JP7454645B2 - Ｈｉｖワクチン並びにその作製方法及び使用方法 - Google Patents
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Description
（関連出願の相互参照）
本出願は、全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／８７４，７１２号の米国特許法第１１９条（ｅ）の下での利益を主張する。
本出願は、全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／８７４，７１２号の米国特許法第１１９条（ｅ）の下での利益を主張する。
（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２０年６月３０日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーの名称は１３１４＿ＰＦ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは４４９，１５６バイトである。
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２０年６月３０日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーの名称は１３１４＿ＰＦ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは４４９，１５６バイトである。
ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）感染は、重篤で生命を脅かす疾患であり、依然として世界中で罹患率及び死亡率の主要な原因の１つであり、世界での感染者がおよそ３６，９００，０００人、米国（ＵＳ）での感染者が１，１００，０００人となっている（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ＳＴＤ ＆ ＴＢ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ：Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ Ｐｒｅｖｅｎｔ ｉｏｎ、ＨＩＶ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ａｎｄ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｒｅａｓ．Ｊａｎｕａｒｙ．２０１９；ＵＮＡＩＤＳ，２０１７ Ｇｌｏｂａｌ ＨＩＶ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔ－Ｊｕｌｙ．２０１８）。ＨＩＶ－１感染に対する抗レトロウイルス併用療法（ｃＡＲＴ）により、ウイルス複製を抑制し、免疫学的機能を保存し、ＡＩＤＳへの進行を回避することで、罹患率及び死亡率が顕著に改善した。しかしながら、ｃＡＲＴにもかかわらず、ＨＩＶ－１感染により、慢性免疫活性化並びに非ＡＩＤＳ関連の罹患率及び死亡率のリスクの増加が生じている。
感染の初期段階において、ＨＩＶ－１は、メモリークラスター決定基４（ＣＤ４）Ｔ細胞のゲノムに組み込まれ、そのサブセットは、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）による処置にもかかわらず持続するＨＩＶ－１感染細胞の長寿命のリザーバーを形成する（Ｓｉｌｉｃｉａｎｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００３）９（６）：７２７－７２８）。ウイルスリザーバの根絶は、ＨＩＶ治癒戦略の重要な構成要素である。免疫ベースの療法は、ＨＩＶ治癒又は無ＡＲＴウイルス寛解への組み合わせアプローチの更なる構成要素となり得、これには、Ｔ細胞及び抗体系ワクチン、抗体及び免疫調節剤の受動的投与が含まれ得る。
ＨＩＶ Ｔ細胞特異的ワクチンの開発は、世界的なＨＩＶウイルス多様性に対処することによって普遍的な網羅を提供する免疫原を設計することに主に焦点を当てている。ＨＩＶ－１は、４つのグループ（グループＭ、Ｎ、Ｏ及びＰ）によって定義される。Ｍグループ内のサブタイプ又はクレード（標識Ａ～Ｋ）及びいくつかのクロスクレード組換え形態は、ヒト疾患の大部分を引き起こす。膨大な世界的ウイルス配列多様性に対処するワクチンを設計するための戦略には、可能性のあるＴ細胞エピトープ内の共通エピトープバリアントを捕捉するインシリコで設計された多価モザイク免疫原が含まれる（Ｆｉｓｃｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，（２００７）１３（１）：１００－６）。これらは、高度の配列保存性を有する領域由来の全長人工タンパク質又は人工組換えタンパク質として発現され得る（Ｏｎｄｏｎｄｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ，（２０１６）２４（４）：８３２－４２；Ｂａｒｏｕｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，（２０１３）１５５（３）：５３１－９）。インシリコ設計アルゴリズムに対する後続の版は、エピグラフとして知られる計算的により速いグラフベースのアプローチの開発につながった（Ｔｈｅｉｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ，（２０１６）６：３３９８７）。これらの設計アプローチは、単一の世界的ワクチンを開発するために使用することも、特定の集団及び地域内で広まっているクレードに合わせて調整することもできる。しかしながら、これらのアプローチは、ウイルス多様性のみに焦点を当てており、抗原提示及びＴ細胞認識を駆動する宿主の遺伝的多様性、並びにその後の免疫駆動性エスケープバリアントの出現を考慮していない。
抗原特異的ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞は、急性感染の間のウイルス血症の制御に関連しており、ＡＲＴの非存在下で低ウイルス負荷を維持する個体（エリートコントローラー）における緩徐な疾患進行及びウイルス血症の制御に関連している。抗原特異的Ｔ細胞は、ＭＨＣクラスＩ及びＩＩ分子で提示されるウイルスエピトープを認識する。ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）クラスＩ対立遺伝子は、ゲノムワイド関連研究（ＧＷＡＳ）においてＨＩＶ制御と関連付けられている（Ｆｅｌｌａｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７．３１７（５８４０）：９４４－７；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｈ．Ｉ．Ｖ．Ｃ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（２０１０）３３０（６０１０）：１５５１－７）。これらのタンパク質は、配列から抗原ペプチドを提示し、エフェクター及びメモリーＴ細胞を誘導する。ＨＩＶ－１の候補ワクチンを生成するための現在のアプローチは、様々な宿主ＨＬＡ対立遺伝子にわたるエピトープ生成のプロセスを適切にモデル化することなく、ウイルス配列多様性に焦点を当てている。抗原提示及びＴ細胞プライミングのこの複合プロセスには、プロテオソーム切断、ＴＡＰ輸送、交差提示、ＭＨＣ結合及びペプチド－ＭＨＣ複合体安定性、並びに最終的にはＴＣＲ認識が含まれる（Ｙｅｗｄｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，（２００３）３（１２）：９５２－６１）。その結果、Ｔ細胞ワクチンを生成する既存の方法は限られた成功しか収めておらず、例えば、場合によっては、患者当たり平均４つの応答しか誘導しない（例えば、Ｐｒｉｄｄｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ（２００８）４６（１１）：１７６９－８１；Ｓｅｋａｌｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．（２００８）２０５（１）：７－１２、及びＩａｃｃｉｎｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ．（２００８）５：５６を参照）。
更に、ＨＩＶ－１などの高度に変異したウイルスは、高レベルの配列多様性及びその配列多様性の一部を駆動する宿主免疫応答に起因する特有の課題をもたらす。ＨＩＶ－１で多様性を駆動することにおける適応免疫応答の役割は十分に説明されており、これにより、時間の経過とともにウイルス配列が変化する（Ｇｏｕｌｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，（２００１）４１２（６８４４）：３３４－８、Ｋｅｌｌｅｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，（２００１）１９３（３）：３７５－８６、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｗｉｎｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ，（２００７）８１（２２）：１２３８２－９３、Ｋａｗａｓｈｉｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，（２００９）４５８（７２３８）：６４１－５、Ｌｅｓｌｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，（２００４）１０（３）：２８２－９、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，（１９９１）３５４（６３５３）：４５３－９）。その多様性の大部分は、ＭＨＣクラスＩ対立遺伝子上に提示されたペプチドエピトープを認識した細胞傷害性Ｔリンパ球によって駆動される。慢性感染中のこれらのＴ細胞応答によって加えられる選択圧は、ＨＩＶ配列の適応につながる。この配列進化は、個体内及び集団全体でのＨＩＶ－１の多様性を駆動する（Ｋａｗａｓｈｉｍａ，ｅｔ ａｌ．、上記、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，ｅｔ ａｌ．、上記）。更に、ウイルス配列は、それらが宿主防御から隠れることを可能にする変異を受けている。これらの配列は、中枢性又は末梢性寛容を誘導する自己ペプチド又はペプチド配列に類似し得る。標準的なワクチン設計アプローチは、ウイルス配列バリアントに対応できない場合があり、自己抗原と交差反応し得る応答を誘導し得る配列を含むことによって、ワクチン能力の非効率的な使用をもたらし得る。
ヒトの健康に対するワクチンの影響は、どれだけ誇張してもし過ぎることはない。これらのほとんどは、予防ワクチンであるが、感染性疾患標的に対する通常の中和抗体を誘導するのに有効である。治療ワクチンの開発は、抗原特異的Ｔ細胞を生成するワクチンを開発することに焦点が当てられてきたがん免疫療法において大きく進歩してきた。多くの腫瘍関連又は腫瘍特異的抗原は、自己抗原であり、免疫寛容を克服する必要があるワクチンの設計を必要とする。がん特異的変異から生じる新生抗原の特定及び予測における最近の革新により、中枢性又は末梢性寛容機序に左右されない可能性がある、見込みある標的がもたらされる。新生抗原の識別を支援し、強いＴ細胞応答を誘導するそれらの能力を予測するために、種々の情報戦略が確立されている（例えば、Ｂｕｌｉｋ－Ｓｕｌｌｉｖａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２０１９）３７：５５－６３を参照）。ＨＩＶに対する治療用ワクチンの開発において、抗原標的はウイルスによって定義される。ウイルス配列が効果的に提示され、免疫応答を刺激する能力を予測するためのツールは、それほど十分には定義されていない。これは、宿主免疫媒介選択圧と相まった高い突然変異率により非常に多様な準種が確立される、ＨＩＶの文脈に関連している。したがって、本発明者らは、集団ベースのコンセンサス配列における保存されたウイルス配列の特定を可能にするか、又は単離物の個々の深層配列決定によって、ＨＩＶワクチン免疫原を設計する際に有用である、提示、Ｔ細胞のプライミング及びＨＬＡ駆動性エスケープ経路を予測することができるインフォマティクスツールを開発した。
ヒトの健康に対するワクチンの影響は、どれだけ誇張してもし過ぎることはない。これらのほとんどは、予防ワクチンであるが、感染性疾患標的に対する通常の中和抗体を誘導するのに有効である。治療ワクチンの開発は、抗原特異的Ｔ細胞を生成するワクチンを開発することに焦点が当てられてきたがん免疫療法において大きく進歩してきた。多くの腫瘍関連又は腫瘍特異的抗原は、自己抗原であり、免疫寛容を克服する必要があるワクチンの設計を必要とする。がん特異的変異から生じる新生抗原の特定及び予測における最近の革新により、中枢性又は末梢性寛容機序に左右されない可能性がある、見込みある標的がもたらされる。新生抗原の識別を支援し、強いＴ細胞応答を誘導するそれらの能力を予測するために、種々の情報戦略が確立されている（例えば、Ｂｕｌｉｋ－Ｓｕｌｌｉｖａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２０１９）３７：５５－６３を参照）。ＨＩＶに対する治療用ワクチンの開発において、抗原標的はウイルスによって定義される。ウイルス配列が効果的に提示され、免疫応答を刺激する能力を予測するためのツールは、それほど十分には定義されていない。これは、宿主免疫媒介選択圧と相まった高い突然変異率により非常に多様な準種が確立される、ＨＩＶの文脈に関連している。したがって、本発明者らは、集団ベースのコンセンサス配列における保存されたウイルス配列の特定を可能にするか、又は単離物の個々の深層配列決定によって、ＨＩＶワクチン免疫原を設計する際に有用である、提示、Ｔ細胞のプライミング及びＨＬＡ駆動性エスケープ経路を予測することができるインフォマティクスツールを開発した。
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ＳＴＤ ＆ ＴＢ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ：Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ Ｐｒｅｖｅｎｔ ｉｏｎ、ＨＩＶ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ａｎｄ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｒｅａｓ．Ｊａｎｕａｒｙ．２０１９；ＵＮＡＩＤＳ，２０１７ Ｇｌｏｂａｌ ＨＩＶ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔ－Ｊｕｌｙ．２０１８
Ｓｉｌｉｃｉａｎｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００３）９（６）：７２７－７２８
Ｆｉｓｃｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，（２００７）１３（１）：１００－６
Ｏｎｄｏｎｄｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ，（２０１６）２４（４）：８３２－４２
；Ｂａｒｏｕｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，（２０１３）１５５（３）：５３１－９
Ｔｈｅｉｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ，（２０１６）６：３３９８７
本明細書では、少なくとも以下の実施形態が提供される。追加の実施形態は、本明細書の詳細な実施形態及び実施例に記載されている。
融合ポリペプチド
融合ポリペプチド
実施形態１：Ｇａｇ、Ｎｅｆ、Ｅｎｖ、Ｐｏｌ、Ｒｅｖ、Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ及びＶｐｕから選択される１つ以上のＨＩＶ遺伝子によってコードされる１つ以上のヒト免疫不全ウイルス－１（ＨＩＶ－１）タンパク質の複数のポリペプチドセグメントを含む、融合ポリペプチド。
実施形態２：複数のポリペプチドセグメントが、ＨＩＶ－１遺伝子Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、例えば、ＨＩＶ－１ Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ及び／又はＶｐｕ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含まない、実施形態１に記載の融合ポリペプチド。
実施形態３：複数のポリペプチドセグメントが、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、例えば、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ、Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ及び／又はＶｐｕ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含まない、実施形態１に記載の融合ポリペプチド。
実施形態４：複数のポリペプチドセグメントが、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ及びＮｅｆによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、例えば、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ、Ｐｏｌ、Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ及び／又はＶｐｕ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含まない、実施形態１に記載の融合ポリペプチド。
実施形態５：複数のポリペプチドセグメントが、ＨＩＶ－１遺伝子Ｐｏｌ及びＮｅｆによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、例えば、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ及び／又はＶｐｕ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含まない、実施形態１に記載の融合ポリペプチド。
実施形態６：複数のポリペプチドセグメントが、ＨＩＶ－１遺伝子Ｐｏｌ及びＥｎｖによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、例えば、ＨＩＶ－１ Ｇａｇ、Ｎｅｆ、Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ及び／又はＶｐｕ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含まない、実施形態１に記載の融合ポリペプチド。
実施形態７：複数のポリペプチドセグメントが、ＨＩＶ－１ Ｐｏｌ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、例えば、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｎｅｆ、Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ及び／又はＶｐｕ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含まない、実施形態１に記載の融合ポリペプチド。
実施形態８：複数のポリペプチドセグメントが、ＨＩＶ Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ、及びＶｐｕ遺伝子のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つによってコードされるセグメントを含有しない、実施形態１～７のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態９：ポリペプチドセグメントが、ウイルスプロテオーム配列の集団内の保存領域に由来する、実施形態１～８のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態１０：保存領域が、患者間集団におけるＨＩＶ－１種間で、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％超保存されている、実施形態９に記載の融合ポリペプチド。
実施形態１１：保存領域が、ＨＩＶ－１クレードＡ～Ｋのうちの１つ以上、例えば、クレードＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＧのうちの１つ以上、又はＨＩＶ－１クレードＡ～Ｋのうちの１つ以上の組換え形態、並びにそれらの組み合わせの間で保存されている、実施形態９～１０のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態１２：少なくとも５個であり最大４０個のポリペプチドセグメント、例えば、５個のポリペプチドセグメントであり最大６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個のポリペプチドセグメントを含む、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態１３：各ポリペプチドセグメントが、少なくとも８アミノ酸長であり、最大約３０、例えば、最大約５０、例えば、最大約１００、例えば、最大約２５０のアミノ酸長、例えば、少なくとも８アミノ酸長であり、最大９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０又は２５０アミノ酸長である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態１４：融合ポリペプチドの全長が、少なくとも約３５０個のアミノ酸であり最大約１０００個のアミノ酸、例えば、少なくとも約３５０個のアミノ酸であり最大約３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０又は１０００個のアミノ酸を含む、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態１５：融合ポリペプチドの全長が、少なくとも約５００個のアミノ酸であり最大約１０００個のアミノ酸、例えば、少なくとも約５００個のアミノ酸であり最大約５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０又は１０００個のアミノ酸を含む、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態１６：融合ポリペプチドの全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ、及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、少なくとも約７００アミノ酸長であり最大約８００アミノ酸長、例えば、少なくとも約７００アミノ酸長であり最大約７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、又は８００アミノ酸長である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド（例えば、配列番号３４５～３５０、４２２～４２３は、例示的な融合ポリペプチドである）。
実施形態１７：融合ポリペプチドの全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ及びＮｅｆによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、任意選択のＮ末端シグナルペプチドを含めて、少なくとも約３４０アミノ酸長であり最大約５００アミノ酸長、例えば、少なくとも約３４０アミノ酸長であり最大約３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、又は５００アミノ酸長である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド（例えば、配列番号３５１～３５６、４３０は、例示的な融合ポリペプチドである）。
実施形態１８：融合ポリペプチドの全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｐｏｌ及びＥｎｖによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、任意選択のＮ末端シグナルペプチドを含めて、少なくとも約３３５アミノ酸長であり最大約９７０アミノ酸長、例えば、少なくとも約３３５アミノ酸長であり最大約３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０又は９７０アミノ酸長である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド（例えば、配列番号３５７～３６６は、例示的な融合ポリペプチドである）。
実施形態１９：融合ポリペプチドの全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｐｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、少なくとも約６４５アミノ酸長であり最大約６７５アミノ酸長、例えば、少なくとも約６４５アミノ酸長であり最大約６５０、６５５、６６０、６７０、６７５、又は６８０アミノ酸長である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド（例えば、配列番号４０７～４１０は、例示的な融合ポリペプチドである）。
実施形態２０：融合ポリペプチドの全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｎｅｆ、及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、任意選択のＮ末端シグナルペプチドを含めて、少なくとも約３６０アミノ酸長であり最大約５１０アミノ酸長、例えば、少なくとも約３６０アミノ酸であり最大約３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、又は５１０アミノ酸長である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド（例えば、配列番号３６７～３７１、４２４、４３１～４３５は、例示的な融合ポリペプチドである）。
実施形態２１：融合ポリペプチドの全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｎｅｆ、及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、任意選択のＮ末端シグナルペプチドを含めて、少なくとも約７６０アミノ酸長であり最大約９５５アミノ酸長、例えば、少なくとも約７６０アミノ酸長であり最大約７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９５５アミノ酸長である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド（例えば、配列番号３７３～３７７、４１１は、例示的な融合ポリペプチドである）。
実施形態２２：融合ポリペプチドの全長が、８００アミノ酸以下、例えば、７９５、７９０、７８５、７８０、７７５、７７０、７６５、７６０、７５５、７５０、７４５、７４０、７３５、７３０、７２５、７２０、７１５、７１０、７０５、又は７００アミノ酸以下である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態２３：各ポリペプチドセグメントが、１つ以上の予測されるＴ細胞エピトープを含むか、又はそれらからなる、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態２４：１つ以上のヒトＨＬＡクラスＩ対立遺伝子（例えば、遺伝子１、２、３、４、５又は６つの対立遺伝子）に結合するか、又はそれによって提示される１つ以上のポリペプチドセグメントを、例えば、単一の対象内又は複数の患者間に含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態２５：少なくとも１つのヒトＨＬＡクラスＩ分子、例えば、ヒトＡ＊０２０１ ＨＬＡクラスＩ分子に結合するか、又はそれによって提示される１つ以上のポリペプチドセグメントを含む、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態２６：例えば、単一の対象内で、１つ以上のヒトＨＬＡクラスＩ対立遺伝子（例えば、１、２、３、４、５又は６つの対立遺伝子）によって提示される１つ以上の８ｍｅｒ、９ｍｅｒ、及び／又は１０ｍｅｒポリペプチドセグメントを含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態２７：１つ以上の２５ｍｅｒポリペプチドセグメントを含み、各２５ｍｅｒポリペプチドセグメントが、例えば、単一の対象内で、１つ以上のヒトＨＬＡクラスＩ対立遺伝子（例えば、１、２、３、４、５又は６つの対立遺伝子）によって提示される１つ以上の８ｍｅｒ、９ｍｅｒ、及び／又は１０ｍｅｒポリペプチドセグメントを含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態２８：例えば、単一の対象内で、１つ以上のヒトＨＬＡクラスＩＩ対立遺伝子（例えば、１、２、３、４、５又は６つの対立遺伝子）によって細胞内処理され提示される１つ以上のポリペプチドセグメントを含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態２９：ポリペプチドセグメントのうちの１つ以上が、隣接するセグメントに当接しているか、又はそれに融合している、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態３０：ポリペプチドセグメントのうちの１つ以上が、１つ以上のペプチドリンカーによって隣接するセグメントに結合している、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態３１：１つ以上のペプチドリンカーが、ポリアラニンリンカー、ポリグリシンリンカー、切断可能リンカー、可動性リンカー、剛性リンカー、Ｎｅｆ連結配列、及びそれらの組み合わせのうちの１つ以上から選択される、実施形態３０に記載の融合ポリペプチド。
実施形態３２：ポリアラニンリンカーが、２又は３個の連続するアラニン残基、例えば、ＡＡ、ＡＡＡ（配列番号３７８）、ＡＡＹ（配列番号３７９）又はＡＡＸ（配列番号３８０）を含むか、又はそれらからなり、Ｘが、任意のアミノ酸（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ）である、実施形態３１に記載の融合ポリペプチド。
実施形態３３：可動性リンカー又はポリグリシンリンカーが、ＧＧ、ＧＧＳ（配列番号４１９）、ＧＳＧ（配列番号４２０）又はＧＧＧＳ（配列番号４２１）を含むか、又はそれらからなる、実施形態３１に記載の融合ポリペプチド。
実施形態３４：切断可能リンカーが、２Ａ切断可能ペプチド、（例えば、口蹄疫ウイルス（Ｆ２Ａ）、ウマ鼻炎Ａウイルス（Ｅ２Ａ）、ブタテッショウウイルス－１（Ｐ２Ａ）及びＴｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａウイルス（Ｔ２Ａ））、フューリン認識／切断配列（例えば、ＲＥＫＲ（配列番号３８２）、ＲＲＫＲ（配列番号３８３）、ＲＡＫＲ（配列番号３８１））、Ｎｅｆ連結配列、並びにそれらの組み合わせ、誘導体又はバリアントから選択される、実施形態３１に記載の融合ポリペプチド。
実施形態３５：切断可能リンカーが、ＲＡＫＲ（配列番号３８１）、ＲＥＫＲ（配列番号３８２）及びＲＲＫＲ（配列番号３８３）からなる群から選択されるフューリン認識／切断部位を含むか、又はそれらからなる、実施形態３４に記載の融合ポリペプチド。
実施形態３６：切断可能リンカーが、ＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号３８４）、ＡＰＶＫＱＴＬＮＦＤＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３８５）、ＲＡＫＲＡＰＶＫＱＴＬＮＦＤＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３８６）、ＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３８７）、又はＥＧＲＧＳＬＬＴＣＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号３８８）と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなり、あるいはＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号３８４）、ＡＰＶＫＱＴＬＮＦＤＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３８５）、ＲＡＫＲＡＰＶＫＱＴＬＮＦＤＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３８６）、ＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３８７）、又はＥＧＲＧＳＬＬＴＣＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号３８８）のアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、実施形態３４又は３５に記載の融合ポリペプチド。
実施形態３７：Ｎｅｆ連結配列が、ＶＨＡＧＰＩＡ（配列番号３８９）、ＶＨＡＧＰＶＡ（配列番号３９０）又はＧＡＬＤＩ（配列番号３９１）と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなり、あるいはＶＨＡＧＰＩＡ（配列番号３８９）、ＶＨＡＧＰＶＡ（配列番号３９０）及びＧＡＬＤＩ（配列番号３９１）から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、実施形態３１に記載の融合ポリペプチド。
実施形態３８：複数のポリペプチドセグメントが、配列番号１～３４４から選択される少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含む、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態３９：複数のポリペプチドセグメントが、ＨＩＶ－１ Ｇａｇ遺伝子によってコードされる、１つ以上のウイルスタンパク質の１つ以上のセグメント、又はその断片若しくは部分配列を含む、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態４０：ＨＩＶ－１ Ｇａｇ遺伝子によってコードされる１つ以上のウイルスタンパク質が、ｐ７、ｐ１７、及びｐ２４から選択され、融合ポリペプチドが、いずれのｐ６タンパク質も含まない、実施形態３９に記載の融合ポリペプチド。
実施形態４１：複数のポリペプチドセグメントが、
・配列番号６８～１４６及び３３９～３４２、
・配列番号６８、６９、７２、７３、７４、７５、７６、７７、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９２、９３、１０１、１０２、１０３、１０４、１０９、１１０、１１５、１１６、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５及び１４６、
・配列番号７６、７７、８６、８７及び９２～１２４、
・配列番号７６、７７、８６、８７、９４及び９５、
・配列番号７６、８６及び９４、
・配列番号７７、８７及び９５、
・配列番号６８～７９及び９２～１２４、
・配列番号７０～７１、７６～７７及び９４～９５、
・配列番号７８、７９、９６、９９、１００、１０７、１０８、１１３、１１４、１２１、１２２、１２３、１２４、１３７及び１３８、
・配列番号７８、９９、１０７、１１３、１２１、１２３及び１３７、
・配列番号７８、７９、９０、９１、９７、９８、９９、１００、１０５、１０６、１０７、１０８、１１１、１１２、１１３、１１４、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１３７及び１３８、
・配列番号７８、９０、９７、１０５、１１１、１１７、１１９及び１３７、並びに
・配列番号７８及び１３７から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個、又はそれ以上のセグメントを含む、実施形態３９又は４０に記載の融合ポリペプチド。
・配列番号６８～１４６及び３３９～３４２、
・配列番号６８、６９、７２、７３、７４、７５、７６、７７、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９２、９３、１０１、１０２、１０３、１０４、１０９、１１０、１１５、１１６、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５及び１４６、
・配列番号７６、７７、８６、８７及び９２～１２４、
・配列番号７６、７７、８６、８７、９４及び９５、
・配列番号７６、８６及び９４、
・配列番号７７、８７及び９５、
・配列番号６８～７９及び９２～１２４、
・配列番号７０～７１、７６～７７及び９４～９５、
・配列番号７８、７９、９６、９９、１００、１０７、１０８、１１３、１１４、１２１、１２２、１２３、１２４、１３７及び１３８、
・配列番号７８、９９、１０７、１１３、１２１、１２３及び１３７、
・配列番号７８、７９、９０、９１、９７、９８、９９、１００、１０５、１０６、１０７、１０８、１１１、１１２、１１３、１１４、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１３７及び１３８、
・配列番号７８、９０、９７、１０５、１１１、１１７、１１９及び１３７、並びに
・配列番号７８及び１３７から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個、又はそれ以上のセグメントを含む、実施形態３９又は４０に記載の融合ポリペプチド。
実施形態４２：複数のポリペプチドセグメントが、３１～５３、３７～５１、１４２～１６６、１７５～１９９、１８３～１９１、２５７～２８２、２５７～２９０、２６５～２８２、２８８～３１３、２８８～３２１、２９６～３１３、３３３～３５７、３３７～３６１、３４１～３４９、３４５～３５３及び４２９～４４４から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｇａｇアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はそれ以上のセグメントを含み、アミノ酸位置が、配列番号４０４を基準とする、実施形態３９～４１のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態４３：複数のポリペプチドセグメントが、１～３０、５４～１２７、１３８～１４６、３７０～４２８及び４４５～５００から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｇａｇアミノ酸配列又はその部分配列を含むか、又はそれらからなる、１、２、３、４、５つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まず、アミノ酸位置が、配列番号４０４を基準とする、実施形態３９～４２のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態４４：複数のポリペプチドセグメントが、配列番号４４４～４４８のうちのいずれか１つのＨＩＶ－１ Ｇａｇアミノ酸配列、又は配列番号４４４～４４８のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列若しくはその部分配列を含むか、又はそれらからなる、１、２、３、４、５つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まない、実施形態３９～４３のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態４５：複数のポリペプチドセグメントが、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆ遺伝子によってコードされるウイルスタンパク質の１つ以上のセグメントを含む、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態４６：複数のポリペプチドセグメントが、
・配列番号１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１及び１７２、
・配列番号１４７、１４８、１４９、１５０、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０及び１７１、
・配列番号１４９～１５２、
・配列番号１５１及び１５２、
・配列番号１４９、１５０、１５１、１５２、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３及び１７４、
・配列番号１５１、１５２、１６１及び１６２、
・配列番号１５１及び１５２、
・配列番号１５３、１５４、１７２及び１７３、
・配列番号１５３及び１７２、
・配列番号１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２及び１７３、
・配列番号１５３及び１６５、並びに
・配列番号１５３から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも１個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個、又はそれ以上のセグメントを含む、実施形態４５に記載の融合ポリペプチド。
・配列番号１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１及び１７２、
・配列番号１４７、１４８、１４９、１５０、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０及び１７１、
・配列番号１４９～１５２、
・配列番号１５１及び１５２、
・配列番号１４９、１５０、１５１、１５２、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３及び１７４、
・配列番号１５１、１５２、１６１及び１６２、
・配列番号１５１及び１５２、
・配列番号１５３、１５４、１７２及び１７３、
・配列番号１５３及び１７２、
・配列番号１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２及び１７３、
・配列番号１５３及び１６５、並びに
・配列番号１５３から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも１個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個、又はそれ以上のセグメントを含む、実施形態４５に記載の融合ポリペプチド。
実施形態４７：複数のポリペプチドセグメントが、６４～１０２、８１～１０２、８８～９７、９１～９９、１３０～１４８、１３０～１５４、１３４～１４２、１３４～１４８、１３６～１４８、１３７～１４５、１３７～１４５及び１１７～１５４から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｎｅｆアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５個、又はそれ以上のセグメントを含み、アミノ酸位置が、配列番号４０５を基準とする、実施形態４５又は４６に記載の融合ポリペプチド。
実施形態４８：複数のポリペプチドセグメントが、１～６３、１０３～１１６及び１５５～２０６から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｎｅｆアミノ酸配列又はその部分配列を含むか、又はそれらからなる、１、２、３つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まず、アミノ酸位置が、配列番号４０５を基準とする、実施形態４５～４７のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態４９：複数のポリペプチドセグメントが、配列番号４４９～４５１のうちのいずれか１つのＨＩＶ－１ Ｎｅｆアミノ酸配列、又は配列番号４４９～４５１のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列若しくはその部分配列を含むか、又はそれらからなる、１、２、３つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まない、実施形態４５～４８のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態５０：複数のポリペプチドセグメントが、ＨＩＶ－１ Ｇａｇ及びＮｅｆ遺伝子によってコードされるウイルスタンパク質の１つ以上のセグメントを含むか、又はそれらからなる、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態５１：複数のポリペプチドセグメントが、
・配列番号６８～７９及び９２～１２４、１４９、１５０、１５１、１５２、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３及び１７４、
・配列番号７０、７１、７６、７７、９４、９５、１５１、１５２、１６１及び１６２、
・配列番号７０、７６、９４、１５１及び１６１、並びに
・配列番号７１、７７、９５、１５２及び１６２から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個、又はそれ以上のセグメントを含む、実施形態５０に記載の融合ポリペプチド。
・配列番号６８～７９及び９２～１２４、１４９、１５０、１５１、１５２、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３及び１７４、
・配列番号７０、７１、７６、７７、９４、９５、１５１、１５２、１６１及び１６２、
・配列番号７０、７６、９４、１５１及び１６１、並びに
・配列番号７１、７７、９５、１５２及び１６２から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個、又はそれ以上のセグメントを含む、実施形態５０に記載の融合ポリペプチド。
実施形態５２：Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号７０、７６、９４、１５１及び１６１、又は
・配列番号７１、７７、９５、１５２及び１６２のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、実施形態１～４及び８～５１のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
・配列番号７０、７６、９４、１５１及び１６１、又は
・配列番号７１、７７、９５、１５２及び１６２のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、実施形態１～４及び８～５１のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態５３：複数のポリペプチドセグメントが、配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態５４：複数のポリペプチドセグメントが、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ遺伝子によってコードされる１つ以上のウイルスタンパク質の１つ以上のセグメントを含む、実施形態１、２、６及び９～５３のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態５５：ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ遺伝子によってコードされる１つ以上のウイルスタンパク質が、ｇｐ１２０及びｇｐ４１から選択される、実施形態５４に記載の融合ポリペプチド。
実施形態５６：複数のポリペプチドセグメントが、
・配列番号１～６７及び３３８、
・配列番号２、３、８、９、１３、１４、１７、１８、２３、２４、２５、２６、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５８、５９、６２、６３、６４、６５、６６及び６７、
・配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、２９、３０、３７、３８、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１及び３３８、
・配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、２９、３０、３７、３８、４１及び４２、
・配列番号２８、２９、３０及び４１～５６、
・配列番号２８、２９、４１及び４２、
・配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、３７及び３８、
・配列番号４、５、１１、１２、３７及び３８、
・配列番号６、７、１５、１６、２１、２２、３０、６０及び６１、
・配列番号６、１５、２１、３０及び６０、
・配列番号１、２、３、４、５、６、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０、２７、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１及び３３８、
・配列番号１、１０、１９、２７、５５、５６及び５７、並びに
・配列番号６、１５及び６０から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個、又はそれ以上のセグメントを含む、実施形態５４又は５５に記載の融合ポリペプチド。
・配列番号１～６７及び３３８、
・配列番号２、３、８、９、１３、１４、１７、１８、２３、２４、２５、２６、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５８、５９、６２、６３、６４、６５、６６及び６７、
・配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、２９、３０、３７、３８、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１及び３３８、
・配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、２９、３０、３７、３８、４１及び４２、
・配列番号２８、２９、３０及び４１～５６、
・配列番号２８、２９、４１及び４２、
・配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、３７及び３８、
・配列番号４、５、１１、１２、３７及び３８、
・配列番号６、７、１５、１６、２１、２２、３０、６０及び６１、
・配列番号６、１５、２１、３０及び６０、
・配列番号１、２、３、４、５、６、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０、２７、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１及び３３８、
・配列番号１、１０、１９、２７、５５、５６及び５７、並びに
・配列番号６、１５及び６０から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個、又はそれ以上のセグメントを含む、実施形態５４又は５５に記載の融合ポリペプチド。
実施形態５７：複数のポリペプチドセグメントが、２８～５２、３４～４８、３４～４７、３６～４４、５９～８３、６４～８３、６６～８３、６７～７５、１１３～１３７、２３５～２５９、５８６～５９４、５８６～６１０、５８９～６０６及び５９４～６０２から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｅｎｖアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４個、又はそれ以上のセグメントを含み、アミノ酸位置が、配列番号４０３を基準とする、実施形態５４～５６のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態５８：複数のポリペプチドセグメントが、１～２７、５３～５８、８４～１１２、１３８～２３４、２６９～４７４、４９０～５０１、６１１～８５６から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｅｎｖアミノ酸配列又はその部分配列を含むか、又はそれらからなる、１、２、３、４、５、６つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まず、アミノ酸位置が、配列番号４０３を基準とする、実施形態５４～５７のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態５９：複数のポリペプチドセグメントが、配列番号４３７～４４３のうちのいずれか１つのＨＩＶ－１ Ｅｎｖアミノ酸配列、又は配列番号４３７～４４３のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列若しくはその部分配列を含むか、又はそれらからなる、１、２、３、４、５つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まない、実施形態５４～５７のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態６０：複数のポリペプチドセグメントが、ＨＩＶ－１ Ｐｏｌ遺伝子によってコードされる１つ以上のウイルスタンパク質の１つ以上のセグメントを含むか、又はそれらからなる、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態６１：ＨＩＶ－１ Ｐｏｌ遺伝子によってコードされる１つ以上のウイルスタンパク質が、プロテアーゼ（ＰＲ）、逆転写酵素（ＲＴ）、及びインテグラーゼ（ＩＮＴ）のうちの１つ以上から選択される、実施形態６０に記載の融合ポリペプチド。
実施形態６２：複数のポリペプチドセグメントが、
・配列番号１７４～３３７及び３４３～３４４、
・配列番号１７４、１７５、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２１３、２１４、２２１、２２２、２３６、２３７、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６３、２６４、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３２１及び３２２、
・配列番号１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、２２１、２２２、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０５、３０６、３０７、３０８、３１１、３１２、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６及び３３７、
・配列番号１８０、１８１、１８６、１８７、２２１、２２２、２９４、２９５、３０７、３０８、３２１及び３２２、
・配列番号１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２８２、２８３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０５、３０６、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６及び３３７、
・配列番号１７６、１７７、１８８、１８９、２１３、２１４、２２３、２２４、２５９、２６０、２８２、２８３、２９４、２９５、３０５、３０６、３１９及び３２０、
・配列番号１８０、１８１、１８６、１８７、２２１、２２２、２９４、２９５、３２１及び３２２、
・配列番号１８２～２０２、２９２～３０２、３０５及び３０６、
・配列番号１８８、１８９、２９４、２９５、３０５及び３０６、
・配列番号１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２８２、２８３、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６及び３３７、
・配列番号１７６、１７７、２１３、２１４、２２３、２２４、２５９、２６０、２８２、２８３、３１９及び３２０、
・配列番号１９２、２０１、２０２、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２９、２３０、２３１、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２６５、２７６、２７７、２９８、２９９、３０２、３１１、３１２、３２７、３２８、３３１、３３２、３３３、３３６及び３３７、
・配列番号１９２、２０１、２１５、２１７、２１９、２２９、２３０、２４０、２４１、２４３、２６５、２７６、２９８、３０２、３１１、３２７、３３１、３３３及び３３６、
・配列番号１９０、１９１、１９２、１９７、１９８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３８、２３９、２６１、２６２、２７４、２７５、２７６、２７７、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３４３、３４４、３７５及び３７６、
・配列番号１９０、１９７、２０９、２１０、２１１、２２５、２２７、２３４、２３８、２６１、２９６、３００、３０３、３２３、３２５、３２９及び３３４、並びに
・配列番号１９２、２１５、２１７、２１９、２２９、２３０、２７６、２９８、３０２、３２７、３３１、３３３及び３３６から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個、又はそれ以上のセグメントを含む、実施形態６０又は６１に記載の融合ポリペプチド。
・配列番号１７４～３３７及び３４３～３４４、
・配列番号１７４、１７５、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２１３、２１４、２２１、２２２、２３６、２３７、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６３、２６４、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３２１及び３２２、
・配列番号１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、２２１、２２２、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０５、３０６、３０７、３０８、３１１、３１２、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６及び３３７、
・配列番号１８０、１８１、１８６、１８７、２２１、２２２、２９４、２９５、３０７、３０８、３２１及び３２２、
・配列番号１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２８２、２８３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０５、３０６、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６及び３３７、
・配列番号１７６、１７７、１８８、１８９、２１３、２１４、２２３、２２４、２５９、２６０、２８２、２８３、２９４、２９５、３０５、３０６、３１９及び３２０、
・配列番号１８０、１８１、１８６、１８７、２２１、２２２、２９４、２９５、３２１及び３２２、
・配列番号１８２～２０２、２９２～３０２、３０５及び３０６、
・配列番号１８８、１８９、２９４、２９５、３０５及び３０６、
・配列番号１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２８２、２８３、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６及び３３７、
・配列番号１７６、１７７、２１３、２１４、２２３、２２４、２５９、２６０、２８２、２８３、３１９及び３２０、
・配列番号１９２、２０１、２０２、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２９、２３０、２３１、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２６５、２７６、２７７、２９８、２９９、３０２、３１１、３１２、３２７、３２８、３３１、３３２、３３３、３３６及び３３７、
・配列番号１９２、２０１、２１５、２１７、２１９、２２９、２３０、２４０、２４１、２４３、２６５、２７６、２９８、３０２、３１１、３２７、３３１、３３３及び３３６、
・配列番号１９０、１９１、１９２、１９７、１９８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３８、２３９、２６１、２６２、２７４、２７５、２７６、２７７、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３４３、３４４、３７５及び３７６、
・配列番号１９０、１９７、２０９、２１０、２１１、２２５、２２７、２３４、２３８、２６１、２９６、３００、３０３、３２３、３２５、３２９及び３３４、並びに
・配列番号１９２、２１５、２１７、２１９、２２９、２３０、２７６、２９８、３０２、３２７、３３１、３３３及び３３６から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個、又はそれ以上のセグメントを含む、実施形態６０又は６１に記載の融合ポリペプチド。
実施形態６３：複数のポリペプチドセグメントが、
・配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、２９、３０、３７、３８、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２８２、２８３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０５、３０６、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７及び３３８、
・配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、２９、３０、３７、３８、４１、４２、１７６、１７７、１８８、１８９、２１３、２１４、２２３、２２４、２５９、２６０、２８２、２８３、２９４、２９５、３０５、３０６、３１９及び３２０、
・配列番号２８、２９、３０、４１～５６、１８２～２０２、２９２～３０２、３０５及び３０６、
・配列番号２８、２９、４１、４２、１８８、１８９、２９４、２９５、３０５及び３０６、
・配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、３７、３８、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２８２、２８３、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６及び３３７、並びに
・配列番号４，５、１１、１２、３７、３８、１７６、１７７、２１３、２１４、２２３、２２４、２５９、２６０、２８２、２８３、３１９及び３２０から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個、又はそれ以上のセグメントを含む、実施形態５４～６２のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
・配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、２９、３０、３７、３８、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２８２、２８３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０５、３０６、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７及び３３８、
・配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、２９、３０、３７、３８、４１、４２、１７６、１７７、１８８、１８９、２１３、２１４、２２３、２２４、２５９、２６０、２８２、２８３、２９４、２９５、３０５、３０６、３１９及び３２０、
・配列番号２８、２９、３０、４１～５６、１８２～２０２、２９２～３０２、３０５及び３０６、
・配列番号２８、２９、４１、４２、１８８、１８９、２９４、２９５、３０５及び３０６、
・配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、３７、３８、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２８２、２８３、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６及び３３７、並びに
・配列番号４，５、１１、１２、３７、３８、１７６、１７７、２１３、２１４、２２３、２２４、２５９、２６０、２８２、２８３、３１９及び３２０から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個、又はそれ以上のセグメントを含む、実施形態５４～６２のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態６４：Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号１８８、３０５、２８、４１、２９４、４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、
・配列番号１８８、３０５、２８、４１及び２９４、
・配列番号４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、
・配列番号１８９、３０６、２９、４２、２９５、５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、
・配列番号１８９、３０６、２９、４２及び２９５、
・配列番号５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、
・配列番号３０５、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３、２９４、１７６及び１８８、
・配列番号３０６、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４、２９５、１７７及び１８９、
・配列番号３０５、２９４、２２３、２１３、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、
・配列番号３０６、２９５、２２４、２１４、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３、
・配列番号３０５、２９４、３１９、２５９、２８２、２２３、１７６及び１８８、
・配列番号３０６、２９５、３２０、２６０、２８３、２２４、１７７及び１８９、
・配列番号３０５、２２３、２９４、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、又は
・配列番号３０６、２２４、２９５、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、実施形態１、６、９～３８及び５４～６３のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
・配列番号１８８、３０５、２８、４１、２９４、４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、
・配列番号１８８、３０５、２８、４１及び２９４、
・配列番号４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、
・配列番号１８９、３０６、２９、４２、２９５、５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、
・配列番号１８９、３０６、２９、４２及び２９５、
・配列番号５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、
・配列番号３０５、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３、２９４、１７６及び１８８、
・配列番号３０６、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４、２９５、１７７及び１８９、
・配列番号３０５、２９４、２２３、２１３、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、
・配列番号３０６、２９５、２２４、２１４、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３、
・配列番号３０５、２９４、３１９、２５９、２８２、２２３、１７６及び１８８、
・配列番号３０６、２９５、３２０、２６０、２８３、２２４、１７７及び１８９、
・配列番号３０５、２２３、２９４、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、又は
・配列番号３０６、２２４、２９５、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、実施形態１、６、９～３８及び５４～６３のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態６５：複数のポリペプチドセグメントが、１４４～１６８、１５２～１６０、２９１～３１５、３２６～３５０、３２８～３５２、３３０～３５４、３３３～３５４、３３４～３４２、３３６～３４４、３３８～３４６、３７４～３９８、３８０～４０４、３８２～３９０、３８８～３９６、３９９～４２３、４００～４２４、４０６～４３０、５５３～５７７、６４２～６６６、６５０～６５８、７５９～７８３、７６７～７７５、７６８～７９２、７７６～７８４、８３４～８５８、９４０～９６４、９４７～９７１、９４８～９５６、９４８～９７２、９５５～９６３、９５６～９６４、９８０～１００３及び９８８～９９６から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｐｏｌアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、３０個、又はそれ以上のセグメントを含み、アミノ酸位置が、配列番号４０６を基準とする、実施形態６０～６４のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態６６：複数のポリペプチドセグメントが、１～５５、１１８～１２８、３２１～３２５、３５５～３６６、４３２～５４１、６０７～６４１、６６７～６８２、７０９～７４６、８２８～８３３、９２１～９３０から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｐｏｌアミノ酸配列又はその部分配列を含むか、又はそれらからなる、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まず、アミノ酸位置が、配列番号４０６を基準とする、実施形態６０～６５のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態６７：複数のポリペプチドセグメントが、配列番号４５２～４６１のうちのいずれか１つのＨＩＶ－１ Ｐｏｌアミノ酸配列、又は配列番号４５２～４６１のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列若しくはその部分配列を含むか、又はそれらからなる、１、２、３、４、５つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まない、実施形態６０～６６のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態６８：複数のポリペプチドセグメントが、配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、実施形態１、６～３８及び５４～６７のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態６９：複数のポリペプチドセグメントが、Ｇａｇ、Ｎｅｆ、及びＰｏｌ遺伝子によってコードされるウイルスタンパク質のセグメントを含むか、又はそれらからなる、実施形態１、３及び８～６８のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態７０：複数のポリペプチドセグメントが、
・配列番号７６、７７、８６、８７、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１４９、１５０、１５１、１５２、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、２２１、２２２、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０５、３０６、３０７、３０８、３１１、３１２、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３９、３４０、３４１及び３４２、並びに
・配列番号７６、７７、８６、８７、９４、９５、１５１、１５２、１８１、１８２、１８６、１８７、２２１、２２２、２９４、１９５、３０７、３０８、３２１、３２２から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個、又はそれ以上のセグメントを含む、実施形態６９に記載の融合ポリペプチド。
・配列番号７６、７７、８６、８７、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１４９、１５０、１５１、１５２、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、２２１、２２２、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０５、３０６、３０７、３０８、３１１、３１２、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３９、３４０、３４１及び３４２、並びに
・配列番号７６、７７、８６、８７、９４、９５、１５１、１５２、１８１、１８２、１８６、１８７、２２１、２２２、２９４、１９５、３０７、３０８、３２１、３２２から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個、又はそれ以上のセグメントを含む、実施形態６９に記載の融合ポリペプチド。
実施形態７１：Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号７６、８６、９４、１８０、１８６、２２１、２９４、３０７、３２１及び１５１、又は
・配列番号７７、８７、９５、１８１、１８７、２２２、２９５、３０８、３２２及び１５２のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、実施形態６９又は７０に記載の融合ポリペプチド。
・配列番号７６、８６、９４、１８０、１８６、２２１、２９４、３０７、３２１及び１５１、又は
・配列番号７７、８７、９５、１８１、１８７、２２２、２９５、３０８、３２２及び１５２のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、実施形態６９又は７０に記載の融合ポリペプチド。
実施形態７２：複数のポリペプチドセグメントが、配列番号３４５～３５０、表１中の配列、及び配列番号４２２～４２４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３５０、表１中の配列、及び配列番号４２２～４２４のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、実施形態６９～７１のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態７３：複数のポリペプチドセグメントが、Ｇａｇ、Ｐｏｌ、Ｅｎｖ、及びＮｅｆ遺伝子によってコードされるウイルスタンパク質のセグメントを含むか、又はそれらからなり、複数のポリペプチドセグメントの各々が、ヒトＨＬＡ対立遺伝子Ａ＊０２０１に結合するか、又はそれによって提示され得る、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態７４：複数のポリペプチドセグメントの各々が、８～３５アミノ酸長、例えば、９～３４アミノ酸長、例えば、９～２５アミノ酸長である、実施形態７３に記載の融合ポリペプチド。
実施形態７５：複数のポリペプチドセグメントが、
・配列番号６、７、１５、１６、２１、２２、３０、６０、６１、７８、７９、９６、９９、１００、１０７、１０８、１１３、１１４、１２１、１２２、１２３、１２４、１３７、１３８、１５３、１５４、１７２、１７３、１９２、２０１、２０２、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２９、２３０、２３１、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２６５、２７６、２７７、２９８、２９９、３０２、３１１、３１２、３２７、３２８、３３１、３３２、３３３、３３６及び３３７、
・配列番号６、１５、２１、３０、６０、７８、９９、１０７、１１３、１２１、１２３、１３７、１５３、１７２、１９２、２０１、２１５、２１７、２１９、２２９、２３０、２４０、２４１、２４３、２６５、２７６、２９８、３０２、３１１、３２７、３３１、３３３及び３３６、
・配列番号１、２、３、４、５、６、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０、２７、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、７８、７９、９０、９１、９７、９８、９９、１００、１０５、１０６、１０７、１０８、１１１、１１２、１１３、１１４、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１３７、１３８、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１９０、１９１、１９２、１９７、１９８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３８、２３９、２６１、２６２、２７４、２７５、２７６、２７７、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３４３及び３４４、
・配列番号１、１０、１９、２７、５５、５６、５７、７８、９０、９７、１０５、１１１、１１７、１１９、１３７、１５３、１６５、１９０、１９７、２０９、２１０、２１１、２２５、２２７、２３４、２３８、２６１、２９６、３００、３０３、３２３、３２５、３２９及び３３４から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個、又はそれ以上のセグメントを含む、実施形態７３又は７４に記載の融合ポリペプチド。
・配列番号６、７、１５、１６、２１、２２、３０、６０、６１、７８、７９、９６、９９、１００、１０７、１０８、１１３、１１４、１２１、１２２、１２３、１２４、１３７、１３８、１５３、１５４、１７２、１７３、１９２、２０１、２０２、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２９、２３０、２３１、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２６５、２７６、２７７、２９８、２９９、３０２、３１１、３１２、３２７、３２８、３３１、３３２、３３３、３３６及び３３７、
・配列番号６、１５、２１、３０、６０、７８、９９、１０７、１１３、１２１、１２３、１３７、１５３、１７２、１９２、２０１、２１５、２１７、２１９、２２９、２３０、２４０、２４１、２４３、２６５、２７６、２９８、３０２、３１１、３２７、３３１、３３３及び３３６、
・配列番号１、２、３、４、５、６、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０、２７、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、７８、７９、９０、９１、９７、９８、９９、１００、１０５、１０６、１０７、１０８、１１１、１１２、１１３、１１４、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１３７、１３８、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１９０、１９１、１９２、１９７、１９８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３８、２３９、２６１、２６２、２７４、２７５、２７６、２７７、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３４３及び３４４、
・配列番号１、１０、１９、２７、５５、５６、５７、７８、９０、９７、１０５、１１１、１１７、１１９、１３７、１５３、１６５、１９０、１９７、２０９、２１０、２１１、２２５、２２７、２３４、２３８、２６１、２９６、３００、３０３、３２３、３２５、３２９及び３３４から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２個のポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個、又はそれ以上のセグメントを含む、実施形態７３又は７４に記載の融合ポリペプチド。
実施形態７６：Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号２０１、７８、１０７、９６、２２９、１７２、３２７、６、３３３、２４３、３３１、１９２、２６５、３１１、１３７、１５、１２３、３０、３３６、３０２、１５３、２１９、２９８、１２１、２３０、２４０、６０、２４１、２７６、１１３、９９、２１、２１７及び２１５、
・配列番号７８、２９６、１、３３９、１９７、３２９、２３２、３２３、３０３、２３４、９０、２６１、２７４、２３８、２１１、３２５、１３７、２２７、２０９、１９０、３４１、５７、２２５、２７、２１０、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００、又は
・配列番号２９６、１、７８、１９７、３３９、２２７、２６１、２７４、２３８、３２５、１３７、３２９、３０３、２３４、９０、２３２、２７、５７、２２５、３２３、１９０、３４１、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、実施形態７３～７５のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
・配列番号２０１、７８、１０７、９６、２２９、１７２、３２７、６、３３３、２４３、３３１、１９２、２６５、３１１、１３７、１５、１２３、３０、３３６、３０２、１５３、２１９、２９８、１２１、２３０、２４０、６０、２４１、２７６、１１３、９９、２１、２１７及び２１５、
・配列番号７８、２９６、１、３３９、１９７、３２９、２３２、３２３、３０３、２３４、９０、２６１、２７４、２３８、２１１、３２５、１３７、２２７、２０９、１９０、３４１、５７、２２５、２７、２１０、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００、又は
・配列番号２９６、１、７８、１９７、３３９、２２７、２６１、２７４、２３８、３２５、１３７、３２９、３０３、２３４、９０、２３２、２７、５７、２２５、３２３、１９０、３４１、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、実施形態７３～７５のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態７７：複数のポリペプチドセグメントが、配列番号３６７～３７７、４１１、４３１～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３６７～３７７、４１１、４３１～４３５のうちのいずれか１つと８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、実施形態７３～７６のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態７８：融合ポリペプチドが、アミノ酸配列ＹＭＤＤ（配列番号４６２）又はＹＶＤＤ（配列番号４６３）を含まない、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態７９：融合ポリペプチドが、配列番号２１５、２１６、２１７、２１８、２１９及び２２０から選択される１つ以上のアミノ酸配列を含まない、実施形態７８に記載の融合ポリペプチド。
実施形態８０：融合ポリペプチドが、配列番号２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、３４３及び３４４から選択される１つ以上のアミノ酸配列を含まない、実施形態７８又は７９に記載の融合ポリペプチド。
実施形態８１：配列番号３４５～３５２、３５７～３６２、３６７、３７３、４０７～４１１若しくは４２２～４２４のアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３５２、３５７～３６２、３６７、３７３、４０７～４１１、４２２～４２４及び４３１～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む、融合ポリペプチド。
実施形態８２：Ｎ末端シグナルペプチド又はリーダー配列を含む、実施形態１～８１のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態８３：シグナルペプチド又はリーダー配列が、血清タンパク質、サイトカイン、ケモカイン、シャペロンタンパク質、インバリアントタンパク質、及びタンパク質をリソソーム区画に指向するタンパク質から選択されるソースタンパク質に由来する、実施形態８２に記載の融合ポリペプチド。
実施形態８４：シグナルペプチド又はリーダー配列が、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２、ＧＭ－ＣＳＦ）、組織型プラスミノゲン活性化因子（ＰＬＡＴ、ｔ－ＰＡ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド７（ＣＣＬ７、ＭＣＰ－３）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１０（ＣＸＣＬ１０、ＩＰ－１０）、カテニンベータ１（ＣＴＮＮＢ１）、ＣＤ７４（ｐ３３；ＤＨＬＡＧ；ＨＬＡＤＧ；Ｉａ－ガンマ、インバリアント鎖）、血清アルブミン（ＡＬＢ）、ポリユビキチンＢ／Ｃ（ＵＢＢ／ＵＢＣ）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、水疱性口内炎ウイルスＧタンパク質（ＶＳＶ－Ｇ）、リソソーム関連膜タンパク質１（ＬＡＭＰ－１）及びリソソーム関連膜タンパク質２（ＬＡＭＰ－２）からなる群から選択されるソースタンパク質に由来する、実施形態８２又は８３に記載の融合ポリペプチド。
実施形態８５：シグナルペプチド又はリーダー配列が、配列番号３９３～４０２及び４１２～４１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３９３～４０２及び４１２～４１３のうちのいずれか１つと少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列から選択される、実施形態８２～８４のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態８６：融合ポリペプチドが、組換え産生されるか又は化学的に合成される、実施形態１～８５のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態８７：融合ポリペプチドが、ヒトにおける免疫応答を誘導、促進、又は刺激することができる、実施形態１～８６のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態８８：融合ポリペプチドが、ヒトにおけるＨＩＶ－１に対する免疫応答を誘導、促進、又は刺激することができる、実施形態１～８７のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
実施形態８９：融合ポリペプチドが、単球由来樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞から選択される１つ以上の細胞型の増殖及び／又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができる、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の融合ポリペプチド。
ポリヌクレオチド、リポプレックス、発現カセット、ベクター、宿主細胞
ポリヌクレオチド、リポプレックス、発現カセット、ベクター、宿主細胞
実施形態９０：実施形態１～８９のいずれか１つに記載の１つ以上の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
実施形態９１：ポリヌクレオチドが、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、自己増幅ＲＮＡ（ＳＡＭ）、自己複製ＲＮＡ、又は自己増幅レプリコンＲＮＡ（ＲｅｐＲＮＡ）を含むか、又はそれらの形態である、実施形態９０に記載のポリヌクレオチド。
実施形態９２：ポリヌクレオチドが、１つ以上の自己複製又は自己増幅アルファウイルスレプリコンを含む、実施形態９１に記載のポリヌクレオチド。
実施形態９３：配列番号４１４～４１８のうちのいずれか１つの核酸配列、又は配列番号４１４～４１８のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列を含む、実施形態９０～９２のいずれか１つに記載のポリヌクレオチド。
実施形態９４：実施形態９０～９３のいずれか１つに記載のポリヌクレオチドを含む、リポプレックス、例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）。
実施形態９５：１つ以上の調節配列に作動可能に連結された実施形態９０～９３のいずれか１つに記載のポリヌクレオチドを含む、発現カセット。
実施形態９６：ポリヌクレオチドが、構成的プロモーターに作動可能に連結され、その制御下にある、実施形態９５に記載の発現カセット。
実施形態９７：プロモーターが、ＣＭＶプロモーター、ＣＡＧプロモーター、及びＥＦ１ａプロモーターから選択される、実施形態９５又は９６に記載の発現カセット。
実施形態９８：実施形態９０～９３のいずれか１つに記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は実施形態９５～９７のいずれか１つに記載の発現カセットを含む、ベクター。
実施形態９９：ベクターが、プラスミドベクター、細菌ベクター、又はウイルスベクターである、実施形態９８に記載のベクター。
実施形態１００：ベクターが、ウイルスベクター又はウイルス発現ベクターである、実施形態９８又は９９に記載のベクター。
実施形態１０１：ウイルスベクター又はウイルス発現ベクターが、ＤＮＡウイルス又はＲＮＡウイルスに由来する、実施形態９８～１００のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態１０２：ウイルスベクター又はウイルス発現ベクターが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、アレナウイルス、アルファウイルス、ポックスウイルス、サイトメガロウイルス、ラブドウイルス、水疱性口内炎ウイルス、フラビウイルス、マラバウイルス、及びワクシニアウイルスからなる群から選択されるウイルスに由来する、実施形態９８～１０１のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態１０３：ウイルスベクター又はウイルス発現ベクターが、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ヘルペスウイルス科（例えば、サイトメガロウイルス）、ポックスウイルス科（例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ））、パラミクソウイルス科（例えば、麻疹ウイルス）、フラビウイルス科（例えば、黄色熱ウイルス）、ラブドウイルス科（例えば、ベシクロウイルス、例えば、マラバベシクロウイルス）、トガウイルス科（例えば、アルファウイルス）から選択される分類学的ファミリーからのウイルスに由来する、実施形態９８～１０２のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態１０４：ウイルスベクター又はウイルス発現ベクターが、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）、カリマンマレナウイルス（別名、ピチンデマンマレナウイルス又はピチンデアレナウイルス）、グアナリトウイルス（ＧＴＯＶ）、ジュニンウイルス（ＪＵＮＶ）、ラッサウイルス（ＬＡＳＶ）、ルヨウイルス（ＬＵＪＶ）、マチュポウイルス（ＭＡＣＶ）、サビアウイルス（ＳＡＢＶ）、及びホワイトウォーターアロヨウイルス（ＷＷＡＶ）から選択されるアレナウイルスベクターである、実施形態９８～１０３のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態１０５：ウイルスベクター又はウイルス発現ベクターが、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）又はカリマンマレナウイルス（別名、ピチンデマンマレナウイルス又はピチンデアレナウイルス）から選択されるアレナウイルスベクターである、実施形態１０４に記載のベクター。
実施形態１０６：ウイルスベクター又はウイルス発現ベクターが、ヒトアデノウイルス又はサルアデノウイルス（例えば、チンパンジーアデノウイルス、ゴリラアデノウイルス、又はアカゲザルアデノウイルス）である、実施形態９８～１０３のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態１０７：ウイルスベクター又はウイルス発現ベクターが、アデノウイルス血清型５（Ａｄ５）、アデノウイルス血清型２６（Ａｄ２６）、アデノウイルス血清型３４（Ａｄ３４）、アデノウイルス血清型３５（Ａｄ３５）、アデノウイルス血清型４８（Ａｄ４８）、チンパンジーアデノウイルス（例えば、ＣｈＡｄ３（ＡｄＣ３）、ＣｈＡｄ５（ＡｄＣ５）、ＣｈＡｄ６（ＡｄＣ６）、ＣｈＡｄ７（ＡｄＣ７）、ＣｈＡｄ８（ＡｄＣ８）、ＣｈＡｄ９（ＡｄＣ９）、ＣｈＡｄ１０（ＡｄＣ１０）、ＣｈＡｄ１１（ＡｄＣ１１）、ＣｈＡｄ１７（ＡｄＣ１７）、ＣｈＡｄ１６（ＡｄＣ１６）、ＣｈＡｄ１９（ＡｄＣ１９）、ＣｈＡｄ２０（ＡｄＣ２０）、ＣｈＡｄ２２（ＡｄＣ２２）、ＣｈＡｄ２４（ＡｄＣ２４）、ＣｈＡｄＹ２５、ＣｈＡｄ２６（ＡｄＣ２６）、ＣｈＡｄ２８（ＡｄＣ２８）、ＣｈＡｄ３０（ＡｄＣ３０）、ＣｈＡｄ３１（ＡｄＣ３１）、ＣｈＡｄ３７（ＡｄＣ３７）、ＣｈＡｄ３８（ＡｄＣ３８）、ＣｈＡｄ４３（ＡｄＣ４３）、ＣｈＡｄ４４（ＡｄＣ４４）、ＣｈＡｄ５５（ＡｄＣ５５）、ＣｈＡｄ６３（ＡｄＣ６３）、ＣｈＡｄＶ６３、ＣｈＡｄ６８（ＡｄＣ６８）、ＣｈＡｄ７３（ＡｄＣ７３）、ＣｈＡｄ８２（ＡｄＣ８２）、ＣｈＡｄ８３（ＡｄＣ８３）、ＣｈＡｄ１４３（ＡｄＣ１４３）、ＣｈＡｄ１４４（ＡｄＣ１４４）、ＣｈＡｄ１４５（ＡｄＣ１４５）、ＣｈＡｄ１４７（ＡｄＣ１４７））、ゴリラアデノウイルス（例えば、ＧＣ４４、ＧＣ４５、ＧＣ４６）及びアカゲザルアデノウイルス（例えば、ＲｈＡｄ５１、ＲｈＡｄ５２、ＲｈＡｄ５３、ＲｈＡｄ５４、ＲｈＡｄ５５、ＲｈＡｄ５６、ＲｈＡｄ５７、ＲｈＡｄ５８、ＲｈＡｄ５９、ＲｈＡｄ６０、ＲｈＡｄ６１、ＲｈＡｄ６２、ＲｈＡｄ６３、ＲｈＡｄ６４、ＲｈＡｄ６５、ＲｈＡｄ６６）から選択されるアデノウイルスベクターである、実施形態１０６に記載のベクター。
実施形態１０８：ウイルスベクター又はウイルス発現ベクターが、複製欠陥、複製欠損、複製弱毒化又は複製可能である、実施形態９８～１０７のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態１０９：ウイルスベクター又はウイルス発現ベクターが、配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含むアデノウイルスベクターである、実施形態９８～１０８のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態１１０：ベクターが、配列番号３４５及び３４６、配列番号３４７及び３４８、配列番号３４９及び３５０、配列番号３５１及び３５２、配列番号４３０及び３５２、配列番号３５７及び３５８、配列番号３６０及び３６２、配列番号３５９及び３６１、配列番号３５１及び３５７、配列番号３５１及び３５８、配列番号３５１及び３５９、配列番号３５１及び３６０、配列番号３５１及び３６１、配列番号３５１及び３６２、配列番号３５１及び４０７、配列番号３５１及び４０８、配列番号３５１及び４０９、配列番号３５１及び４１０、配列番号３５２及び３５７、配列番号３５２及び３５８、配列番号３５２及び３５９、配列番号３５２及び３６０、配列番号３５２及び３６１、配列番号３５２及び３６２、配列番号３５２及び４０７、配列番号３５２及び４０８、配列番号３５２及び４０９、配列番号３５２及び４１０、配列番号４３０及び３５７、配列番号４３０及び３５８、配列番号４３０及び３５９、配列番号４３０及び３６０、配列番号４３０及び３６１、配列番号４３０及び３６２、配列番号４０７及び４０９、配列番号４０７及び４０８、配列番号４０８及び４１０、又は配列番号４０９及び４１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む、実施形態９８～１０９のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態１１１：実施形態９０～９３のいずれか１つに記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は実施形態９８～１１０のいずれか１つに記載の１つ以上のベクターを含む、宿主細胞。
実施形態１１２：１つ以上のポリヌクレオチドが、宿主細胞ゲノムに組み込まれていない、例えば、エピソーム性である、実施形態１１１に記載の宿主細胞。
実施形態１１３：１つ以上のポリヌクレオチドが、宿主細胞ゲノムに組み込まれている、実施形態１１１に記載の宿主細胞。
実施形態１１４：宿主細胞が、哺乳動物細胞、例えば、ヒト細胞、例えば、ＢＨＫ－２１、Ａ５４９、Ｖｅｒｏ、ＨＥＫ２９３（例えば、ＨＥＫ２９３Ｅ、ＨＥＫ２９３Ｆ、ＨＥＫ２９３Ｈ、ＨＥＫ２９３Ｔ、Ｅｘｐｉ２９３（商標））細胞、ＭＤＣＫ、Ｃａｃｏ－２及びＣａｌｕ－３から選択される細胞株である、実施形態１１１～１１３のいずれか１つに記載の宿主細胞。
実施形態１１５：宿主細胞が、インビトロである、実施形態１１１～１１４のいずれか１つに記載の宿主細胞。
実施形態１１６：宿主細胞が、インビボである、実施形態１１１～１１４のいずれか１つに記載の宿主細胞。
組成物
組成物
実施形態１１７：実施形態１～８９のいずれか１つに記載の融合ポリペプチドのうちの１つ以上、又は実施形態９０～９３のいずれか１つに記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は実施形態９８～１１０のいずれか１つに記載の１つ以上のベクター、及び薬学的に許容可能な担体を含む、免疫原性組成物。
実施形態１１８：実施形態１～８９のいずれか１つに記載の融合ポリペプチドのうちの２つ以上、又は実施形態９０～９３のいずれか１つに記載の２つ以上のポリヌクレオチド、又は実施形態９８～１１０のいずれか１つに記載の２つ以上のベクターを含む、実施形態１１７に記載の免疫原性組成物。
実施形態１１９：１つ以上のポリヌクレオチドが、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、又は自己複製ＲＮＡを含むか、又はそれらの形態である、実施形態１１７～１１８のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
実施形態１２０：
１）Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号７０、７６、９４、１５１及び１６１、又は
・配列番号７１、７７、９５、１５２及び１６２のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチドと、
２）Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号１８８、３０５、２８、４１、２９４、４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、
・配列番号１８８、３０５、２８、４１及び２９４、
・配列番号４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、
・配列番号１８９、３０６、２９、４２、２９５、５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、
・配列番号１８９、３０６、２９、４２及び２９５、
・配列番号５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、
・配列番号３０５、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３、２９４、１７６及び１８８、
・配列番号３０６、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４、２９５、１７７及び１８９、
・配列番号３０５、２９４、２２３、２１３、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、
・配列番号３０６、２９５、２２４、２１４、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３、
・配列番号３０５、２９４、３１９、２５９、２８２、２２３、１７６及び１８８、
・配列番号３０６、２９５、３２０、２６０、２８３、２２４、１７７及び１８９、
・配列番号３０５、２２３、２９４、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、又は
・配列番号３０６、２２４、２９５、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチドと、を含む、実施形態１１７又は１１８に記載の免疫原性組成物。
１）Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号７０、７６、９４、１５１及び１６１、又は
・配列番号７１、７７、９５、１５２及び１６２のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチドと、
２）Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号１８８、３０５、２８、４１、２９４、４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、
・配列番号１８８、３０５、２８、４１及び２９４、
・配列番号４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、
・配列番号１８９、３０６、２９、４２、２９５、５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、
・配列番号１８９、３０６、２９、４２及び２９５、
・配列番号５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、
・配列番号３０５、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３、２９４、１７６及び１８８、
・配列番号３０６、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４、２９５、１７７及び１８９、
・配列番号３０５、２９４、２２３、２１３、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、
・配列番号３０６、２９５、２２４、２１４、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３、
・配列番号３０５、２９４、３１９、２５９、２８２、２２３、１７６及び１８８、
・配列番号３０６、２９５、３２０、２６０、２８３、２２４、１７７及び１８９、
・配列番号３０５、２２３、２９４、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、又は
・配列番号３０６、２２４、２９５、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチドと、を含む、実施形態１１７又は１１８に記載の免疫原性組成物。
実施形態１２１：１つ以上のアデノウイルスベクターを含み、各アデノウイルスベクターが、配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、実施形態１１７～１２０のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
実施形態１２２：１つ以上のウイルスベクターを含み、各ウイルスベクターが、配列番号３４５及び３４６、配列番号３４７及び３４８、配列番号３４９及び３５０、配列番号３５１及び３５２、配列番号４３０及び３５２、配列番号３５７及び３５８、配列番号３６０及び３６２、配列番号３５９及び３６１、配列番号３５１及び３５７、配列番号３５１及び３５８、配列番号３５１及び３５９、配列番号３５１及び３６０、配列番号３５１及び３６１、配列番号３５１及び３６２、配列番号３５１及び４０７、配列番号３５１及び４０８、配列番号３５１及び４０９、配列番号３５１及び４１０、配列番号３５２及び３５７、配列番号３５２及び３５８、配列番号３５２及び３５９、配列番号３５２及び３６０、配列番号３５２及び３６１、配列番号３５２及び３６２、配列番号３５２及び４０７、配列番号３５２及び４０８、配列番号３５２及び４０９、配列番号３５２及び４１０、配列番号４３０及び３５７、配列番号４３０及び３５８、配列番号４３０及び３５９、配列番号４３０及び３６０、配列番号４３０及び３６１、配列番号４３０及び３６２、配列番号４０７及び４０９、配列番号４０７及び４０８、配列番号４０８及び４１０、又は配列番号４０９及び４１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、実施形態１１７～１２１のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
実施形態１２３：
１）配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合ポリペプチドと、
２）配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合ポリペプチドと、を含む、実施形態１１７～１２２のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
１）配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合ポリペプチドと、
２）配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合ポリペプチドと、を含む、実施形態１１７～１２２のいずれか１つに記載の免疫原性組成物。
実施形態１２４：実施形態１～８９のいずれか１つに記載の融合ポリペプチドのうちの１つ以上、又は実施形態９０～９３のいずれか１つに記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は実施形態９８～１１０のいずれか１つに記載の１つ以上のベクター、及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
実施形態１２５：２つ以上の融合ポリペプチド、２つ以上のポリヌクレオチド、又は２つ以上のベクターを含む、実施形態１２４に記載の医薬組成物。
実施形態１２６：アジュバント、免疫刺激剤、洗剤、ミセル形成剤、及び油のうちの１つ以上を更に含む、実施形態１２４又は１２５に記載の医薬組成物。
実施形態１２７：免疫調節剤が、トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧ、並びにそれらの組み合わせ及び機能的バリアント）、例えば、病原体活性化分子パターン（ＰＡＭＰ）、シトシン－リン酸塩－グアノシン（ＣｐＧ）オリゴデオキシヌクレオチド、及び免疫刺激性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ、例えば、ＣＶ８１０２））阻害性免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤又は刺激性免疫チェックポイントタンパク質の刺激剤から選択される、実施形態１２６に記載の医薬組成物。
実施形態１２８：静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜（例えば、口腔内、鼻腔内、直腸内、膣内）からなる群から選択される経路を介した投与のために製剤化されている、実施形態１２４～１２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１２９：液体として製剤化されている、実施形態１２４～１２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１３０：組成物が凍結乾燥されている、実施形態１２４～１２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
キット
キット
実施形態１３１：実施形態１～８９のいずれか１つに記載の融合ポリペプチドのうちの１つ以上、又は実施形態９０～９３のいずれか１つに記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は実施形態９８～１１０のいずれか１つに記載の１つ以上のベクター、又は実施形態１１７～１２１のいずれか１つに記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は実施形態１２４～１３０のいずれか１つに記載の１つ以上の医薬組成物の、１つ以上の単位用量を含む、キット。
実施形態１３２：１つ以上の単位用量が、単一の容器内にある、実施形態１３１に記載のキット。
実施形態１３３：１つ以上の単位用量が、２つ以上の別個の容器内にある、実施形態１３１に記載のキット。
