CN116194144A - 膦酰胺核苷酸类似物的前药及其药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了可用于治疗病毒感染诸如人免疫缺陷病毒(HIV)和/或乙型肝炎病毒(HBV)感染的化合物、组合物和方法。具体地，公开了膦酰胺核苷酸类似物的前药及其制备方法和作为治疗剂或预防剂的用途。

Description

膦酰胺核苷酸类似物的前药及其药物用途
相关申请的交叉引用
本申请根据美国35U.S.C.§119(e)要求2020年8月7日提交的美国临时申请号63/062,899的权益，该临时申请据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。
技术领域
公开了可用于治疗病毒感染诸如人免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。
背景技术
人类免疫缺陷病毒感染及相关疾病是世界范围内的一个主要公共健康问题。人类免疫缺陷病毒编码病毒复制所需的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。靶向逆转录酶的药物被广泛使用并且已经显示出有效性，特别是当与例如蛋白酶抑制剂和整合酶抑制剂组合使用时。目前尚无治愈HIV的方法，因此，受HIV影响的患者可能需要终生治疗。需要改进对HIV和其他病毒感染的治疗。
发明内容
本公开涉及核苷酸类似物逆转录酶抑制剂替诺福韦及其药学上可接受的盐的新型前药。在一些实施方案中，这些化合物可用于治疗HIV感染、抑制HIV逆转录酶的活性和/或减少HIV复制。在一些实施方案中，本文公开的化合物可有效对抗一系列已知的耐药HIV突变体。在一些实施方案中，本文公开的化合物具有使得它们可以以小于每天的频率例如以每周、每月或更长的间隔施用的性质。
在一个实施方案中，提供了具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004113422920000021
或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2独立地选自C1-12烷基、芳基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C3-7亚环烷基、C7-12螺环烷基、C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基、桥接C5-10双环烷基、桥接C5-10双环烷基-C1-4亚烷基、稠合C5-10双环烷基、C10-16二螺环烷基、C10-16二螺环烷基-
C1-4亚烷基、桥接C9-12三环烷基、桥接C9-12三环烷基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基-C3-7亚环烷基和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元至7元单环杂环基，其中每个C1-12烷基、芳基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C3-7亚环烷基、C7-12螺环烷基和C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Ra取代；
R3、R4、R5和R6独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代；或者任选地：
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的3元至6元饱和或部分不饱和碳环；并且R5和R6独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代；或者
R3和R4独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代；并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的3元至6元饱和或部分不饱和碳环；或者
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的3元至6元饱和或部分不饱和碳环；并且R5和R6与它们所连接的碳
原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的3元至6元饱和或部分不饱和碳环；
B是
Figure BDA0004113422920000031
R7是氢或R8；
Figure BDA0004113422920000032
R8a选自C1-12烷基、芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-C1-4烷基、-S-C(O)-C1-4烷基、
Figure BDA0004113422920000033
其中芳基和-C(O)-芳基任选地被一个或两个Rc取代；
每个Ra独立地选自C1-4烷基、卤代、C1-4卤代烷基和-O-C1-4烷基；
每个Rb独立地是C1-4烷基；
每个Rc独立地是C1-4烷基或-OC(O)-C1-4烷基；
m和n独立地是0或1；并且
p是0、1或2。
在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含用于在PBMC中维持治疗有效浓度的TFV-DP延长的时间段的手段，以及药学上可接受的赋形剂，其中用于在PBMC中维持治疗有效浓度的TFV-DP延长的时间段的手段是一种式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含用于在PHH中维持治疗有效浓度的TFV-DP延长的时间段的手段，以及药学上可接受的赋形剂，其中用于在PHH中维持治疗有效浓度的TFV-DP延长的时间段的手段是一种式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了一种试剂盒或制品，该试剂盒或制品包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及使用说明书。
在另一个实施方案中，提供了一种包含药物组合物和使用说明书的试剂盒或制品，该药物组合物包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗HIV感染的方法，该方法通过向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗HIV感染的方法，该方法通过向有需要的受试者施用包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种预防HIV感染的方法，该方法通过向处于HIV感染风险中的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了一种预防HIV感染的方法，该方法通过向处于HIV感染风险中的受试者施用包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗HBV感染的方法，该方法通过向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗HBV感染的方法，该方法通过向有需要的受试者施用包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种预防HBV感染的方法，该方法通过向处于HIV感染风险中的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了一种预防HBV感染的方法，该方法通过向处于HIV感染风险中的受试者施用包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗HIV感染的用途。
在另一个实施方案中，提供了包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于治疗HIV感染的用途。
在另一个实施方案中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗HIV感染的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗HIV感染的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗HBV感染的用途。
在另一个实施方案中，提供了包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于治疗HBV感染的用途。
在另一个实施方案中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗HBV感染的药物中的用途。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗HBV感染的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗HBV感染的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，提供了一种用于医学治疗的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了一种用于医学治疗的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐作为研究工具的用途。
在另一个实施方案中，提供了一种在治疗中使用式I化合物的方法。具体地，提供了一种治疗哺乳动物(例如，人)的HIV病毒增殖、治疗AIDS或延迟AIDS或ARC症状发作的方法，该方法包括向哺乳动物施用式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗哺乳动物(例如，人)的HIV病毒增殖、治疗AIDS或延迟AIDS或ARC症状发作的方法的包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种试剂盒或制品，该试剂盒或制品包含有效治疗或预防HIV感染的组合物；以及包括标签的包装材料，该标签指示该组合物可用于治疗或预防HIV感染。示例性组合物包含如本文所公开的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了一种抑制HIV复制的方法。该方法包括在抑制HIV复制的条件下将病毒暴露于有效量的式I化合物或其盐。
在另一个实施方案中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐抑制HIV逆转录酶的活性的用途。
在另一个实施方案中，提供了式I化合物或其盐抑制HIV复制的用途。其他实施方案可以在以下实施方案的详细描述中阐述，并且部分地可以从所要求保护的实施方案的描述中显而易见，或者可以通过实践来了解。这些可以通过说明书及其权利要求书中特别指出的方法和组合物来实现和获得。前述发明内容被理解为本文公开的一些实施方案的简要和一般概要，而不旨在以任何方式限制所附权利要求合法享有的范围或等同范围。
具体实施方式
在以下描述中，阐述某些特定细节以便提供对本文所公开的各种实施方案的透彻理解。然而，本领域的技术人员将理解，可在没有这些细节的情况下实践本文所公开的实施方案。在理解本公开被认为是要求保护的主题的例证而非旨在将所附权利要求限制为所示的具体实施方案的情况下，对若干实施方案进行以下描述。本公开通篇使用的标题仅是为了方便而提供的，而不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下例示的实施方案可与在任何其他标题下例示的实施方案组合。
定义
除非上下文另有要求，否则在本公开和权利要求书通篇中，词语“包括”及其变型诸如“包含”和“含有”应以开放、包含性的意义解释，即解释为“包括但不限于”。
本说明书通篇提及的“一个实施方案”或“实施方案”意指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本文公开的至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇的多处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，特定特征、结构或特性可以任何合适的方式组合。
与量结合使用的术语“约”或“大约”包括所述值并具有上下文所规定的含义(例如，包括与特定量的测量相关的误差程度)。
如本文所用，术语“施用”通常是指向受试者施用组合物以实现将组合物中的或包含在组合物中的药剂递送至目标部位或待治疗的部位。本领域普通技术人员将了解到在适当情况下可用于向受试者(例如人)施用的多种途径。例如，在一些实施方案中，施用可以是肠胃外的。在一些实施方案中，可以通过注射(例如肌内、静脉内或皮下注射)施用。在一些实施方案中，施用可以仅涉及单个剂量。在一些实施方案中，施用可以涉及施用固定数量的剂量。在一些实施方案中，施用可以涉及间歇性(例如，在时间上分开的多个剂量)和/或周期性(例如，由共同时间段分开的单个剂量)的给药。在一些实施方案中，施用可以涉及持续给药(例如，灌注)至少选定的时间段。
“烷基”是指直链或支链烃基团，该基团是饱和的，具有一至十二个碳原子(C1-12烷基)，在某些实施方案中具有一至八个碳原子(C1-8烷基)或一至六个碳原子(C1-6烷基)或一至四个碳原子(C1-4烷基)或五至八个碳原子(C5-8烷基)，并且该基团通过单键附接到分子的其余部分，该基团为例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、正戊基、己基、3-甲基己基、2-甲基己基等。
“亚烷基”是指直链或支链烃基团，该基团是饱和的，具有一至十二个碳原子(C1-12亚烷基)，在某些实施方案中具有一至八个碳原子(C1-8亚烷基)或一至六个碳原子(C1-6亚烷基)或一至四个碳原子(C1-4亚烷基)，并且它是二价的。示例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1-甲基亚乙基(-CH(CH3)CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、1-甲基亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-)、1,1-二甲基亚乙基(-C(CH3)2CH2-)和1,2-二甲基亚乙基(-CH(CH3)CH(CH3)-)。除非另有说明，否则定义丙烯和丁烯包括具有相同碳数的所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙烯也包括1-甲基乙烯，并且丁烯包括1-甲基丙烯、1,1-二甲基乙烯和1,2-二甲基乙烯。
