JP2021503897A - 新生抗原のためのジャンクションエピトープ提示の低減 - Google Patents
新生抗原のためのジャンクションエピトープ提示の低減 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021503897A JP2021503897A JP2020528117A JP2020528117A JP2021503897A JP 2021503897 A JP2021503897 A JP 2021503897A JP 2020528117 A JP2020528117 A JP 2020528117A JP 2020528117 A JP2020528117 A JP 2020528117A JP 2021503897 A JP2021503897 A JP 2021503897A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sequence
- therapeutic
- epitopes
- cassette
- presentation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6878—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids in eptitope analysis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B30/00—Methods of screening libraries
- C40B30/04—Methods of screening libraries by measuring the ability to specifically bind a target molecule, e.g. antibody-antigen binding, receptor-ligand binding
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B30/00—ICT specially adapted for sequence analysis involving nucleotides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
- G16B40/20—Supervised data analysis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Evolutionary Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioethics (AREA)
- Evolutionary Computation (AREA)
- Artificial Intelligence (AREA)
- Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2017年11月22日に出願した米国仮出願第62/590,045号の利益と優先権を主張するものであり、事実上、本明細書の一部を構成するものとして、同出願の全内容を援用する。
腫瘍特異的な新生抗原に基づいた治療用ワクチンは、次世代の個別化がん免疫療法として極めて有望である。1〜3非小細胞肺癌(NSCLC)及びメラノーマなどの高い遺伝子変異量を有するがんは、新生抗原を生じる可能性が比較的高いことから、かかる治療法の特に有望な標的である。4,5初期の証拠により、新生抗原に基づいたワクチン接種がT細胞応答を誘発し6、新生抗原を標的とした細胞療法が、選択された患者において腫瘍退縮を引き起こしうる7ことが示されている。MHCクラスI及びMHCクラスIIはいずれもT細胞の応答に影響を及ぼす70〜71。
本明細書では、個別化がんワクチン用の新生抗原を特定及び選択するための最適化されたアプローチが開示される。第1に、次世代新生抗原(NGS)を用いた新生抗原候補を特定するための最適化された腫瘍エクソーム及びトランスクリプトーム解析アプローチに対する取り組みを行う。これらの方法は、最も感度及び特異性の高い新生抗原候補がすべてのクラスのゲノム変化にわたって発展されるように、NGSによる腫瘍解析の標準的アプローチに立脚したものである。第2に、特異性の問題を克服し、ワクチン添加用に開発される新生抗原が抗腫瘍免疫をより誘発しやすくするために高PPVの新生抗原選択に対する新規なアプローチが提供される。これらのアプローチには、実施形態に応じて、ペプチド−アレルマッピングを共にモデル化する訓練された統計学的回帰または非線形ディープラーニングモデル、ならびに異なる長さのペプチドにわたって統計学的効力を共有する、複数の長さのペプチドについてのアレルごとのモチーフが含まれる。特に非線形ディープラーニングモデルは同じ細胞内の異なるMHCアレルを独立したものとして扱うように設計及び訓練することができるため、線形モデル同士が互いに干渉する線形モデルに伴う問題が解決される。最後に、新生抗原に基づいた個別化ワクチンの設計及び製造に関するさらなる懸案事項が解決される。
I.定義
一般に、特許請求の範囲及び明細書において使用される用語は、当業者により理解される通常の意味を有するものとして解釈されるものとする。特定の用語を、さらなる明確性を与えるために下記に定義する。通常の意味と与えられる定義との間に矛盾が存在する場合、与えられる定義が用いられるものとする。
本明細書では、新生抗原ワクチン用のカセット配列を同定する方法を開示している。一例として、そのような方法の1つは、以下のステップを含み得る:患者について、当該対象の腫瘍細胞及び正常細胞に由来するエクソーム、トランスクリプトーム、または全ゲノムの腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータのうちの少なくとも1つを取得するステップであって、当該ヌクレオチドシークエンシングデータが、当該腫瘍細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータと、当該正常細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータとを比較することにより同定される新生抗原のセットのそれぞれのペプチド配列を表すデータを取得するために使用され、各新生抗原のペプチド配列が、当該ペプチド配列を当該対象の正常細胞から同定された対応する野生型親ペプチド配列とは異なるものとする少なくとも1つの改変を含み、かつ、当該ペプチド配列を構成する複数のアミノ酸と、前記ペプチド配列内のアミノ酸の位置のセットとに関する情報を含む、前記取得するステップ;新生抗原のセットについての数値的提示尤度のセットを生成するために、コンピュータプロセッサを使用して当該新生抗原のペプチド配列を機械学習提示モデルに入力するステップであって、当該セットの内の各提示尤度が、対応する新生抗原が、当該対象の腫瘍細胞の表面上の1つ以上のMHCアレルによって提示される尤度を表す、前記入力するステップ。当該機械学習提示モデルは、訓練データセットに少なくとも基づいて同定される複数のパラメータを含む。この訓練データセットは、試料のセット内の各試料について、試料中に存在するとして同定されたMHCアレルのセット内の少なくとも1つのMHCアレルに結合したペプチドの存在を測定する質量分析で得たラベル;当該試料のそれぞれについて、訓練ペプチド配列を構成する複数のアミノ酸と、訓練ペプチド配列内のアミノ酸の位置のセットとに関する情報を含む訓練ペプチド配列;及び、入力として受け取った新生抗原のペプチド配列と、出力として生成した提示尤度との間の関係を表す関数を含む。当該方法は、以下のステップをさらに含み得る:当該対象について、新生抗原のセットから新生抗原の治療用サブセットを同定するステップであって、当該新生抗原の治療用サブセットが、所定の閾値を超える提示尤度を有する所定の個数の新生抗原に対応する、前記同定するステップ;及び、当該対象について、新生抗原の治療用サブセットにおいて対応する新生抗原のペプチド配列をそれぞれが含んでいる連結された複数の治療用エピトープの配列を含むカセット配列を同定するステップであって、当該カセット配列が、治療用エピトープの1つ以上の隣接ペアの間の対応するジャンクションにわたる1つ以上のジャンクションエピトープの提示に基づいて同定される、前記同定するステップ。
以下の最適化問題:
におけるxkmの数値を求めるステップであって、
式中、vは、新生抗原の所定の数に対応しており、kは、治療用エピトープに対応しており、及び、mは、当該治療用エピトープの後に連結された隣接する治療用エピトープに対応しており、及び、Pは
で与えられる経路行列であり、式中、Dは、v×v行列であり、要素D(k、m)は、治療用エピトープk、mの順序づけられたペアの距離メトリックを示す、前記ステップ;及び、
xkmの解の数値に基づいて、当該カセット配列を選択するステップ
をさらに含み得る。
以下の最適化問題:
におけるxkmの数値を求めるステップであって、
式中、vは、新生抗原の所定の数に対応しており、kは、治療用エピトープに対応しており、及び、mは、当該治療用エピトープの後に連結された隣接する治療用エピトープに対応しており、及び、Pは
で与えられる経路行列であり、式中、Dは、v×v行列であり、要素D(k、m)は、治療用エピトープk、mの順序づけられたペアの距離メトリックを示す、前記ステップ;及び
xkmの解の数値に基づいて、当該カセット配列を選択するステップ
をさらに含み得る。
以下の最適化問題:
におけるxkmの数値を求めることであって、
式中、vは、新生抗原の所定の数に対応しており、kは、治療用エピトープに対応しており、及び、mは、第1の治療用エピトープの後に連結された隣接する治療用エピトープに対応しており、及び、Pは
で与えられる経路行列であり、式中、Dは、v×v行列であり、要素D(k、m)は、治療用エピトープk、mの順序づけられたペアの距離メトリックを示す、前記ステップ;及び
xkmの解の数値に基づいて、当該カセット配列を選択するステップ
をさらに含み得る。
また、ある特定の変異(例えば、がん細胞中に存在する変異またはアレル)の特定のための方法も、本明細書に開示する。特に、これらの変異は、がんを有する対象のがん細胞のゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、またはエクソーム中に存在し得るが、対象由来の正常組織には存在し得ない。
新生抗原は、ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含むことができる。例えば、新生抗原は、ポリペプチド配列をコードするRNA配列であることができる。ワクチンにおいて有用な新生抗原は、したがって、ヌクレオチド配列またはポリペプチド配列を含むことができる。
また、特異的な免疫応答、例えば、腫瘍特異的な免疫応答を生じることができる免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物も、本明細書に開示する。ワクチン組成物は、典型的に、例えば、本明細書に記載した方法を用いて選択された多数の新生抗原を含む。ワクチン組成物はまた、ワクチンと呼ぶこともできる。
1つ以上の新生抗原の選択、「カセット」のクローニング及び構築、ならびに、ウイルスベクターへのその挿入のために使用する方法は、本明細書で教示が提供されておれば、当該技術分野の範囲内にある。「新生抗原カセット」とは、選択した新生抗原または複数の新生抗原と、当該新生抗原(複数可)を転写し、そして、転写産物を発現させる上で必要なその他の調節要素との組み合わせを意味する。新生抗原または複数の新生抗原は、転写を可能にする方法で、調節成分に作動可能に結合することができる。そのような成分として、当該ウイルスベクターでトランスフェクトした細胞での新生抗原(複数可)の発現を駆動することができる従来の調節要素がある。したがって、当該新生抗原カセットは、新生抗原(複数可)に連結され、かつ、その他の任意の調節要素とともに、組換えベクターの選択したウイルス配列内に位置する選択したプロモーターを含むこともできる。
本明細書に記載したC68ベクター、または、本明細書に記載したアルファウイルスベクターなどの本明細書に記載したベクターは、少なくとも1つの新生抗原をコードする核酸を含むことができ、そして、同じ、または、別個のベクターは、少なくとも1つの免疫モジュレーターをコードする核酸(例えば、scFvなどの抗体)を含み、免疫チェックポイント分子に結合して、その活性をブロックする。ベクターは、新生抗原カセットと、チェックポイント阻害剤をコードする1つ以上の核酸分子とを含むことができる。
V.A.1.すべての腫瘍サブクローンをカバーするペプチドのセットの決定
すべての、または大部分の腫瘍サブクローンによって提示されるものを意味するトランカルペプチド(truncal peptide)が、ワクチン中への包含について優先される53。任意で、高い確率で提示されかつ免疫原性であることが予測されるトランカルペプチドがない場合、または、高い確率で提示されかつ免疫原性であることが予測されるトランカルペプチドの数が、追加的な非トランカルペプチドをワクチンに含めることができるほど少ない場合には、腫瘍サブクローンの数及び同一性を推定すること、及びワクチンによってカバーされる腫瘍サブクローンの数を最大化するようにペプチドを選ぶことによって、さらなるペプチドを優先順位付けすることができる54。
上記の新生抗原フィルターのすべてを適用した後、ワクチン技術が対応できるよりも多くの候補新生抗原が、依然としてワクチン包含に利用可能である可能性がある。追加的に、新生抗原解析の種々の態様についての不確定度が残っている可能性があり、候補ワクチン新生抗原の様々な性状の間にトレードオフが存在する可能性がある。したがって、選択プロセスの各段階でのあらかじめ決定されたフィルターの代わりに、少なくとも以下の軸を有する空間に候補新生抗原を置き、積分アプローチを用いて選択を最適化する、積分多次元モデルを考えることができる。
1. 自己免疫または寛容のリスク(生殖細胞系列のリスク)(より低い自己免疫のリスクが、典型的に好ましい)
2. シークエンシングアーチファクトの確率(より低いアーチファクトの確率が、典型的に好ましい)
3. 免疫原性の確率(より高い免疫原性の確率が、典型的に好ましい)
4. 提示の確率(より高い提示の確率が、典型的に好ましい)
5. 遺伝子発現(より高い発現が、典型的に好ましい)
6. HLA遺伝子のカバレッジ(新生抗原のセットの提示に関与する、より多い数のHLA分子は、腫瘍が、HLA分子の下方制御または変異を介して免疫攻撃を回避する確率を低くする可能性がある)
7. HLAクラスのカバレッジ(HLA−I及びHLA−IIの両方をカバーすることで、治療応答の確率が高まり、腫瘍の免疫回避の確率が低くなる可能性がある)
本明細書に開示する方法を用いて特定された複数の新生抗原などの1つ以上の新生抗原を対象に投与することにより、対象に腫瘍特異的な免疫応答を誘導し、腫瘍に対するワクチン接種を行い、対象のがんの症状を治療及び/または緩和する方法も提供される。
VII.A.新生抗原候補の特定
腫瘍及び正常のエクソーム及びトランスクリプトームのNGS解析のための研究法を、新生抗原の特定のスペースに記載し、適用している6,14,15。下記の例は、臨床設定における新生抗原の特定について、より大きな感度及び特異性のためのある特定の最適化を考慮している。これらの最適化は、実験室プロセスに関連するもの及びNGSデータ解析に関連するものの、2つの区域にグループ化することができる。
本明細書に提示したプロセスの改善は、標的とされるがんパネルにおける信頼できるがんドライバー遺伝子の評価について開発された概念16を、新生抗原の特定のために必要な全エクソーム設定及び全トランスクリプトーム設定に拡大することによって、低い腫瘍含量及び少ない体積の臨床標本からの高精度の新生抗原の発見における難題に対処する。具体的には、これらの改善は、以下を含む:
1.低い腫瘍含量またはサブクローン状態のいずれかにより、低い変異体アレル頻度で存在する変異を検出するための、腫瘍エクソームにわたる深い(500xよりも大きい)固有の平均カバレッジのターゲティング。
2.可能性のある新生抗原の見逃しが最も少ないように、100x未満でカバーされる塩基が5%未満である、例として、
a.個々のプローブQCを有するDNAベースの捕捉プローブの使用17
b.十分にカバーされていない領域についての追加的なベイトの包含
3.可能性のある新生抗原が体細胞性/生殖細胞系列ステータスについて分類されていないままである(したがってTSNAとして使用可能ではない)ことが最も少ないように、20x未満でカバーされる塩基が5%未満である、正常エクソームにわたる均一カバレッジのターゲティング。
4.必要とされるシークエンシングの総量を最小化するために、配列捕捉プローブは、非コードRNAは新生抗原を生じることができないことから、遺伝子のコード領域のみについて設計される。追加的な最適化は、以下を含む:
a.GCリッチであり、標準的なエクソームシークエンシングでは十分に捕捉されないHLA遺伝子についての補充的プローブ18。
b.不十分な発現、プロテアソームによる最適に満たない消化、または異例の配列特性などの要因により、候補新生抗原を少ししかまたは全く生成しないと予測される遺伝子の排除。
5.変異検出、遺伝子及びスプライス変異体(「アイソフォーム」)発現の定量、ならびに融合物検出を可能にするために、腫瘍RNAが同様に、高深度(100Mリードよりも大きい)でシークエンシングされる。FFPE試料由来のRNAは、DNAにおいてエクソームを捕捉するために使用されるのと同じまたは類似したプローブで、プローブベース濃縮19を用いて抽出される。
解析法の改善は、一般的な研究変異コーリングアプローチの最適に満たない感度及び特異性に対処し、具体的には、臨床設定における新生抗原の特定のために関連するカスタマイズ化を考慮する。これらは、以下を含む:
1.アラインメントのための、HG38参照ヒトゲノムまたはより後のバージョンの使用(それが、以前のゲノムリリースとは対照的に、集団多型をより良好に反映する複数のMHC領域アセンブリーを含有するため)。
2.様々なプログラム5からの結果をマージすることによる、単一変異コーラー20の限界の克服。
a.単一ヌクレオチド変異及び挿入欠失は、以下を含む一連のツールで、腫瘍DNA、腫瘍RNA、及び正常DNAから検出される:Strelka21及びMutect22などの、腫瘍及び正常DNAの比較に基づくプログラム;ならびに、低純度の試料において特に有利である23、UNCeqRなどの、腫瘍DNA、腫瘍RNA、及び正常DNAを組み入れるプログラム。
b.挿入欠失は、Strelka及びABRA24などの、局所リアセンブリーを行うプログラムで決定される。
c.構造的再編成は、Pindel25またはBreakseq26などの専用のツールを用いて決定される。
3.試料スワップを検出して阻止するために、同じ患者についての試料由来の変異コールが、選ばれた数の多型部位で比較される。
4.例として、以下による、人工的コールの広範囲のフィルタリングが行われる:
a.潜在的に、低いカバレッジの例においては緩やかな検出パラメータで、及び挿入欠失の例においては許容的な近接基準での、正常DNAにおいて見出される変異の除去。
b.低いマッピング品質または低い塩基品質による変異の除去27。
c.たとえ対応する正常において観察されないとしても、再出現するシークエンシングアーチファクトから生じる変異の除去27。例は、主として1本の鎖上に検出される変異を含む。
d.無関連の対照のセットにおいて検出される変異の除去27。
5.seq2HLA28、ATHLATES29、またはOptitypeのうちの1つを使用する、かつまた、エクソーム及びRNAシークエンシングデータを組み合わせる28、正常エクソームからの正確なHLAコーリング。追加的な潜在的最適化は、ロングリードDNAシークエンシングなどの、HLAタイピングのための専用アッセイの採用30、または、RNA断片を連結して連続性を保持するための方法の適応31を含む。
6.腫瘍特異的スプライス変異体から生じた新生ORFの堅牢な検出は、CLASS32、Bayesembler33、StringTie34、またはそのリファレンスガイドモードにおける類似したプログラム(すなわち、各実験からそれらの全体の転写産物を再作製するように試みるよりもむしろ、公知の転写産物構造を用いる)を用いて、RNA−seqデータから転写産物をアセンブルすることによって、行われる。Cufflinks35が、この目的で一般的に使用されるが、それは頻繁に、信じ難いほど多数のスプライス変異体を産生し、それらの多くは、完全長遺伝子よりもはるかに短く、単純な陽性対照をリカバーすることができない場合がある。コード配列及び潜在的なナンセンス変異依存分解機構は、変異体配列を再導入した、SpliceR36及びMAMBA37などのツールで決定される。遺伝子発現は、Cufflinks35またはExpress(Roberts and Pachter,2013)などのツールで決定される。野生型及び変異体特異的な発現カウント及び/または相対レベルは、ASE38またはHTSeq39などの、これらの目的で開発されたツールで決定される。潜在的なフィルタリング段階は、以下を含む:
a.不十分に発現されていると考えられる候補新生ORFの除去。
b.ナンセンス変異依存分解機構(NMD)を引き起こすと予測される候補新生ORFの除去。
7.腫瘍特異的と直接検証することができない、RNAにおいてのみ観察される候補新生抗原(例えば、新生ORF)は、例として以下を考慮することにより、追加的なパラメータにしたがって、腫瘍特異的である可能性が高いとして分類される:
a.腫瘍DNAのみのシス作用性フレームシフトまたはスプライス部位変異の支持の存在。
b.スプライシング因子における腫瘍DNAのみのトランス作用性変異の確証の存在。例として、R625変異体SF3B1での3つの独立して公開された実験において、最も差次的にスプライシングを呈する遺伝子は、1つの実験がブドウ膜黒色腫患者を検討し40、第2の実験がブドウ膜黒色腫細胞株を検討し41、及び第3の実験が乳がん患者を検討した42にもかかわらず、一致していた。
c.新規のスプライシングアイソフォームについては、RNASeqデータにおける「新規の」スプライス−ジャンクションリードの確証の存在。
d.新規の再編成については、正常DNAには存在しない腫瘍DNAにおけるエクソン近傍リードの確証の存在。
e.GTEx43などの遺伝子発現大要からの欠如(すなわち、生殖細胞系列起源の可能性をより低くする)。
8.アラインメント及びアノテーションベースのエラー及びアーチファクトを直接避けるために、アセンブルされたDNAの腫瘍及び正常リード(またはそのようなリード由来のkマー)を比較することによる、参照ゲノムアラインメントベースの解析の補完(例えば、生殖細胞系列変異またはリピートコンテクスト挿入欠失の近くに生じる体細胞性変異について)。
HLAペプチド分子の単離は、組織試料の溶解及び可溶化後に、古典的な免疫沈降(IP)法を用いて行った55〜58。清澄化した溶解物を、HLA特異的IPに使用した。
ペプチドYVYVADVAAKを用いて、何が検出の限界かを、LCカラム上にロードした様々な量のペプチドを用いて決定した。試験したペプチドの量は、1pmol、100fmol、10fmol、1fmol、及び100amolであった。(表1)結果を図1Fに示す。これらの結果は、検出の最低限界(LoD)がアトモルの範囲(10−18)にあること、ダイナミックレンジが5桁に及ぶこと、及び、シグナル対ノイズが、低いフェムトモル範囲(10−15)でシークエンシングに十分であるように見えることを示す。
VIII.A.システムの概要
図2Aは、1つの実施形態にしたがう、患者におけるペプチド提示の尤度を特定するための環境100の概要である。環境100は、それ自体が提示情報記憶装置165を含むプレゼンテーション特定システム160を導入するコンテクストを提供する。
図2は、1つの実施形態にしたがう、提示情報を取得する方法を説明する。提示情報165は、2つの一般的部類の情報:アレル相互作用情報及びアレル非相互作用情報を含む。アレル相互作用情報は、MHCアレルのタイプに依存する、ペプチド配列の提示に影響を及ぼす情報を含む。アレル非相互作用情報は、MHCアレルのタイプに非依存的な、ペプチド配列の提示に影響を及ぼす情報を含む。
アレル相互作用情報は、主として、ヒト、マウスなど由来の1つ以上の特定されたMHC分子によって提示されていることが公知である、特定されたペプチド配列を含む。注目すべきことに、これは、腫瘍試料から取得されたデータを含んでもよく、または含まなくてもよい。提示されたペプチド配列は、単一のMHCアレルを発現する細胞から特定されてもよい。この例において、提示されたペプチド配列は、概して、あらかじめ決定されたMHCアレルを発現するように操作されてその後合成タンパク質に曝露された単一アレル細胞株から収集される。MHCアレル上に提示されたペプチドは、酸溶出などの技法によって単離され、質量分析により特定される。図2Bは、あらかじめ決定されたMHCアレルHLA−DRB1*12:01上に提示された例示的なペプチド