実施形態１３４：バイアル、アンプル、及び予備装填されたシリンジからなる群から選択される１つ以上の容器を含む、実施形態１３１～１３３のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１３５：１つ以上の融合ポリペプチド、１つ以上のポリヌクレオチド、又は１つ以上のベクターを水溶液中に含む１つ以上の容器を含む、実施形態１３１～１３４のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１３６：１つ以上の単位用量が同じである、実施形態１３１～１３５のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１３７：１つ以上の単位用量が異なる、実施形態１３１～１３５のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１３８：実施形態９８～１１０のいずれか１つに記載の１つ以上のウイルスベクターの１つ以上の単位用量を含み、単位用量が、約１０３～約１０１５ウイルスフォーカス形成単位（ＦＦＵ）又はプラーク形成単位（ＰＦＵ）又は感染単位（ＩＵ）又はウイルス粒子（ｖｐ）、例えば、約１０４～約１０７ウイルスＦＦＵ又はＰＦＵ又はＩＵ又はｖｐ、例えば、約１０３～約１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、１０１１、１０１２、１０１３、１０１４又は１０１５ウイルスＦＦＵ又はＰＦＵ又はＩＵ又はｖｐの範囲内である、実施形態１３１～１３７のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１３９：実施形態１～８９のいずれか１つに記載の融合ポリペプチドのうちの２つ以上、又は実施形態９０～９３のいずれか１つに記載の２つ以上のポリヌクレオチド、又は実施形態９８～１１０のいずれか１つに記載の２つ以上のベクターを含む、実施形態１３１～１３８のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１４０：融合ポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチド又は融合ポリペプチドを発現する２つ以上のベクターを含み、融合ポリペプチドが、
１）Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号７０、７６、９４、１５１及び１６１、又は
・配列番号７１、７７、９５、１５２及び１６２のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチドと、
２）Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号１８８、３０５、２８、４１、２９４、４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、
・配列番号１８８、３０５、２８、４１及び２９４、
・配列番号４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、
・配列番号１８９、３０６、２９、４２、２９５、５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、
・配列番号１８９、３０６、２９、４２及び２９５、
・配列番号５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、
・配列番号３０５、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３、２９４、１７６及び１８８、
・配列番号３０６、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４、２９５、１７７及び１８９、
・配列番号３０５、２９４、２２３、２１３、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、
・配列番号３０６、２９５、２２４、２１４、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３、
・配列番号３０５、２９４、３１９、２５９、２８２、２２３、１７６及び１８８、
・配列番号３０６、２９５、３２０、２６０、２８３、２２４、１７７及び１８９、
・配列番号３０５、２２３、２９４、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、又は
・配列番号３０６、２２４、２９５、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチドと、を含む、実施形態１３９に記載のキット。
１）Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号７０、７６、９４、１５１及び１６１、又は
・配列番号７１、７７、９５、１５２及び１６２のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチドと、
２）Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号１８８、３０５、２８、４１、２９４、４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、
・配列番号１８８、３０５、２８、４１及び２９４、
・配列番号４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、
・配列番号１８９、３０６、２９、４２、２９５、５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、
・配列番号１８９、３０６、２９、４２及び２９５、
・配列番号５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、
・配列番号３０５、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３、２９４、１７６及び１８８、
・配列番号３０６、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４、２９５、１７７及び１８９、
・配列番号３０５、２９４、２２３、２１３、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、
・配列番号３０６、２９５、２２４、２１４、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３、
・配列番号３０５、２９４、３１９、２５９、２８２、２２３、１７６及び１８８、
・配列番号３０６、２９５、３２０、２６０、２８３、２２４、１７７及び１８９、
・配列番号３０５、２２３、２９４、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、又は
・配列番号３０６、２２４、２９５、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチドと、を含む、実施形態１３９に記載のキット。
実施形態１４１：融合ポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチド又は融合ポリペプチドを発現する２つ以上のベクターを含み、融合ポリペプチドが、
１）配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列をコードする１つ以上のポリヌクレオチド又はそれを発現することができる１つ以上のベクターを含む１つ以上の融合ポリペプチドと、
２）配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列をコードする１つ以上のポリヌクレオチド又はそれを発現することができる１つ以上のベクターを含む１つ以上の融合ポリペプチドと、を含む、実施形態１３９に記載のキット。
１）配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列をコードする１つ以上のポリヌクレオチド又はそれを発現することができる１つ以上のベクターを含む１つ以上の融合ポリペプチドと、
２）配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列をコードする１つ以上のポリヌクレオチド又はそれを発現することができる１つ以上のベクターを含む１つ以上の融合ポリペプチドと、を含む、実施形態１３９に記載のキット。
実施形態１４２：融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド又は融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターを含み、融合ポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号２０１、７８、１０７、９６、２２９、１７２、３２７、６、３３３、２４３、３３１、１９２、２６５、３１１、１３７、１５、１２３、３０、３３６、３０２、１５３、２１９、２９８、１２１、２３０、２４０、６０、２４１、２７６、１１３、９９、２１、２１７及び２１５、
・配列番号７８、２９６、１、３３９、１９７、３２９、２３２、３２３、３０３、２３４、９０、２６１、２７４、２３８、２１１、３２５、１３７、２２７、２０９、１９０、３４１、５７、２２５、２７、２１０、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００、又は
・配列番号２９６、１、７８、１９７、３３９、２２７、２６１、２７４、２３８、３２５、１３７、３２９、３０３、２３４、９０、２３２、２７、５７、２２５、３２３、１９０、３４１、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、実施形態１３１～１４１のいずれか１つに記載のキット。
・配列番号２０１、７８、１０７、９６、２２９、１７２、３２７、６、３３３、２４３、３３１、１９２、２６５、３１１、１３７、１５、１２３、３０、３３６、３０２、１５３、２１９、２９８、１２１、２３０、２４０、６０、２４１、２７６、１１３、９９、２１、２１７及び２１５、
・配列番号７８、２９６、１、３３９、１９７、３２９、２３２、３２３、３０３、２３４、９０、２６１、２７４、２３８、２１１、３２５、１３７、２２７、２０９、１９０、３４１、５７、２２５、２７、２１０、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００、又は
・配列番号２９６、１、７８、１９７、３３９、２２７、２６１、２７４、２３８、３２５、１３７、３２９、３０３、２３４、９０、２３２、２７、５７、２２５、３２３、１９０、３４１、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、実施形態１３１～１４１のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１４３：融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド又は融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターを含み、融合ポリペプチドが、配列番号３４５～３７７、４１１、４２２～４２４及び４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４１１、４２２～４２４及び４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、実施形態１３１～１４２のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１４４：１つ以上のアデノウイルスベクターを含み、各アデノウイルスベクターが、配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、実施形態１３１～１４３のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１４５：１つ以上のウイルスベクターを含み、各ウイルスベクターが、配列番号３４５及び３４６、配列番号３４７及び３４８、配列番号３４９及び３５０、配列番号３５１及び３５２、配列番号４３０及び３５２、配列番号３５７及び３５８、配列番号３６０及び３６２、配列番号３５９及び３６１、配列番号３５１及び３５７、配列番号３５１及び３５８、配列番号３５１及び３５９、配列番号３５１及び３６０、配列番号３５１及び３６１、配列番号３５１及び３６２、配列番号３５１及び４０７、配列番号３５１及び４０８、配列番号３５１及び４０９、配列番号３５１及び４１０、配列番号３５２及び３５７、配列番号３５２及び３５８、配列番号３５２及び３５９、配列番号３５２及び３６０、配列番号３５２及び３６１、配列番号３５２及び３６２、配列番号３５２及び４０７、配列番号３５２及び４０８、配列番号３５２及び４０９、配列番号３５２及び４１０、配列番号４３０及び３５７、配列番号４３０及び３５８、配列番号４３０及び３５９、配列番号４３０及び３６０、配列番号４３０及び３６１、配列番号４３０及び３６２、配列番号４０７及び４０９、配列番号４０７及び４０８、配列番号４０８及び４１０、又は配列番号４０９及び４１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む、実施形態１３１～１４４のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１４６：１つ以上の追加の治療薬の１つ以上の単位用量を更に含む、実施形態１３１～１４５のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１４７：潜在性ＨＩＶを活性化する１つ以上の薬剤、例えば、１つ以上の潜伏感染再活性化剤（ＬＲＡ）を含む、実施形態１４６に記載のキット。
実施形態１４８：１つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト又は活性化因子、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）アンタゴニスト、及び第２のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子（ＳＭＡＣ）模倣体からなる群から選択される１つ以上のＬＲＡを含む、実施形態１４６又は１４７に記載のキット。
実施形態１４９：１つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む、実施形態１４６～１４８のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１５０：ＴＬＲアゴニスト又は活性化因子が、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ５アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、及びＴＬＲ９アゴニストからなる群から選択される、実施形態１４９に記載のキット。
実施形態１５１：ＴＬＲ７アゴニストが、ＧＳ９６２０（ヴェサトリモド）、Ｒ８４８（レシキモド）、ＤＳ－０５０９、ＬＨＣ－１６５及びＴＭＸ－１０１（イミキモド）からなる群から選択され、かつ／又はＴＬＲ８アゴニストが、ＧＳ－９６８８、Ｒ８４８（レシキモド）、ＣＶ８１０２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）及びＮＫＴＲ－２６２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）からなる群から選択される、実施形態１４９又は１５０に記載のキット。
実施形態１５２：ＴＬＲ９アゴニストが、ＡＳＴ－００８、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、チルソトリモド及びＰＵＬ－０４２からなる群から選択される、実施形態１４９～１５１のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１５３：ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧから選択されるインターロイキンの１つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを含む、実施形態１４６～１５２のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１５４：ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧ、並びにそれらの組み合わせ及び機能的バリアントからなる群から選択される１つ以上のサイトカインを含む、実施形態１５３のキット。
実施形態１５５：１つ以上の自然免疫活性化因子を含む、実施形態１４６～１５４のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１５６：１つ以上の自然免疫活性化因子が、非コード免疫刺激ポリヌクレオチド（例えば、病原体活性化分子パターン（ＰＡＭＰ）、シトシン－リン酸－グアノシン（ＣｐＧ）オリゴデオキシヌクレオチド、及び免疫刺激性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ、例えば、ＣＶ８１０２））、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体、ＤＥｘＤ／Ｈボックスヘリカーゼ５８（ＤＤＸ５８；別名、ＲＩＧ－Ｉ）、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有２（ＮＯＤ２）からなる群から選択される受容体のアゴニストを含む、実施形態１５５に記載のキット。
実施形態１５７：阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の遮断剤、アンタゴニスト、又は阻害剤、及び／又は刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の活性化因子若しくはアゴニストを含む、実施形態１４６～１５６のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１５８：１つ以上の免疫チェックポイントタンパク質又は受容体が、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧと、ＣＤ４７、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、膜貫通及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）と、ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）と、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）と、Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）と、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）と、ナチュラルキラー細胞細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６）と、ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７）と、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）と、誘導性Ｔ細胞共刺激剤リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）と、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）と、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０），ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ）と、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）と、ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））と、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ）と、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）と、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）と、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）と、ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）と、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）と、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）と、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８と、ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）と、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）と、ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）と、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を含むＴ細胞免疫受容体と、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有４（ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４）と、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）と、ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）と、リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）と、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０）と、リンパ球抗原９（ＬＹ９、ＣＤ２２９、ＳＬＡＭＦ３）と、ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２）と、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９）と、ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬＢＰ１）と、ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２）と、ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３）と、レチノイン酸初期転写物１Ｅ（ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４）と、レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５）と、レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ；ＵＬＢＰ６）と、リンパ球抗原３（ＣＤ２２３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）と、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）と、からなる群から選択される、実施形態１５７に記載のキット。
実施形態１５９：１つ以上のＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤、アンタゴニスト、又は阻害剤を含む、実施形態１５７又は１５８に記載のキット。
実施形態１６０：Ｔ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体が、ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）と、プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）と、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）と、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）と、ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）と、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）と、Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）と、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）と、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）と、ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））と、ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）と、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を含むＴ細胞免疫受容体と、リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）と、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）と、ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、からなる群から選択される、実施形態１５９に記載のキット。
実施形態１６１：１つ以上のＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む、実施形態１５７～１６０のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１６２：Ｔ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体が、ＣＤ２７、ＣＤ７０と、ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧと、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）と、誘導性Ｔ細胞共刺激剤リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）と、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）と、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）と、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８と、ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）と、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）と、からなる群から選択される、実施形態１６１に記載のキット。
実施形態１６３：１つ以上のＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤、アンタゴニスト、又は阻害剤を含む、実施形態１５７～１６２のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１６４：ＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体が、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１、ＣＤ９４）と、からなる群から選択される、キット実施形態１６３。
実施形態１６５：１つ以上のＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む、実施形態１５７～１６４のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１６６：ＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体が、ＣＤ１６、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）と、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）と、から選択される、実施形態１６５に記載のキット。
実施形態１６７：１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）又はＣＴＬＡ４のタンパク質性阻害剤を含む、実施形態１５７～１６６のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１６８：ＣＴＬＡ４のタンパク質阻害剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４（ザリフレリマブ）、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、及びＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）からなる群から選択される、実施形態１６７に記載のキット。
実施形態１６９：ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）のタンパク性阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、ＡＢ１２２（ジンバレリマブ）、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４（バルスティリマブ）、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ジェノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、及びＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）からなる群から選択される、実施形態１６７に記載のキット。
実施形態１７０：１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）又はＣＴＬＡ４の小分子阻害剤を含む、実施形態１５７～１６９のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１７１：ＣＤ２７４又はＰＤＣＤ１の小分子阻害剤が、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される、実施形態１７０に記載のキット。
実施形態１７２：ＣＴＬＡ４の小分子阻害剤が、ＢＰＩ－００２を含む、実施形態１７０に記載のキット。
実施形態１７３：１つ以上の抗ウイルス剤を更に含む、実施形態１４６～１７２のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１７４：１つ以上の抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ進入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、及びカプシド阻害剤からなる群から選択される、実施形態１７３に記載のキット。
ＨＩＶを治療又は予防する方法
ＨＩＶを治療又は予防する方法
実施形態１７５：ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答の誘導を、それを必要とする対象において行うための方法であって、実施形態１２４～１３０のいずれか１つに記載の医薬組成物、又は実施形態１１７～１２１のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を投与することを含む、方法。
実施形態１７６：ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うための方法であって、実施形態１２４～１３０のいずれか１つに記載の医薬組成物、実施形態１１７～１２１のいずれか１つに記載の免疫原性組成物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態１７７：単一の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド若しくはウイルス発現ベクターを投与することを含み、融合ポリペプチドが、２つ以上の多価ポリペプチドセグメント、例えば、二価ポリペプチドセグメントを含む、実施形態１７５又は１７６に記載の方法。
実施形態１７８：２つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードする２つ以上のウイルス発現ベクターが、同時に又は並行して対象に投与される、実施形態１７５又は１７６に記載の方法。
実施形態１７９：２つ以上の融合ポリペプチド、又は２つ以上のポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドをコードする２つ以上のウイルス発現ベクターが、二価抗原組成物の形態である、実施形態１７５～１７８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８０：対象に、
１）融合ポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号７０、７６、９４、１５１及び１６１、又は
・配列番号７１、７７、９５、１５２及び１６２のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターと、
２）融合ポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号１８８、３０５、２８、４１、２９４、４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、
・配列番号１８８、３０５、２８、４１及び２９４、
・配列番号４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、
・配列番号１８９、３０６、２９、４２、２９５、５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、
・配列番号１８９、３０６、２９、４２及び２９５、
・配列番号５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、
・配列番号３０５、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３、２９４、１７６及び１８８、
・配列番号３０６、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４、２９５、１７７及び１８９、
・配列番号３０５、２９４、２２３、２１３、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、
・配列番号３０６、２９５、２２４、２１４、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３、
・配列番号３０５、２９４、３１９、２５９、２８２、２２３、１７６及び１８８、
・配列番号３０６、２９５、３２０、２６０、２８３、２２４、１７７及び１８９、
・配列番号３０５、２２３、２９４、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、又は
・配列番号３０６、２２４、２９５、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターと、を投与することを含む、実施形態１７５～１７９のいずれか１つに記載の方法。
１）融合ポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号７０、７６、９４、１５１及び１６１、又は
・配列番号７１、７７、９５、１５２及び１６２のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターと、
２）融合ポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号１８８、３０５、２８、４１、２９４、４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、
・配列番号１８８、３０５、２８、４１及び２９４、
・配列番号４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、
・配列番号１８９、３０６、２９、４２、２９５、５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、
・配列番号１８９、３０６、２９、４２及び２９５、
・配列番号５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、
・配列番号３０５、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３、２９４、１７６及び１８８、
・配列番号３０６、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４、２９５、１７７及び１８９、
・配列番号３０５、２９４、２２３、２１３、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、
・配列番号３０６、２９５、２２４、２１４、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３、
・配列番号３０５、２９４、３１９、２５９、２８２、２２３、１７６及び１８８、
・配列番号３０６、２９５、３２０、２６０、２８３、２２４、１７７及び１８９、
・配列番号３０５、２２３、２９４、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、又は
・配列番号３０６、２２４、２９５、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターと、を投与することを含む、実施形態１７５～１７９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８１：対象に、
１）融合ポリペプチドが、配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、１つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターと、
２）融合ポリペプチドが、配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、１つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターと、を投与することを含む、実施形態１７５～１８０のいずれか１つに記載の方法。
１）融合ポリペプチドが、配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、１つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターと、
２）融合ポリペプチドが、配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、１つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターと、を投与することを含む、実施形態１７５～１８０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８２：１つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターを対象に投与することを含み、融合ポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、
・配列番号２０１、７８、１０７、９６、２２９、１７２、３２７、６、３３３、２４３、３３１、１９２、２６５、３１１、１３７、１５、１２３、３０、３３６、３０２、１５３、２１９、２９８、１２１、２３０、２４０、６０、２４１、２７６、１１３、９９、２１、２１７及び２１５、
・配列番号７８、２９６、１、３３９、１９７、３２９、２３２、３２３、３０３、２３４、９０、２６１、２７４、２３８、２１１、３２５、１３７、２２７、２０９、１９０、３４１、５７、２２５、２７、２１０、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００、又は
・配列番号２９６、１、７８、１９７、３３９、２２７、２６１、２７４、２３８、３２５、１３７、３２９、３０３、２３４、９０、２３２、２７、５７、２２５、３２３、１９０、３４１、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、実施形態１７５～１７８のいずれか１つに記載の方法。
・配列番号２０１、７８、１０７、９６、２２９、１７２、３２７、６、３３３、２４３、３３１、１９２、２６５、３１１、１３７、１５、１２３、３０、３３６、３０２、１５３、２１９、２９８、１２１、２３０、２４０、６０、２４１、２７６、１１３、９９、２１、２１７及び２１５、
・配列番号７８、２９６、１、３３９、１９７、３２９、２３２、３２３、３０３、２３４、９０、２６１、２７４、２３８、２１１、３２５、１３７、２２７、２０９、１９０、３４１、５７、２２５、２７、２１０、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００、又は
・配列番号２９６、１、７８、１９７、３３９、２２７、２６１、２７４、２３８、３２５、１３７、３２９、３０３、２３４、９０、２３２、２７、５７、２２５、３２３、１９０、３４１、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、実施形態１７５～１７８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８３：対象に、１つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターを投与することを含み、融合ポリペプチドが、配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、実施形態１７５～１８２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８４：対象に１つ以上のアデノウイルスベクターを投与することを含み、各アデノウイルスベクターが、配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、実施形態１７５～１８３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８５：１つ以上のウイルスベクターを対象に投与することを含み、各ウイルスベクターが、配列番号３４５及び３４６、配列番号３４７及び３４８、配列番号３４９及び３５０、配列番号３５１及び３５２、配列番号４３０及び３５２、配列番号３５７及び３５８、配列番号３６０及び３６２、配列番号３５９及び３６１、配列番号３５１及び３５７、配列番号３５１及び３５８、配列番号３５１及び３５９、配列番号３５１及び３６０、配列番号３５１及び３６１、配列番号３５１及び３６２、配列番号３５１及び４０７、配列番号３５１及び４０８、配列番号３５１及び４０９、配列番号３５１及び４１０、配列番号３５２及び３５７、配列番号３５２及び３５８、配列番号３５２及び３５９、配列番号３５２及び３６０、配列番号３５２及び３６１、配列番号３５２及び３６２、配列番号３５２及び４０７、配列番号３５２及び４０８、配列番号３５２及び４０９、配列番号３５２及び４１０、配列番号４３０及び３５７、配列番号４３０及び３５８、配列番号４３０及び３５９、配列番号４３０及び３６０、配列番号４３０及び３６１、配列番号４３０及び３６２、配列番号４０７及び４０９、配列番号４０７及び４０８、配列番号４０８及び４１０、又は配列番号４０９及び４１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む、実施形態１７５～１８３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８６：対象は、ＨＩＶ－１に感染するか、ＨＩＶ－１に感染する疑いがあるか、又はＨＩＶ－１に感染するリスクがある、実施形態１７５～１８５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８７：対象が、ＨＩＶ－１に慢性感染している、実施形態１７５～１８６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８８：対象が、ＨＩＶ－１に急性感染している、実施形態１７５～１８７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８９：対象が、フィービッヒステージＩＶ又はそれより早期、例えば、フィービッヒステージＩＩＩ、フィービッヒステージＩＩ又はフィービッヒステージＩのＨＩＶ－１感染を有する、実施形態１７５～１８８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９０：組成物が、組成物が、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜（例えば、口腔内、鼻腔内、直腸内、膣内）から選択される経路を介して投与される、実施形態１７５～１８９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９１：投与当たり、約１０３～約１０１５ウイルスフォーカス形成単位（ＦＦＵ）又はプラーク形成単位（ＰＦＵ）又は感染単位（ＩＵ）又はウイルス粒子（ｖｐ）、例えば、約１０４～約１０７ウイルスＦＦＵ又はＰＦＵ又はＩＵ又はｖｐ、例えば、約１０３～約１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、１０１１、１０１２、１０１３、１０１４又は１０１５ウイルスＦＦＵ又はＰＦＵ又はＩＵ又はｖｐを投与することを含む、実施形態１７５～１９０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９２：プライム－ブーストレジメンであって、
（ｉ）第１の時点でプライミング組成物を投与し、１つ以上の後続の時点で１つ以上のブースティング組成物を投与すること（例えば、プライム－ブースト－ブースト－ブーストなど）、又は
（ｉｉ）第１の時点でプライミング組成物を投与し、第２の時点でブースティング組成物を投与する、１つ以上の反復（例えば、プライム－ブースト－プライム－ブーストなど）を含むプライム－ブーストレジメンを含む、実施形態１７５～１９１のいずれか１つに記載の方法。
（ｉ）第１の時点でプライミング組成物を投与し、１つ以上の後続の時点で１つ以上のブースティング組成物を投与すること（例えば、プライム－ブースト－ブースト－ブーストなど）、又は
（ｉｉ）第１の時点でプライミング組成物を投与し、第２の時点でブースティング組成物を投与する、１つ以上の反復（例えば、プライム－ブースト－プライム－ブーストなど）を含むプライム－ブーストレジメンを含む、実施形態１７５～１９１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９３：プライミング組成物及び１つ以上のブースティング組成物の投与が、少なくとも１週間、２週間、３週間、又は１か月の間隔、例えば、少なくとも２、３、４、５、又は６か月の間隔をあけられている、実施形態１９２に記載の方法。
実施形態１９４：プライミング組成物及びブースティング組成物が、同じ免疫原性組成物を含む、実施形態１９２又は１９３に記載の方法。
実施形態１９５：プライミング組成物及びブースティング組成物が、異なる免疫原性組成物を含む、実施形態１９２又は１９３に記載の方法。
実施形態１９６：プライミング組成物及びブースティング組成物が、同じ１つ以上の融合ポリペプチド及び同じポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターを含む、実施形態１９２又は１９３に記載の方法。
実施形態１９７：プライミング組成物及びブースティング組成物が、異なる融合ポリペプチド及び／又は異なるポリヌクレオチド若しくはウイルス発現ベクターを含む、実施形態１９２又は１９３に記載の方法。
実施形態１９８：第１のポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターでプライムすることと、第２のポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターでブーストすることと、を含む、実施形態１９７に記載の方法。
実施形態１９９：プライム－ブーストレジメンが、
ａ）ウイルス発現ベクターでプライムし、ポリヌクレオチドでブーストすることであって、ポリヌクレオチドが、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくは自己複製ＲＮＡである、プライムし、ブーストすること、
ｂ）ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくは自己複製ＲＮＡであるポリヌクレオチドでプライムし、ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｃ）第１のウイルス発現ベクターでプライムし、第２のウイルス発現ベクターでブーストすることであって、第１及び第２のウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｄ）第１の複製欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、第２の複製欠損ウイルス発現ベクターでブーストすることであって、第１及び第２の複製欠損ウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｅ）第１の弱毒化欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、第２の複製弱毒化ウイルス発現ベクターでブーストすることであって、第１及び第２の複製弱毒化ウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｆ）複製欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、複製弱毒化ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｇ）複製弱毒化ウイルス発現ベクターでプライムし、複製欠損ウイルス発現ベクターでブースとすること、
ｈ）リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）のウイルス発現ベクターでプライムし、ピチンデマンマレナウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｉ）ピチンデマンマレナウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）のウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｊ）アレナウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、アデノウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすること、又は
ｋ）アデノウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、アレナウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすることを含む、実施形態１９２～１９８のいずれか１つに記載の方法。
ａ）ウイルス発現ベクターでプライムし、ポリヌクレオチドでブーストすることであって、ポリヌクレオチドが、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくは自己複製ＲＮＡである、プライムし、ブーストすること、
ｂ）ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくは自己複製ＲＮＡであるポリヌクレオチドでプライムし、ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｃ）第１のウイルス発現ベクターでプライムし、第２のウイルス発現ベクターでブーストすることであって、第１及び第２のウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｄ）第１の複製欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、第２の複製欠損ウイルス発現ベクターでブーストすることであって、第１及び第２の複製欠損ウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｅ）第１の弱毒化欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、第２の複製弱毒化ウイルス発現ベクターでブーストすることであって、第１及び第２の複製弱毒化ウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｆ）複製欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、複製弱毒化ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｇ）複製弱毒化ウイルス発現ベクターでプライムし、複製欠損ウイルス発現ベクターでブースとすること、
ｈ）リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）のウイルス発現ベクターでプライムし、ピチンデマンマレナウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｉ）ピチンデマンマレナウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）のウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｊ）アレナウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、アデノウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすること、又は
ｋ）アデノウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、アレナウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすることを含む、実施形態１９２～１９８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２００：対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていないか、又はＡＲＴが、１つ以上の組成物の投与前に中止される、実施形態１７５～１９９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０１：ＡＲＴが、組成物の１回以上の投与後に中止される、実施形態１７５～２００のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０２：対象に、１つ以上の追加の治療薬、例えば、２、３、４つ、又はそれ以上の追加の治療薬を投与することを更に含む、実施形態１７５～２０１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０３：潜在性ＨＩＶを活性化する１つ以上の薬剤、例えば、１つ以上の潜伏感染再活性化剤（ＬＲＡ）を共投与することを含む、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２０４：１つ以上のＬＲＡが、１つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト又は活性化因子、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）アンタゴニスト、及び第２のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子（ＳＭＡＣ）模倣体からなる群から選択される、実施形態２０２又は２０３に記載の方法。
実施形態２０５：１つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子を共投与することを含む、実施形態２０２～２０４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０６：ＴＬＲアゴニスト又は活性化因子が、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ５アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、及びＴＬＲ９アゴニストからなる群から選択される、実施形態２０５に記載の方法。
実施形態２０７：ＴＬＲ７アゴニストが、ＧＳ９６２０（ヴェサトリモド）、Ｒ８４８（レシキモド）、ＤＳ－０５０９、ＬＨＣ－１６５及びＴＭＸ－１０１（イミキモド）からなる群から選択され、かつ／又はＴＬＲ８アゴニストが、ＧＳ－９６８８、Ｒ８４８（レシキモド）、ＣＶ８１０２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）及びＮＫＴＲ－２６２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）からなる群から選択される、実施形態２０５又は２０６に記載の方法。
実施形態２０８：ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、及びＦＬＴ３ＬＧから選択されるインターロイキンの１つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを共投与することを含む、実施形態２０２～２０７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０９：ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧ、並びにそれらの組み合わせ及び機能的バリアントからなる群から選択される１つ以上のサイトカインを共投与することを含む、実施形態２０８に記載の方法。
実施形態２１０：１つ以上の自然免疫活性化因子を共投与することを含む、実施形態２０２～２０９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１１：１つ以上の自然免疫活性化因子が、非コード免疫刺激ポリヌクレオチド（例えば、病原体活性化分子パターン（ＰＡＭＰ）、シトシン－リン酸－グアノシン（ＣｐＧ）オリゴデオキシヌクレオチド、及び免疫刺激性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ、例えば、ＣＶ８１０２））、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体、ＤＥｘＤ／Ｈボックスヘリカーゼ５８（ＤＤＸ５８；別名、ＲＩＧ－Ｉ）、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有２（ＮＯＤ２）からなる群から選択される受容体のアゴニストを含む、実施形態２１０に記載の方法。
実施形態２１２：阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上のアンタゴニスト若しくは阻害剤、及び／又は刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の活性化因子若しくはアゴニストを共投与することを含む、実施形態２０２～２１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１３：１つ以上の免疫チェックポイントタンパク質又は受容体が、ＣＤ２７、ＣＤ７０と、ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧと、ＣＤ４７、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、膜貫通及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）と、ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）と、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）と、Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）と、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）と、ナチュラルキラー細胞細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６）と、ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７）と、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）と、誘導性Ｔ細胞共刺激剤リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）と、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）と、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０），ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ）と、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）と、ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））と、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ）と、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）と、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）と、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）と、ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）と、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）と、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）と、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８と、ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）と、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）と、ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）と、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を含むＴ細胞免疫受容体と、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有４（ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４）と、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）と、ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）と、リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）と、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０）と、リンパ球抗原９（ＬＹ９、ＣＤ２２９、ＳＬＡＭＦ３）と、ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２）と、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９）と、ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬＢＰ１）と、ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２）と、ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３）と、レチノイン酸初期転写物１Ｅ（ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４）と、レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５）と、レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ；ＵＬＢＰ６）と、リンパ球抗原３（ＣＤ２２３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）と、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）と、からなる群から選択される、実施形態２１２に記載の方法。
実施形態２１４：１つ以上のＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤、アンタゴニスト、又は阻害剤を共投与することを含む、実施形態２１２又は２１３に記載の方法。
実施形態２１５：Ｔ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体が、ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）と、プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）と、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）と、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）と、ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）と、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）と、Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）と、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）と、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）と、ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））と、ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）と、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を含むＴ細胞免疫受容体と、リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）と、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）と、ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、からなる群から選択される、実施形態２１４に記載の方法。
実施形態２１６：１つ以上のＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子を共投与することを含む、実施形態２１２又は２１３に記載の方法。
実施形態２１７：Ｔ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体が、ＣＤ２７、ＣＤ７０と、ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧと、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）と、誘導性Ｔ細胞共刺激剤リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）と、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）と、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）と、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８と、ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）と、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）と、からなる群から選択される、実施形態２１６に記載の方法。
実施形態２１８：１つ以上のＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤、アンタゴニスト、又は阻害剤を共投与することを含む、実施形態２１２又は２１３に記載の方法。
実施形態２１９：ＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体が、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１、ＣＤ９４）と、からなる群から選択される、実施形態２１８に記載の方法。
実施形態２２０：１つ以上のＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子を共投与することを含む、実施形態２１２又は２１３に記載の方法。
実施形態２２１：ＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体が、ＣＤ１６、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）と、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）と、から選択される、実施形態２２０に記載の方法。
実施形態２２２：１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）又はＣＴＬＡ４のタンパク質性阻害剤を含む、実施形態２１２～２１５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２３：ＣＴＬＡ４のタンパク質阻害剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４（ザリフレリマブ）、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、及びＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）からなる群から選択される、実施形態２２２に記載の方法。
実施形態２２４：ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）のタンパク性阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、ＡＢ１２２（ジンバレリマブ）、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４（バルスティリマブ）、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ジェノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、及びＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）からなる群から選択される、実施形態２２２に記載の方法。
実施形態２２５：１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）又はＣＴＬＡ４の小分子阻害剤を含む、実施形態２１２～２１５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２６：ＣＤ２７４又はＰＤＣＤ１の小分子阻害剤が、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される、実施形態２２５に記載の方法。
実施形態２２７：ＣＴＬＡ４の小分子阻害剤が、ＢＰＩ－００２を含む、実施形態２２５に記載の方法。
実施形態２２８：対象に１つ以上の抗ウイルス剤を投与することを更に含む、実施形態２０２～２２７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２９：１つ以上の抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ進入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、及びカプシド阻害剤からなる群から選択される、実施形態２２８に記載の方法。
実施形態２３０：対象に、１つ以上の抗ＨＩＶ抗体又はその抗原結合断片を投与することを更に含む、実施形態２０２～２２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３１：１つ以上の抗ＨＩＶ抗体又はその抗原結合断片が、ＨＩＶ ｇｐ１２０に結合する、実施形態２３０に記載の方法。
実施形態２３２：抗ＨＩＶ抗体又はその抗原結合断片が、広域中和抗体を含む、実施形態２３０又は２３１に記載の方法。
実施形態２３３：ＨＩＶを結合、阻害、及び／若しくは中和する１つ以上の抗ＨＩＶ抗体又はその抗原結合断片であって、ＨＩＶに対する広域中和抗体（ｂＮＡｂ）のＶＨ及びＶＬ可変ドメインと競合するか、又はそれらを含む、実施形態２３０～２３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３４：ＨＩＶを結合、阻害、及び／若しくは中和する１つ以上の抗ＨＩＶ抗体又はその抗原結合断片が、
ｉ．第３の可変ループ（Ｖ３）及び／又はＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ、
ｉｉ．ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、
ｉｉｉ．第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体頂点、
ｉｖ．ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は
ｖ．ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する、実施形態２３０～２３３のいずれか１つに記載の方法。
ｉ．第３の可変ループ（Ｖ３）及び／又はＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ、
ｉｉ．ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、
ｉｉｉ．第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体頂点、
ｉｖ．ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は
ｖ．ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する、実施形態２３０～２３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３５：ＨＩＶを結合、阻害、及び／若しくは中和する抗体又はその抗原結合断片が、第３の可変ループ（Ｖ３）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域、及び／又はＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチに結合し、ＧＳ－９７２２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、実施形態２３０～２３４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３６：抗体又はその抗原結合断片が、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）中のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１、ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＧＳ－９７２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ－ＰＧ０４、ＰＧＶ０４、ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、及びＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、実施形態２３０～２３５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３７：ＨＩＶを結合、阻害、及び／若しくは中和する抗体又はその抗原結合断片が、第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体頂点中のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ、及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、実施形態２３０～２３６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３８：抗体又は抗原結合断片が、ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４、及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、実施形態２３０～２３７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３９：ＨＩＶを結合、阻害、及び／若しくは中和する抗体又はその抗原結合断片が、ｇｐ１２０サイレント面のエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ－ＰＧ０５及びＳＦ１２からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、実施形態２３０～２３８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４０：ＨＩＶを結合、阻害、及び／若しくは中和する抗体又はその抗原結合断片が、膜近位領域（ＭＰＥＲ）内のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合する、実施形態２３０～２３９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４１：ＨＩＶを結合、阻害、及び／若しくは中和する抗体又はその抗原結合断片が、膜近位領域（ＭＰＥＲ）内のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、実施形態２３０～２４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４２：ＨＩＶを結合、阻害、及び／若しくは中和する抗体又はその抗原結合断片が、ｇｐ４１融合ペプチドのエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ３４及びＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、実施形態２３０～２４１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４３：組成物のうちの１つ以上を、任意選択で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて１回以上投与した後、対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、又はそれ以上にわたってＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない、実施形態１７５～２４２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４４：組成物のうちの１つ以上を、任意選択で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて１回以上投与した後、対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、又はそれ以上にわたって、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のウイルス負荷コピー／血液１ｍｌを有する、実施形態１７５～２４３のいずれか１つに記載の方法。
免疫原設計の方法
免疫原設計の方法
実施形態２４５：１つ以上のウイルス標的抗原に対する免疫応答を誘導することができる融合ポリペプチドを設計する方法であって、
ａ）ウイルス遺伝子によってコードされるポリペプチド配列の集団における配列保存の１つ以上の領域をインシリコで特定することであって、集団が、患者間ウイルス集団に由来する、特定することと、
ｂ）工程ａ）で特定された１つ以上の保存領域からの２つの最も一般的なポリペプチド配列をインシリコで特定し、保存領域から多価ポリペプチドセグメントを生成することと、を含む、方法。
ａ）ウイルス遺伝子によってコードされるポリペプチド配列の集団における配列保存の１つ以上の領域をインシリコで特定することであって、集団が、患者間ウイルス集団に由来する、特定することと、
ｂ）工程ａ）で特定された１つ以上の保存領域からの２つの最も一般的なポリペプチド配列をインシリコで特定し、保存領域から多価ポリペプチドセグメントを生成することと、を含む、方法。
実施形態２４６：多価ポリペプチドセグメントが、二価ポリペプチドセグメントである、実施形態２４５に記載の方法。
実施形態２４７：ポリペプチドセグメントを接続する接合部により、例えば、約１０００ｎＭ未満の予測結合親和性ＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩ分子又はヒトＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することができるエピトープの創出が低減又は回避されるように、ポリペプチドセグメントを１つ以上の連続した融合ポリペプチドに配置する工程ｃ）を更に含む、実施形態２４５又は２４６に記載の方法。
実施形態２４８：ヒトＭＨＣクラスＩ又はヒトＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することができるエピトープを創出することが予測されるポリペプチドセグメント接合部間にリンカーを挿入する工程を更に含む、実施形態２４５～２４７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４９：工程ｂ）の後、及び工程ｃ）の前に、
ｄ）工程ａ）で特定された配列保存の１つ以上の領域内において、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有してヒトＭＨＣクラスＩ分子に結合すると予測されるポリペプチドセグメントをインシリコで特定することと、
ｅ）工程ａ）で特定され、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩ分子に結合すると予測される、１つ以上の配列保存領域を含むポリペプチドセグメントを生成することと、を含む、実施形態２４５～２４８のいずれか１つに記載の方法。
ｄ）工程ａ）で特定された配列保存の１つ以上の領域内において、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有してヒトＭＨＣクラスＩ分子に結合すると予測されるポリペプチドセグメントをインシリコで特定することと、
ｅ）工程ａ）で特定され、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩ分子に結合すると予測される、１つ以上の配列保存領域を含むポリペプチドセグメントを生成することと、を含む、実施形態２４５～２４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５０：工程ｂ）の後、及び工程ｃ）の前に、ヒトタンパク質に対して少なくとも５５％（９個のアミノ酸残基のうち５個）、例えば、少なくとも６５％（９個のアミノ酸残基のうち６個）、例えば、少なくとも７５％（９個のアミノ酸残基のうち７個）、例えば、少なくとも８５％（９個のアミノ酸残基のうち８個）のアミノ酸配列同一性を有するウイルスポリペプチド９ｍｅｒを低減又は除去する工程を更に含む、実施形態２４５～２４９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５１：工程ｂ）の後、及び工程ｃ）の前に、例えば、約１０００ｎＭ未満の予測結合親和性ＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することが既知であるか又は予測される１つ以上のポリペプチドセグメントを提供する工程を更に含む、実施形態２４５～２５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５２：工程ｂ）の後、及び工程ｃ）の前に、工程ａ）で特定された配列保存の１つ以上の領域内で、配列分散、ウイルス遺伝子によってコードされるポリペプチド配列の第２の集団における配列分散を特定することであって、第２の集団が、患者内ウイルス集団に由来する、特定する工程を更に含む、実施形態２４５～２５１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５３：患者内ウイルス集団からの配列分散が、深層配列決定又は次世代配列決定によって決定される、実施形態２５２に記載の方法。
実施形態２５４：１つ以上のウイルス標的抗原に対する免疫応答を誘導することができる融合ポリペプチドを設計する方法であって、
ａ）ウイルス遺伝子によってコードされるポリペプチド配列の第１の集団における配列保存の１つ以上の領域をインシリコで特定することであって、第１の集団が、患者間ウイルス集団に由来する、特定することと、
ｂ）工程ａ）で特定された１つ以上の保存領域からの２つの最も一般的なポリペプチド配列をインシリコで特定することと、
ｃ）工程ａ）で特定された配列保存の１つ以上の領域内で、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩ分子に結合すると予測されるポリペプチドセグメントをインシリコで特定することと、
ｄ）工程ａ）で特定され、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩ分子に結合すると予測される、１つ以上の配列保存領域を含むポリペプチドセグメントを生成することと、
ｅ）ヒトタンパク質に対して少なくとも５５％（９個のアミノ酸残基のうち５個）、例えば、少なくとも６５％（９個のアミノ酸残基のうち６個）、例えば、少なくとも７５％（９個のアミノ酸残基のうち７個）、例えば、少なくとも８５％（９個のアミノ酸残基のうち８個）のアミノ酸配列同一性を有すると決定された、工程ｄ）において生成されたウイルスポリペプチド９ｍｅｒセグメントを除去して、保持されたウイルスポリペプチドセグメントを得ることと、
ｆ）ポリペプチドセグメントを接続する接合部により、例えば、約１０００ｎＭ未満の予測結合親和性ＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩ分子又はヒトＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することができるエピトープの創出が回避又は低減されるように、保持されたポリペプチドセグメントを１つ以上の連続した融合ポリペプチドに配置することと、を含む、方法。
ａ）ウイルス遺伝子によってコードされるポリペプチド配列の第１の集団における配列保存の１つ以上の領域をインシリコで特定することであって、第１の集団が、患者間ウイルス集団に由来する、特定することと、
ｂ）工程ａ）で特定された１つ以上の保存領域からの２つの最も一般的なポリペプチド配列をインシリコで特定することと、
ｃ）工程ａ）で特定された配列保存の１つ以上の領域内で、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩ分子に結合すると予測されるポリペプチドセグメントをインシリコで特定することと、
ｄ）工程ａ）で特定され、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩ分子に結合すると予測される、１つ以上の配列保存領域を含むポリペプチドセグメントを生成することと、
ｅ）ヒトタンパク質に対して少なくとも５５％（９個のアミノ酸残基のうち５個）、例えば、少なくとも６５％（９個のアミノ酸残基のうち６個）、例えば、少なくとも７５％（９個のアミノ酸残基のうち７個）、例えば、少なくとも８５％（９個のアミノ酸残基のうち８個）のアミノ酸配列同一性を有すると決定された、工程ｄ）において生成されたウイルスポリペプチド９ｍｅｒセグメントを除去して、保持されたウイルスポリペプチドセグメントを得ることと、
ｆ）ポリペプチドセグメントを接続する接合部により、例えば、約１０００ｎＭ未満の予測結合親和性ＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩ分子又はヒトＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することができるエピトープの創出が回避又は低減されるように、保持されたポリペプチドセグメントを１つ以上の連続した融合ポリペプチドに配置することと、を含む、方法。
実施形態２５５：１つ以上のウイルス標的抗原に対する免疫応答を誘導することができる融合ポリペプチドを設計する方法であって、
ａ）ウイルス遺伝子によってコードされるポリペプチド配列の第１の集団における配列保存の１つ以上の領域をインシリコで特定することであって、第１の集団が、患者間ウイルス集団に由来する、特定することと、
ｂ）任意選択的に、工程ａ）で特定された１つ以上の保存領域からの２つの最も一般的なポリペプチド配列をインシリコで特定することと、
ｃ）工程ａ）で特定された配列保存の１つ以上の領域内で、ウイルス遺伝子によってコードされるポリペプチド配列の第２の集団における配列分散を特定することであって、第２の集団が、患者内ウイルス集団に由来する、特定することと、
ｄ）工程ａ）で特定された配列保存の１つ以上の領域内で、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩ分子に結合すると予測されるポリペプチドセグメントをインシリコで特定することと、
ｅ）工程ａ）で特定され、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩ分子に結合すると予測される、１つ以上の配列保存領域を含むポリペプチドセグメントを生成することと
ｆ）ヒトタンパク質に対して少なくとも５５％（９個のアミノ酸残基のうち５個）、例えば、少なくとも６５％（９個のアミノ酸残基のうち６個）、例えば、少なくとも７５％（９個のアミノ酸残基のうち７個）、例えば、少なくとも８５％（９個のアミノ酸残基のうち８個）のアミノ酸配列同一性を有すると決定された、工程ｅ）において生成されたウイルスポリペプチド９ｍｅｒセグメントを除去して、保持されたウイルスポリペプチドセグメントを得ることと、
ｇ）ポリペプチドセグメントを接続する接合部により、例えば、約１０００ｎＭ未満の予測結合親和性ＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩ分子又はヒトＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することができるエピトープの創出が回避又は低減されるように、保持されたポリペプチドセグメントを１つ以上の連続した融合ポリペプチドに配置することと、を含む、方法。
ａ）ウイルス遺伝子によってコードされるポリペプチド配列の第１の集団における配列保存の１つ以上の領域をインシリコで特定することであって、第１の集団が、患者間ウイルス集団に由来する、特定することと、
ｂ）任意選択的に、工程ａ）で特定された１つ以上の保存領域からの２つの最も一般的なポリペプチド配列をインシリコで特定することと、
ｃ）工程ａ）で特定された配列保存の１つ以上の領域内で、ウイルス遺伝子によってコードされるポリペプチド配列の第２の集団における配列分散を特定することであって、第２の集団が、患者内ウイルス集団に由来する、特定することと、
ｄ）工程ａ）で特定された配列保存の１つ以上の領域内で、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩ分子に結合すると予測されるポリペプチドセグメントをインシリコで特定することと、
ｅ）工程ａ）で特定され、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩ分子に結合すると予測される、１つ以上の配列保存領域を含むポリペプチドセグメントを生成することと
ｆ）ヒトタンパク質に対して少なくとも５５％（９個のアミノ酸残基のうち５個）、例えば、少なくとも６５％（９個のアミノ酸残基のうち６個）、例えば、少なくとも７５％（９個のアミノ酸残基のうち７個）、例えば、少なくとも８５％（９個のアミノ酸残基のうち８個）のアミノ酸配列同一性を有すると決定された、工程ｅ）において生成されたウイルスポリペプチド９ｍｅｒセグメントを除去して、保持されたウイルスポリペプチドセグメントを得ることと、
ｇ）ポリペプチドセグメントを接続する接合部により、例えば、約１０００ｎＭ未満の予測結合親和性ＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩ分子又はヒトＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することができるエピトープの創出が回避又は低減されるように、保持されたポリペプチドセグメントを１つ以上の連続した融合ポリペプチドに配置することと、を含む、方法。
実施形態２５６：患者内ウイルス集団からの配列分散が、深層配列決定又は次世代配列決定によって決定される、実施形態２５５に記載の方法。
実施形態２５７：例えば、約１０００ｎＭ未満の予測結合親和性ＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、ヒトＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することが既知であるか又は予測される１つ以上のポリペプチドセグメントを提供する工程を更に含む、実施形態２５４～２５６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５８：ヒトＭＨＣクラスＩ又はヒトＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することができるエピトープを創出すると予測されるポリペプチドセグメント接合部間にリンカーを挿入する工程を更に含む、実施形態２５４～２５７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５９：多価抗原を産生するための方法であって、方法が、
（ａ）ウイルスプロテオーム配列の集団をアラインメントさせることと、
（ｂ）アラインメント中の各配列について、Ｎ末端アミノ酸から始まる９－アミノ酸部分配列（「９ｍｅｒ」）のセットを創出することであって、各部分配列が、先行する部分配列とアミノ酸８個分重複し、その結果、アラインメントの長さｌの各配列が（ｌ－８）の９ｍｅｒを含むようになる、創出することと、
（ｃ）アラインメントの各配列における位置ｉで始まる各固有の９ｍｅｒの頻度を計算し、各位置で２つ以上の最も一般的な９ｍｅｒを特定することであって、（ｃ）（１）頻度が、アラインメントにおける位置ｉで、固有の９ｍｅｒがアラインメントにおける配列の総数で割った時間として計算される、特定することと、
（ｄ）２つ以上の最も一般的な９ｍｅｒのいずれかを含むアラインメント中の配列の割合を合計することによって、各位置の多価保存を計算することと、
（ｅ）８０％超又は９０％超の多価保存を有するアラインメント中の配列を抽出することによって、保存領域のアラインメントを創出することと、
（ｆ）保存領域のアラインメント中の各位置における固有の９ｍｅｒの各対の頻度を決定することと、
（ｇ）８個のアミノ酸の重複を共有する保存領域のアラインメントの隣接する位置で９ｍｅｒ対を接続することと、
（ｈ）各９ｍｅｒ対がノードであり、隣接するノード間のエッジが、隣接する位置における接続された９ｍｅｒ対から形成され、各エッジの重みが下流の９ｍｅｒ対の頻度に等しい、有向非巡回グラフを作成することと、
・ソースノードを追加し、それを第１の位置のすべてのノードと接続することと、
・シンクノードを追加し、それを最後の位置のすべてのノードと接続することと、
・すべての重みを無効にすることと、
（ｉ）ソースノードからシンクノードへの有向非巡回グラフの最適な経路を見つけることであって、最適な経路が、有向非巡回グラフ内のすべての９ｍｅｒ対の頻度の合計に関して定義される、見つけることと、
（ｊ）最適な多価９ｍｅｒ経路内の隣接する位置にある２つ以上の９ｍｅｒを、それらが８個のアミノ酸の重複を共有する場合に接続し、それにより、一緒になって多価抗原を形成する接続された９ｍｅｒの２つ以上の配列を創出することにより、多価抗原を構築する、ことと、
（ｋ）任意選択で、ポリペプチドセグメントを再配置して、ポリペプチドセグメント間の接合部における有害エピトープの創出を低減又は回避することと、を含む方法によって、ウイルスプロテオーム配列の集団の構造的に保存された領域内に多価アミノ酸配列のセットをインシリコで構築することを含む、方法。
（ａ）ウイルスプロテオーム配列の集団をアラインメントさせることと、
（ｂ）アラインメント中の各配列について、Ｎ末端アミノ酸から始まる９－アミノ酸部分配列（「９ｍｅｒ」）のセットを創出することであって、各部分配列が、先行する部分配列とアミノ酸８個分重複し、その結果、アラインメントの長さｌの各配列が（ｌ－８）の９ｍｅｒを含むようになる、創出することと、
（ｃ）アラインメントの各配列における位置ｉで始まる各固有の９ｍｅｒの頻度を計算し、各位置で２つ以上の最も一般的な９ｍｅｒを特定することであって、（ｃ）（１）頻度が、アラインメントにおける位置ｉで、固有の９ｍｅｒがアラインメントにおける配列の総数で割った時間として計算される、特定することと、
（ｄ）２つ以上の最も一般的な９ｍｅｒのいずれかを含むアラインメント中の配列の割合を合計することによって、各位置の多価保存を計算することと、
（ｅ）８０％超又は９０％超の多価保存を有するアラインメント中の配列を抽出することによって、保存領域のアラインメントを創出することと、
（ｆ）保存領域のアラインメント中の各位置における固有の９ｍｅｒの各対の頻度を決定することと、
（ｇ）８個のアミノ酸の重複を共有する保存領域のアラインメントの隣接する位置で９ｍｅｒ対を接続することと、
（ｈ）各９ｍｅｒ対がノードであり、隣接するノード間のエッジが、隣接する位置における接続された９ｍｅｒ対から形成され、各エッジの重みが下流の９ｍｅｒ対の頻度に等しい、有向非巡回グラフを作成することと、
・ソースノードを追加し、それを第１の位置のすべてのノードと接続することと、
・シンクノードを追加し、それを最後の位置のすべてのノードと接続することと、
・すべての重みを無効にすることと、
（ｉ）ソースノードからシンクノードへの有向非巡回グラフの最適な経路を見つけることであって、最適な経路が、有向非巡回グラフ内のすべての９ｍｅｒ対の頻度の合計に関して定義される、見つけることと、
（ｊ）最適な多価９ｍｅｒ経路内の隣接する位置にある２つ以上の９ｍｅｒを、それらが８個のアミノ酸の重複を共有する場合に接続し、それにより、一緒になって多価抗原を形成する接続された９ｍｅｒの２つ以上の配列を創出することにより、多価抗原を構築する、ことと、
（ｋ）任意選択で、ポリペプチドセグメントを再配置して、ポリペプチドセグメント間の接合部における有害エピトープの創出を低減又は回避することと、を含む方法によって、ウイルスプロテオーム配列の集団の構造的に保存された領域内に多価アミノ酸配列のセットをインシリコで構築することを含む、方法。
実施形態２６０：多価保存が、二価保存であり、多価抗原が、二価抗原である、実施形態２５９に記載の方法。
実施形態２６１：工程（ａ）において、保存領域が、
（ｉ）３５アミノ酸長未満、例えば、９アミノ酸～１０、１５、２０、２５、３０、又は３５アミノ酸長のセグメントを除去すること、
（ｉｉ）９０％未満の多価（例えば、二価）保存を有すると決定されたセグメントを除去すること、
（ｉｉｉ）例えば、インビトロ又はインビボで実証されるように、弱免疫原性又は非免疫原性であると決定されたセグメントを除去すること、及び／又は
（ｉｖ）例えば、インビトロ又はインビボで実証されるように、免疫原性であると決定された追加のセグメントを含めること、のうちの１つ以上を行うことによって更に定義される、実施形態２５９又は２６０に記載の方法。
（ｉ）３５アミノ酸長未満、例えば、９アミノ酸～１０、１５、２０、２５、３０、又は３５アミノ酸長のセグメントを除去すること、
（ｉｉ）９０％未満の多価（例えば、二価）保存を有すると決定されたセグメントを除去すること、
（ｉｉｉ）例えば、インビトロ又はインビボで実証されるように、弱免疫原性又は非免疫原性であると決定されたセグメントを除去すること、及び／又は
（ｉｖ）例えば、インビトロ又はインビボで実証されるように、免疫原性であると決定された追加のセグメントを含めること、のうちの１つ以上を行うことによって更に定義される、実施形態２５９又は２６０に記載の方法。
実施形態２６２：有害エピトープの創出を低減又は回避するためにペプチドセグメントを再配置する工程が、インシリコＨＬＡ結合分析及びヒトプロテオーム交差認識分析のうちの１つ以上を含む方法によって行われる、実施形態２５９～２６１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６３：１つ以上の隣接するセグメント間にリンカー配列を挿入することを更に含む、実施形態２５９～２６２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６４：方法が、約１０００ｎＭ未満の予測ＩＣ５０値で、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有して、特異的ＨＬＡ対立遺伝子に結合する接合部９ｍｅｒを除去することによって、工程（ｈ）において産生される多価（例えば、二価）抗原を改善する工程を更に含む、実施形態２５９～２６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６５：方法が、ヒトペプチドと少なくとも５５％（９アミノ酸残基のうち５アミノ酸残基）、例えば、少なくとも６５％（９アミノ酸残基のうち６アミノ酸残基）、例えば、少なくとも７５％（９アミノ酸残基のうち７アミノ酸残基）、例えば、少なくとも８５％（９アミノ酸残基のうち８アミノ酸残基）のアミノ酸配列同一性を有するか、又はヒトタンパク質と同じＴ細胞受容体（ＴＣＲ）に面する残基を有する９ｍｅｒを除去することによって、工程（ｈ）において産生される多価（例えば、二価）抗原を改善する工程を更に含む、実施形態２５９～２６４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６６：患者内ウイルス多様性をカバーするのに十分なＴ細胞エピトープを生成するために、工程（ｈ）で産生された多価（例えば、二価）抗原を改善することを更に含み、本方法が、
ａ）対象から得られた生体試料内のウイルス準種バリアントを特定することと、
ｂ）
（ｉ）多価（例えば、二価）抗原中の各９ｍｅｒ位置において、その位置を完全にカバーする複数の配列決定リードからの対応する９ｍｅｒ部分配列を決定することと、
（ｉｉ）９ｍｅｒ部分配列を抽出することと、
（ｉｉｉ）抽出された９ｍｅｒ部分配列を多価（例えば、二価）抗原の配列に対してアラインメントさせ、任意のミスマッチの存在を決定することと、を含む方法によって、工程（ｈ）で産生された多価（例えば、二価）抗原の配列から患者内アミノ酸バリアントを決定することと、を更に含む、実施形態２５９～２６５のいずれか１つに記載の方法。
ａ）対象から得られた生体試料内のウイルス準種バリアントを特定することと、
ｂ）
（ｉ）多価（例えば、二価）抗原中の各９ｍｅｒ位置において、その位置を完全にカバーする複数の配列決定リードからの対応する９ｍｅｒ部分配列を決定することと、
（ｉｉ）９ｍｅｒ部分配列を抽出することと、
（ｉｉｉ）抽出された９ｍｅｒ部分配列を多価（例えば、二価）抗原の配列に対してアラインメントさせ、任意のミスマッチの存在を決定することと、を含む方法によって、工程（ｈ）で産生された多価（例えば、二価）抗原の配列から患者内アミノ酸バリアントを決定することと、を更に含む、実施形態２５９～２６５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６７：ウイルス準種が、ウイルスＤＮＡを配列決定し、複数の配列リードを組み立てて対象コンセンサス配列を創出することと、複数のリード内の各リードを対象コンセンサス配列にアラインメントさせることと、対象のアラインメントされたリードを参照配列にマッピングして、配列座標を得ることと、を含む方法によって特定される、実施形態２６６に記載の方法。
実施形態２６８：生体試料が、血液、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、血清、血漿、精液、又はリンパ節から選択される、実施形態２６６又は２６７に記載の方法。
実施形態２６９：対象が、ＨＩＶ－１に急性感染している、実施形態２６６～２６８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７０：対象が、フィービッヒステージＩＶ又はそれより早期、例えば、フィービッヒステージＩＩＩ、フィービッヒステージＩＩ又はフィービッヒステージＩのＨＩＶ－１感染を有する、実施形態２６６～２６９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７１：対象が、ＨＩＶ－１に慢性感染している、実施形態２６６～２６８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７２：対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けている、実施形態２６６～２７１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７３：対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていない、実施形態２６６～２７１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７４：既存のエスケープバリアントを有する配列を除外することを更に含む、実施形態２６６～２７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７５：ポリペプチドセグメントを再配置して、ポリペプチドセグメント間の接合部における有害エピトープの創出を低減又は回避することを更に含む、実施形態２５９～２７４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７６：有害エピトープの創出を低減又は回避するためにペプチドセグメントを再配置する工程が、インシリコＨＬＡ結合分析及びヒトプロテオーム交差認識分析のうちの１つ以上を含む方法によって行われる、実施形態２７５に記載の方法。
実施形態２７７：１つ以上のウイルス標的抗原が、哺乳動物ウイルス由来、例えば、ヒトウイルス由来である、実施形態２４５～２７６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７８：１つ以上のウイルス標的抗原が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エボラウイルス、ジカウイルス及びチクングニアウイルスからなる群から選択されるウイルスに由来する、実施形態２４５～２７７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７９：患者間ウイルス集団が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていない患者の集団に由来する、実施形態２４５～２７８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８０：患者間ウイルス集団が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けた患者の集団に由来する、実施形態２４５～２７８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８１：患者内ウイルス集団が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていない患者に由来する、実施形態２５２～２８０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８２：患者内ウイルス集団が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けた患者に由来する、実施形態２５２～２８０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８３：融合ポリペプチドが、哺乳動物、例えば、ヒトにおけるウイルスに対する免疫応答を誘導する、実施形態２４５～２８２のいずれか１つに記載の方法に従って作製された融合ポリペプチド。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
配列番号３４５～３５２、３５７～３６２、３６７、３７３、４０７～４１１若しくは４２２～４２４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３５２、３５７～３６２、３６７、３７３、４０７～４１１、４２２～４２４及び４３１～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む、融合ポリペプチド。
（項目２）
前記融合タンパク質が、ＨＩＶ－１ Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ及び／又はＶｐｕ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含まない、項目１に記載の融合ポリペプチド。
（項目３）
前記融合タンパク質が、
（ｉ）１～３０、５４～１２７、１３８～１４６、３７０～４２８及び４４５～５００から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｇａｇアミノ酸配列若しくはそれらの部分配列であって、前記アミノ酸位置が、配列番号４０４を基準とする、ＨＩＶ－１ Ｇａｇアミノ酸配列、
（ｉｉ）１～６３、１０３～１１６及び１５５～２０６から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｎｅｆアミノ酸配列若しくはそれらの部分配列であって、前記アミノ酸位置が、配列番号４０５を基準とする、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）１～２７、５３～５８、８４～１１２、１３８～２３４、２６９～４７４、４９０～５０１、６１１～８５６から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｅｎｖアミノ酸配列若しくはそれらの部分配列であって、前記アミノ酸位置が、配列番号４０３を基準とする、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖアミノ酸配列、並びに／又は