“氨基”是指-NH2基团。
如本文所用的术语“抗病毒剂”旨在意指有效抑制病毒在受试者例如人中形成和/或复制的药剂(化合物或生物制剂)，包括但不限于干扰病毒在受试者例如人中形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的药剂。
“芳基”是指单个芳环或双环或多环。例如，芳基可具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基或具有约9至14个原子的邻位、螺环或桥接双环或多环基团，其中至少一个环是芳族的(例如，与一个或多个芳基或碳环稠合的芳基)。此类双环或多环可以任选地被双环或多环的任何碳环部分上的一个或多个(例如，1、2或3个)氧代基取代。应当理解，如上定义的双环或多环基团的连接点可以在环的任何位置，包括环的芳基或碳环部分。典型的芳基包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
“芳基亚烷基”是指与如本文所定义的芳基键合的如本文所定义的亚烷基。因此，芳基亚烷基的连接点是亚烷基。“芳基亚烷基”的亚烷基通常是1至6个碳原子(即，芳基C1-6亚烷基)。芳基亚烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。芳基亚烷基通常包含6至20个碳原子，例如，芳基亚烷基的亚烷基部分是一至六个碳原子，并且芳基部分是五至十四个碳原子。
“芳基亚环烷基”是指与如本文所定义的芳基键合的如本文所定义的亚环烷基。因此，芳基亚环烷基的连接点是亚环烷基。“芳基亚环烷基”的亚环烷基通常是3至7个碳原子(即，芳基C3-7亚环烷基)。
如本文所用，“双环烷基”是指具有指定数目碳原子和两个环的烃基，这些环可相对于彼此是桥接的、稠合的或螺环的。在某些实施方案中，双环烷基具有七至十二个碳原子、六至十二个碳原子、六至十个碳原子或五至十个碳原子，并且是饱和的并且通过单键与分子的其余部分连接。桥接的双环烷基将具有经由两个不相邻的共用原子连接的两个环。稠合的双环烷基将具有共用键连接的两个环。螺环的双环烷基(表示为“螺环烷基”)将具有经由单个共用原子连接的两个环。例如，二环庚基可以分别是桥接的二环庚基、稠合的二环庚基或螺环庚基，如下所例示的：
Figure BDA0004113422920000091
“桥接”是指本文所述的碳环或杂环结构，其在环中含有经由单个原子或二价基团连接的两个非相邻原子。示例性桥接双环化合物是双环[2.2.1]庚烷和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，如下所示：
Figure BDA0004113422920000092
桥接环结构可以是多环的(即，双环的、三环的等)。
如本文所用，术语“组合疗法”是指其中受试者同时接受两种或更多种治疗性或预防性方案(例如，两种或更多种治疗性或预防性药剂)的那些情况。在一些实施方案中，所述两个或更多个方案可以同时施用；在一些实施方案中，此类方案可以相继施用(例如，第一方案的所有“剂量”在施用任何剂量的第二方案之前施用)；在一些实施方案中，此类作用剂以重叠给药方案施用。在一些实施方案中，“施用”组合疗法可以涉及将一种或多种作用剂或者模式施用于接受该组合中的其他作用剂或者模式的受试者。为清楚起见，组合疗法不需要将各作用剂在单个组合物中一起施用(或甚至不必同时施用)，然而在一些实施方案中，两种或更多种作用剂或者它们的活性部分可以在组合的组合物中、或者甚至在组合的化合物(例如，作为单一化学复合物或共价实体的一部分)中一起施用。
前缀诸如“Cu-v”或“(Cu-Cv)”表示之后的基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”指示烷基基团具有一至六个碳原子。
“碳环”是指非芳族烃环，其具有三至十五个碳原子，在某些实施方案中具有三至十个碳原子或三至七个碳原子或三至六个碳原子，并且其是饱和的或部分不饱和的并且通过单键与分子的其余部分连接。碳环包括例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、1,3-环己二烯、1,4-环己二烯、环庚烷、环庚烯和环辛烷。
“环烷基”是指非芳族环烃基，其是饱和的，具有三至十五个碳原子(C3-15环烷基)，在某些实施方案中具有三至十个碳原子(C3-10环烷基)、三至七个碳原子(C3-7环烷基)、三至六个碳原子(C3-6环烷基)或五至其个碳原子(C5-7环烷基)，并且其通过单键与分子的其余部分连接。环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用的“亚环烷基”是指具有通过从母体环烷烃的两个相同或不同碳原子去除两个氢原子衍生的两个一价基团中心的非芳族环烃基(即，它是二价的)。因此，环丁烯基团包括：
Figure BDA0004113422920000101
亚环烷基团可具有三至十五个碳原子、三至十个碳原子、三至七个碳原子或三至六个碳原子。如本文所用，亚环烷基可以是饱和或部分不饱和的。亚环烷基包括例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、1,3-亚环己二烯基、1,4-亚环己二烯基、亚环庚基、亚环庚烯基和亚环辛基。
如本文所用，术语“剂型”是指用于向受试者施用的活性剂(例如，治疗剂、预防剂或诊断剂)的物理离散单位。通常，每个这种单元均含有预定数量的活性剂。在一些实施方案中，这种数量是适用于根据已经被确定为当施用于相关群体时与期望或有益结果相关的给药方案施用的单位剂量(或其整个部分)(即，用预防性或治疗性给药方案)。本领域普通技术人员理解，施用于特定受试者的组合物或药剂的总量由一名或多名主治医师确定，并且可能涉及多种剂型的施用。
“稠合的”是指本文所述的含有经由两个相邻原子连接的碳环、杂环、芳族环和/或杂芳族环的环结构。例如，下文描述的双环化合物分别包括与环己烷稠合的环丙烷、与苯稠合的吡咯烷和与呋喃稠合的噻吩：
Figure BDA0004113422920000111
稠合环结构可以是多环的(即，双环的、三环的等)。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟和碘。
“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢原子各自被卤代取代基替代。例如，C1-6卤代烷基是这样的C1-6烷基，其中一个或多个氢原子已被卤代取代基替代。这样的范围包括烷基上的一个卤代取代基以完成烷基的卤化。示例性卤代烷基包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“杂环基”或“杂环”是指具有三至十五个原子的非芳族基团或环，其中一至六个原子是选自氮、氧和硫的杂原子并且通过单键与分子的其余部分连接。在某些实施方案中，“杂环基”具有三至十个原子，其中一至四个原子是选自氮、氧和硫的杂原子，或者具有三至七个原子，其中一至两个原子是选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可任选地被季铵化。如本文所用，除非另外指明，否则“杂环基”或“杂环”是指饱和的环，例如，在一些实施方案中，“杂环基”或“杂环”在指定的情况下是指饱和或部分饱和的环。这种杂环基的示例包括但不限于二氧戊环基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。
“羟基”是指-OH基团。
如本文所用的术语“HIV复制抑制剂”旨在意指能够在宿主细胞中(无论体外、离体还是体内)降低或消除HIV复制的能力的药剂。
如本文所用的术语“HBV复制抑制剂”旨在意指能够在宿主细胞中(无论体外、离体还是体内)降低或消除HBV复制的能力的药剂。
“哺乳动物”包括人以及家畜(诸如实验室动物和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔))和非家畜(诸如野生动物等)。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况没有发生的实例。例如，“任选地被取代的杂环基”意指杂环基可被取代或可不被取代，并且该描述包括取代的杂环基和没有取代的杂环基。
“氧代基”是指＝O取代基。
“药物组合物”是指本文所公开的实施方案的化合物和本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如，人)的介质的制剂。这种介质包括所有药学上可接受的赋形剂。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂或与药物组合物的药理学活性成分组合配制并且与制剂的其他成分相容且适用于人或家畜而无不当毒性、刺激、过敏反应等的其他药理学无活性物质。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指适合用于药物上下文中的这种化合物的盐，即，在合理的医学判断范围内，适合用于与人和/或动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在Journal of Pharmaceutical Sciences.S.M.Berge等人,J.Pharma.Sci.,66:119(1977)中详细描述了几种药学上可接受的盐。
本文所公开的化合物的“药学上可接受的盐”的示例包括衍生自适当碱诸如碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和NX4 +(其中X为C1-4烷基)的盐。氮原子或氨基基团的药学上可接受的盐包括例如以下项的盐：有机羧酸，诸如乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、丁酸、樟脑酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、甲酸、己酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、丙二酸、苹果酸、扁桃酸、羟乙磺酸、乳糖酸、烟碱酸、草酸、双羟萘酸、果胶酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、磺胺酸、酒石酸、十一烷酸和琥珀酸；有机磺酸，诸如甲磺酸、乙磺酸、樟脑磺酸、均三甲苯磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和2-萘磺酸；以及无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和氨基磺酸。羟基基团的化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子诸如Na+和NX4 +(其中X独立地选自H或C1-4烷基基团)的组合。
对于治疗用途，本文所公开的化合物的活性成分的盐通常将是药学上可接受的，即它们是衍生自生理学上可接受的酸或碱的盐。然而，药学上不可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或纯化式I化合物或本文所公开的实施方案的另一种化合物。所有盐(无论是否衍生自生理学上可接受的酸或碱)都在本文所公开的实施方案的范围内。
金属盐通常通过使金属氢氧化物与根据本文所公开的实施方案的化合物反应来制备。以这种方式制备的金属盐的示例是含有Li+、Na+和K+的盐。溶解性较低的金属盐可以通过添加合适的金属化合物从溶解性较高的盐的溶液中沉淀出来。
另外，盐可由某些有机酸和无机酸(例如，HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸)与碱性中心(通常为胺)的酸加成形成。最后，应当理解，本文的组合物包含未离子化形式以及两性离子形式的本文所公开的化合物。
“预防”(“prevention”或“preventing”)意指任何导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，组合物可施用于处于患有疾病或病症的风险中的受试者(包括人)。如本文所用，术语“预防”涵盖在个体暴露于HIV或HBV之前或之后，但在出现HIV感染或HBV感染的症状之前和/或在血液中检测到病毒之前施用根据本文所公开的实施方案的化合物、组合物或药学上可接受的盐。该术语还指预防疾病症状出现和/或预防病毒在血液中达到可检测水平。该术语包括暴露前预防(PrEP)以及暴露后预防(PEP)和事件驱动或“按需”预防。该术语还指通过在分娩前向母亲施用和在生命的前几天内向小孩施用来预防HIV从母亲到婴儿的围产期传播。该术语还指预防HIV通过血液输注的传播。
“螺”或“螺环”是指本文所述的环结构，其具有经由单个共用原子(该原子表示螺原子)连接的两个环结构，每个环结构可以是碳环的或杂环的。因此，“螺环”是指螺环烷基或螺杂环烷基。“二螺”或“二螺环”是指本文所述的环结构，其具有经由两个螺原子连接的三个环结构，每个环结构可以是碳环的或杂环的。
“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开设想了各种立体异构体和它们的混合物，并且包括“对映体”，其是指分子彼此为不可重叠的镜像的两个立体异构体。在本文公开的任何实施方案中，本文公开的化合物可以是其立体异构体的形式。
如本文所用，术语“受试者”是指生物体，通常为哺乳动物(例如，人)。在一些实施方案中，人类受试者是成人、青少年或儿科受试者。在一些实施方案中，受试者患有相关疾病或病症。在一些实施方案中，受试者易患疾病或病症。在一些实施方案中，受试者显示疾病或病症的一种或多种症状或特征。在一些实施方案中，受试者不显示疾病或病症的任何症状或特征。在一些实施方案中，受试者是具有疾病或病症的易感性或风险的一个或多个特征特性的人。在一些实施方案中，受试者是患者。在一些实施方案中，受试者是被施用和/或已经被施用诊断和/或治疗和/或预防的个体。