が単離され、質量分析により特定される、この例を示す。この状況においては、ペプチドが、単一のあらかじめ決定されたMHCタンパク質を発現するように操作された細胞を通して特定されるため、提示されたペプチドとそれが結合したMHCタンパク質との間の直接の関連が、決定的に既知である。
が、特定されたクラスI MHCアレルHLA−A*01:01、HLA−A*02:01、HLA−B*07:02、HLA−B*08:01、及びクラスII MHCアレルHLA−DRB1*10:01、HLA−DRB1:11:01上に提示されており、単離され、質量分析により特定される、この例を示す。単一アレル細胞株とは対照的に、結合したペプチドが、特定される前のMHC分子から単離されるため、提示されたペプチドとそれが結合したMHCタンパク質との間の直接の関連は、未知である可能性がある。
アレル非相互作用情報は、そのソースタンパク質配列内の、新生抗原コード化ペプチドに隣接するC末端配列を含むことができる。MHC−Iでは、C末端フランキング配列は、ペプチドのプロテアソームプロセシングに影響を及ぼし得る。しかし、C末端フランキング配列は、ペプチドが小胞体に輸送され、細胞の表面上のMHCアレルと遭遇する前に、プロテアソームによってペプチドから切断される。その結果、MHC分子は、C末端フランキング配列についてのいかなる情報も受け取らず、したがって、C末端フランキング配列の効果は、MHCアレルタイプに応じて変動することができない。例えば、図2Cに示した例に戻ると、提示情報165は、ペプチドのソースタンパク質から特定された、提示されたペプチドFJIEJFOESSのC末端フランキング配列FOEIFNDKSLDKFJIを含み得る。
i.EGFR、KRAS、ALK、RET、ROS1、TP53、CDKN2A、CDKN2B、NTRK1、NTRK2、NTRK3などの公知のがんドライバー遺伝子におけるドライバー変異。
ii.抗原提示マシナリーに関与するタンパク質をコードする遺伝子(例えば、B2M、HLA−A、HLA−B、HLA−C、TAP−1、TAP−2、TAPBP、CALR、CNX、ERP57、HLA−DM、HLA−DMA、HLA−DMB、HLA−DO、HLA−DOA、HLA−DOBHLA−DP、HLA−DPA1、HLA−DPB1、HLA−DQ、HLA−DQA1、HLA−DQA2、HLA−DQB1、HLA−DQB2、HLA−DR、HLA−DRA、HLA−DRB1、HLA−DRB3、HLA−DRB4、HLA−DRB5、または、プロテアソームもしくはイムノプロテアソームの構成要素をコードする遺伝子のいずれか)におけるもの。その提示が、腫瘍において機能喪失変異の影響下にある抗原提示マシナリーの構成要素に依拠するペプチドは、提示の確率が低減している。
i.抗原提示マシナリーに関与するタンパク質をコードする遺伝子(例えば、B2M、HLA−A、HLA−B、HLA−C、TAP−1、TAP−2、TAPBP、CALR、CNX、ERP57、HLA−DM、HLA−DMA、HLA−DMB、HLA−DO、HLA−DOA、HLA−DOBHLA−DP、HLA−DPA1、HLA−DPB1、HLA−DQ、HLA−DQA1、HLA−DQA2、HLA−DQB1、HLA−DQB2、HLA−DR、HLA−DRA、HLA−DRB1、HLA−DRB3、HLA−DRB4、HLA−DRB5、または、プロテアソームもしくはイムノプロテアソームの構成要素をコードする遺伝子のいずれか)におけるもの。
図3は、1つの実施形態による、プレゼンテーション特定システム160のコンピュータ論理構成要素を説明する、ハイレベルブロック図である。この例示的実施形態において、プレゼンテーション特定システム160は、データ管理モジュール312、コード化モジュール314、訓練モジュール316、及び予測モジュール320を含む。プレゼンテーション特定システム160はまた、訓練データ記憶装置170及び提示モデル記憶装置175から構成される。モデル管理システム160のいくつかの実施形態は、本明細書に記載したものとは異なるモジュールを有する。同様に、機能は、本明細書に記載したものは異なる様式で、モジュールの間に分配され得る。
データ管理モジュール312は、提示情報165から訓練データ170のセットを生成する。各々の訓練データのセットは、多数のデータ例を含有し、各データ例iは、少なくとも、提示されるかまたは提示されないペプチド配列piと、ペプチド配列piと結合した1つ以上の関連するMHCアレルaiと、プレゼンテーション特定システム160が、独立変数の新たな値を予測することに関心があるという情報を表す従属変数yiとを含む、独立変数ziのセットを含有する。
からのペプチド提示情報を示す。訓練データ170A中の4番目のデータ例は、アレルHLA−B*07:02、HLA−C*01:03、HLA−A*01:01を含む複数アレル細胞株、及びペプチド配列QIEJOEIJEからのペプチド情報を示す。最初のデータ例は、ペプチド配列QCEIOWAREが、アレルHLA−DRB3:01:01によって提示されなかったことを示す。前の2つの段落において議論したように、ネガティブ標識されたペプチド配列は、データ管理モジュール312によってランダムに生成されてもよく、または提示されるペプチドのソースタンパク質から特定されてもよい。訓練データ170Aはまた、ペプチド配列−アレルペアについて、1000nMの結合親和性予測値及び1時間の半減期の安定性予測値も含む。訓練データ170Aはまた、ペプチド
のC末端フランキング配列、及び102TPMのmRNA定量測定値などの、アレル非相互作用変数も含む。4番目のデータ例は、ペプチド配列QIEJOEIJEが、アレルHLA−B*07:02、HLA−C*01:03、またはHLA−A*01:01のうちの1つによって提示されたことを示す。訓練データ170Aはまた、アレルの各々についての結合親和性予測値及び安定性予測値、ならびに、ペプチドのC末端フランキング配列及びペプチドについてのmRNA定量測定値も含む。
コード化モジュール314は、訓練データ170に含有される情報を、1つ以上の提示モデルを生成するために使用することができる数値的表示へとコード化する。一実現形態では、コード化モジュール314は、配列(例えば、ペプチド配列またはC末端隣接配列)を、あらかじめ決定された20文字のアミノ酸アルファベットについて、ワン・ホットでコード化する。具体的には、ki個のアミノ酸を有するペプチド配列piは、20・ki要素の行ベクトルとして表され、ペプチド配列のj番目の位置のアミノ酸のアルファベットに対応するpi 20・(j−1)+1,pi 20・(j−1)+2,...,pi 20・jの中の単一要素は、1の値を有する。その以外の、残りの要素は、0の値を有する。例として、所定のアルファベット{A,C,D,E,F,G,H,I,K,L,M,N,P,Q,R,S,T,V,W,Y}について、データ例iの3個のアミノ酸のペプチド配列EAFは、60個の要素の行ベクトル
によって表され得る。C末端隣接配列ci、ならびに、MHCアレルについてのタンパク質配列dh、及び提示情報における他の配列データは、同様に、上記のようにコード化することができる。
によって表され得る。C末端隣接配列ciまたは他の配列データは、同様に、上記のようにコード化することができる。したがって、ペプチド配列piまたはciにおける各々の独立変数または列は、配列の特定の位置の特定のアミノ酸の存在を表す。
(式中、
は指標関数であり、Lkはペプチドpkの長さを意味する)として表す。ベクトルTkを、アレル相互作用変数xh iに含めることができる。別の例では、クラスIIのMHC分子によって提示されるペプチドについて、コード化モジュール314はペプチド長をベクトル
(式中、
は指標関数であり、Lkはペプチドpkの長さを意味する)として表す。ベクトルTkを、アレル相互作用変数xh iに含めることができる。
訓練モジュール316は、ペプチド配列に関連するMHCアレルによってペプチド配列が提示されるかどうかの尤度を生成する、1つ以上の提示モデルを構築する。具体的には、ペプチド配列pk及びペプチド配列pkに関連するMHCアレルakのセットが与えられ、各提示モデルは、ペプチド配列pkが、関連するMHCアレルakのうちの1つ以上によって提示されるであろう尤度を示す、推定値ukを生成する。
訓練モジュール316は、165に保存された提示情報から生成された、記憶装置170に保存された訓練データセットに基づいて、1つ以上の提示モデルを構築する。概して、提示モデルの具体的なタイプに関わらず、提示モデルのすべては、損失関数が最小化されるように、訓練データ170における独立変数と従属変数との間の依存性を捕捉する。具体的には、損失関数
は、訓練データ170における1つ以上のデータ例Sについての従属変数yi∈Sの値と、提示モデルによって生成されたデータ例Sについての推定された尤度ui∈Sとの間の矛盾を表す。本明細書で後述する1つの特定の実現形態において、損失関数(yi∈S,ui∈S;θ)は、以下のような等式(1a)によって与えられる負のlog尤度関数である。
しかし、実際には、別の損失関数が使用されてもよい。例えば、質量分析イオン電流について予測がなされる場合、損失関数は、以下のような等式1bによって与えられる平均二乗損失である。
訓練モジュール316は、アレル毎ベースでペプチドの提示尤度を予測するための提示モデルを構築し得る。この例において、訓練モジュール316は、単一のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170におけるデータ例Sに基づいて、提示モデルを訓練し得る。
によって、特定のアレルhについてのペプチドpkの推定提示尤度ukをモデル化し、ただし、ペプチド配列xh kは、ペプチドpk及び対応するMHCアレルhについてのコード化されたアレル相互作用変数を意味し、f(・)は、任意の関数であり、記載の便宜上、本明細書中を通して変換関数と呼ばれる。さらに、gh(・)は、任意の関数であり、記載の便宜上、本明細書中を通して依存性関数と呼ばれ、MHCアレルhについて決定されたパラメータθhのセットに基づいて、アレル相互作用変数xh kについての依存性スコアを生成する。各MHCアレルhについてのパラメータθhのセットの値は、θhに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、ここでiは、単一のMHCアレルhを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各例である。
によって与えられるexpit関数である。
別の例として、f(・)はまた、ドメインzの値が0以上である場合、
f(z)=tanh(z) (5)
によって与えられる双曲線正接関数であることもできる。あるいは、予測が、範囲[0,1]の外側の値を有する質量分析イオン電流についてなされる場合、f(・)は、例えば、恒等関数、指数関数、log関数などの任意の関数であることができる。
本明細書を通して言及される1つの特定の実現形態において、依存性関数gh(・)は、xh kにおける各アレル相互作用変数を、関連するMHCアレルhについて決定されたパラメータθhのセットにおける対応するパラメータと線形結合する、
によって与えられるアフィン関数である。
によって与えられるネットワーク関数である。ノードは、パラメータθhのセットにおける関連するパラメータを各々有する接続を通して、他のノードに接続され得る。1つの特定のノードでの値は、特定のノードに関連する活性化関数によってマッピングされた関連するパラメータによって重み付けられた、特定のノードに接続されたノードの値の和として表され得る。アフィン関数と対照的に、ネットワークモデルは、提示モデルが非線形性、及び異なる長さのアミノ酸配列を有するプロセスデータを組み入れることができるため、有利である。具体的には、非線形モデリングを通して、ネットワークモデルは、ペプチド配列中の異なる位置のアミノ酸間の相互作用、及びこの相互作用がペプチド提示にいかに影響を及ぼすかを捕捉することができる。
として表すことができ、式中、g’h(xh k;θ’h)は、パラメータθ’hのセットを伴うアフィン関数、ネットワーク関数などであり、MHCアレルhについての提示のベースライン確率を表す、MHCアレルのアレル相互作用変数についてのパラメータのセットにおけるバイアスパラメータθh 0を伴う。
によって生成することができ、式中、x3 kは、MHCアレルh=3について特定されたアレル相互作用変数であり、θ3は、損失関数最小化を通してMHCアレルh=3について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、x3 kは、MHCアレルh=3について特定されたアレル相互作用変数であり、θ3は、MHCアレルh=3に関連するネットワークモデルNN3(・)について決定されたパラメータのセットである。
一実現形態では、訓練モジュール316は、アレル非相互作用変数を組み入れて、
によって、ペプチドpkの推定提示尤度ukをモデル化し、式中、wkは、ペプチドpkについてのコード化されたアレル非相互作用変数を意味し、gw(・)は、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータθwのセットに基づく、アレル非相互作用変数wkについての関数である。具体的には、各MHCアレルhについてのパラメータθhのセット及びアレル非相互作用変数についてのパラメータθwのセットの値を、θh及びθwに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、iは、単一のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各例である。
によって与えられ得る。
アレル相互作用変数についての依存性関数gh(・)と同様に、アレル非相互作用変数についての依存性関数gw(・)は、アフィン関数、または別々のネットワークモデルがアレル非相互作用変数wkに関連しているネットワーク関数であり得る。
によって与えられるネットワーク関数である。ネットワーク関数は、異なるアレル非相互作用変数をそれぞれが入力として取る1つ以上のネットワークモデルを含んでもよい。
によって与えられ得、式中、g’w(wk;θ’w)は、アレル非相互作用パラメータθ’wのセットを伴うアフィン関数、ネットワーク関数などであり、mkは、ペプチドpkについてのmRNA定量測定値であり、h(・)は、定量測定値を変換する関数であり、かつθw mは、mRNA定量測定値についての依存性スコアを生成するようにmRNA定量測定値と組み合わされる、アレル非相互作用変数についてのパラメータのセットにおけるパラメータである。本明細書で後述する1つの特定の実施形態において、h(・)はlog関数であるが、実際には、h(・)は、様々な異なる関数のうちのいずれか1つであり得る。
によって与えられ、式中、g’w(wk;θ’w)は、アレル非相互作用パラメータθ’wのセットを伴うアフィン関数、ネットワーク関数などであり、okは、ペプチドpkについてヒトプロテオームにおけるタンパク質及びアイソフォームを表す、セクションVII.C.2で述べた指標ベクトルであり、かつθw oは、指標ベクトルと組み合わされるアレル非相互作用変数についてのパラメータのセットにおける、パラメータのセットである。1つのバリエーションにおいて、ok及びパラメータθw oのセットの次元が有意に高い場合、
(式中、
は、L1ノルム、L2ノルム、組み合わせなどを表す)などのパラメータ正則化項を、パラメータの値を決定する時に損失関数に加えることができる。ハイパーパラメータλの最適値を、適切な方法を通して決定することができる。
式中、g’w(wk;θ’w)は、アレル非相互作用パラメータθ’wのセットを伴うアフィン関数、ネットワーク関数などであり、
は、ペプチドpkがアレル非相互作用変数に関して上記に述べたソース遺伝子1に由来するものである場合に1に等しいインジケータ関数であり、θw lはソース遺伝子1の「抗原性」を示すパラメータである。1つのバリエーションにおいて、Lが充分に大きく、したがって、パラメータの数θw l=1, 2,...,Lが充分に大きい場合、
のようなパラメータ正則化項(式中、
は、L1ノルム、L2ノルム、組み合わせなどを表す)をパラメータの値を決定する際に損失関数に加えることができる。ハイパーパラメータλの最適値は適当な方法によって決定することができる。
式中、g’w(wk;θ’w)は、アレル非相互作用パラメータθ’wのセットを伴うアフィン関数、ネットワーク関数などであり、
は、アレル非相互作用変数に関して上記に述べたようにペプチドpkがソース遺伝子1に由来するものである場合、かつペプチドpkが組織タイプmに由来するものである場合に1に等しいインジケータ関数であり、θw lmはソース遺伝子1と組織タイプmとの組み合わせの抗原性を示すパラメータである。詳細には、組織タイプmの遺伝子1の抗原性は、組織タイプmの細胞が、RNA発現及びペプチド配列コンテキストについての調節後に遺伝子1由来のペプチドを提示する残留傾向を示し得る。
のようなパラメータ正則化項(式中、
は、L1ノルム、L2ノルム、組み合わせなどを表す)をパラメータの値を決定する際に損失関数に加えることができる。ハイパーパラメータλの最適値は適当な方法によって決定することができる。別のバリエーションにおいて、同じソース遺伝子に対する係数が組織タイプ間で大きく異ならないように、パラメータの値を決定する際にパラメータ正則化項を損失関数に加えることができる。例えば、以下のようなペナルティ項:
(式中、
はソース遺伝子1の組織タイプにわたった平均の抗原性である)は、損失関数中の異なる組織タイプにわたった抗原性の標準偏差にペナルティを付加することができる。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル非相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
訓練モジュール316はまた、2つ以上のMHCアレルが存在する複数アレル設定においてペプチドの提示尤度を予測するための提示モデルを構築し得る。この例において、訓練モジュール316は、単一のMHCアレルを発現する細胞、複数のMHCアレルを発現する細胞、またはそれらの組み合わせから生成された訓練データ170におけるデータ例Sに基づいて、提示モデルを訓練し得る。
一実現形態では、訓練モジュール316は、複数のMHCアレルHのセットに関連したペプチドpkの推定提示尤度ukを、等式(2)〜(11)と共に上記で説明したような、単一アレルを発現する細胞に基づいて決定されたセットHにおけるMHCアレルhの各々について決定された提示尤度uk h∈Hの関数としてモデル化する。具体的には、提示尤度ukは、uk h∈Hの任意の関数であることができる。一実現形態では、等式(12)に示すように、関数は最大値関数であり、提示尤度ukは、セットHにおける各MHCアレルhについての提示尤度の最大値として決定することができる。
一実現形態では、訓練モジュール316は、ペプチドpkの推定提示尤度ukを、
によってモデル化し、式中、要素ah kは、ペプチド配列pkに関連する複数のMHCアレルHについて1であり、xh kは、ペプチドpk及び対応するMHCアレルについてのコード化されたアレル相互作用変数を意味する。各MHCアレルhについてのパラメータθhのセットの値は、θhに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、iは、単一のMHCアレルを発現する細胞及び/または複数のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各例である。依存性関数ghは、セクションVIII.B.1.において上記で導入された依存性関数ghのいずれかの形態であり得る。
によって生成することができ、式中、x2 k、x3 kは、MHCアレルh=2、h=3について特定されたアレル相互作用変数であり、θ2、θ3は、MHCアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、NN2(・)、NN3(・)は、MHCアレルh=2、h=3について特定されたネットワークモデルであり、θ2、θ3は、MHCアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
一実現形態では、訓練モジュール316は、アレル非相互作用変数を組み入れて、
によって、ペプチドpkの推定提示尤度ukをモデル化し、式中、wkは、ペプチドpkについてのコード化されたアレル非相互作用変数を意味する。具体的には、各MHCアレルhについてのパラメータθhのセット及びアレル非相互作用変数についてのパラメータθwのセットの値を、θh及びθwに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、iは、単一のMHCアレルを発現する細胞及び/または複数のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各例である。依存性関数gwは、セクションVIII.B.3.において上記で導入された依存性関数gwのいずれかの形態であり得る。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル非相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
によって与えられ得る。
別の実現形態において、訓練モジュール316は、ペプチドpkの推定提示尤度ukを、
によってモデル化し、式中、要素ah kは、ペプチド配列pkに関連する複数のMHCアレルh∈Hについて1であり、u’k hは、MHCアレルhについての暗黙のアレル毎提示尤度であり、ベクトルvは、要素vhが、ah k・・・u’k hに対応するベクトルであり、s(・)は、vの要素をマッピングする関数であり、かつr(・)は、入力の値を所定の範囲中にクリップするクリッピング関数である。より詳細に下記に記載するように、s(・)は、総和関数または二次関数であってもよいが、他の実施形態において、s(・)は、最大値関数などの任意の関数であり得ることが認識される。暗黙のアレル毎尤度についてのパラメータθのセットの値は、θに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、iは、単一のMHCアレルを発現する細胞及び/または複数のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各例である。
r(z)=min(max(z,0),1)
であってもよく、zと1の間の最小値が、提示尤度ukとして選ばれる。別の実現形態において、r(・)は、
r(z)=tanh(z)
として与えられる双曲線正接関数であり、ドメインzの値は、0以上である。
によって生成することができ、式中、x2 k、x3 kは、MHCアレルh=2、h=3について特定されたアレル相互作用変数であり、θ2、θ3は、MHCアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、NN2(・)、NN3(・)は、MHCアレルh=2、h=3について特定されたネットワークモデルであり、θ2、θ3は、MHCアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
1つの実現形態では、MHCアレルhについての暗黙のアレル毎提示尤度を、
によって生成して、提示尤度が、
によって生成されるようにして、ペプチド提示に、アレル非相互作用変数の影響を組み入れる。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル非相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
一実現形態では、s(・)は、二次関数であり、ペプチドpkの推定提示尤度ukは、
によって与えられ、式中、要素u’k hは、MHCアレルhについての暗黙のアレル毎提示尤度である。暗黙のアレル毎尤度についてのパラメータθのセットの値は、θに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、iは、単一のMHCアレルを発現する細胞及び/または複数のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各例である。暗黙のアレル毎提示尤度は、上記の等式(18)、(20)、及び(22)において示すいずれかの形態であり得る。
