JP2020523010A - 新生抗原の特定、製造、及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全容を参照により本明細書に援用するところの2017年6月9日出願の米国特許仮出願第62/517,786号の利益を主張する。
腫瘍特異的な新生抗原に基づいた治療用ワクチンは、次世代の個別化がん免疫療法として極めて有望である。1〜3非小細胞肺癌(NSCLC)及びメラノーマなどの高い遺伝子変異量を有するがんは、新生抗原を生じる可能性が比較的高いことから、かかる治療法の特に有望な標的である。4,5初期の証拠により、新生抗原に基づいたワクチン接種がT細胞応答を誘発し6、新生抗原を標的とした細胞療法が、選択された患者において腫瘍退縮を引き起こしうる7ことが示されている。MHCクラスI及びMHCクラスIIはいずれもT細胞の応答に影響を及ぼす70〜71。
本明細書では、個別化がんワクチン用の新生抗原を特定及び選択するための最適化されたアプローチが開示される。第1に、次世代シークエンシング(NGS)を用いた新生抗原候補を特定するための最適化された腫瘍エクソーム及びトランスクリプトーム解析アプローチに対する取り組みを行う。これらの方法は、最も感度及び特異性の高い新生抗原候補がすべてのクラスのゲノム変化にわたって発展されるように、NGSによる腫瘍解析の標準的アプローチに立脚したものである。第2に、特異性の問題を克服し、ワクチン添加用に開発される新生抗原が抗腫瘍免疫をより誘発しやすくするために高PPVの新生抗原選択に対する新規なアプローチが提供される。これらのアプローチには、実施形態に応じて、ペプチド−アレルマッピングを共にモデル化する訓練された統計学的回帰または非線形ディープラーニングモデル、ならびに異なる長さのペプチドにわたって統計学的効力を共有する、複数の長さのペプチドについてのアレル毎のモチーフが含まれる。特に非線形ディープラーニングモデルは同じ細胞内の異なるMHCアレルを独立したものとして扱うように設計及び訓練することができるため、線形モデル同士が互いに干渉する線形モデルに伴う問題が解決される。最後に、新生抗原に基づいた個別化ワクチンの設計及び製造に関するさらなる懸案事項が解決される。
I.定義
一般に、特許請求の範囲及び明細書において使用される用語は、当業者により理解される通常の意味を有するものとして解釈されるものとする。特定の用語を、さらなる明確性を与えるために下記に定義する。通常の意味と与えられる定義との間に矛盾が存在する場合、与えられる定義が用いられるものとする。
本明細書では、腫瘍の細胞表面上に提示される可能性が高い、及び/または免疫原性を有する可能性が高い、対象の腫瘍由来の新生抗原を特定するための方法を開示する。例として、かかる1つの方法は、対象の腫瘍細胞から、エクソーム、トランスクリプトーム、または全ゲノムの腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータのうちの少なくとも1つを取得する工程であって、前記腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータを用いて新生抗原のセットの各々のペプチド配列を表すデータが取得され、各新生抗原のペプチド配列が、ペプチド配列を対応する野生型の親ペプチド配列とは異なるものにする少なくとも1つの変化を含む、前記工程と、対象の腫瘍細胞の腫瘍細胞表面上の1つ以上のMHCアレルによって、または腫瘍内に存在する細胞によって新生抗原の各々が提示される数値的尤度のセットを生成するために、各新生抗原のペプチド配列を、1つ以上の提示モデルに入力する工程であって、前記数値的尤度のセットが、受け取った質量分析データに少なくとも基づいて特定されている、前記工程と、選択された新生抗原のセットを生成するために、前記新生抗原のセットのサブセットを、前記数値的尤度のセットに基づいて選択する工程と、を含む。
患者の腫瘍細胞からエクソーム、トランスクリプトーム、または全ゲノムの腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータのうちの少なくとも1つをそれぞれの患者について取得することであって、腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータが、新生抗原のセットのそれぞれのペプチド配列を取得するために用いられ、各新生抗原のペプチド配列が、それを対応する野生型の親ペプチド配列とは異なるものとする少なくとも1つの変化を含む、前記取得することと、
新生抗原のセットのそれぞれのペプチド配列を、1つ以上の提示モデルに入力することにより、患者について新生抗原のセットについての数値的提示尤度のセットをそれぞれの患者について生成することであって、提示尤度のセットが、新生抗原のセットのそれぞれが患者の腫瘍細胞の表面上の1つ以上のMHCアレルによって提示される尤度を表し、提示尤度のセットが、少なくとも受け取った質量分析データに基づいて特定されたものである、前記生成することと、
患者の新生抗原のセットから新生抗原の治療サブセットをそれぞれの患者について特定することであって、治療サブセットが、その患者について生成された提示尤度のセット内の最も高い提示尤度を有する所定の数の新生抗原に対応する、前記特定することと、
新生抗原ワクチンを用いる治療に適した患者のサブセットを選択することであって、患者の選択されるサブセットが、選択されたサブセット内の各患者について取得された新生抗原のセットに基づく、または腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータに基づく組み入れ基準を満たす、前記選択すること。
また、ある特定の変異(例えば、がん細胞中に存在する変異またはアレル)の特定のための方法も、本明細書に開示する。特に、これらの変異は、がんを有する対象のがん細胞のゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、またはエクソーム中に存在し得るが、対象由来の正常組織には存在し得ない。
新生抗原は、ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含むことができる。例えば、新生抗原は、ポリペプチド配列をコードするRNA配列であることができる。ワクチンにおいて有用な新生抗原は、したがって、ヌクレオチド配列またはポリペプチド配列を含むことができる。
また、特異的な免疫応答、例えば、腫瘍特異的な免疫応答を生じることができる免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物も、本明細書に開示する。ワクチン組成物は、典型的に、例えば、本明細書に記載した方法を用いて選択された多数の新生抗原を含む。ワクチン組成物はまた、ワクチンと呼ぶこともできる。
IV.A.1.すべての腫瘍サブクローンをカバーするペプチドのセットの決定
すべての、または大部分の腫瘍サブクローンによって提示されるものを意味するトランカルペプチド(truncal peptide)が、ワクチン中への包含について優先される53。任意で、高い確率で提示されかつ免疫原性であることが予測されるトランカルペプチドがない場合、または、高い確率で提示されかつ免疫原性であることが予測されるトランカルペプチドの数が、追加的な非トランカルペプチドをワクチンに含めることができるほど少ない場合には、腫瘍サブクローンの数及び同一性を推定すること、及びワクチンによってカバーされる腫瘍サブクローンの数を最大化するようにペプチドを選ぶことによって、さらなるペプチドを優先順位付けすることができる54。
上記の新生抗原フィルターのすべてを適用した後、ワクチン技術が対応できるよりも多くの候補新生抗原が、依然としてワクチン包含に利用可能である可能性がある。追加的に、新生抗原解析の種々の態様についての不確定度が残っている可能性があり、候補ワクチン新生抗原の様々な性状の間にトレードオフが存在する可能性がある。したがって、選択プロセスの各段階でのあらかじめ決定されたフィルターの代わりに、少なくとも以下の軸を有する空間に候補新生抗原を置き、積分アプローチを用いて選択を最適化する、積分多次元モデルを考えることができる。
1. 自己免疫または寛容のリスク(生殖細胞系列のリスク)(より低い自己免疫のリスクが、典型的に好ましい)
2. シークエンシングアーチファクトの確率(より低いアーチファクトの確率が、典型的に好ましい)
3. 免疫原性の確率(より高い免疫原性の確率が、典型的に好ましい)
4. 提示の確率(より高い提示の確率が、典型的に好ましい)
5. 遺伝子発現(より高い発現が、典型的に好ましい)
6. HLA遺伝子のカバレッジ(新生抗原のセットの提示に関与する、より多い数のHLA分子は、腫瘍が、HLA分子の下方制御または変異を介して免疫攻撃を回避する確率を低くする可能性がある)
7. HLAクラスのカバレッジ(HLA−I及びHLA−IIの両方をカバーすることで、治療応答の確率が高まり、腫瘍の免疫回避の確率が低くなる可能性がある)
本明細書に開示する方法を用いて特定された複数の新生抗原などの1つ以上の新生抗原を対象に投与することにより、対象に腫瘍特異的な免疫応答を誘導し、腫瘍に対するワクチン接種を行い、対象のがんの症状を治療及び/または緩和する方法も提供される。
