소 대기 하에 100℃에서 가열시킨다. 30분 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) DCM 부가생성물(3.5g, 4.3mmol)을 첨가하고 100℃에서 교반을 계속한다(15시간). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과시킨다. 셀라이트® 패드를 EtOAc로 세정하고, 합한 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산으로, 이어서 5% EtOAc/DCM으로 두 번)에 의해 정제하여 중간체 25e를 수득한다.
실시예 26
중간체 26e의 합성
Figure pct00062
단계 1:
DMF(60mL) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-올 26a(6.00g, 40mmol)의 냉각(0℃)된 용액에 K2CO3(16.7g, 121mmol)를 첨가하고, 이어서 클로로아세틸 클로라이드(4.25mL, 53.6mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 60℃에서 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-물(1.5 L)에 붓고 30분 동안 교반시킨다. 형성된 혼합물을 여과시키고, 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조(16시간)시켜 아미드 26b를 수득한다.
단계 2, 3 및 4:
실시예 25의 단계 2 내지 4에 기술된 절차를 사용하여 중간체 26b를 중간체 26e로 전환시킨다.
실시예 27
중간체 27e의 합성
Figure pct00063
단계 1:
4-브로모-2-플루오로-6-니트로페놀 27a(12.0g, 51mmol) 및 EtOH(375mL)의 혼합물에 물(125mL) 중의 나트륨 디티오나이트(35.4g, 203mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열시키고, 이어서 0℃로 냉각시키고 포화 수성 NaHCO3(150mL)로 천천히 중화시킨다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 10% MeOH/EtOAc(1.0 L)로 연화처리하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과시킨다. 감압하에서 여액을 농축시켜 아닐린 27b를 수득한다.
단계 2:
실시예 25의 단계 1에 기술된 절차를 사용하여 중간체 27b를 중간체 27c로 전환시킨다.
단계 3 및 4:
실시예 25의 단계 3 및 4에 기술된 절차를 사용하여 중간체 27c를 중간체 27e로 전환시킨다.
실시예 28
중간체 28e의 합성
Figure pct00064
단계 1 내지 4:
실시예 25의 단계 1 내지 4에 기술된 절차를 사용하여 중간체 28a를 중간체 28e로 전환시킨다.
실시예 29
화합물 4007(표 4)의 합성
Figure pct00065
단계 1:
중간체 12e(실시예 12)(570mg, 1.5mmol), EtOH(11mL) 및 아세톤(2.2mL)의 혼합물에 NaHCO3(197mg, 1.6mmol) 및 메틸 브로모피루베이트(177μL, 1.7mmol)를 첨가한다. 혼합물을 16시간 동안 85℃에서 가열시키고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 DCM(20mL)에 용해시키고, 물로 두 번 세척하고, MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 중간체 29a를 수득한다.
단계 2:
중간체 29a(620mg, 1.4mmol), THF(18.7mL) 및 MeOH(6.2mL)의 혼합물을 23℃에서 15시간 동안 LiOH(1N, 1.4mL, 1.4mmol)로 처리한다. 추가 분획의 1N LiOH(1.4mL, 1.4mmol)를 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 이어서, 1N NaOH(0.1mL, 0.1mmol)를 첨가하고, 생성물의 완전한 전환이 UPLC-MS에 의해 검출될 때까지 반응을 계속한다. 1N HCl를 사용하여 혼합물의 pH를 1로 조정하고, DCM(3회)으로 추출하고, 유기 추출물을 MgSO4에서 건조시킨다. 잔류물을 CombiFlash®(5% MeOH/94% DCM/1% AcOH)에 의해 정제하여 순수한 중간체 29b를 수득한다.
단계 3:
중간체 29b(50mg, 0.11mmol) 및 NMP(1mL)의 혼합물에 Et3N(63μL, 0.45mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸-0-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트(72mg, 0.22mmol)를 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 네오펜틸아민 29c(30mg, 0.34mmol)로 처리하고 23℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 1N NaOH(0.5mL, 0.5mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 교반을 60℃에서 2시간 동안 계속한다. 용액을 AcOH로 중화시키고 EtOAc(75mL)를 첨가한다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시키고 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제시킨다. 생성물과 DCM(3mL)의 혼합물을 1N NaOH(pH > 10)로 처리하고 AcOH로 중화시킨다. 혼합물을 상 분리기 필터에 통과시키고, 유기 층을 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 MeCN/물의 혼합물로 희석시키고 동결건조시켜 화합물 4007을 수득한다.
실시예 30
화합물 5002(표 5)의 합성
Figure pct00066
단계 1:
실시예 4의 단계 2에 기술된 절차를 사용하여 중간체 10b(실시예 10) 및 3h(실시예 3)를 중간체 30a로 전환시킨다.
단계 2:
실시예 12의 단계 4에 기술된 절차를 사용하여 중간체 30a를 중간체 30b로 전환시킨다.
단계 3:
중간체 30b(700mg, 1.5mmol), Et3N(420μL, 3.0mmole) 및 THF(15mL)의 혼합물에 0℃에서 이소부틸 클로로포르메이트(205μL, 1.6mmol)를 적가한다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반시키고, 디아조메탄(Et2O 중의 0.67 M, 11.2mL, 7.5mmol)을 첨가한다. 혼합물을 23℃가 되게 하고, 2시간 동안 교반시키고, 이어서 진공하에 농축시킨다. EtOAc 및 물의 혼합물을 잔류물에 첨가하고 층들을 분리시키고, 유기 층을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 중간체 30c를 수득한다.
단계 4:
중간체 30c(125mg, 0.28mmol) 및 DCM(1mL)의 혼합물을 네오펜틸아민 29c(실시예 29)(65μL, 0.55mmol) 및 Et3N(47μL, 0.34mmol)으로 처리하고, 이어서 실버 벤조에이트(16mg, 0.07mmol)를 첨가한다. 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켜 중간체 30d를 수득한다.