によって生成することができ、式中、x2 k、x3 kは、HLAアレルh=2、h=3について特定されたアレル相互作用変数であり、θ2、θ3は、HLAアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、NN2(・)、NN3(・)は、HLAアレルh=2、h=3について特定されたネットワークモデルであり、θ2、θ3は、HLAアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
予測モジュール320は、配列データを受け取って、提示モデルを用いて配列データ中の候補新生抗原を選択する。具体的には、配列データは、患者の腫瘍組織細胞から抽出されたDNA配列、RNA配列、及び/またはタンパク質配列であってよい。予測モジュール320は、配列データを、MHC−Iについては8〜15個のアミノ酸を有する、またはMHC−IIについては6〜30個のアミノ酸を有する複数のペプチド配列pkに処理する。例えば、予測モジュール320は、所定の配列「IEFROEIFJEF」を、9個のアミノ酸を有する3種類のペプチド配列「IEFROEIFJ」、「EFROEIFJE」、及び「FROEIFJEF」に処理することができる。一実施形態では、予測モジュール320は、患者の正常組織細胞から抽出された配列データをその患者の腫瘍組織細胞から抽出された配列データと比較して1つ以上の変異を有する部分を特定することによって、変異したペプチド配列である候補新生抗原を特定することができる。
XI.A.概要
カセット設計モジュール324は、患者へ注射するために選択したv個の候補ペプチドに基づいて、ワクチンカセット配列を生成する。具体的には、容量vのワクチンに取り込むために選択したペプチドpk、k=1,2、...、vのセットについて、当該カセット配列は、治療用エピトープのセット配列p‘k、k=1,2、...、vの連結で与えられており、それぞれが、対応するペプチドpkの配列を含んでいる。当該カセット設計モジュール324は、互いに直接に接するエピトープを連結し得る。例えば、ワクチンカセットCは、次のように表される:
式中、p’tiは、当該カセットのi番目のエピトープを示す。したがって、tiは、当該カセットのi番目の位置にある選択したペプチドのインデックスk=1,2、...、vに対応する。当該カセット設計モジュール324は、隣接するエピトープの間にある1つ以上の任意のリンカー配列とエピトープを連結し得る。例えば、ワクチンカセットCは、次のように表される:
式中、l(ti,tj)は、当該カセットのi番目のエピトープp’tiと、j=i+1番目のエピトープp’j=i+1との間に配置したリンカー配列を示す。当該カセット設計モジュール324は、選択したエピトープp’k,k=1,2,…,vの内、当該カセットの異なる位置に配置したもの、ならびに、エピトープの間に配置したリンカー配列を決定する。カセット配列Cは、本明細書に記載したあらゆる方法に基づいて、ワクチンとしてロードすることができる。
で得ることになり、式中、h(・)は、それぞれのジャンクションの距離メトリックをスコアにマッピングする一部の関数である。本明細書で後述するある特定の事例では、関数h(・)は、当該カセットの距離メトリック全体の合計である。
で与えられる(v+1)×(v+1)経路行列Pを生成する。当該v×v行列Dは、非対称距離行列であり、それぞれの要素D(k、m)、k=1,2,...,v;m=1、2,...,vは、エピトープp’kからエピトープp’mまでのジャンクションについての距離メトリックに対応する。Pの行k=2,...,vは、元のエピトープのノードに対応しており、行1と列1は、その他のすべてのノードからゼロの距離にある「ゴーストノード」に対応する。当該行列に「ゴーストノード」を加えると、ワクチンカセットが、円形ではなく直線であるという概念をコードするので、第1のエピトープと最後のエピトープとの間にはジャンクションは無い。換言すれば、当該配列は、環状ではなく、また、当該第1のエピトープを、当該配列での最後のエピトープの後に連結することは考えられていない。エピトープp’kを、エピトープp’mのN末端に連結する、指定したパス(すなわち、当該カセットでのエピトープ−エピトープジャンクション)がある場合は値が1であり、かつ、そうでなければ0であるような2値変数をxkmとする。加えて、Eは、すべてのv治療用ワクチンエピトープのセットを示し、そして、S⊂Eは、エピトープのサブセットを示す。そのようなサブセットSについて、out(S)は、エピトープ−エピトープジャンクションの数を示すxkm=1であり、式中、kは、Sでのエピトープであり、かつ、mは、E\Sでのエピトープである。公知の経路行列Pを与える場合、当該カセット設計モジュール324は、以下の整数線形計画課題:
を解く経路行列Xを導き、式中、Pkmは、当該経路行列Pでの要素P(k,m)を示し、次の制約に従う:
最初の2つの制約は、それぞれのエピトープが、当該カセットに1度だけ出現することを保証する。最後の制約は、当該カセットを確実に接続させる。換言すれば、xがコードした当該カセットは、接続した線形タンパク質配列である。
v=20の治療用エピトープを含む2つのカセット配列を、1,000,000の順列をランダムにサンプリングして(カセット配列C1)、及び、式(27)の整数線形計画問題を解くことで(カセット配列C2)生成した。距離メトリクス、つまりは、提示スコアを、式(14)で説明した提示モデルに基づいて決定を行い、式中、fは、シグモイド関数であり、xh iは、ペプチドpiの配列であり、gh(・)は、ニューラルネットワーク関数であり、wは、フランキング配列、log転写産物/ペプチドpiのキロベースミリオン(TPM)、ペプチドpiのタンパク質の抗原性、及び、ペプチドpiの起源の試料IDを含み、そして、フランキング配列のgw(・)、及び、log TPMは、それぞれ、ニューラルネットワーク関数である。gh(・)のそれぞれのニューラルネットワーク関数は、入力ディメンション231(11残基×21文字/残基、パッド文字を含む)、幅256、隠れ層での修正線形ユニット(ReLU)アクティベーション、出力層での線形アクティベーション、及び、訓練データセットでのHLAアレルごとに1つの出力ノードを含む。当該フランキング配列のニューラルネットワーク関数は、入力ディメンション210(N末端フランキング配列の5残基+C末端フランキン配列の5残基×21文字/残基、パッド文字を含む)を有する1階隠れ層MLP、幅32、当該隠れ層でのReLUアクティベーションと、出力層での線形アクティベーションであった。RNA log TPMのニューラルネットワーク関数は、入力ディメンション1を有する1階隠れ層MLP、幅16、当該隠れ層でのReLUアクティベーション、及び、出力層での線形アクティベーションであった。当該提示モデルを、HLAアレル HLA−A*02:04、HLA−A*02:07、HLA−B*40:01、HLA−B*40:02、HLA−C*16:02、及び、HLA−C*16:04のために構築した。2つのカセット配列で提示したジャンクションエピトープの予測値を示す提示スコアを比較した。結果は、式(27)の方程式を解いて生成したカセット配列の提示スコアが、ランダムサンプリングで生成したカセット配列の提示スコアの約4倍の改善と関連した、ことを示した。
で与える。
第1の例では、1,000,000個の異なる候補カセット配列を、20個の治療用エピトープでランダムに生成した。その提示スコアは、当該候補カセット配列のそれぞれについて生成した。最も低い提示スコアを有すると同定された候補カセット配列は:
であり、提示したジャンクションエピトープでの予測値である6.1の提示スコアを有していた。1,000,000個のランダム配列の提示スコアの中央値は、18.3であった。この実験は、ランダムにサンプリングしたカセットからカセット配列を同定することで、提示されたジャンクションエピトープの予測値を大幅に抑制できることを示している。
であり、1.7の提示スコアを示した。カセット配列C2の提示スコアは、カセット配列C1の提示スコアの約4倍にも改善されており、また、ランダムに生成した1,000,000個の候補カセットの提示スコアの中央値の約11倍にも改善されていた。カセットC1を生成するための実行時間は、2.30GHz Intel Xeon E5−2650 CPUのシングルスレッドで、20秒であった。カセットC2を生成するための実行時間は、同じCPUのシングルスレッドで、1秒であった。したがって、この例では、式(27)の整数計画問題を解いて同定するカセット配列は、20分の1の計算コストで、約4倍も優れた解決法を生み出す。
この例では、v=20の治療用エピトープを含むカセット配列を、腫瘍/通常のエクソーム配列の決定に基づいて選択し、腫瘍トランスクリプトームのシークエンシング、及び、肺癌試料のHLAタイピングを、1,000,000個の順列のランダムサンプリング、及び、式(27)の整数計画問題を解いて生成した。当該距離メトリクス、つまり、提示スコアを、HLAペプチド結合親和性予測因子であるMHCflurryで予測した、様々な閾値(例えば、50〜1000nM、それを超える、または、それ未満)を下回る親和性で患者のHLAに結合するジャンクションエピトープの数に基づいて決定した。この例では、治療用エピトープとして選択した20個の非同義体細胞変異を、上記したセクションXI.Bの提示モデルに従って、当該変異のランク付けをすることで、腫瘍試料で同定した98個の体細胞変異から選択した。しかしながら、その他の実施形態では、当該治療用エピトープが、その他の基準;安定性、または、提示スコア、親和性などの組み合わせをベースとした基準に基づいて選択し得る、ことを理解する。加えて、ワクチンに取り入れるための治療用エピトープの優先順位の決定のために使用する基準は、当該カセット設計モジュール324で使用する距離メトリックD(k、m)を決定するために使用する基準と同じである必要はない、ことを理解する。
個々の患者用の個別化ワクチンのための治療用エピトープのサブセットを選択するのではなく、治療用エピトープの一連の配列p‘k,k=1、2、...、vを、がん患者の集団での高尤度の提示と関連するエピトープのセットとすることができる。例えば、治療用エピトープの一連の配列は、がん患者で過剰発現するものと同定した遺伝子由来の配列である共有抗原配列とし得るものであり、また、がん患者の集団での高尤度の提示と関連する。別の例として、治療用エピトープの一連の配列は、がん患者の集団における一般的なドライバー変異に関連する配列であり、かつ、高尤度の提示と関連する共有新生抗原配列とし得る。したがって、個々の患者のシークエンシングデータと、HLAアレル型とに基づいてカセットの治療用エピトープ配列をカスタマイズする代わりに、治療用エピトープ配列を、複数の患者間で共有し得る。
で与えらており、式中、dh,(ti,tj)は、隣接する治療用エピトープのペアの間に及ぶ1つ以上のジャンクションエピトープen (ti,tj),n=1,2,...、n(ti,tj)が、HLAアレルhに提示される尤度を特定するサブ距離メトリックであり、そして、whは、所定の患者集団におけるHLAアレルhの有病率を示す重みである。式(28)のように距離メトリックを設定するか、または、HLAアレルの有病率を使用してジャンクションエピトープの提示に重みを持たせるその他の同様の方法によって、当該患者集団において蔓延が進んだものと推定されるHLAアレルのジャンクションエピトープ提示を抑制するカセット配列を選択することができる。
本実施例では、当該カセットを、セクションXI.Cでの同じ20個の治療用エピトープを使用して生成し、そして、3つの実施例の方法で認められたカセット配列のジャンクションエピトープの予測値を比較した。セクションXI.Cとは異なり、当該距離メトリックと距離行列を、式(28)を使用して決定した。式(28)でwhとして示したアレル頻度を、28HLA−A、43HLA−B、及び、23HLA−Cアレル全体にわたって、セクションXI.Bのモデル訓練サンプルを使用して計算した。これらは、モデルが支持するアレルであった。当該頻度を、HLA−A、HLA−B、及び、HLA−Cのそれぞれの遺伝子について個別に計算した。それぞれの距離メトリックは、異なる閾値確率で対応するアレル頻度で重みを与える閾値提示尤度を超える、提示したジャンクションエピトープの予測値に基づいて決定した。セクションXI.Bと同様に、第1の方法では、上記した巡回販売員問題(ATSP)の定式化を介して最適なカセットを認めた。第2の方法では、当該最適なカセットは、100万個のランダムサンプルの後で認められた最良のカセットを使用して決定した。第3の方法では、ジャンクションエピトープの中央値が、100万個のランダムサンプルで認められた。具体的には、当該ATSP法の距離行列は、アレル頻度で重みを付与した単一アレル距離サブ行列に関して重みを付与した合計である。
図14は、図1及び図3に示した実体を実行するための例示的なコンピュータ1400を説明する。コンピュータ1400は、チップセット1404に連結された少なくとも1つのプロセッサ1402を含む。チップセット1404は、メモリコントローラハブ1420及び入力/出力(I/O)コントローラハブ1422を含む。メモリ1406及びグラフィックスアダプタ1412は、メモリコントローラハブ1420に連結されており、ディスプレイ1418は、グラフィックスアダプタ1412に連結されている。記憶デバイス1408、入力装置1414、及びネットワークアダプタ1416は、I/Oコントローラハブ1422に連結されている。コンピュータ1400の他の実施形態は、異なるアーキテクチャを有する。
[本発明1001]
新生抗原ワクチン用のカセット配列を同定する方法であって、
患者について、対象の腫瘍細胞及び正常細胞に由来するエクソーム、トランスクリプトーム、または全ゲノムの腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータのうちの少なくとも1つを取得する工程であって、前記ヌクレオチドシークエンシングデータが、前記腫瘍細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータと、前記正常細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータとを比較することにより同定される新生抗原のセットのそれぞれのペプチド配列を表すデータを取得するために使用され、各新生抗原のペプチド配列が、前記ペプチド配列を前記対象の正常細胞から同定された対応する野生型親ペプチド配列とは異なるものとする少なくとも1つの改変を含み、かつ、前記ペプチド配列を構成する複数のアミノ酸と、前記ペプチド配列内のアミノ酸の位置のセットとに関する情報を含む、前記取得する工程;
新生抗原のセットについての数値的提示尤度のセットを生成するために、コンピュータプロセッサを使用して前記新生抗原のペプチド配列を機械学習提示モデルに入力する工程であって、前記セットの内の各提示尤度が、対応する新生抗原が前記対象の腫瘍細胞の表面上の1つ以上のMHCアレルによって提示される尤度を表し、前記機械学習提示モデルが、
試料のセット内の各試料について、前記試料中に存在するとして同定されたMHCアレルのセット内の少なくとも1つのMHCアレルに結合したペプチドの存在を測定する質量分析で得たラベル、
前記試料のそれぞれについて、訓練ペプチド配列を構成する複数のアミノ酸と、前記訓練ペプチド配列内のアミノ酸の位置のセットとに関する情報を含む訓練ペプチド配列、及び
入力として受け取った新生抗原のペプチド配列と、出力として生成した提示尤度との間の関係を表す関数
を含む訓練データセットに少なくとも基づいて同定される複数のパラメーターを含む、前記入力する工程;
前記対象について、新生抗原のセットから新生抗原の治療用サブセットを同定する工程であって、前記新生抗原の治療用サブセットが、所定の閾値を超える提示尤度を有する所定の個数の新生抗原に対応している、前記同定する工程;及び
前記対象について、新生抗原の治療用サブセットにおいて対応する新生抗原のペプチド配列をそれぞれが含んでいる連結された複数の治療用エピトープの配列を含むカセット配列を同定する工程であって、前記カセット配列が、治療用エピトープの1つ以上の隣接ペアの間の対応するジャンクションにわたる1つ以上のジャンクションエピトープの提示に基づいて同定される、前記同定する工程
を含む、前記方法。
[本発明1002]
前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、前記1つ以上のジャンクションエピトープの配列を前記機械学習提示モデルに入力することにより生成される提示尤度に基づいて決定される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、1つ以上のジャンクションエピトープと、対象の前記1つ以上のMHCアレルとの間の結合親和性予測に基づいて決定される、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、前記1つ以上のジャンクションエピトープの結合安定性予測に基づいて決定される、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記1つ以上のジャンクションエピトープが、第1の治療用エピトープの配列及び前記第1の治療用エピトープの後に連結された第2の治療用エピトープの配列と重複するジャンクションエピトープを含む、本発明1001の方法。
[本発明1006]
リンカー配列が、第1の治療用エピトープと、前記第1の治療用エピトープの後に連結された第2の治療用エピトープとの間に配置され、かつ、前記1つ以上のジャンクションエピトープが、前記リンカー配列と重複するジャンクションエピトープを含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記カセット配列を同定する工程が、
治療用エピトープの各順序づけられたペアについて、治療用エピトープの前記順序づけられたペアの間のジャンクションにわたるジャンクションエピトープのセットを決定すること;及び、
治療用エピトープの各順序づけられたペアについて、対象の前記1つ以上のMHCアレル上での順序づけられたペアについてのジャンクションエピトープのセットの提示を示す距離メトリックを決定すること
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記カセット配列を同定する工程が、
前記治療用エピトープの異なる配列に対応する候補カセット配列のセットを生成すること;
各候補カセット配列について、前記候補カセット配列における治療用エピトープの各順序づけられたペアについての距離メトリックに基づいて、前記候補カセット配列の提示スコアを決定すること;及び
前記新生抗原ワクチン用のカセット配列として、所定の閾値を下回る提示スコアに関連する候補カセット配列を選択すること
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記候補カセット配列のセットがランダムに生成される、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記カセット配列を同定する工程が、
以下の最適化問題:
におけるx km の数値を求めることであって、
式中、vは、新生抗原の所定の数に対応しており、kは、治療用エピトープに対応しており、及び、mは、前記治療用エピトープの後に連結された隣接する治療用エピトープに対応しており、及び、Pは
で与えられる経路行列であり、式中、Dは、v×v行列であり、要素D(k、m)は、治療用エピトープk、mの順序づけられたペアの距離メトリックを示す、前記数値を求めること;及び
x km の解の数値に基づいて、前記カセット配列を選択すること
をさらに含む、本発明1007の方法。
[本発明1011]
前記カセット配列を含む腫瘍ワクチンを製造すること、または製造したことをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1012]
新生抗原ワクチン用のカセット配列を同定する方法であって、
患者について、対象の腫瘍細胞及び正常細胞に由来するエクソーム、トランスクリプトーム、または全ゲノムの腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータのうちの少なくとも1つを取得する工程であって、前記ヌクレオチドシークエンシングデータが、前記腫瘍細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータと、前記正常細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータとを比較することにより同定される新生抗原のセットのそれぞれのペプチド配列を表すデータを取得するために使用され、各新生抗原のペプチド配列が、前記ペプチド配列を前記対象の正常細胞から同定された対応する野生型親ペプチド配列とは異なるものとする少なくとも1つの改変を含み、かつ、前記ペプチド配列を構成する複数のアミノ酸と、前記ペプチド配列内のアミノ酸の位置のセットとに関する情報を含む、前記取得する工程;
前記対象について、新生抗原のセットから新生抗原の治療用サブセットを同定する工程;及び
前記対象について、新生抗原の治療用サブセットにおいて対応する新生抗原のペプチド配列をそれぞれが含んでいる連結された複数の治療用エピトープの配列を含むカセット配列を同定する工程であって、前記カセット配列が、治療用エピトープの1つ以上の隣接ペアの間の対応するジャンクションにわたる1つ以上のジャンクションエピトープの提示に基づいて同定される、前記同定する工程
を含む、前記方法。
[本発明1013]
前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、前記1つ以上のジャンクションエピトープの配列を機械学習提示モデルに入力することにより生成した提示尤度に基づいて決定され、前記提示尤度が、前記1つ以上のジャンクションエピトープが前記患者の腫瘍細胞の表面上の1つ以上のMHCアレルによって提示される尤度を示し、前記提示尤度のセットが、少なくとも受け取った質量分析データに基づいて同定されている、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、1つ以上のジャンクションエピトープと、対象の1つ以上のMHCアレルとの間の結合親和性予測に基づいて決定される、本発明1012の方法。
[本発明1015]
前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、前記1つ以上のジャンクションエピトープの結合安定性予測に基づいて決定される、本発明1012の方法。
[本発明1016]
前記1つ以上のジャンクションエピトープが、第1の治療用エピトープの配列及び前記第1の治療用エピトープの後に連結された第2の治療用エピトープの配列と重複するジャンクションエピトープを含む、本発明1012の方法。
[本発明1017]
リンカー配列が、第1の治療用エピトープと、前記第1の治療用エピトープの後に連結された第2の治療用エピトープとの間に配置され、かつ、前記1つ以上のジャンクションエピトープが、前記リンカー配列と重複するジャンクションエピトープを含む、本発明1012の方法。
[本発明1018]
前記カセット配列を同定する工程が、
治療用エピトープの各順序づけられたペアについて、治療用エピトープの前記順序づけられたペアの間のジャンクションにわたるジャンクションエピトープのセットを決定すること;及び、
治療用エピトープの各順序づけられたペアについて、対象の前記1つ以上のMHCアレル上での前記順序づけられたペアについてのジャンクションエピトープのセットの提示を示す距離メトリックを決定すること
を含む、本発明1012の方法。
[本発明1019]
前記カセット配列を同定する工程が、
前記治療用エピトープの異なる配列に対応する候補カセット配列のセットを生成すること;
各候補カセット配列について、前記候補カセット配列における治療用エピトープの各順序づけられたペアについての距離メトリックに基づいて、前記候補カセット配列の提示スコアを決定すること;及び
前記新生抗原ワクチン用のカセット配列として、所定の閾値を下回る提示スコアに関連する候補カセット配列を選択すること
を含む、本発明1012の方法。
[本発明1020]
前記候補カセット配列のセットがランダムに生成される、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記カセット配列を同定する工程が、
以下の最適化問題:
におけるx km の数値を求めることであって、