VI.A.新生抗原候補の特定
腫瘍及び正常のエクソーム及びトランスクリプトームのNGS解析のための研究法を、新生抗原の特定のスペースに記載し、適用している6,14,15。下記の例は、臨床設定における新生抗原の特定について、より大きな感度及び特異性のためのある特定の最適化を考慮している。これらの最適化は、実験室プロセスに関連するもの及びNGSデータ解析に関連するものの、2つの区域にグループ化することができる。
本明細書に提示したプロセスの改善は、標的とされるがんパネルにおける信頼できるがんドライバー遺伝子の評価について開発された概念16を、新生抗原の特定のために必要な全エクソーム設定及び全トランスクリプトーム設定に拡大することによって、低い腫瘍含量及び少ない体積の臨床標本からの高精度の新生抗原の発見における難題に対処する。具体的には、これらの改善は、以下を含む:
1.低い腫瘍含量またはサブクローン状態のいずれかにより、低い変異体アレル頻度で存在する変異を検出するための、腫瘍エクソームにわたる深い(500xよりも大きい)固有の平均カバレッジのターゲティング。
2.可能性のある新生抗原の見逃しが最も少ないように、100x未満でカバーされる塩基が5%未満である、例として、
a. 個々のプローブQCを有するDNAベースの捕捉プローブの使用17
b.十分にカバーされていない領域についての追加的なベイトの包含
3.可能性のある新生抗原が体細胞性/生殖細胞系列ステータスについて分類されていないままである(したがってTSNAとして使用可能ではない)ことが最も少ないように、20x未満でカバーされる塩基が5%未満である、正常エクソームにわたる均一カバレッジのターゲティング。
4.必要とされるシークエンシングの総量を最小化するために、配列捕捉プローブは、非コードRNAは新生抗原を生じることができないことから、遺伝子のコード領域のみについて設計される。追加的な最適化は、以下を含む:
a.GCリッチであり、標準的なエクソームシークエンシングでは十分に捕捉されないHLA遺伝子についての補充的プローブ18。
b.不十分な発現、プロテアソームによる最適に満たない消化、または異例の配列特性などの要因により、候補新生抗原を少ししかまたは全く生成しないと予測される遺伝子の排除。
5.変異検出、遺伝子及びスプライス変異体(「アイソフォーム」)発現の定量、ならびに融合物検出を可能にするために、腫瘍RNAが同様に、高深度(100Mリードよりも大きい)でシークエンシングされる。FFPE試料由来のRNAは、DNAにおいてエクソームを捕捉するために使用されるのと同じまたは類似したプローブで、プローブベース濃縮19を用いて抽出される。
解析法の改善は、一般的な研究変異コーリングアプローチの最適に満たない感度及び特異性に対処し、具体的には、臨床設定における新生抗原の特定のために関連するカスタマイズ化を考慮する。これらは、以下を含む:
1.アラインメントのための、HG38参照ヒトゲノムまたはより後のバージョンの使用(それが、以前のゲノムリリースとは対照的に、集団多型をより良好に反映する複数のMHC領域アセンブリーを含有するため)。
2.様々なプログラム5からの結果をマージすることによる、単一変異コーラー20の限界の克服。
a.単一ヌクレオチド変異及び挿入欠失は、以下を含む一連のツールで、腫瘍DNA、腫瘍RNA、及び正常DNAから検出される:Strelka21及びMutect22などの、腫瘍及び正常DNAの比較に基づくプログラム;ならびに、低純度の試料において特に有利である23、UNCeqRなどの、腫瘍DNA、腫瘍RNA、及び正常DNAを組み入れるプログラム。
b.挿入欠失は、Strelka及びABRA24などの、局所リアセンブリーを行うプログラムで決定される。
c.構造的再編成は、Pindel25またはBreakseq26などの専用のツールを用いて決定される。
3.試料スワップを検出して阻止するために、同じ患者についての試料由来の変異コールが、選ばれた数の多型部位で比較される。
4.例として、以下による、人工的コールの広範囲のフィルタリングが行われる:
a.潜在的に、低いカバレッジの例においては緩やかな検出パラメータで、及び挿入欠失の例においては許容的な近接基準での、正常DNAにおいて見出される変異の除去。
b.低いマッピング品質または低い塩基品質による変異の除去27。
c.たとえ対応する正常において観察されないとしても、再出現するシークエンシングアーチファクトから生じる変異の除去27。例は、主として1本の鎖上に検出される変異を含む。
d.無関連の対照のセットにおいて検出される変異の除去27。
5.seq2HLA28、ATHLATES29、またはOptitypeのうちの1つを使用する、かつまた、エクソーム及びRNAシークエンシングデータを組み合わせる28、正常エクソームからの正確なHLAコーリング。追加的な潜在的最適化は、ロングリードDNAシークエンシングなどの、HLAタイピングのための専用アッセイの採用30、または、RNA断片を連結して連続性を保持するための方法の適応31を含む。
6.腫瘍特異的スプライス変異体から生じた新生ORFの堅牢な検出は、CLASS32、Bayesembler33、StringTie34、またはそのリファレンスガイドモードにおける類似したプログラム(すなわち、各実験からそれらの全体の転写産物を再作製するように試みるよりもむしろ、公知の転写産物構造を用いる)を用いて、RNA−seqデータから転写産物をアセンブルすることによって、行われる。Cufflinks35が、この目的で一般的に使用されるが、それは頻繁に、信じ難いほど多数のスプライス変異体を産生し、それらの多くは、完全長遺伝子よりもはるかに短く、単純な陽性対照をリカバーすることができない場合がある。コード配列及び潜在的なナンセンス変異依存分解機構は、変異体配列を再導入した、SpliceR36及びMAMBA37などのツールで決定される。遺伝子発現は、Cufflinks35またはExpress(Roberts and Pachter,2013)などのツールで決定される。野生型及び変異体特異的な発現カウント及び/または相対レベルは、ASE38またはHTSeq39などの、これらの目的で開発されたツールで決定される。潜在的なフィルタリング段階は、以下を含む:
a.不十分に発現されていると考えられる候補新生ORFの除去。
b.ナンセンス変異依存分解機構(NMD)を引き起こすと予測される候補新生ORFの除去。
7.腫瘍特異的と直接検証することができない、RNAにおいてのみ観察される候補新生抗原(例えば、新生ORF)は、例として以下を考慮することにより、追加的なパラメータにしたがって、腫瘍特異的である可能性が高いとして分類される:
a.腫瘍DNAのみのシス作用性フレームシフトまたはスプライス部位変異の支持の存在。
b.スプライシング因子における腫瘍DNAのみのトランス作用性変異の確証の存在。例として、R625変異体SF3B1での3つの独立して公開された実験において、最も差次的にスプライシングを呈する遺伝子は、1つの実験がブドウ膜黒色腫患者を検討し40、第2の実験がブドウ膜黒色腫細胞株を検討し41、及び第3の実験が乳がん患者を検討した42にもかかわらず、一致していた。
c.新規のスプライシングアイソフォームについては、RNASeqデータにおける「新規の」スプライス−ジャンクションリードの確証の存在。
d.新規の再編成については、正常DNAには存在しない腫瘍DNAにおけるエクソン近傍リードの確証の存在。
e.GTEx43などの遺伝子発現大要からの欠如(すなわち、生殖細胞系列起源の可能性をより低くする)。
8.アラインメント及びアノテーションベースのエラー及びアーチファクトを直接避けるために、アセンブルされたDNAの腫瘍及び正常リード(またはそのようなリード由来のkマー)を比較することによる、参照ゲノムアラインメントベースの解析の補完(例えば、生殖細胞系列変異またはリピートコンテクスト挿入欠失の近くに生じる体細胞性変異について)。
HLAペプチド分子の単離は、組織試料の溶解及び可溶化後に、古典的な免疫沈降(IP)法を用いて行った55〜58。清澄化した溶解物を、HLA特異的IPに使用した。
ペプチドYVYVADVAAKを用いて、何が検出の限界かを、LCカラム上にロードした様々な量のペプチドを用いて決定した。試験したペプチドの量は、1pmol、100fmol、10fmol、1fmol、及び100amolであった。(表1)結果を図1Fに示す。これらの結果は、検出の最低限界(LoD)がアトモルの範囲(10−18)にあること、ダイナミックレンジが5桁に及ぶこと、及び、シグナル対ノイズが、低いフェムトモル範囲(10−15)でシークエンシングに十分であるように見えることを示す。
VII.A.システムの概要
図2Aは、1つの実施形態にしたがう、患者におけるペプチド提示の尤度を特定するための環境100の概要である。環境100は、それ自体が提示情報記憶装置165を含む提示特定システム160を導入するコンテクストを提供する。
図2は、1つの実施形態にしたがう、提示情報を取得する方法を説明する。提示情報165は、2つの一般的部類の情報:アレル相互作用情報及びアレル非相互作用情報を含む。アレル相互作用情報は、MHCアレルのタイプに依存する、ペプチド配列の提示に影響を及ぼす情報を含む。アレル非相互作用情報は、MHCアレルのタイプに非依存的な、ペプチド配列の提示に影響を及ぼす情報を含む。