단계 5:
EtOH(0.5mL) 중의 중간체 30d(40mg, 0.08mmol), 클로로아세트알데하이드(물 중의 50%, 15μL, 0.12mmol) 및 NaHCO3(19.7mg, 0.23mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열시킨다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 THF(1mL) 및 MeOH(0.3mL)와 혼합시키고, 1N NaOH(0.3mL, 0.3mmol)를 첨가한다. 반응이 완결될 때까지 혼합물을 45℃에서 교반시키고, 23℃로 냉각시키고, AcOH를 사용하여 pH 5로 조정하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 5002를 수득한다.
실시예 31
화합물 6002(표 6)의 합성
Figure pct00067
단계 1:
AcOH(100mL) 중의 중간체 2h(실시예 2)(5g, 15.6mmol)의 혼합물에 아연(15.3g, 234mmol)을 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 120분 동안 교반시키고, 이어서 23℃로 냉각시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 포화 NaHCO3로 천천히 중화시키고, EtOAc로 2회 추출한다. 유기 층들을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 목적하는 중간체 31a를 수득한다.
단계 2:
DMA(15.8mL) 및 증류수(1.58mL)의 혼합물을 질소를 사용하여 10분 동안 탈기시키고, 질소 대기 하에 자기 교반 막대가 구비되고 고무 격막이 장착되어 있는 48 mL의 재밀봉가능한 용기에서 주사기를 사용하여 중간체 31a(1g, 3.5mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-크로만 19d(실시예 19)(1g, 3.85mmol) 및 NaHCO3(1.47g, 17.5mmol)의 혼합물에 첨가한다. 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(179mg, 0.35mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 질소로 퍼징하면서 용기를 10분 동안 소니케이터(sonicator)에 위치시킨다. 용기를 테플론 캡으로 밀봉시키고, 4시간 동안 130℃에서 가열시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(10-25-100% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 중간체 31b를 수득한다.
단계 3:
자기 교반 막대가 구비된 15 mL의 재밀봉가능한 용기에 중간체 31b(500mg, 1.3mmol), O-(2,4-디니트로페닐)하이드록실아민(300mg, 1.5mmol; 문헌[참조: Tet . Lett. 1972, 28, 3833-3843]에 기술된 바에 따라 제조됨) 및 MeCN(1.7mL)을 첨가한다. 반응 용기를 테플론 캡으로 밀봉시키고, 혼합물을 24시간 동안 40℃에서 교반시키고, 이어서 23℃로 냉각시키고, 진공하에 농축시켜 중간체 31c를 수득한다.
단계 4:
중간체 31c(521mg, 1.3mmol) 및 DMF(17.4mL)의 혼합물에 K2CO3(198mg, 1.43mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 23℃에서 5분 동안 교반시키고(공기에 노출됨), 이어서 메틸 프로프리오네이트(132mg, 1.56mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 교반을 계속한다. 혼합물을 EtOAC로 희석시키고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgS04에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(10 내지 100% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 중간체 31d를 수득한다.
단계 5:
중간체 31d(250mg, 0.52mmol), THF(2.5mL) 및 MeOH(0.83mL)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 10N NaOH(0.42mL, 4.2mmol)의 용액으로 처리한다. 1N HCl를 사용하여 혼합물의 pH를 1로 조정하고 DCM(3회)으로 추출한다. 합한 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켜 중간체 31e를 수득한다.
단계 6:
실시예 29의 단계 3에 기술된 절차를 사용하여 중간체 31e를 화합물 6002로 전환시킨다.
실시예 32
중간체 32a의 합성
Figure pct00068
보로네이트 3h(실시예 3)(0.80g, 3.1mmol) 및 아세톤(20mL)의 혼합물에 K2CO3(5.23g, 38mmol)을 첨가하고, 이어서 메틸 요오다이드(2.9mL, 39mmol)를 첨가한다. 반응 용기를 밀봉시키고, 반응 혼합물을 실온에서 교반시킨다(24시간). 혼합물을 EtOAc 및 포화 염수로 희석시킨다. 수성 상을 EtOAc(2회)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 농축하여 건조시켜 목적하는 보로네이트 32a를 수득한다.
실시예 33
중간체 33c의 합성
Figure pct00069
단계 1:
메틸사이클로펜타놀 33a(2.0g, 20mmol) 및 AcOH(2.0mL)의 혼합물에 KCN(1.43g, 22mmol)를 분획으로 첨가하고, 이어서 온도를 30 내지 35℃로 유지시키는 속도로 진한 H2SO4(3.0mL)를 적가한다. 혼합물을 30분 동안 60℃로 가열시키고, 이어서 실온에서 교반시킨다(16시간). 얼음물(35mL)을 첨가하고, 고체 K2CO3을 사용하여 혼합물의 pH를 염기성으로 조정하고, Et2O(5회)로 추출한다. 합한 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 중간체 33b를 수득한다.
단계 2:
유도체 33b(1.5g, 11.8mmol) 및 디옥산(8mL)의 혼합물을 5N HCl(8.0mL) 및 EtOH(4mL)로 처리한다. 혼합물을 온건한 환류 하에 4시간 동안 가열시키고, 진공하에 에탄올 및 디옥산을 제거한다. 수성 상을 헥산으로 세척하고, 이어서 농축시킨다. 미량의 물을 EtOH와의 공비 제거(azeotropic removal)에 의해 제거한다. 형성된 고체를 고진공하에 건조시켜 아민 하이드로클로라이드 염 33c를 수득한다.
실시예 34
중간체 34d의 합성
Figure pct00070
단계 1:
DCM(125mL) 중의 1-메틸사이클로헥산 카복실산 34a(25g, 176mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 촉매량의 DMF(250μL)를 첨가한다. 이어서, 옥살릴 클로라이드(20mL, 228mmol)를 30분간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 45분 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 부가적으로 2.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 건조시키고, 잔류물을 1,4-디옥산(125mL)과 혼합시킨다. 상기 혼합물에 실온에서 20% 수산화암모늄(125mL)의 용액을 분획으로 첨가한다(1시간). 혼합물을 물(200mL)로 희석시키고, EtOAc(3회)로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 조질의 고체를 수득한다. 상기 물질을 뜨거운 헥산(125mL)에 용해시키고 4℃에서 방치시킨다(18시간). 형성된 고체를 여과시키고, 차거운 헥산으로 세척하여 아미드 34b를 수득한다.