（ｉｖ）１～５５、１１８～１２８、３２１～３２５、３５５～３６６、４３２～５４１、６０７～６４１、６６７～６８２、７０９～７４６、８２８～８３３、９２１～９３０から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｐｏｌアミノ酸配列若しくはそれらの部分配列であって、前記アミノ酸位置が、配列番号４０６を基準とする、ＨＩＶ－１ Ｐｏｌアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、１、２、３、４、５つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まない、項目１又は２に記載の融合ポリペプチド。
（項目４）
前記融合ポリペプチドが、配列番号４３７～４６１のＨＩＶ－１アミノ酸配列、又は配列番号４３７～４６１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列、又はそれらの部分配列を含むか、又はそれらからなる、１、２、３、４、５つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まない、項目１～３のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
（項目５）
前記融合ポリペプチドが、前記アミノ酸配列ＹＭＤＤ（配列番号４６２）又はＹＶＤＤ（配列番号４６３）を含むＨＩＶ－１ Ｐｏｌポリペプチドセグメントを含まない、項目１～４のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
（項目６）
前記融合ポリペプチドが、配列番号２１５、２１６、２１７、２１８、２１９及び２２０から選択される１つ以上のアミノ酸配列を含まない、項目５に記載の融合ポリペプチド。
（項目７）
前記融合ポリペプチドが、配列番号２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、３４３及び３４４から選択される１つ以上のアミノ酸配列を含まない、項目５又は６に記載の融合ポリペプチド。
（項目８）
Ｎ末端シグナルペプチド又はリーダー配列を含む、項目１～７のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
（項目９）
前記シグナルペプチド又はリーダー配列が、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２、ＧＭ－ＣＳＦ）、組織型プラスミノゲン活性化因子（ＰＬＡＴ、ｔ－ＰＡ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド７（ＣＣＬ７、ＭＣＰ－３）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１０（ＣＸＣＬ１０、ＩＰ－１０）、カテニンベータ１（ＣＴＮＮＢ１）、ＣＤ７４（ｐ３３；ＤＨＬＡＧ；ＨＬＡＤＧ；Ｉａ－ガンマ、インバリアント鎖）、血清アルブミン（ＡＬＢ）、ポリユビキチンＢ／Ｃ（ＵＢＢ／ＵＢＣ）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、水疱性口内炎ウイルスＧタンパク質（ＶＳＶ－Ｇ）、リソソーム関連膜タンパク質１（ＬＡＭＰ－１）及びリソソーム関連膜タンパク質２（ＬＡＭＰ－２）からなる群から選択されるソースタンパク質に由来する、項目８に記載の融合ポリペプチド。
（項目１０）
項目１～９のいずれか一項に記載の１つ以上の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
（項目１１）
前記ポリヌクレオチドが、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、自己増幅ＲＮＡ（ＳＡＭ）、自己複製ＲＮＡ、又は自己増幅レプリコンＲＮＡ（ＲｅｐＲＮＡ）を含む、項目１０に記載のポリヌクレオチド。
（項目１２）
前記ポリヌクレオチドが、自己複製又は自己増幅アルファウイルスレプリコンを含む、項目１１に記載のポリヌクレオチド。
（項目１３）
配列番号４１４～４１８のうちのいずれか１つの核酸配列、又は配列番号４１４～４１８のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む、項目１０～１２のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
（項目１４）
項目１０～１３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）。
（項目１５）
１つ以上の調節配列に作動可能に連結された項目１０～１３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、発現カセット。
（項目１６）
前記ポリヌクレオチドが、構成的プロモーターに作動可能に連結され、その制御下にある、項目１５に記載の発現カセット。
（項目１７）
前記プロモーターが、ＣＭＶプロモーター、ＣＡＧプロモーター、及びＥＦ１ａプロモーターから選択される、項目１５又は１６に記載の発現カセット。
（項目１８）
項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１５～１７のいずれか一項に記載の発現カセットを含む、ベクター。
（項目１９）
前記ベクターが、プラスミドベクター、細菌ベクター、又はウイルスベクターである、項目１８に記載のベクター。
（項目２０）
前記ベクターが、ウイルスベクターである、項目１８又は１９に記載のベクター。
（項目２１）
前記ウイルスベクターが、ＤＮＡウイルス又はＲＮＡウイルスに由来する、項目１８～２０のいずれか一項に記載のベクター。
（項目２２）
前記ウイルスベクターが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、アレナウイルス、アルファウイルス、ポックスウイルス、サイトメガロウイルス、ラブドウイルス、水疱性口内炎ウイルス、フラビウイルス、マラバウイルス、及びワクシニアウイルスからなる群から選択されるウイルスに由来する、項目１８～２１のいずれか一項に記載のベクター。
（項目２３）
前記ウイルスベクターが、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ヘルペスウイルス科（例えば、サイトメガロウイルス）、ポックスウイルス科（例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ））、パラミクソウイルス科（例えば、麻疹ウイルス）、フラビウイルス科（例えば、黄色熱ウイルス）、ラブドウイルス科（例えば、ベシクロウイルス、例えば、マラバベシクロウイルス）、トガウイルス科（例えば、アルファウイルス）から選択される分類学的ファミリーからのウイルスに由来する、項目１８～２２のいずれか一項に記載のベクター。
（項目２４）
前記ウイルスベクターが、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）、カリマンマレナウイルス（別名、ピチンデマンマレナウイルス又はピチンデアレナウイルス）、グアナリトウイルス（ＧＴＯＶ）、ジュニンウイルス（ＪＵＮＶ）、ラッサウイルス（ＬＡＳＶ）、ルヨウイルス（ＬＵＪＶ）、マチュポウイルス（ＭＡＣＶ）、サビアウイルス（ＳＡＢＶ）、及びホワイトウォーターアロヨウイルス（ＷＷＡＶ）から選択されるアレナウイルスベクターである、項目１８～２３のいずれか一項に記載のベクター。
（項目２５）
前記ウイルスベクターが、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）又はカリマンマレナウイルス（別名、ピチンデマンマレナウイルス又はピチンデアレナウイルス）から選択されるアレナウイルスベクターである、項目２４に記載のベクター。
（項目２６）
前記ウイルスベクターが、ヒトアデノウイルス又はサルアデノウイルス（例えば、チンパンジーアデノウイルス、ゴルリラアデノウイルス、又はアカゲザルアデノウイルス）である、項目１８～２３のいずれか一項に記載のベクター。
（項目２７）
前記ウイルスベクターが、アデノウイルス血清型５（Ａｄ５）、アデノウイルス血清型２６（Ａｄ２６）、アデノウイルス血清型３４（Ａｄ３４）、アデノウイルス血清型３５（Ａｄ３５）、アデノウイルス血清型４８（Ａｄ４８）、チンパンジーアデノウイルス（例えば、ＣｈＡｄ３（ＡｄＣ３）、ＣｈＡｄ５（ＡｄＣ５）、ＣｈＡｄ６（ＡｄＣ６）、ＣｈＡｄ７（ＡｄＣ７）、ＣｈＡｄ８（ＡｄＣ８）、ＣｈＡｄ９（ＡｄＣ９）、ＣｈＡｄ１０（ＡｄＣ１０）、ＣｈＡｄ１１（ＡｄＣ１１）、ＣｈＡｄ１７（ＡｄＣ１７）、ＣｈＡｄ１６（ＡｄＣ１６）、ＣｈＡｄ１９（ＡｄＣ１９）、ＣｈＡｄ２０（ＡｄＣ２０）、ＣｈＡｄ２２（ＡｄＣ２２）、ＣｈＡｄ２４（ＡｄＣ２４）、ＣｈＡｄＹ２５、ＣｈＡｄ２６（ＡｄＣ２６）、ＣｈＡｄ２８（ＡｄＣ２８）、ＣｈＡｄ３０（ＡｄＣ３０）、ＣｈＡｄ３１（ＡｄＣ３１）、ＣｈＡｄ３７（ＡｄＣ３７）、ＣｈＡｄ３８（ＡｄＣ３８）、ＣｈＡｄ４３（ＡｄＣ４３）、ＣｈＡｄ４４（ＡｄＣ４４）、ＣｈＡｄ５５（ＡｄＣ５５）、ＣｈＡｄ６３（ＡｄＣ６３）、ＣｈＡｄＶ６３、ＣｈＡｄ６８（ＡｄＣ６８）、ＣｈＡｄ７３（ＡｄＣ７３）、ＣｈＡｄ８２（ＡｄＣ８２）、ＣｈＡｄ８３（ＡｄＣ８３）、ＣｈＡｄ１４３（ＡｄＣ１４３）、ＣｈＡｄ１４４（ＡｄＣ１４４）、ＣｈＡｄ１４５（ＡｄＣ１４５）、ＣｈＡｄ１４７（ＡｄＣ１４７））、ゴリラアデノウイルス（例えば、ＧＣ４４、ＧＣ４５、ＧＣ４６）及びアカゲザルアデノウイルス（例えば、ＲｈＡｄ５１、ＲｈＡｄ５２、ＲｈＡｄ５３、ＲｈＡｄ５４、ＲｈＡｄ５５、ＲｈＡｄ５６、ＲｈＡｄ５７、ＲｈＡｄ５８、ＲｈＡｄ５９、ＲｈＡｄ６０、ＲｈＡｄ６１、ＲｈＡｄ６２、ＲｈＡｄ６３、ＲｈＡｄ６４、ＲｈＡｄ６５、ＲｈＡｄ６６）から選択されるアデノウイルスベクターである、項目２６に記載のベクター。
（項目２８）
前記ウイルスベクターが、複製欠陥、複製欠損、複製弱毒化又は複製可能である、項目１８～２７のいずれか一項に記載のベクター。
（項目２９）
前記ウイルスベクターが、配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含むアデノウイルスベクターである、項目１８～２８のいずれか一項に記載のベクター。
（項目３０）
前記ベクターが、
・配列番号３４５及び３４６、
・配列番号３４７及び３４８、
・配列番号３４９及び３５０、
・配列番号３５１及び３５２、
・配列番号４３０及び３５２、
・配列番号３５７及び３５８、
・配列番号３６０及び３６２、
・配列番号３５９及び３６１、
・配列番号３５１及び３５７、
・配列番号３５１及び３５８、
・配列番号３５１及び３５９、
・配列番号３５１及び３６０、
・配列番号３５１及び３６１、
・配列番号３５１及び３６２、
・配列番号３５１及び４０７、
・配列番号３５１及び４０８、
・配列番号３５１及び４０９、
・配列番号３５１及び４１０、
・配列番号３５２及び３５７、
・配列番号３５２及び３５８、
・配列番号３５２及び３５９、
・配列番号３５２及び３６０、
・配列番号３５２及び３６１、
・配列番号３５２及び３６２、
・配列番号３５２及び４０７、
・配列番号３５２及び４０８、
・配列番号３５２及び４０９、
・配列番号３５２及び４１０、
・配列番号４３０及び３５７、
・配列番号４３０及び３５８、
・配列番号４３０及び３５９、
・配列番号４３０及び３６０、
・配列番号４３０及び３６１、
・配列番号４３０及び３６２、
・配列番号４０７及び４０９、
・配列番号４０７及び４０８、
・配列番号４０８及び４１０、又は
・配列番号４０９及び４１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目１８～２９のいずれか一項に記載のベクター。
（項目３１）
サイトカイン若しくはその機能的バリアントをコードするポリヌクレオチド、又は非コード免疫刺激ポリヌクレオチドを更に含む、項目１８～３０のいずれか一項に記載のベクター。
（項目３２）
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ｆｍｓ関連受容体チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３ＬＧ）、並びにそれらの組み合わせ及び機能的バリアントからなる群から選択されるサイトカインをコードするポリヌクレオチドを含む、項目３１に記載のベクター。
（項目３３）
病原体活性化分子パターン（ＰＡＭＰ）、シトシン－リン酸－グアノシン（ＣｐＧ）オリゴデオキシヌクレオチド、及び免疫刺激ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ、例えば、ＣＶ８１０２）から選択される非コード免疫刺激ポリヌクレオチドを含む、項目３１に記載のベクター。
（項目３４）
項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のベクターを含む、宿主細胞。
（項目３５）
前記１つ以上のポリヌクレオチドが、前記宿主細胞ゲノムに組み込まれていない、例えば、エピソーム性である、項目３４に記載の宿主細胞。
（項目３６）
前記１つ以上のポリヌクレオチドが、前記宿主細胞ゲノムに組み込まれている、項目３４に記載の宿主細胞。
（項目３７）
前記宿主細胞が、哺乳動物細胞、例えば、ヒト細胞である、項目３４～３６のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目３８）
前記宿主細胞が、インビトロである、項目３４～３７のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目３９）
前記宿主細胞が、インビボである、項目３４～３７のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目４０）
項目１～９のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの１つ以上、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、及び薬学的に許容可能な担体を含む、免疫原性組成物。
（項目４１）
項目１～９のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの２つ以上、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の２つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の２つ以上のベクターを含む、項目４０に記載の免疫原性組成物。
（項目４２）
前記１つ以上のポリヌクレオチドが、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、又は自己複製ＲＮＡである、項目４０又は４１に記載の免疫原性組成物。
（項目４３）
１つ以上のアデノウイルスベクターを含み、各アデノウイルスベクターが、配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目４０～４２のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
（項目４４）
１つ以上のウイルスベクターを含み、各ウイルスベクターが、
・配列番号３４５及び３４６、
・配列番号３４７及び３４８、
・配列番号３４９及び３５０、
・配列番号３５１及び３５２、
・配列番号４３０及び３５２、
・配列番号３５７及び３５８、
・配列番号３６０及び３６２、
・配列番号３５９及び３６１、
・配列番号３５１及び３５７、
・配列番号３５１及び３５８、
・配列番号３５１及び３５９、
・配列番号３５１及び３６０、
・配列番号３５１及び３６１、
・配列番号３５１及び３６２、
・配列番号３５１及び４０７、
・配列番号３５１及び４０８、
・配列番号３５１及び４０９、
・配列番号３５１及び４１０、
・配列番号３５２及び３５７、
・配列番号３５２及び３５８、
・配列番号３５２及び３５９、
・配列番号３５２及び３６０、
・配列番号３５２及び３６１、
・配列番号３５２及び３６２、
・配列番号３５２及び４０７、
・配列番号３５２及び４０８、
・配列番号３５２及び４０９、
・配列番号３５２及び４１０、
・配列番号４３０及び３５７、
・配列番号４３０及び３５８、
・配列番号４３０及び３５９、
・配列番号４３０及び３６０、
・配列番号４３０及び３６１、
・配列番号４３０及び３６２、
・配列番号４０７及び４０９、
・配列番号４０７及び４０８、
・配列番号４０８及び４１０、又は
・配列番号４０９及び４１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目４０～４３のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
（項目４５）
１）配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列をコードする１つ以上のポリヌクレオチド又はそれを発現することができる１つ以上のベクターを含む１つ以上の融合ポリペプチドと、
２）配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列をコードする１つ以上のポリヌクレオチド又はそれを発現することができる１つ以上のベクターを含む１つ以上の融合ポリペプチドと、を含む、項目４０～４３のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
（項目４６）
項目１～９のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの１つ以上、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
（項目４７）
２つ以上の融合ポリペプチド、２つ以上のポリヌクレオチド、又は２つ以上のベクターを含む、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目４８）
アジュバント、免疫刺激剤、洗剤、ミセル形成剤、及び油のうちの１つ以上を更に含む、項目４６又は４７に記載の医薬組成物。
（項目４９）
前記免疫刺激剤が、トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、サイトカイン、非コード免疫刺激ポリヌクレオチド、阻害性免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤、又は刺激性免疫チェックポイントタンパク質の刺激剤から選択される、項目４８に記載の医薬組成物。
（項目５０）
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧ、並びにそれらの組み合わせ及び機能的バリアントからなる群から選択されるサイトカインをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４９に記載の医薬組成物。
（項目５１）
病原体活性化分子パターン（ＰＡＭＰ）、シトシン－リン酸－グアノシン（ＣｐＧ）オリゴデオキシヌクレオチド、及び免疫刺激ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ、例えば、ＣＶ８１０２）から選択される非コード免疫刺激ポリヌクレオチドを含む、項目４９に記載の医薬組成物。
（項目５２）
静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜（例えば、口腔内、鼻腔内、直腸内、膣内）からなる群から選択される経路を介した投与のために製剤化されている、項目４６～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５３）
液体として製剤化されている、項目４６～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５４）
前記組成物が、凍結乾燥されている、項目４６～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５５）
項目１～９のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドうちの１つ以上、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は項目４０～４５のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は項目４６～５４のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物の、１つ以上の単位用量を含む、キット。
（項目５６）
前記１つ以上の単位用量が、単一の容器内にある、項目５５に記載のキット。
（項目５７）
前記１つ以上の単位用量が、２つ以上の別個の容器内にある、項目５５に記載のキット。
（項目５８）
バイアル、アンプル、及び予備装填されたシリンジからなる群から選択される１つ以上の容器を含む、項目５５～５７のいずれか一項に記載のキット。
（項目５９）
前記１つ以上の融合ポリペプチド、１つ以上のポリヌクレオチド、又は１つ以上のベクターを水溶液中に含む１つ以上の容器を含む、項目５５～５８のいずれか一項に記載のキット。
（項目６０）
前記１つ以上の単位用量が同じである、項目５５～５９のいずれか一項に記載のキット。
（項目６１）
前記１つ以上の単位用量が異なる、項目５５～５９のいずれか一項に記載のキット。
（項目６２）
項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のウイルスベクターの１つ以上の単位用量を含み、前記単位用量が、約１０ ３ ～約１０ １５ ウイルスフォーカス形成単位（ＦＦＵ）又はプラーク形成単位（ＰＦＵ）又は感染単位（ＩＵ）又はウイルス粒子（ｖｐ）、例えば、約１０ ４ ～約１０ ７ ウイルスＦＦＵ又はＰＦＵ又はＩＵ又はｖｐ、例えば、約１０ ３ ～約１０ ４ 、１０ ５ 、１０ ６ 、１０ ７ 、１０ ８ 、１０ ９ 、１０ １０ 、１０ １１ 、１０ １２ 、１０ １３ 、１０ １４ 又は１０ １５ ウイルスＦＦＵ又はＰＦＵ又はＩＵ又はｖｐの範囲内である、項目５５～６１のいずれか一項に記載のキット。
（項目６３）
項目１～９のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの２つ以上、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の２つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の２つ以上のベクターを含む、項目５５～６２のいずれか一項に記載のキット。
（項目６４）
前記融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド又は前記融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターを含み、前記融合ポリペプチドが、配列番号３４５～３７７、４１１、４２２～４２４及び４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４１１、４２２～４２４及び４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、項目５５～６３のいずれか一項に記載のキット。
（項目６５）
１つ以上のアデノウイルスベクターを含み、各アデノウイルスベクターが、配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目５５～６４のいずれか一項に記載のキット。
（項目６６）
１つ以上のウイルスベクターを含み、各ウイルスベクターが、
・配列番号３４５及び３４６、
・配列番号３４７及び３４８、
・配列番号３４９及び３５０、
・配列番号３５１及び３５２、
・配列番号４３０及び３５２、
・配列番号３５７及び３５８、
・配列番号３６０及び３６２、
・配列番号３５９及び３６１、
・配列番号３５１及び３５７、
・配列番号３５１及び３５８、
・配列番号３５１及び３５９、
・配列番号３５１及び３６０、
・配列番号３５１及び３６１、
・配列番号３５１及び３６２、
・配列番号３５１及び４０７、
・配列番号３５１及び４０８、
・配列番号３５１及び４０９、
・配列番号３５１及び４１０、
・配列番号３５２及び３５７、
・配列番号３５２及び３５８、
・配列番号３５２及び３５９、
・配列番号３５２及び３６０、
・配列番号３５２及び３６１、
・配列番号３５２及び３６２、
・配列番号３５２及び４０７、
・配列番号３５２及び４０８、
・配列番号３５２及び４０９、
・配列番号３５２及び４１０、
・配列番号４３０及び３５７、
・配列番号４３０及び３５８、
・配列番号４３０及び３５９、
・配列番号４３０及び３６０、
・配列番号４３０及び３６１、
・配列番号４３０及び３６２、
・配列番号４０７及び４０９、
・配列番号４０７及び４０８、
・配列番号４０８及び４１０、又は
・配列番号４０９及び４１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目５５～６５のいずれか一項に記載のキット。
（項目６７）
前記融合ポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチド又は前記融合ポリペプチドを発現する２つ以上のベクターを含み、前記融合ポリペプチドが、
１）配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列と、
２）配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列と、を含む、項目６３に記載のキット。
（項目６８）
１つ以上の追加の治療薬の１つ以上の単位用量を更に含む、項目５５～６６のいずれか一項に記載のキット。
（項目６９）
潜在性ＨＩＶを活性化する１つ以上の薬剤、例えば、１つ以上の潜伏感染再活性化剤（ＬＲＡ）を含む、項目６８に記載のキット。
（項目７０）
１つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト又は活性化因子、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）アンタゴニスト、及び第２のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子（ＳＭＡＣ）模倣体からなる群から選択される１つ以上のＬＲＡを含む、項目６８又は６９に記載のキット。
（項目７１）
１つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む、項目６８～７０のいずれか一項に記載のキット。
（項目７２）
前記ＴＬＲアゴニスト又は活性化因子が、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ５アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、及びＴＬＲ９アゴニストからなる群から選択される、項目７１に記載のキット。
（項目７３）
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ＧＳ９６２０（ヴェサトリモド）、Ｒ８４８（レシキモド）、ＤＳ－０５０９、ＬＨＣ－１６５及びＴＭＸ－１０１（イミキモド）からなる群から選択され、かつ／又は前記ＴＬＲ８アゴニストが、ＧＳ－９６８８、Ｒ８４８（レシキモド）、ＣＶ８１０２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）及びＮＫＴＲ－２６２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）からなる群から選択される、項目７１又は７２に記載のキット。
（項目７４）
前記ＴＬＲ９アゴニストが、ＡＳＴ－００８、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、チルソトリモド及びＰＵＬ－０４２からなる群から選択される、項目７１～７３のいずれか一項に記載のキット。
（項目７５）
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧから選択されるインターロイキンの１つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを含む、項目６８～７４のいずれか一項に記載のキット。
（項目７６）
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧ、並びにそれらの組み合わせ及び機能的バリアントからなる群から選択される１つ以上のサイトカインを含む、項目７５に記載のキット。
（項目７７）
ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ５８（ＤＤＸ５８；別名、ＲＩＧ－Ｉ）、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有２（ＮＯＤ２）からなる群から選択される受容体のアゴニストを含む、項目６８～７６のいずれか一項に記載のキット。
（項目７８）
ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）と、プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）と、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）と、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）と、ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）と、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）と、Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）と、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）と、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）と、ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））と、ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）と、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を含むＴ細胞免疫受容体と、リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）と、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）と、ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、からなる群から選択されるＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の阻害剤を含む、項目６８～７７のいずれか一項に記載のキット。
（項目７９）
ＣＤ２７、ＣＤ７０と、ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧと、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）と、誘導性Ｔ細胞共刺激剤リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）と、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）と、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）と、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８と、ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）と、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）と、からなる群から選択されるＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体のアゴニスト、活性化因子又は刺激剤を含む、項目６８～７８のいずれか一項に記載のキット。
（項目８０）
前記ＣＴＬＡ４の阻害剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４（ザリフレリマブ）、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）及びＢＰＩ－００２からなる群から選択される、項目７８に記載のキット。
（項目８１）
前記ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、ＡＢ１２２（ジンバレリマブ）、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４（）、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ジェノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、ＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される、項目７８に記載のキット。
（項目８２）
前記対象にＣＤ４７の阻害剤を投与することを更に含む、項目６８～８１のいずれか一項に記載のキット。
（項目８３）
１つ以上の抗ウイルス剤を更に含む、項目６８～８２のいずれか一項に記載のキット。
（項目８４）
前記１つ以上の抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ進入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、及びカプシド阻害剤からなる群から選択される、項目８３に記載のキット。
（項目８５）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答の誘導を、それを必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に、項目１～９のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの１つ以上、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は項目４０～４５のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は項目４６～５４のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目８６）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、項目１～９のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの１つ以上、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は項目４０～４５のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は項目４６～５４のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目８７）
単一の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド若しくはウイルス発現ベクターを投与することを含み、前記融合ポリペプチドが、２つ以上の多価ポリペプチドセグメント、例えば、二価ポリペプチドセグメントを含む、項目８５又は８６に記載の方法。
（項目８８）
２つ以上の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードする２つ以上のウイルス発現ベクターが、同時に又は並行して前記対象に投与される、項目８５又は８６に記載の方法。
（項目８９）
２つ以上の融合ポリペプチド、又は２つ以上のポリヌクレオチド、又は前記融合ポリペプチドをコードする２つ以上のウイルス発現ベクターが、二価抗原組成物の形態である、項目８５～８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記対象に、１つ以上の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は前記融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターを投与することを含み、前記融合ポリペプチドが、配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、項目８５～８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記対象に１つ以上のアデノウイルスベクターを投与することを含み、各アデノウイルスベクターが、配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目８５～９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記対象に１つ以上のウイルスベクターを投与することを含み、各ウイルスベクターが、
・配列番号３４５及び３４６、
・配列番号３４７及び３４８、
・配列番号３４９及び３５０、
・配列番号３５１及び３５２、
・配列番号４３０及び３５２、
・配列番号３５７及び３５８、
・配列番号３６０及び３６２、
・配列番号３５９及び３６１、
・配列番号３５１及び３５７、
・配列番号３５１及び３５８、
・配列番号３５１及び３５９、
・配列番号３５１及び３６０、
・配列番号３５１及び３６１、
・配列番号３５１及び３６２、
・配列番号３５１及び４０７、
・配列番号３５１及び４０８、
・配列番号３５１及び４０９、
・配列番号３５１及び４１０、
・配列番号３５２及び３５７、
・配列番号３５２及び３５８、
・配列番号３５２及び３５９、
・配列番号３５２及び３６０、
・配列番号３５２及び３６１、
・配列番号３５２及び３６２、
・配列番号３５２及び４０７、
・配列番号３５２及び４０８、
・配列番号３５２及び４０９、
・配列番号３５２及び４１０、
・配列番号４３０及び３５７、
・配列番号４３０及び３５８、
・配列番号４３０及び３５９、
・配列番号４３０及び３６０、
・配列番号４３０及び３６１、
・配列番号４３０及び３６２、
・配列番号４０７及び４０９、
・配列番号４０７及び４０８、
・配列番号４０８及び４１０、又は
・配列番号４０９及び４１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目８５～９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記対象に、
１）１つ以上の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は前記融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターであって、前記融合ポリペプチドが、配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、１つ以上の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は前記融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターと、
２）１つ以上の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は前記融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターであって、前記融合ポリペプチドが、配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、１つ以上の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は前記融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターと、を投与することを含む、項目８５～９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記対象は、ＨＩＶ－１に感染するか、ＨＩＶ－１に感染する疑いがあるか、又はＨＩＶ－１に感染するリスクがある、項目８５～９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記対象が、ＨＩＶ－１に慢性感染している、項目８５～９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記対象が、ＨＩＶ－１に急性感染している、項目８５～９５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記対象が、フィービッヒステージＩＶ又はそれより早期、例えば、フィービッヒステージＩＩＩ、フィービッヒステージＩＩ又はフィービッヒステージＩのＨＩＶ－１感染を有する、項目８５～９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
前記組成物が、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜（例えば、口腔内、鼻腔内、直腸内、膣内）から選択される経路を介して投与される、項目８５～９７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９９）
投与当たり、約１０ ３ ～約１０ １５ ウイルスフォーカス形成単位（ＦＦＵ）又はプラーク形成単位（ＰＦＵ）又は感染単位（ＩＵ）又はウイルス粒子（ｖｐ）、例えば、約１０ ４ ～約１０ ７ ウイルスＦＦＵ又はＰＦＵ又はＩＵ又はｖｐ、例えば、約１０ ３ ～約１０ ４ 、１０ ５ 、１０ ６ 、１０ ７ 、１０ ８ 、１０ ９ 、１０ １０ 、１０ １１ 、１０ １２ 、１０ １３ 、１０ １４ 又は１０ １５ ウイルスＦＦＵ又はＰＦＵ又はＩＵ又はｖｐを投与することを含む、項目８５～９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１００）
プライム－ブーストレジメンであって、
（ｉ）第１の時点でプライミング組成物を投与し、１つ以上の後続の時点で１つ以上のブースティング組成物を投与すること（例えば、プライム－ブースト－ブースト－ブーストなど）、又は
（ｉｉ）第１の時点でプライミング組成物を投与し、第２の時点でブースティング組成物を投与する、１つ以上の反復（例えば、プライム－ブースト－プライム－ブーストなど）を含むプライム－ブーストレジメンを含む、項目８５～９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
前記プライミング組成物及び前記１つ以上のブースティング組成物の前記投与が、少なくとも１週間、２週間、３週間、又は１か月の間隔、例えば、少なくとも２、３、４、５、又は６か月の間隔をあけられている、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物が、同じ免疫原性組成物を含む、項目１００又は１０１に記載の方法。
（項目１０３）
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物が、異なる免疫原性組成物を含む、項目１００又は１０１に記載の方法。
（項目１０４）
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物が、同じ１つ以上の融合ポリペプチド及び同じポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターを含む、項目１００又は１０１に記載の方法。
（項目１０５）
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物が、異なる融合ポリペプチド及び／又は異なるポリヌクレオチド若しくはウイルス発現ベクターを含む、項目１００又は１０１に記載の方法。
（項目１０６）
第１のポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターでプライムすることと、第２のポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターでブーストすることと、を含む、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記プライム－ブーストレジメンが、
ａ）ウイルス発現ベクターでプライムし、ポリヌクレオチドでブーストすることであって、前記ポリヌクレオチドが、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくは自己複製ＲＮＡである、プライムし、ブーストすること、
ｂ）ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくは自己複製ＲＮＡであるポリヌクレオチドでプライムし、ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｃ）第１のウイルス発現ベクターでプライムし、第２のウイルス発現ベクターでブーストすることであって、前記第１及び第２のウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｄ）第１の複製欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、第２の複製欠損ウイルス発現ベクターでブーストすることであって、前記第１及び第２の複製欠損ウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｅ）第１の弱毒化欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、第２の複製弱毒化ウイルス発現ベクターでブーストすることであって、前記第１及び第２の複製弱毒化ウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｆ）複製欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、複製弱毒化ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｇ）複製弱毒化ウイルス発現ベクターでプライムし、複製欠損ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｈ）リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）のウイルス発現ベクターでプライムし、ピチンデマンマレナウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｉ）ピチンデマンマレナウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）のウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｊ）アレナウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、アデノウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすること、又は
ｋ）アデノウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、アレナウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすることを含む、項目１００～１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていないか、又はＡＲＴが、前記１つ以上の組成物の投与前に中止される、項目８５～１０７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０９）
ＡＲＴが、前記組成物の１回以上の投与後に中止される、項目８５～１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１０）
前記対象に、１つ以上の追加の治療薬、例えば、２、３、４つ、又はそれ以上の追加の治療薬を投与することを更に含む、項目８５～１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１１）
潜在性ＨＩＶを活性化する１つ以上の薬剤、例えば、１つ以上の潜伏感染再活性化剤（ＬＲＡ）を共投与することを含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記１つ以上のＬＲＡが、１つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト又は活性化因子、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）アンタゴニスト、及び第２のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子（ＳＭＡＣ）模倣体からなる群から選択される、項目１１０又は１１１に記載の方法。
（項目１１３）
１つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子を共投与することを含む、項目１１０～１１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１４）
前記ＴＬＲアゴニスト又は活性化因子が、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ５アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、及びＴＬＲ９アゴニストからなる群から選択される、項目１１３に記載の方法。
（項目１１５）
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ＧＳ９６２０（ヴェサトリモド）、Ｒ８４８（レシキモド）、ＤＳ－０５０９、ＬＨＣ－１６５及びＴＭＸ－１０１（イミキモド）からなる群から選択され、かつ／又は前記ＴＬＲ８アゴニストが、ＧＳ－９６８８、Ｒ８４８（レシキモド）、ＣＶ８１０２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）及びＮＫＴＲ－２６２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）からなる群から選択される、項目１１３又は１１４に記載の方法。
（項目１１６）
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、及びＦＬＴ３ＬＧから選択されるインターロイキンの１つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを共投与することを含む、項目１１０～１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１７）
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧ、並びにそれらの組み合わせ及び機能的バリアントからなる群から選択される１つ以上のサイトカインを共投与することを含む、項目１１６に記載の方法。
（項目１１８）
ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ５８（ＤＤＸ５８；別名、ＲＩＧ－Ｉ）、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有２（ＮＯＤ２）からなる群から選択される受容体のアゴニストを共投与することを含む、項目１１０～１１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１９）
ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）と、プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）と、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）と、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）と、ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）と、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）と、Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）と、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）と、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）と、ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））と、ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）と、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を含むＴ細胞免疫受容体と、リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）と、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）と、ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、からなる群から選択されるＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の阻害剤を共投与することを含む、項目１１０～１１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２０）
ＣＤ２７、ＣＤ７０と、ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧと、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）と、誘導性Ｔ細胞共刺激剤リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）と、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）と、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）と、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８と、ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）と、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）と、からなる群から選択されるＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体のアゴニスト、活性化因子又は刺激剤を共投与することを含む、項目１１０～１１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２１）
前記ＣＴＬＡ４の阻害剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４（ザリフレリマブ）、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）及びＢＰＩ－００２からなる群から選択される、項目１１９に記載の方法。
（項目１２２）
前記ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、ＡＢ１２２（ジンバレリマブ）、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４（バルスティリマブ）、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ジェノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、ＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される、項目１１９に記載の方法。
（項目１２３）
前記対象にＣＤ４７の阻害剤を投与することを更に含む、項目１１０～１２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２４）
前記対象に１つ以上の抗ウイルス剤を投与することを更に含む、項目１１０～１２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２５）
前記１つ以上の抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ進入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、及びカプシド阻害剤からなる群から選択される、項目１２４に記載の方法。
（項目１２６）
前記組成物のうちの１つ以上を、任意選択で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて１回以上投与した後、前記対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、又はそれ以上にわたってＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない、項目８５～１２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２７）
前記組成物のうちの１つ以上を、任意選択で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて１回以上投与した後、前記対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、又はそれ以上にわたって、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のウイルス負荷コピー／血液１ｍｌを有する、項目８５～１２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２８）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答の誘導を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、項目１～９のいずれか一項に記載の１つ以上の融合ポリペプチド、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は項目４０～４５のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は項目４６～５４のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物。
（項目１２９）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、項目１～９のいずれか一項に記載の１つ以上の融合ポリペプチド、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は項目４０～４５のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は項目４６～５４のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
配列番号３４５～３５２、３５７～３６２、３６７、３７３、４０７～４１１若しくは４２２～４２４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３５２、３５７～３６２、３６７、３７３、４０７～４１１、４２２～４２４及び４３１～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む、融合ポリペプチド。
（項目２）
前記融合タンパク質が、ＨＩＶ－１ Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ及び／又はＶｐｕ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含まない、項目１に記載の融合ポリペプチド。
（項目３）
前記融合タンパク質が、
（ｉ）１～３０、５４～１２７、１３８～１４６、３７０～４２８及び４４５～５００から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｇａｇアミノ酸配列若しくはそれらの部分配列であって、前記アミノ酸位置が、配列番号４０４を基準とする、ＨＩＶ－１ Ｇａｇアミノ酸配列、
（ｉｉ）１～６３、１０３～１１６及び１５５～２０６から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｎｅｆアミノ酸配列若しくはそれらの部分配列であって、前記アミノ酸位置が、配列番号４０５を基準とする、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）１～２７、５３～５８、８４～１１２、１３８～２３４、２６９～４７４、４９０～５０１、６１１～８５６から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｅｎｖアミノ酸配列若しくはそれらの部分配列であって、前記アミノ酸位置が、配列番号４０３を基準とする、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖアミノ酸配列、並びに／又は
（ｉｖ）１～５５、１１８～１２８、３２１～３２５、３５５～３６６、４３２～５４１、６０７～６４１、６６７～６８２、７０９～７４６、８２８～８３３、９２１～９３０から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｐｏｌアミノ酸配列若しくはそれらの部分配列であって、前記アミノ酸位置が、配列番号４０６を基準とする、ＨＩＶ－１ Ｐｏｌアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、１、２、３、４、５つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まない、項目１又は２に記載の融合ポリペプチド。
（項目４）
前記融合ポリペプチドが、配列番号４３７～４６１のＨＩＶ－１アミノ酸配列、又は配列番号４３７～４６１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列、又はそれらの部分配列を含むか、又はそれらからなる、１、２、３、４、５つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まない、項目１～３のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
（項目５）
前記融合ポリペプチドが、前記アミノ酸配列ＹＭＤＤ（配列番号４６２）又はＹＶＤＤ（配列番号４６３）を含むＨＩＶ－１ Ｐｏｌポリペプチドセグメントを含まない、項目１～４のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
（項目６）
前記融合ポリペプチドが、配列番号２１５、２１６、２１７、２１８、２１９及び２２０から選択される１つ以上のアミノ酸配列を含まない、項目５に記載の融合ポリペプチド。
（項目７）
前記融合ポリペプチドが、配列番号２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、３４３及び３４４から選択される１つ以上のアミノ酸配列を含まない、項目５又は６に記載の融合ポリペプチド。
（項目８）
Ｎ末端シグナルペプチド又はリーダー配列を含む、項目１～７のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
（項目９）
前記シグナルペプチド又はリーダー配列が、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２、ＧＭ－ＣＳＦ）、組織型プラスミノゲン活性化因子（ＰＬＡＴ、ｔ－ＰＡ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド７（ＣＣＬ７、ＭＣＰ－３）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１０（ＣＸＣＬ１０、ＩＰ－１０）、カテニンベータ１（ＣＴＮＮＢ１）、ＣＤ７４（ｐ３３；ＤＨＬＡＧ；ＨＬＡＤＧ；Ｉａ－ガンマ、インバリアント鎖）、血清アルブミン（ＡＬＢ）、ポリユビキチンＢ／Ｃ（ＵＢＢ／ＵＢＣ）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、水疱性口内炎ウイルスＧタンパク質（ＶＳＶ－Ｇ）、リソソーム関連膜タンパク質１（ＬＡＭＰ－１）及びリソソーム関連膜タンパク質２（ＬＡＭＰ－２）からなる群から選択されるソースタンパク質に由来する、項目８に記載の融合ポリペプチド。
（項目１０）
項目１～９のいずれか一項に記載の１つ以上の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
（項目１１）
前記ポリヌクレオチドが、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、自己増幅ＲＮＡ（ＳＡＭ）、自己複製ＲＮＡ、又は自己増幅レプリコンＲＮＡ（ＲｅｐＲＮＡ）を含む、項目１０に記載のポリヌクレオチド。
（項目１２）
前記ポリヌクレオチドが、自己複製又は自己増幅アルファウイルスレプリコンを含む、項目１１に記載のポリヌクレオチド。
（項目１３）
配列番号４１４～４１８のうちのいずれか１つの核酸配列、又は配列番号４１４～４１８のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む、項目１０～１２のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
（項目１４）
項目１０～１３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）。
（項目１５）
１つ以上の調節配列に作動可能に連結された項目１０～１３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、発現カセット。
（項目１６）
前記ポリヌクレオチドが、構成的プロモーターに作動可能に連結され、その制御下にある、項目１５に記載の発現カセット。
（項目１７）
前記プロモーターが、ＣＭＶプロモーター、ＣＡＧプロモーター、及びＥＦ１ａプロモーターから選択される、項目１５又は１６に記載の発現カセット。
（項目１８）
項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１５～１７のいずれか一項に記載の発現カセットを含む、ベクター。
（項目１９）
前記ベクターが、プラスミドベクター、細菌ベクター、又はウイルスベクターである、項目１８に記載のベクター。
（項目２０）
前記ベクターが、ウイルスベクターである、項目１８又は１９に記載のベクター。
（項目２１）
前記ウイルスベクターが、ＤＮＡウイルス又はＲＮＡウイルスに由来する、項目１８～２０のいずれか一項に記載のベクター。
（項目２２）
前記ウイルスベクターが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、アレナウイルス、アルファウイルス、ポックスウイルス、サイトメガロウイルス、ラブドウイルス、水疱性口内炎ウイルス、フラビウイルス、マラバウイルス、及びワクシニアウイルスからなる群から選択されるウイルスに由来する、項目１８～２１のいずれか一項に記載のベクター。
（項目２３）
前記ウイルスベクターが、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ヘルペスウイルス科（例えば、サイトメガロウイルス）、ポックスウイルス科（例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ））、パラミクソウイルス科（例えば、麻疹ウイルス）、フラビウイルス科（例えば、黄色熱ウイルス）、ラブドウイルス科（例えば、ベシクロウイルス、例えば、マラバベシクロウイルス）、トガウイルス科（例えば、アルファウイルス）から選択される分類学的ファミリーからのウイルスに由来する、項目１８～２２のいずれか一項に記載のベクター。
（項目２４）
前記ウイルスベクターが、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）、カリマンマレナウイルス（別名、ピチンデマンマレナウイルス又はピチンデアレナウイルス）、グアナリトウイルス（ＧＴＯＶ）、ジュニンウイルス（ＪＵＮＶ）、ラッサウイルス（ＬＡＳＶ）、ルヨウイルス（ＬＵＪＶ）、マチュポウイルス（ＭＡＣＶ）、サビアウイルス（ＳＡＢＶ）、及びホワイトウォーターアロヨウイルス（ＷＷＡＶ）から選択されるアレナウイルスベクターである、項目１８～２３のいずれか一項に記載のベクター。
（項目２５）
前記ウイルスベクターが、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）又はカリマンマレナウイルス（別名、ピチンデマンマレナウイルス又はピチンデアレナウイルス）から選択されるアレナウイルスベクターである、項目２４に記載のベクター。
（項目２６）
前記ウイルスベクターが、ヒトアデノウイルス又はサルアデノウイルス（例えば、チンパンジーアデノウイルス、ゴルリラアデノウイルス、又はアカゲザルアデノウイルス）である、項目１８～２３のいずれか一項に記載のベクター。
（項目２７）
前記ウイルスベクターが、アデノウイルス血清型５（Ａｄ５）、アデノウイルス血清型２６（Ａｄ２６）、アデノウイルス血清型３４（Ａｄ３４）、アデノウイルス血清型３５（Ａｄ３５）、アデノウイルス血清型４８（Ａｄ４８）、チンパンジーアデノウイルス（例えば、ＣｈＡｄ３（ＡｄＣ３）、ＣｈＡｄ５（ＡｄＣ５）、ＣｈＡｄ６（ＡｄＣ６）、ＣｈＡｄ７（ＡｄＣ７）、ＣｈＡｄ８（ＡｄＣ８）、ＣｈＡｄ９（ＡｄＣ９）、ＣｈＡｄ１０（ＡｄＣ１０）、ＣｈＡｄ１１（ＡｄＣ１１）、ＣｈＡｄ１７（ＡｄＣ１７）、ＣｈＡｄ１６（ＡｄＣ１６）、ＣｈＡｄ１９（ＡｄＣ１９）、ＣｈＡｄ２０（ＡｄＣ２０）、ＣｈＡｄ２２（ＡｄＣ２２）、ＣｈＡｄ２４（ＡｄＣ２４）、ＣｈＡｄＹ２５、ＣｈＡｄ２６（ＡｄＣ２６）、ＣｈＡｄ２８（ＡｄＣ２８）、ＣｈＡｄ３０（ＡｄＣ３０）、ＣｈＡｄ３１（ＡｄＣ３１）、ＣｈＡｄ３７（ＡｄＣ３７）、ＣｈＡｄ３８（ＡｄＣ３８）、ＣｈＡｄ４３（ＡｄＣ４３）、ＣｈＡｄ４４（ＡｄＣ４４）、ＣｈＡｄ５５（ＡｄＣ５５）、ＣｈＡｄ６３（ＡｄＣ６３）、ＣｈＡｄＶ６３、ＣｈＡｄ６８（ＡｄＣ６８）、ＣｈＡｄ７３（ＡｄＣ７３）、ＣｈＡｄ８２（ＡｄＣ８２）、ＣｈＡｄ８３（ＡｄＣ８３）、ＣｈＡｄ１４３（ＡｄＣ１４３）、ＣｈＡｄ１４４（ＡｄＣ１４４）、ＣｈＡｄ１４５（ＡｄＣ１４５）、ＣｈＡｄ１４７（ＡｄＣ１４７））、ゴリラアデノウイルス（例えば、ＧＣ４４、ＧＣ４５、ＧＣ４６）及びアカゲザルアデノウイルス（例えば、ＲｈＡｄ５１、ＲｈＡｄ５２、ＲｈＡｄ５３、ＲｈＡｄ５４、ＲｈＡｄ５５、ＲｈＡｄ５６、ＲｈＡｄ５７、ＲｈＡｄ５８、ＲｈＡｄ５９、ＲｈＡｄ６０、ＲｈＡｄ６１、ＲｈＡｄ６２、ＲｈＡｄ６３、ＲｈＡｄ６４、ＲｈＡｄ６５、ＲｈＡｄ６６）から選択されるアデノウイルスベクターである、項目２６に記載のベクター。
（項目２８）
前記ウイルスベクターが、複製欠陥、複製欠損、複製弱毒化又は複製可能である、項目１８～２７のいずれか一項に記載のベクター。
（項目２９）
前記ウイルスベクターが、配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含むアデノウイルスベクターである、項目１８～２８のいずれか一項に記載のベクター。
（項目３０）
前記ベクターが、
・配列番号３４５及び３４６、
・配列番号３４７及び３４８、
・配列番号３４９及び３５０、
・配列番号３５１及び３５２、
・配列番号４３０及び３５２、
・配列番号３５７及び３５８、
・配列番号３６０及び３６２、
・配列番号３５９及び３６１、
・配列番号３５１及び３５７、
・配列番号３５１及び３５８、
・配列番号３５１及び３５９、
・配列番号３５１及び３６０、
・配列番号３５１及び３６１、
・配列番号３５１及び３６２、
・配列番号３５１及び４０７、
・配列番号３５１及び４０８、
・配列番号３５１及び４０９、
・配列番号３５１及び４１０、
・配列番号３５２及び３５７、
・配列番号３５２及び３５８、
・配列番号３５２及び３５９、
・配列番号３５２及び３６０、
・配列番号３５２及び３６１、
・配列番号３５２及び３６２、
・配列番号３５２及び４０７、
・配列番号３５２及び４０８、
・配列番号３５２及び４０９、
・配列番号３５２及び４１０、
・配列番号４３０及び３５７、
・配列番号４３０及び３５８、
・配列番号４３０及び３５９、
・配列番号４３０及び３６０、
・配列番号４３０及び３６１、
・配列番号４３０及び３６２、
・配列番号４０７及び４０９、
・配列番号４０７及び４０８、
・配列番号４０８及び４１０、又は
・配列番号４０９及び４１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目１８～２９のいずれか一項に記載のベクター。
（項目３１）
サイトカイン若しくはその機能的バリアントをコードするポリヌクレオチド、又は非コード免疫刺激ポリヌクレオチドを更に含む、項目１８～３０のいずれか一項に記載のベクター。
（項目３２）
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ｆｍｓ関連受容体チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３ＬＧ）、並びにそれらの組み合わせ及び機能的バリアントからなる群から選択されるサイトカインをコードするポリヌクレオチドを含む、項目３１に記載のベクター。
（項目３３）
病原体活性化分子パターン（ＰＡＭＰ）、シトシン－リン酸－グアノシン（ＣｐＧ）オリゴデオキシヌクレオチド、及び免疫刺激ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ、例えば、ＣＶ８１０２）から選択される非コード免疫刺激ポリヌクレオチドを含む、項目３１に記載のベクター。
（項目３４）
項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のベクターを含む、宿主細胞。
（項目３５）
前記１つ以上のポリヌクレオチドが、前記宿主細胞ゲノムに組み込まれていない、例えば、エピソーム性である、項目３４に記載の宿主細胞。
（項目３６）
前記１つ以上のポリヌクレオチドが、前記宿主細胞ゲノムに組み込まれている、項目３４に記載の宿主細胞。
（項目３７）
前記宿主細胞が、哺乳動物細胞、例えば、ヒト細胞である、項目３４～３６のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目３８）
前記宿主細胞が、インビトロである、項目３４～３７のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目３９）
前記宿主細胞が、インビボである、項目３４～３７のいずれか一項に記載の宿主細胞。
（項目４０）
項目１～９のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの１つ以上、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、及び薬学的に許容可能な担体を含む、免疫原性組成物。
（項目４１）
項目１～９のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの２つ以上、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の２つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の２つ以上のベクターを含む、項目４０に記載の免疫原性組成物。
（項目４２）
前記１つ以上のポリヌクレオチドが、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、又は自己複製ＲＮＡである、項目４０又は４１に記載の免疫原性組成物。
（項目４３）
１つ以上のアデノウイルスベクターを含み、各アデノウイルスベクターが、配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目４０～４２のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
（項目４４）
１つ以上のウイルスベクターを含み、各ウイルスベクターが、
・配列番号３４５及び３４６、
・配列番号３４７及び３４８、
・配列番号３４９及び３５０、
・配列番号３５１及び３５２、
・配列番号４３０及び３５２、
・配列番号３５７及び３５８、
・配列番号３６０及び３６２、
・配列番号３５９及び３６１、
・配列番号３５１及び３５７、
・配列番号３５１及び３５８、
・配列番号３５１及び３５９、
・配列番号３５１及び３６０、
・配列番号３５１及び３６１、
・配列番号３５１及び３６２、
・配列番号３５１及び４０７、
・配列番号３５１及び４０８、
・配列番号３５１及び４０９、
・配列番号３５１及び４１０、
・配列番号３５２及び３５７、
・配列番号３５２及び３５８、
・配列番号３５２及び３５９、
・配列番号３５２及び３６０、
・配列番号３５２及び３６１、
・配列番号３５２及び３６２、
・配列番号３５２及び４０７、
・配列番号３５２及び４０８、
・配列番号３５２及び４０９、
・配列番号３５２及び４１０、
・配列番号４３０及び３５７、
・配列番号４３０及び３５８、
・配列番号４３０及び３５９、
・配列番号４３０及び３６０、
・配列番号４３０及び３６１、
・配列番号４３０及び３６２、
・配列番号４０７及び４０９、
・配列番号４０７及び４０８、
・配列番号４０８及び４１０、又は
・配列番号４０９及び４１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目４０～４３のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
（項目４５）
１）配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列をコードする１つ以上のポリヌクレオチド又はそれを発現することができる１つ以上のベクターを含む１つ以上の融合ポリペプチドと、
２）配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列をコードする１つ以上のポリヌクレオチド又はそれを発現することができる１つ以上のベクターを含む１つ以上の融合ポリペプチドと、を含む、項目４０～４３のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
（項目４６）
項目１～９のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの１つ以上、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
（項目４７）
２つ以上の融合ポリペプチド、２つ以上のポリヌクレオチド、又は２つ以上のベクターを含む、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目４８）
アジュバント、免疫刺激剤、洗剤、ミセル形成剤、及び油のうちの１つ以上を更に含む、項目４６又は４７に記載の医薬組成物。
（項目４９）
前記免疫刺激剤が、トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、サイトカイン、非コード免疫刺激ポリヌクレオチド、阻害性免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤、又は刺激性免疫チェックポイントタンパク質の刺激剤から選択される、項目４８に記載の医薬組成物。
（項目５０）
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧ、並びにそれらの組み合わせ及び機能的バリアントからなる群から選択されるサイトカインをコードするポリヌクレオチドを含む、項目４９に記載の医薬組成物。
（項目５１）
病原体活性化分子パターン（ＰＡＭＰ）、シトシン－リン酸－グアノシン（ＣｐＧ）オリゴデオキシヌクレオチド、及び免疫刺激ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ、例えば、ＣＶ８１０２）から選択される非コード免疫刺激ポリヌクレオチドを含む、項目４９に記載の医薬組成物。
（項目５２）
静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜（例えば、口腔内、鼻腔内、直腸内、膣内）からなる群から選択される経路を介した投与のために製剤化されている、項目４６～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５３）
液体として製剤化されている、項目４６～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５４）
前記組成物が、凍結乾燥されている、項目４６～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５５）
項目１～９のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドうちの１つ以上、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は項目４０～４５のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は項目４６～５４のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物の、１つ以上の単位用量を含む、キット。
（項目５６）
前記１つ以上の単位用量が、単一の容器内にある、項目５５に記載のキット。
（項目５７）
前記１つ以上の単位用量が、２つ以上の別個の容器内にある、項目５５に記載のキット。
（項目５８）
バイアル、アンプル、及び予備装填されたシリンジからなる群から選択される１つ以上の容器を含む、項目５５～５７のいずれか一項に記載のキット。
（項目５９）
前記１つ以上の融合ポリペプチド、１つ以上のポリヌクレオチド、又は１つ以上のベクターを水溶液中に含む１つ以上の容器を含む、項目５５～５８のいずれか一項に記載のキット。
（項目６０）
前記１つ以上の単位用量が同じである、項目５５～５９のいずれか一項に記載のキット。
（項目６１）
前記１つ以上の単位用量が異なる、項目５５～５９のいずれか一項に記載のキット。
（項目６２）
項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のウイルスベクターの１つ以上の単位用量を含み、前記単位用量が、約１０ ３ ～約１０ １５ ウイルスフォーカス形成単位（ＦＦＵ）又はプラーク形成単位（ＰＦＵ）又は感染単位（ＩＵ）又はウイルス粒子（ｖｐ）、例えば、約１０ ４ ～約１０ ７ ウイルスＦＦＵ又はＰＦＵ又はＩＵ又はｖｐ、例えば、約１０ ３ ～約１０ ４ 、１０ ５ 、１０ ６ 、１０ ７ 、１０ ８ 、１０ ９ 、１０ １０ 、１０ １１ 、１０ １２ 、１０ １３ 、１０ １４ 又は１０ １５ ウイルスＦＦＵ又はＰＦＵ又はＩＵ又はｖｐの範囲内である、項目５５～６１のいずれか一項に記載のキット。
（項目６３）
項目１～９のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの２つ以上、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の２つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の２つ以上のベクターを含む、項目５５～６２のいずれか一項に記載のキット。
（項目６４）
前記融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド又は前記融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターを含み、前記融合ポリペプチドが、配列番号３４５～３７７、４１１、４２２～４２４及び４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４１１、４２２～４２４及び４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、項目５５～６３のいずれか一項に記載のキット。
（項目６５）
１つ以上のアデノウイルスベクターを含み、各アデノウイルスベクターが、配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目５５～６４のいずれか一項に記載のキット。
（項目６６）
１つ以上のウイルスベクターを含み、各ウイルスベクターが、
・配列番号３４５及び３４６、
・配列番号３４７及び３４８、
・配列番号３４９及び３５０、
・配列番号３５１及び３５２、
・配列番号４３０及び３５２、
・配列番号３５７及び３５８、
・配列番号３６０及び３６２、
・配列番号３５９及び３６１、
・配列番号３５１及び３５７、
・配列番号３５１及び３５８、
・配列番号３５１及び３５９、
・配列番号３５１及び３６０、
・配列番号３５１及び３６１、
・配列番号３５１及び３６２、
・配列番号３５１及び４０７、
・配列番号３５１及び４０８、
・配列番号３５１及び４０９、
・配列番号３５１及び４１０、
・配列番号３５２及び３５７、
・配列番号３５２及び３５８、
・配列番号３５２及び３５９、
・配列番号３５２及び３６０、
・配列番号３５２及び３６１、
・配列番号３５２及び３６２、
・配列番号３５２及び４０７、
・配列番号３５２及び４０８、
・配列番号３５２及び４０９、
・配列番号３５２及び４１０、
・配列番号４３０及び３５７、
・配列番号４３０及び３５８、
・配列番号４３０及び３５９、
・配列番号４３０及び３６０、
・配列番号４３０及び３６１、
・配列番号４３０及び３６２、
・配列番号４０７及び４０９、
・配列番号４０７及び４０８、
・配列番号４０８及び４１０、又は
・配列番号４０９及び４１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目５５～６５のいずれか一項に記載のキット。
（項目６７）
前記融合ポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチド又は前記融合ポリペプチドを発現する２つ以上のベクターを含み、前記融合ポリペプチドが、
１）配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列と、
２）配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列と、を含む、項目６３に記載のキット。
（項目６８）
１つ以上の追加の治療薬の１つ以上の単位用量を更に含む、項目５５～６６のいずれか一項に記載のキット。
（項目６９）
潜在性ＨＩＶを活性化する１つ以上の薬剤、例えば、１つ以上の潜伏感染再活性化剤（ＬＲＡ）を含む、項目６８に記載のキット。
（項目７０）
１つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト又は活性化因子、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）アンタゴニスト、及び第２のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子（ＳＭＡＣ）模倣体からなる群から選択される１つ以上のＬＲＡを含む、項目６８又は６９に記載のキット。
（項目７１）
１つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む、項目６８～７０のいずれか一項に記載のキット。
（項目７２）
前記ＴＬＲアゴニスト又は活性化因子が、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ５アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、及びＴＬＲ９アゴニストからなる群から選択される、項目７１に記載のキット。
（項目７３）
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ＧＳ９６２０（ヴェサトリモド）、Ｒ８４８（レシキモド）、ＤＳ－０５０９、ＬＨＣ－１６５及びＴＭＸ－１０１（イミキモド）からなる群から選択され、かつ／又は前記ＴＬＲ８アゴニストが、ＧＳ－９６８８、Ｒ８４８（レシキモド）、ＣＶ８１０２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）及びＮＫＴＲ－２６２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）からなる群から選択される、項目７１又は７２に記載のキット。
（項目７４）
前記ＴＬＲ９アゴニストが、ＡＳＴ－００８、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、チルソトリモド及びＰＵＬ－０４２からなる群から選択される、項目７１～７３のいずれか一項に記載のキット。
（項目７５）
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧから選択されるインターロイキンの１つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを含む、項目６８～７４のいずれか一項に記載のキット。
（項目７６）
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧ、並びにそれらの組み合わせ及び機能的バリアントからなる群から選択される１つ以上のサイトカインを含む、項目７５に記載のキット。
（項目７７）
ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ５８（ＤＤＸ５８；別名、ＲＩＧ－Ｉ）、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有２（ＮＯＤ２）からなる群から選択される受容体のアゴニストを含む、項目６８～７６のいずれか一項に記載のキット。
（項目７８）
ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）と、プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）と、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）と、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）と、ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）と、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）と、Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）と、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）と、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）と、ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））と、ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）と、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を含むＴ細胞免疫受容体と、リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）と、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）と、ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、からなる群から選択されるＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の阻害剤を含む、項目６８～７７のいずれか一項に記載のキット。
（項目７９）
ＣＤ２７、ＣＤ７０と、ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧと、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）と、誘導性Ｔ細胞共刺激剤リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）と、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）と、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）と、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８と、ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）と、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）と、からなる群から選択されるＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体のアゴニスト、活性化因子又は刺激剤を含む、項目６８～７８のいずれか一項に記載のキット。
（項目８０）
前記ＣＴＬＡ４の阻害剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４（ザリフレリマブ）、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）及びＢＰＩ－００２からなる群から選択される、項目７８に記載のキット。
（項目８１）
前記ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、ＡＢ１２２（ジンバレリマブ）、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４（）、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ジェノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、ＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される、項目７８に記載のキット。
（項目８２）
前記対象にＣＤ４７の阻害剤を投与することを更に含む、項目６８～８１のいずれか一項に記載のキット。
（項目８３）
１つ以上の抗ウイルス剤を更に含む、項目６８～８２のいずれか一項に記載のキット。
（項目８４）
前記１つ以上の抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ進入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、及びカプシド阻害剤からなる群から選択される、項目８３に記載のキット。
（項目８５）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答の誘導を、それを必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に、項目１～９のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの１つ以上、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は項目４０～４５のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は項目４６～５４のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目８６）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、項目１～９のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの１つ以上、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は項目４０～４５のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は項目４６～５４のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目８７）
単一の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド若しくはウイルス発現ベクターを投与することを含み、前記融合ポリペプチドが、２つ以上の多価ポリペプチドセグメント、例えば、二価ポリペプチドセグメントを含む、項目８５又は８６に記載の方法。
（項目８８）
２つ以上の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードする２つ以上のウイルス発現ベクターが、同時に又は並行して前記対象に投与される、項目８５又は８６に記載の方法。
（項目８９）
２つ以上の融合ポリペプチド、又は２つ以上のポリヌクレオチド、又は前記融合ポリペプチドをコードする２つ以上のウイルス発現ベクターが、二価抗原組成物の形態である、項目８５～８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記対象に、１つ以上の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は前記融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターを投与することを含み、前記融合ポリペプチドが、配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、項目８５～８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記対象に１つ以上のアデノウイルスベクターを投与することを含み、各アデノウイルスベクターが、配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目８５～９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記対象に１つ以上のウイルスベクターを投与することを含み、各ウイルスベクターが、
・配列番号３４５及び３４６、
・配列番号３４７及び３４８、
・配列番号３４９及び３５０、
・配列番号３５１及び３５２、
・配列番号４３０及び３５２、
・配列番号３５７及び３５８、
・配列番号３６０及び３６２、
・配列番号３５９及び３６１、
・配列番号３５１及び３５７、
・配列番号３５１及び３５８、
・配列番号３５１及び３５９、
・配列番号３５１及び３６０、
・配列番号３５１及び３６１、
・配列番号３５１及び３６２、
・配列番号３５１及び４０７、
・配列番号３５１及び４０８、
・配列番号３５１及び４０９、
・配列番号３５１及び４１０、
・配列番号３５２及び３５７、
・配列番号３５２及び３５８、
・配列番号３５２及び３５９、
・配列番号３５２及び３６０、
・配列番号３５２及び３６１、
・配列番号３５２及び３６２、
・配列番号３５２及び４０７、
・配列番号３５２及び４０８、
・配列番号３５２及び４０９、
・配列番号３５２及び４１０、
・配列番号４３０及び３５７、
・配列番号４３０及び３５８、
・配列番号４３０及び３５９、
・配列番号４３０及び３６０、
・配列番号４３０及び３６１、
・配列番号４３０及び３６２、
・配列番号４０７及び４０９、
・配列番号４０７及び４０８、
・配列番号４０８及び４１０、又は
・配列番号４０９及び４１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目８５～９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記対象に、
１）１つ以上の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は前記融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターであって、前記融合ポリペプチドが、配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、１つ以上の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は前記融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターと、
２）１つ以上の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は前記融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターであって、前記融合ポリペプチドが、配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、１つ以上の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は前記融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターと、を投与することを含む、項目８５～９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記対象は、ＨＩＶ－１に感染するか、ＨＩＶ－１に感染する疑いがあるか、又はＨＩＶ－１に感染するリスクがある、項目８５～９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記対象が、ＨＩＶ－１に慢性感染している、項目８５～９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記対象が、ＨＩＶ－１に急性感染している、項目８５～９５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記対象が、フィービッヒステージＩＶ又はそれより早期、例えば、フィービッヒステージＩＩＩ、フィービッヒステージＩＩ又はフィービッヒステージＩのＨＩＶ－１感染を有する、項目８５～９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
前記組成物が、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜（例えば、口腔内、鼻腔内、直腸内、膣内）から選択される経路を介して投与される、項目８５～９７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９９）
投与当たり、約１０ ３ ～約１０ １５ ウイルスフォーカス形成単位（ＦＦＵ）又はプラーク形成単位（ＰＦＵ）又は感染単位（ＩＵ）又はウイルス粒子（ｖｐ）、例えば、約１０ ４ ～約１０ ７ ウイルスＦＦＵ又はＰＦＵ又はＩＵ又はｖｐ、例えば、約１０ ３ ～約１０ ４ 、１０ ５ 、１０ ６ 、１０ ７ 、１０ ８ 、１０ ９ 、１０ １０ 、１０ １１ 、１０ １２ 、１０ １３ 、１０ １４ 又は１０ １５ ウイルスＦＦＵ又はＰＦＵ又はＩＵ又はｖｐを投与することを含む、項目８５～９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１００）
プライム－ブーストレジメンであって、
（ｉ）第１の時点でプライミング組成物を投与し、１つ以上の後続の時点で１つ以上のブースティング組成物を投与すること（例えば、プライム－ブースト－ブースト－ブーストなど）、又は
（ｉｉ）第１の時点でプライミング組成物を投与し、第２の時点でブースティング組成物を投与する、１つ以上の反復（例えば、プライム－ブースト－プライム－ブーストなど）を含むプライム－ブーストレジメンを含む、項目８５～９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
前記プライミング組成物及び前記１つ以上のブースティング組成物の前記投与が、少なくとも１週間、２週間、３週間、又は１か月の間隔、例えば、少なくとも２、３、４、５、又は６か月の間隔をあけられている、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物が、同じ免疫原性組成物を含む、項目１００又は１０１に記載の方法。
（項目１０３）
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物が、異なる免疫原性組成物を含む、項目１００又は１０１に記載の方法。
（項目１０４）
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物が、同じ１つ以上の融合ポリペプチド及び同じポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターを含む、項目１００又は１０１に記載の方法。
（項目１０５）
前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物が、異なる融合ポリペプチド及び／又は異なるポリヌクレオチド若しくはウイルス発現ベクターを含む、項目１００又は１０１に記載の方法。
（項目１０６）
第１のポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターでプライムすることと、第２のポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターでブーストすることと、を含む、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記プライム－ブーストレジメンが、
ａ）ウイルス発現ベクターでプライムし、ポリヌクレオチドでブーストすることであって、前記ポリヌクレオチドが、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくは自己複製ＲＮＡである、プライムし、ブーストすること、
ｂ）ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくは自己複製ＲＮＡであるポリヌクレオチドでプライムし、ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｃ）第１のウイルス発現ベクターでプライムし、第２のウイルス発現ベクターでブーストすることであって、前記第１及び第２のウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｄ）第１の複製欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、第２の複製欠損ウイルス発現ベクターでブーストすることであって、前記第１及び第２の複製欠損ウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｅ）第１の弱毒化欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、第２の複製弱毒化ウイルス発現ベクターでブーストすることであって、前記第１及び第２の複製弱毒化ウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｆ）複製欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、複製弱毒化ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｇ）複製弱毒化ウイルス発現ベクターでプライムし、複製欠損ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｈ）リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）のウイルス発現ベクターでプライムし、ピチンデマンマレナウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｉ）ピチンデマンマレナウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）のウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｊ）アレナウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、アデノウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすること、又は
ｋ）アデノウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、アレナウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすることを含む、項目１００～１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていないか、又はＡＲＴが、前記１つ以上の組成物の投与前に中止される、項目８５～１０７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０９）
ＡＲＴが、前記組成物の１回以上の投与後に中止される、項目８５～１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１０）
前記対象に、１つ以上の追加の治療薬、例えば、２、３、４つ、又はそれ以上の追加の治療薬を投与することを更に含む、項目８５～１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１１）
潜在性ＨＩＶを活性化する１つ以上の薬剤、例えば、１つ以上の潜伏感染再活性化剤（ＬＲＡ）を共投与することを含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記１つ以上のＬＲＡが、１つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト又は活性化因子、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）アンタゴニスト、及び第２のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子（ＳＭＡＣ）模倣体からなる群から選択される、項目１１０又は１１１に記載の方法。
（項目１１３）
１つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子を共投与することを含む、項目１１０～１１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１４）
前記ＴＬＲアゴニスト又は活性化因子が、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ５アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、及びＴＬＲ９アゴニストからなる群から選択される、項目１１３に記載の方法。
（項目１１５）
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ＧＳ９６２０（ヴェサトリモド）、Ｒ８４８（レシキモド）、ＤＳ－０５０９、ＬＨＣ－１６５及びＴＭＸ－１０１（イミキモド）からなる群から選択され、かつ／又は前記ＴＬＲ８アゴニストが、ＧＳ－９６８８、Ｒ８４８（レシキモド）、ＣＶ８１０２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）及びＮＫＴＲ－２６２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）からなる群から選択される、項目１１３又は１１４に記載の方法。
（項目１１６）
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、及びＦＬＴ３ＬＧから選択されるインターロイキンの１つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを共投与することを含む、項目１１０～１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１７）
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧ、並びにそれらの組み合わせ及び機能的バリアントからなる群から選択される１つ以上のサイトカインを共投与することを含む、項目１１６に記載の方法。
（項目１１８）
ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ５８（ＤＤＸ５８；別名、ＲＩＧ－Ｉ）、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有２（ＮＯＤ２）からなる群から選択される受容体のアゴニストを共投与することを含む、項目１１０～１１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１９）
ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）と、プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）と、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）と、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）と、ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）と、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）と、Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）と、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）と、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）と、ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））と、ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）と、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を含むＴ細胞免疫受容体と、リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）と、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）と、ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、からなる群から選択されるＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の阻害剤を共投与することを含む、項目１１０～１１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２０）
ＣＤ２７、ＣＤ７０と、ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧと、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）と、誘導性Ｔ細胞共刺激剤リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）と、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）と、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）と、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８と、ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）と、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）と、からなる群から選択されるＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体のアゴニスト、活性化因子又は刺激剤を共投与することを含む、項目１１０～１１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２１）
前記ＣＴＬＡ４の阻害剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４（ザリフレリマブ）、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）及びＢＰＩ－００２からなる群から選択される、項目１１９に記載の方法。
（項目１２２）
前記ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、ＡＢ１２２（ジンバレリマブ）、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４（バルスティリマブ）、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ジェノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、ＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される、項目１１９に記載の方法。
（項目１２３）
前記対象にＣＤ４７の阻害剤を投与することを更に含む、項目１１０～１２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２４）
前記対象に１つ以上の抗ウイルス剤を投与することを更に含む、項目１１０～１２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２５）
前記１つ以上の抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ進入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、及びカプシド阻害剤からなる群から選択される、項目１２４に記載の方法。
（項目１２６）
前記組成物のうちの１つ以上を、任意選択で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて１回以上投与した後、前記対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、又はそれ以上にわたってＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない、項目８５～１２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２７）
前記組成物のうちの１つ以上を、任意選択で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて１回以上投与した後、前記対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、又はそれ以上にわたって、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のウイルス負荷コピー／血液１ｍｌを有する、項目８５～１２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２８）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答の誘導を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、項目１～９のいずれか一項に記載の１つ以上の融合ポリペプチド、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は項目４０～４５のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は項目４６～５４のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物。
（項目１２９）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、項目１～９のいずれか一項に記載の１つ以上の融合ポリペプチド、又は項目１０～１３のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は項目１８～３３のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は項目４０～４５のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は項目４６～５４のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物。
１ 序論
本明細書に提供されるのは、複数のポリペプチド又はペプチドセグメントを含む融合ポリペプチド、並びに免疫原性組成物及び医薬組成物を含む関連組成物、並びに融合ポリペプチドを作製するための方法、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ－１）に対する免疫原性応答の誘導を、それを必要とする対象において行うためにそれらを使用するための方法である。本明細書で使用される場合、「免疫原」は、免疫応答を誘導するか、又は免疫応答を誘導することができる抗原などの物質である。本明細書に記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、並びにそれを含むベクターも提供される。
本明細書に提供されるのは、複数のポリペプチド又はペプチドセグメントを含む融合ポリペプチド、並びに免疫原性組成物及び医薬組成物を含む関連組成物、並びに融合ポリペプチドを作製するための方法、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ－１）に対する免疫原性応答の誘導を、それを必要とする対象において行うためにそれらを使用するための方法である。本明細書で使用される場合、「免疫原」は、免疫応答を誘導するか、又は免疫応答を誘導することができる抗原などの物質である。本明細書に記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、並びにそれを含むベクターも提供される。
本明細書では、抗ウイルス免疫応答を誘導するように設計された融合ポリペプチドが提供される。本明細書中に記載されるワクチン構築物は、ウイルスプロテオーム配列のソースセット内の最も高度に保存された予測エピトープを使用して、予測Ｔ細胞エピトープ（「ＰＴＥ」）の数学的に決定された改善されたカバレッジを提供するように設計された。抗ウイルス免疫原を設計する方法のパラダイムとして、ＨＩＶ－１ Ｇａｇ、Ｐｏｌ、Ｅｎｖ、及びＮｅｆ遺伝子のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つによってコードされる融合ポリペプチドを使用した。本明細書中に記載される方法は、配列のソースセット内のＰＴＥの位置情報を保持し、保存されたＰＴＥのカバレッジを改善するために配列の二価セットを構築する。結果は、保持された位置情報の両方に起因して、患者の集団中及び個々の患者内のウイルス種によって発現されるタンパク質中の天然に存在する配列中の保存されたエピトープと非常に類似している可能性が高い、高度に保存されたＰＴＥを有利に改善又は増加させる初期の二価ワクチン構築物である。更に、患者間及び患者内のＨＩＶ－１種の間の高度に保存されたＰＴＥ配列のみを使用することで、高度に保存された配列がウイルス構造及び機能を寄与する可能性が高くなるため、エスケープ変異体の可能性が低減される。
更に、ＨＩＶ－１などの高可変ウイルスの抗ウイルスワクチン免疫原を設計するための計算アプローチが提供される。抗ウイルスワクチン免疫原設計法は、可変配列を有する個々の患者試料から深層配列決定データを組み込んでおり、宿主ＨＬＡ多様性の文脈において配列多様性を分析して、治療的及び予防的使用のための抗ウイルスワクチンが開発される。抗ウイルス免疫原は、定義されたセットのＨＬＡ対立遺伝子を有する個体の群について、又は広い集団カバレッジについて、個々のレベルでカバレッジを提供するように設計され得る。本明細書中に記載されるワクチン免疫原設計方法において、本発明者らは、バルク集団配列（例えば、公開データベース及び内部で開発されたデータベース由来）を使用して、ワクチン配列内の保存領域を標的化するための計算アプローチを定義する。更に、個々の患者の深層配列データを使用して、保存領域内の各潜在的なＴ細胞エピトープの配列変動性を定義する。更に、ＨＬＡ対立遺伝子の個々の宿主のセットによる提示の可能性に基づいて、実際のエピトープとして機能し得る領域を特定する。公的に入手可能で内部開発されたデータベースによって定義される宿主ＨＬＡに結合する可能性を使用して、対立遺伝子当たりのペプチド結合をモデル化する深層学習モデルを開発した。これは、ＴＣＲ認識を調節する際の抗原バリアントの潜在的影響を定義するか、又はエスケープバリアントとしてペプチドを特定可能な、インシリコの、公開済み及び／又は実験的インビトロＴ細胞プライミングデータと組み合わせることができる。これらのデータは、エピトープ及び関連するエピトープバリアントを含有するペプチド免疫原のセットを設計するために使用される。エピトープ配列は、リンカー配列を介して直接融合又は連結されるいずれかで、単一の融合ポリペプチドに連結又は連続して接続される。ペプチドセグメントは、ヒト自己抗原を模倣し得、かつ所望されない効果（例えば、自己免疫応答又は寛容原性応答を誘導する）を有し得る接合部エピトープの創出を減少又は排除する、Ｎ末端からＣ末端への計算上決定された連続的な順序で結合される。
ワクチン設計に対する類似のグラフベースのアプローチとは異なり、本明細書に記載のアプローチは、天然配列にも隣接する隣接するＰＴＥのみを使用して、接続されたＰＴＥのセグメントを構築する。更に、方法は、最初に、ウイルスプロテオーム内の各ＰＴＥ位置でのカバレッジを改善又は増加させるために一致する２つのポリペプチドからなる二価構築物を構築する。二価構築物自体は、以下の実施例１及び２に記載される構築物におけるように、ワクチンとして使用され得るか、又はそれは、更なる構築物（例えば、実施例３に記載されるＨＬＡ制限構築物又は以下の実施例４及び５に記載される個別化構築物）のための基礎として機能し得る。集団ベースの配列（例えば、患者間多様性）の分析によって設計された二価構築物は、ウイルス構造及び機能に寄与し得る集団ベースの保存配列を特定し、患者内配列内の保存を定義するためのテンプレートとして役立ち得、この情報は、個別化ワクチン構築物を構築するために適用され得る。
本明細書に記載の方法は、本明細書で「保存分析」又は「保存アルゴリズム」と称されるプロセスを使用して、保存領域二価配列の特定から開始することができる。方法は、本明細書で「保存歩行アルゴリズム」又は「ＣＷＡ」と称されるプロセスを使用して、天然配列からのＰＴＥの位置情報を保持しながら、最大エピトープカバレッジを有する二価ワクチン構築物を構築する工程を更に含み得る。
Ｔ細胞応答の誘導に基づく治療ワクチンは、容易に評価され、がんワクチンとの関連における有効性を示す。これらのワクチンは、典型的にはエピトープ系であり、個体のＨＬＡ対立遺伝子並びにそれらの特異的腫瘍抗原に合わせて調整することができる（例えば、Ｔｒａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（２０１４）３４４（６１８４）：６４１－５を参照）。我々は、特定のＨＬＡ対立遺伝子の集団有病率に基づいてサブ集団を標的とし得るワクチン配列を開発したか、又はＨＬＡ対立遺伝子の個体の範囲に特異的に調整され得る。
２．ヒト免疫不全ウイルス－１（ＨＩＶ－１）に対する免疫応答を促進するために有用な融合ポリペプチド
２．ヒト免疫不全ウイルス－１（ＨＩＶ－１）に対する免疫応答を促進するために有用な融合ポリペプチド
本明細書では、１つ以上のＨＩＶ－１遺伝子によってコードされる複数のポリペプチド又はペプチドセグメントを含む融合ポリペプチドが提供される。本明細書中に記載される融合ポリペプチドの「セグメント」は、参照配列（例えば、本明細書中でそれぞれ配列番号４０３～４０６として提供される、Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌポリペプチドについてのＨＩＶ－１ ＨＸＢ２参照配列）に関して少なくとも８アミノ酸の連続配列である。本明細書に記載のポリペプチドは、２つ以上のＨＩＶ－１タンパク質の接続又は連結されたポリペプチド又はペプチドセグメントから組み立てられるという意味で、「融合」ポリペプチドである。ＨＩＶ－１タンパク質参照配列に関して、ポリペプチド又はペプチドセグメントは、同じＨＩＶ－１タンパク質又は異なるＨＩＶ－１タンパク質の不連続配列に対応し得る。一般に、融合ポリペプチドは、非自然発生であり、合成又は組換え産生され得る。
ａ．ポリペプチドセグメント
ａ．ポリペプチドセグメント
本明細書中に記載される融合ポリペプチドを構築するために使用されるポリペプチドセグメントをコードするＨＩＶ－１遺伝子に関して、種々の実施形態では、融合ポリペプチドは、Ｇａｇ、Ｎｅｆ、Ｅｎｖ、Ｐｏｌ、Ｖｐｕ、Ｖｐｒ及びＶｉｆから選択される１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上）のＨＩＶ－１遺伝子（例えば、Ｇａｇ、Ｎｅｆ、Ｅｎｖ、Ｐｏｌ及びＶｉｆから選択される２つ以上、３つ以上、４つ以上のＨＩＶ－１遺伝子）によってコードされる１つ以上のヒト免疫不全ウイルス－１（ＨＩＶ－１）タンパク質の複数のポリペプチドセグメントを含む。一部の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントは、ＨＩＶ－１遺伝子Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｎｅｆ、及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみから構成され、例えば、ＨＩＶ－１ Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ、及び／又はＶｐｕ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含まない。一部の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントは、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ、及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみから構成され、例えば、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ、Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ、及び／又はＶｐｕ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含まない。一部の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントは、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ及びＮｅｆによってコードされるポリペプチドセグメントのみから構成され、例えば、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ、Ｐｏｌ、Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ、及び／又はＶｐｕ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含まない。一部の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントは、ＨＩＶ－１遺伝子Ｐｏｌ及びＮｅｆによってコードされるポリペプチドセグメントのみから構成され、例えば、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ、及び／又はＶｐｕ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含まない。一部の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントは、ＨＩＶ－１遺伝子Ｐｏｌ及びＥｎｖによってコードされるポリペプチドセグメントのみから構成され、例えば、ＨＩＶ－１ Ｇａｇ、Ｎｅｆ、Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ、及び／又はＶｐｕ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含まない。一部の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントは、ＨＩＶ－１ Ｐｏｌ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントのみから構成され、例えば、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｎｅｆ、Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ、及び／又はＶｐｕ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含まない。種々の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントは、ＨＩＶ Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ及び／又はＶｐｕ遺伝子の１つ、２つ、３つ、又は４つによってコードされるセグメントを含有しない。
単一の融合ポリペプチドにアセンブル、接続、連結又は連結されるポリペプチドセグメントの数に関して、種々の実施形態では、融合ポリペプチドは、少なくとも５個であり最大４０個のポリペプチドセグメント、例えば、５のポリペプチドセグメント及び最大６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９又は４０個のポリペプチドセグメントから構成される。必要に応じて、ポリペプチドセグメントは、同じ順序で、又は天然に存在するタンパク質とは異なる順序で配置することができる。
融合ポリペプチドを含むポリペプチドセグメントとして選択されるＨＩＶ－１遺伝子によってコードされるポリペプチドの領域に関して、種々の実施形態では、ポリペプチドセグメントは、ウイルスプロテオーム配列の集団の保存領域に由来する。一部の実施形態では、保存領域は、例えば、患者間及び／又は患者内集団において決定されるように、ＨＩＶ－１種の間で８０％超、例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％超保存される。本明細書中で使用される場合、ＨＩＶ－１遺伝子によってコードされるポリペプチド中の保存領域は、所定のアミノ酸セグメント又は部分配列位置において最も優勢なものとして同一のアミノ酸セグメント又は部分配列（例えば、９アミノ酸長又は９ｍｅｒのセグメント）を含む配列の集団中の配列のパーセンテージを指し、ここで、アミノ酸セグメント又は部分配列位置は、参照配列（例えば、ＨＩＶ－１ ＨＸＢ２ポリペプチド配列（例えば、配列番号４０３～４０６））に関して決定される。種々の実施形態では、保存領域は、グループＭ内のＨＩＶ－１クレードの１つ以上、例えば、ＨＩＶ－１クレードＡ～Ｋの１つ以上、例えば、クレードＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＧの１つ以上の間で、例えば、ＨＩＶ－１グループＭ、クレードＢ及びその組換え形態、例えば、ＣＲＦ０１＿ＡＥの間で保存されている。一部の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントは、少なくとも２つのポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、又はそれ以上の、配列番号１～３４４から選択されるポリペプチドセグメント、例えば、表Ｂで特定されるポリペプチドセグメントを含む。一部の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントは、配列番号２、３、８、９、１３、１４、１７、１８、２３、２４、２５、２６、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５８、５９、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７２、７３、７４、７５、７６、７７、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９２、９３、１０１、１０２、１０３、１０４、１０９、１１０、１１５、１１６、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７４、１７５、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２１３、２１４、２２１、２２２、２３６、２３７、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６３、２６４、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３２１及び３２２から選択される少なくとも２つのポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、又はそれ以上のポリペプチドセグメント、例えば、表Ｃで特定されるポリペプチドセグメントを含む。開始位置及び終結位置は、ＨＩＶ－１ ＨＸＢ２参照ポリペプチド、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｋ０３４５５（ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｕｃｃｏｒｅ／Ｋ０３４５５）に関し、本明細書中で配列番号４０３～４０６として提供され、かつ表Ａにおいて特定される。
個々のポリペプチド又はペプチドセグメントの長さの範囲に関して、種々の実施形態では、各ポリペプチドセグメントは、少なくとも８アミノ酸長及び最大約２５０アミノ酸長であり、例えば、少なくとも８アミノ酸長から、最大９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、又は２５０アミノ酸長である。種々の実施形態では、各ポリペプチドセグメントは、少なくとも８アミノ酸長及び最大約３５アミノ酸長であり、例えば、少なくとも８アミノ酸長から、最大９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、又は３５アミノ酸長である。種々の実施形態では、各ポリペプチドセグメントは、少なくとも１５アミノ酸長及び最大約３０アミノ酸長であり、例えば、少なくとも１５アミノ酸長から、最大１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０アミノ酸長である。
全長融合ポリペプチドの長さに関して、種々の実施形態では、一部の実施形態では、融合ポリペプチドの全長は、少なくとも約３５０アミノ酸及び最大約１０００アミノ酸、例えば、少なくとも約３５０アミノ酸及び最大約３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、又は１０００アミノ酸を含む。全長融合ポリペプチドの長さに関して、種々の実施形態では、一部の実施形態では、融合ポリペプチドの全長は、少なくとも約３５０アミノ酸及び最大約８００アミノ酸、例えば、少なくとも約３５０アミノ酸及び最大約３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、又は８００アミノ酸を含む。一部の実施形態では、融合ポリペプチドの全長は、８００アミノ酸以下であり、例えば、７９５、７９０、７８５、７８０、７７５、７７０、７６５、７６０、７５５、７５０、７４５、７４０、７３５、７３０、７２５、７２０、７１５、７１０、７０５、又は７００アミノ酸が挙げられる。
一般に、融合ポリペプチドは、ヒトにおいて、例えば、ＨＩＶ－１に対する免疫応答を誘導することができるという点で、免疫原性である。一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、任意選択で、例えば、本明細書に記載されるような１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて、ヒトにおいてＨＩＶ－１に対する防御的又は治療的に有効な免疫応答を誘導することができ、例えば、感染していない個体においてＨＩＶ－１感染を予防することができ、又は治療状況において、感染した個体においてＨＩＶ－１の免疫媒介性制御を誘導するか若しくはＨＩＶ－１を根絶するのに十分な免疫応答を誘導することができる。融合ポリペプチドの免疫原性は、本明細書中に記載されるように、インビトロ及びインビボアッセイにおいて評価及び実証され得る。例えば、融合ポリペプチドの免疫原性は、ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞活性化（例えば、サイトカイン発現及び標的殺傷アッセイを含む）又は増殖アッセイを含むインビトロアッセイによって実証され得る。Ｔ細胞は、融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドでトランスフェクトされた抗原提示細胞（ＡＰＣ）（例えば、樹状細胞、例えば、単球由来樹状細胞）への曝露によって活性化され得る。かかるアッセイは、当該技術分野で既知であり、本明細書に記載されている。融合ポリペプチドの免疫原性はまた、例えば、１つ以上のヒトＨＬＡ分子（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ又はＴａｃｏｎｉｃから入手可能）についてトランスジェニックであるマウス、又は非ヒト霊長類に投与し、かつＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞活性化（例えば、血清サイトカインレベルを含む）又は増殖を評価することによって、インビボ動物モデルにおいて実証され得る。種々の実施形態では、各ポリペプチドセグメントのうちの１つ、２つ、３つ、又はそれ以上は、例えば、計算的又は実験的に決定される１つ以上の予測されるＴ細胞エピトープを含むか、又はそれらからなる。一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、例えば、単一の対象内又は複数の対象間で、１つ以上のヒトＨＬＡクラスＩ及び／又はクラスＩＩ対立遺伝子（例えば、１、２、３、４、５又は６つの対立遺伝子）に結合するか又はそれによって提示される１つ以上のポリペプチドセグメントを含む。一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、少なくともヒトＡ＊０２０１ ＨＬＡクラスＩ分子に結合するか、又はそれによって提示される１つ以上のポリペプチドセグメントを含む。一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、例えば、単一の対象内で、１つ以上のヒトＨＬＡクラスＩ及び／又はクラスＩＩ対立遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、又は６つの対立遺伝子）に結合するか又はそれによって提示される、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、又はそれ以上の８ｍｅｒ、９ｍｅｒ及び／又は１０ｍｅｒポリペプチドセグメントを含む。一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、細胞内でプロセシングされ、１つ以上のヒトＨＬＡクラスＩ及び／又はクラスＩＩ対立遺伝子（例えば、１、２、３、４、５又は６つの対立遺伝子）によって、例えば、単一の対象内で提示される、それぞれ１５～３０アミノ酸長の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含む。
連接ポリペプチドセグメント
連接ポリペプチドセグメント
必要に応じて、ポリペプチドセグメントのうちの１つ以上は、隣接するセグメントに直接当接若しくは融合し得るか、又は１つ以上のペプチドリンカーによって隣接するセグメントに結合、接続、若しくは連結され得る。種々の実施形態では、１つ以上のペプチドリンカーは、例えば、リンカー内、又は全長融合ポリペプチド内に、ポリアラニンリンカー、ポリグリシンリンカー、切断可能リンカー、可動性リンカー、剛性リンカー、Ｎｅｆ連結配列、及びそれらの組み合わせのうちの１つ以上から選択される。１つ以上のポリペプチドセグメントを接続するために本発明の融合ポリペプチドにおいて使用され得る例示的な融合タンパク質リンカーは、例えば、Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．（２０１３）６５（１０）：１３５７－１３６９に記載される。一部の実施形態では、ポリアラニンリンカーは、２又は３個の連続するアラニン残基、例えば、ＡＡ、ＡＡＡ（配列番号３７８）、ＡＡＹ（配列番号３７９）又はＡＡＸ（Ｘは、任意のアミノ酸（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ）（配列番号３８０）を含むか、又はそれらからなる。一部の実施形態では、ポリグリシンリンカー、例えば、ＧＧＳ（配列番号４１９）、ＧＳＧ（配列番号４２０）又はＧＧＧＳ（配列番号４２１）が使用される。
一部の実施形態では、切断可能リンカーは、２Ａ切断可能ペプチドから選択される。１つ以上のポリペプチドセグメントを接続するために本発明の融合ポリペプチドにおいて使用され得る例示的な２Ａ切断可能ペプチドは、例えば、Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ（２００１），８２，１０２７－１０４１及びＣｈｎｇ，ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ（２０１５）７：２，４０３－４１２に記載される。１つ以上のポリペプチドセグメントを連結するために使用され得る例示的な切断可能なペプチドとしては、２Ａ切断配列（例えば、口蹄疫ウイルス（Ｆ２Ａ）、ウマ鼻炎Ａウイルス（Ｅ２Ａ）、ブタテッショウウイルス－１（Ｐ２Ａ）及びＴｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａウイルス（Ｔ２Ａ））、並びにフューリン認識／切断配列（例えば、ＲＥＫＲ（配列番号３８２）、ＲＲＫＲ（配列番号３８３）、ＲＡＫＲ（配列番号３８１））が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、フューリン認識／切断配列（例えば、ＲＥＫＲ（配列番号３８２）、ＲＲＫＲ（配列番号３８３）、ＲＡＫＲ（配列番号３８１））は、単一のリンカー中で２Ａ切断可能ペプチド（例えば、口蹄疫ウイルス（Ｆ２Ａ）、ウマ鼻炎Ａウイルス（Ｅ２Ａ）、ブタテッショウウイルス－１（Ｐ２Ａ）及びＴｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａウイルス（Ｔ２Ａ））と組み合わせられるか、又は融合される。例えば、Ｃｈｎｇ，ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ（２０１５）７：２，４０３－４１２を参照されたい。種々の実施形態では、２Ａ切断可能リンカーは、ＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号３８４）、ＡＰＶＫＱＴＬＮＦＤＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３８５）、ＲＡＫＲＡＰＶＫＱＴＬＮＦＤＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３８６）、ＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３８７）、又はＥＧＲＧＳＬＬＴＣＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号３８８）と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなり、ＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号３８４）、ＡＰＶＫＱＴＬＮＦＤＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３８５）、ＲＡＫＲＡＰＶＫＱＴＬＮＦＤＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３８６）、ＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３８７）、又はＥＧＲＧＳＬＬＴＣＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号３８８）のアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる。必要に応じて、特定の実施形態では、フューリン認識／切断配列は、２ＡリンカーのＮ末端又はＣ末端のいずれかに位置付けられ得る。一部の実施形態では、切断可能リンカーは、ＲＡＫＲ（配列番号３８１）、ＲＥＫＲ（配列番号３８２）及びＲＲＫＲ（配列番号３８３）からなる群から選択されるフューリン認識／切断部位を含むか、又はそれらからなる。ＲＥＫＲ（配列番号３８２）は、ＨＩＶ及びＳＩＶエンベロープ糖タンパク質前駆体中に天然に存在する切断可能リンカーである（Ｂａｈｂｏｕｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（２００２）３６６，８６３－８７２）。一部の実施形態では、１つ以上のＮｅｆ連結配列は、ＶＨＡＧＰＩＡ（配列番号３８９）、ＶＨＡＧＰＶＡ（配列番号３９０）、又はＧＡＬＤＩ（配列番号３９１）と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなり、あるいは、ＶＨＡＧＰＩＡ（配列番号３８９）、ＶＨＡＧＰＶＡ（配列番号３９０）及びＧＡＬＤＩ（配列番号３９１）から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる。融合ポリペプチド中の１つ以上のポリペプチドセグメントを連結又は接続するために使用することができる例示的なリンカーを表Ｄに提供する。
ＨＩＶ－１ Ｇａｇ遺伝子によってコード化されたポリペプチドセグメント
種々の実施形態では、融合ポリペプチドは、ＨＩＶ－１ Ｇａｇ遺伝子によってコードされる１つ以上のウイルスタンパク質の１つ以上のセグメント、又はその断片若しくは部分配列を含む。一部の実施形態では、ＨＩＶ－１ Ｇａｇ遺伝子によってコードされる１つ以上のウイルスタンパク質は、ｐ１７（Ｎ末端マトリックス）、ｐ２４（カプシド）、ｐ７（ヌクレオカプシド）、及びｐ６（Ｃ末端）から選択される。一部の実施形態では、ＨＩＶ－１ Ｇａｇ遺伝子によってコードされる１つ以上のウイルスタンパク質は、いかなるｐ６成分も含まない。一部の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントは、配列番号６８～１４６及び３３９～３４２、配列番号６８、６９、７２、７３、７４、７５、７６、７７、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９２、９３、１０１、１０２、１０３、１０４、１０９、１１０、１１５、１１６、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５及び１４６、配列番号７６、７７、８６、８７及び９２～１２４、配列番号７６、７７、８６、８７、９４及び９５、配列番号７６、８６及び９４、配列番号７７、８７及び９５、配列番号６８～７９及び９２～１２４、配列番号７０～７１、７６～７７及び９４～９５、配列番号７８、７９、９６、９９、１００、１０７、１０８、１１３、１１４、１２１、１２２、１２３、１２４、１３７及び１３８、配列番号７８、９９、１０７、１１３、１２１、１２３及び１３７、配列番号７８、７９、９０、９１、９７、９８、９９、１００、１０５、１０６、１０７、１０８、１１１、１１２、１１３、１１４、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１３７及び１３８、配列番号７８、９０、９７、１０５、１１１、１１７、１１９及び１３７、並びに配列番号７８、１３７から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２つのポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、又はそれ以上のセグメントを含む。
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、３１～５３、３７～５１、１４２～１６６、１７５～１９９、１８３～１９１、２５７～２８２、２５７～２９０、２６５～２８２、２８８～３１３、２８８～３２１、２９６～３１３、３３３～３５７、３３７～３６１、３４１～３４９、３４５～３５３及び４２９～４４４から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｇａｇアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２つのポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれ以上のセグメントを含み、アミノ酸位置が、配列番号４０４を基準とする。特定の実施形態では、融合ポリペプチドは、１～３０、５４～１２７、１３８～１４６、３７０～４２８及び４４５～５００から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｇａｇアミノ酸配列若しくはその部分配列を含むか、又はそれらからなる、１、２、３、４、５つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まず、アミノ酸位置が、配列番号４０４を基準とする。一部の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントは、配列番号４４４～４４８のうちのいずれか１つのＨＩＶ－１ Ｇａｇアミノ酸配列、又は配列番号４４４～４４８のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列若しくはその部分配列（表Ｋ）を含むか、又はそれらからなる、１、２、３、４、５つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まないか、又は本明細書に記載の融合タンパク質はそれらを含まない。ＨＩＶ－１ Ｇａｇ遺伝子によってコードされ、本明細書に記載の融合ポリペプチドに組み込まれる例示的なポリペプチドセグメント（例えば、保存領域に由来すると決定され、ヒトＨＬＡ Ａ＊０２０１に結合すると予測され、及び／又は免疫原性であることが既知である）は、図１８のＨＩＶ－１ ＨＸＢ２ Ｇａｇ参照ポリペプチドにアラインメントされたものとして示されている。本明細書で使用される場合、所与のアミノ酸ポリマー又は核酸ポリマーの番号付けは、任意の所与のポリマー成分（例えば、アミノ酸、ヌクレオチド、一般的に「残基」とも称される）の位置が、所与のポリマー中の成分の実際の数値位置によってではなく、選択されたアミノ酸又は核酸ポリマー中の同じ又は等価な位置（例えば、最適アラインメント又はコンセンサス配列に基づく）を参照することによって指定される場合、選択された又は参照のアミノ酸ポリマー又は核酸ポリマーの番号付けに「対応する」か、「対応している」か、又は「相対的」である。
ＨＩＶ－１ Ｎｅｆ遺伝子によってコードされたポリペプチドセグメント
ＨＩＶ－１ Ｎｅｆ遺伝子によってコードされたポリペプチドセグメント
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆ遺伝子によってコードされるウイルスタンパク質の１つ以上のセグメントを含む。一部の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントは、配列番号１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１及び１７２、配列番号１４７、１４８、１４９、１５０、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０及び１７１、配列番号１４９～１５２、配列番号１５１～１５２、配列番号１４９、１５０、１５１、１５２、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３及び１７４、配列番号１５１、１５２、１６１及び１６２、配列番号１５１及び１５２、配列番号１５３、１５４、１７２及び１７３、配列番号１５３及び１７２、配列番号１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２及び１７３、配列番号１５３及び１６５、並びに配列番号１５３から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも１つのポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、又はそれ以上のセグメントを含む。
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、６４～１０２、８１～１０２、８８～９７、９１～９９、１３０～１４８、１３０～１５４、１３４～１４２、１３４～１４８、１３６～１４８、１３７～１４５、１３７～１４５及び１１７～１５４から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｎｅｆアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２つのポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又はそれ以上のセグメントを含み、アミノ酸位置が、配列番号４０５を基準とする。特定の実施形態では、融合ポリペプチドは、１～６３、１０３～１１６及び１５５～２０６から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｎｅｆアミノ酸配列若しくはその部分配列を含むか、又はそれらからなる、１、２、３つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まず、アミノ酸位置が、配列番号４０５を基準とする。一部の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントは、配列番号４４９～４５１のうちのいずれか１つのＨＩＶ－１ Ｎｅｆアミノ酸配列、又は配列番号４４９～４５１のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列若しくはその部分配列（表Ｋ）を含むか、又はそれらからなる、１、２、３つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まないか、又は本明細書に記載の融合タンパク質はそれらを含まない。ＨＩＶ－１ Ｎｅｆ遺伝子によってコードされ、本明細書に記載の融合ポリペプチドに組み込まれる例示的なポリペプチドセグメント（例えば、保存領域に由来すると決定され、ヒトＨＬＡ Ａ＊０２０１に結合すると予測され、及び／又は免疫原性であることが既知である）は、図１９のＨＩＶ－１ ＨＸＢ２ Ｎｅｆ参照ポリペプチドにアラインメントされたものとして示されている。
ＨＩＶ－１ Ｇａｇ及びＮｅｆ遺伝子によってコードされたポリペプチドセグメントを有する融合ポリペプチド
ＨＩＶ－１ Ｇａｇ及びＮｅｆ遺伝子によってコードされたポリペプチドセグメントを有する融合ポリペプチド
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、ＨＩＶ－１ Ｇａｇ及びＮｅｆ遺伝子によってコードされるウイルスタンパク質の１つ以上のセグメントを含むか、又はそれらからなり、例えば、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ、Ｐｏｌ、Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ又はＶｐｕ遺伝子によってコードされる１つ以上のポリペプチドセグメントを含まない。一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、配列番号６８～７９及び９２～１２４、１４９、１５０、１５１、１５２、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３及び１７４、配列番号７０、７１、７６、７７、９４、９５、１５１、１５２、１６１及び１６２、配列番号７０、７６、９４、１５１及び１６１、並びに配列番号７１、７７、９５、１５２及び１６２から選択されるアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、少なくとも２つのポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、又はそれ以上のセグメントを含むか、又はそれらからなる。ＨＩＶ－１ Ｇａｇ及びＮｅｆ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを有する融合ポリペプチドに含まれるポリペプチドセグメントを表Ｅに列挙する。
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、配列番号７０、７６、９４、１５１及び１６１、又は配列番号７１、７７、９５、１５２及び１６２のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる。
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、配列番号３５１～３５６及び４３０のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる。
本明細書に記載される融合ポリペプチド及びかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの構造において修飾を行い、それでも依然として所望の（例えば、免疫原性）特性を有するバリアント又は誘導体ポリペプチドをコードする機能的分子を得てもよい。本明細書に記載の融合ポリペプチドの同等物、又は更に改善された変異体若しくは部分を創出するためにポリペプチドのアミノ酸配列を変更することが望ましい場合、当業者は、典型的には、コード化ＤＮＡ配列のコドンのうちの１つ以上を変化させるであろう。
例えば、特定のアミノ酸は、他のポリペプチド（例えば、抗原）又は細胞に結合するその能力の認識可能な損失なしに、タンパク質構造中の他のアミノ酸と置換され得る。それは、タンパク質の生物学的機能活性を定義するタンパク質の結合能力及び性質であるため、特定のアミノ酸配列置換は、タンパク質配列、並びに当然のことながらその基礎となるＤＮＡコード配列であり、それにもかかわらず、同様の特性を有するタンパク質を得ることができる。したがって、開示された融合ポリペプチドのポリペプチド配列、又はその生物学的有用性又は活性の明らかな損失なしにかかる融合ポリペプチドをコードする対応するＤＮＡ配列において、種々の変更が行われ得ることが企図される。
多くの場合、ポリペプチドバリアントは、１つ以上の保存的置換を含有するであろう。「保存的置換」は、アミノ酸が同様の特性を有する別のアミノ酸に置換されているものであり、ペプチド化学の当業者は、ポリペプチドの二次構造及び水素化障害性質が実質的に変化しないことを予想する。
ポリヌクレオチド及びポリペプチド配列を比較する場合、２つの配列中のヌクレオチド又はアミノ酸の配列が、以下に記載されるように、最大一致にアラインメントされたときに同じである場合、２つの配列は「同一」であると言われる。２つの配列間の比較は、典型的には、配列類似性の局所領域を特定及び比較するために、比較ウィンドウ上の配列を比較することによって行われる。本明細書で使用される場合、「比較ウィンドウ」は、少なくとも約２０の連続位置、通常は３０～約７５、４０～約５０のセグメントを指し、ここで、配列は、２つの配列が最適にアラインメントされた後の同じ数の連続位置の参照配列と比較され得る。
比較のための配列の最適なアラインメントは、デフォルトパラメータを使用して、バイオインフォマティクスソフトウェア（ＤＮＡＳＴＡＲ，Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）のＬａｓｅｒｇｅｎｅ ｓｕｉｔｅのＭｅｇａｌｉｇｎプログラムを使用して行うことができる。このプログラムは、以下の参考文献に記載されている複数のアラインメントスキームを具体化する。Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．（１９７８）Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ－Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．Ｉｎ Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．（ｅｄ．）Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ Ｖｏｌ．５，Ｓｕｐｐｌ．３，ｐｐ．３４５－３５８、Ｈｅｉｎ Ｊ．（１９９０）Ｕｎｉｆｉｅｄ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｓ ｐｐ．６２６－６４５ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．１８３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｄ．Ｇ．ａｎｄ Ｓｈａｒｐ，Ｐ．Ｍ．（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ ５：１５１－１５３、Ｍｙｅｒｓ，Ｅ．Ｗ．ａｎｄ Ｍｕｌｌｅｒ Ｗ．（１９８８）ＣＡＢＩＯＳ ４：１１－１７、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｅ．Ｄ．（１９７１）Ｃｏｍｂ．Ｔｈｅｏｒ ７７：１０５；Ｓａｎｔｏｕ，Ｎ．Ｎｅｓ，Ｍ．（１９８７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．４：４０６－４２５、Ｓｎｅａｔｈ，Ｐ．Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｓｏｋａｌ，Ｒ．Ｒ．（１９７３）Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｔａｘｏｎｏｍｙ－ｔｈｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｔａｘｏｎｏｍｙ，Ｆｒｅｅｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ、Ｗｉｌｂｕｒ，Ｗ．Ｊ．ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．Ｊ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．，Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８０：７２６－７３０。
あるいは、比較のための配列の最適なアラインメントは、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ（１９８１）Ａｄｄ．ＡＰＬ．Ｍａｔｈ ２：４８２のローカル同一性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３の同一性アラインメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４の類似性方法の探索によって、これらのアルゴリズムのコンピュータ化された実装形態（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ（ＧＣＧ）、５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩにおけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）によって、又は検査によって行われ得る。
配列同一性パーセント及び配列類似性を決定するのに好適なアルゴリズムの一例は、ＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ ２．０アルゴリズムであり、これらは、それぞれ、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２及びＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０に記載される。ＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ２．０は、本明細書に記載のポリヌクレオチド及びポリペプチドの配列同一性パーセントを決定するために、例えば本明細書に記載のパラメータを用いて使用することができる。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、米国国立生物工学情報センター（ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉ）を介して公的に入手可能である。
１つの例示的な例では、累積スコアは、ヌクレオチド配列について、パラメータＭ（一対の一致する残基の報酬スコア、常に＞０）及びＮ（ミスマッチング残基のペナルティスコア、常に＜０）を使用して計算することができる。各方向におけるワードヒットの伸長は、累積アラインメントスコアが、その最大達成値からの量Ｘだけ低下する場合、累積スコアが、１つ以上の負のスコアリング残基アラインメントの蓄積に起因して、ゼロ以下になる場合、又はいずれかの配列の末端に達する場合に、停止される。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメータＷ、Ｔ、及びＸは、アラインメントの感度及び速度を決定する。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列について）は、デフォルトとして、１１のワード長（Ｗ）及び１０の期待値（Ｅ）、並びにＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックス（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ａｎｄ Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５を参照されたい）アラインメント、５０の（Ｂ）、１０の期待値（Ｅ）、Ｍ＝５、Ｎ＝－４及び両方の鎖の比較を使用する。
アミノ酸配列については、スコアリングマトリックスを使用して累積スコアを計算することができる。各方向におけるワードヒットの伸長は、累積アラインメントスコアが、その最大達成値からの量Ｘだけ低下する場合、累積スコアが、１つ以上の負のスコアリング残基アラインメントの蓄積に起因して、ゼロ以下になる場合、又はいずれかの配列の末端に達する場合に、停止される。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメータＷ、Ｔ、及びＸは、アラインメントの感度及び速度を決定する。
１つのアプローチにおいて、「配列同一性のパーセンテージ」は、少なくとも２０位置の比較ウィンドウにわたって２つの最適にアラインメントされた配列を比較することによって決定され、ここで、比較ウィンドウ中のポリヌクレオチド配列又はポリペプチド配列の部分は、２つの配列の最適なアラインメントのための参照配列（付加又は欠失を含まない）と比較して、２０％以下、通常５～１５％、又は１０～１２％の付加又は欠失（すなわち、ギャップ）を含み得る。パーセンテージは、同一の核酸塩基又はアミノ酸残基が両方の配列中に存在する位置の数を決定し、マッチした位置の数を得て、マッチした位置の数を参照配列中の位置の総数（すなわち、ウィンドウサイズ）で割り、その結果に１００を掛けて配列同一性のパーセンテージを得ることによって計算される。
本明細書で使用される場合、「ポリペプチドバリアント」は、本明細書に具体的に開示されるポリペプチドとは典型的には、１つ以上の置換、欠失、付加、及び／又は挿入において、典型的には異なるポリペプチドである。かかるバリアントは、天然に存在し得るか、又は例えば、本明細書に記載の上記ポリペプチド配列のうちの１つ以上を修飾し、本明細書に記載のポリペプチドの１つ以上の生物学的活性を評価することによって、かつ／又は当技術分野で周知の複数の技術のいずれかを使用することによって合成的に生成され得る。「バリアント」という用語はまた、１つ以上のヌクレオチド又はアミノ酸変異を含む任意の天然に存在する分子又は操作された分子を指し得る。
ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ遺伝子によってコードされたポリペプチドセグメント
ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ遺伝子によってコードされたポリペプチドセグメント
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ遺伝子によってコードされる１つ以上のウイルスタンパク質の１つ以上のセグメントを含む。特定の実施形態では、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ遺伝子によってコードされる１つ以上のウイルスタンパク質は、ｇｐ１２０及びｇｐ４１から選択される。
種々の実施形態では、融合ポリペプチドは、配列番号１～６７及び３３８、配列番号２、３、８、９、１３、１４、１７、１８、２３、２４、２５、２６、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５８、５９、６２、６３、６４、６５、６６及び６７、配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、２９、３０、３７、３８、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１及び３３８、配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、２９、３０、３７、３８、４１及び４２、配列番号２８、２９、３０及び４１～５６、配列番号２８、２９、４１及び４２、配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、３７及び３８、配列番号４、５、１１、１２、３７及び３８、配列番号６、７、１５、１６、２１、２２、３０、６０及び６１、配列番号６、１５、２１、３０及び６０、配列番号１、２、３、４、５、６、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０、２７、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１及び３３８、配列番号１、１０、１９、２７、５５、５６及び５７、並びに配列番号６、１５及び６０から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２つのポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、又はそれ以上のセグメントを含む。
種々の実施形態では、融合ポリペプチドは、２８～５２、３４～４８、３４～４７、３６～４４、５９～８３、６４～８３、６６～８３、６７～７５、１１３～１３７、２３５～２５９、５８６～５９４、５８６～６１０、５８９～６０６及び５９４～６０２から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｅｎｖアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２つのポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又はそれ以上のセグメントを含み、アミノ酸位置が、配列番号４０３を基準とする。特定の実施形態では、融合ポリペプチドは、１～２７、５３～５８、８４～１１２、１３８～２３４、２６９～４７４、４９０～５０１、６１１～８５６若しくはその部分配列から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｅｎｖアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、１、２、３、４、５、６つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まず、アミノ酸位置が、配列番号４０３を基準とする。一部の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントは、配列番号４３７～４４３のうちのいずれか１つのＨＩＶ－１ Ｅｎｖアミノ酸配列、又は配列番号４３７～４４３のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列若しくはその部分配列（表Ｋ）を含むか、又はそれらからなる、１、２、３、４、５つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まないか、又は本明細書に記載の融合タンパク質はそれらを含まない。ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ遺伝子によってコードされ、本明細書に記載の融合ポリペプチドに組み込まれる例示的なポリペプチドセグメント（例えば、保存領域に由来すると決定され、ヒトＨＬＡ Ａ＊０２０１に結合すると予測され、及び／又は免疫原性であることが既知である）は、図１７のＨＩＶ－１ ＨＸＢ２ Ｅｎｖ参照ポリペプチドにアラインメントされたものとして示されている。
ＨＩＶ－１ Ｐｏｌ Ｇｅｎｅによってコードされたポリペプチドセグメント
ＨＩＶ－１ Ｐｏｌ Ｇｅｎｅによってコードされたポリペプチドセグメント
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、ＨＩＶ－１ Ｐｏｌ遺伝子によってコードされる１つ以上のウイルスタンパク質の１つ以上のセグメントを含む。種々の実施形態では、ＨＩＶ－１ Ｐｏｌ遺伝子によってコードされる１つ以上のウイルスタンパク質が、プロテアーゼ（ＰＲ）、逆転写酵素（ＲＴ）、及びインテグラーゼ（ＩＮＴ）のうちの１つ以上から選択される。
一部の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントは、配列番号１７４～３３７及び３４３～３４４、配列番号１７４、１７５、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２１３、２１４、２２１、２２２、２３６、２３７、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６３、２６４、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３２１及び３２２、配列番号１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、２２１、２２２、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０５、３０６、３０７、３０８、３１１、３１２、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６及び３３７、配列番号１８０、１８１、１８６、１８７、２２１、２２２、２９４、２９５、３０７、３０８、３２１及び３２２、配列番号１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２８２、２８３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０５、３０６、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６及び３３７、配列番号１７６、１７７、１８８、１８９、２１３、２１４、２２３、２２４、２５９、２６０、２８２、２８３、２９４、２９５、３０５、３０６、３１９及び３２０、配列番号１８０、１８１、１８６、１８７、２２１、２２２、２９４、２９５、３２１及び３２２、配列番号１８２、２０２、２９２、３０２、３０５、３０６、配列番号１８８、１８９、２９４、２９５、３０５、３０６、配列番号１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２８２、２８３、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６及び３３７、配列番号１７６、１７７、２１３、２１４、２２３、２２４、２５９、２６０、２８２、２８３、３１９及び３２０、配列番号１９２、２０１、２０２、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２９、２３０、２３１、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２６５、２７６、２７７、２９８、２９９、３０２、３１１、３１２、３２７、３２８、３３１、３３２、３３３、３３６及び３３７、配列番号１９２、２０１、２１５、２１７、２１９、２２９、２３０、２４０、２４１、２４３、２６５、２７６、２９８、３０２、３１１、３２７、３３１、３３３及び３３６、配列番号１９０、１９１、１９２、１９７、１９８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３８、２３９、２６１、２６２、２７４、２７５、２７６、２７７、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３４３、３４４、３７５及び３７６、配列番号１９０、１９７、２０９、２１０、２１１、２２５、２２７、２３４、２３８、２６１、２９６、３００、３０３、３２３、３２５、３２９、３３４、並びに配列番号１９２、２１５、２１７、２１９、２２９、２３０、２７６、２９８、３０２、３２７、３３１、３３３及び３３６から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２つのポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、又はそれ以上のセグメントを含む。
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、１４４～１６８、１５２～１６０、２９１～３１５、３２６～３５０、３２８～３５２、３３０～３５４、３３３～３５４、３３４～３４２、３３６～３４４、３３８～３４６、３７４～３９８、３８０～４０４、３８２～３９０、３８８～３９６、３９９～４２３、４００～４２４、４０６～４３０、５５３～５７７、６４２～６６６、６５０～６５８、７５９～７８３、７６７～７７５、７６８～７９２、７７６～７８４、８３４～８５８、９４０～９６４、９４７～９７１、９４８～９５６、９４８～９７２、９５５～９６３、９５６～９６４、９８０～１００３及び９８８～９９６から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｐｏｌアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２つのポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、３０、又はそれ以上のセグメントを含み、アミノ酸位置が、配列番号４０６を基準とする。特定の実施形態では、融合ポリペプチドは、１～５５、１１８～１２８、３２１～３２５、３５５～３６６、４３２～５４１、６０７～６４１、６６７～６８２、７０９～７４６、８２８～８３３、９２１～９３０、又はそれらの部分配列から選択されるアミノ酸残基位置に対応するＨＩＶ－１ Ｐｏｌアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まず、アミノ酸位置が、配列番号４０６を基準とする。一部の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントは、配列番号４５２～４６１のうちのいずれか１つのＨＩＶ－１ Ｐｏｌアミノ酸配列、又は配列番号４５２～４６１のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列若しくはその部分配列（表Ｋ）を含むか、又はそれらからなる、１、２、３、４、５つ、又はそれ以上のポリペプチドセグメントを含まないか、又は本明細書に記載の融合タンパク質はそれらを含まない。ＨＩＶ－１ Ｐｏｌ遺伝子によってコードされ、本明細書に記載の融合ポリペプチドに組み込まれる例示的なポリペプチドセグメント（例えば、保存領域に由来すると決定され、ヒトＨＬＡ Ａ＊０２０１に結合すると予測され、及び／又は免疫原性であることが既知である）は、図２０Ａ～図２０ＣのＨＩＶ－１ ＨＸＢ２ Ｐｏｌ参照ポリペプチドにアラインメントされたものとして示されている。
一部の実施形態では、ＨＩＶ－１ Ｐｏｌ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含む融合ポリペプチドは、アミノ酸配列又はモチーフＹＭＤＤ（配列番号４６２）又はＹＶＤＤ（配列番号４６３）を含まない。一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、融合ポリペプチドは、配列番号２１５、２１６、２１７、２１８、２１９及び２２０から選択される１つ以上のアミノ酸配列を含まない。一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、配列番号２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、３４３及び３４４から選択される１つ以上のアミノ酸配列を含まない。
ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ及びＰｏｌ遺伝子によってコードされたポリペプチドセグメントを有する融合ポリペプチド
ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ及びＰｏｌ遺伝子によってコードされたポリペプチドセグメントを有する融合ポリペプチド
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ及びＰｏｌ遺伝子によってコードされるウイルスタンパク質の１つ以上のセグメントを含むか、又はそれらからなり、例えば、ＨＩＶ－１ Ｇａｇ、Ｎｅｆ、Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ又はＶｐｕ遺伝子によってコードされる１つ以上のポリペプチドセグメントを含まない。
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、２９、３０、３７、３８、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２８２、２８３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０５、３０６、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７及び３３８、配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、２９、３０、３７、３８、４１、４２、１７６、１７７、１８８、１８９、２１３、２１４、２２３、２２４、２５９、２６０、２８２、２８３、２９４、２９５、３０５、３０６、３１９及び３２０、配列番号２８、２９、３０、４１～５６、１８２～２０２、２９２～３０２、３０５及び３０６、配列番号２８、２９、４１、４２、１８８、１８９、２９４、２９５、３０５及び３０６、配列番号４、５、６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、３７、３８、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２８２、２８３、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６及び３３７、並びに配列番号４、５、１１、１２、３７、３８、１７６、１７７、２１３、２１４、２２３、２２４、２５９、２６０、２８２、２８３、３１９及び３２０から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２つのポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、又はそれ以上のセグメントを含む。ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ及びＰｏｌ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを有する融合ポリペプチドに含まれるポリペプチドセグメントを表Ｆに列挙する。
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、配列番号１８８、３０５、２８、４１、２９４、４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、配列番号１８８、３０５、２８、４１及び２９４、配列番号４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、配列番号１８９、３０６、２９、４２、２９５、５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、配列番号１８９、３０６、２９、４２及び２９５、配列番号５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、配列番号３０５、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３、２９４、１７６及び１８８、配列番号３０６、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４、２９５、１７７及び１８９、配列番号３０５、２９４、２２３、２１３、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、配列番号３０６、２９５、２２４、２１４、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３、配列番号３０５、２９４、３１９、２５９、２８２、２２３、１７６及び１８８、配列番号３０６、２９５、３２０、２６０、２８３、２２４、１７７及び１８９、配列番号３０５、２２３、２９４、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、又は配列番号３０６、２２４、２９５、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３のポリペプチドセグメントを含む。
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる。
ＨＩＶ－１ Ｇａｇ、Ｎｅｆ、及びＰｏｌ遺伝子によってコードされたポリペプチドセグメントを有する融合ポリペプチド
ＨＩＶ－１ Ｇａｇ、Ｎｅｆ、及びＰｏｌ遺伝子によってコードされたポリペプチドセグメントを有する融合ポリペプチド
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、ＨＩＶ－１ Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌ遺伝子によってコードされるウイルスタンパク質の１つ以上のセグメントを含むか、又はそれらからなり、例えば、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ、Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ又はＶｐｕ遺伝子によってコードされる１つ以上のポリペプチドセグメントを含まない。
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、配列番号７６、７７、８６、８７、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１４９、１５０、１５１、１５２、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、２２１、２２２、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０５、３０６、３０７、３０８、３１１、３１２、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３９、３４０、３４１及び３４２、並びに配列番号７６、７７、８６、８７、９４、９５、１５１、１５２、１８１、１８２、１８６、１８７、２２１、２２２、２９４、１９５、３０７、３０８、３２１、３２２から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２つのポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、又はそれ以上のセグメントを含む。ＨＩＶ－１ Ｇａｇ、Ｎｅｆ、及びＰｏｌ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを有する融合ポリペプチドに含まれるポリペプチドセグメントを表Ｇに列挙する。
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、配列番号７６、８６、９４、１８０、１８６、２２１、２９４、３０７、３２１及び１５１、又は配列番号７７、８７、９５、１８１、１８７、２２２、２９５、３０８、３２２及び１５２のポリペプチドセグメントを含む。
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、配列番号３４５～３５０、表１の配列、及び配列番号４２２～４２４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３５０、表１の配列、及び配列番号４２２～４２４のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる。
ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされ、かつヒトＨＬＡ Ａ＊０２０１分子に結合するか又はそれによって提示されると予測されるポリペプチドセグメントを有する融合ポリペプチド
本明細書に記載されるように、本発明者らは、ヒトＨＬＡ Ａ＊０２０１分子に結合するか、又はそれによって提示された、計算的に予測された複数のポリペプチドセグメントを有する融合ポリペプチドを設計した。一般に、かかる融合ポリペプチド中の選択されたか、又は含まれるポリペプチドセグメントは、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含み（例えば、ＨＩＶ－１ Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ又はＶｐｕ遺伝子によってコードされる１つ以上のポリペプチドセグメントを含まない）、そして約１，０００ｎＭ未満のＩＣ５０値でヒトＨＬＡ Ａ＊０２０１分子に結合すると予測される。特定の実施形態では、かかる融合ポリペプチド中の選択されたか、又は含まれるポリペプチドセグメントは、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含み（例えば、ＨＩＶ－１ Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ又はＶｐｕ遺伝子によってコードされる１つ以上のポリペプチドセグメントを含まない）、ポリペプチドセグメントの集団中の上位５％以内のパーセンタイルランクでヒトＨＬＡ Ａ＊０２０１分子に結合すると予測される。一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、Ｇａｇ、Ｐｏｌ、Ｅｎｖ、及びＮｅｆ遺伝子によってコードされるウイルスタンパク質のセグメントを含むか、又はそれらからなり、複数のポリペプチドセグメントの各々が、ヒトＨＬＡ対立遺伝子Ａ＊０２０１に結合するか、又はそれによって提示され得る。
一部の実施形態では、複数のポリペプチドセグメントの各々は、８～３５アミノ酸長、例えば、９～３４アミノ酸長、例えば、９～２５アミノ酸長である。
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、配列番号６、７、１５、１６、２１、２２、３０、６０、６１、７８、７９、９６、９９、１００、１０７、１０８、１１３、１１４、１２１、１２２、１２３、１２４、１３７、１３８、１５３、１５４、１７２、１７３、１９２、２０１、２０２、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２９、２３０、２３１、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２６５、２７６、２７７、２９８、２９９、３０２、３１１、３１２、３２７、３２８、３３１、３３２、３３３、３３６及び３３７、配列番号６、１５、２１、３０、６０、７８、９９、１０７、１１３、１２１、１２３、１３７、１５３、１７２、１９２、２０１、２１５、２１７、２１９、２２９、２３０、２４０、２４１、２４３、２６５、２７６、２９８、３０２、３１１、３２７、３３１、３３３及び３３６、配列番号１、２、３、４、５、６、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０、２７、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、７８、７９、９０、９１、９７、９８、９９、１００、１０５、１０６、１０７、１０８、１１１、１１２、１１３、１１４、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１３７、１３８、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１９０、１９１、１９２、１９７、１９８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３８、２３９、２６１、２６２、２７４、２７５、２７６、２７７、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３４３及び３４４、配列番号１、１０、１９、２７、５５、５６、５７、７８、９０、９７、１０５、１１１、１１７、１１９、１３７、１５３、１６５、１９０、１９７、２０９、２１０、２１１、２２５、２２７、２３４、２３８、２６１、２９６、３００、３０３、３２３、３２５、３２９及び３３４から選択されるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる、少なくとも２つのポリペプチドセグメント、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、又はそれ以上のセグメントを含む。ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌ遺伝子によってコードされ、かつヒトＨＬＡ Ａ＊０２０１分子に結合するか又はそれによって提示されると予測されるポリペプチドセグメントを有する融合ポリペプチドに含まれるポリペプチドセグメントを、表Ｈに列挙する。
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、配列番号２０１、７８、１０７、９６、２２９、１７２、３２７、６、３３３、２４３、３３１、１９２、２６５、３１１、１３７、１５、１２３、３０、３３６、３０２、１５３、２１９、２９８、１２１、２３０、２４０、６０、２４１、２７６、１１３、９９、２１、２１７及び２１５、配列番号７８、２９６、１、３３９、１９７、３２９、２３２、３２３、３０３、２３４、９０、２６１、２７４、２３８、２１１、３２５、１３７、２２７、２０９、１９０、３４１、５７、２２５、２７、２１０、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００、又は配列番号２９６、１、７８、１９７、３３９、２２７、２６１、２７４、２３８、３２５、１３７、３２９、３０３、２３４、９０、２３２、２７、５７、２２５、３２３、１９０、３４１、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００のポリペプチドセグメントを含む。
一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、配列番号３６７～３７７及び４１１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３６７～３７７及び４１１のうちのいずれか１つと８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む。
シグナル又はリーダー配列
シグナル又はリーダー配列
種々の実施形態では、融合ポリペプチドは、例えば、融合ポリペプチドの細胞内輸送をプロテアソーム又はリソソーム区画に指向するために、シグナル配列又はシグナルペプチドを含む。種々の実施形態では、融合ポリペプチドは、Ｎ末端及び／又はＣ末端にシグナル配列を含む。一部の実施形態では、融合ポリペプチドは、Ｎ末端シグナルペプチド又はリーダー配列を含む。種々の実施形態では、シグナルペプチド又はリーダー配列は、血清タンパク質、サイトカイン、ケモカイン、シャペロンタンパク質、インバリアントタンパク質、及びタンパク質をリソソーム区画に指向するタンパク質から選択されるソースタンパク質に由来する。一部の実施形態では、シグナルペプチド又はリーダー配列は、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２、ＧＭ－ＣＳＦ）、組織型プラスミノゲン活性化因子（ＰＬＡＴ、ｔ－ＰＡ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド７（ＣＣＬ７、ＭＣＰ－３）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１０（ＣＸＣＬ１０、ＩＰ－１０）、カテニンベータ１（ＣＴＮＮＢ１）、ＣＤ７４（ｐ３３；ＤＨＬＡＧ；ＨＬＡＤＧ；Ｉａ－ガンマ、インバリアント鎖）、血清アルブミン（ＡＬＢ）、ポリユビキチンＢ／Ｃ（ＵＢＢ／ＵＢＣ）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、水疱性口内炎ウイルスＧタンパク質（ＶＳＶ－Ｇ）、リソソーム関連膜タンパク質１（ＬＡＭＰ－１）及びリソソーム関連膜タンパク質２（ＬＡＭＰ－２）からなる群から選択されるソースタンパク質に由来する。特定の実施形態では、融合ポリペプチドは、ＬＡＭＰ－１由来のＮ末端及びＣ末端シグナル配列、例えばそれぞれ配列番号３９９及び４１２を含む。種々の実施形態では、シグナルペプチド又はリーダー配列は、配列番号３９３～４０２及び４１２～４１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３９３～４０２及び４１２～４１３のうちのいずれか１つと少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列から選択される。本融合ポリペプチドで使用することができる例示的なシグナル配列を表Ｉに提供する。
本明細書に記載の方法に従って設計及び組み立てられたシグナル配列を有する及び有しない例示的な融合ポリペプチドを表Ｊに提供する。
種々の実施形態では、本明細書中に記載される融合ポリペプチドは、配列番号４３７～４６１のＨＩＶ－１アミノ酸配列、又は配列番号４３７～４６１のアミノ酸配列若しくはその部分配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、１、２、３、４、５つ、若しくはそれ以上、又は任意の若しくはすべてのポリペプチドセグメントを含まない。特定の実施形態では、本明細書中に記載される融合ポリペプチドから除外され得る（すなわち、含まれない）アミノ酸配列が、表Ｋに提供される。
更に、融合ポリペプチド、医薬組成物、免疫原性組成物、又はそれを含むワクチン組成物を作製するための方法が提供される。一部の実装形態では、方法は、ペプチド合成を使用して融合ポリペプチドを構築することを含む。一部の実装形態では、方法は、合成又は組換えＤＮＡ技術を使用して、二価抗原のポリペプチドの各々をコードし、発現ベクターからポリペプチドを発現するポリヌクレオチドを構築することを含む。一部の実装形態では、方法は、ポリヌクレオチドを１つ以上のベクターに挿入し、コードされたポリペプチドを細胞内で発現させることを更に含み得る。
３．融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
本明細書に記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、かかるポリヌクレオチドを含むベクター、及びかかるポリヌクレオチド又は発現ベクターを含む宿主細胞（例えば、ヒト細胞、哺乳動物細胞、酵母細胞、植物細胞、昆虫細胞、細菌細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）が提供される。本明細書に提供される融合ポリペプチドのいずれかをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、並びにかかるポリヌクレオチド配列を含む発現カセット及びベクター、例えば、宿主細胞、例えば、哺乳動物細胞におけるそれらの効率的な発現のための発現ベクターが、本明細書に提供される。種々の実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、自己増幅ＲＮＡ（ＳＡＭ）、自己複製ＲＮＡ、又は自己増幅レプリコンＲＮＡ（ＲｅｐＲＮＡ）である。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、アルファウイルスの自己複製又は自己増幅レプリコンＲＮＡ（ＲｅｐＲＮＡ）を含む。ワクチン送達のモードとしての自己複製ＲＮＡ及び自己増幅レプリコンＲＮＡは、例えば、Ｔｅｗｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（２０１７）１４９９：１５－３５、Ｄｅｍｏｕｌｉｎｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（２０１７）１４９９：３７－７５、Ｅｎｇｌｅｚｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ．（２０１８）１２：１１８－１３４、ＭｃＣｏｌｌｏｕｇｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅｓ（Ｂａｓｅｌ）．（２０１４）２（４）：７３５－５４、及びＭｃＣｏｌｌｏｕｇｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ．（２０１４）３：ｅ１７３に記載されている。
「ポリヌクレオチド」及び「核酸分子」という用語は、ポリマー形態のヌクレオチドを互換的に指し、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、及び合成形態及び上記の混合ポリマーのセンス鎖及び抗センス鎖の両方を含む。本明細書で使用される場合、核酸分子という用語は、ポリヌクレオチドという用語と交換可能であり得る。一部の実施形態では、ヌクレオチドは、リボヌクレオチド、デオキシヌクレオチド、又はいずれかのタイプのヌクレオチドの修飾形態、及びそれらの組み合わせを指す。これらの用語には、一本鎖及び二本鎖形態のＤＮＡが含まれるが、これらに限定されない。更に、ポリヌクレオチド、例えば、ｃＤＮＡ又はｍＲＮＡは、天然に存在する及び／又は天然に存在しないヌクレオチド結合によって一緒に連結された天然に存在するヌクレオチド及び修飾ヌクレオチドのいずれか又は両方を含み得る。核酸分子は、化学的又は生化学的に修飾され得るか、又は当業者に容易に理解されるように、非天然又は誘導体化されたヌクレオチド塩基を含有し得る。かかる修飾としては、例えば、標識、メチル化、１つ以上の天然に存在するヌクレオチドのアナログでの置換、ヌクレオチド間修飾（例えば、非荷電結合（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホルアミデート、カルバメートなど））、荷電結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）、ペンダント部分（例えば、ポリペプチド）、インターカレーター（例えば、アクリジン、ソラレンなど）、キレート剤、アルキル化剤、及び修飾結合（例えば、アルファアノマー核酸など）が挙げられる。上記の用語はまた、一本鎖、二本鎖、部分的二重、三重、ヘアピン、円形、及びパドロック立体配座を含む任意のトポロジー立体配座を含むことが意図される。核酸配列への言及は、特に明記しない限り、その相補体を包含する。したがって、特定の配列を有する核酸分子への言及は、その相補的配列を有するその相補鎖を包含すると理解されるべきである。この用語はまた、所望のウイルス発現ベクター又は宿主細胞における改善された発現のためのコドン付勢ポリヌクレオチドも含む。
本明細書で使用される場合、「置換」は、それぞれ異なるアミノ酸又はヌクレオチドによる１つ以上のアミノ酸又はヌクレオチドの置換を示す。
「単離された」核酸は、その天然環境の成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、核酸分子を通常含有する細胞に含有される核酸分子を含むが、核酸分子は、その天然の染色体場所とは異なる染色体外又は染色体位置に存在する。「ポリペプチドセグメントをコードする又は融合ポリペプチドをコードする単離された核酸」は、単一のベクター又は別個のベクター中のかかる核酸分子を含むかかるポリペプチドセグメント又は融合ポリペプチド、並びに宿主細胞内の１つ以上の位置に存在するかかる核酸分子をコードする１つ以上の核酸分子を指す。
本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチドバリアント」は、本明細書に具体的に開示されるポリヌクレオチドとは典型的には、１つ以上の置換、欠失、付加、及び／又は挿入において、典型的には異なるポリヌクレオチドである。かかるバリアントは、天然に存在し得るか、又は例えば、本明細書に記載のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を修飾し、本明細書に記載のコードされたポリペプチドの１つ以上の生物学的活性を評価することによって、かつ／又は当技術分野で周知の複数の技術のいずれかを使用することによって合成的に生成され得る。
一部の実施形態では、核酸分子は、所望の宿主細胞、例えば、ヒト細胞、哺乳動物細胞、酵母細胞、植物細胞、昆虫細胞、又は細菌細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞における発現を増強するようにコドン付勢される。したがって、本明細書に記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが提供され、ポリヌクレオチドがコドン付勢され、置換異種シグナル配列を含み、かつ／又はｍＲＮＡ不安定性要素を除去した。コドン付勢核酸を生成する方法は、例えば、米国特許第５，９６５，７２６号、同第６，１７４，６６６号、同第６，２９１，６６４号、同第６，４１４，１３２号、及び同第６，７９４，４９８号に記載されている方法を適合させることによって実施することができる。所望のウイルス発現ベクター由来の及び／又は所望の宿主細胞におけるＨＩＶ－１ポリペプチドセグメントを含む融合ポリペプチドの発現のための好ましいコドン使用頻度は、例えば、ｋａｚｕｓａ．ｏｒ．ｊｐ／ｃｏｄｏｎ／、及びｇｅｎｓｃｒｉｐｔ．ｃｏｍ／ｔｏｏｌｓ／ｃｏｄｏｎ－ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ－ｔａｂｌｅに提供されている。
一部の実施形態では、本明細書に記載される融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、表Ｌに提供される配列番号４１４～４１８からなる群から選択される核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一、又は１００％同一である。
必要に応じて、特定の実施形態では、本明細書に記載される融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの３’末端は、１つ以上のタンデム停止コドン、例えば、２つ以上のタンデムＴＡＧ（「アンバー」）、ＴＡＡ（「オーカー」）又はＴＧＡ（「オパール」又は「アンバー」）停止コドンを含む。複数のタンデム停止コドンは、同じであっても異なっていてもよい。
本明細書に記載されるように、１つ以上の調節配列に作動可能に連結された、融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む発現カセットが更に提供される。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、構成的プロモーターに作動可能に連結され、その制御下にある。一部の実施形態では、プロモーターは、サイトメガロウイルス主即時（ＣＭＶ）、ニワトリベータ－アクチンプロモーター（ＣＡＧ）、ヒト伸長因子－１α（ＨＥＦ－１α）、マウスサイトメガロウイルス（マウスＣＭＶ）、チャイニーズハムスター伸長因子－１α（ＣＨＥＦ－１α）、及びホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）に融合したＣＭＶエンハンサーから選択される。
４．ベクター及び宿主細胞
本明細書に記載の１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかるポリヌクレオチドを含む発現カセットをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含むベクターが更に提供される。ベクターは、任意の種類、例えば、発現ベクターなどの組換えベクターであり得る。ベクターには、プラスミド、コスミド、細菌人工染色体（ＢＡＣ）及び酵母人工染色体（ＹＡＣ）、及びバクテリオファージ若しくは植物若しくは動物（ヒトを含む）ウイルスから誘導されたベクターが含まれるが、これらに限定されない。ベクターは、提案された宿主細胞によって認識される複製起点、並びに発現ベクターの場合には、宿主細胞によって認識されるプロモーター及び他の調節領域を含み得る。追加の実施形態では、ベクターは、プロモーター及び任意選択的に追加の調節エレメントに作動可能に連結された本開示の１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む。特定のベクターは、それらが導入される宿主において自律的複製が可能である（例えば、細菌の複製起点を有するベクターは、細菌で複製することができる）。他のベクターを宿主への導入時に宿主のゲノムに組み込むことができ、それによって宿主ゲノムとともに複製することができる。ベクターには、本明細書に開示される融合ポリペプチドの組換え産生に適したものが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、それが連結される別の核酸を伝播することができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、並びに導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターを含む。一部のベクターは、本出願の核酸分子又はポリヌクレオチドを送達するのに好適である。特定のベクターは、それらが作動可能に連結されている核酸の発現を指示することができる。かかるベクターは、本明細書では発現ベクターと称される。
「作動可能に連結された」という用語は、通常、物理的に連結され、互いに機能的に関係している２つ以上の核酸配列要素を指す。例えば、プロモーターがコード配列の転写又は発現を開始又は調節することができる場合、プロモーターは、コード配列に作動可能に連結され、その場合、コード配列は、プロモーターの制御下にあると理解されるべきである。
ベクターの選択は、行われる組換え手順及び用いられる宿主に依存する。宿主細胞へのベクターの導入は、とりわけ本明細書に記載されるように、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介トランスフェクション、リポフェクタミントランスフェクション、エレクトロポレーション、ウイルス感染、又は対象への投与を介した。ベクターは、自律的に複製するか、又はそれらが組み込まれた染色体と一緒に複製し得る。特定の実施形態では、ベクターは、１つ以上の選択マーカーを含有する。マーカーの選択は、選択された宿主細胞に依存し得る。これらには、カナマイシン、ネオマイシン、ピューロマイシン、ハイグロマイシン、ゼオシン、単純ヘルペスウイルス由来のチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ－ＴＫ）、及びマウス由来のジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子（ｄｈｆｒ）が含まれるが、これらに限定されない。融合ポリペプチド（「精製タグ」）を単離するために使用することができるタンパク質又はペプチドをコードする１つ以上の核酸分子に作動可能に連結された、本明細書に記載の融合ポリペプチドをコードする１つ以上の核酸分子を含むベクターもまた、本開示によって網羅される。これらのタンパク質又はペプチドとしては、ＦＬＡＧタグ（ＤＹＫＤＤＤＤＫＬ；配列番号４３６）、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ、マルトース結合タンパク質、金属結合ポリヒスチジン、緑色蛍光タンパク質、ルシフェラーゼ及びβ－ガラクトシダーゼが挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、使用されるベクターは、ｐｃＤＮＡ（商標）３．１＋（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＭＡ）である。
一部の実施形態では、ベクターは、ウイルスベクターである。必要に応じて、ウイルスベクターは、自己複製ＲＮＡウイルスを含むＤＮＡウイルス又はＲＮＡウイルスであり得る。自己複製ＲＮＡウイルスには、アルファウイルスが含まれ、例えば、Ｌｕｎｄｓｔｒｏｍ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．（２０１８）２３（１２）．ｐｉｉ：Ｅ３３１０（ＰＭＩＤ：３０５５１６６８）、及びＬｊｕｎｇｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｖａｃｃｉｎｅｓ．（２０１５）１４（２）：１７７－９４）に記載されている。種々の実施形態では、ウイルスベクターは、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、アレナウイルス、アルファウイルス、自己複製アルファウイルス、ポックスウイルス、サイトメガロウイルス、ラブドウイルス、水疱性口内炎ウイルス、フラビウイルス、マラバウイルス、及びワクシニアウイルスからなる群から選択されるウイルスに由来する。一部の実施形態では、ウイルスベクターは、アデノウイルス科（例えば、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス）、アレナウイルス科（例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス、カリマンマレナウイルス（別名、ピチンデマンマレナウイルス）、ヘルペスウイルス科（例えば、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、例えば、ＨＳＶ－１）、パルボウイルス科（例えば、パルボウイルスＨ１）、ポックスウイルス科（例えば、ワクシニアウイルス、例えば、修飾ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ））、パラミクソウイルス科（例えば、麻疹ウイルス）、フラビウイルス科（例えば、黄熱病ウイルス）、レオウイルス科（例えば、レオウイルス）、ピコルナウイルス科（例えば、コクサッキーウイルス、セネカバレーウイルス、ポリオウイルス）、パラミクソウイルス科（例えば、麻疹ウイルス、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ））、ラブドウイルス科（例えば、マラバベシクロウイルス及び水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）を含むベシクロウイルス）、トガウイルス科（例えば、アルファウイルス、例えば、自己複製アルファウイルス、シンドビスウイルス）、エンテロウイルス科（例えば、エコーウイルス）からなる群から選択されるウイルスファミリーに由来する。本融合ポリペプチドを発現するための使用の例示的な修飾ワクシニアウイルスベクターは、例えば、国際公開第２０１９／１３４０４９号に記載される。
一部の実施形態では、ウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）（ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１１６２３）、カリマンマレナウイルス（別名、ピチンデマンマレナウイルス又はピチンデアレナウイルス）（ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ２１６９９９３）、グアナリトウイルス（ＧＴＯＶ）（ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ４５２１９）、アルゼンチンマンマレナウイルス（別名、ジュニンウイルス（ＪＵＮＶ））（ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ２１６９９９１）、ラッサウイルス（ＬＡＳＶ）（ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１１６２０）、ルヨウイルス（ＬＵＪＶ）（ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ６４９１８８）、マチュポウイルス（ＭＡＣＶ）（ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ１１６２８）、ブラジリアンマンマレナウイルス（別名、サビアウイルス（ＳＡＢＶ））（ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ２１６９９９２）、及びホワイトウォーターアロヨウイルス（ＷＷＡＶ）（ＮＣＢＩ：ｔｘｉｄ４６９１９）から選択されるアレナウイルスベクターである。一部の実施形態では、ウイルス発現ベクターは、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）又はカリマンマレナウイルス（別名、ピチンデマンマレナウイルス又はピチンデアレナウイルス）から選択されるアレナウイルスベクターである。本明細書に記載の融合ポリペプチドの送達及び発現ビヒクルとして使用することができる例示的なアレナウイルスベクターが、例えば、国際公開第２００９／０８３２１０号、同第２０１５／１８３８９５号、同第２０１６／０７５２５０号、同第２０１７／１９８７２６号、及び米国特許第９，９４３，５８５号に記載される。
一部の実施形態では、ウイルス発現ベクターは、アデノウイルスベクターであり、例えば、ヒトアデノウイルス又はサルアデノウイルス（例えば、チンパンジーアデノウイルス、ゴリラアデノウイルス、又はアカゲザルアデノウイルス）に由来する。種々の実施形態では、アデノウイルスベクターは、アデノウイルス血清型５（Ａｄ５）、アデノウイルス血清型２６（Ａｄ２６）、アデノウイルス血清型３４（Ａｄ３４）、アデノウイルス血清型３５（Ａｄ３５）、アデノウイルス血清型４８（Ａｄ４８）、チンパンジーアデノウイルス（例えば、ＣｈＡｄ３（ＡｄＣ３）、ＣｈＡｄ５（ＡｄＣ５）、ＣｈＡｄ６（ＡｄＣ６）、ＣｈＡｄ７（ＡｄＣ７）、ＣｈＡｄ８（ＡｄＣ８）、ＣｈＡｄ９（ＡｄＣ９）、ＣｈＡｄ１０（ＡｄＣ１０）、ＣｈＡｄ１１（ＡｄＣ１１）、ＣｈＡｄ１７（ＡｄＣ１７）、ＣｈＡｄ１６（ＡｄＣ１６）、ＣｈＡｄ１９（ＡｄＣ１９）、ＣｈＡｄ２０（ＡｄＣ２０）、ＣｈＡｄ２２（ＡｄＣ２２）、ＣｈＡｄ２４（ＡｄＣ２４）、ＣｈＡｄＹ２５、ＣｈＡｄ２６（ＡｄＣ２６）、ＣｈＡｄ２８（ＡｄＣ２８）、ＣｈＡｄ３０（ＡｄＣ３０）、ＣｈＡｄ３１（ＡｄＣ３１）、ＣｈＡｄ３７（ＡｄＣ３７）、ＣｈＡｄ３８（ＡｄＣ３８）、ＣｈＡｄ４３（ＡｄＣ４３）、ＣｈＡｄ４４（ＡｄＣ４４）、ＣｈＡｄ５５（ＡｄＣ５５）、ＣｈＡｄ６３（ＡｄＣ６３）、ＣｈＡｄＶ６３、ＣｈＡｄ６８（ＡｄＣ６８）、ＣｈＡｄ７３（ＡｄＣ７３）、ＣｈＡｄ８２（ＡｄＣ８２）、ＣｈＡｄ８３（ＡｄＣ８３）、ＣｈＡｄ１４３（ＡｄＣ１４３）、ＣｈＡｄ１４４（ＡｄＣ１４４）、ＣｈＡｄ１４５（ＡｄＣ１４５）、ＣｈＡｄ１４７（ＡｄＣ１４７））、ゴリラアデノウイルス（例えば、ＧＣ４４、ＧＣ４５、ＧＣ４６）及びアカゲザルアデノウイルス（例えば、ＲｈＡｄ５１、ＲｈＡｄ５２、ＲｈＡｄ５３、ＲｈＡｄ５４、ＲｈＡｄ５５、ＲｈＡｄ５６、ＲｈＡｄ５７、ＲｈＡｄ５８、ＲｈＡｄ５９、ＲｈＡｄ６０、ＲｈＡｄ６１、ＲｈＡｄ６２、ＲｈＡｄ６３、ＲｈＡｄ６４、ＲｈＡｄ６５、ＲｈＡｄ６６）から選択される。本明細書に記載される融合ポリペプチドのための送達及び発現ビヒクルとして使用することができる例示的なチンパンジー、ゴリラ及びアカゲザルアデノウイルスベクターは、例えば、国際公開第２０１９／０７６８８０号、同第２０１９／０７６８７７号、Ａｎｄｒａｂｉｅｔ ａｌ．，（２０１９）Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ２７：２４２６－２４４１Ｇｕｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．（２０１８）１４（７）：１６７９－１６８５、Ａｂｂｉｎｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２０１５，８９（３）：１５１２－２２、及びＡｂｂｉｎｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．（２０１８）９２（６）．ｐｉｉ：ｅ０１９２４－１７に記載されている。