アレル相互作用情報は、主として、ヒト、マウスなど由来の1つ以上の特定されたMHC分子によって提示されていることが公知である、特定されたペプチド配列を含む。注目すべきことに、これは、腫瘍試料から取得されたデータを含んでもよく、または含まなくてもよい。提示されたペプチド配列は、単一のMHCアレルを発現する細胞から特定されてもよい。この例において、提示されたペプチド配列は、概して、あらかじめ決定されたMHCアレルを発現するように操作されてその後合成タンパク質に曝露された単一アレル細胞株から収集される。MHCアレル上に提示されたペプチドは、酸溶出などの技法によって単離され、質量分析により特定される。図2Bは、あらかじめ決定されたMHCアレルHLA−DRB1*12:01上に提示された例示的なペプチド
が単離され、質量分析により特定される、この例を示す。この状況においては、ペプチドが、単一のあらかじめ決定されたMHCタンパク質を発現するように操作された細胞を通して特定されるため、提示されたペプチドとそれが結合したMHCタンパク質との間の直接の関連が、決定的に既知である。
が、特定されたクラスI MHCアレルHLA−A*01:01、HLA−A*02:01、HLA−B*07:02、HLA−B*08:01、及びクラスII MHCアレルHLA−DRB1*10:01、HLA−DRB1:11:01上に提示されており、単離され、質量分析により特定される、この例を示す。単一アレル細胞株とは対照的に、結合したペプチドが、特定される前のMHC分子から単離されるため、提示されたペプチドとそれが結合したMHCタンパク質との間の直接の関連は、未知である可能性がある。
とクラスIIアレルHLA−DRB1:11:01との間の結合親和性予測値を含み得る。
アレル非相互作用情報は、そのソースタンパク質配列内の、新生抗原コード化ペプチドに隣接するC末端配列を含むことができる。MHC−Iでは、C末端フランキング配列は、ペプチドのプロテアソームプロセシングに影響を及ぼし得る。しかし、C末端フランキング配列は、ペプチドが小胞体に輸送され、細胞の表面上のMHCアレルと遭遇する前に、プロテアソームによってペプチドから切断される。その結果、MHC分子は、C末端フランキング配列についてのいかなる情報も受け取らず、したがって、C末端フランキング配列の効果は、MHCアレルタイプに応じて変動することができない。例えば、図2Cに示した例に戻ると、提示情報165は、ペプチドのソースタンパク質から特定された、提示されたペプチドFJIEJFOESSのC末端フランキング配列
を含み得る。
i.EGFR、KRAS、ALK、RET、ROS1、TP53、CDKN2A、CDKN2B、NTRK1、NTRK2、NTRK3などの公知のがんドライバー遺伝子におけるドライバー変異。
ii.抗原提示マシナリーに関与するタンパク質をコードする遺伝子(例えば、B2M、HLA−A、HLA−B、HLA−C、TAP−1、TAP−2、TAPBP、CALR、CNX、ERP57、HLA−DM、HLA−DMA、HLA−DMB、HLA−DO、HLA−DOA、HLA−DOBHLA−DP、HLA−DPA1、HLA−DPB1、HLA−DQ、HLA−DQA1、HLA−DQA2、HLA−DQB1、HLA−DQB2、HLA−DR、HLA−DRA、HLA−DRB1、HLA−DRB3、HLA−DRB4、HLA−DRB5、または、プロテアソームもしくはイムノプロテアソームの構成要素をコードする遺伝子のいずれか)におけるもの。その提示が、腫瘍において機能喪失変異の影響下にある抗原提示マシナリーの構成要素に依拠するペプチドは、提示の確率が低減している。
i.抗原提示マシナリーに関与するタンパク質をコードする遺伝子(例えば、B2M、HLA−A、HLA−B、HLA−C、TAP−1、TAP−2、TAPBP、CALR、CNX、ERP57、HLA−DM、HLA−DMA、HLA−DMB、HLA−DO、HLA−DOA、HLA−DOBHLA−DP、HLA−DPA1、HLA−DPB1、HLA−DQ、HLA−DQA1、HLA−DQA2、HLA−DQB1、HLA−DQB2、HLA−DR、HLA−DRA、HLA−DRB1、HLA−DRB3、HLA−DRB4、HLA−DRB5、または、プロテアソームもしくはイムノプロテアソームの構成要素をコードする遺伝子のいずれか)におけるもの。
図3は、1つの実施形態による、提示特定システム160のコンピュータ論理構成要素を説明する、ハイレベルブロック図である。この例示的実施形態において、提示特定システム160は、データ管理モジュール312、コード化モジュール314、訓練モジュール316、及び予測モジュール320を含む。提示特定システム160はまた、訓練データ記憶装置170及び提示モデル記憶装置175から構成される。モデル管理システム160のいくつかの実施形態は、本明細書に記載したものとは異なるモジュールを有する。同様に、機能は、本明細書に記載したものは異なる様式で、モジュールの間に分配され得る。
データ管理モジュール312は、提示情報165から訓練データ170のセットを生成する。各々の訓練データのセットは、多数のデータ例を含有し、各データ例iは、少なくとも、提示されるかまたは提示されないペプチド配列piと、ペプチド配列piと結合した1つ以上の関連するMHCアレルaiと、提示特定システム160が、独立変数の新たな値を予測することに関心があるという情報を表す従属変数yiとを含む、独立変数ziのセットを含有する。
からのペプチド提示情報を示す。訓練データ170A中の4番目のデータ例は、アレルHLA−B*07:02、HLA−C*01:03、HLA−A*01:01を含む複数アレル細胞株、及びペプチド配列QIEJOEIJEからのペプチド情報を示す。最初のデータ例は、ペプチド配列QCEIOWAREが、アレルHLA−DRB3:01:01によって提示されなかったことを示す。前の2つの段落において議論したように、ネガティブ標識されたペプチド配列は、データ管理モジュール312によってランダムに生成されてもよく、または提示されるペプチドのソースタンパク質から特定されてもよい。訓練データ170Aはまた、ペプチド配列−アレルペアについて、1000nMの結合親和性予測値及び1時間の半減期の安定性予測値も含む。訓練データ170Aはまた、ペプチドFJELFISBOSJFIEのC末端フランキング配列、及び102TPMのmRNA定量測定値などの、アレル非相互作用変数も含む。4番目のデータ例は、ペプチド配列QIEJOEIJEが、アレルHLA−B*07:02、HLA−C*01:03、またはHLA−A*01:01のうちの1つによって提示されたことを示す。訓練データ170Aはまた、アレルの各々についての結合親和性予測値及び安定性予測値、ならびに、ペプチドのC末端フランキング配列及びペプチドについてのmRNA定量測定値も含む。
コード化モジュール314は、訓練データ170に含有される情報を、1つ以上の提示モデルを生成するために使用することができる数値的表示へとコード化する。一実現形態では、コード化モジュール314は、配列(例えば、ペプチド配列またはC末端隣接配列)を、あらかじめ決定された20文字のアミノ酸アルファベットについて、ワン・ホットでコード化する。具体的には、ki個のアミノ酸を有するペプチド配列piは、20・ki要素の行ベクトルとして表され、ペプチド配列のj番目の位置のアミノ酸のアルファベットに対応するpi 20・(j−1)+1,pi 20・(j−1)+2,...,pi 20・jの中の単一要素は、1の値を有する。その以外の、残りの要素は、0の値を有する。例として、所定のアルファベット{A,C,D,E,F,G,H,I,K,L,M,N,P,Q,R,S,T,V,W,Y}について、データ例iの3個のアミノ酸のペプチド配列EAFは、60個の要素の行ベクトル
によって表され得る。C末端隣接配列ci、ならびに、MHCアレルについてのタンパク質配列dh、及び提示情報における他の配列データは、同様に、上記のようにコード化することができる。
によって表され得る。C末端隣接配列ciまたは他の配列データは、同様に、上記のようにコード化することができる。したがって、ペプチド配列piまたはciにおける各々の独立変数または列は、配列の特定の位置の特定のアミノ酸の存在を表す。
(ただし、
は指標関数であり、Lkはペプチドpkの長さを意味する)として表す。ベクトルTkを、アレル相互作用変数xh iに含めることができる。別の例では、クラスIIのMHC分子によって提示されるペプチドについて、コード化モジュール314はペプチド長をベクトル
(ただし、
は指標関数であり、Lkはペプチドpkの長さを意味する)として表す。ベクトルTkを、アレル相互作用変数xh iに含めることができる。
訓練モジュール316は、ペプチド配列に関連するMHCアレルによってペプチド配列が提示されるかどうかの尤度を生成する、1つ以上の提示モデルを構築する。具体的には、ペプチド配列pk及びペプチド配列pkに関連するMHCアレルakのセットを与えられ、各提示モデルは、ペプチド配列pkが、関連するMHCアレルakのうちの1つ以上によって提示されるであろう尤度を示す、推定値ukを生成する。