단계 2:
콘덴서가 구비된 2목 둥근 바닥 플라스크에 티오닐 클로라이드(12mL, 106mmol) 중의 중간체 34b(18.0g, 128mmol)를 첨가한다. 가스 방출이 중단될 때까지 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 물(75mL)을 조심스럽게 첨가하면서 Et2O(125mL)로 희석시킨다. 혼합물을 5분 동안 강하게 교반시키고, 이어서 고체 Na2CO3을 사용하여 염기성 pH로 조정한다. 유기 상을 분리시키고, 포화 Na2CO3 및 포화 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 차콜로 처리한 후 셀라이트®를 통해 여과시킨다. 여액을 실온에서 진공하에 농축시켜 중간체 34c를 수득한다.
단계 3:
0℃에서 EtOH(50mL) 및 HCl(g)(8.3g, 0.23mmol)의 혼합물에 중간체 34c(14.7g, 119mmol)를 첨가하고, 이어서 산화백금(400mg)을 첨가한다. 혼합물을 파르(Parr) 진탕기에 위치시키고, 48시간 동안 40 psi에서 H2(g)로 처리한다. 대기를 플러슁시키고, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과시키고 EtOH로 세척한다. 여액을 건조될 때까지 농축시키고 잔류물을 에테르로 세척하고, 여과시키고, 건조시켜 중간체 34d를 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다.
실시예 35
아트로프이성체의 분리를 포함하는 화합물 1363(표 1)의 합성
Figure pct00071
단계 1:
디에스테르 10b(1.0g, 2.91mmol), DCM(7mL) 및 MeOH(0.25mL)의 혼합물에 TFA(8mL)를 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 EtOAc에 흡수시키고 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 알콜 35a를 수득한다.
단계 2:
2-메틸 테트라하이드로푸란(5.6mL) 및 물(1.4mL) 중의 보로네이트 28e(400mg, 1.43mmol), 알콜 35a(420mg, 1.46mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(S-Phos, 59mg, 0.1mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(39mg, 0.04mmol) 및 Na2CO3(607mg, 5.7mmol)의 혼합물을 밀봉가능한 용기에 위치시킨다. 상기 용액에 아르곤을 발포시켜 혼합물을 탈기시키고(10분), 용기를 밀봉시키고 75℃에서 가열시킨다(20시간). 추가 분획의 상기 촉매 및 리간드를 첨가하고, 혼합물을 다시 75℃에서 가열시킨다(20시간). 냉각된 혼합물을 여과시키고, EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척한 후, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 이성체 혼합물 35b를 수득한다.
단계 3:
3급-부틸 아세테이트(7.1mL, 53mmol) 중의 알콜 35b(362mg, 0.90mmol)의 혼합물을 얼음 욕에서 0℃로 냉각시키고, 과염소산(물 중의 70%(중량/중량), 1.2mL, 13.4mmol)으로 분획으로 처리한다. 용기의 뚜껑을 닫고, 약 50%가 완결될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반시킨다. 1N NaOH(pH 약 9)로 반응을 켄칭시키고 혼합물을 EtOAc로 추출시킨다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion(20 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 분리된 이성체 35c 및 35d와 비반응된 출발 알콜 35b를 수득한다.
단계 4:
디에스테르 35d(87mg, 0.19mmol), MeOH(0.4mL) 및 THF(1.2mL)의 혼합물에 1N LiOH(0.21mL, 0.21mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 교반시키고(16 h), 이어서 1N HCl으로 산성화시키고 EtOAc(2회)로 추출한다. 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 산 35e를 수득한다.
단계 5:
산 35e(30mg, 0.06mmol) 및 NMP(1mL)의 혼합물을 TBTU(40mg, 0.12mmol) 및 Et3N(35μL, 0.25mmol)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 이어서 트랜스-4-메틸사이클로헥실 아민(25μL, 0.19mmol)을 첨가한다. 반응을 실온에서 교반시키고(2시간), EtOAc로 희석시킨다. 유기 상을 포화 NH4Cl, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 건조시켜 아미드 35f를 수득한다.
단계 6:
아미드 35f, THF(0.9mL) 및 MeOH(0.3mL)의 혼합물을 50℃에서 1N NaOH(0.29mL, 0.29mmol)로 처리한다(1시간). 용액을 AcOH로 산성화시키고 분취용 HPLC로 정제한다. 순수한 분획들을 합하고 농축시켜 MeCN을 제거하고, 이어서 DCM으로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. 상기 고체를 DCM에 재용해시키고, 10 방울의 1N NaOH으로 처리하고, 이어서 AcOH로 중화시킨다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 DCM로 추출한다. 합한 수성 상을 농축시키고 동결건조시켜 화합물 1363을 수득한다.
실시예 36
중간체 12c의 대안적인 합성
Figure pct00072
단계 1:
강철 봄(bomb)을 화합물 2h(11g, 34.3mmol), Pd(OAc)2(0.17mg, 0.68mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센(0.42g, 0.76mmol) 및 2,6-루티딘(8.0mL, 68.7mmol)으로 충전시킨다. 탈기된 MeOH(50mL)를 첨가하고, 시스템을 밀봉시킨다. 시스템을 N2(2회) 및 CO(3회)로 퍼징시킨다. 혼합물을 110℃에서 200 psi의 CO 하에 48시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 중간체 10b를 수득한다.
단계 2:
실시예 12의 단계 1에 기술된 절차를 사용하여 중간체 10b를 중간체 36a로 전환시킨다.
단계 3:
실시예 5의 단계 2에 기술된 절차를 사용하여 중간체 36a를 중간체 12c로 전환시킨다.
실시예 37
화합물 1142(표 1)의 합성
Figure pct00073
단계 1:
실시예 35의 단계 5에 기술된 절차를 사용하여 중간체 12d를 중간체 37a로 전환시킨다.