如本文所用，“治疗有效量”是产生其所施用的所需效果的量。在一些实施方案中，术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”意指当根据治疗性给药方案施用于患有或易患疾病和/或病症的群体时足以治疗该疾病和/或病症的量。在一些实施方案中，治疗有效量是降低疾病或病症的一种或多种症状的发病率和/或严重性、稳定疾病或病症的一种或多种特征和/或延迟疾病或病症的一种或多种症状的发作的量。本领域普通技术人员将理解，术语“治疗有效量”实际上不需要在特定个体中实现成功治疗。相反，治疗有效量可以是当施用于需要这种治疗的患者时在大量受试者中提供特定所需药理学反应的量。在一些实施方案中，提及治疗有效量可以是指在一种或多种特定组织(例如，受疾病或病症影响的组织)或流体(例如，血液、唾液、血清、汗液、泪液、尿液等)中测量的量。本领域普通技术人员将理解，在一些实施方案中，治疗有效量可以以单剂量配制和/或施用。在一些实施方案中，治疗有效量可以以多个剂量配制和/或施用，例如，作为给药方案的一部分。
“治疗”(“treatment”或“treating”)是用于获得包括临床结果的有益或期望结果的方法。有益或期望的临床结果包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种临床症状的发展(例如，稳定疾病或病症，预防或延迟疾病或病症的恶化或进展，和/或预防或延迟扩散(例如，疾病或病症的转移)；和/或c)缓解疾病，即导致临床症状的消退(例如，改善疾病状态、提供疾病或病症的部分或总体缓解、增强另一种药物的效果、延迟疾病的进展、增加生活质量和/或延长生存期)。如本文所用，术语“治疗”涵盖施用根据本文所公开的实施方案的化合物、组合物或药学上可接受的盐以减轻或消除HIV感染或HBV感染的症状，和/或降低有需要的受试者中的病毒载量。在一些实施方案中，受试者是患者。
如本文所用，“三环烷基”是指具有指定数目碳原子和三个环的烃基，这些环可相对于彼此是桥接的、稠合的、螺环的或它们的组合。在某些实施方案中，三环烷基具有十至十六个碳原子或九至十二个碳原子，并且是饱和的并且通过单键与分子的其余部分连接。例如，三环癸基可以分别是桥接的三环癸基、稠合的三环癸基、二螺环癸基或混合的(例如，桥接-稠合的)三环癸基，如下所示：
Figure BDA0004113422920000151
本文公开的实施方案还意在涵盖通过具有被具有不同原子质量或质量数的原子替代的一个或多个原子而被同位素标记的式I的所有药学上可接受的化合物。可以掺入到所公开的化合物中的同位素的示例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。在某些实施方案中，这些放射性标记的化合物可用于通过表征例如作用位点或模式或者对药理学上重要的作用位点的结合亲和力来帮助确定或测量化合物的有效性。某些同位素标记的式I化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)，由于它们易于掺入和现成的检测手段，对于该目的特别有用。
在某些实施方案中，用较重同位素诸如氘(即2H)取代可能由于代谢稳定性更高而提供某些治疗优势。例如，可增加体内半衰期或者可降低剂量需求。因此，在一些情况下，较重同位素可能是优选的。
用正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N取代可以用于正电子发射断层显像(PET)研究，以检查底物受体占用率。同位素标记的式I化合物通常可通过本领域技术人员已知的技术来制备，或通过与如下文所列的实施例中描述的那些方法类似的方法，使用适当的同位素标记试剂代替先前采用的非标记试剂来制备。
本文提供的方法，组合物、试剂盒和制品使用或包括化合物(例如，式I化合物)或其药学上可接受的盐，其中与碳原子连接的1至n个氢原子可被氘原子或D取代，其中n是分子中氢原子的数量。如本领域已知的，氘原子为氢原子的非放射性同位素。此类化合物会增加对代谢的抗性，因此当施用于哺乳动物时可用于增加化合物或其药学上可接受的盐的半衰期。参见Allen B.Foster,Deuterium Isotope Effects in Studies of DrugMetabolism,5Trends Pharmacol.Sci.524,524-27(1984)。此类化合物可以通过本领域已知的手段合成，例如通过采用其中一个或多个氢原子已被氘替代的起始材料。
本文所公开的实施方案还意在涵盖所公开的化合物的体内代谢产物。此类产物可例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程产生。因此，本文所公开的实施方案包括通过包括向哺乳动物施用根据本文所公开的实施方案的化合物持续足以产生其代谢产物的一段时间的过程而产生的化合物。此类产物通常通过向动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)以可检测剂量施用根据本文所公开的实施方案的放射性标记的化合物从而允许足够的时间发生代谢并从尿液、血液或其他生物样本中分离其转化产物来鉴定。
本文所公开的实施方案的化合物或它们的药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-的其他立体异构形式。本公开意在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋、非消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用诸如色谱法和分级结晶的方法来拆分。用于制备/分离单独的对映体的技术包括从合适的光学纯前体手性合成或者使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则旨在化合物包括E和Z几何异构体。同样，还旨在包括所有互变异构形式。
化合物
本文提供了用作抗HIV剂或抗HBV剂的化合物、包含此类化合物(任选地与一种或多种(例如，两种、三种或四种)附加治疗剂组合)的药物组合物，以及使用此类化合物和组合物的方法。本文所述的所有化合物实施方案包括其任何药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物。
在一个实施方案中，提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004113422920000171
其中
R1和R2独立地选自C1-12烷基、芳基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C3-7亚环烷基、C7-12螺环烷基、C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基、桥接C5-10双环烷基、桥接C5-10双环烷基-C1-4亚烷基、稠合C5-10双环烷基、C10-16二螺环烷基、C10-16二螺环烷基-C1-4亚烷基、桥接C9-12三环烷基、桥接C9-12三环烷基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基-C3-7亚环烷基和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元至7元单环杂环基，其中每个C1-12烷基、芳基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C3-7亚环烷基、C7-12螺环烷基和C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Ra取代；
R3、R4、R5和R6独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代；或者任选地：
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的3元至6元饱和或部分不饱和碳环；并且R5和R6独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代；或者
R3和R4独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代；并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的3元至6元饱和或部分不饱和碳环；或者
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的3元至6元饱和或部分不饱和碳环；并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的3元至6元饱和或部分不饱和碳环；
B是
Figure BDA0004113422920000181
R7是氢或R8；
R8是-L1-(L2)m-(L3)n-R8a；
L1选自键、-C(O)-和-C(O)O-；
L2是C1-6亚烷基；
L3是-C(O)O-或
Figure BDA0004113422920000182
/>
R8a选自C1-12烷基、芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-C1-4烷基、-S-C(O)-C1-4烷基、
Figure BDA0004113422920000191
其中芳基和-C(O)-芳基任选地被一个或两个Rc取代；
每个Ra独立地选自C1-4烷基、卤代、C1-4卤代烷基和-O-C1-4烷基；
每个Rb独立地是C1-4烷基；
每个Rc独立地是C1-4烷基或-OC(O)-C1-4烷基；
m和n独立地是0或1；并且
p是0、1或2。
在式I化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，B是
Figure BDA0004113422920000192
在一些实施方案中，B是/>
Figure BDA0004113422920000193
在一些实施方案中，式I化合物是式(II)化合物：
Figure BDA0004113422920000194
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如式I中所定义。
在一些实施方案中，式I化合物是式(III)化合物：
Figure BDA0004113422920000201
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式I中所定义。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1和R2独立地选自C1-8烷基、芳基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C3-7亚环烷基、C7-12螺环烷基、C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基、桥接C5-10双环烷基、桥接C5-10双环烷基-C1-4亚烷基、稠合C5-10双环烷基、C10-16二螺环烷基、C10-16二螺环烷基-C1-4亚烷基、桥接C9-12三环烷基、桥接C9-12三环烷基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基-C3-7亚环烷基和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元至7元单环杂环基，其中每个C1-8烷基、芳基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C3-7亚环烷基、C7-12螺环烷基和C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Ra取代，其中Ra如上文所定义。在一些实施方案中，R1和R2独立地选自C1-8烷基、芳基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C3-7亚环烷基、C7-12螺环烷基、C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基、桥接C5-10双环烷基-C1-4亚烷基、稠合C5-10双环烷基、C10-16二螺环烷基-C1-4亚烷基、桥接C9-12三环烷基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基-C3-7亚环烷基和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元至7元单环杂环基，其中每个C1-8烷基、芳基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C3-7亚环烷基、C7-12螺环烷基和C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Ra取代，其中Ra如上文所定义。在一些实施方案中，R1和R2独立地选自C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、C7-12螺环烷基、C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基和桥接C5-10双环烷基-C1-4亚烷基，其中每个C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、C7-12螺环烷基和C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Ra取代，其中Ra如上文所定义。在一些实施方案中，R1和R2独立地选自C5-8烷基、C5-7环烷基、C5-7环烷基-C1-4亚烷基、C7-9螺环烷基、C7-9螺环烷基-C1-4亚烷基和桥接C5-7双环烷基-C1-4亚烷基，其中每个C5-8烷基、C5-7环烷基、C5-7环烷基-C1-4亚烷基、C7-9螺环烷基、C7-9螺环烷基-C1-4亚烷基和桥接C5-7双环烷基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Ra取代，其中Ra如上文所定义。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1和R2不同。在一些实施方案中，R1和R2相同。