訓練モジュール316は、165に保存された提示情報から生成された、記憶装置170に保存された訓練データセットに基づいて、1つ以上の提示モデルを構築する。概して、提示モデルの具体的なタイプに関わらず、提示モデルのすべては、損失関数が最小化されるように、訓練データ170における独立変数と従属変数との間の依存性を捕捉する。具体的には、損失関数
は、訓練データ170における1つ以上のデータ例Sについての従属変数yi∈Sの値と、提示モデルによって生成されたデータ例Sについての推定された尤度ui∈Sとの間の矛盾を表す。本明細書の残りの部分を通じて言及される1つの特定の実現形態において、損失関数
は、以下のような等式(1a)によって与えられる負のlog尤度関数である。
しかし、実際には、別の損失関数が使用されてもよい。例えば、質量分析イオン電流について予測がなされる場合、損失関数は、以下のような等式1bによって与えられる平均二乗損失である。
を最小化するパラメトリックタイプの提示モデルの種々のパラメータは、例えば、バッチ勾配アルゴリズム、確率的勾配アルゴリズムなどの、勾配ベースの数値的最適化アルゴリズムを通して決定される。あるいは、提示モデルは、モデル構造が、訓練データ170から決定され、固定されたパラメータのセットに厳密には基づかない、ノンパラメトリックモデルであり得る。
訓練モジュール316は、アレル毎ベースでペプチドの提示尤度を予測するための提示モデルを構築し得る。この例において、訓練モジュール316は、単一のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170におけるデータ例Sに基づいて、提示モデルを訓練し得る。
によって、特定のアレルhについてのペプチドpkの推定提示尤度ukをモデル化し、ただし、ペプチド配列xh kは、ペプチドpk及び対応するMHCアレルhについてのコード化されたアレル相互作用変数を意味し、f(・)は、任意の関数であり、記載の便宜上、本明細書中を通して変換関数と呼ばれる。さらに、gh(・)は、任意の関数であり、記載の便宜上、本明細書中を通して依存性関数と呼ばれ、MHCアレルhについて決定されたパラメータθhのセットに基づいて、アレル相互作用変数xh kについての依存性スコアを生成する。各MHCアレルhについてのパラメータθhのセットの値は、θhに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、ここでiは、単一のMHCアレルhを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各例である。
によって与えられるexpit関数である。
別の例として、f(・)はまた、ドメインzの値が0以上である場合、
によって与えられる双曲線正接関数であることもできる。あるいは、予測が、範囲[0,1]の外側の値を有する質量分析イオン電流についてなされる場合、f(・)は、例えば、恒等関数、指数関数、log関数などの任意の関数であることができる。
本明細書を通して言及される1つの特定の実現形態において、依存性関数gh(・)は、xh kにおける各アレル相互作用変数を、関連するMHCアレルhについて決定されたパラメータθhのセットにおける対応するパラメータと線形結合する、
によって与えられるアフィン関数である。
によって与えられるネットワーク関数である。ノードは、パラメータθhのセットにおける関連するパラメータを各々有する接続を通して、他のノードに接続され得る。1つの特定のノードでの値は、特定のノードに関連する活性化関数によってマッピングされた関連するパラメータによって重み付けられた、特定のノードに接続されたノードの値の和として表され得る。アフィン関数と対照的に、ネットワークモデルは、提示モデルが非線形性、及び異なる長さのアミノ酸配列を有するプロセスデータを組み入れることができるため、有利である。具体的には、非線形モデリングを通して、ネットワークモデルは、ペプチド配列中の異なる位置のアミノ酸間の相互作用、及びこの相互作用がペプチド提示にいかに影響を及ぼすかを捕捉することができる。
として表すことができ、式中、g’h(xh k;θ’h)は、パラメータθ’hのセットを伴うアフィン関数、ネットワーク関数などであり、MHCアレルhについての提示のベースライン確率を表す、MHCアレルのアレル相互作用変数についてのパラメータのセットにおけるバイアスパラメータθh 0を伴う。
によって生成することができ、式中、x3kは、MHCアレルh=3について特定されたアレル相互作用変数であり、θ3は、損失関数最小化を通してMHCアレルh=3について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、x3 kは、MHCアレルh=3について特定されたアレル相互作用変数であり、θ3は、MHCアレルh=3に関連するネットワークモデルNN3(・)について決定されたパラメータのセットである。
一実現形態では、訓練モジュール316は、アレル非相互作用変数を組み入れて、
によって、ペプチドpkの推定提示尤度ukをモデル化し、式中、wkは、ペプチドpkについてのコード化されたアレル非相互作用変数を意味し、gw(・)は、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータθwのセットに基づく、アレル非相互作用変数wkについての関数である。具体的には、各MHCアレルhについてのパラメータθhのセット及びアレル非相互作用変数についてのパラメータθwのセットの値を、θh及びθwに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、iは、単一のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各例である。
によって与えられ得る。
アレル相互作用変数についての依存性関数gh(・)と同様に、アレル非相互作用変数についての依存性関数gw(・)は、アフィン関数、または別々のネットワークモデルがアレル非相互作用変数wkに関連しているネットワーク関数であり得る。
によって与えられるネットワーク関数である。ネットワーク関数は、異なるアレル非相互作用変数をそれぞれが入力として取る1つ以上のネットワークモデルを含んでもよい。
によって与えられ得、式中、g’w(wk;θ’w)は、アレル非相互作用パラメータθ’wのセットを伴うアフィン関数、ネットワーク関数などであり、mkは、ペプチドpkについてのmRNA定量測定値であり、h(・)は、定量測定値を変換する関数であり、かつθw mは、mRNA定量測定値についての依存性スコアを生成するようにmRNA定量測定値と組み合わされる、アレル非相互作用変数についてのパラメータのセットにおけるパラメータである。本明細書の残りの部分を通じて言及される1つの特定の実施形態において、h(・)はlog関数であるが、実際には、h(・)は、様々な異なる関数のうちのいずれか1つであり得る。
によって与えられ、式中、g’w(wk;θ’w)は、アレル非相互作用パラメータθ’wのセットを伴うアフィン関数、ネットワーク関数などであり、okは、ペプチドpkについてヒトプロテオームにおけるタンパク質及びアイソフォームを表す、セクションVII.C.2で述べた指標ベクトルであり、かつθw oは、指標ベクトルと組み合わされるアレル非相互作用変数についてのパラメータのセットにおける、パラメータのセットである。1つのバリエーションにおいて、ok及びパラメータθw oのセットの次元が有意に高い場合、
(
は、L1ノルム、L2ノルム、組み合わせなどを表す)などのパラメータ正則化項を、パラメータの値を決定する時に損失関数に加えることができる。ハイパーパラメータλの最適値を、適切な方法を通して決定することができる。
により与えられ、式中、g’w(wk;θ’w)は、アレル非相互作用パラメータθ’wのセットを伴うアフィン関数、ネットワーク関数などであり、
は、ペプチドpkがアレル非相互作用変数に関して上記に述べたソース遺伝子lに由来するものである場合に1に等しいインジケータ関数であり、θw lはソース遺伝子lの「抗原性」を示すパラメータである。1つのバリエーションにおいて、Lが充分に大きく、したがって、パラメータの数θw l=1, 2,...,Lが充分に大きい場合、
のようなパラメータ正則化項(ただし、
は、L1ノルム、L2ノルム、組み合わせなど)をパラメータの値を決定する際に損失関数に加えることができる。ハイパーパラメータλの最適値は適当な方法によって決定することができる。
により与えられ、式中、g’w(wk;θ’w)は、アレル非相互作用パラメータθ’wのセットを伴うアフィン関数、ネットワーク関数などであり、
は、アレル非相互作用変数に関して上記に述べたようにペプチドpkがソース遺伝子lに由来するものである場合、かつペプチドpkが組織タイプmに由来するものである場合に1に等しいインジケータ関数であり、θw lmはソース遺伝子lと組織タイプmとの組み合わせの抗原性を示すパラメータである。詳細には、組織タイプmの遺伝子lの抗原性は、組織タイプmの細胞が、RNA発現及びペプチド配列コンテキストについての調節後に遺伝子l由来のペプチドを提示する残留傾向を示し得る。
のようなパラメータ正則化項(ただし、