단계 2:
아미드 37a(30mg, 0.06mmol), THF(2.5mL) 및 MeOH(0.75mL)의 혼합물을 60℃에서 5N NaOH(65μL, 0.33mmol)로 처리한다(1시간). 상기 용액을 AcOH(19μL, 0.33mmol)로 중화시키고 증발하여 건조시킨다. 이어서, 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 화합물 1142를 수득한다.
실시예 38
화합물 1438(표 1)의 합성
Figure pct00074
단계 1:
THF(13mL)에서 중간체 12d(1g, 2.5mmol) 및 Et3N(481μL, 3.5mmol)에 이소부틸 클로로포르메이트(448μL, 3.5mmol)를 0℃에서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 디아조메탄 용액(디에틸 에테르 중의 0.67 M, 37mL, 25mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 23℃가 되게 한다. 1시간 후에, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 이어서 EtOAc 및 물을 첨가한다. 유기 층을 NaHCO3의 포화 수성 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 중간체 38a를 수득한다.
단계 2:
0℃에서 THF(16mL) 중의 중간체 38a(828mg, 2.5mmol)의 용액에 HBr 용액(48% aq, 1.09mL, 9.6mmol)을 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 용액을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(포화), 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켜 중간체 38b를 수득한다.
단계 3:
밀봉된 튜브에서 EtOH(750μL) 및 아세톤(150μL)의 혼합물 중의 중간체 38b(50mg, 0.1mmol)에 NaHCO3(8.1mg, 0.11mmol) 및 2-아미노-5-클로로피리딘(14.7mg, 0.11mmol)을 첨가한다. 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열시키고, 이어서 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 THF(1mL), MeOH(300μL) 및 NaOH 용액(5N, 103μL, 0.52mmol)으로 희석시키고, 이어서 형성된 혼합물을 15분 동안 60℃에서 교반시킨다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, AcOH를 사용하여 pH를 약 5 내지 6으로 조정한다. 조 생성물을 분취용 HPLC(MeOH/10mM 중탄산암모늄 함유 물(pH 10))에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 모으고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 MeCN(1.5mL)에 용해시키고 동결건조시켜 화합물 1438을 수득한다.
실시예 39
중간체 39c의 합성
Figure pct00075
단계 1:
중간체 39a(7.2g, 38mmol)의 THF 용액(90mL)에 고체 NaHCO3(16g, 190mmol) 및 물(9mL)을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, 고체 디-t-부틸 디카보네이트(16.5g, 76mmol)를 분획으로 첨가한다. 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반시키거나 완결될 때까지 교반시킨다. 혼합물을 여과시키고, 이어서 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 중간체 39b를 수득한다.
단계 2:
무수 1,4-디옥산(120mL)에 용해된 중간체 39b(11g, 37.8mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론(13.7g, 54mmol) 및 아세트산칼륨(9.9g, 101mmol)을 첨가한 후, 15분 동안 아르곤 스트림의 발포에 의해 탈산소화시킨다. 상기 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(2.75g, 3.4mmol)을 첨가한다. 이 혼합물을 추가적으로 5분 동안 탈기시킨 후, 16시간 동안 100℃에서 환류시킨다. 냉각된 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과시킨다. 상들을 분리시키고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시킨다. 형성된 잔류물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 중간체 39c를 수득한다.
실시예 40
화합물 1453(표 1)의 합성
Figure pct00076
단계 1:
실시예 12의 단계 1에 기술된 절차를 사용하여 중간체 10a(4.0g, 12.9mmol)를 보로네이트 39c(5.2g, 15.5mmol)로 처리하여 중간체 40a를 수득한다.
단계 2:
실시예 12의 단계 3에 기술된 절차를 사용하여 중간체 40a를 디에스테르 40b로 전환시킨다.
단계 3:
실시예 5의 단계 2에 기술된 절차를 사용하여 아닐린 40b(2.86g, 6.84mmol)를 중간체 40c로 전환시킨다. 당해 단계에서 아트로프이성체를 CombiFlash® Companion에 의해 분리시켜 중간체 40c를 수득한다.
단계 4:
실시예 12의 단계 4에 기술된 절차를 사용하여 디에스테르 40c를 모노산 40d로 전환시킨다.
단계 5:
실시예 12의 단계 5에 기술된 절차를 사용하여 중간체 40d를 중간체 40e로 전환시킨다.
단계 6:
DCM(7mL) 중의 4-메톡시-2-퀴놀린 카복실산(302mg, 1.5mmol) 및 DMF(15μL)의 용액에 옥살릴 클로라이드를 DCM 중의 2M 용액(968μL, 1.94mmol)으로서 실온에서 적가한다(가스의 방출이 있음). 20분 후에, 상기 용액을 건조될 때까지 농축시키고, 이어서 THF(2mL)에 용해시킨다. 상기 용액에 중간체 40e(294mg, 0.74mmol) 및 DIPEA(650μL, 3.72mmol)를 첨가하고, 이어서 50℃에서 2시간 동안 가열시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAC로 희석시키고, NH4Cl 용액(포화), NaHCO3 용액(포화) 및 염수로 연속하여 세척한다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축하여 건조시킨다. THF(4mL) 및 MeOH(2mL) 중의 조질 에스테르(431mg, 0.74mmol)의 용액을 50℃에서 가열시킨 후, 5N NaOH(743μL, 3.72mmol)로 처리한다. 1시간 후에 AcOH(500μL)로 켄칭시켜 반응을 중단시키고, 혼합물을 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 MeOH에 흡수시키고 분취용 HPLC로 정제하고, 동결건조시킨 후 화합물 1453을 수득한다.
실시예 41
중간체 41d의 합성
Figure pct00077
단계 1:
문헌[참조: J. Am. Chem. Soc, 1980, 102, 1404-1408]에 기술된 바와 같이, 딤실 나트륨 및 메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여 화합물 41a를 중간체 41b로 전환시킨다.