式中、vは、新生抗原の所定の数に対応しており、kは、治療用エピトープに対応しており、及び、mは、前記治療用エピトープの後に連結された隣接する治療用エピトープに対応しており、及び、Pは
で与えられる経路行列であり、式中、Dは、v×v行列であり、要素D(k、m)は、治療用エピトープk、mの順序づけられたペアの距離メトリックを示す、前記値を求めること;及び
x km の解の数値に基づいて、前記カセット配列を選択すること
をさらに含む、本発明1018の方法。
[本発明1022]
前記カセット配列を含む腫瘍ワクチンを製造すること、または製造したことをさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1023]
新生抗原ワクチン用のカセット配列を同定する方法であって、
複数の対象を治療するための、共有抗原の治療用サブセットまたは共有新生抗原の治療用サブセットのためのペプチド配列を取得する工程であって、所定の個数のペプチド配列に対応する前記治療用サブセットが、所定の閾値を超える提示尤度を有する、前記取得する工程;及び
共有抗原の治療用サブセットまたは共有新生抗原の治療用サブセットにおける対応するペプチド配列をそれぞれが含む連結された複数の治療用エピトープの配列を含む前記カセット配列を同定する工程
を含み、
前記カセット配列を同定する工程が、
治療用エピトープの各順序づけられたペアについて、治療用エピトープの順序づけられたペアの間のジャンクションにわたるジャンクションエピトープのセットを決定すること;及び、
治療用エピトープの各順序づけられたペアについて、前記順序づけられたペアについてのジャンクションエピトープのセットの提示を示す距離メトリックを決定することであって、前記距離メトリックが、対応するMHCアレルの有病率をそれぞれが示す重みのセットと、前記MHCアレル上でのジャンクションエピトープのセットの提示尤度を示す対応するサブ距離メトリックとの組み合わせとして決定される、前記決定すること
を含む、
前記方法。
[本発明1024]
連結された治療用エピトープの配列を含むカセット配列を含む腫瘍ワクチンであって、前記カセット配列が、
患者について、対象の腫瘍細胞及び正常細胞に由来するエクソーム、トランスクリプトーム、または全ゲノムの腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータのうちの少なくとも1つを取得するステップであって、前記ヌクレオチドシークエンシングデータが、前記腫瘍細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータと、前記正常細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータとを比較することにより同定される新生抗原のセットのそれぞれのペプチド配列を表すデータを取得するために使用され、各新生抗原のペプチド配列が、前記ペプチド配列を前記対象の正常細胞から同定された対応する野生型親ペプチド配列とは異なるものとする少なくとも1つの改変を含み、かつ、前記ペプチド配列を構成する複数のアミノ酸と、前記ペプチド配列内のアミノ酸の位置のセットとに関する情報を含む、前記取得するステップ;
前記対象について、前記新生抗原のセットから新生抗原の治療用サブセットを同定するステップ;及び
前記対象について、新生抗原の治療用サブセットにおける対応する前記新生抗原のペプチド配列をそれぞれが含む連結された複数の治療用エピトープの配列を含む前記カセット配列を同定するステップであって、前記カセット配列が、治療用エピトープの1つ以上の隣接ペアの間の対応するジャンクションにわたる1つ以上のジャンクションエピトープの提示に基づいて同定される、前記同定するステップ
を実行することにより同定される、
前記腫瘍ワクチン。
[本発明1025]
前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、前記1つ以上のジャンクションエピトープの配列を機械学習提示モデルに入力することにより生成した提示尤度に基づいて決定され、前記提示尤度が、前記1つ以上のジャンクションエピトープが前記患者の腫瘍細胞の表面上の1つ以上のMHCアレルによって提示される尤度を示し、前記提示尤度のセットが、少なくとも受け取った質量分析データに基づいて同定されている、本発明1024の腫瘍ワクチン。
[本発明1026]
前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、1つ以上のジャンクションエピトープと、対象の1つ以上のMHCアレルとの間の結合親和性予測に基づいて決定される、本発明1024の腫瘍ワクチン。
[本発明1027]
前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、前記1つ以上のジャンクションエピトープの結合安定性予測に基づいて決定される、本発明1024の腫瘍ワクチン。
[本発明1028]
前記1つ以上のジャンクションエピトープが、第1の治療用エピトープの配列及び前記第1の治療用エピトープの後に連結された第2の治療用エピトープの配列と重複するジャンクションエピトープを含む、本発明1024の腫瘍ワクチン。
[本発明1029]
リンカー配列が、第1の治療用エピトープと、前記第1の治療用エピトープの後に連結された第2の治療用エピトープとの間に配置され、かつ、前記1つ以上のジャンクションエピトープが、前記リンカー配列と重複するジャンクションエピトープを含む、本発明1024の腫瘍ワクチン。
[本発明1030]
前記カセット配列を同定するステップが、
治療用エピトープの各順序づけられたペアについて、治療用エピトープの前記順序づけられたペアの間のジャンクションにわたるジャンクションエピトープのセットを決定すること;及び、
治療用エピトープの各順序づけられたペアについて、対象の1つ以上のMHCアレル上での前記順序づけられたペアについてのジャンクションエピトープのセットの提示を示す距離メトリックを決定すること
を含む、本発明1024の腫瘍ワクチン。
[本発明1031]
前記カセット配列を同定するステップが、
前記治療用エピトープの異なる配列に対応する候補カセット配列のセットを生成すること;
各候補カセット配列について、前記候補カセット配列における治療用エピトープの各順序づけられたペアについての距離メトリックに基づいて、前記候補カセット配列の提示スコアを決定すること;及び
前記新生抗原ワクチン用のカセット配列として、所定の閾値を下回る提示スコアに関連する候補カセット配列を選択すること
を含む、本発明1024の腫瘍ワクチン。
[本発明1032]
前記候補カセット配列のセットがランダムに生成される、本発明1031の腫瘍ワクチン。
[本発明1033]
前記カセット配列を同定するステップが、
以下の最適化問題:
におけるx km の数値を求めることであって、
式中、vは、新生抗原の所定の数に対応しており、kは、治療用エピトープに対応しており、及び、mは、第1の治療用エピトープの後に連結された隣接する治療用エピトープに対応しており、及び、Pは
で与えられる経路行列であり、式中、Dは、v×v行列であり、要素D(k、m)は、治療用エピトープk、mの順序づけられたペアの距離メトリックを示す、前記数値を求めること;及び
x km の解の数値に基づいて、前記カセット配列を選択すること
をさらに含む、本発明1030の腫瘍ワクチン。
[本発明1034]
前記カセット配列を含む腫瘍ワクチンを製造すること、または製造したことをさらに含む、本発明1024の腫瘍ワクチン。
[本発明1035]
連結された治療用エピトープの配列を含むカセット配列を含む腫瘍ワクチンであって、前記カセット配列が、それぞれが新生抗原の治療用サブセット内の対応する新生抗原のペプチド配列を含むように順序づけられており、治療用エピトープの配列が、治療用エピトープの1つ以上の隣接ペアの間の対応するジャンクションにわたる1つ以上のジャンクションエピトープの提示に基づいて同定され、前記カセット配列のジャンクションエピトープが、閾値結合親和性を下回るHLA結合親和性を有する、前記腫瘍ワクチン。
[本発明1036]
前記閾値結合親和性が1000nM以上である、本発明1035の腫瘍ワクチン。
[本発明1037]
連結された治療用エピトープの配列を含むカセット配列を含む腫瘍ワクチンであって、前記カセット配列が、それぞれが新生抗原の治療用サブセット内の対応する新生抗原のペプチド配列を含むように順序づけられており、治療用エピトープの配列が、治療用エピトープの1つ以上の隣接ペアの間の対応するジャンクションにわたる1つ以上のジャンクションエピトープの提示に基づいて同定され、前記カセット配列のジャンクションエピトープの少なくとも閾値パーセンテージが、閾値提示尤度を下回る提示尤度を有する、前記腫瘍ワクチン。
[本発明1038]
前記閾値パーセンテージが50%である、本発明1037の腫瘍ワクチン。
ペプチドYVYVADVAAK(SEQ ID NO:1)を用いて、何が検出の限界かを、LCカラム上にロードした様々な量のペプチドを用いて決定した。試験したペプチドの量は、1pmol、100fmol、10fmol、1fmol、及び100amolであった。(表1)結果を図1Fに示す。これらの結果は、検出の最低限界(LoD)がアトモルの範囲(10−18)にあること、ダイナミックレンジが5桁に及ぶこと、及び、シグナル対ノイズが、低いフェムトモル範囲(10−15)でシークエンシングに十分であるように見えることを示す。
アレル相互作用情報は、主として、ヒト、マウスなど由来の1つ以上の特定されたMHC分子によって提示されていることが公知である、特定されたペプチド配列を含む。注目すべきことに、これは、腫瘍試料から取得されたデータを含んでもよく、または含まなくてもよい。提示されたペプチド配列は、単一のMHCアレルを発現する細胞から特定されてもよい。この例において、提示されたペプチド配列は、概して、あらかじめ決定されたMHCアレルを発現するように操作されてその後合成タンパク質に曝露された単一アレル細胞株から収集される。MHCアレル上に提示されたペプチドは、酸溶出などの技法によって単離され、質量分析により特定される。図2Bは、あらかじめ決定されたMHCアレルHLA−DRB1*12:01上に提示された例示的なペプチド
が単離され、質量分析により特定される、この例を示す。この状況においては、ペプチドが、単一のあらかじめ決定されたMHCタンパク質を発現するように操作された細胞を通して特定されるため、提示されたペプチドとそれが結合したMHCタンパク質との間の直接の関連が、決定的に既知である。
が、特定されたクラスI MHCアレルHLA−A*01:01、HLA−A*02:01、HLA−B*07:02、HLA−B*08:01、及びクラスII MHCアレルHLA−DRB1*10:01、HLA−DRB1:11:01上に提示されており、単離され、質量分析により特定される、この例を示す。単一アレル細胞株とは対照的に、結合したペプチドが、特定される前のMHC分子から単離されるため、提示されたペプチドとそれが結合したMHCタンパク質との間の直接の関連は、未知である可能性がある。
アレル非相互作用情報は、そのソースタンパク質配列内の、新生抗原コード化ペプチドに隣接するC末端配列を含むことができる。MHC−Iでは、C末端フランキング配列は、ペプチドのプロテアソームプロセシングに影響を及ぼし得る。しかし、C末端フランキング配列は、ペプチドが小胞体に輸送され、細胞の表面上のMHCアレルと遭遇する前に、プロテアソームによってペプチドから切断される。その結果、MHC分子は、C末端フランキング配列についてのいかなる情報も受け取らず、したがって、C末端フランキング配列の効果は、MHCアレルタイプに応じて変動することができない。例えば、図2Cに示した例に戻ると、提示情報165は、ペプチドのソースタンパク質から特定された、提示されたペプチドFJIEJFOESS(SEQ ID NO:5)のC末端フランキング配列FOEIFNDKSLDKFJI(SEQ ID NO:9)を含み得る。
からのペプチド提示情報を示す。訓練データ170A中の4番目のデータ例は、アレルHLA−B*07:02、HLA−C*01:03、HLA−A*01:01を含む複数アレル細胞株、及びペプチド配列QIEJOEIJE(SEQ ID NO:13)からのペプチド情報を示す。最初のデータ例は、ペプチド配列QCEIOWARE(SEQ ID NO:14)が、アレルHLA−DRB3:01:01によって提示されなかったことを示す。前の2つの段落において議論したように、ネガティブ標識されたペプチド配列は、データ管理モジュール312によってランダムに生成されてもよく、または提示されるペプチドのソースタンパク質から特定されてもよい。訓練データ170Aはまた、ペプチド配列−アレルペアについて、1000nMの結合親和性予測値及び1時間の半減期の安定性予測値も含む。訓練データ170Aはまた、ペプチド
のC末端フランキング配列、及び102TPMのmRNA定量測定値などの、アレル非相互作用変数も含む。4番目のデータ例は、ペプチド配列QIEJOEIJE(SEQ ID NO:13)が、アレルHLA−B*07:02、HLA−C*01:03、またはHLA−A*01:01のうちの1つによって提示されたことを示す。訓練データ170Aはまた、アレルの各々についての結合親和性予測値及び安定性予測値、ならびに、ペプチドのC末端フランキング配列及びペプチドについてのmRNA定量測定値も含む。
予測モジュール320は、配列データを受け取って、提示モデルを用いて配列データ中の候補新生抗原を選択する。具体的には、配列データは、患者の腫瘍組織細胞から抽出されたDNA配列、RNA配列、及び/またはタンパク質配列であってよい。予測モジュール320は、配列データを、MHC−Iについては8〜15個のアミノ酸を有する、またはMHC−IIについては6〜30個のアミノ酸を有する複数のペプチド配列pkに処理する。例えば、予測モジュール320は、所定の配列「IEFROEIFJEF(SEQ ID NO:16)」を、9個のアミノ酸を有する3種類のペプチド配列「IEFROEIFJ(SEQ ID NO:17)」、「EFROEIFJE(SEQ ID NO:18)」、及び「FROEIFJEF(SEQ ID NO:19)」に処理することができる。一実施形態では、予測モジュール320は、患者の正常組織細胞から抽出された配列データをその患者の腫瘍組織細胞から抽出された配列データと比較して1つ以上の変異を有する部分を特定することによって、変異したペプチド配列である候補新生抗原を特定することができる。
で与える。
第1の例では、1,000,000個の異なる候補カセット配列を、20個の治療用エピトープでランダムに生成した。その提示スコアは、当該候補カセット配列のそれぞれについて生成した。最も低い提示スコアを有すると同定された候補カセット配列は:
であり、提示したジャンクションエピトープでの予測値である6.1の提示スコアを有していた。1,000,000個のランダム配列の提示スコアの中央値は、18.3であった。この実験は、ランダムにサンプリングしたカセットからカセット配列を同定することで、提示されたジャンクションエピトープの予測値を大幅に抑制できることを示している。
であり、1.7の提示スコアを示した。カセット配列C2の提示スコアは、カセット配列C1の提示スコアの約4倍にも改善されており、また、ランダムに生成した1,000,000個の候補カセットの提示スコアの中央値の約11倍にも改善されていた。カセットC1を生成するための実行時間は、2.30GHz Intel Xeon E5−2650 CPUのシングルスレッドで、20秒であった。カセットC2を生成するための実行時間は、同じCPUのシングルスレッドで、1秒であった。したがって、この例では、式(27)の整数計画問題を解いて同定するカセット配列は、20分の1の計算コストで、約4倍も優れた解決法を生み出す。
Claims (38)
- 新生抗原ワクチン用のカセット配列を同定する方法であって、
患者について、対象の腫瘍細胞及び正常細胞に由来するエクソーム、トランスクリプトーム、または全ゲノムの腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータのうちの少なくとも1つを取得する工程であって、前記ヌクレオチドシークエンシングデータが、前記腫瘍細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータと、前記正常細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータとを比較することにより同定される新生抗原のセットのそれぞれのペプチド配列を表すデータを取得するために使用され、各新生抗原のペプチド配列が、前記ペプチド配列を前記対象の正常細胞から同定された対応する野生型親ペプチド配列とは異なるものとする少なくとも1つの改変を含み、かつ、前記ペプチド配列を構成する複数のアミノ酸と、前記ペプチド配列内のアミノ酸の位置のセットとに関する情報を含む、前記取得する工程;
新生抗原のセットについての数値的提示尤度のセットを生成するために、コンピュータプロセッサを使用して前記新生抗原のペプチド配列を機械学習提示モデルに入力する工程であって、前記セットの内の各提示尤度が、対応する新生抗原が前記対象の腫瘍細胞の表面上の1つ以上のMHCアレルによって提示される尤度を表し、前記機械学習提示モデルが、
試料のセット内の各試料について、前記試料中に存在するとして同定されたMHCアレルのセット内の少なくとも1つのMHCアレルに結合したペプチドの存在を測定する質量分析で得たラベル、
前記試料のそれぞれについて、訓練ペプチド配列を構成する複数のアミノ酸と、前記訓練ペプチド配列内のアミノ酸の位置のセットとに関する情報を含む訓練ペプチド配列、及び
入力として受け取った新生抗原のペプチド配列と、出力として生成した提示尤度との間の関係を表す関数
を含む訓練データセットに少なくとも基づいて同定される複数のパラメーターを含む、前記入力する工程;
前記対象について、新生抗原のセットから新生抗原の治療用サブセットを同定する工程であって、前記新生抗原の治療用サブセットが、所定の閾値を超える提示尤度を有する所定の個数の新生抗原に対応している、前記同定する工程;及び
前記対象について、新生抗原の治療用サブセットにおいて対応する新生抗原のペプチド配列をそれぞれが含んでいる連結された複数の治療用エピトープの配列を含むカセット配列を同定する工程であって、前記カセット配列が、治療用エピトープの1つ以上の隣接ペアの間の対応するジャンクションにわたる1つ以上のジャンクションエピトープの提示に基づいて同定される、前記同定する工程
を含む、前記方法。 - 前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、前記1つ以上のジャンクションエピトープの配列を前記機械学習提示モデルに入力することにより生成される提示尤度に基づいて決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、1つ以上のジャンクションエピトープと、対象の前記1つ以上のMHCアレルとの間の結合親和性予測に基づいて決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、前記1つ以上のジャンクションエピトープの結合安定性予測に基づいて決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ以上のジャンクションエピトープが、第1の治療用エピトープの配列及び前記第1の治療用エピトープの後に連結された第2の治療用エピトープの配列と重複するジャンクションエピトープを含む、請求項1に記載の方法。
- リンカー配列が、第1の治療用エピトープと、前記第1の治療用エピトープの後に連結された第2の治療用エピトープとの間に配置され、かつ、前記1つ以上のジャンクションエピトープが、前記リンカー配列と重複するジャンクションエピトープを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記カセット配列を同定する工程が、
治療用エピトープの各順序づけられたペアについて、治療用エピトープの前記順序づけられたペアの間のジャンクションにわたるジャンクションエピトープのセットを決定すること;及び、
治療用エピトープの各順序づけられたペアについて、対象の前記1つ以上のMHCアレル上での順序づけられたペアについてのジャンクションエピトープのセットの提示を示す距離メトリックを決定すること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記カセット配列を同定する工程が、
前記治療用エピトープの異なる配列に対応する候補カセット配列のセットを生成すること;
各候補カセット配列について、前記候補カセット配列における治療用エピトープの各順序づけられたペアについての距離メトリックに基づいて、前記候補カセット配列の提示スコアを決定すること;及び
前記新生抗原ワクチン用のカセット配列として、所定の閾値を下回る提示スコアに関連する候補カセット配列を選択すること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記候補カセット配列のセットがランダムに生成される、請求項8に記載の方法。
- 前記カセット配列を含む腫瘍ワクチンを製造すること、または製造したことをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 新生抗原ワクチン用のカセット配列を同定する方法であって、
患者について、対象の腫瘍細胞及び正常細胞に由来するエクソーム、トランスクリプトーム、または全ゲノムの腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータのうちの少なくとも1つを取得する工程であって、前記ヌクレオチドシークエンシングデータが、前記腫瘍細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータと、前記正常細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータとを比較することにより同定される新生抗原のセットのそれぞれのペプチド配列を表すデータを取得するために使用され、各新生抗原のペプチド配列が、前記ペプチド配列を前記対象の正常細胞から同定された対応する野生型親ペプチド配列とは異なるものとする少なくとも1つの改変を含み、かつ、前記ペプチド配列を構成する複数のアミノ酸と、前記ペプチド配列内のアミノ酸の位置のセットとに関する情報を含む、前記取得する工程;
前記対象について、新生抗原のセットから新生抗原の治療用サブセットを同定する工程;及び
前記対象について、新生抗原の治療用サブセットにおいて対応する新生抗原のペプチド配列をそれぞれが含んでいる連結された複数の治療用エピトープの配列を含むカセット配列を同定する工程であって、前記カセット配列が、治療用エピトープの1つ以上の隣接ペアの間の対応するジャンクションにわたる1つ以上のジャンクションエピトープの提示に基づいて同定される、前記同定する工程
を含む、前記方法。 - 前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、前記1つ以上のジャンクションエピトープの配列を機械学習提示モデルに入力することにより生成した提示尤度に基づいて決定され、前記提示尤度が、前記1つ以上のジャンクションエピトープが前記患者の腫瘍細胞の表面上の1つ以上のMHCアレルによって提示される尤度を示し、前記提示尤度のセットが、少なくとも受け取った質量分析データに基づいて同定されている、請求項12に記載の方法。
- 前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、1つ以上のジャンクションエピトープと、対象の1つ以上のMHCアレルとの間の結合親和性予測に基づいて決定される、請求項12に記載の方法。
- 前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、前記1つ以上のジャンクションエピトープの結合安定性予測に基づいて決定される、請求項12に記載の方法。
- 前記1つ以上のジャンクションエピトープが、第1の治療用エピトープの配列及び前記第1の治療用エピトープの後に連結された第2の治療用エピトープの配列と重複するジャンクションエピトープを含む、請求項12に記載の方法。
- リンカー配列が、第1の治療用エピトープと、前記第1の治療用エピトープの後に連結された第2の治療用エピトープとの間に配置され、かつ、前記1つ以上のジャンクションエピトープが、前記リンカー配列と重複するジャンクションエピトープを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記カセット配列を同定する工程が、