種々の実施形態では、ウイルス発現ベクターは、複製不可能（すなわち、複製欠陥性又は複製欠損性）であるか、例えば、野生型ウイルスベクターと比較して、複製する能力が低減又は減少しているか（すなわち、複製弱毒化されているか）、又は複製可能である。
種々の実施形態では、ウイルスベクター又はウイルス発現ベクターは、配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３７７、４０７～４１１、４２２～４２４、４３０～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含むアデノウイルスベクターである。
種々の実施形態では、ウイルスベクター又はウイルス発現ベクターは、配列番号３４５及び３４６、配列番号３４７及び３４８、配列番号３４９及び３５０、配列番号３５１及び３５２、配列番号４３０及び３５２、配列番号３５７及び３５８、配列番号３６０及び３６２、配列番号３５９及び３６１、配列番号３５１及び３５７、配列番号３５１及び３５８、配列番号３５１及び３５９、配列番号３５１及び３６０、配列番号３５１及び３６１、配列番号３５１及び３６２、配列番号３５１及び４０７、配列番号３５１及び４０８、配列番号３５１及び４０９、配列番号３５１及び４１０、配列番号３５２及び３５７、配列番号３５２及び３５８、配列番号３５２及び３５９、配列番号３５２及び３６０、配列番号３５２及び３６１、配列番号３５２及び３６２、配列番号３５２及び４０７、配列番号３５２及び４０８、配列番号３５２及び４０９、配列番号３５２及び４１０、配列番号４３０及び３５７、配列番号４３０及び３５８、配列番号４３０及び３５９、配列番号４３０及び３６０、配列番号４３０及び３６１、配列番号４３０及び３６２、配列番号４０７及び４０９、配列番号４０７及び４０８、配列番号４０８及び４１０、又は配列番号４０９及び４１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む。
一部の実施形態では、ベクターは、そのサイトカイン又は機能的バリアントをコードするポリヌクレオチド、又は非コード免疫刺激ポリヌクレオチドを更に含む。一部の実施形態では、ベクターは、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２；別名、ＧＭ－ＣＳＦ）、ｆｍｓ関連受容体チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３ＬＧ）、並びにそれらの組み合わせ及び機能的バリアントからなる群から選択されるサイトカインをコードするポリヌクレオチドを更に含む。ワクチンを用いたサイトカインの共発現及び／又は共投与が、例えば、Ｅｌｉｚａｇａ，ｅｔ ａｌ．（２０１８）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ１３（９）：ｅ０２０２７５３（ＩＬ－１２）、Ｂｕｃｈｂｉｎｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（２０１７）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ１２（７）：ｅ０１７９５９７（ＧＭ－ＣＳＦ）、Ａｂａｉｔｕａ，ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓ（２００６）１１６（１－２）：１１－２０（ＩＬ１２＋ＩＦＮ－γ）、Ｏｕｄａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ（２０１１）Ｆｅｂ；６０（２）：２６１－７１（ＩＬ－２＋ＩＦＮ－α）に記載されている。一部の実施形態では、ベクターは、病原体活性化分子パターン（ＰＡＭＰ）、シトシン－リン酸－グアノシン（ＣｐＧ）オリゴデオキシヌクレオチド、及び免疫刺激ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）から選択される非コード免疫刺激ポリヌクレオチドを更に含む。例示的なｉｓＲＮＡとしては、ＣＶ８１０２（ＣｕｒｅＶａｃ）及び例えば、国際公開第２０１６／１７０１７６号に記載される他のものが挙げられる。
本明細書に記載されるように、融合ポリペプチドのうちの１つ以上又は融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む宿主細胞が更に提供される。種々の宿主細胞のいずれかを使用することができる。一実施形態では、宿主細胞は、原核細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉである。別の実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、酵母菌細胞、植物細胞、虫細胞、哺乳動物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）系又はＣＨＯ起源の細胞系（例えば、ＣＨＯ－Ｓ、ＣＨＯ ＤＧ４４、ＥｘｐｉＣＨＯ（商標）、ＣＨＯＺＮ（登録商標）ＺＦＮ修飾ＧＳ－／－ＣＨＯ細胞系、ＣＨＯ－Ｋ１、ＣＨＯ－Ｋ１ａ）、ＣＯＳ細胞、ＢＨＫ細胞、ＮＳＯ細胞又はＢｏｗｅｓメラノーマ細胞である。ヒト宿主細胞の例は、とりわけ、ＨｅＬａ、９１１、ＡＴ１０８０、Ａ５４９及びＨＥＫ２９３（例えば、ＨＥＫ２９３Ｅ、ＨＥＫ２９３Ｆ、ＨＥＫ２９３Ｈ、ＨＥＫ２９３Ｔ、Ｅｘｐｉ２９３（商標））である。更に、融合ポリペプチドは、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐｏｗｅｒｓｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２５１：１２３－３５（２００１）を参照されたい）、Ｈａｎｓｅｕｌａ又はＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓのような酵母細胞において発現され得る。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養」という用語は、互換的に使用され、かかる細胞の子孫を含む外因性核酸が導入された細胞を指す。宿主細胞には、「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれ、これらは、継代の数に関係なく、一次形質転換細胞及びそれに由来する子孫を含む。子孫は、核酸含有量において親細胞と完全に同一ではない場合があるが、変異を含み得る。最初に形質転換された細胞においてスクリーニング又は選択された同じ機能又は生物学的活性を有する突然変異体子孫が本明細書に含まれる。
必要に応じて、本明細書に記載されるように、宿主細胞は、１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドで安定的又は一時的にトランスフェクトされ得る。必要に応じて、宿主細胞は、本明細書に記載されるように、１つ以上の融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターに感染することができる。一部の実施形態では、宿主細胞は、本明細書に記載されるように、１つ以上の融合ポリペプチドを発現する１つ以上の複製弱毒化又は複製能力ベクターに感染させて伝播することができる。ウイルスベクターに感染させる及び／又はウイルスベクターを増殖させるのに有用な例示的な細胞としては、限定されないが、ＢＨＫ－２１、Ａ５４９、Ｖｅｒｏ及びＨＥＫ２９３（例えば、ＨＥＫ２９３Ｅ、ＨＥＫ２９３Ｆ、ＨＥＫ２９３Ｈ、ＨＥＫ２９３Ｔ、Ｅｘｐｉ２９３（商標））細胞が挙げられる。特定の実施形態では、宿主細胞は、コクサッキーウイルス及びアデノウイルス受容体（ＣＡＲ）、例えば、ＭＤＣＫ、Ｃａｃｏ－２又はＣａｌｕ－３宿主細胞を発現する。特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、宿主細胞のゲノムに組み込まれる。
５．医薬組成物／免疫原性組成物
５．医薬組成物／免疫原性組成物
本明細書に記載の１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載の１つ以上の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかるポリヌクレオチドのうちの１つ以上を含むウイルス発現ベクター、並びに薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤を含む医薬組成物又は免疫原性組成物が提供される。一般に、本明細書に記載の医薬組成物は免疫原性である。特定の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の１つ以上の融合ポリペプチド、又は１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は１つ以上の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドのうちの１つ以上を含有する１つ以上のウイルス発現ベクターを含む。
種々の薬学的に許容可能な希釈剤、担体、及び賦形剤、並びに医薬組成物の調製及び使用のための技術は、本開示に照らして当業者に既知であろう。例示的な医薬組成物及び薬学的に許容可能な希釈剤、担体、及び賦形剤も、例えば、Ｌｏｙｄ Ｖ．Ａｌｌｅｎ Ｊｒ（Ｅｄｉｔｏｒ），「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，２２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，２０１２，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｋｎｏｌｌｍａｎ ａｎｄ Ｈｉｌａｌ－Ｄａｎｄａｎ，「Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，１３ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１７，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ／Ｍｅｄｉｃａｌ、ＭｃＮａｌｌｙ ａｎｄ Ｈａｓｔｅｄｔ（Ｅｄｉｔｏｒｓ），「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂａｎｇａ，「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１５，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｌａｒｓ Ｈｏｖｇａａｒｄ，Ｆｒｏｋｊａｅｒ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｅｅｒｔ（Ｅｄｉｔｏｒｓ），「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ ａｎｄ Ｍａｎｎｉｎｇ（Ｅｄｉｔｏｒｓ），「Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｓｔａｂｌｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ」，２００２，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｏｏｋ １３））、Ｍｅｙｅｒ（Ｅｄｉｔｏｒ），「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃ，２０１２，Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇに記載されている。
特定の実施形態では、ポリヌクレオチド又はベクターは、脂質ナノ粒子に製剤化される。例えば、融合ポリペプチドが自己複製又は自己増幅ＲＮＡ分子から発現される一部の実施形態では、自己複製又は自己増幅ＲＮＡは、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）などのリポプレポリマーに製剤化され得る。本明細書で使用される場合、「リポプレックス」は、ＤＮＡの非ウイルス（合成）脂質担体であるカチオン性リポソームを指す。本明細書で使用される場合、「脂質ナノ粒子」という用語は、約１０～約１０００ナノメートルの平均直径を有する１つ以上の球状ナノ粒子を指し、親油性分子を可溶化することができる固体脂質コアマトリックスを含む。特定の実施形態では、脂質コアは、界面活性剤（例えば、乳化剤）によって安定化され、トリグリセリド（例えば、トリステアリン）、ジグリセリド（例えば、グリセロールベーフェナート）、モノグリセリド（例えば、グリセロールモノステアレート）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、及びワックス（例えば、パルミチン酸セチル）（これらの組み合わせを含む）のうちの１つ以上を含み得る。脂質ナノ粒子は、例えば、Ｐｅｔｒｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１５：８４７－５５，２０１４、並びに米国特許第６，２１７，９１２号、同第６，８８１，４２１号、同第７，４０２，５７３号、同第７，４０４，９６９号、同第７，５５０，４４１号、同第７，７２７，９６９号、同第８，００３，６２１号、同第８，６９１，７５０号、同第８，８７１，５０９号、同第９，０１７，７２６号、同第９，１７３，８５３号、同第９，２２０，７７９号、同第９，２２７，９１７号、及び同第９，２７８，１３０号に記載されており、その全体が参照により組み込まれる。一実施形態では、本明細書に記載の融合ポリペプチドのうちの１つ以上をコードする自己複製又は自己増幅ＲＮＡ分子は、例えば、Ｄｅｍｏｕｌｉｎｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．（２０１６）Ａｐｒ；１２（３）：７１１－７２２及びＤｅｍｏｕｌｉｎｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ．（２０１７）Ｎｏｖ ２８；２６６：２５６－２７１に記載されるように、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）－ポリプレックス送達ビヒクルに配合又は縮合され、これはナノ粒子であり得る。
融合ポリペプチドがウイルス発現ベクターから発現される実施形態では、ウイルス発現ベクターは、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は皮内投与のための等張薬学的に許容可能な水溶液として、所望の投与経路のために製剤化され得る。一部の実施形態では、ウイルス発現ベクターは、粘膜、例えば、口腔内、鼻腔内、又は直腸内送達のために製剤化することができる。本明細書に記載の医薬組成物及び方法で使用することができるウイルス発現ベクターの例示的な製剤は、例えば、Ｍａｎｆｒｅｄｓｓｏｎ ａｎｄ Ｂｅｎｓｋｅｙ，ｅｄｉｔｏｒｓ，「Ｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，２０１９，Ｂｏｏｋ １９３７ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、国際公開第２０１７／０１３１６９号（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ ｉｎ ａｎ ａｑｕｅｏｕｓ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｒ ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｉｅｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｕｇａｒ ａｎｄ ｌｏｗ ｓａｌｔ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、及びＫｕｍｒｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．（２０１８）Ｎｏｖ；１０７（１１）：２７６４－２７７４（ａｑｕｅｏｕｓ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｉｎ Ｔｒｉｓ ａｎｄ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｌｉｎｅ，ｌａｃｔｏｓｅ，ａｎｄ ｍａｎｎｉｔｏｌ ａｓ ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）に記載されている。アレナウイルスベクターの製剤は、例えば、国際公開第２００９／０８３２１０号、同第２０１６／０７５２５０号及び同第２０１７／１９８７２６号に記載されている。特定の実施形態では、ウイルス発現ベクターは、例えば、Ｚａｒｉｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．（２０１７）Ｏｃｔ；１４（１０）：１１７７－１１８７に記載されるように、マイクロニードル媒介送達を介して送達される。鼻腔へのウイルス粒子の投与による鼻腔内ウイルスワクチン接種は、例えば、Ｄｏｒｔａ－Ｅｓｔｒｅｍｅｒａ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１７ Ｄｅｃ ８；１２（１２）：ｅ０１８８８０７に記載されている。直腸へのウイルス粒子の投与による直腸内ウイルスワクチン接種については、例えば、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１２）Ｍａｙ；１９（５）：６２９－３７に記載されている。
一部の実施形態では、各担体、希釈剤、又は賦形剤は、医薬組成物の他の成分と適合性であり、対象に有害ではないという意味で「許容可能」である。多くの場合、薬学的に許容可能な担体は、水性ｐＨ緩衝溶液である。薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤として機能することができる材料の一部の例として、水；緩衝液、例えば、約６．０～約８．０の範囲のｐＫａを有する緩衝液、例えば、生理学的に許容される緩衝液、例えば、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、グリシン－グリシン、ＨＥＰＥＳ、ＨＥＰＰＳＯ、ＨＥＰＰＳ、イミダゾール、ＢＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＣＩＮＥ、Ｔｒｉｓ、及びＢＩＳ－Ｔｒｉｓから選択される緩衝液；ラクトース、トレハロース、グルコース、及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース、並びにカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サバー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性食塩水；ハンクス溶液、リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、リジンを含むが、これらに限定されない、荷電アミノ酸）；並びに医薬製剤に用いられる他の非毒性の適合性物質が挙げられる。湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム並びに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤、防腐剤、及び抗酸化剤も組成物中に存在し得る。ウイルス発現ベクター、ビロソーム又はウイルス様粒子（ＶＬＰ）の膣内又は直腸内送達（例えば、トローチ、ペッサリー又は坐剤の形態で）に使用することができる固体及び半固体製剤は、例えば、Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１７ Ａｕｇ １７；１２（８）：ｅ０１８３５１０、Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６ Ｍａｒ １０；１１（３）：ｅ０１５１１８４、及びＡｍａｃｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．，ｎｐｊ Ｖａｃｃｉｎｅｓ５，４１（２０２０）に記載されている。
１つの特定の製剤において、本明細書に記載されるアレナウイルスベクター（例えば、ＬＣＭＶ又はピチンデマンマレナウイルスベクター）は、中性又は中性付近のｐＨで約６．０～約８．０の範囲のｐＫａを有する生物学的に適合性の緩衝液（例えば、ＨＥＰＥＳ及びＮａＣｌ）及び非イオン性界面活性剤（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８（別名、ポロキサマー１８８））を含む等張水溶液中で製剤化される。１つの特定の製剤において、本明細書に記載されるアレナウイルスベクター（例えば、ＬＣＭＶ又はピチンデマンマレナウイルスベクター）は、ｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ緩衝液、ＮａＣｌ、及びＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８（別名、ポロキサマー１８８）を含む等張水溶液中で製剤化される。Ｓｃｈｌｅｉｓｓ，ｅｔ ａｌ．（Ｃｌｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７ Ｊａｎ ５；２４（１）：ｅ００３００－１６）は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８；ｐＨ７．４の希釈剤中のＬＣＭＶ製剤化ＬＣＭＶベクターを記載している（これは、本明細書に記載されるアレナウイルスベクターを製剤化するために使用することができる）。－６０℃未満に凍結する前に、１０％ソルビトールの最終濃度を添加した。
医薬組成物の製剤及び送達方法は、一般に、治療される部位及び疾患に従って適合される。例示的な製剤としては、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、又は皮下投与）に適切な処方物（ミセル、リポソーム又は薬物放出カプセル（徐放のために設計された生体適合性コーティング内に組み込まれた活性薬剤）中にカプセル化された処方物を含む）、摂取可能な製剤、クリーム、軟膏、及びゲルなどの局所使用のための製剤、吸入剤、エアロゾル、及びスプレーなどの他の製剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、医薬組成物は、非経口、例えば、静脈内、皮下、又は経口投与のために製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、粘膜、例えば、頬側、鼻腔内、直腸内及び／又は膣内投与のために製剤化される。
特定の実施形態では、医薬組成物は無菌である。特定の実施形態では、医薬組成物は、４．５～８．５、４．５～６．５、６．５～８．５の範囲のｐＨ、又は約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０、約７．５、約８．０、又は約８．５のｐＨを有する。一実施形態では、医薬組成物は、２４０～２６０又は２５０～３３０ｍＯｓｍｏｌ／Ｌの範囲の浸透圧を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は等張性又はほぼ等張性である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、液体又は固体である。一部の実施形態では、医薬組成物は、水溶液を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は凍結乾燥されるか、又は凍結液体である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の追加の治療薬、例えば、本明細書に記載されるように、併用療法で使用するための第２の治療薬、又は第２及び第３の治療薬を更に含む。
特定の実施形態では、医薬組成物は、アジュバントを更に含む。本明細書に記載される融合ポリペプチド、かかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、及びかかる融合ポリペプチドを発現するベクターと共製剤化又は共投与され得る例示的なアジュバントとしては、本明細書及びＬｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｉｓｓｕｅｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（２０１７）２２：１７－４０に記載されるような、サイトカイン、ケモカイン、免疫同時刺激分子、トール様受容体アゴニスト又は免疫抑制経路の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の融合ポリペプチドと共製剤化又は共投与され得る他のアジュバント、かかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド及びかかる融合ポリペプチドを発現するベクターには、無機塩（例えば、アルミニウム塩（例えば、ミョウバン）、リン酸カルシウム、不完全フロイントアジュバント）脂質粒子（例えば、ＭＦ５９、コクリエート、ウイルス様粒子）、微粒子（例えば、ビロソーム、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ［ラクチド－コグリコリド］（ＰＬＧ））、免疫増強剤（例えば、ｄｓＲＮＡ：ポリ（Ｉ：Ｃ）、ポリＩＣ：ＬＣ、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）、ＬＰＳ、Ｆｌａｇｅｌｌｉｎ、イミダゾキノリン：イミキモド（Ｒ８３７）、リシモド（８４８）、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）、ムーミアミルジペプチド（ＭＤＰ）、サポニン（ＱＳ－２１）、及び粘膜アジュバント（例えば、コレラ毒素（ＣＴ）、熱不安定エンテロトキシン（ＬＴＫ３及びＬＴＲ７２）、キトサン）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される融合ポリペプチド、かかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、及びかかる融合ポリペプチドを発現するベクターと共製剤化又は共投与され得るアジュバントは、Ａｐｏｓｔｏｌｉｃｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．（２０１６）２０１６：１４５９３９４．に要約されている。
特定の実施形態では、医薬組成物は、免疫調節剤を更に含む。本明細書に記載の融合ポリペプチドと共製剤化又は共投与され得る例示的な免疫調節剤、かかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド及びかかる融合ポリペプチドを発現するベクターには、トール様受容体アゴニスト及び小分子免疫チェックポイント阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。共製剤化又は共投与され得る例示的なＴＬＲ７アゴニストとしては、ＡＬ－０３４、ＤＳＰ－０５０９、ＧＳ－９６２０（ヴェサトリモド）、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）、ＧＳＫ－２２４５０３５、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７８５４及びＲＧ－７７９５が挙げられるが、これらに限定されない。共製剤化又は共投与され得る例示的なＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストとしては、ＣＶ８１０２、ＮＫＴＲ－２６２、テルラオリモド、及びＢＤＢ－００１が挙げられる。共製剤化又は共投与され得る例示的なＴＬＲ８アゴニストとしては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、ＧＳ－９６８８、ＶＴＸ－１４６３、ＶＴＸ－７６３、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２が挙げられるが、これらに限定されない。共投与又は共投与され得る例示的なＴＬＲ９アゴニストとしては、ＡＳＴ－００８、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、チルソトリモド及びＰＵＬ－０４２が挙げられるが、これらに限定されない。共製剤化又は共投与され得るＣＤ２７４又はＰＤＣＤ１の小分子阻害剤の例としては、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、及びＭＡＸ１０１８１が挙げられるが、これらに限定されない。共製剤化又は共投与され得るＣＴＬＡ４の例示的な小分子阻害剤は、ＢＰＩ－００２を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物又は免疫原性組成物は、２つ以上の融合ポリペプチドの混合物、かかる融合ポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現する２つ以上のベクターを含む。例えば、特定の実施形態では、混合物は、本明細書に記載されるように、二価対の融合ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、２つ以上の融合ポリペプチド、かかる融合ポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現する２つ以上のベクターを含み、融合ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、配列番号７０、７６、９４、１５１及び１６１、並びに配列番号７１、７７、９５、１５２及び１６２のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる。一部の実施形態では、医薬組成物は、２つ以上の融合ポリペプチド、かかる融合ポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現する２つ以上のベクターを含み、融合ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、配列番号１８８、３０５、２８、４１、２９４、４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、配列番号１８８、３０５、２８、４１及び２９４、配列番号４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、配列番号１８９、３０６、２９、４２、２９５、５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、配列番号１８９、３０６、２９、４２及び２９５、配列番号５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、配列番号３０５、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３、２９４、１７６及び１８８、配列番号３０６、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４、２９５、１７７及び１８９、配列番号３０５、２９４、２２３、２１３、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、配列番号３０６、２９５、２２４、２１４、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３、配列番号３０５、２９４、３１９、２５９、２８２、２２３、１７６及び１８８、配列番号３０６、２９５、３２０、２６０、２８３、２２４、１７７及び１８９、配列番号３０５、２２３、２９４、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、並びに配列番号３０６、２２４、２９５、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる。一部の実施形態では、医薬組成物は、２つ以上の融合ポリペプチド、かかる融合ポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現する２つ以上のベクターを含み、融合ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、配列番号７６、８６、９４、１８０、１８６、２２１、２９４、３０７、３２１及び１５１、並びに配列番号７７、８７、９５、１８１、１８７、２２２、２９５、３０８、３２２及び１５２のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる。
一部の実施形態では、医薬組成物又は免疫原性組成物は、２つ以上の融合ポリペプチド、かかる融合ポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現する２つ以上のベクターを含み、融合ポリペプチドは、配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる。一部の実施形態では、医薬組成物又は免疫原性組成物は、２つ以上の融合ポリペプチド、かかる融合ポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現する２つ以上のベクターを含み、融合ポリペプチドは、配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる。
一部の実施形態では、医薬組成物又は免疫原性組成物は、２つ以上の融合ポリペプチド、かかる融合ポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現する２つ以上のベクターを含み、融合ポリペプチドは、配列番号３４５～３５０、表１の配列、及び配列番号４２２～４２４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３５０、表１の配列、及び配列番号４２２～４２４のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる。
一部の実施形態では、医薬組成物又は免疫原性組成物は、かかる融合ポリペプチド又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターをコードする第１の融合ポリペプチド又はポリヌクレオチドを含み、融合ポリペプチドは、ＨＩＶ－１ Ｇａｇ及びＮｅｆ遺伝子によってコードされる１つ以上のポリペプチドセグメントを含む融合ポリペプチド、並びにかかる融合ポリペプチドをコードする第２の融合ポリペプチド若しくはポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターであって、ＨＩＶ－１ Ｐｏｌ又はＰｏｌ及びＥｎｖ遺伝子によってコードされる１つ以上のポリペプチドセグメントを含む。一部の実施形態では、医薬組成物又は免疫原性組成物は、（１）融合ポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、配列番号７０、７６、９４、１５１及び１６１又は配列番号７１、７７、９５、１５２及び１６２のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチド又はかかる融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド又はかかる融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターと、（２）融合ポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、配列番号１８８、３０５、２８、４１、２９４、４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、配列番号１８８、３０５、２８、４１及び２９４、配列番号４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、配列番号１８９、３０６、２９、４２、２９５、５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、配列番号１８９、３０６、２９、４２及び２９５、配列番号５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、配列番号３０５、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３、２９４、１７６及び１８８、配列番号３０６、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４、２９５、１７７及び１８９、配列番号３０５、２９４、２２３、２１３、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、配列番号３０６、２９５、２２４、２１４、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３、配列番号３０５、２９４、３１９、２５９、２８２、２２３、１７６及び１８８、配列番号３０６、２９５、３２０、２６０、２８３、２２４、１７７及び１８９、配列番号３０５、２２３、２９４、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、又は配列番号３０６、２２４、２９５、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチド又はかかる融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド又はかかる融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターと、を含む。一部の実施形態では、医薬組成物又は免疫原性組成物は、（１）融合ポリペプチドが、配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む、１つ以上の融合ポリペプチド又はかかる融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド又はかかる融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターと、（２）融合ポリペプチドが、配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む、１つ以上の融合ポリペプチド又はかかる融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド又はかかる融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターと、を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物又は免疫原性組成物は、１つ以上のウイルスベクターを含み、各ウイルスベクターは、配列番号３４５及び３４６、配列番号３４７及び３４８、配列番号３４９及び３５０、配列番号３５１及び３５２、配列番号４３０及び３５２、配列番号３５７及び３５８、配列番号３６０及び３６２、配列番号３５９及び３６１、配列番号３５１及び３５７、配列番号３５１及び３５８、配列番号３５１及び３５９、配列番号３５１及び３６０、配列番号３５１及び３６１、配列番号３５１及び３６２、配列番号３５１及び４０７、配列番号３５１及び４０８、配列番号３５１及び４０９、配列番号３５１及び４１０、配列番号３５２及び３５７、配列番号３５２及び３５８、配列番号３５２及び３５９、配列番号３５２及び３６０、配列番号３５２及び３６１、配列番号３５２及び３６２、配列番号３５２及び４０７、配列番号３５２及び４０８、配列番号３５２及び４０９、配列番号３５２及び４１０、配列番号４３０及び３５７、配列番号４３０及び３５８、配列番号４３０及び３５９、配列番号４３０及び３６０、配列番号４３０及び３６１、配列番号４３０及び３６２、配列番号４０７及び４０９、配列番号４０７及び４０８、配列番号４０８及び４１０、又は配列番号４０９及び４１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む。
一部の実施形態では、医薬組成物又は免疫原性組成物は、融合ポリペプチド、かかるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターを含み、融合ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、配列番号２０１、７８、１０７、９６、２２９、１７２、３２７、６、３３３、２４３、３３１、１９２、２６５、３１１、１３７、１５、１２３、３０、３３６、３０２、１５３、２１９、２９８、１２１、２３０、２４０、６０、２４１、２７６、１１３、９９、２１、２１７及び２１５、配列番号７８、２９６、１、３３９、１９７、３２９、２３２、３２３、３０３、２３４、９０、２６１、２７４、２３８、２１１、３２５、１３７、２２７、２０９、１９０、３４１、５７、２２５、２７、２１０、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００、又は配列番号２９６、１、７８、１９７、３３９、２２７、２６１、２７４、２３８、３２５、１３７、３２９、３０３、２３４、９０、２３２、２７、５７、２２５、３２３、１９０、３４１、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる。一部の実施形態では、医薬組成物又は免疫原性組成物は、融合ポリペプチド、かかるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターを含み、融合ポリペプチドは、配列番号３６７～３７７、４１１、４２２～４２４及び４３１～４３５のいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３６７～３７７、４１１、４２２～４２４及び４３１～４３５のいずれか１つと８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる。
６．治療方法
６．治療方法
ＨＩＶ感染症又は関連する疾患若しくは障害の治療又は予防を、それを必要とする対象（例えば、ヒト対象）において行うための方法であって、有効量の本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターを、それを必要とする対象に提供することを含む方法が更に提供される。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物を指す。哺乳動物は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、マカク）、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、モルモット）、イヌ、ネコ、又はウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ若しくはブタなどの飼育動物であり得る。「患者」という用語は、ヒト対象を指す。本明細書で使用される場合、対象への治療の投与の文脈における「有効量」という用語は、所望の予防効果又は治療効果を達成する療法の量を指す。ポリヌクレオチドは、本明細書中に記載されるように、ベクター（例えば、ウイルスベクター）中に存在し得る。一部の実施形態では、関連する疾患又は障害は、ＨＩＶでの感染によって引き起こされる。他の実施形態では、それは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）である。特定の実施形態では、対象は、ウイルス学的に抑制されたＨＩＶ感染哺乳動物であり、他の実施形態では、対象は、治療未経験のＨＩＶ感染哺乳動物又はウイルス学的に抑制されていない治療経験済みのＨＩＶ感染対象である。特定の実施形態では、治療未経験対象は、＜５０コピー／ｍＬ～１０８コピー／ｍｌのウイルス負荷を有する。特定の実施形態では、ウイルス学的に抑制された対象は、＜５０コピー／ｍｌのウイルス負荷を有する。別の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、ヒトである。特定の実施形態では、対象は、ＨＩＶと診断されており、例えば、ＨＩＶ－１若しくはＨＩＶ－２、感染、又は関連する疾患若しくは障害、例えば、ＡＩＤＳと診断されているか、又はＨＩＶ、例えば、ＨＩＶ－１若しくはＨＩＶ－２、感染、又は関連する疾患若しくは障害、例えば、ＡＩＤＳを発症するリスクがあると考えられる。ＨＩＶ関連疾患又は障害のリスクがある対象には、感染した人と接触した患者、又はいくつかの他の方法でＨＩＶに曝露された患者が含まれる。予防剤の投与は、疾患又は障害が予防されるか、あるいはその進行において遅延するように、ＨＩＶ関連疾患又は障害に特徴的な症状の発現の前に起こり得る。
一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ－１に慢性感染している。一部の実施形態では、対象は、ＨＩＶ－１に急性感染しており、例えば、フィービッヒステージＩＶ又はそれより早期、例えば、フィービッヒステージＩＩＩ、フィービッヒステージＩＩ又はフィービッヒステージＩのＨＩＶ－１感染を有する。一部の実施形態では、対象は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていないか、又はＡＲＴは、１つ以上の組成物の投与前に中止される。一部の実施形態では、ＡＲＴは、組成物の１回以上の投与後に中止される。一部の実施形態では、ＡＲＴは、本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターの投与と並行して投与される。
また、対象（例えば、ヒト対象）におけるＨＩＶウイルス力価、ウイルス複製、ウイルス増殖、又はＨＩＶウイルスＤＮＡ、ＨＩＶプロウイルスＤＮＡ、又はＨＩＶウイルスタンパク質の量の増加を予防又は阻害するための方法も提供される。一実施形態では、方法は、対象における１つ以上のＨＩＶ株若しくは分離株のＨＩＶ力価、ウイルス複製、又はＨＩＶタンパク質の量の増加を防止するのに有効な量の本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターを提供することを含む。特定の実施形態では、本方法は、１つ以上の時点で、例えば、本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターが対象に提供される前後に、ＨＩＶウイルス又はプロウイルスＤＮＡ又はタンパク質の量を測定することを更に含む。対象におけるＨＩＶウイルス又はプロウイルスＤＮＡ又はタンパク質の量を決定するための方法及びバイオマーカーは、当該技術分野において既知であり、例えば、Ｓｉｌｉｃｉａｎｏ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ．ＨＩＶ ＡＩＤＳ，５（６）：４９１－７（２０１０）、及びＲｏｕｚｉｏｕｘ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ ＨＩＶ ＡＩＤＳ，８（３）：１７０－５（２０１３）に記載されている。
一部の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターは、例えば、本明細書に記載のＨＩＶ分離株等の特定のウイルスを阻害する方法、本明細書に記載のＨＩＶ分離株等の特定のウイルスの感染を予防的に阻害又は防止する方法、試料中の本明細書に記載のＨＩＶ分離株等の特定のウイルスの検出、本明細書に記載のＨＩＶ分離株等の特定のウイルスの阻害、又は本明細書に記載のＨＩＶ分離株等の特定のウイルスの診断に使用され得る。
哺乳動物対象、例えば、ヒトのインビボ治療の場合、対象に、本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターを含む医薬組成物を投与又は提供することができる。インビボ療法に使用される場合、本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターは、典型的には、治療有効量（すなわち、患者のウイルス負荷及び／又はウイルスリザーバを排除又は低減する量）で患者に投与又は提供される。本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターは、哺乳動物対象（例えば、ヒト）に、静脈内投与（例えば、ボーラスとして、又は一定期間にわたる連続注入による）、筋肉内経路、腹腔内経路、脳脊髄内経路、皮下経路、関節内経路、滑液包内経路、髄腔内経路、経口経路、局所経路、又は吸入経路などであるがこれらに限定されない、既知の方法に従って投与又は提供される。本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターは、非経口的に、可能な場合、標的細胞部位で、又は静脈内に投与され得る。一実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターの投与は、静脈内経路を介する。別の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターの投与は、皮下経路を介する。追加の実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象に、全身的に、非経口的に、又は局所的に（例えば、頬側、直腸内及び／又は膣内経路を含む粘膜に）投与される。
特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターの投与を、それを必要とするヒト対象に行うことを含む、ＨＩＶ感染を治療するための方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターの投与を、それを必要とするヒト対象に行うことを含む、ＨＩＶ感染を予防するための方法を提供する。
種々の実施形態では、方法は、単一の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド若しくはウイルス発現ベクターを投与することを含み、融合ポリペプチドは、２つ以上の多価ポリペプチドセグメント、例えば、二価ポリペプチドセグメントを含む。一部の実施形態では、２つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードする２つ以上のウイルス発現ベクターは、同時に又は並行して対象に投与される。一部の実施形態では、２つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチド若しくは２つ以上のウイルス発現ベクターは、二価抗原組成物の形態である。
一部の実施形態では、方法は、対象に、（１）融合ポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、配列番号７０、７６、９４、１５１及び１６１、又は配列番号７１、７７、９５、１５２及び１６２のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターと、（２）融合ポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、配列番号１８８、３０５、２８、４１、２９４、４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、配列番号１８８、３０５、２８、４１及び２９４、配列番号４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、配列番号１８９、３０６、２９、４２、２９５、５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、配列番号１８９、３０６、２９、４２及び２９５、配列番号５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、配列番号３０５、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３、２９４、１７６及び１８８、配列番号３０６、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４、２９５、１７７及び１８９、配列番号３０５、２９４、２２３、２１３、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、配列番号３０６、２９５、２２４、２１４、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３、配列番号３０５、２９４、３１９、２５９、２８２、２２３、１７６及び１８８、配列番号３０６、２９５、３２０、２６０、２８３、２２４、１７７及び１８９、配列番号３０５、２２３、２９４、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、又は配列番号３０６、２２４、２９５、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターと、を投与することを伴う。
一部の実施形態では、方法は、対象に、（１）配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、１つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターと、（２）配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる、１つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターと、を投与することを伴う。
一部の実施形態では、方法は、対象に１つ以上のウイルスベクターを投与することを含み、各ウイルスベクターは、配列番号３４５及び３４６、配列番号３４７及び３４８、配列番号３４９及び３５０、配列番号３５１及び３５２、配列番号４３０及び３５２、配列番号３５７及び３５８、配列番号３６０及び３６２、配列番号３５９及び３６１、配列番号３５１及び３５７、配列番号３５１及び３５８、配列番号３５１及び３５９、配列番号３５１及び３６０、配列番号３５１及び３６１、配列番号３５１及び３６２、配列番号３５１及び４０７、配列番号３５１及び４０８、配列番号３５１及び４０９、配列番号３５１及び４１０、配列番号３５２及び３５７、配列番号３５２及び３５８、配列番号３５２及び３５９、配列番号３５２及び３６０、配列番号３５２及び３６１、配列番号３５２及び３６２、配列番号３５２及び４０７、配列番号３５２及び４０８、配列番号３５２及び４０９、配列番号３５２及び４１０、配列番号４３０及び３５７、配列番号４３０及び３５８、配列番号４３０及び３５９、配列番号４３０及び３６０、配列番号４３０及び３６１、配列番号４３０及び３６２、配列番号４０７及び４０９、配列番号４０７及び４０８、配列番号４０８及び４１０、又は配列番号４０９及び４１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む。
一部の実施形態では、方法は、１つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターを対象に投与することを伴い、融合ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、配列番号２０１、７８、１０７、９６、２２９、１７２、３２７、６、３３３、２４３、３３１、１９２、２６５、３１１、１３７、１５、１２３、３０、３３６、３０２、１５３、２１９、２９８、１２１、２３０、２４０、６０、２４１、２７６、１１３、９９、２１、２１７及び２１５、配列番号７８、２９６、１、３３９、１９７、３２９、２３２、３２３、３０３、２３４、９０、２６１、２７４、２３８、２１１、３２５、１３７、２２７、２０９、１９０、３４１、５７、２２５、２７、２１０、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００、又は配列番号２９６、１、７８、１９７、３３９、２２７、２６１、２７４、２３８、３２５、１３７、３２９、３０３、２３４、９０、２３２、２７、５７、２２５、３２３、１９０、３４１、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる。
一部の実施形態では、方法は、１つ以上の融合ポリペプチド、又は融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターを対象に投与することを伴い、融合ポリペプチドは、配列番号３６７～３７７、４１１、４２２～４２４及び４３１～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３６７～３７７、４１１、４２２～４２４及び４３１～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる。
一部の実施形態では、方法は、融合ポリペプチドのうちの１つ以上を発現する１つ以上のウイルス発現ベクターを投与することを伴う。種々の実施形態では、方法は、投与当たり、約１０３～約１０１２ウイルスフォーカス形成単位（ＦＦＵ）又はプラーク形成単位（ＰＦＵ）又は感染単位（ＩＵ）又はウイルス粒子（ｖｐ）、例えば、約１０４～約１０７ウイルスＦＦＵ又はＰＦＵ又はＩＵ又はｖｐ、例えば、約１０３～約１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、１０１１、１０１２、１０１３、１０１４又は１０１５ウイルスＦＦＵ又はＰＦＵ又はＩＵ又はｖｐを投与することを伴う。
種々の実施形態では、方法は、プライム－ブーストレジメンを実装する。種々の実施形態では、プライム－ブーストレジメンは、第１の時点でプライミング組成物を投与し、１つ以上の後続の時点で１つ以上のブースティング組成物を投与すること（例えば、プライム－ブースト－ブースト－ブーストなど）を含む。種々の実施形態では、プライム－ブーストレジメンは、第１の時点でプライミング組成物を投与し、第２の時点でブースティング組成物を投与する、１つ以上の反復（例えば、プライム－ブースト－プライム－ブーストなど）を含む。プライム－ブーストレジメンを実装することは、第１の時点でプライミング組成物を投与すること及び第２の時点でブースティング組成物を投与すること（例えば、プライム－ブースト－プライム－ブーストなど）の１回以上の反復を含み、融合ポリペプチドに主に集中又は訓練された免疫応答を促進し、ベクター骨格及び／又はベクター特異的タンパク質に集中又は訓練された免疫応答の誘導を低減又は回避することができる。一部の実施形態では、プライミング組成物及び１つ以上のブースティング組成物の投与は、少なくとも１週間、２週間、３週間、又は１か月の間隔、例えば、少なくとも２、３、４、５、又は６か月の間隔をあけられている。一部の実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、同じ免疫原性組成物を含む。一部の実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、異なる免疫原性組成物を含む。一部の実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、同じ１つ以上の融合ポリペプチド及び同じポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターを含む。一部の実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、異なる融合ポリペプチド及び同じポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターを含む。一部の実施形態では、プライミング組成物及びブースティング組成物は、同じ融合ポリペプチド及び異なるポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターを含む。一部の実施形態では、方法は、第１のポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターでプライミングすることと、第２のポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターで増強することと、を伴う。
種々の実施形態では、プライム－ブーストレジメンは、
ａ）ウイルス発現ベクターでプライムし、ポリヌクレオチドでブーストすることであって、ポリヌクレオチドが、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくは自己複製ＲＮＡである、プライミングし、ブーストすること、
ｂ）ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくは自己複製ＲＮＡであるポリヌクレオチドでプライムし、ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｃ）第１のウイルス発現ベクターでプライムし、第２のウイルス発現ベクターでブーストすることであって、第１及び第２のウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、こと、
ｄ）第１の複製欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、第２の複製欠損ウイルス発現ベクターでブーストすることであって、第１及び第２の複製欠損ウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｅ）第１の弱毒化欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、第２の複製弱毒化ウイルス発現ベクターでブーストすることであって、第１及び第２の複製弱毒化ウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｆ）複製欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、複製弱毒化ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｇ）複製弱毒化ウイルス発現ベクターでプライムし、複製欠損ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｈ）リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）のウイルス発現ベクターでプライムし、ピチンデマンマレナウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｉ）ピチンデマンマレナウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）のウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｊ）アレナウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、アデノウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすること、又は
ｋ）アデノウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、アレナウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすることを含む。
ａ）ウイルス発現ベクターでプライムし、ポリヌクレオチドでブーストすることであって、ポリヌクレオチドが、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくは自己複製ＲＮＡである、プライミングし、ブーストすること、
ｂ）ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくは自己複製ＲＮＡであるポリヌクレオチドでプライムし、ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｃ）第１のウイルス発現ベクターでプライムし、第２のウイルス発現ベクターでブーストすることであって、第１及び第２のウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、こと、
ｄ）第１の複製欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、第２の複製欠損ウイルス発現ベクターでブーストすることであって、第１及び第２の複製欠損ウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｅ）第１の弱毒化欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、第２の複製弱毒化ウイルス発現ベクターでブーストすることであって、第１及び第２の複製弱毒化ウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｆ）複製欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、複製弱毒化ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｇ）複製弱毒化ウイルス発現ベクターでプライムし、複製欠損ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｈ）リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）のウイルス発現ベクターでプライムし、ピチンデマンマレナウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｉ）ピチンデマンマレナウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）のウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｊ）アレナウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、アデノウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすること、又は
ｋ）アデノウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、アレナウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすることを含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載される１つ以上の融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターの１回以上の投与後、任意選択で、本明細書に記載の１つ以上の追加の治療薬とともに、対象は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）がない場合、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、又はそれ以上、ＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない。一部の実施形態では、結合分子の１回以上の投与後、対象は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、又はそれ以上にわたって、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のウイルス負荷コピー／血液１ｍｌを有する。
７．併用療法
７．併用療法
特定の実施形態では、感染症を有する又は感染症を有するリスクのあるヒト又は動物におけるＨＩＶ感染症を治療又は予防するための方法が提供され、この方法は、ヒト又は動物に、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の更なる治療薬と組み合わせて、本明細書中に開示されるような、治療有効量の１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターを投与する工程を含む。特定の実施形態では、感染症を有する又は感染症を有するリスクのあるヒトにおけるＨＩＶ感染症を治療又は予防するための方法が提供され、この方法は、ヒトに、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の更なる治療薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。
種々の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の更なる治療薬と組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を治療するための方法を提供し、この方法は、治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１～３つ）の、ＨＩＶ感染症を治療するのに好適な追加の治療薬と組み合わせて投与することを含む。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の追加の治療薬と、薬学的に許容可能な担体と、共製剤化される。特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクター、又はその薬学的に許容可能な塩を、２つの追加の治療薬と組み合わせる。必要に応じて、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の更なる治療薬は、同じクラスの治療薬から選択される異なる治療薬であり得、かつ／又はそれらは、異なるクラスの治療薬から選択され得る。
ＨＩＶ併用療法の投与
ＨＩＶ併用療法の投与
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、１つ以上の追加の治療薬とともに投与される。本明細書に開示される化合物と１つ以上の追加の治療薬との共投与は、概して、治療有効量の本明細書に開示される化合物及び１つ以上の追加の治療薬が両方とも患者の体内に存在するような、本明細書に開示される化合物と１つ以上の追加の治療薬との同時若しくは並行又は連続投与を指す。連続的に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。
共投与は、１つ以上の追加の治療薬の単位用量の投与前又は投与後の、本明細書に開示される化合物の単位用量の投与を含む。例えば、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、１つ以上の更なる治療薬の投与の数秒以内、数分以内、又は数時間以内に投与され得る。一部の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターの単位用量が最初に投与され、続いて、数秒又は数分以内に、１つ以上の更なる治療薬の単位用量が投与される。あるいは、１つ以上の追加の治療薬の単位用量は、最初に投与され、続いて、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターの単位用量が数秒又は数分以内に投与される。一部の実施形態では、本明細書中に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターの単位用量は、最初に投与され、続いて、数時間（例えば、１～１２時間）後に、１つ以上の更なる治療薬の単位用量の投与が行われる。他の実施形態では、１つ以上の更なる治療薬の単位用量が最初に投与され、続いて、数時間（例えば、１～１２時間）後に、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターの単位用量が投与される。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、例えば、静脈内、筋肉内、皮内、又は皮下投与のための水性製剤として、患者への同時又は並行投与のために、単一剤形の１つ以上の追加の治療薬と組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、例えば、直腸内坐剤として、患者への同時又は並行投与のために、単一剤形の１つ以上の追加の治療薬と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ＨＩＶを治療するのに有用な１つ以上の他の化合物と共製剤化又は共投与され得る。特定の実施形態では、共製剤化又は共投与は、ＨＩＶを治療するための別の活性薬剤、例えば、抗ＨＩＶ抗体、トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、免疫チェックポイント阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、及びこれらの組み合わせを含み得る。
特定の実施形態では、１つ以上の活性化薬剤は、必要に応じて、１日１回投与、毎週投与、毎月投与、３ごとの投与、４ヶ月ごとの投与、二年ごとの投与、又は一年か月ごとの投与に適している。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクター及び１つ以上の追加の治療薬は、抗ＨＩＶ剤であり得る。場合によっては、追加の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ＨＩＶ Ｔａｔ又はＲｅｖ阻害剤、免疫調節剤、免疫療法剤、抗体－薬物複合体、遺伝子修飾剤、遺伝子エディタ（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮ等）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び遺伝子操作Ｔ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法、遺伝子操作Ｂ細胞等）、潜伏感染再活性化剤、免疫に基づく療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、相補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、並びにこれらの組み合わせであり得る。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶの複合薬、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド阻害剤、免疫に基づく療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、及び二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
併用薬物
併用薬物
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ＨＩＶ併用薬物と組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤とともに用いることができる組み合わせ薬物の例としては、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシフマレート、及びエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）、リラピウリン、テノホビルジソプロキシフマレート、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、及びコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビル及びラミブジン；テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、及びリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）、アバカビル硫酸塩及びラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）、ロピナビル及びリトナビル）、ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルタグラビル、アバカビル、及びラミブジン）、ＢＩＫＴＡＲＶＹ（ビクテグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド）、ＤＯＶＡＴＯ、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビル及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル及びコビシスタット；ドルテグラビル及びリルピビリン；ドルテグラビル及びリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；ラルテグラビル及びラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジン、及びラミブジン；カボテグラビル＋リルピビリン；ｅｌｐｉｄａ（エルスルファビリン；ＶＭ－１５００；ＶＭ－１５００Ａ）が挙げられる。
本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターと組み合わせることができる、ＨＩＶを処置するための他の薬物の例としては、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メトエンケファリン、ナルトレキソン、プロラスチン、ＲＥＰ ９、ＲＰＩ－ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ－７２８－Ｔ、１，５－ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７－ｓｈｌ－ＴＡＲ－ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子療法、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ－４６４、ＡＧ－１１０５、ＡＰＨ－０８１２、ＢＩＴ－２２５、ＣＹＴ－１０７、ＨＧＴＶ－４３、ＨＰＨ－１１６、ＨＳ－１０２３４、ＩＭＯ－３１００、ＩＮＤ－０２、ＭＫ－１３７６、ＭＫ－２０４８、ＭＫ－４２５０、ＭＫ－８５０７、ＭＫ－８５９１、ＮＯＶ－２０５、ＰＡ－１０５００４０（ＰＡ－０４０）、ＰＧＮ－００７、ＳＣＹ－６３５、ＳＢ－９２００、ＳＣＢ－７１９、ＴＲ－４５２、ＴＥＶ－９０１１０、ＴＥＶ－９０１１２、ＴＥＶ－９０１１１、ＴＥＶ－９０１１３、ＲＮ－１８、Ｉｍｍｕｇｌｏ、及びＶＩＲ－５７６が挙げられる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤と組み合わせることができるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ－１７、ＴＭＢ－６５７（ＰＰＬ－１００）、Ｔ－１６９、ＢＬ－００８、ＭＫ－８１２２、ＴＭＢ－６０７、及びＴＭＣ－３１０９１１が挙げられる。
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤と組み合わせることができる逆転写のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＣＣ－００７、ＡＩＣ－２９２、ＫＭ－０２３、ＰＣ－１００５、及びエルスルファビリン（ＶＭ－１５００）が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤と組み合わせることができる逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤の例としては、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）及びＶＩＤＥＸ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ－１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ－５７５３、テノホビルジソプロキシルオロチン酸塩、フォジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ロバフォビルエタラフェナミド（ＧＳ－９１３１）、ＧＳ－９１４８、ＭＫ－８５０４、ＭＫ－８５９１、ＭＫ－８５８、ＶＭ－２５００及びＫＰ－１４６１が挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤と組み合わせることができるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例としては、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリン酸、チコリン酸の誘導体、３，５－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ－３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ－１５５６７、カボテグラビル（長時間作用性注射）、ジケトキノリン４－１誘導体、インテグラーゼ－ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎｓ、Ｍ－５２２、Ｍ－５３２、ＮＳＣ－３１０２１７、ＮＳＣ－３７１０５６、ＮＳＣ－４８２４０、ＮＳＣ－６４２７１０、ＮＳＣ－６９９１７１、ＮＳＣ－６９９１７２、ＮＳＣ－６９９１７３、ＮＳＣ－６９９１７４、スチルベンジスルホン酸、Ｔ－１６９、ＶＭ－３５００及びカボテグラビルが挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ＨＩＶ非触媒部位、又はアロステリック、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）と組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤と組み合わせることができるＨＩＶ非触媒部位、又はアロステリック、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例には、ＣＸ－０５０４５、ＣＸ－０５１６８、及びＣＸ－１４４４２が含まれる。
ＨＩＶ侵入阻害剤
ＨＩＶ侵入阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ＨＩＶ侵入阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤と組み合わせることができるＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例としては、セニクリビロック、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４付着阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、及びＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ＣＣＲ５阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤と組み合わせることができるＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロック、レロンリマブ（ＰＲＯ－１４０）、アダプタビル（ＲＡＰ－１０１）、ニフェビロク（ＴＤ－０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４又はＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ－０７、ＭＢ－６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ－０６８０、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ｇｐ４１阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤と組み合わせることができるｇｐ４１阻害剤の例としては、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ－９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ－１融合阻害剤（Ｐ２６－Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ－１、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＰＩＥ－１２トリマー、及びシフビルチドが挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ＣＤ４結合阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤と組み合わせることができるＣＤ４付着阻害剤の例としては、イバリズマブ及びＣＡＤＡ類似体が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ｇｐ１２０阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤と組み合わせることができるｇｐ１２０阻害剤の例としては、Ｒａｄｈａ－１０８（受容体）３Ｂ３－ＰＥ３８、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイト系ナノ医薬品、フォステザビルトロメタミン、ＩＱＰ－０８３１、及びＢＭＳ－６６３０６８が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤と組み合わせることができるＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プラリキサー、ＡＬＴ－１１８８、Ｎ１５ペプチド、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ＨＩＶ成熟阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤と組み合わせることができるＨＩＶ成熟阻害剤の例としては、ＢＭＳ－９５５１７６、ＧＳＫ－３６４０２５４、及びＧＳＫ－２８３８２３２が挙げられる。
潜伏感染再活性剤
潜伏感染再活性剤
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、潜伏感染再活性化剤（ＬＲＡ）と組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤と組み合わせることができる潜伏感染再活性化剤の例としては、トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（ＴＬＲ７アゴニスト、例えば、ＧＳ－９６２０を含む）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ベルケイドなどのプロテアソーム阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＩＡＰアンタゴニスト（ＡＰＧ－１３８７、ＬＢＷ－２４２などのアポトーシスタンパク質の阻害剤）、カスパーゼの第２のミトコンドリア由来活性化因子（ＳＭＡＣ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６６１６）模倣体（シアプビル、ＢＩ－８９１０６５、ＴＬ３２７１１、ＬＣＬ１６１、ＧＤＣ－０９１７、ＨＧＳ１０２９、ＡＴ－４０６）、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（サブアニロヒドロキサム酸、又はサブエロイル、アニリド、及びヒドロキサム酸を含む）、ＮＩＺ－９８５、ＩＬ－１５調節抗体（ＩＬ－１５、ＩＬ－１５融合タンパク質及びＩＬ－１５受容体アゴニストを含む）、ＪＱ１、ジスルフィラム、アンホテリシンＢ、並びにラルガゾール類似体、ＡＰＨ－０８１２、及びＧＳＫ－３４３などのユビキチン阻害剤が挙げられる。ＰＫＣ活性化因子の例としては、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、及びＤＡＧ－ラクトンが挙げられる。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、例えば、ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９、ＨＤ７、ＨＤ７ｂ、ＨＤ９、ＨＤＡＣ、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ７Ｂ、ＨＤＡＣ９Ｂ、ＨＤＡＣ９ＦＬ、ＨＤＲＰ、ＭＩＴＲ；遺伝子ＩＤ：９７３４）と組み合わされるか、又は共投与される。ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、アベキシノスタット、ＡＣＹ－２４１、ＡＲ－４２、ＢＥＢＴ－９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ－５８１、ＣＳ－０５５（ＨＢＩ－８０００）、ＣＵＤＣ－９０７（フィメピノスタット）、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ＳＨＰ－１４１、バルプロ酸（ＶＡＬ－００１）、ボリノスタット、チノスタムスチン、レメチノスタット、エンチノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。
カプシド阻害剤
カプシド阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、カプシド阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤と組み合わせることができるカプシド阻害剤の例としては、カプシド重合阻害剤又はカプシド破壊化合物、アゾジカルボンアミドなどのＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ ｐ２４カプシドタンパク阻害剤、ＧＳ－６２０７（レナカパビル）、ＧＳ－ＣＡ１、ＡＶＩ－６２１、ＡＶＩ－１０１、ＡＶＩ－２０１、ＡＶＩ－３０１、及びＡＶＩ－ＣＡＮ１－１５シリーズ、並びに本特許（ＧＳＫ国際公開第２０１９／０８７０１６号）に記載の化合物が挙げられる。
免疫チェックポイント調節因子
免疫チェックポイント調節因子
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の遮断剤、アンタゴニスト若しくは阻害剤、及び／又は１つ以上の刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の刺激剤、活性化因子若しくはアゴニストと組み合わされるか、又は共投与される。阻害性免疫チェックポイントの遮断又は阻害は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞の活性化を確実に調節し、感染細胞の免疫漏れを防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化又は刺激は、感染治療薬における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することができる。種々の実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、Ｔ細胞応答を調節する（例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０に概説されている）。種々の実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、ＮＫ細胞応答を調節する（例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８）１８（１１）：６７１－６８８）に概説されている。
免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の例には、ＣＤ２７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３９）、ＣＤ７０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９７０）、ＣＤ４０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５８）、ＣＤ４０ＬＧ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５９）、ＣＤ４７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９６１）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９６２）膜貫通及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２６２５９）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８８３２）、ＣＤ９６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２２５）、ＣＤ１６０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１２６）、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３１）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１７４４）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８０３８１）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９６７９）；Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４１１５）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１５２４０４）；ナチュラルキラー細胞細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７４３８３）；ＨＥＲＶ－ＨＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１４８）；誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９８５１）；誘導性Ｔ細胞共刺激剤リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３３０８）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９３）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９２）；ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４３）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４４）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６０４）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７４４）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７４３）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７６４）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７４０）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１５１８８８）；ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０８）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０６７３）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７８４）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８９９５）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００５０７４３６）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４２７７）；ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９１２６）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１；ＣＤ２７９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３３）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４９３）；ＣＤ８０（Ｂ７－１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４１）、ＣＤ２８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４０）；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５８１９）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０６６６）；ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５８１７）；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９０３７）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０１６３３）を含むＴ細胞免疫受容体；Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有４（ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１９３７）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４８６８）；パネキシン９（ＬＧＡＬＳ９）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９６５）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０２）；シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６５０４）；リンパ球抗原９（ＬＹ９、ＣＤ２２９、ＳＬＡＭＦ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０６３）；ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１４８３６）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７８２３）；ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬＢＰ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８０３２９）；ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８０３２８）；ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９４６５）；レチノイン酸初期転写物１Ｅ（ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３５２５０）；レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５３０９１）；レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ；ＵＬＢＰ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１５４０６４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８２１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２９１４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８２２）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８２３）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８３０２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８０２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８０３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８０４）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８１１）（例えば、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２－ＢＭＳ－９８６０１５）、ＩＰＨ－４１０２）；並びにキラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８２４）が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、１つ以上のＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤、アンタゴニスト又は阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。例示的なＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体には、ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）と、プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）と、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）と、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）と、ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）と、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）と、Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）と、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）と、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）と、ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））と、ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）と、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を含むＴ細胞免疫受容体と、リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）と、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）と、ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、が含まれるが、これらに限定されない。リリルマブは、ＫＩＲ２ＤＬ１／２Ｌ３受容体に結合し、それを遮断する例示的な抗体である。種々の実施形態では、本明細書に記載の融合ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、免疫原性組成物及び／又は医薬組成物は、１つ以上のＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体には、ＣＤ２７、ＣＤ７０と、ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧと、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）と、誘導性Ｔ細胞共刺激剤リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）と、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）と、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）と、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８と、ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）と、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）と、が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０を参照されたい。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、１つ以上のＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤、アンタゴニスト又は阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。例示的なＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体には、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）、例えば、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１、ＣＤ９４）と、が含まれるが、これらに限定されない。種々の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体には、ＣＤ１６、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）と、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）と、が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５、Ｆａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８）１８（１１）：６７１－６８８を参照されたい。
一部の実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）又はＣＴＬＡ４のタンパク質性（例えば、抗体若しくはその断片、又は抗体模倣体）阻害剤を含む。一部の実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）又はＣＴＬＡ４の有機小分子阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４又はＰＤＣＤ１の小分子阻害剤は、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ４の小分子阻害剤は、ＢＰＩ－００２を含む。
共投与され得るＣＴＬＡ４の阻害剤の例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４（ザリフレリマブ）、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＢＰＩ－００２、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、及びＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）が含まれるが、これらに限定されない。
同時投与することができるＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤の例には、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、ＡＢ１２２（ジンバレリマブ）、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４（バルスティリマブ）、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ジェノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ１０１８１、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、及びＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、エチギリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、チラゴルマブ（別名、ＭＴＩＧ－７１９２Ａ；ＲＧ－６０５８；ＲＯ７０９２２８４）、ＡＧＥＮ１３０７、ＡＧＥＮ１３２７、ＡＧＥＮ１７７７、ＣＯＭ－９０２、ＩＢＩ－９３９、ＡＢ１５４、ＭＧ１１３１、及びＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）などの抗ＴＩＧＩＴ抗体と組み合わされるか、又は共投与される。
ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーアゴニスト又は活性化因子
ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーアゴニスト又は活性化因子