在一些实施方案中，R1和R2相同并且选自C1-8烷基、芳基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C3-7亚环烷基、C7-12螺环烷基、C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基、桥接C5-10双环烷基-C1-4亚烷基、稠合C5-10双环烷基、C10-16二螺环烷基-C1-4亚烷基、桥接C9-12三环烷基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基-C3-7亚环烷基和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元至7元单环杂环基，其中每个C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、C7-12螺环烷基和C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Ra取代，其中Ra如上文所定义。在一些实施方案中，R1和R2相同并且选自C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、C7-12螺环烷基、C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基和桥接C5-10双环烷基-C1-4亚烷基，其中每个C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、C7-12螺环烷基和C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Ra取代，其中Ra如上文所定义。在一些实施方案中，R1和R2相同并且选自C3-7环烷基-C1-4亚烷基、C7-12螺环烷基、C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基和桥接C5-10双环烷基-C1-4亚烷基，其中每个C3-7环烷基-C1-4亚烷基、C7-12螺环烷基和C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Ra取代，其中Ra如上文所定义。在一些实施方案中，R1和R2相同并且选自C1-8烷基和C3-7环烷基，其中每个C1-8烷基和C3-7环烷基任选被一至三个Ra取代，其中Ra如上文所定义。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1和R2独立地选自
Figure BDA0004113422920000211
Figure BDA0004113422920000212
Figure BDA0004113422920000221
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0004113422920000222
/>
Figure BDA0004113422920000223
Figure BDA0004113422920000231
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2选自
Figure BDA0004113422920000232
/>
Figure BDA0004113422920000233
Figure BDA0004113422920000241
在一些实施方案中，R1和R2相同并且选自
Figure BDA0004113422920000243
/>
Figure BDA0004113422920000244
Figure BDA0004113422920000251
Figure BDA0004113422920000252
在一些实施方案中，R1和R2相同并且选自/>
Figure BDA0004113422920000253
Figure BDA0004113422920000254
在一些实施方案中，R1和R2相同并且选自
Figure BDA0004113422920000255
在一些实施方案中，R1和R2相同并且选自/>
Figure BDA0004113422920000256
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3、R4、R5和R6独立地选自C1-3烷基、C3-5环烷基和芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-3烷基、C3-5环烷基和芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代，其中Rb如上文所定义。在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6独立地选自甲基、乙基、环丙基和苄基，其中每个甲基、乙基、环丙基和苄基任选地被一至三个Rb取代，其中Rb如上文所定义。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3和R5相同。在一些实施方案中，R3和R5均是甲基。在一些实施方案中，R3和R5均是乙基。在一些实施方案中，R3和R5均是环丙基。在一些实施方案中，R3和R5均是苄基。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4和R6相同。在一些实施方案中，R4和R6均是乙基或者均是苄基。在一些实施方案中，R4和R6均是甲基。在一些实施方案中，R4和R6均是乙基。在一些实施方案中，R4和R6均是环丙基。在一些实施方案中，R4和R6均是苄基。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3和R4相同。在一些实施方案中，R3和R4均是甲基。在一些实施方案中，R3和R4均是乙基。在一些实施方案中，R3和R4均是环丙基。在一些实施方案中，R3和R4均是苄基。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5和R6相同。在一些实施方案中，R5和R6均是甲基。在一些实施方案中，R5和R6均是乙基。在一些实施方案中，R5和R6均是环丙基。在一些实施方案中，R5和R6均是苄基。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的3元至5元饱和或部分不饱和碳环；并且R5和R6独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代，其中每个Rb如上文所定义。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环或环丁烷环，其中所述环丙烷环或所述环丁烷环任选地被一至三个Rb取代，其中每个Rb如上文所定义。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的环丙烷环。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的环丁烷环。在一些实施方案中，环丙烷环或环丁烷环是未取代的。在一些实施方案中，环丙烷环或环丁烷环被一个Rb取代。在一些实施方案中，环丙烷环或环丁烷环被两个Rb取代。在一些实施方案中，环丙烷环或环丁烷环被三个Rb取代。在一些实施方案中，R5和R6独立地选自C1-3烷基、C3-5环烷基和芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代。在一些实施方案中，R5和R6独立地选自甲基、乙基、环丙基和苄基，其中每个甲基、乙基、环丙基和苄基任选地被一至三个Rb取代。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环或环丁烷环，其中该环丙烷环或环丁烷环任选地被一至三个Rb取代，并且R5和R6独立地选自甲基、乙基、环丙基和苄基，其中每个甲基、乙基、环丙基和苄基任选地被一至三个Rb取代。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3和R4独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代；并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的3元至5元饱和或部分不饱和碳环，其中Rb如上文所定义。在一些实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环或环丁烷环，其中所述环丙烷环或所述环丁烷环任选地被一至三个Rb取代，其中每个Rb如上文所定义。在一些实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的环丙烷环。在一些实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的环丁烷环。在一些实施方案中，环丙烷环或环丁烷环是未取代的。在一些实施方案中，环丙烷环或环丁烷环被一个Rb取代。在一些实施方案中，环丙烷环或环丁烷环被两个Rb取代。在一些实施方案中，环丙烷环或环丁烷环被三个Rb取代。在一些实施方案中，R3和R4独立地选自C1-3烷基、C3-5环烷基和芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代。在一些实施方案中，R3和R4独立地选自甲基、乙基、环丙基和苄基，其中每个甲基、乙基、环丙基和苄基任选地被一至三个Rb取代。在一些实施方案中，R3和R4独立地选自甲基、乙基、环丙基和苄基，其中每个甲基、乙基、环丙基和苄基任选地被一至三个Rb取代；并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环或环丁烷环，其中所述环丙烷环或所述环丁烷环任选地被一至三个Rb取代。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的3元至5元饱和或部分不饱和碳环；并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的3元至5元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环或环丁烷环，其中所述环丙烷环或所述环丁烷环任选地被一至三个Rb取代；并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环或环丁烷环，其中所述环丙烷环或所述环丁烷环任选地被一至三个Rb取代，其中每个Rb如上文所定义。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的环丙烷环。在一些实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的环丁烷环。在一些实施方案中，R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环丁烷环。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的环丙烷环，并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的环丙烷环。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的环丙烷环，并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的环丁烷环。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的环丁烷环，并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的环丙烷环。在一些实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的环丁烷环，并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的环丁烷环。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Rb独立地是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，每个Rb独立地是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，每个Rb独立地是甲基或乙基。在一些实施方案中，每个Rb是甲基。在一些实施方案中，每个Rb是乙基。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3、R4、R5和R6相同。在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6各自是C1-3烷基、C3-5环烷基或芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-3烷基、C3-5环烷基或芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代，其中Rb如上文所定义。在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6各自是甲基、乙基、环丙基或苄基，其中每个甲基、乙基、环丙基或苄基任选地被一至三个Rb取代，其中Rb如上文所定义。在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6各自是甲基或环丙基。在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6各自是甲基。在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6各自是乙基。在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6各自是环丙基。在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6各自是苄基。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是氢。在一些实施方案中，R7是R8。
在式I、II或III的化合物的一些实施方案中，R8是-L1-L2-L3-R8a。在一些实施方案中，R8是-L1-(L3)n-R8a。在一些实施方案中，R8是-L1-(L2)m-R8a。在一些实施方案中，R8是-L1-L3-R8a。在一些实施方案中，R8是-L1-L2-R8a。在一些实施方案中，R8是-L1-R8a。在一些实施方案中，R8是R8a。在一些实施方案中，R8选自