治療用エピトープの各順序づけられたペアについて、治療用エピトープの前記順序づけられたペアの間のジャンクションにわたるジャンクションエピトープのセットを決定すること;及び、
治療用エピトープの各順序づけられたペアについて、対象の前記1つ以上のMHCアレル上での前記順序づけられたペアについてのジャンクションエピトープのセットの提示を示す距離メトリックを決定すること
を含む、請求項12に記載の方法。 - 前記カセット配列を同定する工程が、
前記治療用エピトープの異なる配列に対応する候補カセット配列のセットを生成すること;
各候補カセット配列について、前記候補カセット配列における治療用エピトープの各順序づけられたペアについての距離メトリックに基づいて、前記候補カセット配列の提示スコアを決定すること;及び
前記新生抗原ワクチン用のカセット配列として、所定の閾値を下回る提示スコアに関連する候補カセット配列を選択すること
を含む、請求項12に記載の方法。 - 前記候補カセット配列のセットがランダムに生成される、請求項19に記載の方法。
- 前記カセット配列を含む腫瘍ワクチンを製造すること、または製造したことをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 新生抗原ワクチン用のカセット配列を同定する方法であって、
複数の対象を治療するための、共有抗原の治療用サブセットまたは共有新生抗原の治療用サブセットのためのペプチド配列を取得する工程であって、所定の個数のペプチド配列に対応する前記治療用サブセットが、所定の閾値を超える提示尤度を有する、前記取得する工程;及び
共有抗原の治療用サブセットまたは共有新生抗原の治療用サブセットにおける対応するペプチド配列をそれぞれが含む連結された複数の治療用エピトープの配列を含む前記カセット配列を同定する工程
を含み、
前記カセット配列を同定する工程が、
治療用エピトープの各順序づけられたペアについて、治療用エピトープの順序づけられたペアの間のジャンクションにわたるジャンクションエピトープのセットを決定すること;及び、
治療用エピトープの各順序づけられたペアについて、前記順序づけられたペアについてのジャンクションエピトープのセットの提示を示す距離メトリックを決定することであって、前記距離メトリックが、対応するMHCアレルの有病率をそれぞれが示す重みのセットと、前記MHCアレル上でのジャンクションエピトープのセットの提示尤度を示す対応するサブ距離メトリックとの組み合わせとして決定される、前記決定すること
を含む、
前記方法。 - 連結された治療用エピトープの配列を含むカセット配列を含む腫瘍ワクチンであって、前記カセット配列が、
患者について、対象の腫瘍細胞及び正常細胞に由来するエクソーム、トランスクリプトーム、または全ゲノムの腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータのうちの少なくとも1つを取得するステップであって、前記ヌクレオチドシークエンシングデータが、前記腫瘍細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータと、前記正常細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータとを比較することにより同定される新生抗原のセットのそれぞれのペプチド配列を表すデータを取得するために使用され、各新生抗原のペプチド配列が、前記ペプチド配列を前記対象の正常細胞から同定された対応する野生型親ペプチド配列とは異なるものとする少なくとも1つの改変を含み、かつ、前記ペプチド配列を構成する複数のアミノ酸と、前記ペプチド配列内のアミノ酸の位置のセットとに関する情報を含む、前記取得するステップ;
前記対象について、前記新生抗原のセットから新生抗原の治療用サブセットを同定するステップ;及び
前記対象について、新生抗原の治療用サブセットにおける対応する前記新生抗原のペプチド配列をそれぞれが含む連結された複数の治療用エピトープの配列を含む前記カセット配列を同定するステップであって、前記カセット配列が、治療用エピトープの1つ以上の隣接ペアの間の対応するジャンクションにわたる1つ以上のジャンクションエピトープの提示に基づいて同定される、前記同定するステップ
を実行することにより同定される、
前記腫瘍ワクチン。 - 前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、前記1つ以上のジャンクションエピトープの配列を機械学習提示モデルに入力することにより生成した提示尤度に基づいて決定され、前記提示尤度が、前記1つ以上のジャンクションエピトープが前記患者の腫瘍細胞の表面上の1つ以上のMHCアレルによって提示される尤度を示し、前記提示尤度のセットが、少なくとも受け取った質量分析データに基づいて同定されている、請求項24に記載の腫瘍ワクチン。
- 前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、1つ以上のジャンクションエピトープと、対象の1つ以上のMHCアレルとの間の結合親和性予測に基づいて決定される、請求項24に記載の腫瘍ワクチン。
- 前記1つ以上のジャンクションエピトープの提示が、前記1つ以上のジャンクションエピトープの結合安定性予測に基づいて決定される、請求項24に記載の腫瘍ワクチン。
- 前記1つ以上のジャンクションエピトープが、第1の治療用エピトープの配列及び前記第1の治療用エピトープの後に連結された第2の治療用エピトープの配列と重複するジャンクションエピトープを含む、請求項24に記載の腫瘍ワクチン。
- リンカー配列が、第1の治療用エピトープと、前記第1の治療用エピトープの後に連結された第2の治療用エピトープとの間に配置され、かつ、前記1つ以上のジャンクションエピトープが、前記リンカー配列と重複するジャンクションエピトープを含む、請求項24に記載の腫瘍ワクチン。
- 前記カセット配列を同定するステップが、
治療用エピトープの各順序づけられたペアについて、治療用エピトープの前記順序づけられたペアの間のジャンクションにわたるジャンクションエピトープのセットを決定すること;及び、
治療用エピトープの各順序づけられたペアについて、対象の1つ以上のMHCアレル上での前記順序づけられたペアについてのジャンクションエピトープのセットの提示を示す距離メトリックを決定すること
を含む、請求項24に記載の腫瘍ワクチン。 - 前記カセット配列を同定するステップが、
前記治療用エピトープの異なる配列に対応する候補カセット配列のセットを生成すること;
各候補カセット配列について、前記候補カセット配列における治療用エピトープの各順序づけられたペアについての距離メトリックに基づいて、前記候補カセット配列の提示スコアを決定すること;及び
前記新生抗原ワクチン用のカセット配列として、所定の閾値を下回る提示スコアに関連する候補カセット配列を選択すること
を含む、請求項24に記載の腫瘍ワクチン。 - 前記候補カセット配列のセットがランダムに生成される、請求項31に記載の腫瘍ワクチン。
- 前記カセット配列を含む腫瘍ワクチンを製造すること、または製造したことをさらに含む、請求項24に記載の腫瘍ワクチン。
- 連結された治療用エピトープの配列を含むカセット配列を含む腫瘍ワクチンであって、前記カセット配列が、それぞれが新生抗原の治療用サブセット内の対応する新生抗原のペプチド配列を含むように順序づけられており、治療用エピトープの配列が、治療用エピトープの1つ以上の隣接ペアの間の対応するジャンクションにわたる1つ以上のジャンクションエピトープの提示に基づいて同定され、前記カセット配列のジャンクションエピトープが、閾値結合親和性を下回るHLA結合親和性を有する、前記腫瘍ワクチン。
- 前記閾値結合親和性が1000nM以上である、請求項35に記載の腫瘍ワクチン。
- 連結された治療用エピトープの配列を含むカセット配列を含む腫瘍ワクチンであって、前記カセット配列が、それぞれが新生抗原の治療用サブセット内の対応する新生抗原のペプチド配列を含むように順序づけられており、治療用エピトープの配列が、治療用エピトープの1つ以上の隣接ペアの間の対応するジャンクションにわたる1つ以上のジャンクションエピトープの提示に基づいて同定され、前記カセット配列のジャンクションエピトープの少なくとも閾値パーセンテージが、閾値提示尤度を下回る提示尤度を有する、前記腫瘍ワクチン。
- 前記閾値パーセンテージが50%である、請求項37に記載の腫瘍ワクチン。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023182917A JP2024012365A (ja) | 2017-11-22 | 2023-10-25 | 新生抗原のためのジャンクションエピトープ提示の低減 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762590045P | 2017-11-22 | 2017-11-22 | |
US62/590,045 | 2017-11-22 | ||
PCT/US2018/062294 WO2019104203A1 (en) | 2017-11-22 | 2018-11-21 | Reducing junction epitope presentation for neoantigens |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023182917A Division JP2024012365A (ja) | 2017-11-22 | 2023-10-25 | 新生抗原のためのジャンクションエピトープ提示の低減 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021503897A true JP2021503897A (ja) | 2021-02-15 |
JP2021503897A5 JP2021503897A5 (ja) | 2022-01-04 |
Family
ID=66631144
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020528117A Pending JP2021503897A (ja) | 2017-11-22 | 2018-11-21 | 新生抗原のためのジャンクションエピトープ提示の低減 |
JP2023182917A Pending JP2024012365A (ja) | 2017-11-22 | 2023-10-25 | 新生抗原のためのジャンクションエピトープ提示の低減 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023182917A Pending JP2024012365A (ja) | 2017-11-22 | 2023-10-25 | 新生抗原のためのジャンクションエピトープ提示の低減 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11885815B2 (ja) |
EP (1) | EP3714275A4 (ja) |
JP (2) | JP2021503897A (ja) |
KR (1) | KR20200090855A (ja) |
CN (1) | CN111630602A (ja) |
AU (1) | AU2018373154A1 (ja) |
CA (1) | CA3083097A1 (ja) |
IL (1) | IL274799A (ja) |
WO (1) | WO2019104203A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014180490A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-13 | Biontech Ag | Predicting immunogenicity of t cell epitopes |
WO2016128060A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Biontech Ag | Predicting t cell epitopes useful for vaccination |
RU2729116C2 (ru) | 2015-12-16 | 2020-08-04 | Гритстоун Онколоджи, Инк. | Идентификация, производство и применение неоантигенов |
AU2018348165A1 (en) | 2017-10-10 | 2020-05-21 | Gritstone Bio, Inc. | Neoantigen identification using hotspots |
US11885815B2 (en) | 2017-11-22 | 2024-01-30 | Gritstone Bio, Inc. | Reducing junction epitope presentation for neoantigens |
CA3124905A1 (en) | 2019-01-03 | 2020-07-09 | Jens KRINGELUM | Vaccines targeting neoepitopes |
CA3131824A1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-17 | Birgitte Rono | Nucleic acid vaccination using neo-epitope encoding constructs |
CA3145791A1 (en) | 2019-07-16 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv vaccines and methods of making and using |
US20220334129A1 (en) | 2019-09-13 | 2022-10-20 | Evaxion Biotech A/S | Method for identifying T-cell epitopes |
AU2020407905A1 (en) | 2019-12-18 | 2022-07-28 | Evaxion Biotech A/S | Nucleic acid vaccination using neo-epitope encoding constructs |
JP2023509540A (ja) * | 2020-01-07 | 2023-03-08 | コリア アドバンスド インスティテュート オブ サイエンス アンド テクノロジー | 新生抗原をスクリーニングする方法、システム及びその用途 |
EP4132959A1 (en) | 2020-04-07 | 2023-02-15 | Evaxion Biotech A/S | Neoepitope immunotherapy with apc targeting unit |
EP4181949A1 (en) | 2020-07-14 | 2023-05-24 | Evaxion Biotech A/S | Apc targeting units for immunotherapy |
WO2022229966A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | T cell receptors directed against ras-derived recurrent neoantigens and methods of identifying same |
KR102475794B1 (ko) * | 2022-08-23 | 2022-12-08 | 주식회사 테라젠바이오 | 합성 긴 펩타이드의 면역원성 예측 장치, 면역원성 예측 방법 및 컴퓨터 프로그램 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016501870A (ja) * | 2012-11-28 | 2016-01-21 | バイオエヌテック エールエヌアー ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハーBiontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | 癌のための個別化ワクチン |
WO2017106638A1 (en) * | 2015-12-16 | 2017-06-22 | Gritstone Oncology, Inc. | Neoantigen identification, manufacture, and use |
WO2017184590A1 (en) * | 2016-04-18 | 2017-10-26 | The Broad Institute Inc. | Improved hla epitope prediction |
Family Cites Families (242)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4722848A (en) | 1982-12-08 | 1988-02-02 | Health Research, Incorporated | Method for immunizing animals with synthetically modified vaccinia virus |
US4452773A (en) | 1982-04-05 | 1984-06-05 | Canadian Patents And Development Limited | Magnetic iron-dextran microspheres |
US4501728A (en) | 1983-01-06 | 1985-02-26 | Technology Unlimited, Inc. | Masking of liposomes from RES recognition |
GB8311018D0 (en) | 1983-04-22 | 1983-05-25 | Amersham Int Plc | Detecting mutations in dna |
US5019369A (en) | 1984-10-22 | 1991-05-28 | Vestar, Inc. | Method of targeting tumors in humans |
US4795698A (en) | 1985-10-04 | 1989-01-03 | Immunicon Corporation | Magnetic-polymer particles |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5204244A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-20 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
AU4746590A (en) | 1988-12-28 | 1990-08-01 | Stefan Miltenyi | Methods and materials for high gradient magnetic separation of biological materials |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US5581080A (en) | 1989-05-19 | 1996-12-03 | Fenn; John B. | Method for determining molecular weight using multiply charged ions |
WO1990014148A1 (en) | 1989-05-19 | 1990-11-29 | Fenn John B | Multiply charged ions and a method for determining the molecular weight of large molecules |
US5130538A (en) | 1989-05-19 | 1992-07-14 | John B. Fenn | Method of producing multiply charged ions and for determining molecular weights of molecules by use of the multiply charged ions of molecules |
FR2650840B1 (fr) | 1989-08-11 | 1991-11-29 | Bertin & Cie | Procede rapide de detection et/ou d'identification d'une seule base sur une sequence d'acide nucleique, et ses applications |
CA2044593C (en) | 1989-11-03 | 2004-04-20 | Kenneth L. Brigham | Method of in vivo delivery of functioning foreign genes |
DE69133064T2 (de) | 1990-02-26 | 2003-03-06 | Univ Leland Stanford Junior | Identifizierung und expression von insekten-steroidrezeptor-dns-sequenzen |
US5279833A (en) | 1990-04-04 | 1994-01-18 | Yale University | Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells |
US5204253A (en) | 1990-05-29 | 1993-04-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method and apparatus for introducing biological substances into living cells |
US5200084A (en) | 1990-09-26 | 1993-04-06 | Immunicon Corporation | Apparatus and methods for magnetic separation |
US6004744A (en) | 1991-03-05 | 1999-12-21 | Molecular Tool, Inc. | Method for determining nucleotide identity through extension of immobilized primer |
IL105914A0 (en) | 1992-06-04 | 1993-10-20 | Univ California | Methods and compositions for in vivo gene therapy |
DE4444229C2 (de) | 1994-03-10 | 1996-07-25 | Bruker Franzen Analytik Gmbh | Verfahren und Vorrichtungen zur Elektrosprüh-Ionisierung für speichernde Massenspektometer |
US5608217A (en) | 1994-03-10 | 1997-03-04 | Bruker-Franzen Analytik Gmbh | Electrospraying method for mass spectrometric analysis |
US5534615A (en) | 1994-04-25 | 1996-07-09 | Genentech, Inc. | Cardiac hypertrophy factor and uses therefor |
US5827642A (en) | 1994-08-31 | 1998-10-27 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Rapid expansion method ("REM") for in vitro propagation of T lymphocytes |
US8956621B2 (en) | 1994-11-08 | 2015-02-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for treatment of cervical dysplasia |