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、１つ以上のＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーの１つ以上、例えば、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３２）、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３３）、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０、ＣＤ１３４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９３）、ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５８）、ＴＮＦＲＳＦ６（ＦＡＳ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３９）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４３）、ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６０４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ（ＣＤ２６３、ＴＲＡＩＬＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ（ＣＤ２６４、ＴＲＡＩＬＲ４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９３）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（ＣＤ２６５、ＲＡＮＫ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９２）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９８２）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ（ＣＤ２６６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３３０）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＣＤ２６７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４９５）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＣＤ２６８、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１５６５０）、ＴＮＦＲＳＦ１６（ＮＧＦＲ、ＣＤ２７１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８０４）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０８）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ、ＣＤ３５７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７８４）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５５０４）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＣＤ３５８、ＤＲ６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７２４２）、ＴＮＦＲＳＦ２５（ＤＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７１８）のうちの１つ以上のアゴニストと組み合わされるか、又は共投与される。
例示的な共投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）抗体として、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＲＧ－７８８８、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＢＲ－８３８３、ＡＢＢＶ－３６８、並びに国際公開第２０１６／１７９５１７号、同第２０１７／０９６１７９号、同第２０１７／０９６１８２号、同第２０１７／０９６２８１号、及び同第２０１８／０８９６２８号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な共投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０）抗体として、ＲＧ７８７６、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＡＰＸ－００５Ｍ、及びＡＢＢＶ－４２８が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、抗ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７）抗体バリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）は、共投与される。
例示的な共投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７）抗体として、ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、ＡＧＥＮ２３７３、及びＡＤＧ－１０６が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な共投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）抗体として、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ－１５４、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８、ＧＷＮ－３２３、並びに国際公開第２０１７／０９６１７９号、同第２０１７／０９６２７６号、同第２０１７／０９６１８９号、及び同第２０１８／０８９６２８号に記載されているものを含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）を共標的化する抗体又はその断片及びＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）が共投与される。かかる抗体が、例えば、国際公開第２０１７／０９６１７９号及び同第２０１８／０８９６２８号に記載されている。
二重及び三重特異性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞エンゲージャー
二重及び三重特異性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞エンゲージャー
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ＮＫ細胞活性化受容体、例えば、ＣＤ１６Ａ、Ｃ型レクチン受容体（ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ／Ｈ及びＮＫＧ２Ｆ）、天然細胞傷害性受容体（ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４及びＮＫｐ４６）、キラー細胞Ｃ型レクチン様受容体（ＮＫｐ６５、ＮＫｐ８０）、Ｆｃ受容体ＦｃγＲ（抗体依存性細胞傷害性を媒介する）、ＳＬＡＭファミリー受容体（例えば、２Ｂ４、ＳＬＡＭ６及びＳＬＡＭ７）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）（ＫＩＲ－２ＤＳ及びＫＩＲ－３ＤＳ）、ＤＮＡＭ－１及びＣＤ１３７（４１ＢＢＡが適切、抗－ＣＤ１６結合二重特異性分子はＦｃを有している場合と有していない場合がある）に対して、二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー（ＢｉＫＥ）又は三重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー（ＴｒｉＫＥ）（例えば、Ｆｃを有しない）又は二重特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）と組み合わせられるか、又は共投与される。本明細書に記載されるように、例示的な二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャーは、標的ＣＤ１６及び１つ以上のＨＩＶ関連抗原を共投与され得る。ＢｉＫＥ及びＴｒｉＫＥは、例えば、Ｆｅｌｉｃｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（２０１６）１４４１：３３３－３４６；Ｆａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４に記載されている。三重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー（ＴＲｉＫＥ）の例には、ＯＸＳ－３５５０、及びＣＤ１６－ＩＬ－１５－Ｂ７Ｈ３ ＴｒｉＫｅが含まれる。
インドレアミン－ピロール－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤
インドレアミン－ピロール－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤
種々の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６２０）の阻害剤アと組み合わされる。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、ＢＬＶ－０８０１、エパカドスタット、Ｆ－００１２８７、ＧＢＶ－１０１２、ＧＢＶ－１０２８、ＧＤＣ－０９１９、インドキシモッド、ＮＫＴＲ－２１８、ＮＬＧ－９１９系ワクチン、ＰＦ－０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ－３５８３７）、レスミノスタット、ＳＢＬＫ－２００８０２、ＢＭＳ－９８６２０５、及びｓｈＩＤＯ－ＳＴ、ＥＯＳ－２００２７１、ＫＨＫ－２４５５、ＬＹ－３３８１９１６が挙げられるが、これらに限定されない。
トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト
トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、トール様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ１のアゴニスト（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９６）、ＴＬＲ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９７）、ＴＬＲ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９８）、ＴＬＲ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９９）、ＴＬＲ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１００）、ＴＬＲ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３３３）、ＴＬＲ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１２８４）、ＴＬＲ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３１１）、ＴＬＲ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４１０６）、及び／又はＴＬＲ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１７９３）と組み合わされるか、又は共投与される。共投与され得る例示的なＴＬＲ７アゴニストは、ＡＬ－０３４、ＤＳＰ－０５０９、ＧＳ－９６２０（ヴェサトリモド）、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）、ＧＳＫ－２２４５０３５、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７８５４、ＲＧ－７７９５、並びに米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１１／００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び同第２００９／００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び同第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。共投与され得る例示的な二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストとしては、ＣＶ８１０２、ＮＫＴＲ－２６２、テルラオリモド、及びＢＤＢ－００１が挙げられる。共投与され得るＴＬＲ８アゴニストとしては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、ＧＳ－９６８８、ＶＴＸ－１４６３、ＶＴＸ－７６３、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、並びに米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び同第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。共投与され得る例示的なＴＬＲ９アゴニストとしては、ＡＳＴ－００８、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、チルソトリモド、及びＰＵＬ－０４２が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＬＲ３アゴニストの例としては、リンタトリモド、ポリＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５、及びＮＤ－１．１が挙げられる。ＴＬＲ４アゴニストの例としては、Ｇ－１００及びＧＳＫ－１７９５０９１が挙げられる。一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは病原体活性化分子パターン（ＰＡＭＰ）、シトシン－リン酸－グアノシン（ＣｐＧ）オリゴデオキシヌクレオチド、及び免疫刺激ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ、例えば、ＣＶ８１０２）から選択される非コード免疫刺激ポリヌクレオチドを含む。
ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＲＩＧ－Ｉ及びＮＯＤ２モジュレーター
ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＲＩＧ－Ｉ及びＮＯＤ２モジュレーター
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体（別名、インターフェロン応答の刺激因子ｃＧＡＭＰ相互作用因子１（ＳＴＩＮＧ１））、膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３４００６１）アゴニストと組み合わされるか、又は共投与される。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧ受容体アゴニスト又は活性化因子は、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１、ＳＲ－８２９１、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸（ＤＭＸＡＡ）、環状ＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）、及び環状－ｄｉ－ＡＭＰからなる群から選択される。
一部の実施形態では、追加の治療薬は、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ５８（ＤＤＸ５８；別名、ＲＩＧ－Ｉ、ＲＩＧ１、ＲＩＧＩ、ＲＬＲ－１、ＳＧＭＲＴ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３５８６）のアゴニストである。例示的なＲＩＧ－Ｉアゴニストとしては、インアリギビルソプロキシル（ＳＢ－９２００；ＧＳ－９９９２）；ＳＢ－４０、ＳＢ－４４、ＣＶ８１０２、ＯＲＩ－７２４６、ＯＲＩ－９３５０、ＯＲＩ－７５３７、ＯＲＩ－９０２０、ＯＲＩ－９１９８、ＯＲＩ－７１７０、ＲＧＴ－１００、及びＫＩＮ１１４８が挙げられ、これらは、Ｈｅｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ ＩｍｍｕｎｏｌＭａｙ １，２０１６，１９６（１ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）７６．１に記載されている。追加のＲＩＧ－Ｉアゴニストが例えば、Ｅｌｉｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）７８（２１）：６１８３－６１９５、及びＬｉｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．（２０１６）９０（２０）：９４０６－１９に記載されている。ＲＩＧ－Ｉアゴニストは、例えば、ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ．ｃｏｍ）から市販されている。一部の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有２（ＮＯＤ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４１２７）アゴニスト、例えば、インアリギビルソプロキシル（ＳＢ－９２００；ＧＳ－９９９２）及びＩＲ－１０３と組み合わされる。
ＬＡＧ－３及びＴＩＭ－３阻害剤
ＬＡＧ－３及びＴＩＭ－３阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、抗ＴＩＭ－３（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２；ＨＡＶＣＲ２；ＣＤ３６６，ＨＡＶｃｒ－２，ＫＩＭ－３，ＳＰＴＣＬ，ＴＩＭ３，ＴＩＭＤ－３，ＴＩＭＤ３，Ｔｉｍ－３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４８６８）ＴＳＲ－０２２、ＬＹ－３３２１３６７、ＭＢＧ－４５３、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０などの抗体と組み合わされるか、又は共投与される。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、抗ＬＡＧ－３（リンパ球活性化３；ＬＡＧ３；ＣＤ２２３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０２）リラリマブ（ＯＮＯ－４４８２）、ＬＡＧ－５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ－３７６７、ＩＮＣＡＧＮ２３８５などの抗体と組み合わされるか、又は共投与される。
インターロイキン又はサイトカイン受容体アゴニスト
インターロイキン又はサイトカイン受容体アゴニスト
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、サイトカイン、例えば、インターロイキン）受容体アゴニスト、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ｆｍｓ関連受容体チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）受容体アゴニスト、及びそれらの組み合わせと組み合わされるか、又は共投与される。共投与され得るＩＬ－２受容体アゴニストの例としては、プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）；ＰＥＧ化ＩＬ－２（例えば、ＮＫＴＲ－２１４）；ＩＬ－２の修飾バリアント（例えば、ＴＨＯＲ－７０７）、ベンペガルドスルキン、ＡＩＣ－２８４、ＡＬＫＳ－４２３０、ＣＵＩ－１０１、Ｎｅｏ－２／１５が挙げられる。共投与され得るＩＬ－１５受容体アゴニストの例としては、ＡＬＴ－８０３（ノギャンデキンアルファ）、ＮＫＴＲ－２５５、及びｈｅｔＩＬ－１５、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＮＩＺ－９８５、ＳＯ－Ｃ１０１、ＩＬ－１５シンボリン（ＰＥＧ化Ｉｌ－１５）、Ｐ－２２３３９、及びＩＬ－１５－ＰＤ－１融合タンパク質Ｎ－８０９が挙げられる。共投与され得るＩＬ－７受容体アゴニストの例としては、ＣＹＴ－１０７が挙げられる。
本開示の薬剤と組み合わせることができる追加の免疫ベースの療法の例としては、インターフェロンα；インターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎ３；ＰＥＧ化インターフェロンα；インターフェロンγ；ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）アゴニスト（例えば、ＧＳ－３５８３、ＣＤＸ－３０１）；ゲポン（ｇｅｐｏｎ）；ヌクレオフェロン、ペグインターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ＲＰＩ－ＭＮが挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
一部の実施形態では、本明細書に記載されるような、免疫原性ポリペプチド、かかるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ベクター、ＬＮＰ、及びかかるポリペプチド又はポリヌクレオチドを含む免疫原性組成物は、ホスファチジルイソトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニット、例えば、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットα（ＰＩＫ３ＣＡ、ＣＬＡＰＯ、ＣＬＯＶＥ、ＣＷＳ５、ＭＣＡＰ、ＭＣＭ、ＭＣＭＴＣ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋ－α、ｐ１１０－α；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９０）；ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットベータ（ＰＩＫ３ＣＢ、Ｐ１１０ＢＥＴＡ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３ＫＢＥＴＡ、ＰＩＫ３Ｃ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９１）；ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットガンマ（ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩ３ＣＧ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩＫ３、ｐ１１０γ、ｐ１２０－ＰＩ３Ｋ；遺伝子ＩＤ：５４９４）；及び／又はホスファチジルイノシトール－４、５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットデルタ（ＰＩＫ３ＣＤ、ＡＰＤＳ、ＩＭＤ１４、Ｐ１１０ＤＥＬＴＡ、ＰＩ３Ｋ、ｐ１１０Ｄ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９３）の阻害剤と組み合わされるか、又は共投与される。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、パン－ＰＩ３Ｋ阻害剤である。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、限定するものではないが、ＡＣＰ－３１９、ＡＥＺＡ－１２９、ＡＭＧ－３１９、ＡＳ２５２４２４、ＡＺＤ８１８６、ＢＡＹ １０８２４３９、ＢＥＺ２３５、ビミラリシブ（ＰＱＲ３０９）、ブパリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、カルボキシアミドトリアゾールオロチン酸（ＣＴＯ）、ＣＨ５１３２７９９、ＣＬＲ－４５７、ＣＬＲ－１４０１、コパンリシブ（ＢＡＹ ８０－６９４６）、ＤＳ－７４２３、ドゥベリシブ（ＩＰＩ－１４５）、フィメピノスタット（ＣＵＤＣ－９０７）、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４）、ＧＤＣ－００３２、ＧＤＣ－００８４（ＲＧ７６６６）、ＧＤＣ－００７７、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、ＧＤＣ－０９８０、ＧＳＫ２６３６７７１、ＧＳＫ２２６９５７７、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、ＩＮＣＢ０４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＰＩ－４４３、ＩＰＩ－５４９、ＫＡＲ４１４１、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ＮＥＲＬＹＮＸ（登録商標）（ネラチニブ）、ネミラリシブ（ＧＳＫ２２６９５５７）、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＯＸＹ１１１Ａ、パヌリシブ（Ｐ７１７０、ＡＫ１５１７６１）、ＰＡ７９９、ペリホシン（ＫＲＸ－０４０１）、ピララリシブ（ＳＡＲ２４５４０８；ＸＬ１４７）、プキチニブメシラート（ＸＣ－３０２）、ＳＡＲ２６０３０１、セレタリシブ（ＵＣＢ－５８５７）、セラベリシブ（ＩＮＫ－１１１７、ＭＬＮ－１１１７、ＴＡＫ－１１７）、ＳＦ１１２６、ソノリシブ（ＰＸ－８６６）、ＲＧ７６０４、リゴセルチブナトリウム（ＯＮ－０１９１０ナトリウム）、ＲＰ５０９０、テナリシブ（ＲＰ６５３０）、ＲＶ－１７２９、ＳＲＸ３１７７、タセリシブ、ＴＧ１００１１５、ウンブラリシブ（ＴＧＲ－１２０２）、ＴＧＸ２２１、ボックスタリシブ（ＳＡＲ２４５４０９）、ＶＳ－５５８４、ＷＸ－０３７、Ｘ－３３９、Ｘ－４１４、ＸＬ４９９、ＸＬ７５６、ウォルトマンニン、ＺＳＴＫ４７４、並びに国際公開第２００５／１１３５５６号（ＩＣＯＳ）、同第２０１３／０５２６９９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、同第２０１３／１１６５６２号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、同第２０１４／１００７６５号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、同第２０１４／１００７６７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、及び同第２０１４／２０１４０９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載の化合物が挙げられる。
α－４／β－７アンタゴニスト
α－４／β－７アンタゴニスト
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、アルファ４／ベータ７アンタゴニストと組み合わされるか、又は共投与される。本開示の薬剤と組み合わせることができるインテグリンアルファ４／ベータ７アンタゴニストの例には、ＰＴＧ－１００、ＴＲＫ－１７０、アブリルマブ、エタロリズマブ、イナゴマグラストメチル、及びベドリズマブが含まれる。
ＣＤ４７の阻害剤
ＣＤ４７の阻害剤
種々の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ＣＤ４７（ＩＡＰ、ＭＥＲ６、ＯＡ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９６１；ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ０８７２２）の阻害剤又はＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を破壊する薬剤と組み合わされるか、又は共投与される。ＣＤ４７阻害剤の例には、抗ＣＤ４７ ｍＡｂ（Ｖｘ－１００４）、抗ヒトＣＤ４７ ｍＡｂ（ＣＮＴＯ－７１０８）、ＣＣ－９０００２、ＣＣ－９０００２－ＳＴ－００１、ヒト化抗ＣＤ４７抗体（Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４；マグロリマブ）、ＮＩ－１７０１、ＮＩ－１８０１、ＲＣＴ－１９３８、ＡＬＸ－１４８、ＴＴＩ－６２１、ＲＲｘ－００１、ＤＳＰ－１０７、ＶＴ－１０２１、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＩＭＭ－０２、及びＳＧＮ－ＣＤ４７Ｍ、並びに国際公開第１９９７／２７８７３号、同第１９９９／４０９４０号、同第２００２／０９２７８４号、同第２００５／０４４８５７号、同第２００９／０４６５４１号、同第２０１０／０７００４７号、同第２０１１／１４３６２４号、同第２０１２／１７０２５０号、同第２０１３／１０９７５２号、同第２０１３／１１９７１４号、同第２０１４／０８７２４８号、同第２０１５／１９１８６１号、同第２０１６／０２２９７１号、同第２０１６／０２３０４０号、同第２０１６／０２４０２１号、同第２０１６／０８１４２３号、同第２０１６／１０９４１５号、同第２０１６／１４１３２８号、同第２０１６／１８８４４９号、同第２０１７／０２７４２２号、同第２０１７／０４９２５１号、同第２０１７／０５３４２３号、同第２０１７／１２１７７１号、同第２０１７／１９４６３４号、同第２０１７／１９６７９３号、同第２０１７／２１５５８５号、同第２０１８／０７５８５７号、同第２０１８／０７５９６０号、同第２０１８／０８９５０８号、同第２０１８／０９５４２８号、同第２０１８／１３７７０５号、同第２０１８／２３３５７５号、同第２０１９／０２７９０３号、同第２０１９／０３４８９５号、同第２０１９／０４２１１９号、同第２０１９／０４２２８５号、同第２０１９／０４２４７０号、同第２０１９／０８６５７３号、同第２０１９／１０８７３３号、同第２０１９／１３８３６７号、同第２０１９／１４４８９５号、同第２０１９／１５７８４３号、同第２０１９／１７９３６６号、同第２０１９／１８４９１２号、同第２０１９／１８５７１７号、同第２０１９／２０１２３６号、同第２０１９／２３８０１２号、同第２０１９／２４１７３２号、同第２０２０／０１９１３５号、同第２０２０／０３６９７７号、同第２０２０／０４３１８８号及び同第２０２０／００９７２５号に記載のＣＤ４７標的化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
組み合わせ又は共投与され得るＣＤ４７を標的とする実施例の二重特異性抗体としては、限定するものではないが、ＩＢＩ－３２２（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＩＭＭ－０３０６（ＣＤ４７／ＣＤ２０）、ＴＪ－Ｌ１Ｃ４（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＨＸ－００９（ＣＤ４７／ＰＤ－１）、ＰＭＣ－１２２（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＰＴ－２１７（ＣＤ４７／ＤＬＬ３）、ＩＭＭ－２６０１１（ＣＤ４７／ＦＬＴ３）、ＩＭＭ－０２０７（ＣＤ４７／ＶＥＧＦ）、ＩＭＭ－２９０２（ＣＤ４７／ＨＥＲ２）、ＢＨ２９ｘｘ（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＩＭＭ－０３（ＣＤ４７／ＣＤ２０）、ＩＭＭ－２５０２（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＨＭＢＤ－００４Ｂ（ＣＤ４７／ＢＣＭＡ）、ＨＭＢＤ－００４Ａ（ＣＤ４７／ＣＤ３３）が挙げられる。抗ＣＤ４７抗体の例は、ＩＢＩ－１８８、ＴＪＣ－４、ＳＨＲ－１６０３、ＨＬＸ－２４、ＬＱ－００１、ＩＭＣ－００２、ＺＬ－１２０１、ＩＭＭ－０１、Ｂ６Ｈ１２、ＧｅｎＳｃｉ－０５９、ＴＡＹ－０１８、ＰＴ－２４０、１Ｆ８－ＧＭＣＳＦ、ＳＹ－１０２、ＫＤ－０１５などである。
ＨＩＶ標的化抗体
ＨＩＶ標的化抗体
本開示の薬剤と組み合わせることができるＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療用タンパク質の例としては、ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ｂＮＡｂ（広域中和ＨＩＶ－１抗体）、ＴＭＢ－３６０、及びＨＩＶ ｇｐ１２０又はｇｐ４１を標的とするもの、ＨＩＶを標的とする抗体動員分子、抗ＣＤ６３モノクローナル抗体、抗ＧＢウイルスＣ抗体、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４、ＣＣＲ５二重特異性抗体、抗ｎｅｆ単ドメイン抗体、抗Ｒｅｖ抗体、ｃａｍｅｌｉｄ由来抗ＣＤ１８抗体、ｃａｍｅｌｉｄ由来抗ＩＣＡＭ－１抗体、ＤＣＶａｘ－００１、ｇｐ１４０標的化抗体、ｇｐ４１系ＨＩＶ治療抗体、ヒト組換えｍＡｂｓ（ＰＧＴ－１２１）、イバリズマブ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、ＭＢ－６６が挙げられる。
特定の実施形態では、共投与される抗体又はその抗原結合断片、又は抗原結合分子は、ＨＩＶ－１を標的とするヒト中和抗体（例えば、モノクローナル）であるか、又はそれに由来する。「中和抗体」は、インビトロで宿主及び／又は標的細胞における感染を開始及び／又は持続するＨＩＶの能力を中和することができるものである。本開示は、抗体がＨＩＶからの抗原、例えば、ｇｐ１２０ポリペプチドを認識する中和モノクローナルヒト抗体を提供する。特定の実施形態では、「中和抗体」は、ＨＩＶ－１ウイルス、例えば、ＳＦ１６２及び／又はＪＲ－ＣＳＦの侵入を、＞１．５又は＞２．０の中和指数で阻害し得る（Ｋｏｓｔｒｉｋｉｓ ＬＧ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７０（１）：４４５－４５８（１９９６））。
特定の実施形態では、共投与される抗体又はその抗原結合断片、又は抗原結合分子は、ＨＩＶ－１を標的とするヒト広域中和抗体（例えば、モノクローナル）であるか、又はそれに由来する。「広域中和抗体」とは、中和アッセイにおいて、２つ以上のＨＩＶ－１ウイルス種（クレード内の多様なクレード及び異なる株から）を中和する抗体を意味する。広域中和抗体は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、又はそれ以上の異なる株のＨＩＶ－１を中和してもよく、株は、同じ又は異なるクレードに属する株である。併用療法において追加の治療薬として共投与され得る例示的な広く中和抗体（ｂＮＡｂ）は、例えば、第８，６７３，３０７号、第９，４９３，５４９号、第９，７８３，５９４号、及び国際公開第２０１２／１５４３１２号、同第２０１２／１５８９４８号、同第２０１３／０８６５３３号、同第２０１３／１４２３２４号、同第２０１４／０６３０５９号、同第２０１４／０８９１５２号、同第２０１５／０４８４６２号、同第２０１５／１０３５４９号、同第２０１５／１１７００８号、同第２０１６／０１４４８４号、同第２０１６／１５４００３号、同第２０１６／１９６９７５号、同第２０１６／１４９７１０号、同第２０１７／０９６２２１号、同第２０１７／１３３６３９号、同第２０１７／１３３６４０号に記載されており、これらは、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。共投与され得る例示的なｂＮＡｂには、１２Ａ１２、１２Ａ２１、ＮＩＨ４５－４６、ｂＡＮＣ１３１、８ＡＮＣ１３４、ＩＢ２５３０、ＩＮＣ９、８ＡＮＣ１９５、８ＡＮＣ１９６、１０－２５９、１０－３０３、１０－４１０、１０－８４７、１０－９９６、１０－１０７４、１０－１１２１、１０－１１３０、１０－１１４６、１０－１３４１、１０－１３６９及び１０－１０７４ＧＭが含まれるが、これらに限定されない。追加の例は、Ｓａｊａｄｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．（２０１８）１７３（７）：１７８３－１７９５、Ｓａｊａｄｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．（２０１６）２１３（１）：１５６－６４、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４９２（７４２７）：１１８－２２（２０１２）、Ｈｏｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１１０（４１）：１６５３８－４３（２０１３）、Ｓｃｈｅｉｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３３３：１６３３－１６３７（２０１１）、Ｓｃｈｅｉｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４５８：６３６－６４０（２００９）、Ｅｒｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，４２（Ｄａｔａｂａｓｅ ｉｓｓｕｅ）：Ｄｌ １３３－９（２０１４）、Ｍａｓｃｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．，２５４（ｌ）：２２５－４４（２０１３）、例えば、２Ｆ５、４Ｅ１０、Ｍ６６．６、ＣＡＰ２０６－ＣＨ１２、１０Ｅ８１（すべてｇｐ４１のＭＰＥＲに結合する）；ＰＧ９、ＰＧ１６、ＣＨ０１－０４（すべてＶ１Ｖ２－グリカンに結合する）、２Ｇ１２（外側ドメイングリカンに結合する）；ｂ１２、ＨＪ１６、ＣＨ１０３－１０６、ＶＲＣ０１－０３、ＶＲＣ－ＰＧ０４、０４ｂ、ＶＲＣ－ＣＨ３０－３４、３ＢＮＣ６２、３ＢＮＣ８９、３ＢＮＣ９１、３ＢＮＣ９５、３ＢＮＣ１０４、３ＢＮＣ１７６及び８ＡＮＣ１３１（これらはすべてＣＤ４結合部位に結合する）を含み、これらはすべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、（ｉ）第３の可変ループ（Ｖ３）及び／又はＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ、（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体頂点、（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する広域中和抗体（ｂＮＡｂ）と組み合わせて投与されるか、又はそれと共投与される。広域中和抗体によって結合された前述のエピトープ又はｇｐ１２０の領域は、例えば、ＭｃＣｏｙ，Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０１８）１５：７０、Ｓｏｋ ａｎｄ Ｂｕｒｔｏｎ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８ １９（１１）：１１７９－１１８８、Ｐｏｓｓａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１８ Ｊｕｌ；２８（７）：５５１－５６０、及びＳｔｅｐｈｅｎｓｏｎ ａｎｄ Ｂａｒｏｕｃｈ，Ｃｕｒｒ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ Ｒｅｐ（２０１６）１３：３１－３７に記載されており、これらはすべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、第３の可変ループ（Ｖ３）中のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する広域中和抗体（ｂＮＡｂ）及び／又はＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチと組み合わされるか、又は共投与され、ＧＳ－９７２２、ＰＧＴ－１２１．６０、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０。１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む。第３の可変ループ（Ｖ３）中のｇｐ１２０及び／又はＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチに結合し、第２の抗体又はその抗原結合断片として使用することができる追加の広域中和抗体は、例えば、国際公開第２０１２／０３０９０４号、同第２０１４／０６３０５９号、同第２０１６／１４９６９８号、同第２０１７／１０６３４６号、同第２０１８／０７５５６４、同第２０１８／１２５８１３号及び同第２０１８／２３７１４８号に記載されており、これらは、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）中のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１、ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＧＳ－９７２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ－ＰＧ０４、ＰＧＶ０４；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９及びＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＣＤＲ及び／又はＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれを含む広域中和抗体（ｂＮＡｂ）と組み合わせられるか、又は共投与される。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体頂点中のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれを含む広域中和抗体（ｂＮＡｂ）と組み合わせられるか、又は共投与される。第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体頂点中のｇｐ１２０に結合し、第２の抗体又はその抗原結合断片として使用することができる追加の広域中和抗体は、例えば、国際公開第２０１０／１０７９３９号、同第２０１２／０３０９０４号、同第２０１８／０７５５６４号及び同第２０１８／１２５８１３号に記載されており、これらは、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面におけるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれを含む広域中和抗体（ｂＮＡｂ）と組み合わされるか、又は共投与される。ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面においてｇｐ１２０に結合し、第２の抗体又はその抗原結合断片として使用することができる更なる広域中和抗体は、例えば、国際公開第２０１１／０３８２９０号、同第２０１２／０３０９０４号及び同第２０１７／０７９４７９号に記載されており、これらは、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードする若しくはベクターをコードするポリヌクレオチドは、本明細書に開示されるように、ｇｐ１２０サイレント面のエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ－ＰＧ０５及びＳＦ１２からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれを含む、広域中和抗体（ｂＮＡｂ）と組み合わされるか、又は共投与される。例えば、Ｓｃｈｏｏｆｓ，ｅｔ ａｌ．，「Ｂｒｏａｄ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔ Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ ｔｈｅ Ｓｉｌｅｎｔ Ｆａｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ＨＩＶ Ｅｎｖｅｌｏｐｅ」，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１９）Ｍａｙ １４．ｐｉｉ：Ｓ１０７４－７６１３（１９）３０１９４－３（ＰＭＩＤ ３１１２６８７９）を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、膜近位領域（ＭＰＥＲ）中のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合する広域中和抗体（ｂＮＡｂ）と組み合わされるか、又は共投与される。ＭＰＥＲでｇｐ４１に結合し、第２の抗体又はその抗原結合断片として使用することができる更なる広域中和抗体は、例えば、国際公開第２０１１／０３４５８２号、同第２０１１／０３８２９０号、同第２０１１／０４６６２３号及び同第２０１３／０７０７７６号に記載されており、これらは、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、膜近位領域（ＭＰＥＲ）内のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれを含む広域中和抗体（ｂＮＡｂ）と組み合わされるか、又は共投与される。
一部の実施形態では、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、本明細書に開示されるように、ｇｐ４１融合ポリペプチドのエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ３４及びＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれを含む、広域中和抗体（ｂＮＡｂ）と組み合わされるか、又は共投与される。
共投与され得る追加の抗体の例としては、バビツキシマブ、ＵＢ－４２１、ＢＦ５２０．１、ＣＨ０１、ＣＨ５９、Ｃ２Ｆ５、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ１１７－ＬＳ、３ＢＮＣ６０、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、Ｄ１Ｄ２、１０－１０７４－ＬＳ、ＧＳ－９７２２、ＤＨ４１１－２、ＢＧ１８、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＰＧＴ－１２１．６０、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１５１、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＤＨ５１１、ＤＨ５１１－２、Ｎ６、Ｎ６ＬＳ、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ７．１、Ｎ４９Ｐ９、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ６０Ｐ１．１、Ｎ６０Ｐ２５．１、Ｎ６０Ｐ２．１、Ｎ６０Ｐ３１．１、Ｎ６０Ｐ２２、ＮＩＨ ４５－４６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＤＭ１４００、ＰＧＤＭ１２、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、２Ｄｍ２ｍ、４Ｄｍ２ｍ、６Ｄｍ２ｍ、ＰＧＤＭ１４００、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ－０１－ＬＳ、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、ＶＲＣ－０７－５２３、ＶＲＣ０７－５２３ＬＳ、ＶＲＣ２４、ＶＲＣ４１．０１、１０Ｅ８ＶＬＳ、３８１０１０９、１０Ｅ８ｖ４、ＩＭＣ－ＨＩＶ、ｉＭａｂｍ３６、ｅＣＤ４－Ｉｇ、ＩＯＭＡ、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＤＲＶＩＡ７、ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０８０－００－ＡＢ、ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０６０－００－ＡＢ、Ｐ２Ｇ１２、ＶＲＣ０７、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＶＲＣ２９．０３、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ及びＶＲＣ３８．０１、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４及びＶＲＣ３４．０１、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１が挙げられる。
ＨＩＶ二重特異性及び三重特異性抗体の例には、ＭＧＤ０１４、Ｂ１２ＢｉＴｅ、ＴＭＢ二重特異性、ＳＡＲ－４４１２３６、ＶＲＣ－０１／ＰＧＤＭ－１４００／１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ、１０Ｅ８ｖ４／ＰＧＴ１２１－ＶＲＣ０１が含まれる。
一部の実施形態では、ｂＮＡｂは、患者において、インビボで発現され得る。インビボ送達されるｂＮＡｂの例には、ＡＡＶ８－ＶＲＣ０７；抗ＨＩＶ抗体ＶＲＣ０１をコードするｍＲＮＡ；及び３ＢＮＣ１１７をコードする遺伝子操作Ｂ細胞（Ｈａｒｔｗｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１９，１３０１）が挙げられる。
薬物動態増強剤
薬物動態増強剤
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、薬物動態増強剤と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができる薬物動態増強剤の例には、コビシスタット及びリトナビルが含まれる。
追加の治療薬
追加の治療薬
本明細書中に開示されるような、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターと組み合わせられ得る更なる治療薬の例としては、国際公開第２００４／０９６２８６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２００６／０１５２６１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２００６／１１０１５７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１２／００３４９７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１２／００３４９８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１２／１４５７２８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１３／００６７３８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１３／１５９０６４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１４／１００３２３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０１６５４８９号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、同第２０１４／０２２１３７８号（日本タバコ）、同第２０１４／０２２１３８０号（日本タバコ）、国際公開第２００９／０６２２８５号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、同第２０１０／１３００３４号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、同第２０１３／００６７９２号（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４０２２１３５６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び国際公開第２０１３／０９１０９６号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示される化合物が挙げられる。
ＨＩＶワクチン
ＨＩＶワクチン
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ＨＩＶワクチンと組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができるＨＩＶワクチンの例としては、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチン組み合わせ、アデノウイルスベクターワクチン（Ａｄ５、Ａｄ２６又はＡｄ３５などのアデノウイルスベクター）、サルアデノウイルス（チンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、すなわち、ｒｈＡＤ）、アデノ随伴ウイルスベクターワクチン、チンパンジーアデノウイルスワクチン（例えば、ＣｈＡｄＯＸ１、ＣｈＡｄ６８、ＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ６３、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１５５、ＣｈＡｄ１５７、Ｐａｎ５、Ｐａｎ６、Ｐａｎ７、Ｐａｎ９）、コクサッキーウイルス系ワクチン、腸内ウイルス系ワクチン、ゴリラアデノウイルスワクチン、レンチウイルスベクター系ワクチン、アレナウイルスワクチン（例えば、ＬＣＭＶ、ピチンデ）、二セグメント又は三セグメントアレナウイルス系ワクチン、麻疹ウイルス系ワクチン、フラビウイルスベクター系ワクチン、タバコモザイクウイルスベクター系ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルス系ワクチン、ヒトパラインフルエンザウイルス３（ＰＩＶ３）系ワクチン、ポックスウイルス系ワクチン（修飾ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）、オルトポックスウイルス由来ＮＹＶＡＣ、アビポックスウイルス由来のＡＬＶＡＣ（カナリア痘ウイルス）株）；Ｆｏｗｌｐｏｘウイルス系ワクチン、ラブドウイルス系ワクチン、例えばＶＳＶ及びマラバウイルス；組換えヒトＣＭＶ（ｒｈＣＭＶ）系ワクチン、アルファウイルス系ワクチン、例えば、セミキビフォレストウイルス、ベネズエランウマ脳炎ウイルス、及びスインドビスウイルス；（Ｌａｕｅｒ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１７，ＤＯＩ：１０．１１２８／ＣＶＩ．００２９８－１６を参照されたい）；ＬＮＰ配合ｍＲＮＡベースの治療用ワクチン；ＬＮＰ配合自己複製ＲＮＡ／自己増幅ＲＮＡワクチンが挙げられる。
共投与され得るＨＩＶワクチンの例としては、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、単量体ｇｐ１２０ ＨＩＶ－１サブタイプＣワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ－１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ５－ＥＮＶＡ－４８、ＤＣＶａｘ－００１（ＣＤＸ－２４０１）、Ｖａｃｃ－４ｘ、Ｖａｃｃ－Ｃ５、ＶＡＣ－３Ｓ、マルチクラドＤＮＡ組換えアデノウイルス－５（ｒＡｄ５）、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ／ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＨＩＶ－ＴｒｉＭｉｘ－ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ－ＬＡＭＰ－ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５－ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ－５１、ポリ－ＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ－ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ－０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ－５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ－１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ－Ｇａｇワクチン、ＡＴ－２０、ＤＮＫ－４、ａｄ３５－Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ－Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ－２、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ４、ＤＮＡ－ＨＩＶ－ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１－ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ－Ｂ１１、ＧＯＶＸ－Ｂ２１、ＴＶＩ－ＨＩＶ－１、Ａｄ－４（Ａｄ４－ｅｎｖ Ｃｌａｄｅ Ｃ＋Ａｄ４－ｍＧａｇ）、Ｐａｘｖａｘ、ＥＮ４１－ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１－ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ－Ｈ、ＭＹＭ－Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ－Ｖ２０１、ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＤＮＡ－Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ－１７４０１、ＥＴＶ－０１、ＣＤＸ－１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ－Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶ＋ＭＶＡモザイクワクチン＋ｇｐ１４０、ＡＧＳ－００４、ＡＶＸ－１０１、ＡＶＸ－２０１、ＰＥＰ－６４０９、ＳＡＶ－００１、ＴｈＶ－０１、ＴＬ－０１、ＴＵＴＩ－１６、ＶＧＸ－３３００、ＩＨＶ－００１、及び擬似ビリオンワクチンなどのウイルス様粒子ワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ－ｐ２４ Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵ系ＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン（ＤｅｒｍａＶｉｒなど）、ｇａｇ系ＤＮＡワクチン、ＧＩ－２０１０、ｇｐ４１ ＨＩＶ－１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、ｉ－ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＬＩＰＯ－５、マルチクラドＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ ｇａｇワクチン、ｒｇｐ１６０ ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ－７０３、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ－Ｍ４、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ－４ｘ＋ロミデプシン、変異ｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩ及びＭＶＡ．ＨＴＩ、ＶＲＣ－ＨＩＶＤＮＡ０１６－００－ＶＰ＋ＶＲＣ－ＨＩＶＡＤＶ０１４－００－ＶＰ、ＩＮＯ－６１４５、ＪＮＪ－９２２０、ｇｐ１４５ Ｃ．６９８０；ｅＯＤ－ＧＴ８ ６０ｍｅｒ系ワクチン、ＰＤ－２０１４０１、ｅｎｖ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ／Ｅ）／ｇａｇ（Ｃ）ＤＮＡワクチン、ｇｐ１２０（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ／Ｅ）タンパクワクチン、ＰＤＰＨＶ－２０１４０１、Ａｄ４－ＥｎｖＣＮ５４、ＥｎｖＳｅｑ－１ Ｅｎｖｓ ＨＩＶ－１ワクチン（ＧＬＡ－ＳＥアジュバント添加）、ＨＩＶ ｐ２４ｇａｇプライム－ブーストプラスミドＤＮＡワクチン、アレナウイルスベクター系ワクチン（例えば、国際公開第２００９／０８３２１０号、同第２０１５／１８３８９５号、同第２０１６／０７５２５０号、同第２０１７／１９８７２６号、及び米国特許第９，９４３，５８５号に記載されている）、ＭＶＡ－ＢＮ ＨＩＶ－１ワクチンレジメン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、ｍＲＮＡベースの予防ワクチン、及びＴＢＬ－１２０３ＨＩが挙げられる。
受胎調節（避妊）併用療法
受胎調節（避妊）併用療法
特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、受胎調節又は避妊レジメンと組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができる、受胎調節（避妊）に使用される治療薬には、シプロテロン酢酸、デソストリール、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノーゲストリル、レボメート酸、レボノルゲストリル、リネポリストリン、ミソプロストロール、ノメジストロール酢酸、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドローン、ノルエゲストロール、ノルエルゲストロミン、ノルエトキシフェン、セジステロン酢酸、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）、リラピウリン、テノホビルジソプロキシフマレート、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（ビクテグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド）、アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルタグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラルテグラル；ラルテグラビル及びラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）、ロピナビル及びリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）、アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル及びコビシスタット；ダルナビル及びコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホサンプレナビル；ホサンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビル及びラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ－１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；アバカビル、及びアバカビル硫酸塩から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の追加の治療薬と組み合わせられる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤及び逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、及びＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。更なる実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、及び薬物動態増強剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、逆転写酵素の少なくとも１つのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグリン阻害剤、及び薬物動態増強剤と組み合わされる。別の実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、逆転写酵素の２つのＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターはアバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシフマレート、テノホビルジソプロキシフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸と組み合わされる。
別の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターはテノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシフマレート、テノホビルアラフェナミド、又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、及びビクテグラビルからなる群から選択される第１の追加の治療薬、並びにエムトリシタビン及びラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療薬と組み合わされる。
別の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療薬、並びに第２の追加の治療薬と組み合わされ、第２の追加の治療薬は、エムトリシタビンである。
本明細書に開示される、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル、レボノルゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロステロン、ノルエチステロン、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロステロン、ノメゲストロールウリプリスタル酢酸塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第１の追加の治療薬（避妊薬）と組み合わされる。
遺伝子療法及び細胞療法
遺伝子療法及び細胞療法
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、遺伝子又は細胞療法レジメンと組み合わされる。遺伝子療法及び細胞療法は、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾と、感染細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチと、感染細胞に対する免疫応答を強化するために患者自身の免疫系の大半を置き換える、又は感染した細胞を死滅させる、若しくは感染した細胞を発見及び死滅させるために、患者自身の免疫系を活性化するように設計された免疫細胞の注入と、細胞活性を修飾して、感染に対する内因性免疫応答性を更に変更するための遺伝的アプローチと、を含むが、これらに限定されない。樹状細胞療法の例としては、ＡＧＳ－００４が挙げられる。ＣＣＲ５遺伝子編集剤には、ＳＢ－７２８Ｔが含まれる。ＣＣＲ５遺伝子阻害剤には、Ｃａｌ－１が含まれる。一部の実施形態では、Ｃ３４－ＣＣＲ５／Ｃ３４－ＣＸＣＲ４発現ＣＤ４陽性Ｔ細胞は、１つ以上の融合ポリペプチドと共投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＡＧＴ－１０３－形質導入された自己Ｔ細胞療法又はＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子療法と共投与される。
遺伝子エディタ
遺伝子エディタ
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、遺伝子エディタ、例えば、ＨＩＶ標的遺伝子エディタと組み合わされる。種々の実施形態では、ゲノム編集システムは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９複合体、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ複合体、ＴＡＬＥＮ複合体、ホーミングエンドヌクレアーゼ複合体、及びメガヌクレアーゼ複合体からなる群から選択することができる。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系を標的とする例示的なＨＩＶは、ＥＢＴ－１０１を含むが、これらに限定されない。
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法
一部の実施形態では、本明細書に記載される作用物質は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団と共投与することができ、ＣＡＲは、ＨＩＶ抗原結合ドメインを含む。ＨＩＶ抗原は、ＨＩＶエンベロープタンパク質又はその一部、ｇｐ１２０又はその一部、ｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位、ｇｐ１２０上のＣＤ４誘導結合部位、ｇｐ１２０上のＮグリカン、ｇｐ１２０のＶ２、ｇｐ４１上の膜近位領域を含む。免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞である。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、又はこれらの組み合わせである。細胞は、自家又は同種異系であり得る。ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔの例としては、ＶＣ－ＣＡＲ－Ｔ、ＣＭＶ－Ｎ６－ＣＡＲＴ、抗ＣＤ４ ＣＡＲＴ細胞療法、ＣＤ４ ＣＡＲ＋Ｃ３４－ＣＸＣＲ４＋ＣＣＲ５ ＺＦＮ Ｔ細胞、ＣＤ４ ＣＡＲ及びＣ４６ペプチドを発現するように遺伝子操作された自己造血幹細胞が挙げられる。
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法
特定の実施形態では、本明細書に開示されるように、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、ＴＣＲ－Ｔ細胞の集団と組み合わされる。ＴＣＲ－Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞、例えばＩｍｍＴＡＶの表面上に存在するＨＩＶ由来ペプチドを標的とするように操作される。
Ｂ細胞療法
Ｂ細胞療法
特定の実施形態では、本明細書に開示されるような、１つ以上の融合ポリペプチド、又はかかる融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現するベクターは、３ＢＮＣ１１７（Ｈａｒｔｗｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１９，１３０１，Ｍｏｆｆｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４，ｅａａｘ０６４４（２０１９）１７ Ｍａｙ ２０１９）などの広域中和抗体を発現するように遺伝子修飾されたＢ細胞の集団と組み合わされる。
８．キット
８．キット
本明細書に記載されるように、本明細書に記載の１つ以上の融合ポリペプチドの１つ以上の単位用量、又はかかる融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターを含むキットが更に提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるように、キットは、本明細書に記載の１つ以上の融合ポリペプチドの２つ以上の単位用量、又はかかる融合ポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチド、又はかかる融合ポリペプチドを発現する２つ以上のベクターを含む。一部の実施形態では、１つ以上の単位用量は、単一の容器内にある。一部の実施形態では、１つ以上の単位用量は、２つ以上の別個の容器内にある。特定の実施形態では、単位用量は、同じであっても異なっていてもよい。例えば、同じ又は異なる単位用量を含むことができ、例えば、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、又はそれらの組み合わせを含むことができる。
種々の実施形態では、キットは、本明細書に記載される融合ポリペプチドの１つ以上、又は本明細書に記載されるかかる融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載されるかかる融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターなどの、本明細書に記載される医薬組成物の成分の１つ以上を含有する、１つ以上の医薬パック又は１つ以上の容器（例えば、バイアル、アンプル、予備充填されたシリンジ）を含む。種々の実施形態では、キットは、本明細書に記載の１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載のような融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載されるような融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターを水溶液中に含む１つ以上の容器を含む。種々の実施形態では、キットは、本明細書に記載の１つ以上の融合ポリペプチド、又は本明細書に記載のような融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド、又は本明細書に記載されるような融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターを凍結乾燥形態で含む１つ以上の容器を含む。
一部の実施形態では、キットは、融合ポリペプチドを発現することができる１つ以上のウイルスベクターの１つ以上の単位用量を含む。一部の実施形態では、１つ以上のウイルスベクターの単位用量は、投与当たり、約１０３～約１０１２ウイルスフォーカス形成単位（ＦＦＵ）又はプラーク形成単位（ＰＦＵ）又は感染単位（ＩＵ）又はウイルス粒子（ｖｐ）、例えば、約１０４～約１０７ウイルスＦＦＵ又はＰＦＵ又はＩＵ又はｖｐ、例えば、約１０３～約１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、１０１１、１０１２、１０１３、１０１４又は１０１５ウイルスＦＦＵ又はＰＦＵ又はＩＵ又はｖｐの範囲内である。
一部の実施形態では、キットは、２つ以上のポリヌクレオチドをコードする、又は融合ポリペプチドを発現する２つ以上のウイルスベクターを含み、融合ポリペプチドは、（１）Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、配列番号７０、７６、９４、１５１及び１６１；又は配列番号７１、７７、９５、１５２及び１６２のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチドと、（２）Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、配列番号１８８、３０５、２８、４１、２９４、４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、配列番号１８８、３０５、２８、４１及び２９４、配列番号４、１７６、１１、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３及び３７、配列番号１８９、３０６、２９、４２、２９５、５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、配列番号１８９、３０６、２９、４２及び２９５、配列番号５、１７７、１２、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４及び３８、配列番号３０５、３１９、２５９、２８２、２２３、２１３、２９４、１７６及び１８８、配列番号３０６、３２０、２６０、２８３、２２４、２１４、２９５、１７７及び１８９、配列番号３０５、２９４、２２３、２１３、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、配列番号３０６、２９５、２２４、２１４、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３、配列番号３０５、２９４、３１９、２５９、２８２、２２３、１７６及び１８８、配列番号３０６、２９５、３２０、２６０、２８３、２２４、１７７及び１８９、配列番号３０５、２２３、２９４、１７６、２５９、３１９、１８８及び２８２、又は配列番号３０６、２２４、２９５、１７７、２６０、３２０、１８９及び２８３のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる、１つ以上の融合ポリペプチドと、を含む。
一部の実施形態では、キットは、２つ以上のポリヌクレオチドをコードする、又は融合ポリペプチドを発現する２つ以上のウイルスベクターを含み、融合ポリペプチドは、（１）配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５１～３５６及び４３０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合ポリペプチドと、（２）配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３５７～３６６及び４０７～４１０のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含む１つ以上の融合ポリペプチドと、を含む。
一部の実施形態では、キットは、１つ以上のウイルスベクターを含み、各ウイルスベクターは、配列番号３４５及び３４６、配列番号３４７及び３４８、配列番号３４９及び３５０、配列番号３５１及び３５２、配列番号４３０及び３５２、配列番号３５７及び３５８、配列番号３６０及び３６２、配列番号３５９及び３６１、配列番号３５１及び３５７、配列番号３５１及び３５８、配列番号３５１及び３５９、配列番号３５１及び３６０、配列番号３５１及び３６１、配列番号３５１及び３６２、配列番号３５１及び４０７、配列番号３５１及び４０８、配列番号３５１及び４０９、配列番号３５１及び４１０、配列番号３５２及び３５７、配列番号３５２及び３５８、配列番号３５２及び３５９、配列番号３５２及び３６０、配列番号３５２及び３６１、配列番号３５２及び３６２、配列番号３５２及び４０７、配列番号３５２及び４０８、配列番号３５２及び４０９、配列番号３５２及び４１０、配列番号４３０及び３５７、配列番号４３０及び３５８、配列番号４３０及び３５９、配列番号４３０及び３６０、配列番号４３０及び３６１、配列番号４３０及び３６２、配列番号４０７及び４０９、配列番号４０７及び４０８、配列番号４０８及び４１０、又は配列番号４０９及び４１０のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む。
一部の実施形態では、キットは、融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド又はそれを発現する１つ以上のウイルスベクターを含み、融合ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順番で、任意選択で１つ以上のリンカーによって結合又は接続された、配列番号２０１、７８、１０７、９６、２２９、１７２、３２７、６、３３３、２４３、３３１、１９２、２６５、３１１、１３７、１５、１２３、３０、３３６、３０２、１５３、２１９、２９８、１２１、２３０、２４０、６０、２４１、２７６、１１３、９９、２１、２１７及び２１５、配列番号７８、２９６、１、３３９、１９７、３２９、２３２、３２３、３０３、２３４、９０、２６１、２７４、２３８、２１１、３２５、１３７、２２７、２０９、１９０、３４１、５７、２２５、２７、２１０、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００、又は配列番号２９６、１、７８、１９７、３３９、２２７、２６１、２７４、２３８、３２５、１３７、３２９、３０３、２３４、９０、２３２、２７、５７、２２５、３２３、１９０、３４１、１１９、１９、１６５、３３４、１１７、１５３、１０、９７及び３００のポリペプチドセグメントを含むか、又はそれらからなる。
一部の実施形態では、キットは、融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド又はそれを発現する１つ以上のウイルスベクターを含み、融合ポリペプチドは、配列番号３６７～３７７、４１１、４２２～４２４及び４３１～４３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３６７～３７７、４１１、４２２～４２４及び４３１～４３５のうちのいずれか１つと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である配列を含むか、又はそれからなる。
一部の実施形態では、キットは、１つ以上の追加の治療薬の１つ以上の単位用量を更に含む。例えば、一部の実施形態では、キットは、１つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む。一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニスト又は活性化因子は、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ５アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、及びＴＬＲ９アゴニストからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ＧＳ９６２０（ヴェサトリモド）、Ｒ８４８（レシキモド）、ＤＳ－０５０９、ＬＨＣ－１６５及びＴＭＸ－１０１（イミキモド）からなる群から選択され、かつ／又はＴＬＲ８アゴニストが、ＧＳ－９６８８、Ｒ８４８（レシキモド）、ＣＶ８１０２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）及びＮＫＴＲ－２６２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、ＡＳＴ－００８、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、チルソトリモド及びＰＵＬ－０４２からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは病原体活性化分子パターン（ＰＡＭＰ）、シトシン－リン酸－グアノシン（ＣｐＧ）オリゴデオキシヌクレオチド、及び免疫刺激ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ、例えば、ＣＶ８１０２）から選択される非コード免疫刺激ポリヌクレオチドを含む。
一部の実施形態では、キットは、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮγ、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２；別名、ＧＭ－ＣＳＦ）及びＦＬＴ３ＬＧから選択されるインターロイキンの１つ以上のインターロイキン受容体アゴニスト、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧ、並びにそれらの組み合わせ及び機能的バリアントからなる群から選択される１つ以上のサイトカインを含む。
一部の実施形態では、キットは、阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアンタゴニスト又は阻害剤、及び／又は刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の活性化因子若しくはアゴニストを含む。一部の実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、ＣＤ２７、ＣＤ７０と、ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧと、ＣＤ４７、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、膜貫通及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）と、ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）と、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）と、Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）と、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）と、ナチュラルキラー細胞細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６）と、ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７）と、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）と、誘導性Ｔ細胞共刺激剤リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）と、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）と、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０），ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ）と、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）と、ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））と、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ）と、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）と、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）と、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）と、ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）と、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）と、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）と、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８と、ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）と、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）と、ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）と、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を含むＴ細胞免疫受容体と、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有４（ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４）と、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）と、ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）と、リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）と、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０）と、リンパ球抗原９（ＬＹ９、ＣＤ２２９、ＳＬＡＭＦ３）と、ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２）と、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９）と、ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬＢＰ１）と、ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２）と、ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３）と、レチノイン酸初期転写物１Ｅ（ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４）と、レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５）と、レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ；ＵＬＢＰ６）と、リンパ球抗原３（ＣＤ２２３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）と、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）と、からなる群から選択される。一部の実施形態では、キットは、１つ以上のＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤、アンタゴニスト、又は阻害剤を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）と、プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）と、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）と、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）と、ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）と、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）と、Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）と、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）と、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）と、ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））と、ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）と、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を含むＴ細胞免疫受容体と、リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）と、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）と、ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、からなる群から選択される。リリルマブは、ＫＩＲ２ＤＬ１／２Ｌ３受容体に結合し、それを遮断する例示的な抗体である。一部の実施形態では、キットは、１つ以上のＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、ＣＤ２７、ＣＤ７０と、ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧと、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）と、誘導性Ｔ細胞共刺激剤リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）と、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）と、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）と、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８と、ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）と、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）と、からなる群から選択される。一部の実施形態では、キットは、１つ以上のＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤、アンタゴニスト、又は阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）、例えば、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１、ＣＤ９４）と、からなる群から選択される。一部の実施形態では、キットは、１つ以上のＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む。一部の実施形態では、ＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、ＣＤ１６、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）と、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）と、から選択される。一部の実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）又はＣＴＬＡ４のタンパク質阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ４のタンパク質阻害剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４（ザリフレリマブ）、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、及びＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）のタンパク質阻害剤又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、ＡＢ１２２（ジンバレリマブ）、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４（バルスティリマブ）、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ジェノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－
１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、及びＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）からなる群から選択される。一部の実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）又はＣＴＬＡ４の小分子阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４又はＰＤＣＤ１の小分子阻害剤は、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ４の小分子阻害剤は、ＢＰＩ－００２を含む。
１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、及びＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）からなる群から選択される。一部の実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）又はＣＴＬＡ４の小分子阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＣＤ２７４又はＰＤＣＤ１の小分子阻害剤は、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ４の小分子阻害剤は、ＢＰＩ－００２を含む。
一部の実施形態では、キットは、１つ以上の抗ウイルス剤を含む。一部の実施形態では、１つ以上の抗ウイルス剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ進入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、及びカプシド阻害剤からなる群から選択される。
任意選択で、かかる容器には、医薬品又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知を任意に付随させることができ、かかる通知は、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売についての機関による承認を反映する。
９．抗ウイルス免疫応答を促進するのに有用な融合ポリペプチドを設計する方法
９．抗ウイルス免疫応答を促進するのに有用な融合ポリペプチドを設計する方法
１つ以上のウイルス抗原に対するヒトにおける免疫応答を誘導することができるワクチン構築物又は免疫原を設計するための方法が提供される。免疫原性融合ポリペプチドは、コンピューターによる工程と、実験による工程と、手作業による工程との組み合わせを用いて設計され、高可変ウイルスに対する免疫応答を誘導するために使用され得る。この設計方法は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エボラウイルス、ジカウイルス、及びチクングニアウイルスを含むが、これらに限定されない、所望の標的ウイルスの１つ以上のウイルス抗原に対してヒトにおいて免疫応答を誘導することができる免疫原を創出するために適用され得る。異なる実装形態では、方法は、（１）本明細書では「集団」構築物又は抗原と称される、広範な集団の最大エピトープカバレッジ、（２）本明細書では「ＨＬＡ制限」構築物又は抗原と称される、ＨＬＡ対立遺伝子の定義されたセットを共有する個体群の最大エピトープカバレッジ、又は（３）本明細書では「個別化」構築物又は抗原と称される、ウイルスの特有の相補体を含む、ウイルス内の患者内変動を考慮することによる、感染した個体のウイルスの最大エピトープカバレッジのために設計されたワクチン構築物を提供する。好ましくは、構築物の各々を含むセグメントは、１つ以上のＭＨＣクラスＩ及び／又はＭＨＣクラスＩＩ Ｔ細胞エピトープを表す。したがって、セグメントは、本明細書では、組み合わせられ、免疫原性融合ポリペプチドに組み立てることができる、集団、ＨＬＡ制限、又は個別化エピトープと称され得る。
工程の大部分をインシリコで実行することができるが、一部の工程は、手動で実行することができ（例えば、特定のポリペプチド配列の包含及び／又は排除選択；１つ以上のリンカーの選択）、実験データ（例えば、実験的に決定されたＭＨＣクラスＩＩエピトープ）に基づく情報を組み込んでもよい。入力情報は、ウイルス配列データセット（例えば、ＨＩＶの場合、内部及び公的に入手可能なＨＩＶ集団データセット）である。以下の図１及び表Ｍのフローチャートに要約されるように、ワクチン設計方法は、以下の工程のうちの少なくとも２つ（例えば、少なくとも３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つ）を含む。１．保存領域を識別する。すべての９個のアミノ酸セグメント（９ｍｅｒ）は、潜在的なＴ細胞エピトープとして天然に存在するウイルス配列において考慮される。患者間のウイルス集団にわたって少なくとも８０％の保存を有する９ｍｅｒ位置は、保存領域として特定され、更なる分析のために含まれる。２．保存領域から二価配列を構築する。これは、グラフベースのアルゴリズムを用いることによって行うことができる。９ｍｅｒは、天然に存在する９ｍｅｒの最大数を含むように保存領域から組み立てられる。３．保存領域内の患者内多様性を識別する。これは、深層配列決定データを使用して行うことができる。４．ヒトＭＨＣ対立遺伝子に対する特定されたポリペプチドセグメントの結合を予測する。５．より長いペプチドセグメント（例えば、ヒトＭＨＣクラスＩ分子に結合すると予測されるポリペプチドセグメントを含む１５～２６アミノ酸長）を生成する。６．ＭＨＣクラスＩＩに結合するように予測又は示されたポリペプチドセグメントを含む。７．宿主（例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ）タンパク質と高い配列同一性（例えば、交差認識）を有するポリペプチドセグメントを評価及び除去する。８．接合部におけるヒト認識可能なネオエピトープの創出を低減又は回避するために、ポリペプチドセグメントを配置する。これは、ＭＨＣクラスＩ結合及び宿主（例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ）タンパク質との交差認識について、接合部周辺の９ｍｅｒを評価することによって行われ得る。
エピトープカバレッジを改善することに加えて、本明細書に記載の方法は、最終ワクチン構築物に組み込むために特定される集団、ＨＬＡ制限、又は個別化エピトープの中から最も免疫原性のエピトープを選択することを更に提供する。一態様では、これらの方法は、ＭＨＣペプチド結合親和性のために、集団、ＨＬＡ制限、又は個別化構築物の候補ポリペプチドセグメントのセットをスクリーニングすることを含む。ＭＨＣ結合親和性は、１つ以上のアルゴリズムを使用して予測することができる。例示的な予測アルゴリズムには、ＮｅｔＭＨＣ（Ｖｉｔａ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２０１５ ４３：Ｄ４０５－Ｄ４１２）、ＮｅｔＭＨＣｐａｎ（Ａｎｄｒｅａｔｔａ ａｎｄ Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２０１６ ３２：５１１－５１７）、及びＭＨＣｆｌｕｒｒｙ（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔ ２０１８ ７：１２－１３２）が含まれる。他のＴ細胞エピトープ予測ツールは、例えば、Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｔｒｉｎｃａｄｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｓ．２０１７ Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ２６８０１６０から公的に入手可能である。ＭＨＣ結合ペプチドを特定するための追加の方法には、例えば、米国特許第１０，０５５，５４０号、国際公開第２０１９／１０４２０３号、及びＢｕｌｉｋ－Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０１９ ３７：５５に記載の「ＥＤＧＥ」ツールに記載されているように、機械学習ツールを用いるものが含まれる。
一部の実装形態において、本開示は、すべての潜在的なＴ細胞エピトープの数学的に決定され改善されたカバレッジを提供することによってウイルスプロテオーム（例えば、ＨＩＶプロテオーム）の固有の多様性を捕捉すること、及び構築されたポリペプチドの対の各ポリペプチド中のエピトープが、例えば、天然に存在するウイルスプロテオームにおいて見出されるのと同じ順序のポリペプチドセグメントを保持することによって、元の入力ウイルス配列の位置情報を保持することを確実にすることの両方のために設計された二価の集団又はＨＬＡ制限構築物を産生するための方法を提供する。したがって、結果として生じるポリペプチド対のエピトープは、天然に存在するウイルス配列のものとより厳密に類似し、それらの誘導するＴ細胞応答の可能性を増加させる。
一部の実装形態では、本開示は、宿主のＨＬＡ対立遺伝子の範囲にわたるエピトープ生成をモデリングすることによって、抗原処理及びＴ細胞認識を駆動する宿主遺伝的多様性を捕捉するように設計された二価ＨＬＡ制限構築物を産生するための方法を提供する。
一般に、本明細書に記載の方法は、グラフベースのアプローチを使用して、ウイルスプロテオーム配列の集団におけるすべてのＰＴＥのカバレッジに関して、数学的に決定され改善された潜在的なＴ細胞エピトープ（「ＰＴＥ」）のセットを最初に提供することを含む。ワクチン設計に対する類似のグラフベースのアプローチとは異なり、本明細書に記載のアプローチは、天然配列にも隣接する隣接するＰＴＥのみを使用して、接続されたＰＴＥのセグメントを構築する。これは、配列のソースセット内のＰＴＥの位置情報を保持する構築物を提供する。また、他のグラフベースのアプローチとは異なり、本明細書に記載の方法は同時に二価構築物を構築して、集団における最も高度に保存されたＰＴＥの最大カバレッジを提供する。結果は、天然配列内の保存されたエピトープと非常に類似する可能性が最も高い高度に保存されたＰＴＥを有利に最大化する初期の二価ワクチン構築物である。更に有利には、非常に保存されたＰＴＥのみを使用することは、高度に保存された配列がウイルス機能に不可欠である可能性が高いため、エスケープ変異体の可能性を低減する。
これらの方法によって産生された初期の二価構築物は、それ自体がワクチンとして使用され得るか、又は以下により詳細に記載されるように、ＨＬＡ制限構築物又は個別化構築物などの更なる構築物の基礎として機能し得る。
本明細書に記載の方法は、概して、本明細書で「保存分析」又は「保存アルゴリズム」と称されるプロセスを使用して、保存領域二価配列の特定から開始する。方法は、概して、本明細書で「保存歩行アルゴリズム」又は「ＣＷＡ」と称されるプロセスを使用して、天然配列からのＰＴＥの位置情報を保持しながら、最大エピトープカバレッジを有する二価ワクチン構築物を構築する工程を更に含む。したがって、一部の実装形態では、方法における初期工程は、選択されたウイルス遺伝子セットのウイルスプロテオーム中のすべての保存領域のセットを特定することである。ＨＩＶ－１に対する免疫応答を誘導するために融合ポリペプチドを設計するための実装形態では、ＨＩＶ－１ウイルス遺伝子のセットは、Ｇａｇ、Ｐｏｌ、Ｅｎｖ、及びＮｅｆのうちの２つ以上から選択される。一部の実装形態では、ウイルス遺伝子のセットは、Ｇａｇ、Ｐｏｌ、Ｅｎｖ、及びＮｅｆからなる。一部の実装形態では、ウイルス遺伝子のセットは、Ｇａｇ、Ｐｏｌ、及びＮｅｆからなる。一部の実装形態では、ウイルス遺伝子のセットは、Ｇａｇ及びＮｅｆ若しくはＰｏｌ及びＥｎｖ、又は唯一のＰｏｌからなる。
本明細書に記載の方法によれば、ウイルスプロテオーム配列の集団は、最初に参照配列、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ Ｎｏ．Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｋ０３４５５によって特定されたＨＩＶ参照配列ＨＸＢ２にアラインメントされる。Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｎｅｆ、及びＰｏｌ遺伝子によってコードされるポリペプチドの参照配列は、それぞれ、本明細書で配列番号４０３～４０６として提供される。ウイルスプロテオーム配列の初期入力又は「ソース」集団は、天然に存在するウイルスから得られた配列からなる。かかる配列は、例えば、ロスアラモス国立研究所、米国保健社会福祉省、及び国立衛生研究所によって維持されているＨＩＶデータベースから公的に入手可能である。本明細書に記載の方法の一部の実装形態では、ソースウイルス配列は、特定のウイルス基及び／又はクレードに対応する配列からなり得る。一部の実装形態では、保存された領域及び配列の特定を改善するために、入力ウイルス配列は、単一のウイルスクレード及び／又はグループに制限され得る。一部の実装形態では、入力ウイルス配列は、グループＭクレードＢ配列に制限される。
ソースウイルス配列の参照配列へのアラインメントは、複数のアラインメントアルゴリズム、例えば、高速フーリエ変換アルゴリズム、ＭＡＦＦＴを使用して達成され得る。Ｋａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３０（１４）：３０５９－６６．ベースＭＡＦＦＴソフトウェアは、公的に入手可能であり、例えば、Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ（ＢＳＤ）ライセンスの下で配布されている。
次に、コンサーティングアルゴリズムがアラインメントされた配列に適用される。第１のアミノ酸位置から出発するアラインメント中の各配列について、方法は、１つのアミノ酸位置を一度にシフトさせ、本明細書では「９ｍｅｒ」と称される、長さが９アミノ酸であるすべての可能なアミノ酸セグメントを創出する。したがって、アルゴリズムは、アラインメント中の各配列について、Ｎ末端アミノ酸から始まる９－アミノ酸部分配列（「９ｍｅｒ」）のセットを創出し、各部分配列は、先行する部分配列とアミノ酸８個分重複し、その結果、アラインメントの長さｌの各配列が（ｌ－８）の９ｍｅｒを含むようになる。
次に、各９ｍｅｒの位置について、方法は、最も一般的な２つの特有の９ｍｅｒ及びそれらの有病率を、ソースウイルスプロテオーム配列のアラインメントされたセットにおいて特定する。別の言い方をすれば、位置ｉで開始して、各位置における２つの最も一般的な固有の９ｍｅｒは、それらの頻度に基づいて特定され、アラインメント中の位置ｉで固有の９ｍｅｒが生じる回数をアラインメント中の配列の総数で割って計算される。
計算上、長さｌの各配列は、ｌ－８の９ｍｅｒを含有する。本発明者らは、位置ｉで開始するすべての９ｍｅｒをｓｉｊと定義し、頻度をｆｉｊ，ｊ＝１，２，３，．．．ｍと定義する。合計で、位置ｉにｍ個の固有の９ｍｅｒが存在する。各２つの固有の９ｍｅｒ（ｓｉｕ，ｓｉｖ）は、９ｍｅｒ対を構成することができ、その頻度は、ｆｉｕ＋ｆｉｖである。そして、各９ｍｅｒ自体は、（ｓｉｕ，ｓｉｕ）として９ｍｅｒ対を構成することができ、その頻度はｆｉｕである。したがって、合計で、各位置にｍ＋（ｍ－１）＋（ｍ－２）＋．．．＋２＋１＝ｍ＊（ｍ＋１）／２の９ｍｅｒ対がある。
次いで、この方法は、２つの最も一般的な９ｍｅｒのいずれかを含有するソースウイルスプロテオーム配列のアラインメントされたセットの割合を合計することによって、各９ｍｅｒの位置についての二価保存を計算する。これを行うために、「二価保存」は、２つの最も一般的な９ｍｅｒのいずれかを含むアラインメント中の配列の割合を合計することによって、各位置について計算される。本明細書で使用される場合、「二価保存」は、９ｍｅｒの位置における２つの最も一般的なもののいずれかとして、正確に同じ９個のアミノ酸セグメント（９ｍｅｒ）を含有する配列のパーセンテージを指す。
次に、所望の二価保存、例えば、８０％超又は９０％超の二価保存を有するアラインメント中の配列を抽出することによって、保存領域の新しいアラインメントが創出され、これは、位置ｉの最も一般的な２つの９ｍｅｒが、保存領域の新しいアラインメントにおいて９ｍｅｒの８０％超又は９０％超を占めることを意味する。別の言い方をすれば、この方法は、各位置における最も一般的な２つの９ｍｅｒの頻度の合計が特定のカットオフよりも大きいものとして、例えば、８０％超、又は９０％超として、新しいアラインメントにおける保存領域を識別する。したがって、この方法はまた、保存領域の新しいアラインメントにおける各位置における固有の９ｍｅｒの各対の頻度を計算する。
一部の実装形態では、９０％を超える保存を有する領域に制限し、３５アミノ酸未満の短いセグメントを除去するなど、保存領域に更なる選択基準を適用することができる。
この修正された保存領域のセットを使用して、方法の特定の実装形態は、ＣＷＡを適用して、二価配列構築物を構築する。ＣＷＡは、８個のアミノ酸の重複を共有する保存領域のアラインメントの隣接する位置に９ｍｅｒ対を接続する。