は、L1ノルム、L2ノルム、組み合わせなど)をパラメータの値を決定する際に損失関数に加えることができる。ハイパーパラメータλの最適値は適当な方法によって決定することができる。別のバリエーションにおいて、同じソース遺伝子に対する係数が組織タイプ間で大きく異ならないように、パラメータの値を決定する際にパラメータ正則化項を損失関数に加えることができる。例えば、以下のようなペナルティ項:
(式中、
はソース遺伝子lの組織タイプにわたった平均の抗原性である)は、損失関数中の異なる組織タイプにわたった抗原性の標準偏差にペナルティを付加することができる。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル非相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
訓練モジュール316はまた、2つ以上のMHCアレルが存在する複数アレル設定においてペプチドの提示尤度を予測するための提示モデルを構築し得る。この例において、訓練モジュール316は、単一のMHCアレルを発現する細胞、複数のMHCアレルを発現する細胞、またはそれらの組み合わせから生成された訓練データ170におけるデータ例Sに基づいて、提示モデルを訓練し得る。
一実現形態では、訓練モジュール316は、複数のMHCアレルHのセットに関連したペプチドpkの推定提示尤度ukを、等式(2)〜(11)と共に上記で説明したような、単一アレルを発現する細胞に基づいて決定されたセットHにおけるMHCアレルhの各々について決定された提示尤度
の関数としてモデル化する。具体的には、提示尤度ukは、
の任意の関数であることができる。一実現形態では、等式(12)に示すように、関数は最大値関数であり、提示尤度ukは、セットHにおける各MHCアレルhについての提示尤度の最大値として決定することができる。
一実現形態では、訓練モジュール316は、ペプチドpkの推定提示尤度ukを、
によってモデル化し、式中、要素ah kは、ペプチド配列pkに関連する複数のMHCアレルHについて1であり、xh kは、ペプチドpk及び対応するMHCアレルについてのコード化されたアレル相互作用変数を意味する。各MHCアレルhについてのパラメータθhのセットの値は、θhに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、iは、単一のMHCアレルを発現する細胞及び/または複数のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各例である。依存性関数ghは、セクションVIII.B.1.において上記で導入された依存性関数ghのいずれかの形態であり得る。
によって生成することができ、式中、x2 k、x3 kは、MHCアレルh=2、h=3について特定されたアレル相互作用変数であり、θ2、θ3は、MHCアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、NN2(・)、NN3(・)は、MHCアレルh=2、h=3について特定されたネットワークモデルであり、θ2、θ3は、MHCアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
一実現形態では、訓練モジュール316は、アレル非相互作用変数を組み入れて、
によって、ペプチドpkの推定提示尤度ukをモデル化し、式中、wkは、ペプチドpkについてのコード化されたアレル非相互作用変数を意味する。具体的には、各MHCアレルhについてのパラメータθhのセット及びアレル非相互作用変数についてのパラメータθwのセットの値を、θh及びθwに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、iは、単一のMHCアレルを発現する細胞及び/または複数のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各例である。依存性関数gwは、セクションVIII.B.3.において上記で導入された依存性関数gwのいずれかの形態であり得る。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル非相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
によって与えられ得る。
別の実現形態において、訓練モジュール316は、ペプチドpkの推定提示尤度ukを、
によってモデル化し、式中、要素ah kは、ペプチド配列pkに関連する複数のMHCアレル
について1であり、u’k hは、MHCアレルhについての暗黙のアレル毎提示尤度であり、ベクトルvは、要素vhが、ah k・u’k hに対応するベクトルであり、s(・)は、vの要素をマッピングする関数であり、かつr(・)は、入力の値を所定の範囲中にクリップするクリッピング関数である。より詳細に下記に記載するように、s(・)は、総和関数または二次関数であってもよいが、他の実施形態において、s(・)は、最大値関数などの任意の関数であり得ることが認識される。暗黙のアレル毎尤度についてのパラメータθのセットの値は、θに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、iは、単一のMHCアレルを発現する細胞及び/または複数のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各例である。
も提供することもできる。これの利点は、提示モデルが、単一のMHCアレルを発現する細胞についての訓練データを伴わずに暗黙の尤度を生成できることである。
r(z)=min(max(z,0),1)
であってもよく、zと1の間の最小値が、提示尤度ukとして選ばれる。別の実現形態において、r(・)は、
r(z)=tanh(z)
として与えられる双曲線正接関数であり、ドメインzの値は、0以上である。
によって生成することができ、式中、x2 k、x3 kは、MHCアレルh=2、h=3について特定されたアレル相互作用変数であり、θ2、θ3は、MHCアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、NN2(・)、NN3(・)は、MHCアレルh=2、h=3について特定されたネットワークモデルであり、θ2、θ3は、MHCアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
1つの実現形態では、MHCアレルhについての暗黙のアレル毎提示尤度を、
によって生成して、提示尤度が、
によって生成されるようにして、ペプチド提示に、アレル非相互作用変数の影響を組み入れる。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル非相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
一実現形態では、s(・)は、二次関数であり、ペプチドpkの推定提示尤度ukは、
によって与えられ、式中、要素u’k hは、MHCアレルhについての暗黙のアレル毎提示尤度である。暗黙のアレル毎尤度についてのパラメータθのセットの値は、θに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、iは、単一のMHCアレルを発現する細胞及び/または複数のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各例である。暗黙のアレル毎提示尤度は、上記の等式(18)、(20)、及び(22)において示すいずれかの形態であり得る。
によって生成することができ、式中、x2 k、x3 kは、HLAアレルh=2、h=3について特定されたアレル相互作用変数であり、θ2、θ3は、HLAアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、NN2(・)、NN3(・)は、HLAアレルh=2、h=3について特定されたネットワークモデルであり、θ2、θ3は、HLAアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
予測モジュール320は、配列データを受け取って、提示モデルを用いて配列データ中の候補新生抗原を選択する。具体的には、配列データは、患者の腫瘍組織細胞から抽出されたDNA配列、RNA配列、及び/またはタンパク質配列であってよい。予測モジュール320は、配列データを、MHC−Iについては8〜15個のアミノ酸を有する、またはMHC−IIについては6〜30個のアミノ酸を有する複数のペプチド配列pkに処理する。例えば、予測モジュール320は、所定の配列
を、9個のアミノ酸を有する3種類のペプチド配列
に処理することができる。一実施形態では、予測モジュール320は、患者の正常組織細胞から抽出された配列データをその患者の腫瘍組織細胞から抽出された配列データと比較して1つ以上の変異を有する部分を特定することによって、変異したペプチド配列である候補新生抗原を特定することができる。