US8114414B2 (en) | 1994-11-08 | 2012-02-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for treatment of cervical cancer |
US6071890A (en) | 1994-12-09 | 2000-06-06 | Genzyme Corporation | Organ-specific targeting of cationic amphiphile/DNA complexes for gene therapy |
US5849589A (en) | 1996-03-11 | 1998-12-15 | Duke University | Culturing monocytes with IL-4, TNF-α and GM-CSF TO induce differentiation to dendric cells |
EP1021537A1 (en) | 1997-10-10 | 2000-07-26 | Basf Ag | T cell receptor-associated molecules (trams) and methods of use therefor |
DE19937828C1 (de) | 1999-08-11 | 2000-10-05 | Smb Schwede Maschinenbau Gmbh | Schweißkopf für eine Bandumreifungsmaschine |
AU7508100A (en) | 1999-10-04 | 2001-05-10 | Jens Andersen | Human seizure related proteins |
JP5031967B2 (ja) | 2000-03-22 | 2012-09-26 | イントレキソン コーポレーション | 新規エクジソン受容体ベースの誘導性遺伝子発現系 |
US9012141B2 (en) | 2000-03-27 | 2015-04-21 | Advaxis, Inc. | Compositions and methods comprising KLK3 of FOLH1 antigen |
WO2001074859A2 (en) | 2000-04-04 | 2001-10-11 | University Of Rochester | A gene differentially expressed in breast and bladder cancer and encoded polypeptides |
CA2411126A1 (en) | 2000-06-09 | 2001-12-13 | Mds Proteomics, Inc. | Labeling of proteomic samples during proteolysis for quantitation and sample multiplexing |
GB0018901D0 (en) | 2000-08-03 | 2000-09-20 | Biovation Ltd | Peptides presented by cells |
AU2002234171A1 (en) | 2000-10-25 | 2002-05-15 | Mds Proteomics, Inc. | Detection of modified amino acids by mass spectrometry |
AU2002231736A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-08 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Use of repulsive guidance molecule (rgm) and its modulators |
US8771702B2 (en) | 2001-03-26 | 2014-07-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Non-hemolytic LLO fusion proteins and methods of utilizing same |
EP1419518A2 (en) | 2001-04-09 | 2004-05-19 | MDS Proteomics Inc. | Methods and systems for searching genomic databases |
US6931351B2 (en) | 2001-04-20 | 2005-08-16 | International Business Machines Corporation | Decision making in classification problems |
US7731648B2 (en) | 2001-07-25 | 2010-06-08 | Aduro Biotech | Magnetic nanoscale particle compositions, and therapeutic methods related thereto |
WO2003038055A2 (en) | 2001-10-31 | 2003-05-08 | Mds Proteomics, Inc. | Proteins involved in regulation of adipocytes and uses related thereto |
DE10211088A1 (de) | 2002-03-13 | 2003-09-25 | Ugur Sahin | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
AU2003232485A1 (en) | 2002-04-18 | 2003-10-27 | Mtm Laboratories Ag | Neopeptides and methods useful for detection and treatment of cancer |
US20050221350A1 (en) | 2002-05-29 | 2005-10-06 | Toni Weinschenk | Method for identifying immunoreactive peptides |
US7176022B2 (en) | 2002-12-20 | 2007-02-13 | Cell Genesys, Inc. | Directly injectable formulations which provide enhanced cryoprotection of cell products |
MXPA05008340A (es) | 2003-02-06 | 2006-03-13 | Cerus Corp | Microbios de vida libre modificados, composiciones de vacuna y metodos de uso de los mismos. |
PT1592441E (pt) | 2003-02-06 | 2012-05-21 | Aduro Biotech | Listeria atenuada relativamente à entrada em células não patogénicas, vacinas compreendendo a listeria e métodos para sua utilização |
US7695725B2 (en) | 2003-02-06 | 2010-04-13 | Aduro Biotech | Modified free-living microbes, vaccine compositions and methods of use thereof |
RU2399381C2 (ru) | 2003-02-28 | 2010-09-20 | Антидженикс Инк. | Использование лектинов для активации олигомеризации гликопротеидов и антигенных молекул |
US20040197312A1 (en) | 2003-04-02 | 2004-10-07 | Marina Moskalenko | Cytokine-expressing cellular vaccine combinations |
DE10341812A1 (de) | 2003-09-10 | 2005-04-07 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
DE10344799A1 (de) | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Identifizierung von Oberflächen-assoziierten Antigenen für die Tumordiagnose und -therapie |
MXPA06007144A (es) | 2003-12-24 | 2007-01-31 | Cerus Corp | Moleculas de acido nucleico recombinante que codifican proteinas de fusion que comprenden polipeptidos de senal secretoria bacterial y de antigenos, casetes de expresion y bacterias, y metodos para usar las mismas. |
US7842289B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-11-30 | Aduro Biotech | Recombinant nucleic acid molecules, expression cassettes, and bacteria, and methods of use thereof |
DE102004023187A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-01 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Identifizierung von Oberflächen-assoziierten Antigenen für die Tumordiagnose und -therapie |
US20070265818A1 (en) | 2004-08-24 | 2007-11-15 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational methods and systems for heightening cell-mediated immune response |
US20060095241A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Microsoft Corporation | Systems and methods that utilize machine learning algorithms to facilitate assembly of aids vaccine cocktails |
US7220549B2 (en) | 2004-12-30 | 2007-05-22 | Helicos Biosciences Corporation | Stabilizing a nucleic acid for nucleic acid sequencing |
US7283337B2 (en) | 2005-03-04 | 2007-10-16 | Headway Technologies, Inc. | Abutted exchange bias design for sensor stabilization |
DE102005013846A1 (de) | 2005-03-24 | 2006-10-05 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Identifizierung von Oberflächen-assoziierten Antigenen für die Tumordiagnose und -therapie |
ATE461214T1 (de) | 2005-09-05 | 2010-04-15 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Tumor-assoziierte peptide, welche an unterschiedliche menschliche leukozytenantigene der klasse ii binden |
EP1762575A1 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-14 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Identification of tumor-associated antigens for diagnosis and therapy |
US9732131B2 (en) | 2006-02-27 | 2017-08-15 | Calviri, Inc. | Identification and use of novopeptides for the treatment of cancer |
AU2007220042A1 (en) | 2006-02-27 | 2007-09-07 | Arizona Board Of Regents For And On Behalf Of Arizona State University | Identification and use of novopeptides for the treatment of cancer |
EP2860253B1 (en) | 2006-03-01 | 2018-08-01 | Aduro Biotech, Inc. | Engineered listeria and methods of use thereof |
US7935804B2 (en) | 2006-03-01 | 2011-05-03 | Aduro Biotech | Engineered Listeria and methods of use thereof |
US7919079B2 (en) | 2006-03-31 | 2011-04-05 | Biosante Pharmaceuticals, Inc. | Cancer immunotherapy compositions and methods of use |
US8768629B2 (en) | 2009-02-11 | 2014-07-01 | Caris Mpi, Inc. | Molecular profiling of tumors |
DE102006032362A1 (de) | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Khd Humboldt Wedag Gmbh | Rollenpresse insbesondere zur Gutbettzerkleinerung |
US8926993B2 (en) | 2006-07-17 | 2015-01-06 | Aduro Biotech | Methods and compositions using Listeria for enhancing immunogenicity by prime boost |
US8121797B2 (en) | 2007-01-12 | 2012-02-21 | Microsoft Corporation | T-cell epitope prediction |
US9085638B2 (en) | 2007-03-07 | 2015-07-21 | The Johns Hopkins University | DNA vaccine enhancement with MHC class II activators |
US20090004213A1 (en) | 2007-03-26 | 2009-01-01 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Combination therapy using active immunotherapy |
KR101290892B1 (ko) | 2007-07-27 | 2013-07-31 | 이매틱스 바이오테크놀로지스 게엠베하 | 신경 및 뇌 종양에 대한 신규 면역요법 |
HUE025636T2 (en) | 2007-07-27 | 2016-04-28 | Immatics Biotechnologies Gmbh | New immunogenic epitope for immunotherapy |
UA103882C2 (uk) | 2007-07-27 | 2013-12-10 | Імматікс Біотекнолоджіс Гмбх | Композиція пухлино-асоційованих пептидів та відповідна протиракова вакцина |
WO2009034190A2 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Genimmune N.V. | Affinity tag |
EP2060583A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-05-20 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Identification of tumor-associated markers for diagnosis and therapy |
DK2520643T3 (da) | 2007-12-07 | 2020-01-20 | Miltenyi Biotec Bv & Co Kg | Prøvebehandlingssystemer og -fremgangsmåder |
EP2091046A1 (en) | 2008-02-15 | 2009-08-19 | Thomson Licensing | Presentation system and method for controlling the same |
ATE462442T1 (de) | 2008-04-30 | 2010-04-15 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Neuartige formulierungen von tumor-assoziierten peptiden, welche an menschliche leukozytenantigene der klasse i oder ii für impfungen binden |
US20120164718A1 (en) | 2008-05-06 | 2012-06-28 | Innovative Micro Technology | Removable/disposable apparatus for MEMS particle sorting device |
EP2119726B2 (en) | 2008-05-14 | 2017-11-29 | Immatics Biotechnologies GmbH | Novel and powerful MHC-class II peptides derived from survivin and neurocan |
CN102076843A (zh) | 2008-05-19 | 2011-05-25 | 艾杜罗生物科技公司 | 包含prfa*突变体李斯特菌的组合物及其使用方法 |
US9084747B2 (en) | 2009-11-11 | 2015-07-21 | Advaxis, Inc. | Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of HER2/NEU over-expressing tumors |
US20140234370A1 (en) | 2009-11-11 | 2014-08-21 | Advaxis, Inc. | Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of her2/neu over-expressing tumors |
US9650639B2 (en) | 2008-05-19 | 2017-05-16 | Advaxis, Inc. | Dual delivery system for heterologous antigens |
DK2853269T3 (da) | 2008-05-19 | 2019-08-05 | Advaxis Inc | Dobbelt indgivelsessystem til heterologe antigener, der omfatter en rekombinant Listeria-stamme svækket ved mutation af dal/dat og deletion af ActA, der omfatter et nukleinsyremolekyle, der koder for et listeriolysin O-prostataspecifikt antigenfusionsprotein |
US20150366955A9 (en) | 2009-11-11 | 2015-12-24 | Advaxis, Inc. | Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of her2/neu over-expressing tumors |
US9017660B2 (en) | 2009-11-11 | 2015-04-28 | Advaxis, Inc. | Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of Her2/neu over-expressing tumors |
US8840881B2 (en) | 2008-08-28 | 2014-09-23 | Aduro Gvax Inc. | Methods and compositions for treating prostate cancer or inducing a humoral immune response against prostate cancer |
WO2010028288A2 (en) | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Aueon, Inc. | Methods for stratifying and annotating cancer drug treatment options |
EP2340506B1 (en) * | 2008-09-09 | 2015-11-11 | Somalogic, Inc. | Lung cancer biomarkers and uses thereof |
DK2172211T3 (en) | 2008-10-01 | 2015-02-16 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Composition of tumor-associated peptides and related anti-cancer vaccine for the treatment of glioblastoma (GBM) and other cancers |
CN104404068A (zh) | 2008-11-21 | 2015-03-11 | 哥本哈根大学 | 免疫应答的引发 |
EP2352756B1 (en) | 2008-11-24 | 2012-09-19 | Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH | High affinity t cell receptor and use thereof |
DK2403528T3 (en) | 2009-03-02 | 2016-05-23 | Aduro Biotech Holdings Europ B V | ANTIBODIES AGAINST A proliferation-inducing ligand (April) |
JP5986382B2 (ja) | 2009-03-10 | 2016-09-06 | ベイラー リサーチ インスティテュートBaylor Research Institute | 抗原提示細胞ターゲティング癌ワクチン |