Figure BDA0004113422920000291
Figure BDA0004113422920000292
/>
Figure BDA0004113422920000301
Figure BDA0004113422920000302
在一些实施方案中，R8选自
Figure BDA0004113422920000303
/>
Figure BDA0004113422920000311
Figure BDA0004113422920000312
在一些实施方案中，R8选自
Figure BDA0004113422920000313
/>
Figure BDA0004113422920000321
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，L1是键。在一些实施方案中，L1是-C(O)-。在一些实施方案中，L1是-C(O)O-。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，L2选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-。在一些实施方案中，L2选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-和-CH2-C(CH3)2-CH2-CH2-。在一些实施方案中，L2是-CH2-。在一些实施方案中，L2是-CH2-CH2-。在一些实施方案中，L2是-CH2-CH2-CH2-。在一些实施方案中，L2是-CH2-C(CH3)2-。在一些实施方案中，L2是-CH2-C(CH3)2-CH2-。在一些实施方案中，L2是-CH2-CH2-C(CH3)2-。在一些实施方案中，L2是-CH2-C(CH3)2-CH2-CH2-。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，L3是-C(O)O-。在一些实施方案中，L3是
Figure BDA0004113422920000322
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8a选自C1-12烷基、芳基、-C(O)-C1-4烷基、-S-C(O)-C1-4烷基、
Figure BDA0004113422920000331
和/>
Figure BDA0004113422920000332
其中芳基任选地被一个或两个Rc取代。在一些实施方案中，R8a选自C1-8烷基、芳基、-C(O)-C1-4烷基、-S-C(O)-C1-4烷基、/>
Figure BDA0004113422920000333
其中芳基任选地被一个或两个Rc取代。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Ra独立地选自C1-4烷基、卤代和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-4烷基。在一些实施方案中，每个Ra独立地是卤代。在一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，每个Ra独立地是-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，每个Ra独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、甲氧基和三氟甲基。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Rb独立地是甲基或乙基。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Rc独立地是C1-4烷基。在一些实施方案中，每个Rc独立地是-OC(O)-C1-4烷基。在一些实施方案中，每个Rc独立地是甲基或-OC(O)-甲基。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，m和n均是0。在一些实施方案中，m是0并且n是1。在一些实施方案中，m是1并且n是0。在一些实施方案中，m和n均是1。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，p是0或2。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1和R2相同并且R3、R4、R5和R6相同。在一些实施方案中，R1和R2相同并且R3、R4、R5和R6各自是甲基或环丙基。在一些实施方案中，R1和R2相同并且R3、R4、R5和R6各自是环丙基。在一些实施方案中，R1和R2相同并且R3、R4、R5和R6各自是甲基。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是氢并且R1和R2相同。
在一些实施方案中，R7是氢并且R3、R4、R5和R6相同。在一些实施方案中，R7是氢并且R3、R4、R5和R6各自是甲基或环丙基。在一些实施方案中，R7是氢并且R3、R4、R5和R6各自是环丙基。在一些实施方案中，R7是氢并且R3、R4、R5和R6各自是甲基。
在式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是氢，R1和R2相同，并且R3、R4、R5和R6相同。在一些实施方案中，R7是氢，R1和R2相同，并且R3、R4、R5和R6各自是甲基或环丙基。在一些实施方案中，R7是氢，R1和R2相同，并且R3、R4、R5和R6各自是环丙基。在一些实施方案中，R7是氢，R1和R2相同，并且R3、R4、R5和R6各自是甲基。
在一些实施方案中，式I或II的化合物是式(IV)的化合物：
Figure BDA0004113422920000341
或其药学上可接受的盐，其中R1和R2如式I中所定义。
在式IV化合物的一些实施方案中，R1和R2不同。在一些实施方案中，R1和R2相同。
在一些实施方案中，式I或III的化合物是式(V)的化合物：
Figure BDA0004113422920000351
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R7和R8如上文所定义。
在式V化合物的一些实施方案中，R1和R2不同。在一些实施方案中，R1和R2相同。在一些实施方案中，R7是H。在一些实施方案中，R7是R8。
在一些实施方案中，这些化合物具有下式：
Figure BDA0004113422920000352
/>
Figure BDA0004113422920000361
/>
Figure BDA0004113422920000371
/>
Figure BDA0004113422920000381
/>
Figure BDA0004113422920000391
Figure BDA0004113422920000401
/>
Figure BDA0004113422920000402
其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，这些化合物具有下式：
Figure BDA0004113422920000403
当任何变量是不对称的二价基团时，除非另有说明，否则旨在涵盖该基团的两个取向。例如，当L3是-C(O)O-时，包括-C(O)O-的两个取向(即，当R8是-L1-L3-R8a时，包括-L1-C(O)O-R8a和-L1-OC(O)-R8a两者)，或者当L2是-CH2-CH2-C(CH3)2-时，包括-CH2-CH2-C(CH3)2-的两个取向(即，当R8是-L1-L2-R8a时，包括-L1-CH2-CH2-C(CH3)2-R8a和-L1-C(CH3)2-CH2-CH2-R8a两者)。
应当理解，如上所述的式I、II、III、IV和V中任一种的化合物的任何实施方案和如上所述的式I、II、III、IV和V的化合物中的本文所述的任何特定基团或取代基(例如，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8以及它们的取代基)可独立地与式I、II、III、IV和V中任一种的化合物的其他实施方案和/或取代基组合，以形成上文未具体阐述的实施方案。此外，在对于特定实施方案和/或权利要求中的任何特定R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8基团未列出取代基的列表的情况下，应当理解，每个单独的取代基可从特定实施方案和/或权利要求中删除，并且剩余取代基的列表将被认为在本文公开的实施方案的范围内。
式I、II、III、IV和V的化合物或其药学上可接受的盐是前药，其中前部分在细胞内环境中被快速切割产生替诺福韦(TFV)。在一些实施方案中，式I、II、III、IV和V的化合物或其药学上可接受的盐适用于长效制剂。对于某些患者，例如获得医疗保健有困难或受限的患者，坚持每日口服治疗或预防方案以治疗或预防病毒感染(例如，HIV感染)可能具有挑战性。提供用于缓慢释放的有利的药物或物理化学性质(例如，改善的效力、长效药代动力学、降低的溶解度、增强的血浆稳定性和/或其他性质)的药物可以降低施用频率并且可以提供更好的患者依从性。此类改善又可以优化药物暴露并限制耐药性的出现。
不希望受理论的束缚，据信，式I、II、III、IV和V的化合物或其药学上可接受的盐的低溶解度可以导致后化合物在肌内或皮下施用后缓慢释放并维持药理学活性剂替诺福韦二磷酸盐(TFV-DP)的细胞内水平，使它们能够在相关细胞类型中维持TFV-DP的治疗有效浓度延长的时间段，并可用作治疗或预防病毒感染的持久或长效剂。安全有效的长效可注射制剂的难溶性前药的开发在Remenar,Mol.Pharmaceutics 2014,11,1739-1749中进行了讨论。
药物组合物
在一些实施方案中，本公开提供了包含本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含一种、两种、三种或四种附加治疗剂，如下文更充分阐述的。
在一些实施方案中，在一个变型中，包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物不包含影响活性成分代谢速率的药剂。因此，应当理解，在一个方面，包含本公开的化合物的组合物不包含将影响(例如，减缓、阻碍或阻滞)本公开的化合物或与本公开的化合物分开、依次或同时施用的任何其他活性成分的代谢的药剂。还应当理解，本文在一个方面详述的方法、试剂盒、制品等中的任一者不包含将影响(例如，减缓、阻碍或阻滞)本公开的化合物或与本公开的化合物分开、依次或同时施用的任何其他活性成分的代谢的药剂。
在一些实施方案中，上述药物组合物用于人或动物。
本公开还包括作为药学上可接受的组合物的单一活性成分施用的本公开的化合物，该活性成分可通过本领域已知的常规方法制备，例如，通过将活性成分结合到药学上可接受的、治疗上惰性的有机和/或无机载体或赋形剂上，或通过将活性成分与它们混合。
在一个方面，本文提供了本公开的化合物作为与已知药物中其他活性成分具有协同作用的第二或其他活性成分的用途，或将本公开的化合物与此类药物一起施用。
治疗方法
HIV感染
本公开提供了治疗和/或预防受试者的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法。在一些实施方案中，治疗和/或预防受试者的HIV感染的方法包括向受试者施用本文提供的组合物。在一些实施方案中，该方法用于治疗和/或预防HIV-1感染。在一些实施方案中，该方法用于治疗和/或预防HIV-2感染。
在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的HIV感染的方法包括向受试者施用本文提供的组合物。在一些这样的实施方案中，受试者是HIV阳性的。在一些这样的实施方案中，受试者具有未知的HIV状态。在一些这样的实施方案中，受试者不是HIV阴性的。
在一些实施方案中，预防处于HIV感染风险的受试者的HIV感染的方法包括向受试者施用本文提供的组合物。在一些这样的实施方案中，受试者是HIV阴性的。在一些实施方案中，受试者处于获得HIV感染的风险中。
在一些实施方案中，提供的组合物与一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合，这些附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、Nef抑制剂、潜伏期逆转剂、HIV bNAb、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、HIV疫苗、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HIV抗原的嵌合T细胞受体、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物以及它们的组合。
在一些实施方案中，提供的组合物与一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合，这些附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、Nef抑制剂、潜伏期逆转剂、HIV bNAb、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、HIV疫苗、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HIV抗原的嵌合T细胞受体、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物以及它们的组合。
在一些实施方案中，提供的组合物与一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合，这些附加治疗剂选自度鲁特韦、卡博特韦、依斯拉韦、地瑞拉韦、比卡格韦、依斯沙韦林、利匹韦林和来那卡帕韦，以及它们的组合。
HBV感染
本公开提供了治疗和/或预防受试者的乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法。在一些实施方案中，治疗和/或预防受试者的HBV感染的方法包括向受试者施用本文提供的组合物。