단계 2:
중간체 41b(250mg, 1.18mmol)를 디에틸 에테르(5mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후, 에테르 중의 디아조메탄(40mL, 2.8mmol)으로 처리한다. 냉각된 용액에 아세트산팔라듐(II)(5 x 5mg)을 분획으로 첨가한다. 반응의 완결이 NMR 분석에 의해 확인될 때까지 상기 순서를 반복한다. 상기 용액을 여과시키고 농축시켜 중간체 41c를 수득한다.
단계 3:
중간체 41c(261mg, 1.16mmol)에 4M HCl/디옥산(5mL, 20mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 상기 용액을 농축시키고, 이어서 디에틸 에테르로 처리한다. 상기 혼합물을 초음파처리하여 고체를 수득하고, 이것을 여과시키고 건조시켜 중간체 41d를 HCl 염으로서 수득한다.
실시예 42
화합물 1440(표 1)의 합성
Figure pct00078
단계 1:
실온에서 DMF(3mL) 중의 2-아미노아닐린(27mg, 0.25mmol), HATU(110mg, 0.30mmol) 및 중간체 12d(0.10g, 0.25mmol)의 용액을 Et3N(0.10mL, 0.74mmol)으로 처리한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, EtOAc(10mL)를 첨가하고, 용액을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 용매를 증발시킨다. 조질의 아미드를 AcOH(4mL)에 용해시키고, 80℃에서 가열시킨다(1시간). 상기 용액을 농축시키고, EtOAc(10mL)를 첨가하고, 상기 용액을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 증발시켜 조질의 벤즈이미다졸을 수득한다. 생성물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 중간체 42a를 수득한다.
단계 2:
DMF(1.5mL) 중의 벤즈이미다졸 42a(120mg, 0.25mmol)의 용액을 NaH(무기 오일 중의 60% 분산액, 11mg, 0.27mmol)로 처리하고, 혼합물을 15분 동안 교반시킨다. 요오도에탄(30μL, 0.37mmol)을 첨가하고, 반응을 1시간 동안 교반시킨다. 반응을 물(15mL)로 희석시키고 EtOAc(15mL)로 추출한다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 건조될 때까지 증발시켜 화합물 42b를 수득한다.
단계 3:
THF(3.5mL) 및 MeOH(0.5mL) 중의 아미드 42b(125mg, 0.25mmol)의 혼합물을 50℃에서 5N NaOH(250μL, 1.5mmol)로 처리한다(3시간). 상기 용액을 AcOH로 산성화시키고, 증발하여 건조시킨다. 이어서, 잔류물을 MeOH(1mL)에 용해시키고, 분취용 HPLC로 정제한다. 순수한 화합물을 함유한 분획을 모으고, 건조될 때까지 증발시키고, 1:1 MeCN/물(50mL)에 재용해시키고, 동결시키고, 동결건조시켜 화합물 1440을 수득한다.
실시예 43
화합물 1437(표 1)의 합성
Figure pct00079
단계 1:
THF 중의 화합물 43a(1.9g, 10mmol)의 용액에 주석 분말 및 1N HCl(50mL, 50mmol)을 첨가한다. 1시간 동안의 강한 교반 후에, 1N NaOH(50mL)를 반응에 천천히 첨가한다. 혼합물을 셀라이트에서 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc(200mL)로 세척한다. 여액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축하여 건조시켜 화합물 43b를 수득한다.
단계 2:
실시예 42의 단계 1에 기술된 절차를 사용하여 중간체 43b 및 12d를 커플링시켜 중간체 43c를 수득한다.
단계 3:
실시예 42의 단계 3에 기술된 절차를 사용하여 중간체 43c를 화합물 1437로 전환시킨다.
실시예 44
화합물 1450(표 1)의 합성
Figure pct00080
단계 1:
DCE(3mL) 중의 벤즈이미다졸 42b(88mg, 0.19mmol), 사이클로프로필 보론산(32mg, 0.37mmol), 아세트산구리(34mg, 0.19mmol) 2,2-비피리딜(29mg, 0.19mmol) 및 Na2CO3(39mg, 0.37mmol)의 혼합물을 18시간 동안 70℃로 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물/포화 NH4Cl(각각 15mL)의 혼합물로 세척한다. 물 층을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 화합물 44a를 수득한다.
단계 2:
실시예 42의 단계 3에 기술된 절차를 사용하여 중간체 44a를 화합물 1450으로 전환시킨다.
실시예 45
화합물 1447(표 1)의 합성
Figure pct00081
단계 1:
실시예 12의 단계 1에 기술된 절차를 사용하여 중간체 10b를 중간체 36a로 전환시킨다.
단계 2:
t-부틸 니트라이트(90%(중량/중량), 1.0mL, 7.9mmol)를, 질소 대기 하에 0℃로 냉각시킨 무수 탈산소화된 MeCN(12mL)에서 CuBr2(1.6g, 7.3mmol)의 교반된 현탁액에 첨가한다. 무수 탈산소화된 MeCN(15 mL + 5 mL 세정) 중의 화합물 36a의 용액을 적가하고, 반응을 실온으로 가온시킨다. 4시간 후, 부가적인 t-부틸 니트라이트(0.3mL, 2.4mmol)를 첨가하고, 교반을 계속한다. 16시간 후에, 실리카겔(30g)을 첨가하고 용매를 증발시킨다. 생성물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 중간체 45a를 수득한다.
단계 3:
실시예 12의 단계 4에 기술된 절차를 사용하여 중간체 45a를 중간체 45b로 전환시킨다.
단계 4:
실시예 42의 단계 1에 기술된 절차를 사용하여 중간체 45b를 중간체 45c로 전환시킨다.
단계 5:
실시예 42의 단계 3에 기술된 절차를 사용하여 중간체 45c를 화합물 1447로 전환시킨다.
실시예 46
화합물 1443(표 1)의 합성
Figure pct00082
단계 1:
실시예 35의 단계 5에 기술된 절차를 사용하여 중간체 12d 및 상업적으로 이용할 수 있는 D-11 사이클로헥실아민(CDN 동위원소)을 커플링시켜 중간체 46a를 수득한다.
단계 2:
실시예 37의 단계 2에 기술된 절차를 사용하여 중간체 46a를 화합물 1443으로 전환시킨다.