EP2409155A1 (en) | 2009-03-15 | 2012-01-25 | Technion Research and Development Foundation, Ltd. | Soluble hla complexes for use in disease diagnosis |
RU2011144575A (ru) | 2009-04-03 | 2013-05-10 | Эйдженус Инк. | Способы получения и применения мультишаперон-антигенных комплексов |
EP2309262A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-13 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Method for quantifying biomolecules |
US20110223187A1 (en) | 2010-02-15 | 2011-09-15 | Vafa Shahabi | Live listeria-based vaccines for central nervous system therapy |
GB201004575D0 (en) | 2010-03-19 | 2010-05-05 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Composition of tumor associated peptides and related anti cancer vaccine for the treatment of gastric cancer and other cancers |
GB201004551D0 (en) | 2010-03-19 | 2010-05-05 | Immatics Biotechnologies Gmbh | NOvel immunotherapy against several tumors including gastrointestinal and gastric cancer |
KR102447139B1 (ko) | 2010-05-14 | 2022-09-23 | 더 제너럴 하스피톨 코포레이션 | 종양 특이적 신생항원을 확인하는 조성물 및 방법 |
US9161974B2 (en) | 2010-05-23 | 2015-10-20 | Aduro Biotech, Inc. | Methods and compositions using listeria for adjuvant treatment of cancer |
WO2011149909A2 (en) | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Hunt Donald F | Class i mhc phosphopeptides for cancer immunotherapy and diagnosis |
AU2011275749C1 (en) | 2010-07-09 | 2015-09-17 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Agonistic antibody to CD27 |
WO2012035066A1 (en) | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Förderung Der Wissenschften E.V. | Hot1 and uses thereof |
CN110951690A (zh) * | 2010-09-20 | 2020-04-03 | 生物技术细胞和基因治疗公司 | 抗原特异性t细胞受体和t细胞表位 |
GB201015765D0 (en) | 2010-09-21 | 2010-10-27 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Use of myeloid cell biomarkers for the diagnosis of cancer |
CN103282048B (zh) | 2010-10-01 | 2017-05-17 | 宾夕法尼亚大学理事会 | 李斯特菌疫苗载体用于在寄生虫感染的个体中扭转免疫无应答的用途 |
SI2640842T1 (sl) | 2010-11-17 | 2018-09-28 | Aduro Biotech, Inc. | Postopki in sestavki za induciranje imunskega odziva na EGFRvIII |
GB201021289D0 (en) | 2010-12-15 | 2011-01-26 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel biomarkers for a prediction of the outcome of an immunotherapy against cancer |
KR20140024270A (ko) | 2010-12-30 | 2014-02-28 | 파운데이션 메디신 인코포레이티드 | 종양 샘플의 다유전자 분석의 최적화 |
CN103687611A (zh) | 2011-03-11 | 2014-03-26 | 阿德瓦希斯公司 | 基于李斯特菌属的佐剂 |
EP2508537A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-10 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Quantitative standard for mass spectrometry of proteins |
US10738355B2 (en) | 2011-05-24 | 2020-08-11 | Tron-Translationale Onkologie An Der Universitätsmedizin Der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Ggmbh | Individualized vaccines for cancer |
KR20140134695A (ko) | 2012-03-12 | 2014-11-24 | 어드박시스, 인크. | 리스테리아 백신 치료 후 억제 세포 기능 저해 |
WO2013158611A1 (en) | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Agenus Inc. | Methods and compositions for the treatment of glioblastomas |
MX364370B (es) | 2012-07-12 | 2019-04-24 | Persimmune Inc | Vacunas contra el cancer personalizadas y terapias de celulas inmunes adoptivas. |
EP2893061B1 (en) | 2012-09-05 | 2019-05-22 | Arizona Board of Regents, a Body Corporate of the State of Arizona acting for and on behalf of Arizona State University | Methods for discovering therapeutic targets |
SG11201503593UA (en) | 2012-11-13 | 2015-06-29 | Biontech Ag | Agents for treatment of claudin expressing cancer diseases |
US9695212B2 (en) | 2012-12-13 | 2017-07-04 | Aduro Biotech, Inc. | Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use |
AU2013360712B2 (en) | 2012-12-19 | 2018-06-28 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Reaction vessel for sample preparation |
US9663557B2 (en) | 2012-12-27 | 2017-05-30 | Aduro Biotech, Inc. | Signal peptide fusion partners facilitating listerial expression of antigenic sequences and methods of preparation and use thereof |
WO2014127261A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | The Regents Of The University Of California | Chimeric antigen receptor and methods of use thereof |
CN105377292A (zh) * | 2013-04-07 | 2016-03-02 | 博德研究所 | 用于个性化瘤形成疫苗的组合物和方法 |
WO2014180490A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-13 | Biontech Ag | Predicting immunogenicity of t cell epitopes |
KR20160009039A (ko) | 2013-05-18 | 2016-01-25 | 아두로 바이오테크, 인코포레이티드 | “인터페론 유전자의 자극기”-의존성 신호전달을 활성화하기 위한 조성물 및 방법 |
TWI627182B (zh) * | 2013-05-24 | 2018-06-21 | 腫瘤療法 科學股份有限公司 | 對於th1細胞之imp-3抗原決定位胜肽及含此之疫苗 |
WO2014200912A2 (en) | 2013-06-10 | 2014-12-18 | Iogenetics, Llc | Mathematical processes for determination of peptidase cleavage |
EP3777882A1 (en) | 2013-07-30 | 2021-02-17 | BioNTech SE | Tumor antigens for determining cancer therapy |
CA2919567A1 (en) | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Biontech Ag | Tumor antigens for determining cancer therapy |
CA2917858A1 (en) | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Combining cd27 agonists and immune checkpoint inhibition for immune stimulation |
TWI819228B (zh) | 2013-08-05 | 2023-10-21 | 德商伊瑪提克斯生物科技有限公司 | 新穎肽類,細胞及其用於治療多種腫瘤的用途,其製造方法及包含其等之醫藥組成物(八) |
PL2959021T3 (pl) | 2013-08-19 | 2018-11-30 | Biontech Diagnostics Gmbh | Sposoby i zestawy do podtypowania molekularnego guzów |
AU2014310606B2 (en) | 2013-08-19 | 2020-03-05 | Biontech Diagnostics Gmbh | Methods and kits for the molecular subtyping of tumors |
WO2015030585A2 (en) | 2013-08-27 | 2015-03-05 | Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc | Methods for detecting post-translationally modified lysines in a polypeptide |
EP3041868A2 (en) | 2013-09-05 | 2016-07-13 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Cd70-binding peptides and method, process and use relating thereto |
NL2011406C2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-10 | Bionovion Holding B V | Method for obtaining april-binding peptides, process for producing the peptides, april-binding peptides obtainable with said method/process and use of the april-binding peptides. |
EP3049065A1 (en) | 2013-09-26 | 2016-08-03 | BioNTech AG | Particles comprising a shell with rna |
WO2015057565A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Good Start Genetics, Inc. | Methods for assessing a genomic region of a subject |
EP3060679B1 (en) | 2013-10-25 | 2019-06-12 | BioNTech Diagnostics GmbH | Method and kit for determining whether a subject shows an immune response |
WO2015058780A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Biontech Ag | Method and kit for determining whether a subject shows an immune response |
CA2928908C (en) | 2013-11-01 | 2021-01-12 | Pfizer Inc. | Vectors for expression of prostate-associated antigens |
GB201319446D0 (en) | 2013-11-04 | 2013-12-18 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Personalized immunotherapy against several neuronal and brain tumors |
US11725237B2 (en) | 2013-12-05 | 2023-08-15 | The Broad Institute Inc. | Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data |
NZ721908A (en) | 2013-12-20 | 2022-12-23 | Massachusetts Gen Hospital | Combination therapy with neoantigen vaccine |
PE20161344A1 (es) | 2014-01-02 | 2016-12-23 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Determinantes de respuesta del cancer a la inmunoterapia |
KR102500408B1 (ko) | 2014-01-27 | 2023-02-16 | 몰레큘러 템플레이츠, 인코퍼레이션. | 포유류에 적용하기 위한 탈면역된 시가 독소 a 서브유닛 작동체 폴리펩티드 |
CA2934729C (en) | 2014-01-29 | 2021-08-17 | University Health Network | Methods and compositions for producing a cell expressing a t cell receptor |
US10858415B2 (en) | 2014-01-29 | 2020-12-08 | Tron—Translationale Onkologie An Der Universitatsmedizin Der Johannes Guttenberg-Universitat Mainz Gemeinnuizige Gmbh | Peptide mimotopes of claudin 18.2 and uses thereof |
CN106456726A (zh) | 2014-02-18 | 2017-02-22 | 阿德瓦希斯公司 | 生物标志物导向的多靶点免疫治疗 |
SG11201607036XA (en) | 2014-02-25 | 2016-09-29 | Advaxis Inc | Compositions and methods for the treatment of her2/neu over-expressing tumors |
CN106413745A (zh) | 2014-03-05 | 2017-02-15 | 阿德瓦希斯公司 | 用于提高效应t细胞与调节性t细胞的比率的方法和组合物 |
KR101503341B1 (ko) | 2014-03-12 | 2015-03-18 | 국립암센터 | 자가암항원 특이적 cd8+ t 세포의 분리 및 증식방법 |
US20150278441A1 (en) | 2014-03-25 | 2015-10-01 | Nec Laboratories America, Inc. | High-order semi-Restricted Boltzmann Machines and Deep Models for accurate peptide-MHC binding prediction |
MA39849A (fr) | 2014-04-24 | 2017-03-01 | Advaxis Inc | Souches de listeria utilisées comme vaccin recombinant et procédé de production |
GB201408255D0 (en) | 2014-05-09 | 2014-06-25 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel immunotherapy against several tumours of the blood, such as acute myeloid leukemia (AML) |
EP2944955A1 (en) | 2014-05-13 | 2015-11-18 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Benchmark for LC-MS systems |
WO2015172843A1 (en) | 2014-05-16 | 2015-11-19 | Biontech Diagnostics Gmbh | Methods and kits for the diagnosis of cancer |
GB201411037D0 (en) | 2014-06-20 | 2014-08-06 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel immunotherapy against several tumors of the blood, in particular chronic lymphoid leukemai (CLL) |
US10000533B2 (en) | 2014-06-20 | 2018-06-19 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Immunotherapy against several tumors of the blood, in particular chronic lymphoid leukemia (CLL) |
CA2955612C (en) | 2014-07-18 | 2022-05-17 | Advaxis, Inc. | Combination of a pd-1 antagonist and a listeria-based vaccine for treating prostate cancer |
MX2017000836A (es) | 2014-07-18 | 2017-11-17 | Advaxis Inc | Composiciones inmunogenicas basadas en listeria para inducir respuestas antitumorales. |
WO2016011320A1 (en) | 2014-07-18 | 2016-01-21 | Advaxis, Inc. | Bivalent listeria-based delivery system of heterologous antigens |
EP3998481A1 (en) | 2014-09-10 | 2022-05-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Immunogenic mutant peptide screening platform |
CA2961179A1 (en) | 2014-09-14 | 2016-03-17 | Washington University | Personalized cancer vaccines and methods therefor |
EP3536786B1 (en) | 2014-09-15 | 2021-06-30 | AbVitro LLC | High-throughput nucleotide library sequencing |
KR102229421B1 (ko) | 2014-09-17 | 2021-03-19 | 더 존스 홉킨스 유니버시티 | 항원-특이적 t 세포 식별, 농축, 및/또는 증식을 위한 시약 및 방법 |
WO2016054013A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Yale University | Innate immune system modification for anticancer therapy |
WO2016062323A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Biontech Ag | Methods and compositions for diagnosis and treatment of cancer |
CA2964953A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Altering gene expression in cart cells and uses thereof |
DE102014116335A1 (de) | 2014-11-10 | 2016-05-12 | Thyssenkrupp Ag | Verbundwerkstoff, Verbundwerkstoffprodukt, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendungen dafür |