計算上、各９ｍｅｒｓは９個アミノ酸を含有する。本発明者らは、位置ｘからｙまでのアミノ酸部分配列を表すためにｓ［ｘ：ｙ］と記述し、合計でｙ－ｘ＋１個のアミノ酸：
ｓｉｕ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］
又は
ｓｉｕ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］を表す。
計算上、各９ｍｅｒｓは９個アミノ酸を含有する。本発明者らは、位置ｘからｙまでのアミノ酸部分配列を表すためにｓ［ｘ：ｙ］と記述し、合計でｙ－ｘ＋１個のアミノ酸：
ｓｉｕ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］
又は
ｓｉｕ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］を表す。
次に、アルゴリズムは、各９ｍｅｒ対がノードであり、隣接するノード間のエッジが、隣接する位置の接続された９ｍｅｒ対から形成され、各エッジの重みが下流の９ｍｅｒ対の周波数に等しい、有向非巡回グラフを作成する。この有向非巡回グラフは、位置Ｄｅ Ｂｒｕｊｉｎグラフである。かかるグラフは、例えば、Ｒｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２０１２ ２８：１８８－１９６に記載されているような、次世代配列決定データのアセンブリに関連して説明されている。この方法は更に、第１の位置にあるノードのすべてと接続するソースノードと、最後の位置にあるノードのすべてと接続するシンクノードとを追加する。次いで、重みは無効にされ、最適な経路はソースノードからシンクノードに見出され、最適な経路は、ソースノードからシンクノードへのすべてのパスの間のすべての９ｍｅｒ対の頻度の最大合計を有する経路として定義される。最適な経路を見つけるタスクは、例えば、Ｂｅｌｌｍａｎ－Ｆｏｒｄアルゴリズムを使用して実行される。一般に、Ｂｅｌｌｍａｎ－Ｆｏｒｄアルゴリズムは、エッジがそれらに関連付けられた方向を有する、エッジによって接続された頂点のセットから構成された重み付けされた有向グラフ内の単一のソース頂点から他の頂点のすべてまでの最短経路を計算する。計算工程は、以下のように要約することができる。
・（４－１）各９ｍｅｒ対をノードとして処理し、工程３の隣接するノード間のエッジを構築する。
・（４－２）ソースノードを追加し、それを第１の位置ですべてのノードと接続する。
・（４－３）シンクノードを追加し、それを最後の位置ですべてのノードと接続する。
・（４－４）各エッジの重みは、下流の９ｍｅｒ対の頻度に等しい。
・（４－５）すべての重みを無効にし、Ｂｅｌｌｍａｎ－Ｆｏｒｄアルゴリズムを使用して最適な経路を見出す。
・（４－１）各９ｍｅｒ対をノードとして処理し、工程３の隣接するノード間のエッジを構築する。
・（４－２）ソースノードを追加し、それを第１の位置ですべてのノードと接続する。
・（４－３）シンクノードを追加し、それを最後の位置ですべてのノードと接続する。
・（４－４）各エッジの重みは、下流の９ｍｅｒ対の頻度に等しい。
・（４－５）すべての重みを無効にし、Ｂｅｌｌｍａｎ－Ｆｏｒｄアルゴリズムを使用して最適な経路を見出す。
方法の更なる工程は、最適な二価９ｍｅｒ対経路に基づいて二価ワクチン配列を構築し、最適な二価９ｍｅｒ対経路内の隣接する位置にある２つの９ｍｅｒを、それらが８個のアミノ酸の重複を共有する場合に接続することである。二価構築物は、最適な二価９ｍｅｒ経路内の隣接する位置にある２つの９ｍｅｒを、それらが８個のアミノ酸の重複を共有する場合に接続し、それにより、一緒になって二価構築物を形成する接続された９ｍｅｒの２つの配列を創出することにより、構築される。接続された隣接する９ｍｅｒ対はすべて、８個のアミノ酸重複を有するため、それらは２つの配列に組み立てられる。例えば、１つの９ｍｅｒ対（ＡＩＩＩＩＩＩＩＳ（配列番号４６４），ＭＩＩＩＩＩＩＩＩ（配列番号４６５））は、別の９ｍｅｒ対（ＩＩＩＩＩＩＩＳＫ（配列番号４６６），ＩＩＩＩＩＩＩＩＲ（配列番号４６７））と接続され得、２つの配列（二価配列）ＡＩＩＩＩＩＩＩＳＫ（配列番号４６８）及びＭＩＩＩＩＩＩＩＩＲ（配列番号４６９）を作製し得る。
計算上、方法論は、以下の５つの基本工程を含む、位置Ｄｅ Ｂｒｕｊｉｎグラフベースの二価ワクチン配列設計アルゴリズムとして説明することができる。
工程１：すべての集団配列をアラインメントさせる。
工程２：各９ｍｅｒの位置について、すべての固有の９ｍｅｒ及びそれらの頻度を引き出し、頻度で９ｍｅｒ対のセットを構築する。計算上、長さｌの各配列は、ｌ－８の９ｍｅｒを含有する。本発明者らは、位置ｉで開始するすべての９ｍｅｒをｓｉｊと定義し、頻度をｆｉｊ，ｊ＝１，２，３，．．．ｍと定義する。合計で、位置ｉにｍ個の固有の９ｍｅｒが存在する。各２つの固有の９ｍｅｒ（ｓｉｕ，ｓｉｖ）は、９ｍｅｒ対を構成することができ、その頻度は、ｆｉｕ＋ｆｉｖである。そして、各９ｍｅｒ自体は、（ｓｉｕ，ｓｉｕ）として９ｍｅｒ対を構成することができ、その頻度はｆｉｕである。したがって、合計で、各位置にｍ＋（ｍ－１）＋（ｍ－２）＋．．．＋２＋１＝ｍ＊（ｍ＋１）／２の９ｍｅｒ対がある。
工程３：それらが競合アミノ酸を有しない場合、隣接する位置に９ｍｅｒ対を接続する。本明細書で使用される場合、「競合アミノ酸残基」は、２つの９ｍｅｒ間の重複位置における異なるアミノ酸残基を指す。各９ｍｅｒｓは９個アミノ酸を含有する。本発明者らは、位置ｘからｙまでのアミノ酸部分配列を表すためにｓ［ｘ：ｙ］と記述し、合計でｙ－ｘ＋１個のアミノ酸：
ｓｉｕ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］
又は
ｓｉｕ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］を表す。
ｓｉｕ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］
又は
ｓｉｕ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］を表す。
工程４：経路内のすべての９ｍｅｒの頻度の合計に関して、第１の９ｍｅｒ位置から最後の位置までの最適な経路を見出す。基本的なアイデアは、解決策が有向非巡回グラフにおける最小経路を見つける古典的なグラフ理論上の問題として最大カバレッジ二価ワクチン構築問題をモデル化することである。
工程５：最適な二価９ｍｅｒ対経路に基づいて二価ワクチン配列を構築し、８アミノ酸の重複を共有する場合に、最適な二価９ｍｅｒ対経路内の隣接する位置に２つの９ｍｅｒを接続する。例えば、以下のケースを検討する。
ケース１：ｓｉｕ［２：９］＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］である場合、ｓｉｕをｓｉ＋１ｐと接続し、ｓｉｖをｓｉ＋１ｑと接続する。
ケース２：ｓｉｕ［２：９］＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］である場合、ｓｉｕをｓｉ＋１ｑと接続し、ｓｉｖをｓｉ＋１ｐと接続する。
ケース３：ｓｉｕ［２：９］＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］及びｓｉｕ［２：９］＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］である場合、接続の選択は、自然配列における２つの接続の有病率に基づく。
入力配列におけるｓｉｘ及びｓｉ＋１ｙの共存の有病率をＣｉｘｙとして示す。
Ｃｉｕｐ＋Ｃｉｖｑ＞Ｃｉｕｑ＋Ｃｉｖｐの場合、ｓｉｕをｓｉ＋１ｐと接続し、ｓｉｖをｓｉ＋１ｑと接続する。
Ｃｉｕｑ＋Ｃｉｖｐ＞Ｃｉｕｐ＋Ｃｉｖｑの場合、ｓｉｕをｓｉ＋１ｑと接続し、ｓｉｖをｓｉ＋１ｐと接続する。
Ｃｉｕｐ＋Ｃｉｖｑ＝Ｃｉｕｑ＋Ｃｉｖｐである場合、位置ｉ－１及びｉにおける９ｍｅｒ対の共存の有病率を第１の位置までバックトラックし、組み合わせる。２つの異なる接続間に差がない場合、ランダムに１つ選ぶ。
ＨＬＡ制限構築物
ＨＬＡ制限構築物
一部の実装形態では、ワクチン構築物（例えば、一価、二価、又は多価）は、特定のＨＬＡ対立遺伝子又はＨＬＡ対立遺伝子のセットへの結合又は提示の確率を高めるように設計され得る。この実装形態施によれば、多価（例えば、二価）ポリペプチド中の各９ｍｅｒについてのＭＨＣ結合親和性は、ＮｅｔＭＨＣ又はＭＨＣｆｌｕｒｒｙのようなツールを使用して予測され得、そして目的の特定のＨＬＡ対立遺伝子に高い親和性で結合しない９ｍｅｒは、除外され得る。これらのツールは、公的に入手可能であり、例えば、Ｌｕｎｄｅｇａｒｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２００８ Ｊｕｌ １；３６（Ｗｅｂ Ｓｅｒｖｅｒ ｉｓｓｕｅ）：Ｗ５０９－１２及びＯ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ２０１８ ７：１２９－１３２に記載されている。追加の公的に利用可能なＴ細胞エピトープ予測ツールは、本明細書に記載のウイルスワクチン設計方法で使用することができ、例えば、Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｔｒｉｎｃａｄｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ（２０１７）２０１７：２６８０１６０（ＰＭＩＤ：２９４４５７５４）に記載されている。ＭＨＣクラスＩ結合エピトープを識別するための予測ツールには、例えば、ＭＡＰＰＰ、ＰＥＰＶＡＣ、ＥＰＩＳＯＰＴ、ＢＩＭＡＳ、Ｐｒｏｐｒｅｄ－１、ＥｐｉＪｅｎ、ＩＥＤＢ－ＭＨＣＩ、Ｎｅｔ ＭＨＣ、ＮｅｔＭＨＣｐａｎ、ｎＨＬＡｐｒｅｄ、ＮｅｔＣＴＬ、及びＷＡＰＰが含まれる。ＭＨＣクラスＩＩ結合エピトープを識別するための予測ツールには、例えば、ＥｐｉＤＯＣＫ、ＰＲＥＤＩＶＡＣ、ＥｐｉＴＯＰ、ＴＥＰＩＴＯＰＥ、Ｐｒｏｐｒｅｄ、ＩＥＤＢ－ＭＨＣＩＩ、ＩＬ４ｐｒｅｄ、ＭＨＣ２ＰＲＥＤ、ＮｅｔＭＨＣＩＩ、及びＮｅｔＭＨＣＩＩｐａｎが含まれる。ＭＨＣクラスＩ及び／又はＭＨＣクラスＩＩ結合エピトープを識別するための予測ツールには、例えば、ＭｏＴｉｆＳｃａｎ、Ｒａｎｋｐｅｐ、ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ、Ｖａｘｉｇｎ、ＭＨＣＰｒｅｄ、ＭＵＬＴＩＰＲＥＤ２、ＳＶＭＨＣ及びＳＶＲＭＨＣが含まれる。
一部の実装形態では、構築物は、ヒトプロテオーム交差認識分析を実施することによって、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔなどのヒトプロテオームデータベースに対して構築物中の９ｍｅｒのすべてを検索して、ヒトペプチドと特定のアミノ酸配列同一性、例えば、少なくとも５残基を有するか、又はヒトタンパク質とＴ細胞受容体（ＴＣＲ）に面する残基を共有する任意の９ｍｅｒを特定することを含む方法によって更に改善される。かかる９ｍｅｒは、その後、構築物から除外され得る。次いで、残りの９ｍｅｒすべてが、例えば、単一の連続した融合ポリペプチド内の複数のエピトープを連結する、「数珠玉構造」アプローチを使用して組み合わされる。例えば、Ｎｅｇａｈｄａｒｉｐｏｕｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ Ｇｅｎｅｔ Ｅｖｏｌ．（２０１８）５８：９６－１０９、Ｓｃｈｕｂｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ．２０１６ Ｊａｎ ２６；８（１）：９、Ｂｏｕｎｄｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１７ Ｄｅｃ ２；１３（１２）：２８２４－２８３６、Ｔｏｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．（１９９７）９４（２６）：１４６６０－５、及びＷｈｉｔｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．１９９３ Ｊａｎ；６７（１）：３４８－５２を参照されたい。代替の実装形態では、残りの９ｍｅｒの各々に最も保存された８個のアミノ酸セグメントが上流及び下流に隣接しており、２５個のアミノ酸長ペプチドを創出し、２５ｍｅｒのすべてが、例えば、「数珠玉構造」アプローチを使用して組み合わされる。
一部の実装形態では、ポリペプチドセグメントは、任意選択的に、接合部セグメントに関して、例えば、ＨＬＡ結合分析、ヒトプロテオーム交差認識分析、又はその両方を行うことによって、有害な接合部応答を低減又は回避するために再編成され得る。抗がんワクチンを設計する文脈において、新生抗原の接合部エピトープ提示を低減するための例示的な方法は、国際公開第２０１９／１０４２０３号に記載されている。
一部の実装形態では、保存領域は、（ｉ）短いポリペプチドセグメント、例えば、３５アミノ酸長以下、例えば、９～３５アミノ酸長のポリペプチドセグメントを除去すること、（ｉｉ）ヒトにおいて弱免疫原性又は非免疫原性であるセグメントを除去すること、（ｉｉｉ）所定の配列集団の中で、９０％未満の保存、特定の場合では８０％未満の保存されたセグメントを除去すること、（ｉｖ）例えば、ヒトにおいて免疫原性であることが既知であるＨＩＶ－１タンパク質、Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌからの追加のセグメントを含むこと、（例えば、ｈｉｖ．ｌａｎｌ．ｇｏｖ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ｍａｐｓ／ｍａｐｓ．ｈｔｍｌのエピトープマップ；Ｆｉｓｃｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．（２００７）１３（１）：１００－６、及びＡｄｄｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ，（２００３）７７（３）：２０８１－９２）を参照されたい）の工程のうちの１つ以上をインシリコで実行することによって更に定義される。
一部の実装形態では、隣接するポリペプチドセグメントは、上記のように、リンカー配列で任意選択的に分離され得る。一部の実装形態では、リンカー配列又は配列は、切断可能リンカーを含み、任意選択で、切断可能リンカーに隣接して位置する追加のリンカー配列を更に含む。追加のリンカーは、上記及び本明細書に記載されるように、別の切断可能リンカー、ポリアラニンリンカー、ポリグリシンリンカー、可動性リンカー、又は剛性リンカーであり得る。一部の実施形態では、フューリン認識部位は、２Ａ切断可能リンカーに先行するか、又はそのＮ末端に位置付けられる。リンカー配列が、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）切断可能ペプチド、ＦＭＤＶ２Ａ、又はそれらの誘導体を含む特定の実装形態では、追加のリンカー配列は、ＲＥＫＲ配列（配列番号３８２）、又はその誘導体であり得る。一部の実装形態では、リンカーは、短いポリアラニンペプチド、例えば、２～４個のアラニン残基からなるペプチド（配列番号４７０）、又は配列ＡＡＹ（配列番号３７９）若しくはＡＡＸ（配列番号３８０）を有するペプチドから選択され、Ｘは、任意のアミノ酸残基である。
一部の実装形態では、リンカーは、二価ポリペプチドの各隣接する保存領域の間に挿入される。一部の実装形態では、例えば、有害な接合部エピトープが創出されない場合、ポリペプチド中の同じタンパク質の隣接するセグメント間にリンカーは挿入されない。リンカーは、異なるタンパク質の隣接するセグメント間に挿入され得る。
個別化構築物
個別化構築物
一部の実装形態では、本開示は、個別化構築物を産生するための方法を更に提供する。一般に、個別化構築物は、保存領域を定義し、患者内ウイルス多様性を網羅する十分なＴ細胞エピトープを生成するために参照集団のセグメントを修飾するために、対象自身のウイルス分離株（ＤＮＡ又はＲＮＡ）の配列多様性を考慮する集団ベースのワクチン構築物で始まる。したがって、方法は、特定の患者に感染するウイルスのウイルス多様性をポリペプチド配列が占める最終ワクチン構築物を提供する。これを行うために、方法は、個々の患者の深層配列決定データを分析して、上記の方法を使用して得られた二価ワクチン構築物によってカバーされた保存領域の各位置内の患者内ウイルス配列変動性を定義することを含む。本質的に、方法は、対象内に存在するウイルス準種バリアントを識別し、初期二価ワクチン構築物を修飾してこの多様性を反映し、個体のＨＬＡ対立遺伝子による提示を改善しながら、エスケープ変異体のリスクを更に低減することを含む。
初期工程では、深層配列決定リードが組み立てられて、ＨＸＢ２などの参照配列にマッピングされる対象特異的コンセンサス配列を創出する。参照構築物、すなわち、上記の方法に従って調製された集団構築物の対応する配列によってカバーされた保存領域内の各９ｍｅｒの位置で、その位置を完全にカバーする複数の配列リードからの対応する部分配列を抽出し、９個のアミノ酸配列（９ｍｅｒ）に変換する。次に、十分に多数の配列決定リード、例えば、少なくとも約１０００リードによってカバーされるそれらの位置における９ｍｅｒは、それらがカバーされる配列決定リードの少なくとも閾値割合、例えば、少なくとも約１％で存在するという条件で抽出される。抽出された９ｍｅｒ部分配列は、参照二価構築物の配列にアラインメントされ、ミスマッチが決定される。
一部の実装形態では、方法は、ＨＬＡ対立遺伝子の個々の宿主のセットによる提示の可能性に基づいて、実際のエピトープとして機能し得る領域を識別することを更に含む。宿主ＨＬＡへの結合の可能性は、予測アルゴリズムを使用して確認され得る。かかるアルゴリズムは、例えば、対立遺伝子当たりのペプチド結合をモデル化する深層学習モデルを開発するために、公的に入手可能なデータベースを使用して設計されている。これは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）認識を調節する際の抗原バリアントの潜在的影響を定義するか、又はエスケープバリアントとしてペプチドを特定可能な、インシリコの、公開済み及び／又は実験的インビトロＴ細胞プライミングデータと組み合わせることができる。
一部の実装形態では、方法は、既存のエスケープバリアントを有する配列を除外することを更に含む。例えば、既知であるか、又はエスケープバリアントとして実験的に定義された患者内９ｍｅｒバリアントはまた、ＮｅｔＭＨＣ、ＮｅｔＭＨＣｐａｎ、ＭＨＣｆｌｕｒｒｙ、又は上述の他の同様のツールなどのツールを使用して決定されるように、ＭＨＣに結合すると予測される場合、除外され得る。更に、二価ワクチン構築物に含まれていないが、その構築物によって覆われた場所にマッピングされている任意の９ｍｅｒバリアントが特定され、９ｍｅｒバリアントが対象のＨＬＡ対立遺伝子に対して低結合親和性を有すると予測され、９ｍｅｒの場所は、エスケープを避けるために二価ワクチン構築物から除去する必要があり得る。排除のための可能なエスケープバリアントはまた、例えば、エスケープバリアントの既存の知識、ペプチド予測モデル、免疫ペプチドーム分析及びインビトロＴ細胞認識データを使用して決定され得る。
上述のように、この方法は、感染対象から得られたウイルスプロテオーム配列を分析することを含む。一部の実装形態では、方法は、任意選択的に、対象からウイルスＲＮＡ又はＤＮＡの試料を得る工程を更に含み得る。試料は、血漿試料又は血液試料、例えば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）又はリンパ組織を含む又は濃縮された試料であり得る。試料は、抗レトロウイルス療法（「ｐｒｅＡＲＴ」）又はＡＲＴ後の対象から得ることができる。試料は、血漿ウイルスＲＮＡ、プロウイルスＤＮＡ、インタクトなプロウイルス性ウイルスＤＮＡ、及びリザーバウェルウイルスのうちの１つ以上を含み得る。一部の実装形態では、試料は、ＨＩＶ感染治療未経験対象から得られる。一部の実装形態では、試料は、ＡＲＴ後の対象から得られる。
一部の実装形態では、方法は、対象、例えば血清試料から得られた生体試料からウイルスＲＮＡ又はＤＮＡを単離し、ウイルスＤＮＡを配列決定することを更に含み得る。
配列決定工程は、対象コンセンサス配列を創出するための複数の配列決定リードのアセンブリと、複数のリード内の各リードを対象コンセンサス配列にアラインメントさせることと、対象のアラインメントされたリードを参照配列にマッピングして、配列座標を得ることと、を更に含み得る。参照配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ Ｎｏ．Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｋ０３４５５によって特定されるＨＩＶ参照配列ＨＸＢ２であり得る。ＨＸＢ２参照タンパク質Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｎｅｆ、及びＰｏｌのポリペプチド配列は、本明細書で配列番号４０３～４０６として提供される。
以下の実施例は、例示するために提供されるが、特許請求される発明を限定するものではない。
実施例１
二価ワクチン構築物を生成するための保守分析及び保存された歩行分析（ＣＷＡ）の図示された実装形態
実施例１
二価ワクチン構築物を生成するための保守分析及び保存された歩行分析（ＣＷＡ）の図示された実装形態
この実施例は、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ、Ｇａｇ、Ｎｅｆ、及び／又はＰｏｌ遺伝子によってコードされる保存されたタンパク質領域に基づいて二価ワクチン構築物を生成するための、保存分析及びＣＷＡの特定の実装形態による集団ベースの二価ポリペプチド構築物の設計について説明する。
最初に、方法は、選択されたウイルス遺伝子セットのウイルスプロテオーム中のすべての保存領域のセットを識別する。この例では、ウイルス遺伝子のセットは、ＨＩＶ－１ Ｇａｇ、Ｐｏｌ、及びＮｅｆからなる。
コンセンサスアルゴリズムとＣＷＡとの組み合わせは、図３に示される以下の５つの基本工程を含む、位置Ｄｅ Ｂｒｕｊｉｎグラフベースの二価ワクチン配列設計アルゴリズムとして説明することができる。
工程１：ソースウイルスプロテオーム配列のセットを参照配列にアラインメントさせる。
工程１：ソースウイルスプロテオーム配列のセットを参照配列にアラインメントさせる。
工程１では、ウイルスプロテオーム配列のソース集団は、参照配列にアラインメントされる。この例では、使用された参照配列は、ＧｅｎＢａｎｋ Ｎｏ．Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｋ０３４５５によって特定されたＨＩＶ－１ ＨＸＢ２であった。ＨＸＢ２参照ポリペプチドＥｎｖ、Ｇａｇ、Ｎｅｆ、及びＰｏｌのアミノ酸配列は、本明細書でそれぞれ配列番号４０３、４０４、４０５及び４０６として提供される。ウイルスプロテオーム配列のソース集団は、天然に存在するウイルスから得られた配列からなる。かかる配列は、例えば、ロスアラモス国立研究所、米国保健社会福祉省、及び国立衛生研究所（ｈｉｖ．ｌａｎｌ．ｇｏｖ）によって維持されているＨＩＶデータベースから公的に入手可能であり、これらは、本実施例における配列のソース集団に使用されたデータベースであった。例示の目的で、本発明者らは、ウイルス配列のサブセット、ここではグループＭクレードＢの配列に関する分析に焦点を当てた。アラインメントは、複数のアラインメントアルゴリズム、具体的には高速フーリエ変換アルゴリズム、ＭＡＦＦＴを使用して行われた。Ｋａｔｏｈ，ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３０（１４）：３０５９－６６。ベースＭＡＦＦＴソフトウェアは、公的に入手可能であり、例えば、Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ（ＢＳＤ）ライセンスの下で配布されている。
工程２：各９ｍｅｒの位置について、すべての固有の９ｍｅｒ及びそれらの頻度を引き出し、頻度で９ｍｅｒ対のセットを構築する。
工程２：各９ｍｅｒの位置について、すべての固有の９ｍｅｒ及びそれらの頻度を引き出し、頻度で９ｍｅｒ対のセットを構築する。
工程２では、アラインメント配列のセットに保存アルゴリズムを適用する。Ｎ末端の第１のアミノ酸から出発するアラインメント中の各配列について、アルゴリズムは、「９ｍｅｒ」と称される、長さが９アミノ酸であるすべての可能なアミノ酸セグメントのセットを創出するために１つのアミノ酸位置をシフトさせる。したがって、アルゴリズムは、アラインメント中の各配列について、Ｎ末端アミノ酸から始まる９－アミノ酸部分配列（「９ｍｅｒ」）のセットを創出し、各部分配列は、先行する部分配列とアミノ酸８個分重複し、その結果、アラインメントの長さｌの各配列が（ｌ－８）の９ｍｅｒを含むようになる。
次に、各９ｍｅｒの位置について、方法は、最も一般的な２つの特有の９ｍｅｒ及びそれらの有病率を、ソースウイルスプロテオーム配列のアラインメントされたセットにおいて特定する。別の言い方をすれば、位置ｉで開始して、各位置における２つの最も一般的な固有の９ｍｅｒは、それらの頻度に基づいて特定され、アラインメント中の位置ｉで固有の９ｍｅｒが生じる回数をアラインメント中の配列の総数で割って計算される。
計算上、長さｌの各配列は、ｌ－８の９ｍｅｒを含有する。本発明者らは、位置ｉで開始するすべての９ｍｅｒをｓｉｊと定義し、頻度をｆｉｊ，ｊ＝１，２，３，．．．ｍと定義する。合計で、位置ｉにｍ個の固有の９ｍｅｒが存在する。各２つの固有の９ｍｅｒ（ｓｉｕ，ｓｉｖ）は、９ｍｅｒ対を構成することができ、その頻度は、ｆｉｕ＋ｆｉｖである。そして、各９ｍｅｒ自体は、（ｓｉｕ，ｓｉｕ）として９ｍｅｒ対を構成することができ、その頻度はｆｉｕである。したがって、合計で、各位置にｍ＊（ｍ＋１）／２の９ｍｅｒ対がある。
次いで、この方法は、２つの最も一般的な９ｍｅｒのいずれかを含有するソースウイルスプロテオーム配列のアラインメントされたセットの割合を合計することによって、各９ｍｅｒの位置についての二価保存を計算する。これを行うために、「二価保存」は、２つの最も一般的な９ｍｅｒのいずれかを含むアラインメント中の配列の割合を合計することによって、各位置について計算される。
次に、所望の二価保存を有するアラインメント中の配列を抽出することによって、保存領域の新しいアラインメントが創出される。この実施例では、８０％超又は９０％超の二価保存を使用した。これは、位置ｉの最も一般的な２つの９ｍｅｒが、保存領域の新しいアラインメントにおいて、その位置において９ｍｅｒの８０％超又は９０％超を占めることを意味する。別の言い方をすれば、この方法は、各位置における最も一般的な２つの９ｍｅｒの頻度の合計が特定のカットオフよりも大きいものとして、例えば、８０％超、又は９０％超として、新しいアラインメントにおける保存領域を識別する。したがって、この方法はまた、保存領域の新しいアラインメントにおける各位置における固有の９ｍｅｒの各対の頻度を計算する。
これは、図４Ａにグラフで示されている。図４Ａは、各々が第１の９ｍｅｒ内の単一のアミノ酸変異を有する、１０個の入力天然配列の仮想セットを示している。１０個の配列のセットにわたって、第３のアミノ酸位置に「Ｌ」を有する９ｍｅｒは６回生じ、その位置に「Ｉ」を有する９ｍｅｒは３回生じ、その位置に「Ｉ」を有するが第１の位置に異なるアミノ酸を有する９ｍｅｒは１回生じる。したがって、保存アルゴリズムは、合わせるとアラインメントされた配列の集団内のその位置で可能な９ｍｅｒの９０％を占める、２つの最も一般的な９ｍｅｒを選択する。
この分析を使用して、集団中のすべてのタンパク質配列にわたる各位置における高度に保存された９ｍｅｒの分布を決定することができる。これは、図４Ｂにグラフで示されている。プロットは、Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓ ＨＩＶ配列データベースから得られた９，８４６グループＭクレードＢ入力配列中のＧａｇ遺伝子ｐ２４タンパク質によってコードされるタンパク質についての保存分布を示している。ｙ軸は、二価の保存を示し、ｘ軸は、参照配列に対する９ｍｅｒの位置、ＨＸＢ２からのＧａｇ ｐ２４を示している。グラフの上部にわたって、水平バーは、各位置で２つの最も一般的な９ｍｅｒを使用して、少なくとも８０％の二価保存を有するものとして保存された領域を示している。正方形の暗い灰色の線は、最も一般的な２つの９ｍｅｒを使用して各位置で二価の保存をプロットし、ダイヤモンドを有する淡灰色の線は、各位置で最も一般的な９ｍｅｒのみを使用して保存を示している。この分析は、２つの最も一般的な９ｍｅｒの使用が、入力集団を有する構造的に保存された配列の特定を改善することを実証している。
本発明者らは、次に、９０％を超える二価保存を有する領域に制限すること、及び３５アミノ酸未満の短いセグメント（例えば、９～３５アミノ酸長のセグメント）を除去することを含む、保存領域を規定するための更なる選択基準を適用した。
また、少なくとも８０％の二価保存を有し、特に参照配列ＨＸＢ２＿Ｋ０３４５５のアミノ酸６４～９９に対応するＮｅｆの領域に非常に免疫原性であることが既知である、ある特定の領域からいくつかの追加のセグメントを含んでいた（例えば、ｈｉｖ．ｌａｎｌ．ｇｏｖ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ｍａｐｓ／ｍａｐｓ．ｈｔｍｌのエピトープマップ；Ｆｉｓｃｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．（２００７）１３（１）：１００－６、及びＡｄｄｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ，（２００３）７７（３）：２０８１－９２）を参照されたい）。
工程３：９ｍｅｒ対を、それらが競合アミノ酸を有しない場合、隣接する位置において接続する。
工程３：９ｍｅｒ対を、それらが競合アミノ酸を有しない場合、隣接する位置において接続する。
この修飾されたセットの保存領域を使用して、ＣＷＡを適用して、二価配列構築物を構築する。ＣＷＡは、８個のアミノ酸の重複を共有する保存領域のアラインメントの隣接する位置に９ｍｅｒ対を接続する。
計算上、各９ｍｅｒｓは９個アミノ酸を含有する。本発明者らは、位置ｘからｙまでのアミノ酸部分配列を表すためにｓ［ｘ：ｙ］と記述し、合計でｙ－ｘ＋１個のアミノ酸：
ｓｉｕ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］
又は
ｓｉｕ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］を表す。
工程４：経路内のすべての９ｍｅｒの頻度の合計に関して、第１の９ｍｅｒ位置から最後の位置までの最適な経路を見出す。
ｓｉｕ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］
又は
ｓｉｕ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］を表す。
工程４：経路内のすべての９ｍｅｒの頻度の合計に関して、第１の９ｍｅｒ位置から最後の位置までの最適な経路を見出す。
工程４では、アルゴリズムは、各９ｍｅｒ対がノードであり、隣接するノード間のエッジが、隣接する位置の接続された９ｍｅｒ対から形成され、各エッジの重みが下流の９ｍｅｒ対の周波数に等しい、有向非巡回グラフを作成する。この有向非巡回グラフは、位置Ｄｅ Ｂｒｕｊｉｎグラフである。かかるグラフは、例えば、Ｒｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ（２０１２）２８：１８８－１９６に記載されているような、次世代配列決定データのアセンブリに関連して説明されている。
本実施例では、ソースノードを追加し、それを第１の位置のノードのすべてと接続する。また、シンクノードを追加し、それを最後の位置のすべてのノードと接続する。有向グラフでは、ソースノードはアウトフローのみを有するノードであり、シンクノードはインフローのみを有するノードである。ここで、ソースノードは、第１の位置のすべての９ｍｅｒ対ノードに接続するダミーノードであり、シンクノードは、最後の位置のすべての９ｍｅｒ対ノードに接続するダミーノードである。
次いで、すべての重みを無効にし、ソースノードからシンクノードへの最適な経路を見つけ、最適な経路は、すべての９ｍｅｒ対の頻度の合計に関して定義される。最適な経路を見つけるタスクは、例えば、Ｂｅｌｌｍａｎ－Ｆｏｒｄアルゴリズムを使用して実行される。一般に、Ｂｅｌｌｍａｎ－Ｆｏｒｄアルゴリズムは、重み付けされた有向グラフ内の単一のソース頂点から他の頂点のすべてまでの最短経路を計算する。有向グラフは、エッジがそれらに関連付けられた方向を有するエッジによって接続された頂点のセットから構成されている。
計算上、基本的なアイデアは、解決策が有向非巡回グラフにおける最小経路を見つける古典的なグラフ理論上の問題として最大カバレッジ二価ワクチン構築問題をモデル化することである。計算工程は、以下のように要約することができる。
・（４－１）各９ｍｅｒ対をノードとして処理し、工程３の隣接するノード間のエッジを構築する。
・（４－２）ソースノードを追加し、それを第１の位置ですべてのノードと接続する。
・（４－３）シンクノードを追加し、それを最後の位置ですべてのノードと接続する。
・（４－４）各エッジの重みは、下流の９ｍｅｒ対の頻度に等しい。
・（４－５）すべての重みを無効にし、Ｂｅｌｌｍａｎ－Ｆｏｒｄアルゴリズムを使用して最適な経路を見出す。
工程５：最適な二価９ｍｅｒ対経路に基づいて二価ワクチン配列を構築し、最適な二価９ｍｅｒ対経路内の隣接する位置にある２つの９ｍｅｒを、それらが８個のアミノ酸の重複を共有する場合に接続する。
・（４－１）各９ｍｅｒ対をノードとして処理し、工程３の隣接するノード間のエッジを構築する。
・（４－２）ソースノードを追加し、それを第１の位置ですべてのノードと接続する。
・（４－３）シンクノードを追加し、それを最後の位置ですべてのノードと接続する。
・（４－４）各エッジの重みは、下流の９ｍｅｒ対の頻度に等しい。
・（４－５）すべての重みを無効にし、Ｂｅｌｌｍａｎ－Ｆｏｒｄアルゴリズムを使用して最適な経路を見出す。
工程５：最適な二価９ｍｅｒ対経路に基づいて二価ワクチン配列を構築し、最適な二価９ｍｅｒ対経路内の隣接する位置にある２つの９ｍｅｒを、それらが８個のアミノ酸の重複を共有する場合に接続する。
工程５では、二価構築物は、最適な二価９ｍｅｒ経路内の隣接する位置にある２つの９ｍｅｒを、それらが８個のアミノ酸の重複を共有する場合に接続し、それにより、一緒になって二価構築物を形成する接続された９ｍｅｒの２つの配列を創出することにより、構築される。接続された隣接する９ｍｅｒ対はすべて、８個のアミノ酸重複を有するため、それらは２つの配列に組み立てられる。例えば、１つの９ｍｅｒ対（ＡＩＩＩＩＩＩＩＳ（配列番号４６４），ＭＩＩＩＩＩＩＩＩ（配列番号４６５））は、別の９ｍｅｒ対（ＩＩＩＩＩＩＩＳＫ（配列番号４６６）、ＩＩＩＩＩＩＩＩＲ（配列番号４６７））と接続され得、２つの配列（二価配列）ＡＩＩＩＩＩＩＩＳＫ（配列番号４６８）及びＭＩＩＩＩＩＩＩＩＲ（配列番号４６９）を作製し得る。
この方法を図５Ａ～図５Ｃにグラフで示している。図５Ａは、第１の位置で、２つの固有の９ｍｅｒ及び第２の隣接する位置３の固有の９ｍｅｒを有する９ソースウイルス配列の仮想セットを示している。各配列の頻度は、配列の右側に時間として示され、例えば、「ｘ５」は、配列がソースセットで５回発生することを意味する。図５Ｂは、各ノードが１つの二価９ｍｅｒ対である位置Ｄｅ Ｂｒｕｊｉｎグラフの構築を示している。隣接する位置における２つの二価９ｍｅｒ対が、８つのアミノ酸の重複を共有する場合、それらは、エッジを構築するために接続される。このようにして、有向非巡回グラフが作成される。図５Ｃは、最適な経路の発見を示している。上記のように、最適な経路は、すべての９ｍｅｒ対の頻度の合計に関して定義される。これは、入力配列を参照して最高の保存を提供する隣接する９ｍｅｒ間の接続を見つけることによって達成される。したがって、図５Ｃでは、４つのペアの上部セットに示されるように２つの９ｍｅｒ対を接続することは、以下の二価配列を提供する。
ＧＩＩＩＩＩＩＩＩＫ（配列番号４７１）ｘ０
ＡＩＩＩＩＩＩＩＩＨ（配列番号４７２）ｘ０
ＧＩＩＩＩＩＩＩＩＫ（配列番号４７１）ｘ０
ＡＩＩＩＩＩＩＩＩＨ（配列番号４７２）ｘ０
これらの配列のいずれも、図５Ａに示されるソース配列に存在しない。
対照的に、図５Ｃの４つの対の底部セットに示されるように２つの９ｍｅｒ対を接続することは、以下の二価配列を提供する。
ＧＩＩＩＩＩＩＩＩＨ（配列番号４７３）ｘ３
ＡＩＩＩＩＩＩＩＩＫ（配列番号４７４）ｘ４
ＧＩＩＩＩＩＩＩＩＨ（配列番号４７３）ｘ３
ＡＩＩＩＩＩＩＩＩＫ（配列番号４７４）ｘ４
これらの各々は、図５Ａに示されるソース配列において、それぞれ３回又は４回存在する。したがって、これらの第２の対の二価配列は、ソース配列に対する保存を最大化するため、アルゴリズムによって選択される。
計算上、これは、以下の例示的な場合によって説明することができる。
ケース１：ｓｉｕ［２：９］＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］である場合、ｓｉｕをｓｉ＋１ｐと接続し、ｓｉｖをｓｉ＋１ｑと接続する。
ケース２：ｓｉｕ［２：９］＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］である場合、ｓｉｕをｓｉ＋１ｑと接続し、ｓｉｖをｓｉ＋１ｐと接続する。
ケース３：ｓｉｕ［２：９］＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］及びｓｉｕ［２：９］＝ｓｉ＋１ｑ［１：８］及びｓｉｖ［２：９］＝ｓｉ＋１ｐ［１：８］である場合、接続の選択は、自然配列における２つの接続の有病率に基づく。
入力配列におけるｓｉｘ及びｓｉ＋１ｙの共存の有病率をＣｉｘｙとして示す。
Ｃｉｕｐ＋Ｃｉｖｑ＞Ｃｉｕｑ＋Ｃｉｖｐの場合、ｓｉｕをｓｉ＋１ｐと接続し、ｓｉｖをｓｉ＋１ｑと接続する。
Ｃｉｕｑ＋Ｃｉｖｐ＞Ｃｉｕｐ＋Ｃｉｖｑの場合、ｓｉｕをｓｉ＋１ｑと接続し、ｓｉｖをｓｉ＋１ｐと接続する。
Ｃｉｕｐ＋Ｃｉｖｑ＝Ｃｉｕｑ＋Ｃｉｖｐである場合、位置ｉ－１及びｉにおける９ｍｅｒ対の共存の有病率を第１の位置までバックトラックし、組み合わせる。２つの異なる接続間に差がない場合、ランダムに１つ選ぶ。
このバックトラック及び共存有病率は、９アミノ酸より長いペプチドの有病率を考慮し、本発明のアルゴリズムを他のグラフベースの方法から更に区別する。
次に、天然配列において互いに隣接していない領域、すなわち、８アミノ酸重複を欠いていることのために上記のＣＷＡによって接合され得ない領域から構築された配列を、３つの異なるリンカー戦略のうちの１つを使用して組み合わせた。１．リンカーを含まない直接融合、２．各２つの保存領域の間への「ＡＡＡ」リンカー（配列番号３７８）の挿入、３．同じタンパク質内のセグメントのためのリンカーを含まない直接融合、及び異なるタンパク質からのセグメント間のＦ２Ａリンカーの挿入。
保存された歩行分析（ＣＷＡ）法の概要を図１及び図２に示している。配列番号の融合ポリペプチド：３４５～３５０及びＨＩＶ－１ Ｇａｇ、Ｎｅｆ、及びＰｏｌ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを有する表１の配列は、この方法に従って設計された例示的な免疫原性融合ポリペプチド配列である。
実施例２
ＨＩＶ－１遺伝子によってコードされたタンパク質に適用された保守分析及び保存された歩行分析（ＣＷＡ）の図示された実装形態
実施例２
ＨＩＶ－１遺伝子によってコードされたタンパク質に適用された保守分析及び保存された歩行分析（ＣＷＡ）の図示された実装形態
この実施例は、（ｉ）Ｇａｇ及びＮｅｆ（「ＧａｇＮｅｆ」）、（ｉｉ）Ｐｏｌ、又は（ｉｉｉ）Ｐｏｌ及びＥｎｖ（「ＰｏｌＥｎｖ」）の保存されたＨＩＶ－１領域に基づく同様の実装形態を説明する。
上記の実施例１では、保存アルゴリズムを適用して、標的遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ、Ｅｎｖ、及びＰｏｌのタンパク質コード領域におけるすべての候補保存領域のセットを特定した。この実施例において、本発明者らは、（１）Ｇａｇ及びＮｅｆ、（２）Ｐｏｌ又は（３）Ｐｏｌ及びＥｎｖのコード領域を利用して、３つの異なる二価構築物（それぞれ、「ＧａｇＮｅｆ」、「Ｐｏｌ」及び「ＰｏｌＥｎｖ」）を生成した。上記の実施例１の工程１～２と同様に、最初にソース配列をアラインメントさせ、次いで、保存アルゴリズムを適用して、Ｇａｇ及びＮｅｆ、Ｐｏｌ、又はＰｏｌ及びＥｎｖのいずれかであった標的遺伝子のタンパク質コード領域におけるすべての候補保存領域のセットを特定する。上記のように、次いで、保存及び既知の免疫原性に基づいて更なる選択基準を適用した（例えば、ｈｉｖ．ｌａｎｌ．ｇｏｖ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ｍａｐｓ／ｍａｐｓ．ｈｔｍｌのエピトープマップ及びＦｉｓｃｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．（２００７）１３（１）：１００－６を参照されたい）。Ｐｏｌ遺伝子によってコードされるポリペプチドセグメントを含む特定の配列では、逆転写酵素の「ＹＭＤＤ」モチーフ（配列番号４６２）及びプロテアーゼの「ＤＴＧ」モチーフの一方又は両方を含む配列セグメントは、酵素活性の維持の発現に影響を与える可能性があるため、除外した。
この修飾されたセットの保存領域を使用して、実施例１の工程３～５のように、ＣＷＡを、二価配列構築物を構築するために適用した。
一部のポリペプチドセグメントは、ポリアラニンリンカー（例えば、ＡＡ、ＡＡＡ（配列番号３７８）又はＡＡＹ（配列番号３７９））によって接続され、これは、タンパク質構造に有意な影響を有する可能性が低い小さな可動性リンカーであるため、実証目的のために選択された。本発明者らが、有害な又は望ましくない接合部エピトープ（例えば、自己抗原に交差反応し得るＴ細胞を刺激し得るエピトープ）を創出することなくポリペプチドセグメントを融合させることが可能であると決定した場合、融合アプローチを使用した。有害な又は望ましくない接合部エピトープが創出され得ると判定した場合、可動性リンカーをポリペプチドセグメント間に挿入した。
この実施例では、有害なエピトープの提示を可能にし、かつかかる接合部エピトープの創出を低減又は回避するためにセグメントを配置するための接合部領域の更なる分析を適用した。
ペプチドセグメントの異なる配置は、異なる接合部応答を誘導することができる異なる接合部９ｍｅｒを生成する。本発明者らは、各配置におけるすべての接合部９ｍｅｒについて、ＭＨＣ結合親和性及びヒトペプチドとの交差認識を試験するためのポリペプチドセグメント配置ツールを開発した。本発明者らの内部的に開発されたポリペプチドセグメント配置ツールは、ペプチドの異なる配置を検索し、以下に記載される２つの分析（（１）インシリコＨＬＡ結合分析及び（２）自己抗原を認識し得るＴ細胞を刺激し得るエピトープを特定するためのヒトプロテオーム解析）を９ｍｅｒの接合部に適用するインシリコ予測結果に基づいて、最小の接合部応答を有する最良の配置を決定する。各２つの隣接するセグメント間の接合部応答スコアは、標的ＨＬＡ対立遺伝子に対して高い結合親和性を有すると予測される接合部９ｍｅｒの数の合計によって決定され、ヒトタンパク質の数は、任意の接合部９ｍｅｒを有するペプチド又はＴ細胞認識モチーフを有すると予測される。各セグメント配置のスコアは、各セグメント配置におけるすべての接合部領域についての接合部応答スコアの合計によって決定される。
１）１５個未満のペプチドセグメントが存在する場合、本発明者らの内部的に開発されたポリペプチドセグメント配置ツールは、すべての可能な配置を検索し、最小の接合部応答（最小セグメント配置スコア）で最良のものを決定する。
２）少なくとも１５個のペプチドセグメントが存在する場合、本発明者らの内部的に開発されたポリペプチドセグメント配置ツールは、「グリーディ」戦略を使用する。それは最初に、すべての接合部を創出し、次いで、予測される接合部応答に関して最良の接合部から始まる。次に、次の互換性のある最良の接合部を繰り返し検索し、すべてのペプチドセグメントを組み立てる。
１）１５個未満のペプチドセグメントが存在する場合、本発明者らの内部的に開発されたポリペプチドセグメント配置ツールは、すべての可能な配置を検索し、最小の接合部応答（最小セグメント配置スコア）で最良のものを決定する。
２）少なくとも１５個のペプチドセグメントが存在する場合、本発明者らの内部的に開発されたポリペプチドセグメント配置ツールは、「グリーディ」戦略を使用する。それは最初に、すべての接合部を創出し、次いで、予測される接合部応答に関して最良の接合部から始まる。次に、次の互換性のある最良の接合部を繰り返し検索し、すべてのペプチドセグメントを組み立てる。
インシリコＭＨＣクラスＩ（ヒトＨＬＡ）結合分析：抗原処理、提示、及びＴ細胞受容体認識は、完全に理解されていない複雑なプロセスである。細胞内及び細胞外抗原は、エンドソーム区画、及びプロテアソームによる細胞質で処理され、それらがペプチド断片がＭＨＣ分子と相互作用するＥＲなどのエンドソーム区画にトラフィックされる。安定したペプチド－ＭＨＣ複合体は、細胞表面にトラフィックされており、それらは、適切な特異性を有するＴＣＲを発現するＴ細胞によって認識され得る。抗原処理及び提示における最も選択的な工程のうちの１つは、ＨＬＡ結合である。ＨＬＡ結合親和性は、ＮｅｔＭＨＣ又はＭＨＣｆｌｕｒｒｙなどの種々のツール、又は免疫ペプチドーム分析に由来する大きな内部データセットを使用して予測され、実験結合データ、並びに患者試料から定義されるエピトープによって確認され得る。これらのツールは、公的に入手可能であり、例えば、Ｌｕｎｄｅｇａｒｒｄｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２００８ Ｊｕｌ １；３６（Ｗｅｂ Ｓｅｒｖｅｒ ｉｓｓｕｅ）：Ｗ５０９－１２及びＯ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ２０１８ ７：１２９－１３２に記載されている。この例では、ＮｅｔＭＨＣを使用した。デフォルト設定は、ペプチド配列及びＨＬＡ対立遺伝子の情報を入力することとともに、ＮｅｔＭＨＣのすべてのパラメータに使用された。１，０００ｎＭ未満のＩＣ５０値との予測結合親和性は、低結合親和性とみなされる。
ヒトプロテオーム交差認識分析：ヒトペプチドと同様のエピトープは、自己抗原と交差反応し得る寛容原性応答又は応答を誘導し得る。本発明者らは、公的なヒトタンパク質データベース（例えば、Ｕｎｉｐｒｏｔ、ＮＣＢＩ）に対して本発明者らのワクチン中のすべての９ｍｅｒを検索した。ＨＩＶペプチド９ｍｅｒがヒトペプチド９ｍｅｒと少なくとも５残基アミノ酸配列同一性を有し、両方が同じ対立遺伝子に対して高い結合親和性を有すると予測される場合、それらは十分に保存された９ｍｅｒとみなされる。ＵｎｉＰｒｏｔデータベースからすべてのヒトタンパク質配列をダウンロードし、最大４ミスマッチ（少なくとも５マッチ）を有するすべてのヒトタンパク質９ｍｅｒに対する所与の９ｍｅｒの効率的な検索を支持するためにツールを構築した。
図８は、ヒトプロテオームの交差認識分析の結果を示している。この実施例において、本発明者らは、ヒトタンパク質データベースにわたってＨＩＶ－１ペプチド９ｍｅｒを検索し、本明細書中に記載されるインシリコＭＨＣクラスＩ分析に基づいて、同じ対立遺伝子に対して高い結合親和性（例えば、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０、又はポリペプチドセグメントの集団において上位５％以内のパーセンタイルランクを有する）を有すると予測される、特定の数のアミノ酸（少なくとも暫定的に５個）を共有するすべてのヒトタンパク質９ｍｅｒを特定した。ヒトタンパク質のペプチドセグメントに対して高い配列同一性（例えば、少なくとも５５％（９個のアミノ酸残基のうち５個）、例えば、少なくとも６５％（９個のアミノ酸残基のうち６個）、例えば、少なくとも７５％（９個のアミノ酸残基のうち７個）、例えば、少なくとも８５％（９個のアミノ酸残基のうち８個）を有する）及び高い予測ＭＨＣクラスＩ結合親和性の両方を有するこのようなＨＩＶ ９ｍｅｒは、それらが寛容原性応答又はヒト自己抗原と交差反応し得る応答（本明細書中で「有害エピトープ」と定義される）を誘導し得るので、除外される。
図９は、ポリペプチドセグメント配置分析が、接合部領域内の有害又は望ましくないエピトープの可能な提示を低減又は排除することができる方法を示している。図示されたデフォルト配置では、Ｓｅｇ２とＳｅｇ３との間、及びＳｅｇ３とＳｅｇ４との間の接合部９ｍｅｒは、ヒトにおいて寛容原性応答又は自己反応性応答を誘導し得る接合部配列を産生すると予測される（例えば、インシリコＨＬＡ結合分析に基づく高いＭＨＣ結合親和性又はヒトプロテオーム交差認識分析に基づくヒトタンパク質との交差認識のいずれかを有する）。異なる配置を検索し、ヒトにおける寛容原性又は自己反応性応答を誘導し得る予測された接合部配列の減少又は排除をもたらす配置を決定するアルゴリズムを適用した。
配列番号３５１～３６６及び４０７～４１０の融合ポリペプチドは、この方法に従って設計された例示的な免疫原性融合ポリペプチド配列である。
実施例３
ＭＨＣクラスＩ制限融合ポリペプチド
実施例３
ＭＨＣクラスＩ制限融合ポリペプチド
Ｔ細胞ワクチンのための抗原の設計を改善する構成要素は、宿主のＴ細胞によって容易に提示され、Ｔ細胞応答をプライミングすることができる望ましい一組の抗原を定義することである。ウイルス抗原に由来する短いアミノ酸断片（８～３０ａａ長）は、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）内に定義される宿主ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）対立遺伝子上で処理され提示される。これらの対立遺伝子は、ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）によって認識されるペプチド、及びペプチド及びＭＨＣ複合体がＣＤ４＋Ｔ細胞上のＴＣＲによって認識される場合、ＭＨＣクラスＩＩが存在する場合、ＭＨＣクラスＩとして定義される。
この実施例は、ＭＨＣクラスＩ制限９ｍｅｒのセットが二価構築物から選択され、組み合わされてＭＨＣクラスＩ制限ワクチン構築物を形成するアプローチを記載する。この方法は、ヒトＨＬＡ－Ａ＊０２０１対立遺伝子に結合すると予測される複数のエピトープを有する免疫原性融合ポリペプチドを設計することによって例示される。本発明者らは、ヒトＨＬＡ－Ａ＊０２０１対立遺伝子を選択して、それが米国において非常に一般的な対立遺伝子であることから、本方法を実証した。
２つのアプローチを使用して、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１制限配列、「短ペプチド」アプローチ及び「長ペプチド」アプローチを生成した。短ペプチドアプローチでは、本発明者らは、実施例２に記載されるインシリコＭＨＣクラスＩ結合分析を適用して、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１に対して低い結合親和性を有すると予測された二価配列中の任意の９ｍｅｒを特定した。低親和性９ｍｅｒ（例えば、予測されるＭＨＣクラスＩ結合ＩＣ５０値が１，０００ｎＭ未満である９ｍｅｒ）を構築物から除去した。
次に、実施例２に記載されるように、二価構築物中のすべての９ｍｅｒのヒトプロテオーム交差認識分析を実施した。本発明者らは、少なくとも５個の残基をヒトペプチド配列と共有し、それらを構築物から除去する任意の９ｍｅｒを特定した。
続いて、実施例２に記載の内部開発ポリペプチドセグメント配置ツールを適用し、二価配列の両方の残りの９ｍｅｒのすべてを、望ましくない接合を低減又は回避するために配置された単一配列に組み合わせた。本発明者らは、これを「数珠玉構造」アプローチと呼ぶ。単一又は複数のＭＨＣクラスＩ対立遺伝子結合特異性に基づくワクチン構築物では、ヘルパーＣＤ４＋Ｔ細胞応答の誘導は、ＭＨＣクラスＩＩエピトープを含むことによって達成することができる。これらは、文献において定義され、集団の大部分によって標的化されることが公知であるクラスＩＩエピトープであり得るか、又は個体自身のＭＨＣクラスＩＩ対立遺伝子に対して調整され得る（Ｒａｎａｓｉｎｇｈｅ，Ｊ Ｖｉｒｏｌ，（２０１２）８６（１）：２７７－８３、及びＫａｕｆｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．（２００４）７８（９）：４４６３－７７）。
「長ペプチド」アプローチについて、本発明者らは、低親和性ＭＨＣクラスＩ（ここでは、ヒトＨＬＡ－Ａ＊０２０１）結合９ｍｅｒを除去した後、残りの９ｍｅｒの各々を、最も保存された８アミノ酸セグメントの上流及び下流に隣接させて、２５アミノ酸長のペプチドを創出したことを除いて、上記と同じ工程を実施して、「短ペプチド」配列に到達した。次いで、短ペプチドアプローチと同様に、すべての２５ｍｅｒを、望ましくない接合を低減又は回避するために配置された「数珠玉構造」アプローチを使用して単一の配列に組み合わせる。
図１０Ａ～図１０Ｂは、それぞれ、「短ペプチド」及び「長ペプチド」アプローチの基本的な方法論を示すフロー図を提供する。配列番号３６７～３７７及び４１１の融合ポリペプチドは、この方法に従って設計された例示的な免疫原性融合ポリペプチド配列である。
実施例４
深層配列決定データ分析が組み込まれた個別化構築物
実施例４
深層配列決定データ分析が組み込まれた個別化構築物
この実施例は、個別化ワクチン構築物を形成するために深層配列決定データ分析が含まれるアプローチを説明する。この実施例では、上記の実施例１の工程１～２と同様に、最初にソース配列をアラインメントさせ、次いで、保存アルゴリズムを適用して、標的遺伝子のタンパク質コード領域におけるすべての候補保存領域のセットを特定する。この例では、標的遺伝子は、Ｇａｇ、Ｎｅｆ、及びＰｏｌであった。実施例１の工程３～５のように、ＣＷＡを適用して、それらの領域に二価配列を構築する。
ダウンロードされた集団配列に由来する９ｍｅｒに加えて、標的個体の深層配列決定データも分析して、それらの保存領域内の患者内多様性を特定した。深層配列決定データを使用して患者内９ｍｅｒバリアントを特定するために、深層配列決定リードを組み立てて、対象特異的コンセンサス配列を創出した。深層配列決定リードを対象特異的コンセンサス配列にアラインメントさせ、次いで、対象特異的コンセンサスのＨＸＢ２参照配列へのアラインメントに基づいて、アラインメントをＨＸＢ２位置座標にマッピングした。保存領域内の各９ｍｅｒ位置で、その位置を完全にカバーするすべての配列決定リードからの対応する部分配列を抽出し、９アミノ酸配列に変換した。アッセイバックグラウンドを超える有病率を有する９ｍｅｒバリアントのみが含まれた。
保存領域内のすべての９ｍｅｒの位置について、インシリコＨＬＡ予測分析を実施し、次いで、すべての位置を４つのカテゴリーに分類した（図６）。すべての患者内９ｍｅｒが二価配列に一致し、それらの少なくとも１つが高い予測結合親和性を有する場合、位置はカテゴリーＩに分類される（図１２Ａの
に示される）。すべての患者内９ｍｅｒが二価配列に一致し、それらのすべてが低い予測結合親和性を有する場合、位置はカテゴリーＩＩに分類される（図１２Ａの
に示される）。患者内９ｍｅｒの少なくとも１つが二価配列と一致し、それらのすべてが高い予測結合親和性を有する場合、位置はカテゴリーＩＩＩに分類される（図１２Ａの
に示される）。患者内９ｍｅｒの少なくとも１つが二価配列と一致し、それらの少なくとも１つが低い予測結合親和性を有する場合、位置はカテゴリーＩＶに分類される（図１２Ａの
に示される）。
次に、保存領域位置分類の結果に基づいて、カテゴリーＩＶ位置におけるすべての９ｍｅｒバリアントが除去され、他の位置における患者ＨＬＡ対立遺伝子に対して高い結合親和性を有する９ｍｅｒ（例えば、１，０００ｎＭより大きい予測されるＭＨＣクラスＩ結合ＩＣ５０値を有する９ｍｅｒ）のみが維持される。外部公開ＨＩＶデータベース（ｈｉｖ．ｌａｎｌ．ｇｏｖ）又は内部実験データに基づいてエスケープバリアント（すなわち、Ｔ細胞認識をエスケープする配列バリアント）であることが既知の任意のエピトープを除去する。実施例２に記載されるように、すべての残りの９ｍｅｒについてヒトプロテオームの交差認識分析を実施し、ヒトペプチド配列と少なくとも５個の残基を共有する任意の９ｍｅｒが除去される。次いで、実施例３の「長ペプチド」アプローチに記載されているように、残りの９ｍｅｒの各々に最も保存された８個のアミノ酸セグメントを上流及び下流に隣接させて、２５アミノ酸長のペプチド（２５ｍｅｒ）を創出した。最終工程では、実施例２に記載された内部開発ポリペプチドセグメント配置ツールを適用し、２５ｍｅｒのすべてを単一配列に合わせた（「数珠玉構造」アプローチ）。
図１３は、個別化構築物アプローチの基本的な方法論を示すフロー図を提供する。配列番号４２２は、この方法に従って設計された例示的な免疫原性融合ポリペプチド配列を提供する。それは、組み込まれた深層配列決定データ分析で設計された例示的な個別化構築物であり、ＨＬＡ対立遺伝子：Ａ＊０２：０１、Ａ＊２３：０１、Ｂ＊０７：０２、Ｂ＊４４：０３、Ｃ＊０４：０１、及びＣ＊０７：０２を有する患者からの深層配列決定データを使用して生成される。
実施例５
深層配列決定データ分析で改善されたＨＬＡ制限構築物
実施例５
深層配列決定データ分析で改善されたＨＬＡ制限構築物
この実施例は、実施例３に記載のＨＬＡ制限ワクチン構築物を更に改善するために、深層配列決定データ及び患者ＨＬＡデータ分析が含まれるアプローチを説明する。この実施例では、上記の実施例１の工程１～２と同様に、最初にソース配列をアラインメントさせ、次いで、保存アルゴリズムを適用して、標的遺伝子のタンパク質コード領域におけるすべての候補保存領域のセットを特定する。この実施例では、標的遺伝子は、Ｇａｇ、Ｐｏｌ、及びＮｅｆであった。実施例１の工程３～５のように、ＣＷＡを適用して、それらの領域に二価配列を構築する。
ダウンロードされた集団配列に由来する９ｍｅｒに加えて、本発明者らはまた、同じＨＬＡ対立遺伝子（ＨＬＡ－Ａ＊０２０１）を有する４個体の深層配列決定データを分析して、これらの保存領域内の患者内多様性を特定した。
上記の実施例４に記載されているように、本発明者らは、深層配列決定データを分析し、すべての保存領域位置を各個体について４つのカテゴリーに分類した。
保存領域の各位置について、少なくとも１つの患者のカテゴリーＩＶにある場合、すべての９ｍｅｒバリアントは、その対立遺伝子のエスケープ経路が定義されていることを示すため、除去される。すべての他の位置では、標的ＨＬＡ対立遺伝子に対して高い結合親和性を有する９ｍｅｒのみ（この例ではＨＬＡ－Ａ＊０２０１）を維持する。実施例２に記載されるように、すべての残りの９ｍｅｒについてヒトプロテオームの交差認識分析を実施し、ヒトペプチド配列と少なくとも５個の残基を共有する任意の９ｍｅｒが除去される。次いで、実施例３の「長ペプチド」アプローチに記載されているように、残りの９ｍｅｒの各々に最も保存された８個のアミノ酸セグメントを上流及び下流に隣接させて、２５アミノ酸長のペプチド（２５ｍｅｒ）を創出した（Ａｓｓａｄｉｐｏｕｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１７）２３（１５）：４３４７－４３５３、Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，（２００９）２８４（１４）：９１８４－９１を参照されたい）。最終工程では、実施例２に記載された内部開発ポリペプチドセグメント配置ツールを適用し、２５ｍｅｒのすべてを単一配列に合わせた（「数珠玉構造」アプローチ）。
図１４は、深層配列決定データ解析が組み込まれたＨＬＡ制限構築物（例えば、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１配列）アプローチの基本的な方法論を示すフロー図を提供する。配列番号４２３は、この方法に従って設計された例示的な免疫原性融合ポリペプチド配列を提供する。これは、深層配列決定データ分析で改善された例示的なＨＬＡ制限構築物であり、４つのＨＬＡ－Ａ＊０２：０１患者からの深層配列決定データを使用して生成される。
実施例６
免疫原性融合ポリペプチドを含有するウイルス発現ベクター
実施例６
免疫原性融合ポリペプチドを含有するウイルス発現ベクター
この実施例では、導入遺伝子としてＧａｇ、Ｎｅｆ、及びＰｏｌ遺伝子によってコードされるＨＩＶ－１の保存領域を含む計算的に定義されたポリペプチドセグメントをコードするウイルス発現ベクターを生成し、哺乳動物細胞における導入遺伝子の発現を確認した。保存領域を含むポリペプチドセグメントは、直接融合、タンパク質分解切断部位配列の添加による領域の結合、又は領域間の可動性リンカーの添加を含む種々のアプローチによって連結又は接続された。実証の目的で、本発明者らは、ポリアラニン（ＡＡＡ）可動性リンカー（配列番号３７８）、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）ポリタンパク質（Ｆ２Ａ）の２Ａ領域に由来するタンパク質分解性切断部位を使用した（Ｒｙａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ，（１９９１）７２（１１）：２７２７－３２）。
方法
方法
融合ポリペプチドバリアントをコードする導入遺伝子を含むウイルス発現ベクターの構築。保存されたＨＩＶ－１配列の連結に対する種々のアプローチを用いて、ＨＩＶ－１計算的に定義されたワクチン免疫原を発現するＡｄ５／３５ベクターを、標準的な方法（Ｖｅｃｔｏｒ Ｂｉｏｌａｂｓ）を使用するインビトロ組換えによって生成した。発現カセットは、改善されたヒト発現（ＧｅｎｅＡｒｔ，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のためにコドン付勢された合成オリゴヌクレオチドを使用してＰＣＲによって生成され、標準的な遺伝子クローニング技術を使用してＣＭＶプロモーターの制御下に置いた。この評価のために開発された構築物を表１に列挙し、図２０に概略的に示している。
インビトロでの標的遺伝子発現及びＦ２Ａ切断の評価。ワクチン発現カセットをコードするウイルスベクターのアセンブリを改善するために、遺伝子を、標的遺伝子及びＧＦＰマーカーをクローニングするための制限部位を含むベクタープラスミド（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）にクローニングした。ＤＮＡを、製造元のプロトコルに従い、Ｏｎｅ Ｓｈｏｔ（商標）ＴＯＰ１０コンピテント細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）に形質転換し、１００μｇ／ｍｌのアンピシリンで補足したＬＢ寒天プレート上に播種した。プレートを３７℃で一晩インキュベートした。単一のコロニーをプレートから採取し、１０ｍｌの液体ＬＢ＋アンピシリン培養物中に接種し、エッペンドルフベンチトップシェーカー中、３７℃、２５０ｒｐｍで一晩振盪した。細菌ペレットをＱＩＡｐｒｅｐ Ｓｐｉｎ ｍｉｎｉｐｒｅｐキット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＭＤ）を使用して処理して、製造元のプロトコルに従ってプラスミドＤＮＡを得た。ＮａｎｏＤｒｏｐ（商標）２０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して２８０ｎｍで吸光度を読み取ることによって、核酸濃度を決定した。インビトロ発現を評価するために、ＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用して、製造元のプロトコルに従って、発現ベクターをＥｘｐｉ２９３（商標）細胞にトランスフェクトした。トランスフェクション後２日目に、細胞の生存率が依然として８０％超である場合、フローサイトメトリー又はペレット化によってＧＦＰ発現について評価した。細胞溶解物をＥＬＩＳＡによってＨＩＶ－１ Ｇａｇ ｐ２４発現について評価するか、又はタンパク質発現を、抗Ｎｅｆ抗体で免疫沈降させて、Ｃ末端にＮｅｆ配列を含有する全長翻訳産物の検出を可能にすることによって決定した。
結果
結果
図２１Ａ～図２１Ｃに示されるデータは、保存領域ポリペプチドセグメントの融合ポリペプチドへの連結又は接続に対する３つすべてのアプローチが、導入遺伝子によってコードされるポリペプチドの効率的なトランスフェクション及び発現をもたらしたことを示した。翻訳産物の評価は、Ｆ２Ａタンパク質分解切断配列を含めることがポリペプチドの適切な切断をもたらしたことを示した（図２１Ｃ）。次いで、本発明者らは、インビトロ及びインビボでＴ細胞応答をプライムするための種々のウイルスベクター系におけるこれらの構築物の効率を試験した。
実施例７
融合ポリペプチドによって誘導されたヒトＴ細胞活性化を実証するインビトロアッセイ
実施例７
融合ポリペプチドによって誘導されたヒトＴ細胞活性化を実証するインビトロアッセイ
この実施例では、本発明者らは、発現ベクター中のワクチン構築物によるヒトにおけるＴ細胞プライミングの有効性を試験するためのインビトロ方法を確立した。同様のアプローチが、例えば、国際公開第２０１５／１１０３９７号に記載されている。ワクチン系におけるこの方法の適用は、導入遺伝子カセットのヒトにおけるＴ細胞の抗原処理、提示、及びプライミング、並びにプライミングの有効性を修飾し得るアジュバント及び免疫調節剤を含む免疫パラメータの研究を可能にする。
方法
方法
単球由来樹状細胞（ｍｏＤＣ）の単球精製及び成熟。新たに単離された、又は凍結保存されたＰＢＭＣを、ｍｏＤＣ系Ｔ細胞刺激アッセイで使用した。ＣＤ１４＋単球を、ＥａｓｙＳｅｐヒト抗ＣＤ１４陽性選択抗体キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ＨＩＶを有する又は有しない個体及びＡＲＴ未経験又はＡＲＴ中の個体由来のＰＢＭＣから精製した。フローサイトメトリーを使用して、培養の確立前に、単離されたＣＤ１４＋単球の精製を９０％超で確認した。未成熟ｍｏＤＣを生成するために、２×１０６個の精製されたＣＤ１４＋単球を、３ｍＬのｍｏＤＣ分化培地（すなわち、６ウェル培養プレート中の１０％熱不活化ウシ胎児血清、１％ペニシリンストレプトマイシン／ｍＬ、０．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、８００Ｕ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）、及び１０００ＵのＩＬ－４（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を含む完全ＲＰＭＩ１６４０）中で培養した。プレートを３７℃及び５％ＣＯ２で６日間インキュベートし、毎日モニターして単球の付着を確認した。成熟ｍｏＤＣを生成するために、接着性未成熟ｍｏＤＣ培養物に、組換え可溶性ＣＤ４０Ｌ（０．５μｇ／ｍｌ）、ＩＦＮ－γ（１，０００Ｕ／ｍｌ）、ＰＧＥ２（５μＭ）、ＴＮＦ－α（１０ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ－６（１００ｎｇ／ｍｌ）及びＩＬ－１β（１０ｎｇ／ｍｌ）を、６日目に更なる３ｍｌのｍｏＤＣ分化培地とともに補充し、そして３７℃及び５％ＣＯ２で更に４８時間インキュベートした。
８日目に、ｍｏＤＣを接着性成熟モードを氷冷ＰＢＳ及び細胞スクラパーを使用して分離して、ｍｏＤＣを手動で分離した。この手順に続いて、未置換細胞をｍｏＤＣ分化培地を使用して洗浄し、５０ｍｌのＦａｌｃｏｎチューブに移した。得られた細胞混合物を、室温で５分間１５００ｒｐｍで遠心分離した。次に、上清を廃棄し、５ｍｌのｍｏＤＣ分化培地で細胞ペレットを再開した。成熟ｍｏＤＣの画分を単離し、染色して、抗ＣＤ１１ｃ＋、抗ＨＬＡ－ＤＲ＋、抗ＣＤ１４－、抗ＣＤ４０＋、抗ＤＣＳＩＧＮ＋、抗ＣＤ８３、抗ＣＤ８６及び抗ＯＸ４０Ｌ抗体を用いてｍｏＤＣの分化表現型を特徴付けた。結果を図２２に示している。
ウイルスベクター、例えば、アデノウイルス（Ａｄ）５／３５ベクターを用いたｍｏＤＣの形質導入。精製したｍｏＤＣを採取し、無血清培地中で２回洗浄し、そしてＸ－Ｖｉｖｏ １５（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）中に１０７／ｍｌで再懸濁した。形質導入前に、細胞を水浴中３７℃で２０～３０分間平衡化した。Ａｄ５／３５ストックを氷上で解凍し、示された感染多重度（ＭＯＩ）でｍｏＤＣ懸濁液に添加した。細胞を穏やかに混合し、すぐに３７℃のインキュベーターに置いた。２時間後、ＧＭ－ＣＳＦとＩＬ－４を含む温かいｍｏＤＣ分化培地を添加して、ｍｏＤＣを最終濃度１０５／ｍｌに希釈した。形質導入されたｍｏＤＣ ０．５ｍｌを４８ウェルプレートに移し、５％ＣＯ２中３７℃で更に２４時間維持した後、ＰＢＭＣ又は精製ＣＤ８＋Ｔ細胞を添加した。結果を図２３に示している。
自己ＣＤ８又はＣＤ４Ｔ細胞の精製、及びｍｏＤＣとの共培養。ＣＤ８＋Ｔ細胞の刺激を必要とする実験では、ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞濃縮キット（ＥａｓｙＳｅｐ，ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、自己ＰＢＭＣからＣＤ８＋画分を濃縮した。精製されたＣＤ８＋Ｔ細胞を、ワクチンベクター形質導入自己ｍｏＤＣと７日間共培養し（第１のラウンド）、次いで、非接着細胞を、新たに形質導入された自己ｍｏＤＣの第２の培養物に更に７日間移した（第１４日、第２のラウンド）。ＣＤ４＋Ｔ細胞の刺激を必要とする実験では、ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞濃縮キット（ＥａｓｙＳｅｐ，ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、自己ＰＢＭＣからＣＤ４＋画分を濃縮した。細胞は、フローサイトメトリーによって＞９０％の純度を有することが確認された。単離した細胞を、１５ｍｌのＦａｌｃｏｎチューブ中の０．１％ＦＢＳを含有する１．０ｍｌ（最大体積）のＰＢＳ中に１－５×１０６／ｍｌ細胞で再懸濁し、製造元のプロトコル（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）に従って、細胞トレースバイオレット（Ｔａｇ－ｉｔ ｖｉｏｌｅｔ）で標識した。次いで、細胞トレースバイオレット（ＣＴＶ）標識ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞又はＰＢＭＣを列挙し、２ｘ１０６／ｍｌで再懸濁した。１×１０６個の精製されたＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞又はＰＢＭＣを、次いで、４８ウェル培養プレート中の５×１０４個のｍｏＤＣを含む各ウェルに、１：２０のｍｏＤＣ：Ｔ細胞／ＰＢＭＣ比で播種した。
ＥＬＩＳｐｏｔアッセイ。プレコートされたストリップＥＬＩＳｐｏｔプレート（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）をすべてのＥＬＩＳｐｏｔ分析に使用した。簡潔には、１０日目のｍｏＤＣ－ＣＤ８＋Ｔ細胞／ＰＢＭＣ培養物由来の５×１０４個の細胞を各ウェルに播種した。ＨＩＶ保存領域全体にわたる１１個のアミノ酸によって重複する１５ｍｅｒペプチドからなるペプチドプールを、各プールで８～１２ａａのマトリックスに組み立て、ワクチン免疫原性を評価するためにＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイで使用した。陽性対照については、５０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡ（Ｓｉｇｍａ）を添加した。プレートを３７℃で５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。２４時間刺激後、細胞をプレートから除去し、０．０５％ｔｗｅｅｎ（登録商標）を含むＰＢＳで３回洗浄する前にウェルをＰＢＳ中で３回洗浄した。次いで、ビオチン化抗ＩＦＮ－γ検出抗体を、室温で２時間プレートに添加した。次いで、ストレプトアビジン共役アルカリホスファターゼ（ＡＰ）を添加する前に、プレートを０．０５％ｔｗｅｅｎ（登録商標）を含有するＰＢＳで３回洗浄した。次いで、青色現像液溶液を添加する前に、ウェルを０．０５％ｔｗｅｅｎ（登録商標）－ＰＢＳで２回、次いで蒸留水で２回洗浄した。次いで、プレートを室温で１５分間インキュベートした後、水道水を使用して反応を停止させた。次いで、ウェルを一晩乾燥させ、スポット形成単位（ＳＦＵ）を免疫スポットＥＬＩＳｐｏｔリーダー上でカウントした。設定はすべてのプレートについて同一であり、カウントは１０６ＰＢＭＣ当たりＳＦＵで表した。結果を図２４Ａ～図２４Ｂに示している。
インビトロペプチド刺激及び細胞内サイトカイン染色。リンパ球を３７℃で５時間インキュベートし、２μｇ／ｍｌの対応するＨＩＶペプチドプールを抗ＣＤ１０７ａとともにインキュベートし、ＧｏｌｇｉＰｌｕｇ（ＢＤ）（１μｌ／ｍｌ）及びモネンシン（１Ｘ）を最後の４時間の再刺激中に添加した。これに続いて、サイトカイン産生のための表面及び細胞内染色を行った。Ｆｏｘｐ３固定／透過処理濃縮物及び希釈剤キット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を細胞内サイトカイン染色に使用した。簡潔には、０．５ｍｇ／ｍｌのヒトＩｇＧ（ＢＤ）でＦｃ受容体を遮断した後、１×１０６個の細胞を、蛍光コンジュゲート抗ヒト抗体の混合物とともに４℃で３０分間インキュベートした。染色した細胞をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ、２％ＦＣＳ、０．１％ＮａＮ３）を使用して２回洗浄し、ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェア（ＢＤ）を使用してＬＳＲ ＩＩフローサイトメーターで取得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアバージョン１０．２（ＴｒｅｅＳｔａｒ）を使用して分析した。抗ヒト抗体は、抗ヒト抗体は、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ又はＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、抗ＰＤ－１ ＢＶ４２１又はＢＶ６０５クローンＥＨ１２．２Ｈ７、抗ＣＤ２７ ＢＶ７１１クローンＯ３２３、抗ＣＤ４ＢＶ６０５クローンＯＫＴ４、抗ＣＣＲ７ ＢＶ７８５クローンＧ０４３Ｈ７、抗ＣＤ４５ＲＡ ＰＥ－Ｃｙ７クローンＨ１００）、抗ＣＤ３ ＢＶ６５０クローンＳＫ７、抗ＣＤ８αＢＶ６５０クローンＲＰＡ－Ｔ８から入手した。表面染色後、染色した細胞を１００μｌのＦｉｘ／Ｐｅｒｍ ｂ６６７緩衝液と１時間インキュベートした。続いて、細胞を各回１００μｌのＰｅｒｍ ７７ｊｈｙ ｇｔ緩衝液で２回洗浄し、次いで、１×１０６個の細胞当たり１００μｌのＰｅｒｍ緩衝液で希釈した抗体のカクテルとともにインキュベートした。抗ＩＬ－２ＰＥクローンＭＱ１－１７Ｈ１２、抗ＴＮＦ－αＰｅｒｃＰｃｙ５．５クローンＭＡＢ１１及び抗ＩＦＮ－γＰＥ－ＣＦ５９４クローンＢ２７を含有するフルオロフォア共役抗ヒト抗体のカクテルを細胞に添加し、１時間染色した。マウス実験の場合、抗ＩＦＮ－γ ＰＥクローンＸＭＧ１．２、抗ＩＬ－２ ＡＰＣ－ｃｙ７クローンＪＥＳ６－５Ｈ４及び抗ＴＮＦ－α ＢＶ６５０クローンＭＰ６－ＸＴ２２である。次いで、透過性細胞を１００μｌのＰｅｒｍ緩衝液で２回洗浄し、直ちにＦｏｒｔｅｓｓａフローサイトメーターで分析した。結果を図２５Ａ～図２５Ｂに示している。
結果
結果
サイトカイン（ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－４、ＣＤ４０Ｌ、ＩＦＮ－γ、ＰＧＥ２、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６及びＩＬ－１β）の存在下で成熟させ、ワクチン導入遺伝子を含有するウイルスベクターで形質導入した単球由来ＤＣは、インビトロで自己ワクチン抗原特異的Ｔ細胞をプライミングすることができた。これらの応答は、程度及び幅が大きかった。患者間の変動性は、ｍｏＤＣの形質導入効率において観察され、不均一なヒト集団で予想されるように、ウイルスベクターの取り込みを容易にするために受容体の発現の変動性を反映し得る。アッセイは、大規模ワクチン試験の開始前に、多数のヒトドナーにわたるワクチン構築物の前臨床評価を容易にし得る。
デノボ応答の生成を伴うプライミングに応答するヒトドナーは、保存領域を組み合わせるために使用される融合アプローチに関係なく、同様の程度の応答を生じた。応答の程度が大きいドナーは、Ｔ細胞応答をプライミングするために使用されるウイルスベクター構築物に関係なく、より多くの数のプールを一貫して認識した。
方法は、ＣＤ４＋Ｔ細胞応答及びＣＤ８＋Ｔ細胞応答の両方をプライミングした。免疫優勢ＣＤ８＋応答はｐ２４ Ｇａｇ及びＮｅｆで標的とされ、免疫優勢ＣＤ４＋応答はほとんどｐ２４ Ｇａｇに集中した。ワクチン構築物の設計において保存領域を組み合わせるために使用されるアプローチに基づくと、応答の程度又は標的化された領域に有意差はなかった。プライミングされたＴ細胞は主に単機能性であり、ＩＦＮ－γが、いくつかのドナーにわたって多機能性Ｔ細胞応答の同等の割合を有する主要なサイトカインであった。これは、使用されるウイルスベクター（例えば、アデノウイルス）並びにインビトロ培養技術を反映する可能性が高い。
結果は、初代ヒトＰＢＭＣ中のワクチン免疫原によるＣＤ８＋及びＣＤ４＋Ｔ細胞応答の強い誘導を示している。保存領域の融合は、Ｆ２Ａタンパク質分解性切断配列又はＡＡＡリンカー（配列番号３７８）を有する免疫原によって誘導される応答と同程度の応答を生じる。このデータは、保存領域を融合するためのこれらのアプローチのいずれかの使用を支持する。ワクチンベクターのパッケージング限界、又は接合部応答の発生を低減若しくは回避することなどの因子は、配列又はウイルスベクターの所与のセットにどのアプローチが使用されるかを決定することを寄与する考慮事項である。
データは、２ラウンドのｍｏＤＣ刺激に曝露されたウイルス血症患者及びウイルス感染患者からのＣＤ８＋Ｔ細胞のＩＦＮ－γの程度が、使用された連結アプローチに関係なく、増強されたという結論と一致している（図２６Ａ～図２６Ｂ）。
結果は更に、インビトロｍｏＤＣ－Ｔ細胞プライミングアッセイが、デノボ未経験応答並びにプライム既存メモリー応答の両方を誘導すること、及びＩＦＮ－γ産生細胞が高レベルのＰＤ－１及びＣＴＬＡ－４を発現することを実証し、これは、図３０Ａ～図３０Ｂに示されるように、応答細胞が枯渇したことを示唆している。
実施例８
インビボＴ細胞活性化アッセイ
実施例８
インビボＴ細胞活性化アッセイ
この実施例において、本発明者らは、マウスモデルにおけるワクチン構築物によるインビボＴ細胞プライミングの有効性を評価し、かつワクチン構築物内の保存領域を融合するための最適なアプローチを決定した。これを行うために、異なる結合戦略を有する計算的に定義された保存領域ワクチン免疫原配列を発現するＡｄ５／３５ベクターを用いてマウスの群を免疫した。これらの応答の程度及び機能的表現型を評価して、保存領域の融合に対する最適なアプローチを決定した。
方法
免疫原性のインビボ評価
方法
免疫原性のインビボ評価
免疫化。６又は７週齢のＣ５７ＢＬ／６及びＢａｌｂ／ｃマウスを、ＨＩＶ免疫原を発現する１×１０８又は１×１０９ＰＦＵのいずれかのＡｄ５／３５ベクターを用いて、両後肢における筋肉内（ｉ．ｍ．）注射によって免疫した。ワクチンベクターを、１００μｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）注射（四頭筋当たり５０μｌ）で投与した。ワクチン免疫化の前にマウスをイソフルランで麻酔した。動物をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ動物施設（Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）に収容し、承認されたＩＡＣＵＣプロトコルに従って実験を行った。
相同プライム－ブーストレジメン。マウスを、ＨＩＶ免疫原を発現する１×１０８又は１×１０９ＰＦＵのいずれかのＡｄ５／３５ベクターで、両方の後肢筋肉における筋肉内（ｉ．ｍ．）注射によってプライミングし、そして２８日間休息させ、その後、同一の抗原を発現するベクターで相同ブーストした。免疫原性及び細胞表現型を、前述のようなＥＬＩＳｐｏｔアッセイ（Ｍｉｙａｈｉｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，（１９９５）１８１（１）：４５－５４）、ＩＣＳ又は四量体染色によって種々の時点で脾細胞を分析することによって評価した。レジメン及び結果の概略図を図２８Ａ～図２８Ｃに示している。
フローサイトメトリー。調製された単一細胞懸濁液の細胞数を、血球計を使用して決定した。１：１００抗ＣＤ１６＋ＣＤ３２（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）（マウス細胞用）又は０．５ｍｇ／ｍｌのヒトＩｇＧ（ＢＤ）（ヒト細胞用）でＦｃ受容体を遮断した後、単一細胞懸濁液からの１×１０６個の細胞を、蛍光コンジュゲート抗マウス又は抗ヒト抗体の混合物とともに４℃で３０分間インキュベートした。染色した細胞をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ、２％ＦＣＳ、０．１％ＮａＮ３）を使用して２回洗浄し、ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェア（ＢＤ）を使用してＬＳＲ ＩＩフローサイトメーターで取得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアバージョン１０．２（ＴｒｅｅＳｔａｒ）を使用して分析した。抗マウス抗体は、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ又はＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのいずれかから入手し、ＣＤ８ ＡＦ７００クローン５３－６．７、ＣＤ４ ＢＶ６０５クローンＲＭ４－５、ＴＣＲ－βＰＥＣＦ５９４クローンＨ５７－５９７、ＣＤ２７ ＢＶ７１１クローンＬＧ．３Ａ１０、ＣＤ４３ ＰＥ－ｃｙ７クローン１Ｂ１１、ＫＬＲＧ１ ＰｅｒｃｐＣｙ５．５クローン２Ｆ１及びＣＤ１２７ ＢＶ４２１クローンＳＢ／１９９を表面染色に使用した。表面染色後、細胞内サイトカイン染色のために細胞を固定し、透過処理した。Ｆｏｘｐ３固定／透過処理濃縮物及び希釈剤キット（Thermo Fisher Scientific）を細胞内サイトカイン染色に使用した。簡潔には、表面抗体で既に染色された１×１０６個の細胞を、１００μｌのＦｉｘ／Ｐｅｒｍ緩衝液とともに１時間インキュベートした。続いて、細胞を各回１００μｌのＰｅｒｍ緩衝液で２回洗浄し、次いで、１×１０６個の細胞当たり１００μｌのＰｅｒｍ緩衝液で希釈した抗体のカクテルとともにインキュベートした。フルオロフォア共役抗マウス抗ＩＦＮ－γ ＰＥクローンＸＭＧ１．２、抗ＩＬ－２ ＡＰＣ－ｃｙ７クローンＪＥＳ６－５Ｈ４、及び抗ＴＮＦ－α ＢＶ６５０クローンＭＰ６－ＸＴ２２のカクテルを、細胞内サイトカイン染色に使用した。次いで、透過性細胞を１００μｌのＰｅｒｍ緩衝液で２回洗浄し、直ちにＦｏｒｔｅｓｓａフローサイトメーターで分析した。
抗マウス抗体は、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ又はＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのいずれかから入手し、ＣＤ８ ＡＦ７００クローン５３－６．７、ＣＤ４ ＢＶ６０５クローンＲＭ４－５、ＴＣＲ－β ＰＥＣＦ５９４クローンＨ５７－５９７、ＣＤ２７ ＢＶ７１１クローンＬＧ．３Ａ１０、ＣＤ４３ ＰＥ－ｃｙ７クローン１Ｂ１１、ＫＬＲＧ１ ＰｅｒｃｐＣｙ５．５クローン２Ｆ１及びＣＤ１２７ ＢＶ４２１クローンＳＢ／１９９を表面染色に使用した。表面染色後、細胞内サイトカイン染色のために細胞を固定し、透過処理した。Ｆｏｘｐ３固定／透過処理濃縮物及び希釈剤キット（Thermo Fisher Scientific）を細胞内サイトカイン染色に使用した。簡潔には、表面抗体で既に染色された１×１０６個の細胞を、１００μｌのＦｉｘ／Ｐｅｒｍ緩衝液とともに１時間インキュベートした。続いて、細胞を各回１００μｌのＰｅｒｍ緩衝液で２回洗浄し、次いで、１×１０６個の細胞当たり１００μｌのＰｅｒｍ緩衝液で希釈した抗体のカクテルとともにインキュベートした。フルオロフォア共役抗マウス抗ＩＦＮ－γ ＰＥクローンＸＭＧ１．２、抗ＩＬ－２ ＡＰＣ－ｃｙ７クローンＪＥＳ６－５Ｈ４、及び抗ＴＮＦ－α ＢＶ６５０クローンＭＰ６－ＸＴ２２のカクテルを、細胞内サイトカイン染色に使用した。次いで、透過性細胞を１００μｌのＰｅｒｍ緩衝液で２回洗浄し、直ちにＦｏｒｔｅｓｓａフローサイトメーターで分析した。
結果
結果
融合ポリペプチド中のＨＩＶ－１タンパク質の保存領域を発現するウイルスベクターは、Ａｄ５／３５ベクターで発現したときに、プライム及び増強後に程度の大きい応答を誘導することができた。Ｆ２Ａ配列に応答は生成されなかった。応答の程度はペプチドプール特異的であった。Ｇａｇ ｐ２４応答は程度が最大であり、Ｐｏｌ（ＰＲ／ＲＴ）及びＩｎｔに対して観察された応答はより弱く、Ｎｅｆ特異的応答はほとんど観察されなかった（図２７Ｂ）。これは、Ｇａｇ ｐ２４内のマウスＨＬＡによって提示される免疫優性エピトープの存在を反映する（Ｉｍ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ，（２０１１）７（５）：ｅ１００２０４１）。ｐ２４応答の程度は、融合及びＦ２Ａ構築物で免疫されたマウスにおいて最大であった。応答のレベルは、相同増強後に変化し、ｐ２４に対する応答は、優勢応答として出現する（図２８Ｃ）。応答は、すべての構築物でワクチン接種された動物において同程度であった。保存領域の連結が融合、Ｆ２Ａ又はＡＡＡリンカーによるものであるベクター（配列番号３７８）でワクチン接種されたマウスにおける応答の程度において、有意な差異は観察されなかった。同様の研究をＣ５７／Ｂｌ６マウスで行った。ＩＦＮ－γ応答の全体的な程度はより弱かったものの、プライム及びブーストの両方の後で、異なるワクチン構築物によって誘導される応答の程度に有意差はなかった。
サイトカインを産生する能力は、エフェクター及びメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞の機能的尺度である。免疫化後に生成されたＣＤ８＋Ｔ細胞応答の表現型及び機能的特徴を評価した。Ａｄ５／３５免疫化後、単機能特性を有するＴ細胞が生成されたことが観察された。特定された優勢な単機能応答は、単一のサイトカインＩＦＮ－γの中で、ＣＤ１０７ａ発現の存在であり、最も一般的に産生された。ベクター導入遺伝子を設計するために使用される融合アプローチに基づいて、群全体で観察された機能的な違いはなかった。
データは、保存領域配列が免疫原性であるという結論と一致している。融合保存領域への導入遺伝子配列挿入アプローチに基づいて、インビボマウス免疫原性に有意差はなかった。
実施例９
融合ポリペプチドの免疫原性を強化するためのリーダー配列の能力の評価
実施例９
融合ポリペプチドの免疫原性を強化するためのリーダー配列の能力の評価
この実施例では、主な目的は、リーダー又はシグナル配列がＨＩＶ－１ワクチン免疫原の免疫原性を増強することができるかどうかを決定することであった。これを行うために、本発明者らは、種々のシグナル配列を有するワクチン構築物を設計し、それらをウイルスベクター、例えば、アデノウイルス又はアレナウイルスベクターにおいて発現させた。
ウイルスベクターは、ＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩ経路の両方で抗原処理又は提示を増強することができるタンパク質配列を発現するように操作することができる。これらのリーダー配列は周知である。これらの配列は、典型的には、疎水性ドメインを有する短いポリペプチドであり、これは、シグナル認識粒子に結合し、そして伸長タンパク質を膜結合構造（例えば、小胞体又はリソソーム）に指向する。これらの分泌シグナル配列には、組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）、ＧＭ－ＣＳＦシグナルペプチド（ＳＰＣｏｒｅ）、又は単球走化性因子３（ＭＣＰ３）若しくはＣ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１０（ＣＸＣＬ１０；別名、ＩＰ－１０）などのケモカイン由来の分泌ポリペプチドが含まれ得る。これらは、多くの場合、ワクチン免疫原発現カセットのＮ末端に配置される。他のシグナル伝達配列としては、タンパク質をリソソーム区画に指向するリソソーム関連膜タンパク質１又は２（ＬＡＭＰ－１又は－２）由来のＮ末端配列及びＣ末端配列が挙げられ得る。ＭＣＰ－３及びＩＰ－１０などの分泌されたケモカインからの分泌ポリペプチドは、ワクチン免疫原のＮ末端に融合及び操作され得る。ユビキチン化を促進し、その結果、分解のために配列を標的化することができる不安定化配列の付加は、以前に記載されており、ＨＩＶ又はＳＩＶ免疫原での免疫化の状況において使用されている（Ｔｏｂｅｒｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，（１９９７）１８５（５）：９０９－２０、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，（１９８８）１６８（４）：１２１１－２４）。Ｎ末端β－カテニンシグナル配列は、２６Ｓプロテアソームによる分解を促進するＮ末端ユビキチン化を促進することができる（Ｒｏｓａｔｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，（２００９）１０６（３７）：１５８３１－６）。
ヒトＨＬＡ分子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒト免疫系機能を評価するための独特のインビボ実験モデルを表す。これらのモデルは、自己免疫疾患、感染性疾患、及びワクチン発生におけるヒトクラスＩ又はクラスＩＩ制限Ｔ細胞レパートリーの役割を研究するために使用されてきた。これらのマウスは、エピトープ特定を通じてワクチン設計戦略を評価するためのツールとして機能し、特定の民族／地域集団に対して標的とされるワクチンの発生を促進することができるＨＬＡ分子によって制限されるＴ細胞応答を研究する。ＨＬＡトランスジェニックマウスモデルは、一般に、保存された抗原プロセシング及び抗原の提示を仮定して、適切な「ヒト」８－１０ｍｅｒ ＣＴＬエピトープ、マウス抗原提示細胞におけるヒトクラス１分子による生理学的ペプチド選択、及び「ヒト」エピトープ－ＨＬＡクラスＩ複合体上でポジティブ選択し得るＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）を含む適切なＣＤ８＋Ｔ細胞レパートリーを生成する。
本発明者らは、シグナル配列が、対応するリーダー／シグナル配列を有するＨＩＶ免疫原を発現するアデノウイルス又はアレナウイルスベクターによるＣ５７／ＢＬ６、Ｂａｌｂ／ｃ又はＡ＊０２０１トランスジェニックマウスの免疫化後にＣＤ８＋及びＣＤ４＋Ｔ細胞応答を増加させることができるかどうかを決定した。これらの応答の表現型、程度、及び機能的特徴を評価した。
種々のリーダー配列を有するワクチン導入遺伝子を発現するウイルスベクターの構築。種々のリーダー配列を有する計算的に定義されたＨＩＶ保存領域配列（例えば、配列番号３５３～３５６、３６３～３６６及び３５８～３７２）を発現するアデノウイルス（Ａｄ５／３５又はＡｄ５）又はアレナウイルスベクターを作製した。発現プラスミド及びウイルスベクターを前述のように合成した。試験構築物で使用される例示的なリーダー配列を以下の表に要約する。
方法
免疫原性のインビボ評価
免疫原性のインビボ評価
免疫化。６又は７週齢のＢａｌｂ／ｃマウスを、両後肢筋肉への筋肉内（ｉ．ｍ．）注射による１×１０９ＰＦＵのＡｄ５／３５ベクター、又は静脈内（ｉ．ｖ．）注射によるＨＩＶ免疫原を発現する複製欠陥ＬＣＭＶベクターのための１×１０６ＲＣＶ ＦＦＵで免疫化した。Ａｄ５／３５ワクチンベクターを、１００μｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）注射（四頭筋当たり５０μｌ）で投与した。ＬＣＭＶワクチンベクターを、緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭグリシン、ｐＨ７．４（±０．２）中で製剤化した２００μｌの体積で投与した。安定化のために、１０％ソルビトールを添加した。ワクチン免疫化の前にマウスをイソフルランで麻酔した。動物をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ動物施設（Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）に収容し、承認されたＩＡＣＵＣプロトコルに従って実験を行った。
ＥＬＩＳｐｏｔアッセイ。プレコートされたストリップＥＬＩＳｐｏｔプレート（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）をすべてのＥＬＩＳｐｏｔ分析に使用した。簡潔には、免疫化動物由来の２×１０５個の脾細胞を各ウェルに播種した。全ＨＩＶ又はＡ＊０２０１保存領域配列に及ぶ１１個のアミノ酸が重複する１５ｍｅｒペプチドからなるペプチドプールを、ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイにおいて使用して、ワクチン免疫原性を評価した。陽性対照については、５０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡ（Ｓｉｇｍａ）を添加した。プレートを３７℃で５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。２４時間刺激後、細胞をプレートから除去し、０．０５％ｔｗｅｅｎ（登録商標）を含むＰＢＳで３回洗浄する前にウェルをＰＢＳ中で３回洗浄した。次いで、ビオチン化抗ＩＦＮ－γ検出抗体を、室温で２時間プレートに添加した。次いで、ストレプトアビジン共役アルカリホスファターゼ（ＡＰ）を添加する前に、プレートを０．０５％ｔｗｅｅｎ（登録商標）を含有するＰＢＳで３回洗浄した。次いで、青色現像液溶液を添加する前に、ウェルを０．０５％ｔｗｅｅｎ（登録商標）－ＰＢＳで２回、次いで蒸留水で２回洗浄した。次いで、プレートを室温で１５分間インキュベートした後、水道水を使用して反応を停止させた。次いで、ウェルを一晩乾燥させ、スポット形成単位（ＳＦＣ）を免疫スポットＥＬＩＳｐｏｔリーダー上でカウントした。設定はすべてのプレートについて同一であり、カウントは１０６個の脾細胞当たりＳＦＵで表した。
結果
結果
リーダー配列は、本発明者らのアルゴリズムによって設計され、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１に結合すると予測されるＨＩＶ－１配列からなるワクチン構築物で免疫されたＡ＊０２０１トランスジェニックマウスにおいて、Ａｄ５／３５ベクター中のワクチン免疫原の免疫原性を増強した。シグナル配列ＧＭ－ＣＳＦ、ｔＰＡ、ＭＣＰ－３、β－カテニン及びＬＡＭＰの添加は、リーダー配列を含まない構築物に対する構築物の免疫原性を有意に増強した。Ａ＊０２０１トランスジェニックマウスを用いたモデルにおいて、ＭＣＰ－３は、ＧＭ－ＣＳＦを発現するベクターよりも有意に免疫原性であった（ｐ＜０．０１）。図３１Ａを参照されたい。
更に、ＧＭ－ＣＳＦリーダー配列を有する全長保存領域構築物は（図３１Ｂ）、Ａ＊０２０１マウスにおいて免疫原性であり、免疫優勢応答がＨＩＶ－１ Ｇａｇ ｐ２４内で観察された。
データは、シグナル配列が、プライム及び免疫化後のＬＣＭＶ複製不能ベクターを有するＧａｇ ｐ２４エピトープの免疫原性を増強することができるという結論と一致する。データは更に、ＧＭ－ＣＳＦシグナル配列がＰｏｌなどの副優勢抗原の免疫原性を増強するという結論と一致する（図３２Ｃ～図３２Ｅ）。
ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）Ａ＊０２０１抗原結合ドメインのＣ５７／Ｂｌ６マウスのトランスジェニックを使用して、ＧＭ－ＣＳＦリーダー配列を有する及び有しないＬＣＭＶ複製不能ベクターフォーマットにおけるＨＩＶ保存領域配列からの定義されたＨＬＡ Ａ＊０２０１制限細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）エピトープからなるワクチンの免疫原性を評価した。プライミング後７日目及びワクチン接種のブースト後５日目に、ＩＦＮ－γ応答の程度を評価した。このデータは、「数珠玉構造」形式におけるＨＩＶ保存配列由来のＡ＊０２０１エピトープの免疫原性が弱いという結論と一致する。相同ブーストに際して、ＧＭ－ＣＳＦリーダー配列を用いた応答がわずかに増強されたが、有意ではなかった。ＨＩＶ保存配列でワクチン接種されたマウスにおけるＧａｇ特異的応答は、Ａ＊０２０１ペプチド特異的応答と比較して、応答の増強を示した。ブースト及びＧＭ－ＣＳＦリーダー配列は、プライムからの応答を更に増強し、リーダー配列応答を示さないが、有意に異なっていなかった。データは、Ａ＊０２０１トランスジェニックマウスにおける応答がＣ５７／ＢＬ６バックグラウンドによって駆動される可能性が高く、ＨＬＡ Ａ＊０２０１アレル上のＡ＊０２０１特異的エピトープの内因性処理及び提示が最適ではないことを示している。データは、シグナル配列が、プライム及びブースト免疫化後に、ＬＣＭＶ複製不能ベクターを有するＡ＊０２０１及びＧａｇ ｐ２４エピトープの免疫原性を増強することができるという結論と更に一致する（図３４Ａ～図３４Ｄ）。
ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）Ａ＊０２０１抗原結合ドメインのＣ５７／Ｂｌ６マウスのトランスジェニックを使用して、種々のリーダー配列を有する及び有しないＡｄ５／３５ベクター形式のＨＩＶ保存領域配列からの定義されたＨＬＡ Ａ＊０２０１制限細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）エピトープからなるワクチンの免疫原性を評価した。プライムワクチン接種後１６日目にＩＦＮ－γ応答の程度を評価した。このデータは、「数珠玉構造」形式におけるＨＩＶ保存配列由来のＡ＊０２０１エピトープの免疫原性が弱いという結論と一致する。ＧＭ－ＣＳＦ、ＴＰＡ、ＭＣＰ－３、β－カテニン及びＬＡＭＰ－１を含むリーダー配列の存在下では、応答の程度がより小さい場合でも、応答は大幅に増強された。データは、シグナル配列が、プライム免疫化後のＡｄ５／３５ベクターを有するＡ＊０２０１エピトープの免疫原性を増強することができるという結論と一致する。全体としてＨＩＶ保存配列でワクチン接種されたマウスにおけるＧａｇ Ｐ２４及びＰｏｌ－１及びＰｏｌ－２などの優勢な抗原に対する応答は、Ａ＊０２０１ペプチド特異的応答と比較して、増強された応答を示した。抗原ワクチン接種マウスにおける応答の特異性を示す、Ａｄ５／３５骨格ベクタープライミングマウスにおける特定のペプチド刺激に対して非常に最小限の応答が見られなかった。データは、Ａ＊０２０１トランスジェニックマウスにおける応答がＣ５７／ＢＬ６バックグラウンドによって駆動される可能性が高く、ＨＬＡ Ａ＊０２０１アレル上のＡ＊０２０１特異的エピトープの内因性処理及び提示が最適ではないことを示している（図３５Ａ～図３５Ｄ）。
実施例１０
アレナウイルスベクターによるＴ細胞応答の誘導
実施例１０
アレナウイルスベクターによるＴ細胞応答の誘導
この実施例では、アレナウイルスベクターによる免疫化後にＴ細胞応答を誘導するためのアプローチを評価した。これを行うために、マウス及び非ヒト霊長類におけるウイルスベクターの免疫原性を評価し、免疫化によって誘導される抗原特異的応答の程度及び表現型特徴を説明した。
ＳＩＶ抗原を発現するアレナウイルスウイルスベクターの構築。アデノウイルス（Ａｄ５／３５又はＡｄ５）又は最適に定義されたＳＩＶ全長タンパク質を発現するアレナウイルスベクターを設計した。ＳＩＶ ｓｍｅ５４３ Ｇａｇ株由来の配列（ＳＩＶ ＳＭＥ５４３；Ｇｅｎｂａｎｋ配列ＩＤ：Ｕ７２７４８）を使用して、哺乳動物コドンのコドン付勢を有する構築物を開発した。ＳＩＶ ｓｍｅ５４３ Ｐｏｌ構築物を、導入された以下のプロテアーゼにおけるＤＴＧモチーフの欠失、逆転写におけるＹＭＤＤ配列（配列番号４６２）、ＲＮａｓｅＨにおける４７３Ｅ、並びにインテグラーゼにおけるＤ６４、Ｄ１１３及びＥ１５０（例えば、Ｈａｎｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１．４７３（７３４８）：５２３－７、Ｋｕｌｋａｒｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ，２０１１．２９（３９）：６７４２－５４、Ｌｏｅｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８９．３４０（６２３２）：３９７－４００、Ｌａｒｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８７．３２７（６１２４）：７１６－７、Ｓｃｈａｔｚ，ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ，１９８９．２５７（２）：３１１－４、及びＬｅａｖｉｔｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９３．２６８（３）：２１１３－９を参照されたい）を用いて不活性化変異で開発した。アレナウイルスにおける包装挿入物の制限により、ＰｏｌベクターをＰｏｌ－１（プロテアーゼ及び逆転写酵素）及びＰｏｌ－２（ＲＮＡｓｅ Ｈ及びインテグラーゼ）の２つのセグメントに分割した。ＳＩＶ ｅｎｖ配列は、短縮型ｇｐ４１を含む。発現プラスミド及びウイルスベクターを前述のように合成した。リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）又はカリマンマレナウイルス（別名、ピチンデマンマレナウイルス又はピチンデアレナウイルス）（ＰＩＣＶ）ベクター骨格のいずれかを有するトリセグメント複製弱毒化又はバイセグメント複製欠陥アレナウイルスプラットフォーム中の１４個のベクターを作製した。使用される複製欠陥アレナウイルスベクターは、国際公開第２００９／０８３２１０号に記載されている。使用される複製弱毒化アレナウイルスベクターは、国際公開第２０１６０７５２５０号（ＬＣＭＶ）及び同第２０１７／１９８７２６号（ピチンデ）に記載されている。
免疫化。１０週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを、静脈内（ｉ．ｖ．）注射によって、ＳＩＶ免疫原を発現するＬＣＭＶ又はＰＩＣＶベクターの抗原当たり、１×１０５ＲＣＶ ＦＦＵ（複製弱毒化用）又は１×１０６ＲＣＶ ＦＦＵ（複製欠陥用）のいずれかで免疫化した。ワクチンベクターを、緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭグリシン、ｐＨ７．４（±０．２）中で製剤化した２００μｌの体積で投与した。安定化のために、１０％ソルビトールを添加した。ワクチン免疫化の前にマウスをイソフルランで麻酔した。動物は、ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）で飼育し、実験は、国際実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）の規制に従って行った。
相同プライムブースト。マウスを、尾静脈への静脈内（ｉ．ｖ．）注射によって、複製弱毒化アレナウイルスベクターについては１×１０５ＲＣＶ ＦＦＵ、複製欠陥アレナウイルスベクターについては１×１０６ＦＦＵの、ＳＩＶ免疫原を発現するＬＣＭＶ又はＰＩＣＶのいずれかでプライミングし、２１日間休止させた後、同一抗原を発現するベクターで相同ブーストした。免疫原性及び細胞表現型を、以前に記載されたようなＥＬＩＳｐｏｔアッセイ（Ｍｉｙａｈｉｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９５．１８１（１）：４５－５４）、細胞内サイトカイン染色（ＩＣＳ）又は四量体染色によって、種々の時点、典型的には、プライム後７日目又はブースト後２６日目で脾細胞を分析することによって評価した。
異種プライムブースト。マウスを、尾静脈への静脈内（ｉ．ｖ．）注射によって、複製弱毒化アレナウイルスベクターについては１×１０５ＲＣＶ ＦＦＵ、複製欠陥アレナウイルスベクターについては１×１０６ＦＦＵの、ＳＩＶ免疫原を発現するＬＣＭＶ又はＰＩＣＶのいずれかでプライミングし、２１日間休止させた後、同一抗原を発現するベクターで異種ブーストした。初期プライムがＬＣＭＶである場合、異種ブーストはＰＩＣＶであり、逆も同様である。免疫原性及び細胞表現型を、種々の時点、典型的には、プライム後７日目又はブースト後２６日目）で、以前に記載されたようなＥＬＩＳｐｏｔアッセイ（Ｍｉｙａｈｉｒａ，ｅｔ ａｌ．、上記）、ＩＣＳ又はテトラマー染色によって脾細胞を分析することによって評価した。
結果
結果
高度に免疫原性の抗原（ＳＩＶ ｇｐ－１４０）でプライムする単一ベクターにおいて、本発明者らは、同じ三セグメント化複製弱毒化プラットフォーム（例えば、国際公開第２０１６／０７５２５０号（ＬＣＭＶ）及び同第２０１７／１９８７２６号（Ｐｉｃｈｉｎｄｅ）に記載されるような）において、ＰＩＣＶと比較して、ＬＣＭＶでの増強されたプライミングを観察した。プライム－ブースト免疫スケジュールでは、異種プライム－ブーストが有意に免疫原性を増強したことが観察された。これは、Ｐｏｌ－１及びＰｏｌ－２などの免疫原性抗原が少ないほど最も明白であった。ｇｐ－１４０を発現するベクターで有意差は観察されなかったが、これはＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイの飽和を反映し得る。複製欠陥アレナウイルスベクターに対する複製弱毒化アレナウイルスベクターとの免疫化を比較する異種プライム－ブーストでは、複製欠陥アレナウイルスベクターと比較して、複製弱毒化アレナウイルスベクターを用いたマルチベクター免疫化後の免疫原性の有意な増強を観察した。
異種プライミング増強後の強化免疫原性もまた、非ヒト霊長類の免疫化後に確認された。これらのデータは、ＳＩＶ／ＨＩＶ抗原の異種プライミング増強を発現するアレナウイルスベクターが免疫原性を増強するという結論と一致している。結果を図３６Ａ～図３６Ｅに示している。
実施例１１
マッピングワクチン特異的エピトープ応答
実施例１１
マッピングワクチン特異的エピトープ応答
この実施例において、本発明者らは、インビトロＴ細胞プライミングアッセイを使用して、ワクチン免疫原に対するＣＤ８＋Ｔ細胞応答を解読した。本発明者らは、抗原特異的Ｔ細胞応答を誘導する保存領域ワクチン内のエピトープを決定することに焦点を合わせ、デノボ応答（元の抗原性ｓｉｎ）の誘導に対する既存の応答の影響を評価した。更に、本発明者らはまた、免疫原に対する修飾（例えば、シグナル配列の添加）が、生成されるＴ細胞応答の幅を修飾し得るか否かを決定した。配列番号３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３６３、３６４、３６５、３６６及び４２９の融合タンパク質をこのアッセイで使用した（図３７Ａ）。
方法
方法
ＥＬＩＳｐｏｔアッセイ。３８４ ＥＬＩＳｐｏｔプレート（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）を捕捉抗体でコーティングし、すべてのエピトープマッピング実験に使用した。簡潔には、１０日目のｍｏＤＣ－ＣＤ８＋Ｔ細胞／ＰＢＭＣ培養物由来の３×１０４個の細胞を各ウェルに播種した。全ＨＩＶ保存領域に及ぶ１１アミノ酸が重複する個々の１５ｍｅｒペプチドプールを各ウェルに添加し、ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイにおいて使用して、ワクチン免疫原性を評価した。陽性対照については、５０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡ（Ｓｉｇｍａ）を添加した。プレートを３７℃で５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。２４時間刺激後、細胞をプレートから除去し、０．０５％ｔｗｅｅｎ（登録商標）を含むＰＢＳで３回洗浄する前にウェルをＰＢＳ中で３回洗浄した。次いで、ビオチン化抗ＩＦＮ－γ検出抗体を、室温で２時間プレートに添加した。次いで、ストレプトアビジン共役アルカリホスファターゼ（ＡＰ）を添加する前に、プレートを０．０５％ｔｗｅｅｎを含有するＰＢＳで３回洗浄した。次いで、青色現像液溶液を添加する前に、ウェルを０．０５％ｔｗｅｅｎ（登録商標）－ＰＢＳで２回、次いで蒸留水で２回洗浄した。次いで、プレートを室温で１５分間インキュベートした後、水道水を使用して反応を停止させた。次いで、ウェルを一晩乾燥させ、スポット形成単位（ＳＦＵ）を免疫スポットＥＬＩＳｐｏｔリーダー上でカウントした。設定はすべてのプレートについて同一であり、カウントは１０６ＰＢＭＣ当たりＳＦＵで表した。結果を図３７Ａ～図３７Ｆに示している。
抗原特異的Ｔ細胞応答を誘導する保存領域ワクチン内のエピトープを決定するために、本発明者らは、ペプチドプールではなくウェル当たり個々の１５ｍｅｒを利用する３８４ウェルＥＬＩＳｐｏｔアッセイを採用し（図３７Ｂ）、異なるＨＬＡプロファイルを有する１０個の患者試料に対してこの分析を完了した（表３）。
データは、Ｇａｇ－Ｎｅｆ及びＰｏｌ－Ｅｎｖを発現する保存領域ワクチン構築物が、主に再びＰｏｌエピトープのデノボ応答をプライミングすることができるという結論と一致する（図３７Ｃ～図３７Ｄ）。データは更に、信号配列の存在により、応答の程度又は幅が有意に増強されないことを示している。しかしながら、ＭＣＰ－３の存在は、レスポンダーの数を増加させることができる（ＳＴＥＰトライアルからのデータを考慮して認識された３つ以上のエピトープとして定義される；Ｊａｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ（２０１３）２０８（８）：１２３１－１２３９、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０００９５５７６を参照されたい）。結果を図３７Ｅ～図３７Ｆに示している。
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、例示のみを目的としていること、またそれらを踏まえた種々の修正又は変更が当業者には示唆され、本出願の趣旨及び権限並びに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (125)
- 配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つと少なくとも９９％同一である配列を含む、融合ポリペプチドであって、前記融合ポリペプチドの全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、かつ、少なくとも７００個のアミノ酸であり最大８００個のアミノ酸の長さであり、前記融合ポリペプチドが、単球由来樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞から選択される１つ以上の細胞型の増殖及び／又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができる、融合ポリペプチド。
- 配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列からなる融合ポリペプチド。
- 前記融合ポリペプチドが、アミノ酸配列ＹＭＤＤ（配列番号４６２）又はＹＶＤＤ（配列番号４６３）を含むＨＩＶ－１ Ｐｏｌポリペプチドセグメントを含まない、請求項１に記載の融合ポリペプチド。
- Ｎ末端シグナルペプチド又はリーダー配列を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 前記シグナルペプチド又はリーダー配列が、コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２、ＧＭ－ＣＳＦ）、組織型プラスミノゲン活性化因子（ＰＬＡＴ、ｔ－ＰＡ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド７（ＣＣＬ７、ＭＣＰ－３）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１０（ＣＸＣＬ１０、ＩＰ－１０）、カテニンベータ１（ＣＴＮＮＢ１）、ＣＤ７４（ｐ３３；ＤＨＬＡＧ；ＨＬＡＤＧ；Ｉａ－ガンマ、インバリアント鎖）、血清アルブミン（ＡＬＢ）、ポリユビキチンＢ／Ｃ（ＵＢＢ／ＵＢＣ）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、水疱性口内炎ウイルスＧタンパク質（ＶＳＶ－Ｇ）、リソソーム関連膜タンパク質１（ＬＡＭＰ－１）及びリソソーム関連膜タンパク質２（ＬＡＭＰ－２）からなる群から選択されるソースタンパク質に由来する、請求項４に記載の融合ポリペプチド。
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の１つ以上の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、自己増幅ＲＮＡ（ＳＡＭ）、自己複製ＲＮＡ、又は自己増幅レプリコンＲＮＡ（ＲｅｐＲＮＡ）を含む、請求項６に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、自己複製又は自己増幅アルファウイルスレプリコンを含む、請求項７に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項６～８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）。
- １つ以上の調節配列に作動可能に連結された請求項６～８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、発現カセット。