실시예 47
화합물 1470(표 1)의 합성
Figure pct00083
단계 1:
N-메틸피롤리디논(2.5mL) 중의 중간체 12d(200mg, 0.49mmol)에 Et3N(137μL, 0.99mmol)를 첨가하고, 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸-0-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트(320mg, 0.99mmol)를 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(96mg, 0.99mmol)로 처리하고, 이어서 23℃에서 60시간 동안 교반시킨다. 염화암모늄의 포화된 수성 용액을 상기 혼합물에 첨가한다. 상기 용액을 물로 희석시키고, EtOAc(2회)로 추출한다. 합한 유기 층을 물(2회) 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에 증발시킨다. 20 내지 100% EtOAc/헥산의 용출 구배를 사용하는 CombiFlash® Companion에 의해 조 생성물을 정제하여 중간체 47a를 수득한다.
단계 2:
-78℃에서 THF(3.6mL) 중의 중간체 47a(163mg, 0.36mmol)의 용액에 에틸 마그네슘 브로마이드 용액(THF 중의 2.2 M, 198μL, 0.44mmol)을 적가한다. 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반시킨다. 1N HCl 용액(약 10 내지 15mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 디에틸 에테르(2회)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시킨다. 5 내지 20% EtOAc/헥산의 용출 구배를 사용하는 CombiFlash® Companion에 의해 조 생성물을 정제하여 순수한 중간체 47b를 수득한다.
단계 3:
THF(1mL) 중의 중간체 47b(100mg, 0.24mmol)에 페닐 트리메틸암모늄 트리브로마이드(94.5mg, 0.25mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류 하에 교반시킨다. 용액을 EtOAc에 흡수시키고, NaHCO3(포화) 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켜 중간체 47c를 수득한다.
단계 4:
재밀봉가능한 튜브에서 EtOH(729μL) 및 아세톤(145μL)의 혼합물 중의 중간체 47c(50mg, 0.1mmol)에 NaHCO3(8.8mg, 0.11mmol) 및 2-아미노피리딘(14.2mg, 0.11mmol)을 첨가한다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 THF(1mL), MeOH(300μL), 수성 NaOH 용액(5N, 140μL, 0.70mmol)으로 희석시키고 23℃에서 60시간 동안 교반시킨다. AcOH로 혼합물의 pH를 약 5 내지 6으로 조정한다. 조질의 혼합물을 분취용 HPLC(MeOH:10mM 포름산암모늄 함유 물(pH 3.8))에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 모으고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 AcCN(1.5mL)에 용해시키고, 동결건조시켜 화합물 1470을 수득한다.
실시예 48
C8166 HIV -1 루시퍼라제 검정( EC 50 )
C8166 세포는 제대혈 림프구의 사람 T-림프영양성 바이러스 타입 1의 불멸화 및 비발현성 세포주(J. Sullivan으로부터 입수하였으며, [R. Gallo, Virology 1983; 129: 51-64]의 실험실에서 최초로 생산됨)로부터 유래되고, HIV-1 감염에 대해 고도로 허용성이다. 블라스티시딘 내성 유전자가 클로닝된 pGL3 베이직 벡터(Promega 카탈로그 번호 E1751로부터의 무프로모터 루시퍼라제 발현 벡터) 내에 루시퍼라제 유전자의 뉴클레오티드 -138 내지 +80(Sca1-HindIII) 상향류로부터 HIV-1 HxB2 LTR 서열을 도입하여 pGL3 베이직 LTR/TAR 플라스미드를 제조한다. pGL3 베이직 LTR/TAR을 가진 C8166 세포를 전기천공하고, 블라스티시딘을 가진 양성 클론을 선택하여 리포터 세포를 제조한다. 블라스티시딘 선택 하에 한정 희석의 연속적인 3라운드에 의해 클론 C8166-LTRluc #A8-F5-G7을 선택한다. 배양물은 5 μg/mL 블라스티시딘을 가진 완전 배지(Roswell Park Memorial Institute 배지 (RPMI) 1640 + 10% FBS + 10-5 M β-메르캅토에탄올 + 10 μg/mL 젠타마이신으로 이루어짐) 내에서 유지되지만, 블라스티시딘 선택은 세포로부터 제외되고, 그 후 바이러스 복제 검정이 실시된다.
루시퍼라제 검정 프로토콜
화합물의 제조
10 mM DMSO 원료 용액으로부터 완전 배지에서 HIV-1 억제제 화합물의 일련의 희석액을 제조한다. 2.5X의 11개의 일련의 희석액을 1 ml의 딥 웰 적정 플레이트(96웰) 내에서 8X의 원하는 최종 농도로 제조한다. 12번째 웰은 억제제를 함유하지 않은 완전 배지를 함유하며, 양성 대조군으로서 작용한다. 모든 샘플은 동일한 농도의 DMSO(0.1% 이하의 DMSO)를 함유한다. 억제제의 25μL 분취량을 96웰 조직 배양 처리된 클리어 뷰 블랙 마이크로티터 플레이트(Corning Costar 카탈로그 번호 3904)의 삼중 웰들에 첨가한다. 웰당 총 용적은 세포 및 억제제를 함유하는 배지 200μL이다. 마지막 열은 배경 블랭크 대조군으로서 작용하도록 감염되지 않은 C8166 LTRluc 세포를 위해 남겨두고, 첫 번째 열은 배지만을 함유한다.
세포 감염
C8166 LTRluc 세포를 계수하고, 조직 배양 플라스크 내의 최소 용적의 완전RPMI 1640 내에 위치시킨다(예, 10 mL 배지 중의 30 x 106개의 세포/25 cm2 플라스크). 세포를 0.005의 moi(molecules of infection)로, 하기에 기술된 바에 따라 생성되는 변이체 인테그라제를 가진 바이러스 또는 HIV-1로 감염시킨다. 5% CO2 인큐베이터 내의 회전 랙(rack) 상에서 1.5시간 동안 37℃에서 세포를 항온배양하고, 완전 RPMI에 재-현탁시켜 25,000개의 세포/175μL의 최종 농도를 얻는다. 175μL의 세포 믹스를 25μL 8X 억제제를 함유한 96웰 마이크로티터 플레이트의 웰들에 첨가한다. 200μL 완전 RPMI에서 웰당 25,000개의 감염되지 않은 C8166-LTRluc 세포를 배경 대조를 위해 마지막 열에 첨가한다. 세포를 3일 동안 5% CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 항온배양한다.