在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的HBV感染的方法包括向受试者施用本文提供的组合物。
在一些实施方案中，预防处于HBV感染风险的受试者的HIV感染的方法包括向受试者施用本文提供的组合物。在一些这样的实施方案中，受试者处于获得HBV感染的风险中。
在一些实施方案中，提供的组合物与一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合，这些附加治疗剂选自HBV组合药物、HBV疫苗、HBV聚合酶抑制剂、HBV衣壳调节剂、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、干扰素α受体配体、干扰素α、干扰素λ、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、HBV X蛋白(HBx)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原(HBeAg)抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HBV抗原或肽的嵌合T细胞受体、CAR-T细胞疗法、胸腺素激动剂、视黄酸诱导基因1刺激物、NOD2刺激物、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-加双氧酶(IDO1)途径抑制剂、抗OX40、抗CD40、抗CD160、HBV基因编辑物、PAPD5/PAPD7抑制剂、ZCCHC14抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、表观遗传调节剂、三级淋巴聚集物的诱导剂、IAP/XIAP的拮抗剂、核酸聚合物(例如，NAP和STOPS)、脂质代谢或运输的调节剂、精氨酸酶抑制剂和用于治疗HBV的其他药物以及它们的组合。
在一些实施方案中，提供的组合物与一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合，这些附加治疗剂选自阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定和来那卡帕韦，以及它们的组合。
在一些实施方案中，提供的组合物与一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合，这些附加治疗剂选自阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定和来那卡帕韦。
HIV组合疗法
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗HIV感染的方法，该方法包括向人施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂的组合。在一个实施方案中，提供了一种用于治疗HIV感染的方法，该方法包括向人施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种或四种附加治疗剂的组合，以及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗HIV感染的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的适于治疗HIV感染的一种、两种、三种或四种附加治疗剂的组合。
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种附加治疗剂组合。在其他实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种附加治疗剂组合。在另外的实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种附加治疗剂组合。所述一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，并且/或者它们可选自不同类别的治疗剂。
HIV组合疗法的施用
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物与一种、两种、三种或四种附加治疗剂一起施用。本文所公开的化合物与一种、两种、三种或四种附加治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文所公开的化合物和一种、两种、三种或四种附加治疗剂，使得治疗有效量的本文所公开的化合物和一种、两种、三种或四种附加治疗剂均存在于患者体内。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
共同施用包括在施用单位剂量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的化合物。例如，可在施用一种、两种、三种或四种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文所公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂。另选地，首先施用单位剂量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文所公开的化合物。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的化合物，然后在数小时(例如，1-12小时)之后施用单位剂量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂，然后在数小时(例如，1-12小时)之后施用单位剂量的本文所公开的化合物。
在某些实施方案中，提供了一种试剂盒，该试剂盒包含本文公开的化合物(例如，式I、II、III、IV或V的化合物)或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种)附加治疗剂的组合。
在一个具体的实施方案中，试剂盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV衣壳抑制剂或HIV衣壳聚合抑制剂。
HIV组合疗法
在上述实施方案中，一种或多种附加治疗剂可以是抗HIV剂。在一些情况下，附加治疗剂可以是HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、HIV衣壳抑制剂、HIV Tat或Rev抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物缀合物、基因修饰剂、基因编辑器(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞CAR-T和工程化T细胞受体TCR-T、自体T细胞疗法、工程化B细胞)、潜伏期逆转剂、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、脂肪酸合酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、HIV-1Nef调节剂、TNFα配体抑制剂、HIV Nef抑制剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、IFN拮抗剂、防御素调节剂、CD3拮抗剂、CDK-4抑制剂、CDK-6抑制剂、CDK-9抑制剂、CXCR4调节剂、树突状ICAM-3抓取非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、mTOR复合物1抑制剂、mTOR复合物2抑制剂、P-糖蛋白调节剂、TAT蛋白抑制剂、脯氨酰内肽酶抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗以及它们的组合。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、Nef抑制剂、潜伏期逆转剂、HIV bNAb、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、HIV疫苗、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HIV抗原的嵌合T细胞受体、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物以及它们的组合。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自度鲁特韦、卡博特韦、依斯拉韦(islatravir)、地瑞拉韦、比卡格韦、依斯沙韦林、利匹韦林和来那卡帕韦(lenacapavir)，以及它们的组合。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自度鲁特韦、卡博特韦、依斯拉韦、地瑞拉韦、比卡格韦、依斯沙韦林、利匹韦林和来那卡帕韦。
HIV组合药物
组合药物的示例包括但不限于
Figure BDA0004113422920000471
(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>
Figure BDA0004113422920000472
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>
Figure BDA0004113422920000473
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0004113422920000474
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；/>
Figure BDA0004113422920000481
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；/>
Figure BDA0004113422920000482
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；/>
Figure BDA0004113422920000483
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；地瑞拉韦、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和可比司他；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；替诺福韦类似物；/>
Figure BDA0004113422920000484
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；/>
Figure BDA0004113422920000485
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
Figure BDA0004113422920000486
洛匹那韦和利托那韦)；/>
Figure BDA0004113422920000487
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；BIKTARVY(比卡格韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺)、DOVATO、/>
Figure BDA0004113422920000488
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和盐酸利匹韦林；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯；度鲁特韦+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平、洛匹那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+盐酸利匹韦林、洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定和拉米夫定；卡博特韦+利匹韦林；3-BNC117+艾博卫泰、尔必达(依斯沙韦林；VM-1500；VM-1500A)。
其他HIV药物
用于治疗HIV的其他药物的示例包括但不限于曲霉毒素(aspernigrin)C、乙酰吗喃、阿拉泊韦、BanLec、去铁酮、Gamimune、米特法林(metenkefalin)、纳曲酮、普拉汀(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡酰奎尼酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因疗法、MazF基因疗法、BlockAide、贝韦立马衍生物、ABX-464、AG-1105、APH-0812、苔藓抑素类似物、BIT-225、CYT-107、CS-TATI-1、氟-β-D-阿拉伯糖核酸(FANA)修饰的反义寡核苷酸、FX-101、格瑞弗森、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、羟氯喹、IMB-10035、IMO-3100、IND-02、JL-18008、LADAVRU、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8558、MK-8591(伊拉曲韦(islatravir))、NOV-205、OB-002H、ODE-Bn-TFV、PA-1050040(PA-040)、PC-707、PGN-007、QF-036、S-648414、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、DIACC-1010、Fasnall、Immuglo、2-CLIPS肽、HRF-4467、血小板反应蛋白类似物、TBL-1004HI、VG-1177、xl-081、AVI-CO-004、rfhSP-D、[18F]-MC-225、URMC-099-C、RES-529、Verdinexor、IMC-M113V、IML-106、抗病毒fc缀合物(AVC)和VIR-576。
HIV蛋白酶抑制剂