患者選択モジュール324は、患者が組み入れ基準を満たすかどうかに基づいてワクチン治療に対する患者のサブセットを選択する。一実施形態では、組み入れ基準は、提示モデルによって生成される患者の新生抗原候補の提示尤度に基づいて決定される。組み入れ基準を調整することにより、患者選択モジュール324は、患者の新生抗原候補の提示尤度に基づいてワクチン投与を受ける患者数を調整することができる。具体的には、厳密な組み入れ基準では、ワクチンで治療される患者の数はより少なくなるが、有効な治療を受ける(例えば、1つ以上の腫瘍特異的新生抗原(TSNA)が送達される)ワクチン治療患者の比率は高くなり得る。これに対して、緩い組み入れ基準では、ワクチンで治療される患者の数はより多くなるが、有効な治療を受けるワクチン治療患者の比率は低くなり得る。患者選択モジュール324は、ワクチン投与を受ける患者の目標比率とワクチン治療の結果、有効な治療を受ける患者の比率との所望のバランスに基づいて組み入れ基準を変更する。
提示される新生抗原の期待数は、各新生抗原候補の提示尤度の総和により与えられる。換言すれば、患者iの有用性スコアは、下式として表される:
患者選択モジュール324は、ワクチン治療について最小有用性に等しいかまたはそれよりも高い有用性スコアを有する患者のサブセットを選択する。
式中、PBD(・)は、ポアソン二項分布を示す。少なくとも閾値数の新生抗原kが提示される確率は、提示抗原の数Niがkに等しいかまたはそれよりも大きい確率の操作によって与えられる。換言すれば、患者iの有用性スコアは、下式として表される:
患者選択モジュール324は、ワクチン治療について最小有用性に等しいかまたはそれよりも高い有用性スコアを有する患者のサブセットを選択する。
患者選択モジュール324は、上記のセクションXで定義した有用性スコアを用いて、免疫チェックポイント阻害剤療法(例えば、PD−1、CTLA4)または新生抗原負荷が有効性と関連し得る他の任意の免疫療法を行う患者を選択することもできる。他の免疫療法としては、免疫賦活剤、免疫刺激分子アゴニスト(例えば、CD40)、腫瘍溶解性ウイルス(例えば、T−VEC)、新生抗原もしくは他のがん抗原含有治療ワクチン、新生抗原もしくは他のがん抗原標的化養子細胞療法、腫瘍微小環境調節物質(例えば、TGFβ)、またはこれらと免疫チェックポイント阻害剤の任意の組み合わせが挙げられる。
セクションXで述べた患者選択の妥当性を、質量分析データにおいてシミュレートした新生抗原のサブセットが提示されていることが分かっている、シミュレートした新生抗原候補の試験セットがそれぞれに関連付けられたシミュレートした患者のセットで患者の選択を行うことにより検証する。詳細には、試験セット内のそれぞれのシミュレートした新生抗原候補に、その新生抗原がバッサーニ−スターンバーグデータセット(データセット「D1」)(データは、www.ebi.ac.uk/pride/archive/projects/PXD0000394にみることができる)からの複数アレルJY細胞株HLA−A*02:01及びHLA−B*07:02の質量分析データセットにおいて提示されているかどうかを示すラベルを関連付ける。図13Aとともに下記に詳細に述べるように、シミュレートした患者について多数の新生抗原候補を、非小細胞肺癌(NSCLC)患者における変異負荷の既知の度数分布に基づいてヒトプロテオームからサンプリングする。
図13Aは、NSCLC患者における変異負荷の標本度数分布を示す。NSCLCを含む異なる腫瘍タイプにおける変異負荷及び変異は、例えば、がんゲノムアトラス(the cancer genome atlas)(TCGA) (https://cancergenome.nih.gov)にみることができる。X軸は各患者の非同義変異の数を表し、Y軸は特定の数の非同義変異を有する標本患者の比率を表す。図13Aの標本度数分布は、3〜1786個の変異の範囲を示し、患者の30%は100個よりも少ない変異を有している。図13Aには示されていないが、変異負荷は非喫煙者と比較して喫煙者でより高く、変異負荷が患者における新生抗原負荷の強力な指標となり得ることが研究によって示されている。
図13Bは、患者が最小腫瘍変異負荷を満たすかどうかの組み入れ基準に基づいて選択された患者に対してシミュレートしたワクチンにおける提示される新生抗原の数を示す。対応する試験において少なくとも特定の数の提示新生抗原を有する選択された患者の比率を特定する。
図13Cは、提示モデルに基づいて特定された治療サブセットを含むワクチンに関連付けられた選択された患者と、従来技術のモデルによって特定された治療サブセットを含むワクチンに関連付けられた選択された患者との間のシミュレートしたワクチンにおける提示される新生抗原の数を比較したものである。左側のプロットは、限定的なワクチン容量としてv=10を仮定しており、右側のプロットは限定的なワクチン容量としてv=20を仮定している。患者は、提示された新生抗原の期待数を示す有用性スコアに基づいて選択される。
図13Dは、HLA−A*02:01についての単一アレル毎提示モデルに基づいて特定された治療サブセットを含むワクチンに関連付けられた選択された患者と、HLA−A*02:01及びHLA−B*07:02についてのアレル毎提示モデルの両方に基づいて特定された治療サブセットを含むワクチンに関連付けられた選択された患者との間のシミュレートしたワクチンにおける提示される新生抗原の数を比較したものである。ワクチン容量は、v=20種類のエピトープに設定する。各実験について、異なる治療サブセットに基づいて決定された期待有用性スコアに基づいて患者を選択する。
図13Eは、腫瘍変異負荷に基づいて選択された患者と、期待有用性スコアにより選択された患者との間でシミュレートしたワクチンにおける提示される新生抗原の数を比較したものである。期待有用性スコアは、v=20種類のエピトープのサイズを有する提示モデルにより特定された治療サブセットに基づいて決定する。
図14は、図1及び図3に示した実体を実施するための例示的なコンピュータ1400を説明する。コンピュータ1400は、チップセット1404に連結された少なくとも1つのプロセッサ1402を含む。チップセット1404は、メモリコントローラハブ1420及び入力/出力(I/O)コントローラハブ1422を含む。メモリ1406及びグラフィックスアダプタ1412は、メモリコントローラハブ1420に連結されており、ディスプレイ1418は、グラフィックスアダプタ1412に連結されている。記憶デバイス1408、入力装置1414、及びネットワークアダプタ1416は、I/Oコントローラハブ1422に連結されている。コンピュータ1400の他の実施形態は、異なるアーキテクチャを有する。
[本発明1001]
治療に適した患者のサブセットを特定する方法であって、
患者の腫瘍細胞及び正常細胞からエクソーム、トランスクリプトーム、または全ゲノムの腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータのうちの少なくとも1つをそれぞれの患者について取得することであって、前記腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータが、前記腫瘍細胞からの前記ヌクレオチドシークエンシングデータと前記正常細胞からの前記ヌクレオチドシークエンシングデータとを比較することにより特定された新生抗原のセットのそれぞれのペプチド配列を取得するために用いられ、前記患者についての各新生抗原のペプチド配列が、それを前記患者の正常細胞から特定された対応する野生型の親ペプチド配列とは異なるものとする少なくとも1つの変化を含む、前記取得することと、
新生抗原のセットのそれぞれのペプチド配列を、機械学習させた提示モデルに入力することにより、前記患者についての新生抗原の前記セットについての数値的提示尤度のセットをそれぞれの患者について生成することであって、各提示尤度が、対応する新生抗原が前記患者の腫瘍細胞の表面上の1つ以上のMHCアレルによって提示される尤度を表し、提示尤度の前記セットが、少なくとも質量分析データに基づいて特定されたものである、前記生成することと、
前記患者の新生抗原の前記セットから1つ以上の新生抗原をそれぞれの患者について特定することと、
前記患者についての前記1つ以上の新生抗原についての対応する提示尤度によって決定される、前記患者の腫瘍細胞の表面上に提示される新生抗原の推定数を示す有用性スコアをそれぞれの患者について決定することと、
治療に適した患者のサブセットを選択することであって、前記の患者のサブセット内の各患者が、所定の組み入れ基準を満たす有用性スコアと関連する、前記選択することと
を含む、前記方法。
[本発明1002]
前記1つ以上の新生抗原を前記患者について特定することが、前記患者についての新生抗原の前記セット中の、新生抗原のサブセットを選択することを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
新生抗原の前記サブセットが、前記患者についての提示尤度の前記セットの中で最も高い提示尤度を有する新生抗原である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記の患者の選択されたサブセット内の各患者を、前記患者について特定された前記1つ以上の新生抗原のうちの少なくとも1つを含む対応する新生抗原ワクチンを用いて治療することをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記の患者の選択されたサブセット内の各患者について、前記患者について特定された前記1つ以上の新生抗原のうちの少なくとも1つに対して抗原特異的である1つ以上のT細胞またはT細胞受容体を特定することをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記1つ以上の新生抗原を前記患者について特定することが、前記患者について特定された新生抗原のセット全体を選択することを含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記の患者の選択されたサブセット内の各患者にチェックポイント阻害剤治療を施すことをさらに含む、本発明1006の方法。