루시퍼라제 검정
50μL 스테디 글로(Steady Glo)(루시퍼라제 기질 T1 /2 = 5시간, Promega 카탈로그 번호 E2520)를 96웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가한다. LUMIstar Galaxy 조도계(BMG LabTechnologies)를 사용하여 루시퍼라제의 상대 광 단위(relative light unit, RLU)를 측정한다. 240의 게인(gain)으로 웰당 2초 동안 바닥으로부터 플레이트를 판독한다.
억제제를 함유한 각각의 웰의 억제의 수준(억제율(%))을 하기와 같이 계산한다:
Figure pct00084
계산된 억제율(%) 값은 하기 수학식을 사용하는 SAS의 비-선형 회귀 경로 NLIN 방법에 의해 EC50, 기울기 인자(n) 및 최대 억제(Imax)를 결정하는데 사용된다:
Figure pct00085
실시예 48에서의 검정에 의해 측정할 때 표 1 내지 6의 모든 화합물은 HIV-1 인테그라제의 NL4.3 균주(서열 번호 1)에 대해 500 nM 이하의 EC50 값을 갖는다. 대표적인 화합물의 효능은 표 7에 제시된다.
화합물의 표
하기 표는 본 발명의 화합물들을 열거한 것이다. 본 발명의 화합물들은 HIV 인테그라제를 억제하는데 특히 효과적이다. 실시예에 기재된 표준 분석용 HPLC 조건 또는 지시되는 경우 UPLC 조건을 사용하여 각 화합물에 대한 체류 시간(tR)을 측정한다. 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 체류 시간 값은 특정 측정 조건에 민감하다. 따라서, 동일한 조건의 용매, 유속, 선형 구배 등이 사용된다고 할지라도, 체류 시간 값은, 예를 들어 상이한 HPLC 또는 UPLC 기기 상에서 측정되는 경우 달라질 수 있다. 동일한 기기 상에서 측정된다로 할지라도, 그 값들은, 예를 들어 상이한 개별 HPLC 또는 UPLC 칼럼을 사용하여 측정되는 경우 달라질 수 있거나, 또는 동일한 기기 및 동일한 개별 칼럼 상에서 측정된다고 할지라도, 이들 값은, 예를 들면 상이한 경우에 수집된 개별 측정값들 간에 달라질 수 있다.
Figure pct00086
*HPLC에 의한 2개의 상호전환하는 형태이성질체의 존재
** 가장 활성이 큰 아트로프이성체
$UPLC에 의해 측정된 체류 시간(tR)
Figure pct00087
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
*HPLC에 의한 2개의 상호전환하는 형태이성질체의 존재
** 가장 활성이 큰 아트로프이성체
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
*HPLC에 의한 2개의 상호전환하는 형태이성질체의 존재
** 가장 활성이 큰 아트로프이성체
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
*HPLC에 의한 2개의 상호전환하는 형태이성질체의 존재
Figure pct00152
Figure pct00153
*HPLC에 의한 2개의 상호전환하는 형태이성질체의 존재
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보를 포함한 각각의 참고문헌은, 이들 각각이 개별적으로 인용되는 것 같이, 그의 전문이 본원에 참고로 인용된다. 또한, 본 발명의 상기 교시 내에서, 당업자는 본 발명에 대한 특정 변화 또는 변경을 이룰 수 있을 것이고, 이러한 등가물은 여전히 본원의 첨부된 청구범위에 의해 규정된 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 이해될 것이다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 이들의 염:
    화학식 I
    Figure pct00159

    상기 화학식 I에서,
    R 1 은 (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐 또는 (C3 -6)사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 -O(C1 -6)알킬 또는 -S(C1 -6)알킬로 임의로 치환되고;
    R 2 는 (C1 -8)알킬 또는 (C3 -8)사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C3 -8)사이클로알킬은 (C1-6)알킬로 임의로 치환되고;
    R 3 은 아릴이고, 상기 아릴은 하나 이상의 사이클에 임의로 융합되어 헤테로폴리사이클을 형성하고, 상기 사이클들 중의 적어도 하나는 헤테로사이클이며, 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로폴리사이클은 (C1 -6)알킬, 할로 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R 4 는 (C1 -6)알킬, -CN, 할로, (C1 -6)할로알킬, (C3 -5)사이클로알킬 또는 -O(C1-6)알킬이고;
    a는 이중 결합이고, R 6 은 부재하고, R 5 는 R 51 또는 -(C1-3)알킬-R 51 이거나;
    a는 단일 결합이고, R 5 및 R 6 은 이들이 결합된 원자들과 함께 결합하여 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 환을 형성하고, 상기 5원 환은 1 내지 3개의 R 51 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
    R 51 은 각각의 경우 R 52 , -OR 53 , -N(R 54 )R 53 , -C(=O)R 52 , -C(=O)OR 53 , -C(=O)N(R 54 )R 53 , -OC(=O)N(R 54 )R 53 , -N(R 54 )C(=O)R 52 , -N(R 54 )C(=O)N(R 54 )R 53 및 -N(R 54 )C(=O)OR 53 으로부터 독립적으로 선택되고,
    이때,
    R 52 는 각각의 경우 R 53 , (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로부터 독립적으로 선택되고,
    R 53 은 각각의 경우 (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het, 및 Het-(C1 -6)알킬-로부터 독립적으로 선택되고,
    R 54 는 각각의 경우 H 및 (C1 -3)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    이때,
    R 52 및 R 53 각각은 R 55 , 할로, -CN, -OR 56 , -SR 56 , -SOR 56 , -SO2 R 56 , -N(R 54 )R 56 , -N(R 54 )C(=O)R 55 , -N(R 54 )C(=O)N(R 54 )R 56 , -N(R 54 )C(=O)OR 56 , -OC(=O)N(R 54 )R 56 , -C(=O)R 55 , -C(=O)OR 56 및 -CON(R 54 )R 56 으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    R 55 는 각각의 경우 R 56 , (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로부터 독립적으로 선택되고,
    R 56 은 각각의 경우 H, (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het 및 Het-(C1 -6)알킬-로부터 독립적으로 선택되고,
    R 55 및 R 56 각각은, 가능한 경우, 각각의 경우 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, -OH, -O(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되고;
    상기 Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된, 가능한 경우 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00160

    상기 화학식에서, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 및 R 5 는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 1 이 -CH3, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2SMe, -CH=CH2 및
    Figure pct00161
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R 2 가
    Figure pct00162
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R 3 이 페닐 또는