HIV蛋白酶抑制剂的示例包括但不限于安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞拉韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、ASC-09+利托那韦、AEBL-2、DG-17、GS-1156、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、GRL-02031和TMC-310911。
HIV核糖核酸酶H抑制剂
HIV核糖核酸酶H抑制剂的示例包括NSC-727447。
HIV Nef抑制剂
HIV Nef抑制剂的示例包括FP-1。
HIV逆转录酶抑制剂
逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂的示例包括但不限于达匹韦林、地拉韦定、甲磺酸地拉韦定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖、奈韦拉平、利匹韦林、ACC-007、ACC-008、AIC-292、F-18、KM-023、PC-1005、M1-TFV、M2-TFV、VM-1500A-LAI、PF-3450074、依斯沙韦林(缓释口服，HIV感染)、多拉韦林+依斯拉韦(固定剂量组合/口服片剂制剂，HIV-1感染)、依斯沙韦林(长效可注射纳米混悬剂，HIV感染)和依斯沙韦林(VM-1500)。
逆转录酶的HIV核苷或核苷酸的示例包括但不限于阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯(AGX-1009)、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、
Figure BDA0004113422920000501
和/>
Figure BDA0004113422920000502
(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、西那夫定、地达诺新、艾夫他滨、非替那韦、磷夫定替酯、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、福齐夫定替酯、拉米夫定、叠氮膦、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、罗瓦福韦-依他拉芬酰胺(GS-9131)、GS-9148、MK-8504、依斯拉韦、MK-8583、VM-2500和KP-1461。
HIV整合酶抑制剂
HIV整合酶抑制剂的示例包括但不限于艾维雷韦、艾维雷韦(延长释放微胶囊)、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、聚乙二醇化雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、比卡格韦、AVX-15567、卡博特韦(长效注射型)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、莱金(ledgins)、M-522、M-532、MK-0536、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、STP-0404、VM-3500和卡博特韦。
HIV非催化位点或别构整合酶抑制剂(NCINI)的示例包括但不限于CX-05045、CX-05168、和CX-14442。
HIV病毒感染性因子抑制剂
HIV病毒感染性因子抑制剂的示例包括2-氨基-N-(2-甲氧基苯基)-6-((4-硝基苯基)硫基)苯甲酰胺衍生物。
HIV进入抑制剂
HIV进入(融合)抑制剂的示例包括但不限于AAR-501、LBT-5001、赛尼克韦罗、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、gp120抑制剂、gp160抑制剂和CXCR4抑制剂。
CCR5抑制剂的示例包括但不限于阿普韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、马拉韦罗(长效可注射纳米乳剂)、森尼韦罗、勒罗利单抗(PRO-140)、阿达他韦(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680、赛拉韦罗和vMIP(Haimipu)。
gp41抑制剂的示例包括但不限于艾博卫泰、恩夫韦肽、格瑞弗森(gp41/gp120/gp160抑制剂)、BMS-986197、恩夫韦肽生物改良药、恩夫韦肽生物仿制药、HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、CPT-31、Cl3hmAb、lipuvirtide、PIE-12三聚体和西夫韦肽。
CD4附着抑制剂的示例包括但不限于依巴利珠单抗和CADA类似物。
gp120抑制剂的示例包括但不限于抗HIV杀微生物剂、Radha-108(receptol)3B3-PE38、BMS818251、BanLec、基于膨润土的纳米医药、福斯坦沙韦(fostemsavir)氨基丁三醇、IQP-0831、VVX-004和BMS-663068。
gp160抑制剂的示例包括防己醇灵。
CXCR4抑制剂的示例包括但不限于普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。
HIV成熟抑制剂
HIV成熟抑制剂的示例包括但不限于BMS-955176、GSK-3640254和GSK-2838232。
潜伏期逆转剂
潜伏逆转剂的示例包括但不限于toll样受体(TLR)激动剂(包括TLR7激动剂，例如GS-9620、TLR8激动剂和TLR9激动剂)、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂(诸如万珂)、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂(诸如ZL-0580、阿帕贝隆)、离子霉素、IAP拮抗剂(细胞凋亡蛋白的抑制剂，诸如APG-1387、LBW-242)、SMAC模拟物(包括TL32711、LCL161、GDC-0917、HGS1029、AT-406、Debio-1143)、PMA、SAHA(辛二酸胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、NIZ-985、IL-15调节抗体(包括IL-15、IL-15融合蛋白和IL-15受体激动剂)、JQ1、双硫仑、两性霉素B和泛素抑制剂(诸如拉格唑拉类似物、APH-0812、GSK-343)。PKC活化剂的示例包括吲哚内酰胺、prostratin、巨大戟醇B和DAG-内酯。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂
在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与组蛋白脱乙酰酶例如组蛋白脱乙酰酶1、组蛋白脱乙酰酶9(HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734)的抑制剂组合。HDAC抑制剂的示例包括但不限于艾贝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、贝利司他(belinostat)、CKD-581、CS-055(HBI-8000)、CT-101、CUDC-907(非美诺司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉维司他(givinostat)、莫西司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普瑞司他(pracinostat)、奎西诺司他(quisinostat)(JNJ-26481585)、瑞米司他、利可林司他(ricolinostat)、罗米地辛、SHP-141、TMB-ADC、丙戊酸(VAL-001)、伏立诺他、替莫司汀(tinostamustine)、瑞美司他(remetinostat)和恩替司他(entinostat)。
衣壳抑制剂
衣壳抑制剂的示例包括但不限于衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂(诸如偶氮二甲酰胺)、HIV p24衣壳蛋白抑制剂、来那卡帕韦(GS-6207)、GS-CA1、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301和AVI-CAN1-15系列、PF-3450074、HIV-1衣壳抑制剂(HIV-1感染，山东大学)和(GSK WO2019/087016)中描述的化合物。
免疫检查点调节剂
在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂以及/或者与一种或多种刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种刺激剂、活化剂或激动剂组合。抑制性免疫检查点的阻断或抑制可正向调节T细胞或NK细胞活化并防止感染细胞的免疫逃逸。刺激免疫检查点的活化或刺激可以增强免疫检查点抑制剂在感染性治疗中的效果。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节T细胞应答(例如，在Xu等人,J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110中综述)。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节NK细胞应答(例如，在Davis等人,Semin Immunol.(2017)31:64-75以及Chiossone等人,Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688)。
免疫检查点蛋白或受体的示例包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48(SLAMF2)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR相关2(HHLA2、B7H7)；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激因子配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L)；TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；MHC I类多肽相关序列A(MICA)；MHC I类多肽相关序列B(MICB)；CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白4(TIMD4；TIM4；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝素9(LGALS9)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴细胞抗原9(LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成员6(SLAMF6、CD352)；SLAM家族成员7(SLAMF7、CD319)；UL16结合蛋白1(ULBP1)；UL16结合蛋白2(ULBP2)；UL16结合蛋白3(ULBP3)；视黄酸早期转录物1E(RAET1E；ULBP4)；视黄酸早期转录物1G(RAET1G；ULBP5)；视黄酸早期转录物1L(RAET1L；ULBP6)；淋巴细胞活化3(CD223)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；杀伤细胞凝集素样受体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C)；杀伤细胞凝集素样受体C3(KLRC3、NKG2E)；杀伤细胞凝集素样受体C4(KLRC4、NKG2F)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1)；以及SLAM家族成员7(SLAMF7)。
在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在各种实施方案中，将如本文所述的试剂与一种或多种T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激因子配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)、脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。参见例如Xu等人,J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110。
在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾区1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；和杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1、CD94)。在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD16、CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成员7(SLAMF7)。参见例如Davis等人,Semin Immunol.(2017)31:64-75；Fang等人,Semin Immunol.(2017)31:37-54；以及Chiossone等人,NatRev Immunol.(2018)18(11):671-688。
在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的蛋白质(例如，抗体或其片段或抗体模拟物)抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的有机小分子抑制剂。在一些实施方案中，CD274或PDCD1的小分子抑制剂选自由GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181组成的组。在一些实施方案中，CTLA4的小分子抑制剂包括BPI-002。