- 前記ポリヌクレオチドが、構成的プロモーターに作動可能に連結され、その制御下にある、請求項１０に記載の発現カセット。
- 前記プロモーターが、ＣＭＶプロモーター、ＣＡＧプロモーター、及びＥＦ１ａプロモーターから選択される、請求項１１に記載の発現カセット。
- 請求項６～８のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は請求項１０～１２のいずれか一項に記載の発現カセットを含む、ベクター。
- 前記ベクターが、プラスミドベクター、細菌ベクター、又はウイルスベクターである、請求項１３に記載のベクター。
- 前記ベクターが、ウイルスベクターである、請求項１３又は１４に記載のベクター。
- 前記ウイルスベクターが、ＤＮＡウイルス又はＲＮＡウイルスに由来する、請求項１５に記載のベクター。
- 前記ウイルスベクターが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、アレナウイルス、アルファウイルス、ポックスウイルス、サイトメガロウイルス、ラブドウイルス、水疱性口内炎ウイルス、フラビウイルス、マラバウイルス、及びワクシニアウイルスからなる群から選択されるウイルスに由来する、請求項１５～１６のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ウイルスベクターが、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ヘルペスウイルス科、ポックスウイルス科、パラミクソウイルス科、フラビウイルス科、ラブドウイルス科、トガウイルス科から選択される分類学的ファミリーからのウイルスに由来する、請求項１５～１６のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ウイルスベクターが、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）、カリマンマレナウイルス（別名、ピチンデマンマレナウイルス又はピチンデアレナウイルス）、グアナリトウイルス（ＧＴＯＶ）、ジュニンウイルス（ＪＵＮＶ）、ラッサウイルス（ＬＡＳＶ）、ルヨウイルス（ＬＵＪＶ）、マチュポウイルス（ＭＡＣＶ）、サビアウイルス（ＳＡＢＶ）、及びホワイトウォーターアロヨウイルス（ＷＷＡＶ）から選択されるアレナウイルスベクターである、請求項１５～１８のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ウイルスベクターが、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）又はカリマンマレナウイルス（別名、ピチンデマンマレナウイルス又はピチンデアレナウイルス）から選択されるアレナウイルスベクターである、請求項１９に記載のベクター。
- 前記ウイルスベクターが、ヒトアデノウイルス又はサルアデノウイルスである、請求項１５～１８のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ウイルスベクターが、アデノウイルス血清型５（Ａｄ５）、アデノウイルス血清型２６（Ａｄ２６）、アデノウイルス血清型３４（Ａｄ３４）、アデノウイルス血清型３５（Ａｄ３５）、アデノウイルス血清型４８（Ａｄ４８）、チンパンジーアデノウイルス、ゴリラアデノウイルス及びアカゲザルアデノウイルスから選択されるアデノウイルスベクターである、請求項２１に記載のベクター。
- 前記ウイルスベクターが、複製欠陥、複製欠損、複製弱毒化又は複製可能である、請求項１５～２２のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ウイルスベクターが、配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つと少なくとも９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含むアデノウイルスベクターであり、前記融合タンパク質の全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、かつ、少なくとも７００個のアミノ酸であり最大８００個のアミノ酸の長さであり、前記１つ以上の融合タンパク質が、単球由来樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞から選択される１つ以上の細胞型の増殖及び／又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができる、請求項１５～２３のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ベクターが、
・配列番号３４５及び３４６、
・配列番号３４７及び３４８、又は
・配列番号３４９及び３５０
のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含み、前記融合タンパク質の全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、かつ、少なくとも７００個のアミノ酸であり最大８００個のアミノ酸の長さであり、前記２つ以上の融合タンパク質が、単球由来樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞から選択される１つ以上の細胞型の増殖及び／又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができる、請求項１５～２４のいずれか一項に記載のベクター。 - 請求項６～８のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は請求項１５～２５のいずれか一項に記載の１つ以上のベクターを含む、宿主細胞であって、インビトロである、宿主細胞。
- 前記１つ以上のポリヌクレオチドが、前記宿主細胞ゲノムに組み込まれていない、請求項２６に記載の宿主細胞。
- 前記１つ以上のポリヌクレオチドが、前記宿主細胞ゲノムに組み込まれている、請求項２６に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、哺乳動物細胞である、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の宿主細胞。
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの１つ以上、又は請求項６～８のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は請求項１５～２５のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、及び薬学的に許容可能な担体を含む、免疫原性組成物。
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの２つ以上、又は請求項６～８のいずれか一項に記載の２つ以上のポリヌクレオチド、又は請求項１５～２５のいずれか一項に記載の２つ以上のベクターを含む、請求項３０に記載の免疫原性組成物。
- 前記１つ以上のポリヌクレオチドが、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、又は自己複製ＲＮＡである、請求項３０又は３１に記載の免疫原性組成物。
- １つ以上のアデノウイルスベクターを含み、各アデノウイルスベクターが、配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つと少なくとも９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、前記融合タンパク質の全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、かつ、少なくとも７００個のアミノ酸であり最大８００個のアミノ酸の長さであり、前記１つ以上の融合タンパク質が、単球由来樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞から選択される１つ以上の細胞型の増殖及び／又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができる、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- １つ以上のウイルスベクターを含み、各ウイルスベクターが、
・配列番号３４５及び３４６、
・配列番号３４７及び３４８、又は
・配列番号３４９及び３５０
のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、前記融合タンパク質の全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、かつ、少なくとも７００個のアミノ酸であり最大８００個のアミノ酸の長さであり、前記２つ以上の融合タンパク質が、単球由来樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞から選択される１つ以上の細胞型の増殖及び／又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができる、請求項３０～３３のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 請求項１～５のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの１つ以上、又は請求項６～８のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は請求項１５～２５のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- ２つ以上の融合ポリペプチド、２つ以上のポリヌクレオチド、又は２つ以上のベクターを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
- アジュバント、免疫刺激剤、洗剤、ミセル形成剤、及び油のうちの１つ以上を更に含む、請求項３５又は３６に記載の医薬組成物。
- 前記免疫刺激剤が、トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、サイトカイン、非コード免疫刺激ポリヌクレオチド、阻害性免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤、又は刺激性免疫チェックポイントタンパク質の刺激剤から選択される、請求項３７に記載の医薬組成物。
- ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧ、並びにそれらの組み合わせ及び機能的バリアントからなる群から選択されるサイトカインを含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
- 病原体活性化分子パターン（ＰＡＭＰ）、シトシン－リン酸－グアノシン（ＣｐＧ）オリゴデオキシヌクレオチド、及び免疫刺激ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）から選択される非コード免疫刺激ポリヌクレオチドを含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
- 静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜からなる群から選択される経路を介した投与のために製剤化されている、請求項３５～４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 液体として製剤化されている、請求項３５～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、凍結乾燥されている、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドうちの１つ以上、又は請求項６～８のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は請求項１５～２５のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は請求項３０～３４のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は請求項３５～４３のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物の、１つ以上の単位用量を含む、キット。
- 前記１つ以上の単位用量が、単一の容器内にある、請求項４４に記載のキット。
- 前記１つ以上の単位用量が、２つ以上の別個の容器内にある、請求項４４に記載のキット。
- バイアル、アンプル、及び予備装填されたシリンジからなる群から選択される１つ以上の容器を含む、請求項４４～４６のいずれか一項に記載のキット。
- 前記１つ以上の融合ポリペプチド、１つ以上のポリヌクレオチド、又は１つ以上のベクターを水溶液中に含む１つ以上の容器を含む、請求項４４～４７のいずれか一項に記載のキット。
- 前記キットが、請求項１～５のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドうちの１つ以上、又は請求項６～８のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は請求項１５～２５のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は請求項３０～３４のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は請求項３５～４３のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物の、２つ以上の単位用量を含み、前記２つ以上の単位用量が同じである、請求項４４～４８のいずれか一項に記載のキット。
- 前記キットが、請求項１～５のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドうちの１つ以上、又は請求項６～８のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は請求項１５～２５のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は請求項３０～３４のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は請求項３５～４３のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物の、２つ以上の単位用量を含み、前記２つ以上の単位用量が異なる、請求項４４～４８のいずれか一項に記載のキット。
- 請求項１５～２５のいずれか一項に記載の１つ以上のウイルスベクターの１つ以上の単位用量を含み、前記単位用量が、約１０３～約１０１５ウイルスフォーカス形成単位（ＦＦＵ）又はプラーク形成単位（ＰＦＵ）又は感染単位（ＩＵ）又はウイルス粒子（ｖｐ）の範囲内である、請求項４４～４９のいずれか一項に記載のキット。
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの２つ以上、又は請求項６～８のいずれか一項に記載の２つ以上のポリヌクレオチド、又は請求項１５～２５のいずれか一項に記載の２つ以上のベクターを含む、請求項４４～５１のいずれか一項に記載のキット。
- 前記融合ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチド又は前記融合ポリペプチドを発現する１つ以上のベクターを含み、前記融合ポリペプチドが、配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つと少なくとも９９％同一である配列を含むか、又はそれからなり、前記融合ポリペプチドの全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、かつ、少なくとも７００個のアミノ酸であり最大８００個のアミノ酸の長さであり、１つ以上の前記融合ポリペプチドが、単球由来樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞から選択される１つ以上の細胞型の増殖及び／又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができる、請求項４４～５２のいずれか一項に記載のキット。
- １つ以上のアデノウイルスベクターを含み、各アデノウイルスベクターが、配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つと少なくとも９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、前記融合タンパク質の全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、かつ、少なくとも７００個のアミノ酸であり最大８００個のアミノ酸の長さであり、前記１つ以上の融合タンパク質が、単球由来樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞から選択される１つ以上の細胞型の増殖及び／又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができるる、請求項４４～５３のいずれか一項に記載のキット。
- １つ以上のウイルスベクターを含み、各ウイルスベクターが、
・配列番号３４５及び３４６、
・配列番号３４７及び３４８、又は
・配列番号３４９及び３５０
のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含み、前記融合タンパク質の全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、かつ、少なくとも７００個のアミノ酸であり最大８００個のアミノ酸の長さであり、前記２つ以上の融合タンパク質が、単球由来樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞から選択される１つ以上の細胞型の増殖及び／又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができる、請求項４４～５４のいずれか一項に記載のキット。 - １つ以上の追加の治療薬の１つ以上の単位用量を更に含む、請求項４４～５５のいずれか一項に記載のキット。
- 潜在性ＨＩＶを活性化する１つ以上の薬剤を含む、請求項５６に記載のキット。
- １つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト又は活性化因子、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）アンタゴニスト、及び第２のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子（ＳＭＡＣ）模倣体からなる群から選択される１つ以上のＬＲＡを含む、請求項５６又は５７に記載のキット。
- １つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子を含む、請求項５６～５８のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ＴＬＲアゴニスト又は活性化因子が、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ５アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、及びＴＬＲ９アゴニストからなる群から選択される、請求項５９に記載のキット。
- 前記ＴＬＲ７アゴニストが、ＧＳ９６２０（ヴェサトリモド）、Ｒ８４８（レシキモド）、ＤＳ－０５０９、ＬＨＣ－１６５及びＴＭＸ－１０１（イミキモド）からなる群から選択され、かつ／又は前記ＴＬＲ８アゴニストが、ＧＳ－９６８８、Ｒ８４８（レシキモド）、ＣＶ８１０２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）及びＮＫＴＲ－２６２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）からなる群から選択される、請求項６０に記載のキット。
- 前記ＴＬＲ９アゴニストが、ＡＳＴ－００８、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、チルソトリモド及びＰＵＬ－０４２からなる群から選択される、請求項５９～６０のいずれか一項に記載のキット。
- ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧから選択されるインターロイキンの１つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを含む、請求項５６～６２のいずれか一項に記載のキット。
- ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧ、並びにそれらの組み合わせ及び機能的バリアントからなる群から選択される１つ以上のサイトカインを含む、請求項６３に記載のキット。
- ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ５８（ＤＤＸ５８；別名、ＲＩＧ－Ｉ）、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有２（ＮＯＤ２）からなる群から選択される受容体のアゴニストを含む、請求項５６～６４のいずれか一項に記載のキット。
- ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）と、プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）と、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）と、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）と、ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）と、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）と、Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）と、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）と、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）と、ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））と、ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）と、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を含むＴ細胞免疫受容体と、リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）と、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）と、ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、からなる群から選択されるＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の阻害剤を含む、請求項５６～６５のいずれか一項に記載のキット。
- ＣＤ２７、ＣＤ７０と、ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧと、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）と、誘導性Ｔ細胞共刺激剤リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）と、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）と、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）と、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８と、ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）と、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）と、からなる群から選択されるＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体のアゴニスト、活性化因子又は刺激剤を含む、請求項５６～６６のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ＣＴＬＡ４の阻害剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４（ザリフレリマブ）、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）及びＢＰＩ－００２からなる群から選択される、請求項６６に記載のキット。
- 前記ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、ＡＢ１２２（ジンバレリマブ）、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ジェノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、ＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される、請求項６６に記載のキット。
- ＣＤ４７の阻害剤を更に含む、請求項５６～６９のいずれか一項に記載のキット。
- １つ以上の抗ウイルス剤を更に含む、請求項５６～７０のいずれか一項に記載のキット。
- 前記１つ以上の抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ進入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、及びカプシド阻害剤からなる群から選択される、請求項７１に記載のキット。
- ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答の誘導を、それを必要とする対象において行う方法において使用するためのキットであって、前記キットは、請求項１～５のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの１つ以上、又は請求項６～８のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は請求項１５～２５のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は請求項３０～３４のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は請求項３５～４３のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物を含む、キット。
- ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法において使用するためのキットであって、前記キットは、請求項１～５のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうちの１つ以上、又は請求項６～８のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は請求項１５～２５のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は請求項３０～３４のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は請求項３５～４３のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物を含む、キット。
- 前記方法が、単一の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド若しくはウイルス発現ベクターを投与することを含み、前記融合ポリペプチドが、２つ以上の多価ポリペプチドセグメントを含む、請求項７３又は７４に記載の方法において使用するためのキット。
- ２つ以上の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードする２つ以上のウイルス発現ベクターが、同時に又は並行して前記対象に投与される、請求項７３又は７４に記載の方法において使用するためのキット。
- ２つ以上の融合ポリペプチド、又は２つ以上のポリヌクレオチド、又は前記融合ポリペプチドをコードする２つ以上のウイルス発現ベクターが、二価抗原組成物の形態である、請求項７３、７４及び７６のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記方法が、前記対象に、１つ以上の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は前記融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターを投与することを含み、前記融合ポリペプチドが、配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つと少なくとも９９％同一である配列を含むか、又はそれからなり、前記融合ポリペプチドの全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、かつ、少なくとも７００個のアミノ酸であり最大８００個のアミノ酸の長さであり、前記１つ以上の融合ポリペプチドが、単球由来樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞から選択される１つ以上の細胞型の増殖及び／又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができる、請求項７３～７７のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記方法が、前記対象に１つ以上のアデノウイルスベクターを投与することを含み、各アデノウイルスベクターが、配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つと少なくとも９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、前記融合タンパク質の全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、かつ、少なくとも７００個のアミノ酸であり最大８００個のアミノ酸の長さであり、前記１つ以上の融合タンパク質が、単球由来樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞から選択される１つ以上の細胞型の増殖及び／又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができる、請求項７３～７８のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記方法が、前記対象に１つ以上のウイルスベクターを投与することを含み、各ウイルスベクターが、
・配列番号３４５及び３４６、
・配列番号３４７及び３４８、又は
・配列番号３４９及び３５０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含み、前記融合タンパク質の全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、かつ、少なくとも７００個のアミノ酸であり最大８００個のアミノ酸の長さであり、前記２つ以上の融合タンパク質が、単球由来樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞から選択される１つ以上の細胞型の増殖及び／又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができる、請求項７３～７９のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。 - 前記対象は、ＨＩＶ－１に感染するか、ＨＩＶ－１に感染する疑いがあるか、又はＨＩＶ－１に感染するリスクがある、請求項７３～８０のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記対象が、ＨＩＶ－１に慢性感染している、請求項７３～８１のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記対象が、ＨＩＶ－１に急性感染している、請求項７３～８１のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記対象が、フィービッヒステージＩＶ又はそれより早期のＨＩＶ－１感染を有する、請求項７３～８３のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記組成物が、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜から選択される経路を介して投与される、請求項７３～８４のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記方法が、投与当たり、約１０３～約１０１５ウイルスフォーカス形成単位（ＦＦＵ）又はプラーク形成単位（ＰＦＵ）又は感染単位（ＩＵ）又はウイルス粒子（ｖｐ）を投与することを含む、請求項７３～８５のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記方法が、プライム－ブーストレジメンであって、
（ｉ）第１の時点でプライミング組成物を投与し、１つ以上の後続の時点で１つ以上のブースティング組成物を投与すること、又は
（ｉｉ）第１の時点でプライミング組成物を投与し、第２の時点でブースティング組成物を投与する、１つ以上の反復を含むプライム－ブーストレジメンを含む、請求項７３～８６のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。 - 前記プライミング組成物及び前記１つ以上のブースティング組成物の前記投与が、少なくとも１週間、２週間、３週間、又は１か月の間隔をあけられている、請求項８７に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物が、同じ免疫原性組成物を含む、請求項８７又は８８に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物が、異なる免疫原性組成物を含む、請求項８７～８９のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物が、同じ１つ以上の融合ポリペプチド及び同じポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターを含む、請求項８７又は８８に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記プライミング組成物及び前記ブースティング組成物が、異なる融合ポリペプチド及び／又は異なるポリヌクレオチド若しくはウイルス発現ベクターを含む、請求項８７又は８８に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記方法が、第１のポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターでプライムすることと、第２のポリヌクレオチド又はウイルス発現ベクターでブーストすることと、を含む、請求項９２に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記プライム－ブーストレジメンが、
ａ）ウイルス発現ベクターでプライムし、ポリヌクレオチドでブーストすることであって、前記ポリヌクレオチドが、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくは自己複製ＲＮＡである、プライムし、ブーストすること、
ｂ）ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくは自己複製ＲＮＡであるポリヌクレオチドでプライムし、ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｃ）第１のウイルス発現ベクターでプライムし、第２のウイルス発現ベクターでブーストすることであって、前記第１及び第２のウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｄ）第１の複製欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、第２の複製欠損ウイルス発現ベクターでブーストすることであって、前記第１及び第２の複製欠損ウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｅ）第１の弱毒化欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、第２の複製弱毒化ウイルス発現ベクターでブーストすることであって、前記第１及び第２の複製弱毒化ウイルス発現ベクターが、同一の、関連する、若しくは関連しない分類学的ファミリーに由来する、プライムし、ブーストすること、
ｆ）複製欠損ウイルス発現ベクターでプライムし、複製弱毒化ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｇ）複製弱毒化ウイルス発現ベクターでプライムし、複製欠損ウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｈ）リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）のウイルス発現ベクターでプライムし、ピチンデマンマレナウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｉ）ピチンデマンマレナウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、リンパ球性脈絡髄膜炎マンマレナウイルス（ＬＣＭＶ）のウイルス発現ベクターでブーストすること、
ｊ）アレナウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、アデノウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすること、又は
ｋ）アデノウイルスのウイルス発現ベクターでプライムし、アレナウイルスのウイルス発現ベクターでブーストすることを含む、請求項８７～９３のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。 - 前記対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていないか、又はＡＲＴが、前記１つ以上の組成物の投与前に中止される、請求項７３～９４のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- ＡＲＴが、前記組成物の１回以上の投与後に中止される、請求項７３～９５のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記方法が、前記対象に、１つ以上の追加の治療薬を投与することを更に含む、請求項７３～９６のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記方法が、潜在性ＨＩＶを活性化する１つ以上の薬剤を共投与することを含む、請求項９７に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記１つ以上のＬＲＡが、１つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト又は活性化因子、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）アンタゴニスト、及び第２のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子（ＳＭＡＣ）模倣体からなる群から選択される、請求項９７又は９８に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記方法が、１つ以上のトール様受容体（ＴＬＲ）の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子を共投与することを含む、請求項９７～９９のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記ＴＬＲアゴニスト又は活性化因子が、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ５アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、及びＴＬＲ９アゴニストからなる群から選択される、請求項１００に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記ＴＬＲ７アゴニストが、ＧＳ９６２０（ヴェサトリモド）、Ｒ８４８（レシキモド）、ＤＳ－０５０９、ＬＨＣ－１６５及びＴＭＸ－１０１（イミキモド）からなる群から選択され、かつ／又は前記ＴＬＲ８アゴニストが、ＧＳ－９６８８、Ｒ８４８（レシキモド）、ＣＶ８１０２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）及びＮＫＴＲ－２６２（二重ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト）からなる群から選択される、請求項１０１に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記方法が、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、及びＦＬＴ３ＬＧから選択されるインターロイキンの１つ以上のインターロイキン受容体アゴニストを共投与することを含む、請求項９７～１０２のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３ＬＧ、並びにそれらの組み合わせ及び機能的バリアントからなる群から選択される１つ以上のサイトカインを共投与することを含む、請求項１０３に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記方法が、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ５８（ＤＤＸ５８；別名、ＲＩＧ－Ｉ）、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有２（ＮＯＤ２）からなる群から選択される受容体のアゴニストを共投与することを含む、請求項９７～１０４のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記方法が、ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）と、プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）と、プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）と、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）と、ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）と、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）と、Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）と、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）と、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）と、ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））と、ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）と、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）を含むＴ細胞免疫受容体と、リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）と、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）と、ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール２（ＫＩＲ２ＤＬ２）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール３（ＫＩＲ２ＤＬ３）と、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質テール１（ＫＩＲ３ＤＬ１）と、からなる群から選択されるＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の阻害剤を共投与することを含む、請求項９７～１０５のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記方法が、ＣＤ２７、ＣＤ７０と、ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧと、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）と、誘導性Ｔ細胞共刺激剤リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）と、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）と、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）と、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）と、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８と、ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）と、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）と、からなる群から選択されるＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体のアゴニスト、活性化因子又は刺激剤を共投与することを含む、請求項９７～１０６のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記ＣＴＬＡ４の阻害剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４（ザリフレリマブ）、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）及びＢＰＩ－００２からなる群から選択される、請求項１０６に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、ＡＢ１２２（ジンバレリマブ）、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４（バルスティリマブ）、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ジェノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、ＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される、請求項１０６に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記方法が、前記対象にＣＤ４７の阻害剤を投与することを更に含む、請求項９７～１０９のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記方法が、前記対象に１つ以上の抗ウイルス剤を投与することを更に含む、請求項９７～１１０のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記１つ以上の抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ進入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、及びカプシド阻害剤からなる群から選択される、請求項１１１に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記組成物のうちの１つ以上を１回以上投与した後、前記対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、又はそれ以上にわたってＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない、請求項７３～１１２のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- 前記組成物のうちの１つ以上を１回以上投与した後、前記対象が、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の非存在下で、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、又はそれ以上にわたって、５００未満のウイルス負荷コピー／血液１ｍｌを有する、請求項７３～１１３のいずれか一項に記載の方法において使用するためのキット。
- ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答の誘導を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の１つ以上の融合ポリペプチド、又は請求項６～８のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は請求項１５～２５のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は請求項３０～３４のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は請求項３５～４３のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物を含む組成物。
- ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の１つ以上の融合ポリペプチド、又は請求項６～８のいずれか一項に記載の１つ以上のポリヌクレオチド、又は請求項１５～２５のいずれか一項に記載の１つ以上のベクター、又は請求項３０～３４のいずれか一項に記載の１つ以上の免疫原性組成物、又は請求項３５～４３のいずれか一項に記載の１つ以上の医薬組成物を含む組成物。
- ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、１つ以上の融合ポリペプチド、又は前記融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は前記融合ポリペプチドを発現するウイルス発現ベクターを含み、前記融合ポリペプチドが、配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つと少なくとも９９％同一である配列を含むか、又はそれからなり、前記１つ以上の融合ポリペプチドが、単球由来樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞から選択される１つ以上の細胞型の増殖及び／又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができ、前記融合ポリペプチドの全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、かつ、少なくとも７００個のアミノ酸であり最大８００個のアミノ酸の長さである、組成物。
- １つ以上のアデノウイルスベクターを含み、各アデノウイルスベクターが、配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、又は配列番号３４５～３５０のうちのいずれか１つと少なくとも９９％同一である配列を含む１つ以上の融合タンパク質をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、前記融合タンパク質の全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、かつ、少なくとも７００個のアミノ酸であり最大８００個のアミノ酸の長さであり、前記１つ以上の融合タンパク質が、単球由来樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞から選択される１つ以上の細胞型の増殖及び／又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができる、請求項１１７に記載の方法において使用するための組成物。
- １つ以上のウイルスベクターを含み、各ウイルスベクターが、
・配列番号３４５及び３４６、
・配列番号３４７及び３４８、又は
・配列番号３４９及び３５０
のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一、又は１００％同一である２つ以上の融合タンパク質をコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含み、前記融合タンパク質の全長が、ＨＩＶ－１遺伝子Ｇａｇ、Ｎｅｆ及びＰｏｌによってコードされるポリペプチドセグメントのみを含むか、又はそれらからなり、かつ、少なくとも７００個のアミノ酸であり最大８００個のアミノ酸の長さであり、前記２つ以上の融合タンパク質が、単球由来樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞から選択される１つ以上の細胞型の増殖及び／又は活性化を誘導、促進、又は刺激することができる、請求項１１７または１１８に記載の方法において使用するための組成物。 - 前記対象は、ＨＩＶ－１に感染するか、ＨＩＶ－１に感染する疑いがあるか、又はＨＩＶ－１に感染するリスクがある、請求項１１７～１１９のいずれか一項に記載の方法において使用するための組成物。
- 前記対象が、ＨＩＶ－１に慢性感染している、請求項１１７～１２０のいずれか一項に記載の方法において使用するための組成物。
- 前記対象が、ＨＩＶ－１に急性感染している、請求項１１７～１２１のいずれか一項に記載の方法において使用するための組成物。
- 前記対象が、フィービッヒステージＩＶ又はそれより早期のＨＩＶ－１感染を有する、請求項１１７～１２２のいずれか一項に記載の方法において使用するための組成物。
- 前記組成物が、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、及び粘膜から選択される経路を介して投与される、請求項１１７～１２３のいずれか一項に記載の方法において使用するための組成物。
- 前記方法が、投与当たり、約１０３～約１０１５ウイルスフォーカス形成単位（ＦＦＵ）又はプラーク形成単位（ＰＦＵ）又は感染単位（ＩＵ）又はウイルス粒子（ｖｐ）を投与することを含む、請求項１１７～１２４のいずれか一項に記載の方法において使用するための組成物。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100047276A1 (en) | 2005-07-27 | 2010-02-25 | Jonathan Heeney | Recombinant Vectors Based On the Modified Vaccinia Ankara Virus (MVA) as Preventive and Therapeutic Vaccines Against Aids |
| WO2017044850A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Alter Galit | Synthesizing vaccines, immunogens, and antibodies |
| JP2018527366A (ja) | 2015-09-15 | 2018-09-20 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ＨＩＶを処置するためのｔｏｌｌ様レセプターのモジュレーター |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8785609B1 (en) | 1984-08-22 | 2014-07-22 | United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cloning and expression of HTLV-III DNA |
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| US7488485B2 (en) | 2003-09-16 | 2009-02-10 | University Of Kansas Medical Center | DNA vaccine compositions and methods of use |
| CA2226962A1 (en) | 1998-02-16 | 1999-08-16 | Marie Sarfati | Use of binding agents to cd47 and its ligands in the treatment or the prophylaxis of various inflammatory, autoimmune and allergic diseases and in the treatment of graft rejection |
| FR2775435B1 (fr) | 1998-02-27 | 2000-05-26 | Bioalliance Pharma | Nanoparticules comprenant au moins un polymere et au moins un compose apte a complexer un ou plusieurs principes actifs |
| CA2337680A1 (en) | 1998-07-13 | 2000-01-20 | Expression Genetics, Inc. | Polyester analogue of poly-l-lysine as a soluble, biodegradable gene delivery carrier |
| DE19856463B4 (de) | 1998-11-26 | 2006-02-02 | Heinrich-Pette-Institut | Retrovirale, mit LCMV pseudotypisierte Hybrid-Vektoren |
| US7935805B1 (en) | 1998-12-31 | 2011-05-03 | Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc | Polynucleotides encoding antigenic HIV Type C polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| AU2487300A (en) | 1998-12-31 | 2000-07-31 | Chiron Corporation | Polynucleotides encoding antigenic hiv type c polypeptides, polypeptides and uses thereof |
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| US20070077257A1 (en) | 2001-09-14 | 2007-04-05 | Emini Emilio A | Enhanced first generation adenovirus vaccines expressing condon optimized HIV1-Gag, Pol, Nef and modifications |
| WO2003039470A2 (en) | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Duke University | Polyvalent immunogen of hiv |
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| ATE520708T1 (de) | 2003-03-28 | 2011-09-15 | Us Gov Health & Human Serv | Immunogenetische hiv-1 multi-klade, multivalente konstrukte und deren verwendung |
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| US8000900B2 (en) | 2004-09-21 | 2011-08-16 | Microsoft Corporation | Association-based predictions of pathogen characteristics |
| US8478535B2 (en) | 2004-10-29 | 2013-07-02 | Microsoft Corporation | Systems and methods that utilize machine learning algorithms to facilitate assembly of aids vaccine cocktails |
| US7404969B2 (en) | 2005-02-14 | 2008-07-29 | Sirna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle based compositions and methods for the delivery of biologically active molecules |
| EP1856143A2 (en) | 2005-02-24 | 2007-11-21 | Medical Research Council | Hivcon: anhiv immunogen and uses thereof |
| TWI382019B (zh) | 2005-08-19 | 2013-01-11 | Array Biopharma Inc | 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯 |
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| CN101969996A (zh) | 2005-08-23 | 2011-02-09 | 加利福尼亚大学董事会 | 多价疫苗 |
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| DK2029168T3 (da) | 2006-06-02 | 2013-01-14 | Int Aids Vaccine Initiative | HIV-1 Clade A konsensussekvenser, antigener og transgener. |
| CA2659262C (en) | 2006-07-28 | 2017-01-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Improved hpv vaccines and methods for using the same |
| US8452541B2 (en) | 2007-06-18 | 2013-05-28 | Microsoft Corporation | Vaccine design methodology |
| EP2170888B1 (en) | 2007-06-29 | 2015-04-22 | Gilead Sciences, Inc. | Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7 |
| US8452542B2 (en) | 2007-08-07 | 2013-05-28 | Lawrence Livermore National Security, Llc. | Structure-sequence based analysis for identification of conserved regions in proteins |
| CA2698812A1 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Nitto Denko Corporation | Drug carriers |
| CA2702217A1 (en) | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Jayne Danska | Modulation of sirp.alpha. - cd47 interaction for increasing human hematopoietic stem cell engraftment and compounds therefor |
| EP2220046B1 (en) | 2007-11-16 | 2014-06-18 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| DK2238255T3 (da) | 2007-12-27 | 2013-11-18 | Univ Zuerich | Replikationsdefekte arenavirusvektorer |
| US8242106B2 (en) | 2008-08-01 | 2012-08-14 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Toll-like receptor agonist formulations and their use |
| CN102282175B (zh) | 2008-11-18 | 2015-09-30 | 贝斯以色列护理医疗中心 | 具有改进的细胞免疫原性的抗病毒疫苗 |
| KR101687841B1 (ko) | 2008-12-09 | 2016-12-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 톨-유사 수용체의 조절제 |
| EA201100947A1 (ru) | 2008-12-19 | 2012-02-28 | Новартис Аг | Растворимые полипептиды, предназначенные для применения при лечении аутоиммунных и воспалительных нарушений |
| SI3260136T1 (sl) | 2009-03-17 | 2021-05-31 | Theraclone Sciences, Inc. | Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa |
| US8338441B2 (en) | 2009-05-15 | 2012-12-25 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| US8524702B2 (en) | 2009-08-18 | 2013-09-03 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators |
| CN102753542B (zh) | 2009-08-18 | 2016-01-20 | 文蒂雷克斯药品公司 | 作为t0ll样受体调节剂的取代的苯并氮杂* |
| WO2011034582A2 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Duke University | Hiv-1 antibodies |
| US9175070B2 (en) | 2009-09-25 | 2015-11-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to HIV-1 and their use |
| WO2011046623A2 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Duke University | Hiv-1 antibodies |
| KR101793300B1 (ko) | 2009-10-22 | 2017-11-02 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 특히 바이러스성 감염의 치료에 유용한 퓨린 또는 데아자퓨린의 유도체 |
| KR101230913B1 (ko) | 2009-11-06 | 2013-02-07 | 중앙대학교 산학협력단 | 나노입자-기반된 유전자 운반체 |
| WO2011139637A1 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Philadelphia Health & Education Corporation | Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof |
| DK2569013T3 (da) | 2010-05-14 | 2017-02-13 | Univ Leland Stanford Junior | Humaniserede og kimære monoklonale antistoffer til cd47 |
| KR101209266B1 (ko) | 2010-06-30 | 2012-12-06 | 한국과학기술연구원 | 생분해성 및 온도 감응성 폴리포스파젠계 자성 고분자, 그의 제조 방법 및 용도 |
| AP2013006706A0 (en) | 2010-07-02 | 2013-02-28 | Gilead Sciences Inc | Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS |
| CN103209963A (zh) | 2010-07-02 | 2013-07-17 | 吉里德科学公司 | 作为hiv抗病毒化合物的2-喹啉基-乙酸衍生物 |
| EP4226935A3 (en) | 2010-08-31 | 2023-09-06 | Theraclone Sciences, Inc. | Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies |
| ES2616449T3 (es) | 2010-10-01 | 2017-06-13 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Uso terapéutico de un agonista de TLR y terapia de combinación |
| WO2012045089A2 (en) | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of allergic diseases |
| CA2823182C (en) | 2010-12-30 | 2016-02-23 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Carrier for negatively charged drugs comprising a cationic lipid and a preparation method thereof |
| BR112013017943A2 (pt) | 2011-01-12 | 2018-12-18 | Array Biopharma Inc | benzoazepinas substituídas como moduladores receptores do tipo toll |
| MX348935B (es) | 2011-01-12 | 2017-07-03 | Ventirx Pharmaceuticals Inc | Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo toll. |
| ES2661453T3 (es) | 2011-04-07 | 2018-04-02 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of Health | Péptidos del sitio de escisión de la proteasa como vacuna contra el VIH |
| ME03782B (me) | 2011-04-08 | 2021-04-20 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija |
| ES2707997T3 (es) | 2011-04-21 | 2019-04-08 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de benzotiazol y su uso farmacéutico |
| WO2012154312A1 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 and their use |
| DK2710033T3 (da) | 2011-05-17 | 2021-03-08 | Univ Rockefeller | Human immundefektvirus-neutraliserende antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| US8691750B2 (en) | 2011-05-17 | 2014-04-08 | Axolabs Gmbh | Lipids and compositions for intracellular delivery of biologically active compounds |
| EA028254B1 (ru) | 2011-05-18 | 2017-10-31 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Хиназолиновые производные для лечения вирусных инфекций и дальнейших заболеваний |
| WO2012170250A1 (en) | 2011-06-07 | 2012-12-13 | Radiation Control Technologies, Inc. | Morpholino oligonucleotides capable of inhibiting cd47-mediated cellular damage and uses thereof |
| JP6205354B2 (ja) | 2011-07-06 | 2017-09-27 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｈｉｖの処置のための化合物 |
| CN102863512B (zh) | 2011-07-07 | 2016-04-20 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 抗病毒化合物 |
| US20140235643A1 (en) | 2011-10-04 | 2014-08-21 | Gilead Calistoga Llc | Novel quinoxaline inhibitors of pi3k |
| US9475862B2 (en) | 2011-11-07 | 2016-10-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing GP41 antibodies and their use |
| KR101383324B1 (ko) | 2011-11-10 | 2014-04-28 | 주식회사 종근당 | 신규한 유전자 전달용 조성물 |
| CN108676091B (zh) | 2011-12-08 | 2022-04-01 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | Hiv-1的中和抗体及其用途 |
| WO2013091096A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Condensed triclyclic compounds as inhibitors of hiv replication |
| CA2857344C (en) | 2011-12-21 | 2019-02-12 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| GB201122297D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Retroscreen Virology Ltd | Vaccine - screening method |
| PL2804617T3 (pl) | 2012-01-17 | 2020-11-30 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Reagenty sirp-alfa o wysokim powinowactwie |
| EP2620446A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-07-31 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Immunogens for HIV vaccination |
| WO2013116562A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Gilead Calistoga Llc | Compositions and methods of treating a disease with (s)-4 amino-6-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile |
| HUE13746964T2 (hu) | 2012-02-06 | 2020-01-28 | Inhibrx Inc | CD47 antitestek és alkalmazási eljárásaik |
| IN2014MN01736A (ja) | 2012-02-08 | 2015-07-10 | Janssen R & D Ireland | |
| WO2013142324A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Usa, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 and their use |
| JP5911638B2 (ja) | 2012-04-20 | 2016-04-27 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ベンゾチアゾール−６−イル酢酸誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのそれらの使用 |
| US9501614B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-11-22 | Indiana University Research And Technology Corporation | Method for computer-aided vaccine discovery |
| US9342786B2 (en) | 2012-06-15 | 2016-05-17 | California Institute Of Technology | Method and system for parallel batch processing of data sets using Gaussian process with batch upper confidence bound |
| WO2014026033A1 (en) | 2012-08-08 | 2014-02-13 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Cross-reactive t cell epitopes of hiv, siv, and fiv for vaccines in humans and cats |
| IN2015MN00478A (ja) | 2012-08-10 | 2015-09-04 | Janssen Sciences Ireland Uc | |
| CA2884870C (en) | 2012-08-13 | 2022-03-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Amine-containing lipidoids and uses thereof |
| WO2014036488A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Biovest International, Inc. | Methods for producing high-fidelity autologous idiotype vaccines |
| US10004800B2 (en) | 2012-09-12 | 2018-06-26 | Duke University | Antibody evolution immunogens |
| CN104837840B (zh) | 2012-10-10 | 2017-08-08 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒感染及其他疾病的吡咯并[3，2‑d]嘧啶衍生物 |
| AU2013331049B2 (en) | 2012-10-18 | 2018-11-15 | California Institute Of Technology | Broadly-neutralizing anti-HIV antibodies |
| AU2013346793B2 (en) | 2012-11-16 | 2018-03-08 | Janssen Sciences Ireland Uc | Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections |
| ES2784631T3 (es) | 2012-12-03 | 2020-09-29 | Novimmune Sa | Anticuerpos anti-CD47 y métodos de uso de los mismos |
| EP2928924A4 (en) | 2012-12-04 | 2016-07-13 | Univ Maryland | HIV-1 ENV BINDING ANTIBODIES, FUSION PROTEINS AND METHODS OF USE |
| WO2014093678A2 (en) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Frazier William A | Therapeutic cd47 antibodies |
| MD4736C1 (ro) | 2012-12-21 | 2021-07-31 | Gilead Sciences, Inc. | Compus policiclic de carbamoilpiridonă şi utilizarea farmaceutică a acestuia |
| US9029384B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-05-12 | Gilead Calistoga, LLC. | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| NZ708864A (en) | 2012-12-21 | 2016-09-30 | Gilead Calistoga Llc | Substituted pyrimidine aminoalkyl-quinazolones as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| AR094311A1 (es) | 2012-12-27 | 2015-07-22 | Japan Tobacco Inc | Derivados de tetrahidroespiro-ciclopropil-pirido[1,2-a]pirazina inhibidores de la integrasa del hiv |
| KR102300861B1 (ko) | 2013-02-21 | 2021-09-10 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체 |
| US8993771B2 (en) | 2013-03-12 | 2015-03-31 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| WO2014160747A2 (en) | 2013-03-26 | 2014-10-02 | Globeimmune, Inc. | Compositions and methods for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus infection |
| WO2014201409A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| US9732121B2 (en) | 2013-09-25 | 2017-08-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Rational vaccine design for hepatitis C virus |
| WO2015048462A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Duke University | Human monoclonal antibodies |
| WO2015048796A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Los Alamos National Security, Llc | Mosaic hiv envelope immunogenic polypeptides |
| EP3052517B1 (en) | 2013-09-30 | 2023-07-19 | Triad National Security, LLC | Mosaic conserved region hiv immunogenic polypeptides |
| WO2015103549A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
| WO2015110397A2 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for testing t cell priming efficacy in a subject |
| US10421803B2 (en) | 2014-01-31 | 2019-09-24 | The Rockefeller University | Broadly neutralizing glycan-dependent 8ANC195 antibody variants that bind to an epitope spanning both HIV-1 Env subunits |
| WO2015183895A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | University Of Rochester | Novel arenavirus vaccine |
| WO2016014484A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | The Rockefeller University | Combination of broadly neutralizing hiv antibodies and viral inducers |
| US9943585B2 (en) | 2014-07-30 | 2018-04-17 | University Of Rochester | Methods and compositions related to reorganization of arenavirus genome for development of novel arenavirus live-attenuated vaccines (LAV) |
| US10087257B2 (en) | 2014-08-08 | 2018-10-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | SIRP alpha-antibody fusion proteins |
| TWI759810B (zh) | 2014-08-08 | 2022-04-01 | 美商Ａｌｘ腫瘤技術股份有限公司 | 信號調節蛋白α(signal-regulatory proteinα, SIRP-α)變體構築物及其用途 |
| ES2751915T5 (es) | 2014-08-15 | 2022-12-23 | Merck Patent Gmbh | Proteínas de fusión de inmunoglobulina con SIRP alfa |
| EP3197489B1 (en) | 2014-09-26 | 2021-02-17 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and compositions for inducing protective immunity against human immunodeficiency virus infection |
| MA40783A (fr) | 2014-10-03 | 2017-08-08 | Los Alamos Nat Security Llc | Vaccins contre le vih comprenant un ou plusieurs antigènes episensus de population |
| CN107223130A (zh) | 2014-11-13 | 2017-09-29 | 日内瓦大学 | 作为疫苗载体的三片段沙粒病毒 |
| SG11201704058TA (en) | 2014-11-18 | 2017-06-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cd47 antibodies, methods, and uses |
| WO2016109415A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Celgene Corporation | Anti-cd47 antibodies and uses thereof |
| JP6643350B2 (ja) | 2015-03-04 | 2020-02-12 | ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Ｃｄ４７に結合する抗体医薬 |
| US11071783B2 (en) | 2015-03-19 | 2021-07-27 | Duke University | HIV-1 neutralizing antibodies and uses thereof |
| US10344077B2 (en) | 2015-03-19 | 2019-07-09 | Duke University | HIV-1 neutralizing antibodies and uses thereof (V3 antibodies) |
| EP3683233A1 (en) | 2015-03-20 | 2020-07-22 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Neutralizing antibodies to gp120 and their use |
| DK3326641T3 (da) | 2015-04-22 | 2019-09-30 | Curevac Ag | Rna-holdig sammensætning til behandling af tumorsygdomme |
| EP3292152A1 (en) | 2015-05-07 | 2018-03-14 | Agenus Inc. | Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof |
| CN104804093A (zh) | 2015-05-27 | 2015-07-29 | 江苏春申堂药业有限公司 | 一种针对cd47的单域抗体 |
| WO2016196975A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
| GB201513010D0 (en) | 2015-07-23 | 2015-09-09 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel formulation |
| CN108350048B (zh) | 2015-08-07 | 2024-02-09 | Alx肿瘤生物技术公司 | 具有SIRP-α结构域或其变体的构建体 |
| AU2016324316B2 (en) | 2015-09-18 | 2023-02-09 | Arch Oncology, Inc. | Therapeutic CD47 antibodies |
| CN108290948B (zh) | 2015-09-21 | 2021-10-29 | 伊拉兹马斯大学医疗中心 | 抗-cd47抗体及使用方法 |
| EP4011911A1 (en) | 2015-11-03 | 2022-06-15 | The United States of America as represented by The Secretary Department of Health and Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 gp41 and their use |
| WO2017096276A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Agenus Inc. | Anti-gitr antibodies and methods of use thereof |
| EP3383431A4 (en) | 2015-12-02 | 2019-08-28 | Agenus Inc. | ANTI-GITR ANTIBODIES AND METHOD OF USE THEREOF |
| WO2017096221A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | The Rockefeller University | Bispecific anti-hiv broadly neutralizing antibodies |
| JP7089470B2 (ja) | 2015-12-02 | 2022-06-22 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗体およびその使用方法 |
| MA43389A (fr) | 2015-12-02 | 2021-05-12 | Agenus Inc | Anticorps anti-ox40 et leurs procédés d'utilisation |
| AU2016364891A1 (en) | 2015-12-03 | 2018-06-07 | Agenus Inc. | Anti-OX40 antibodies and methods of use thereof |
| HUE056243T2 (hu) | 2015-12-15 | 2022-02-28 | Gilead Sciences Inc | Emberi immunhiányt okozó vírust semlegesítõ ellenanyagok |
| TWI765875B (zh) | 2015-12-16 | 2022-06-01 | 美商磨石生物公司 | 新抗原辨識、製造及用途 |
| CN114716552B (zh) | 2016-01-11 | 2024-05-24 | 四十七公司 | 人源化、小鼠或嵌合抗cd47单克隆抗体 |
| CN107022027B (zh) | 2016-02-02 | 2022-03-08 | 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心 | Hiv-1广谱中和抗体及其用途 |
| CN107033241B (zh) | 2016-02-03 | 2022-03-08 | 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心 | Hiv-1广谱中和抗体及其用途 |
| US20200255515A1 (en) | 2016-05-09 | 2020-08-13 | Celgene Corporation | Cd47 antibodies and methods of use thereof |
| EP3243522A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-15 | Université Pierre et Marie Curie (Paris 6) | Agonist agents of cd47 inducing programmed cell death and their use in the treatments of diseases associated with defects in programmed cell death |
| EP3458593A1 (en) | 2016-05-18 | 2019-03-27 | Hookipa Biotech GmbH | Tri-segmented pichinde viruses as vaccine vectors |
| CN106084052B (zh) | 2016-06-17 | 2019-12-27 | 长春金赛药业股份有限公司 | 抗cd47单克隆抗体及其应用 |
| WO2018075564A1 (en) | 2016-10-17 | 2018-04-26 | University Of Maryland, College Park | Multispecific antibodies targeting human immunodeficiency virus and methods of using the same |
| EP3526236A4 (en) | 2016-10-17 | 2020-06-03 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | SIGNATURE-BASED HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS VACCINES (ENV) CONTAINING SIGNS AND METHODS OF USE THEREOF |
| US20200140565A1 (en) | 2016-10-20 | 2020-05-07 | I-Mab | Novel cd47 monoclonal antibodies and uses thereof |
| EP3529276A4 (en) | 2016-10-21 | 2020-06-17 | Arch Oncology, Inc. | CD47 THERAPEUTIC ANTIBODIES |
| US11352425B2 (en) | 2016-11-08 | 2022-06-07 | Absos, Llc | Anti-CD47 antibodies |
| EP3538152A4 (en) | 2016-11-09 | 2020-09-30 | Agenus Inc. | ANTI-OX40 ANTIBODIES, ANTI-GITR ANTIBODIES AND METHOD OF USING THEREOF |
| BR112019010565A2 (pt) | 2016-11-23 | 2019-09-17 | Gritstone Oncology Inc | aplicação viral de neoantígenos |
| TW201819413A (zh) | 2016-11-28 | 2018-06-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | Ｃｄ４７抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途 |
| JP7041898B2 (ja) | 2016-12-27 | 2022-03-25 | ザ ロックフェラー ユニバーシティー | 広域中和抗ｈｉｖ－１抗体およびその使用方法 |
| EP3574009A4 (en) | 2017-01-26 | 2020-11-25 | Zlip Holding Limited | CD47 ANTIGEN BINDING UNIT AND ITS USES |
| KR20190135017A (ko) * | 2017-03-30 | 2019-12-05 | 더 유니버서티 어브 퀸슬랜드 | 키메라 분자 및 그의 용도 |
| KR20190140935A (ko) | 2017-04-19 | 2019-12-20 | 그릿스톤 온콜로지, 인코포레이티드 | 신생항원 동정, 제조, 및 용도 |
| CA3062591A1 (en) | 2017-05-08 | 2018-11-15 | Gritstone Oncology, Inc. | Alphavirus neoantigen vectors |
| CN110720127A (zh) | 2017-06-09 | 2020-01-21 | 磨石肿瘤生物技术公司 | 新抗原的鉴别、制造及使用 |
| CN109096395B (zh) | 2017-06-20 | 2022-06-24 | 华兰生物工程股份有限公司 | 阻断型cd47纳米抗体及其用途 |
| TWI728250B (zh) | 2017-06-21 | 2021-05-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 靶向hiv gp120及cd3之多特異性抗體 |
| US11401329B2 (en) | 2017-08-02 | 2022-08-02 | Phanes Therapeutics, Inc. | Anti-CD47 antibodies and uses thereof |
| BR112020003306A2 (pt) | 2017-08-18 | 2020-08-25 | Ultrahuman Four Limited | agentes de ligação |
| CN111328288A (zh) | 2017-08-18 | 2020-06-23 | 磨石肿瘤生物技术公司 | 靶向共同抗原的抗原结合蛋白 |
| CN109422811A (zh) | 2017-08-29 | 2019-03-05 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗cd47抗体及其用途 |
| CN108503708B (zh) | 2017-09-01 | 2021-07-30 | 北京智仁美博生物科技有限公司 | 抗人cd47抗体及其用途 |
| CN109422726B (zh) | 2017-09-04 | 2022-10-28 | 华东理工大学 | CD47/SIRPα的阻断剂及其应用 |
| JP2020532323A (ja) | 2017-09-05 | 2020-11-12 | グリットストーン オンコロジー インコーポレイテッド | Ｔ細胞療法用の新生抗原の特定法 |
| US11773144B2 (en) | 2017-10-02 | 2023-10-03 | Duke University | Mosaic HIV-1 envelopes to induce ADCC responses |
| EP3694532A4 (en) | 2017-10-10 | 2021-07-14 | Gritstone Oncology, Inc. | IDENTIFICATION OF NEOANTIGENS BY MEANS OF HOT SPOTS |
| JP2021500880A (ja) | 2017-10-16 | 2021-01-14 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ２つの発現カセットを有するサルアデノウイルスベクター |
| JP2020537525A (ja) | 2017-10-16 | 2020-12-24 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 複製能力のあるアデノウイルスベクター |
| WO2019087016A1 (en) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds useful in hiv therapy |
| AU2018358004A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-05-28 | Hummingbird Bioscience Pte. Ltd. | CD47 antigen-binding molecules |
| JP2021503897A (ja) | 2017-11-22 | 2021-02-15 | グリットストーン オンコロジー インコーポレイテッド | 新生抗原のためのジャンクションエピトープ提示の低減 |
| US11180552B2 (en) | 2017-12-01 | 2021-11-23 | Seagen Inc. | CD47 antibodies and uses thereof for treating cancer |
| EP3731876A4 (en) | 2017-12-28 | 2022-04-06 | Gritstone bio, Inc. | ANTIGEN-BINDING PROTEINS DIRECTED AGAINST COMMON ANTIGENS |
| CN112313339A (zh) | 2018-01-05 | 2021-02-02 | 渥太华医院研究所 | 修饰的牛痘载体 |
| KR20200108846A (ko) | 2018-01-12 | 2020-09-21 | 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 | Cd47 신호전달 경로의 저해제로서의 1,2,4-옥사다이아졸 화합물 |
| US20210070855A1 (en) | 2018-01-24 | 2021-03-11 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Anti-cd47 antibodies that do not cause significant red blood cell agllutination |
| CN110144009B (zh) | 2018-02-14 | 2020-01-21 | 上海洛启生物医药技术有限公司 | Cd47单域抗体及其用途 |
| WO2019179366A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-cd47 antibodies |
| CN110305212A (zh) | 2018-03-27 | 2019-10-08 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗cd47抗体及其用途 |
| GB201804860D0 (en) | 2018-03-27 | 2018-05-09 | Ultrahuman Two Ltd | CD47 Binding agents |
| CN110386984B (zh) | 2018-04-17 | 2022-04-22 | 杭州尚健生物技术有限公司 | 结合cd47蛋白的融合蛋白及其应用 |
| CN110577597B (zh) | 2018-06-11 | 2021-10-22 | 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 | 一种阻断CD47和SIRPα相互作用的抗体 |
| WO2019241732A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Accurus Biosciences, Inc. | Blocking antibodies against cd47 and methods of use thereof |
| JP2021529219A (ja) | 2018-07-05 | 2021-10-28 | トリカン・バイオテクノロジー・カンパニー・リミテッドＴｒｉｃａｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ | ヒト抗ｃｄ４７抗体およびその使用 |
| WO2020019135A1 (zh) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | 中国科学院微生物研究所 | 一种抗cd47抗体及其应用 |
| CN112805029A (zh) | 2018-08-13 | 2021-05-14 | 安驰肿瘤公司 | 治疗性cd47抗体 |
| JP2021535743A (ja) | 2018-08-31 | 2021-12-23 | 南京聖和薬業股▲ふん▼有限公司Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗ｃｄ４７抗体及びその応用 |
| AU2020298552A1 (en) | 2019-07-02 | 2022-03-03 | Gritstone Bio, Inc. | HIV antigens and MHC complexes |
-
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2023
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100047276A1 (en) | 2005-07-27 | 2010-02-25 | Jonathan Heeney | Recombinant Vectors Based On the Modified Vaccinia Ankara Virus (MVA) as Preventive and Therapeutic Vaccines Against Aids |
| WO2017044850A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Alter Galit | Synthesizing vaccines, immunogens, and antibodies |
| JP2018527366A (ja) | 2015-09-15 | 2018-09-20 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ＨＩＶを処置するためのｔｏｌｌ様レセプターのモジュレーター |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PLoS Comput Biol, 2014 Sep 25, vol 10, no. 9, article no. e1003842 (pp. 1-10) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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