    Figure pct00163
    로부터 선택되는 헤테로폴리사이클이고, 여기서, 상기 페닐 또는 헤테로폴리사이클은 (C1 -6)알킬, 할로 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R 4 가 (C1 -6)알킬, -CN, 할로 또는 (C1 -6)할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R 4 가 -CH3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, a가 이중 결합이고, R 6 이 부재하고, R 5 가 R 51 또는 -(C1-3)알킬-R 51 이고; 여기서,
    R 51 이 R 52 , -OR 53 , -C(=O)R 52 , -C(=O)OR 53 , -C(=O)N(R 54 )R 53 , -N(R 54 )C(=O)R 52 , -N(R 54 )C(=O)N(R 54 )R 53 및 -N(R 54 )C(=O)OR 53 으로부터 선택되고,
    이때,
    R 52 가 R 53 및 (C2 -8)알케닐로부터 선택되고,
    R 53 이 (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het, 및 Het-(C1 -6)알킬-[여기서, Het 및 Het-(C1-6)알킬-의 Het 부분은 각각의 경우
    Figure pct00164
    로부터 독립적으로 선택된다]로부터 선택되고,
    R 54 가 각각의 경우 H 및 (C1 -3)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    이때,
    R 52 및 R 53 각각이 R 56 , 할로, -CN, -OR 56 , -SR 56 , -SO2 R 56 , -N(R 54 )R 56 및 -CON(R 54 )R 56 으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    R 56 이 각각의 경우 H, (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het, 및 Het-(C1 -6)알킬-[여기서, Het 및 Het-(C1-6)알킬-의 Het 부분이 각각의 경우
    Figure pct00165
    로부터 독립적으로 선택된다]로부터 독립적으로 선택되고,
    R 56 이, 가능한 경우, 각각의 경우 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, -O(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되는,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 하기 화학식을 갖는 화합물 및 하기 화학식을 갖는 화합물의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 이들의 염:
    Figure pct00166

    상기 화학식에서,
    R 1 은 (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐 또는 (C3 -6)사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C1 -6)알킬은 -O(C1 -6)알킬 또는 -S(C1 -6)알킬로 임의로 치환되고;
    R 2 는 (C1 -8)알킬 또는 (C3 -8)사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C3 -8)사이클로알킬은 (C1-6)알킬로 임의로 치환되고;
    R 3 은 아릴이고, 상기 아릴은 하나 이상의 사이클에 임의로 융합되어 헤테로폴리사이클을 형성하고, 상기 사이클들 중의 적어도 하나는 헤테로사이클이며, 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로폴리사이클은 (C1 -6)알킬, 할로 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R 4 는 (C1 -6)알킬, -CN, 할로, (C1 -6)할로알킬, (C3 -5)사이클로알킬 또는 -O(C1-6)알킬이고;
    a는 이중 결합이고, R 6 은 부재하고, R 5 는 R 51 또는 -(C1-3)알킬-R 51 이거나;
    a는 단일 결합이고, R 5 및 R 6 은 이들이 결합된 원자들과 함께 결합하여 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 환을 형성하고, 상기 5원 환은 1 내지 3개의 R 51 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
    R 51 은 각각의 경우 R 52 , -OR 53 , -N(R 54 )R 53 , -C(=O)R 52 , -C(=O)OR 53 , -C(=O)N(R 54 )R 53 , -OC(=O)N(R 54 )R 53 , -N(R 54 )C(=O)R 52 , -N(R 54 )C(=O)N(R 54 )R 53 및 -N(R 54 )C(=O)OR 53 으로부터 독립적으로 선택되고,
    이때,
    R 52 는 각각의 경우 R 53 , (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로부터 독립적으로 선택되고,
    R 53 은 각각의 경우 (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C5 -14)스피로사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het 및 Het-(C1 -6)알킬-로부터 독립적으로 선택되고,
    R 54 는 각각의 경우 H 및 (C1 -3)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    이때,
    R 52 및 R 53 각각은 R 55 , 할로, -CN, -OR 56 , -SR 56 , -SOR 56 , -SO2 R 56 , -N(R 54 )R 56 , -N(R 54 )C(=O)R 55 , -N(R 54 )C(=O)N(R 54 )R 56 , -N(R 54 )C(=O)OR 56 , -OC(=O)N(R 54 )R 56 , -C(=O)R 55 , -C(=O)OR 56 및 -CON(R 54 )R 56 으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    R 55 는 각각의 경우 R 56 , (C2 -8)알케닐 및 (C2 -8)알키닐로부터 독립적으로 선택되고,
    R 56 은 각각의 경우 H, (C1 -8)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -8)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het 및 Het-(C1 -6)알킬-로부터 독립적으로 선택되고,
    R 55 및 R 56 각각은, 가능한 경우, 각각의 경우 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, 할로, -OH, -O(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 -NH(C=O)(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되고;
    Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된, 가능한 경우 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이다.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00167

    상기 화학식에서, R 3 및 R 5 는 다음과 같다:
    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175

    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178

    Figure pct00179
  11. 하기로 구성되는 그룹으로부터 선택된 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure pct00180
  12. 약제로서의, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 하나 이상의 다른 항바이러스성 제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  15. HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 사람에서 HIV 감염을 치료하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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