MA40737A (fr) | 2014-11-21 | 2017-07-04 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Déterminants de la réponse d'un cancer à une immunothérapie par blocage de pd-1 |
US10975442B2 (en) | 2014-12-19 | 2021-04-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Molecular biomarkers for cancer immunotherapy |
EP3757211A1 (en) | 2014-12-19 | 2020-12-30 | The Broad Institute, Inc. | Methods for profiling the t-cell-receptor repertoire |
MA41217A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Advaxis Inc | Polythérapies ayant des souches de listeria recombinées |
GB201501017D0 (en) | 2014-12-23 | 2015-03-04 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against hepatocellular carcinoma (HCC) and other cancers |
MX2017008917A (es) | 2015-01-08 | 2018-02-09 | Biontech Ag | Agentes de ligacion agonistas del receptor tnf. |
NL2014108B1 (en) | 2015-01-09 | 2016-09-30 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | Altered april binding antibodies. |
WO2016126876A2 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Advaxis, Inc. | Listeria-based adjuvants |
US20160220652A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-04 | Advaxis, Inc. | Methods of using recombinant listeria vaccine strains in disease immunotherapy |
CA2975027A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Means and methods for minimizing swept and dead volumes in chromatographic applications |
WO2016128060A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Biontech Ag | Predicting t cell epitopes useful for vaccination |
ES2914180T3 (es) | 2015-02-17 | 2022-06-07 | Biontech Diagnostics Gmbh | Procedimientos y kits para la subtipificación molecular del cáncer de vejiga |
MA41644A (fr) | 2015-03-03 | 2018-01-09 | Advaxis Inc | Compositions à base de listeria comprenant un système d'expression de minigènes codant pour des peptides, et leurs procédés d'utilisation |
JP2018512396A (ja) | 2015-03-09 | 2018-05-17 | キングス・カレッジ・ロンドン | Th1応答を増強するためのrarアルファアゴニストを用いた併用療法 |
WO2016145578A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Syz Cell Therapy Co. | Methods of cancer treatment using activated t cells |
GB201504502D0 (en) | 2015-03-17 | 2015-04-29 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against pancreatic cancer and other cancers |
WO2016154412A2 (en) | 2015-03-26 | 2016-09-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination of a pd-1 antagonist and a listeria based vaccine for treating pancreatic cancer |
GB201505305D0 (en) | 2015-03-27 | 2015-05-13 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against various tumors |
GB201505585D0 (en) | 2015-03-31 | 2015-05-13 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides and scaffolds for use in immunotherapy against renal cell carinoma (RCC) and other cancers |
WO2016155809A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Lipid particle formulations for delivery of rna and water-soluble therapeutically effective compounds to a target cell |
CR20170507A (es) | 2015-04-13 | 2018-02-13 | Aduro Biotech Inc | Fusiones de variante iii del receptor de factor de crecimiento epidérmico-mesotelina y métodos para usar los mismos. |
WO2016168214A2 (en) | 2015-04-13 | 2016-10-20 | Aduro Biotech, Inc. | Immunogenic fusion proteins for the treatment of cancer |
WO2016172624A1 (en) | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Agenus Inc. | Methods for treating cancer |
GB201507030D0 (en) | 2015-04-24 | 2015-06-10 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Immunotherapy against lung cancers, in particular NSCLC |
EP3603666A1 (en) | 2015-04-27 | 2020-02-05 | Cancer Research Technology Limited | Method for treating cancer |
GB201507719D0 (en) | 2015-05-06 | 2015-06-17 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides and scaffolds thereof for use in immunotherapy against colorectal carcinoma (CRC) and other cancers |
KR20180015650A (ko) | 2015-05-07 | 2018-02-13 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-ox40 항체 및 이의 사용 방법 |
WO2016180467A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Biontech Cell & Gene Therapies Gmbh | Enhancing the effect of car-engineered t cells by means of nucleic acid vaccination |
US20180104284A1 (en) | 2015-05-13 | 2018-04-19 | Advaxis, Inc. | Immunogenic Listeria-Based Compositions Comprising Truncated Acta-Antigen Fusions And Methods Of Use Thereof |
EP3294324A1 (en) | 2015-05-13 | 2018-03-21 | Agenus Inc. | Vaccines for treatment and prevention of cancer |
US10835585B2 (en) | 2015-05-20 | 2020-11-17 | The Broad Institute, Inc. | Shared neoantigens |
MX2017015149A (es) | 2015-05-26 | 2018-03-28 | Advaxis Inc | Inmunoterapia personalizada basada en vectores de suministro y usos de esta. |
MA53355A (fr) | 2015-05-29 | 2022-03-16 | Agenus Inc | Anticorps anti-ctla-4 et leurs procédés d'utilisation |
GB201510771D0 (en) | 2015-06-19 | 2015-08-05 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy and methods for generating scaffolds for the use against pancreatic cancer |
CA2990570A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | Advaxis, Inc. | Manufacturing device and process for personalized delivery vector-based immunotherapy |
GB201511191D0 (en) | 2015-06-25 | 2015-08-12 | Immatics Biotechnologies Gmbh | T-cell epitopes for the immunotherapy of myeloma |
GB201511546D0 (en) | 2015-07-01 | 2015-08-12 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers |
GB201511792D0 (en) | 2015-07-06 | 2015-08-19 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against esopageal cancer and other cancers |
EP3115369A1 (en) | 2015-07-09 | 2017-01-11 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Peptide purification using mixed-phase solid phase extraction material |
GB201512369D0 (en) | 2015-07-15 | 2015-08-19 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers |
AU2016299304B2 (en) | 2015-07-29 | 2020-12-24 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Means and methods for a sample preparation, especially for mass spectrometry |
WO2017024006A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | The Johns Hopkins University | Personalized, allogeneic cell therapy of cancer |
GB201513921D0 (en) | 2015-08-05 | 2015-09-23 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against prostate cancer and other cancers |
WO2017030956A1 (en) | 2015-08-14 | 2017-02-23 | Agenus Inc. | Method of inducing a t-cell response to phosphopeptides using nucleic acids encoding phosphopeptide mimetics |
US10159726B2 (en) | 2015-08-28 | 2018-12-25 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Peptides, combination of peptides and scaffolds for use in immunotherapeutic treatment of various cancers |
GB201515321D0 (en) | 2015-08-28 | 2015-10-14 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides, combination of peptides and scaffolds for use in immunotherapeutic treatment of various cancers |
PE20181322A1 (es) | 2015-09-01 | 2018-08-14 | Agenus Inc | Anticuerpo anti-pd1 y sus metodos de uso |
KR20180083327A (ko) | 2015-10-12 | 2018-07-20 | 난토믹스, 엘엘씨 | 바이러스성 암 네오에피토프를 위한 조성물 및 방법 |
US10546650B2 (en) | 2015-10-23 | 2020-01-28 | Google Llc | Neural network for processing aptamer data |
CN117402829A (zh) | 2015-12-14 | 2024-01-16 | 贝里坤制药股份有限公司 | 用于治疗性细胞活化或消除的双重控制 |
US10497089B2 (en) | 2016-01-29 | 2019-12-03 | Fotonation Limited | Convolutional neural network |
GB201607521D0 (en) * | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Oncolmmunity As | Method |
WO2018005276A1 (en) | 2016-06-29 | 2018-01-04 | The Johns Hopkins University | Neoantigens as targets for immunotherapy |
CA3044840A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Gritstone Oncology, Inc. | Viral delivery of neoantigens |
JP7370861B2 (ja) | 2017-02-12 | 2023-10-30 | ビオンテック ユーエス インコーポレイテッド | Hlaに基づく方法および組成物ならびにそれらの使用 |
TWI672503B (zh) | 2017-03-31 | 2019-09-21 | 行動基因生技股份有限公司 | 致免疫性之癌症特異抗原決定位的排名系統 |
WO2018195357A1 (en) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | Gritstone Oncology, Inc. | Neoantigen identification, manufacture, and use |
JP2020523010A (ja) | 2017-06-09 | 2020-08-06 | グリットストーン オンコロジー インコーポレイテッド | 新生抗原の特定、製造、及び使用 |
KR20200066305A (ko) | 2017-09-05 | 2020-06-09 | 그릿스톤 온콜로지, 인코포레이티드 | T-세포 치료를 위한 신생항원 식별 |
AU2018348165A1 (en) | 2017-10-10 | 2020-05-21 | Gritstone Bio, Inc. | Neoantigen identification using hotspots |
US11885815B2 (en) | 2017-11-22 | 2024-01-30 | Gritstone Bio, Inc. | Reducing junction epitope presentation for neoantigens |
AU2019227813B2 (en) | 2018-02-27 | 2024-06-27 | Gritstone Bio, Inc. | Neoantigen identification with pan-allele models |
CA3132041A1 (en) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | Gritstone Bio, Inc. | Identification of neoantigens with mhc class ii model |
-
2018
- 2018-11-21 US US16/766,627 patent/US11885815B2/en active Active
- 2018-11-21 AU AU2018373154A patent/AU2018373154A1/en active Pending
- 2018-11-21 KR KR1020207017969A patent/KR20200090855A/ko unknown
- 2018-11-21 CN CN201880086681.4A patent/CN111630602A/zh active Pending
- 2018-11-21 JP JP2020528117A patent/JP2021503897A/ja active Pending
- 2018-11-21 EP EP18880880.2A patent/EP3714275A4/en active Pending
- 2018-11-21 WO PCT/US2018/062294 patent/WO2019104203A1/en unknown
- 2018-11-21 CA CA3083097A patent/CA3083097A1/en active Pending
-
2020
- 2020-05-20 IL IL274799A patent/IL274799A/en unknown
-
2023
- 2023-10-25 JP JP2023182917A patent/JP2024012365A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016501870A (ja) * | 2012-11-28 | 2016-01-21 | バイオエヌテック エールエヌアー ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハーBiontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | 癌のための個別化ワクチン |
WO2017106638A1 (en) * | 2015-12-16 | 2017-06-22 | Gritstone Oncology, Inc. | Neoantigen identification, manufacture, and use |
WO2017184590A1 (en) * | 2016-04-18 | 2017-10-26 | The Broad Institute Inc. | Improved hla epitope prediction |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2024012365A (ja) | 2024-01-30 |
AU2018373154A1 (en) | 2020-07-02 |
US11885815B2 (en) | 2024-01-30 |
EP3714275A4 (en) | 2021-10-27 |
WO2019104203A1 (en) | 2019-05-31 |
CN111630602A (zh) | 2020-09-04 |
KR20200090855A (ko) | 2020-07-29 |
IL274799A (en) | 2020-07-30 |
EP3714275A1 (en) | 2020-09-30 |
CA3083097A1 (en) | 2019-05-31 |
US20210011026A1 (en) | 2021-01-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11183286B2 (en) | Neoantigen identification, manufacture, and use | |
JP7217711B2 (ja) | 新生抗原の特定、製造、及び使用 | |
JP2021503897A (ja) | 新生抗原のためのジャンクションエピトープ提示の低減 | |
JP2023134542A (ja) | 新生抗原の特定、製造、及び使用 | |
IL273030B1 (en) | Neoantigen identification for T-CELL therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200811 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20210702 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211117 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211117 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20221019 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221024 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230120 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230626 |