[本発明1008]
治療に適した患者のサブセットを選択することが、最小閾値よりも高い腫瘍変異負荷(TMB)を有する患者のサブセットを選択することを含み、ある患者のTMBが、その患者に関連付けられた新生抗原のセット内の新生抗原の数を示す、本発明1001の方法。
[本発明1009]
治療に適した患者のサブセットを選択することが、
最小閾値よりも高い有用性スコアを有する患者のサブセットを選択すること
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記有用性スコアが、前記患者の新生抗原の前記特定されたサブセット内の各新生抗原についての提示尤度の総和である、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記有用性スコアが、前記患者について前記特定された1つ以上の新生抗原のうちの提示新生抗原の数が最小の閾値を上回る確率である、本発明1001の方法。
[本発明1012]
前記機械学習させた提示モデルが、
複数の試料のうちの少なくとも1つに存在するものとして特定された少なくとも1つのMHCアレルに結合したペプチドの存在を測定する質量分析によって得られた標識と、
訓練ペプチド配列を構成する複数のアミノ酸及び前記訓練ペプチド配列内におけるアミノ酸の位置のセットに関する情報を含む前記訓練ペプチド配列と、
前記訓練ペプチド配列に関連付けられた少なくとも1つのMHCアレルと
を含む、訓練データセットに少なくとも基づいて特定された複数のパラメータ;ならびに
前記ペプチド配列と前記複数のパラメータに基づいた前記提示尤度との間の関係を表す関数
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記訓練データセットが、
(a)単離されたペプチドの少なくとも1つについてのペプチド−MHC結合親和性の測定値に関連するデータ、及び
(b)単離されたペプチドの少なくとも1つについてのペプチド−MHC結合安定性の測定値に関連するデータ
のうちの少なくとも1つをさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1014]
数値的尤度の前記セットが、
(a)そのソースタンパク質配列内の、前記新生抗原コード化ペプチド配列に隣接するC末端配列、及び
(b)そのソースタンパク質配列内の、前記新生抗原コード化ペプチド配列に隣接するN末端配列
のうちの少なくとも1つを含む特性によってさらに特定される、本発明1001の方法。
[本発明1015]
提示尤度の前記セットが、RNA−seqまたは質量分析により測定される、前記対象の前記1つ以上のMHCアレルの少なくとも発現レベルによってさらに特定される、本発明1001の方法。
[本発明1016]
提示尤度の前記セットが、
(a)新生抗原の前記セット内の新生抗原と前記1つ以上のMHCアレルとの間の予測される親和性、及び
(b)前記新生抗原コード化ペプチド−MHC複合体の予測される安定性
のうちの少なくとも1つを含む特性によってさらに特定される、本発明1001の方法。
[本発明1017]
前記ペプチド配列を前記機械学習させた提示モデルに入力することが、
前記ペプチド配列の特定の位置の特定のアミノ酸に基づいて、MHCアレルが前記新生抗原を提示するかどうかを示す依存性スコアを、前記1つ以上のMHCアレルのそれぞれについて生成するために、前記機械学習させた提示モデルを各新生抗原の前記ペプチド配列に適用すること
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1018]
前記ペプチド配列を前記機械学習させた提示モデルに入力することが、
対応する新生抗原を対応するMHCアレルが提示する尤度を示す、対応するアレル毎尤度を、各MHCアレルについて生成するために、前記依存性スコアを変換すること;及び
前記新生抗原の提示尤度を生成するために、前記アレル毎尤度を組み合わせること
を含む、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記依存性スコアを変換することが、前記新生抗原の提示を、前記1つ以上のクラスMHCアレルにわたって相互排他的なものとしてモデル化する、本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記ペプチド配列を前記機械学習させた提示モデルに入力することが、
提示尤度を生成するために、前記依存性スコアの組み合わせを変換すること
を含み、前記依存性スコアの組み合わせを変換することが、前記新生抗原の提示を、前記1つ以上のMHCアレル間で干渉するものとしてモデル化する、本発明1017の方法。
ペプチドYVYVADVAAK(SEQ ID NO:1)を用いて、何が検出の限界かを、LCカラム上にロードした様々な量のペプチドを用いて決定した。試験したペプチドの量は、1pmol、100fmol、10fmol、1fmol、及び100amolであった。(表1)結果を図1Fに示す。これらの結果は、検出の最低限界(LoD)がアトモルの範囲(10−18)にあること、ダイナミックレンジが5桁に及ぶこと、及び、シグナル対ノイズが、低いフェムトモル範囲(10−15)でシークエンシングに十分であるように見えることを示す。
アレル相互作用情報は、主として、ヒト、マウスなど由来の1つ以上の特定されたMHC分子によって提示されていることが公知である、特定されたペプチド配列を含む。注目すべきことに、これは、腫瘍試料から取得されたデータを含んでもよく、または含まなくてもよい。提示されたペプチド配列は、単一のMHCアレルを発現する細胞から特定されてもよい。この例において、提示されたペプチド配列は、概して、あらかじめ決定されたMHCアレルを発現するように操作されてその後合成タンパク質に曝露された単一アレル細胞株から収集される。MHCアレル上に提示されたペプチドは、酸溶出などの技法によって単離され、質量分析により特定される。図2Bは、あらかじめ決定されたMHCアレルHLA−DRB1*12:01上に提示された例示的なペプチド
が単離され、質量分析により特定される、この例を示す。この状況においては、ペプチドが、単一のあらかじめ決定されたMHCタンパク質を発現するように操作された細胞を通して特定されるため、提示されたペプチドとそれが結合したMHCタンパク質との間の直接の関連が、決定的に既知である。
が、特定されたクラスI MHCアレルHLA−A*01:01、HLA−A*02:01、HLA−B*07:02、HLA−B*08:01、及びクラスII MHCアレルHLA−DRB1*10:01、HLA−DRB1:11:01上に提示されており、単離され、質量分析により特定される、この例を示す。単一アレル細胞株とは対照的に、結合したペプチドが、特定される前のMHC分子から単離されるため、提示されたペプチドとそれが結合したMHCタンパク質との間の直接の関連は、未知である可能性がある。
とクラスIIアレルHLA−DRB1:11:01との間の結合親和性予測値を含み得る。
アレル非相互作用情報は、そのソースタンパク質配列内の、新生抗原コード化ペプチドに隣接するC末端配列を含むことができる。MHC−Iでは、C末端フランキング配列は、ペプチドのプロテアソームプロセシングに影響を及ぼし得る。しかし、C末端フランキング配列は、ペプチドが小胞体に輸送され、細胞の表面上のMHCアレルと遭遇する前に、プロテアソームによってペプチドから切断される。その結果、MHC分子は、C末端フランキング配列についてのいかなる情報も受け取らず、したがって、C末端フランキング配列の効果は、MHCアレルタイプに応じて変動することができない。例えば、図2Cに示した例に戻ると、提示情報165は、ペプチドのソースタンパク質から特定された、提示されたペプチドFJIEJFOESS(SEQ ID NO:5)のC末端フランキング配列
を含み得る。
からのペプチド提示情報を示す。訓練データ170A中の4番目のデータ例は、アレルHLA−B*07:02、HLA−C*01:03、HLA−A*01:01を含む複数アレル細胞株、及びペプチド配列QIEJOEIJE(SEQ ID NO:13)からのペプチド情報を示す。最初のデータ例は、ペプチド配列QCEIOWARE(SEQ ID NO:14)が、アレルHLA−DRB3:01:01によって提示されなかったことを示す。前の2つの段落において議論したように、ネガティブ標識されたペプチド配列は、データ管理モジュール312によってランダムに生成されてもよく、または提示されるペプチドのソースタンパク質から特定されてもよい。訓練データ170Aはまた、ペプチド配列−アレルペアについて、1000nMの結合親和性予測値及び1時間の半減期の安定性予測値も含む。訓練データ170Aはまた、ペプチドFJELFISBOSJFIE(SEQ ID NO:15)のC末端フランキング配列、及び102TPMのmRNA定量測定値などの、アレル非相互作用変数も含む。4番目のデータ例は、ペプチド配列QIEJOEIJE(SEQ ID NO:13)が、アレルHLA−B*07:02、HLA−C*01:03、またはHLA−A*01:01のうちの1つによって提示されたことを示す。訓練データ170Aはまた、アレルの各々についての結合親和性予測値及び安定性予測値、ならびに、ペプチドのC末端フランキング配列及びペプチドについてのmRNA定量測定値も含む。
予測モジュール320は、配列データを受け取って、提示モデルを用いて配列データ中の候補新生抗原を選択する。具体的には、配列データは、患者の腫瘍組織細胞から抽出されたDNA配列、RNA配列、及び/またはタンパク質配列であってよい。予測モジュール320は、配列データを、MHC−Iについては8〜15個のアミノ酸を有する、またはMHC−IIについては6〜30個のアミノ酸を有する複数のペプチド配列pkに処理する。例えば、予測モジュール320は、所定の配列
を、9個のアミノ酸を有する3種類のペプチド配列
に処理することができる。一実施形態では、予測モジュール320は、患者の正常組織細胞から抽出された配列データをその患者の腫瘍組織細胞から抽出された配列データと比較して1つ以上の変異を有する部分を特定することによって、変異したペプチド配列である候補新生抗原を特定することができる。
Claims (20)
- 治療に適した患者のサブセットを特定する方法であって、
患者の腫瘍細胞及び正常細胞からエクソーム、トランスクリプトーム、または全ゲノムの腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータのうちの少なくとも1つをそれぞれの患者について取得することであって、前記腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータが、前記腫瘍細胞からの前記ヌクレオチドシークエンシングデータと前記正常細胞からの前記ヌクレオチドシークエンシングデータとを比較することにより特定された新生抗原のセットのそれぞれのペプチド配列を取得するために用いられ、前記患者についての各新生抗原のペプチド配列が、それを前記患者の正常細胞から特定された対応する野生型の親ペプチド配列とは異なるものとする少なくとも1つの変化を含む、前記取得することと、
新生抗原のセットのそれぞれのペプチド配列を、機械学習させた提示モデルに入力することにより、前記患者についての新生抗原の前記セットについての数値的提示尤度のセットをそれぞれの患者について生成することであって、各提示尤度が、対応する新生抗原が前記患者の腫瘍細胞の表面上の1つ以上のMHCアレルによって提示される尤度を表し、提示尤度の前記セットが、少なくとも質量分析データに基づいて特定されたものである、前記生成することと、
前記患者の新生抗原の前記セットから1つ以上の新生抗原をそれぞれの患者について特定することと、
前記患者についての前記1つ以上の新生抗原についての対応する提示尤度によって決定される、前記患者の腫瘍細胞の表面上に提示される新生抗原の推定数を示す有用性スコアをそれぞれの患者について決定することと、
治療に適した患者のサブセットを選択することであって、前記の患者のサブセット内の各患者が、所定の組み入れ基準を満たす有用性スコアと関連する、前記選択することと
を含む、前記方法。 - 前記1つ以上の新生抗原を前記患者について特定することが、前記患者についての新生抗原の前記セット中の、新生抗原のサブセットを選択することを含む、請求項1に記載の方法。
- 新生抗原の前記サブセットが、前記患者についての提示尤度の前記セットの中で最も高い提示尤度を有する新生抗原である、請求項2に記載の方法。
- 前記の患者の選択されたサブセット内の各患者を、前記患者について特定された前記1つ以上の新生抗原のうちの少なくとも1つを含む対応する新生抗原ワクチンを用いて治療することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記の患者の選択されたサブセット内の各患者について、前記患者について特定された前記1つ以上の新生抗原のうちの少なくとも1つに対して抗原特異的である1つ以上のT細胞またはT細胞受容体を特定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ以上の新生抗原を前記患者について特定することが、前記患者について特定された新生抗原のセット全体を選択することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記の患者の選択されたサブセット内の各患者にチェックポイント阻害剤治療を施すことをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 治療に適した患者のサブセットを選択することが、最小閾値よりも高い腫瘍変異負荷(TMB)を有する患者のサブセットを選択することを含み、ある患者のTMBが、その患者に関連付けられた新生抗原のセット内の新生抗原の数を示す、請求項1に記載の方法。
- 治療に適した患者のサブセットを選択することが、
最小閾値よりも高い有用性スコアを有する患者のサブセットを選択すること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記有用性スコアが、前記患者の新生抗原の前記特定されたサブセット内の各新生抗原についての提示尤度の総和である、請求項1に記載の方法。
- 前記有用性スコアが、前記患者について前記特定された1つ以上の新生抗原のうちの提示新生抗原の数が最小の閾値を上回る確率である、請求項1に記載の方法。
- 前記機械学習させた提示モデルが、
複数の試料のうちの少なくとも1つに存在するものとして特定された少なくとも1つのMHCアレルに結合したペプチドの存在を測定する質量分析によって得られた標識と、
訓練ペプチド配列を構成する複数のアミノ酸及び前記訓練ペプチド配列内におけるアミノ酸の位置のセットに関する情報を含む前記訓練ペプチド配列と、
前記訓練ペプチド配列に関連付けられた少なくとも1つのMHCアレルと
を含む、訓練データセットに少なくとも基づいて特定された複数のパラメータ;ならびに
前記ペプチド配列と前記複数のパラメータに基づいた前記提示尤度との間の関係を表す関数
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記訓練データセットが、
(a)単離されたペプチドの少なくとも1つについてのペプチド−MHC結合親和性の測定値に関連するデータ、及び
(b)単離されたペプチドの少なくとも1つについてのペプチド−MHC結合安定性の測定値に関連するデータ
のうちの少なくとも1つをさらに含む、請求項12に記載の方法。 - 数値的尤度の前記セットが、
(a)そのソースタンパク質配列内の、前記新生抗原コード化ペプチド配列に隣接するC末端配列、及び
(b)そのソースタンパク質配列内の、前記新生抗原コード化ペプチド配列に隣接するN末端配列
のうちの少なくとも1つを含む特性によってさらに特定される、請求項1に記載の方法。 - 提示尤度の前記セットが、RNA−seqまたは質量分析により測定される、前記対象の前記1つ以上のMHCアレルの少なくとも発現レベルによってさらに特定される、請求項1に記載の方法。
- 提示尤度の前記セットが、
(a)新生抗原の前記セット内の新生抗原と前記1つ以上のMHCアレルとの間の予測される親和性、及び
(b)前記新生抗原コード化ペプチド−MHC複合体の予測される安定性
のうちの少なくとも1つを含む特性によってさらに特定される、請求項1に記載の方法。 - 前記ペプチド配列を前記機械学習させた提示モデルに入力することが、
前記ペプチド配列の特定の位置の特定のアミノ酸に基づいて、MHCアレルが前記新生抗原を提示するかどうかを示す依存性スコアを、前記1つ以上のMHCアレルのそれぞれについて生成するために、前記機械学習させた提示モデルを各新生抗原の前記ペプチド配列に適用すること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記ペプチド配列を前記機械学習させた提示モデルに入力することが、
対応する新生抗原を対応するMHCアレルが提示する尤度を示す、対応するアレル毎尤度を、各MHCアレルについて生成するために、前記依存性スコアを変換すること;及び
前記新生抗原の提示尤度を生成するために、前記アレル毎尤度を組み合わせること
を含む、請求項17に記載の方法。 - 前記依存性スコアを変換することが、前記新生抗原の提示を、前記1つ以上のクラスMHCアレルにわたって相互排他的なものとしてモデル化する、請求項18に記載の方法。
- 前記ペプチド配列を前記機械学習させた提示モデルに入力することが、
提示尤度を生成するために、前記依存性スコアの組み合わせを変換すること
を含み、前記依存性スコアの組み合わせを変換することが、前記新生抗原の提示を、前記1つ以上のMHCアレル間で干渉するものとしてモデル化する、請求項17に記載の方法。
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