可以共同施用的CTLA4抑制剂的示例包括但不限于：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)和AK-104(CTLA4/PD-1)。
可以共同施用的PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂的示例包括但不限于派姆单抗、纳武单抗、西米单抗、匹地利珠单抗、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181(布格利单抗)、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)和INBRX-105(4-1BB/PDL1)。
在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与抗TIGIT抗体(诸如BMS-986207、RG-6058、AGEN-1307)组合。
TNF受体超家族(TNFRSF)成员激动剂或活化剂
在各种实施方案中，如本文所述的药剂与一种或多种TNF受体超家族(TNFRSF)成员的激动剂组合，该激动剂例如以下中的一种或多种的激动剂：TNFRSF1A(NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B(NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4(OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5(CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6(FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7(CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8(CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B(NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A(CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B(CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C(CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18(GITR、CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19(NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21(CD358、DR6，NCBI基因ID：27242)和TNFRSF25(DR3，NCBI基因ID：8718)。
可以共同施用的示例抗TNFRSF4(OX40)抗体包括但不限于MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(他沃立珠单抗)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368，以及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281和WO2018089628中所述的那些。
可以共同施用的示例抗TNFRSF5(CD40)抗体包括但不限于RG7876、SEA-CD40、APX-005M和ABBV-428。
在一些实施方案中，共同施用抗TNFRSF7(CD27)抗体伐立鲁单抗(CDX-1127)。
可以共同施用的示例抗TNFRSF9(4-1BB、CD137)抗体包括但不限于乌瑞鲁单抗、乌托鲁单抗(PF-05082566)、AGEN2373和ADG-106。
可以共同施用的示例抗TNFRSF18(GITR)抗体包括但不限于MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189和WO2018089628中所述的那些。在一些实施方案中，共同施用共同靶向TNFRSF4(OX40)和TNFRSF18(GITR)的抗体或其片段。此类抗体例如在WO2017096179和WO2018089628中描述。
双特异性和三特异性自然杀伤(NK)细胞衔接物
在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与双特异性NK细胞衔接物(BiKE)或三特异性NK细胞衔接物(TriKE)(例如，不具有Fc)或者抗以下项的双特异性抗体(例如，具有Fc)组合：NK细胞活化受体，例如CD16A、C型凝集素受体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H和NKG2F)、天然细胞毒性受体(NKp30、NKp44和NKp46)、杀伤细胞C型凝集素样受体(NKp65、NKp80)、Fc受体FcγR(其介导抗体依赖性细胞毒性)、SLAM家族受体(例如，2B4、SLAM6和SLAM7)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)(KIR-2DS和KIR-3DS)、DNAM-1和CD137(41BB)。视情况而定，抗CD16结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。可以共同施用的例示性双特异性NK细胞衔接物靶向CD16和一种或多种如本文所述的HIV相关抗原。BiKE和TriKE例如在以下文献中描述：Felices等人,Methods Mol Biol.(2016)1441:333-346；Fang等人,Semin Immunol.(2017)31:37-54。三特异性NK细胞衔接物(TRiKE)的示例包括OXS-3550、HIV-TriKE和CD16-IL-15-B7H3 TriKe。
吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)。IDO1抑制剂的示例包括但不限于BLV-0801、艾卡哚司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、瑞米司他、SBLK-200802、BMS-986205和shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。
Toll样受体(TLR)激动剂
在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与toll样受体(TLR)的激动剂组合，该激动剂例如TLR1(NCBI基因ID：7096)、TLR2(NCBI基因ID：7097)、TLR3(NCBI基因ID：7098)、TLR4(NCBI基因ID：7099)、TLR5(NCBI基因ID：7100)、TLR6(NCBI基因ID：10333)、TLR7(NCBI基因ID：51284)、TLR8(NCBI基因ID：51311)、TLR9(NCBI基因ID：54106)和/或TLR10(NCBI基因ID：81793)的激动剂。可以共同施用的示例TLR7激动剂包括但不限于AL-034、DSP-0509、GS-9620(维沙莫特)、维沙莫特类似物、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特)、GSK-2245035、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795，以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)和US20090047249(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。TLR7/TLR8激动剂包括NKTR-262、替拉莫德和BDB-001。TLR8激动剂包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫(motolimod)、瑞喹莫德、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052，以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(ArrayBiopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。TLR9激动剂包括但不限于AST-008、可比托莫特(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、S-540956、利尼莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来非莫特(lefitolimod)(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托利莫特(tilsotolimod)和PUL-042。TLR3激动剂的示例包括雷他莫德、聚ICLC、
Figure BDA0004113422920000601
Apoxxim、/>
Figure BDA0004113422920000602
IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。TLR4激动剂包括G-100和GSK-1795091。
CDK抑制剂或拮抗剂
在一些实施方案中，本文所述的药剂与CDK的抑制剂或拮抗剂组合。在一些实施方案中，CDK抑制剂或拮抗剂选自由VS2-370组成的组。
STING激动剂、RIG-I和NOD2调节剂
在一些实施方案中，将本文所述的药剂与干扰素基因刺激剂(STING)组合。在一些实施方案中，STING受体激动剂或活化剂选自由ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、STING激动剂(潜伏性HIV)、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(DMXAA)、环状GAMP(cGAMP)和环状二AMP组成的组。在一些实施方案中，将本文所述的药剂与RIG-I调节剂(诸如RGT-100)或NOD2调节剂(诸如SB-9200和IR-103)组合。
LAG-3和TIM-3抑制剂
在某些实施方案中，将如本文所述的药剂与抗TIM-3抗体(诸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390)组合。
在某些实施方案中，将本文所述的抗体或抗原结合片段与抗LAG-3(淋巴细胞活化)抗体(诸如瑞拉利单抗(relatlimab)(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385)组合。
白介素激动剂
在某些实施方案中，将如本文所述的药剂与以下物质组合：白介素激动剂(诸如IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12)激动剂；IL-2激动剂的示例，诸如proleukin(阿地白介素、IL-2)；BC-IL(Cel-Sci)、聚乙二醇化IL-2(例如，NKTR-214)；IL-2的修饰变体(例如，THOR-707)、贝培阿地白介素、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15；IL-15激动剂的示例，诸如ALT-803、NKTR-255和hetIL-15、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15Synthorin(聚乙二醇化Il-15)、P-22339和IL-15-PD-1融合蛋白N-809；IL-7的示例包括CYT-107。
可以与本公开的药剂组合的另外的基于免疫的疗法的示例包括干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；FLT3激动剂诸如CDX-301和GS-3583；gepon；诺姆福隆、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、RPI-MN。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的示例包括但不限于艾德利西布、阿博利西布、布帕利西布、乳清酸CAI、科潘利西布、杜韦利西布、格达利西布、来那替尼、帕努利西布、哌立福辛、伊达利西布、匹拉利西布、甲磺酸普口奎替尼、瑞格替尼、瑞格替尼钠、索诺利西布、塔塞利西布、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765和ZSTK-474。
α-4/β-7拮抗剂
整联蛋白α-4/β-7拮抗剂的示例包括但不限于PTG-100、TRK-170、阿利鲁单抗、依曲利珠单抗、甲基卡罗格拉斯和维多珠单抗。
HIV靶向抗体
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白的示例包括但不限于
Figure BDA0004113422920000621
Fab衍生物、bNAb(广泛中和HIV-1抗体)、TMB-360以及靶向HIV gp120或gp41的那些抗体、靶向HIV的抗体募集分子、抗CD63单克隆抗体、抗GB病毒C抗体、抗GP120/CD4、gp120双特异性单克隆抗体、CCR5双特异性抗体、抗Nef单结构域抗体、抗Rev抗体、骆驼科来源的抗CD18抗体、骆驼科来源的抗ICAM-1抗体、DCVax-001、gp140靶向抗体、基于gp41的HIV治疗抗体、人重组mAb(PGT-121)、PGT121.414.LS、依巴利珠单抗、依巴利珠单抗(第二代)、Immuglo、MB-66、靶向KLIC的克隆3人单克隆抗体(HIV感染)、GS-9721、BG-HIV、VRC-HIVMAB091-00-AB。
可以使用各种bNAb。示例包括但不限于美国专利号8673307、9,493,549、9,783,594、WO2014/063059、WO2012/158948、WO2015/117008和PCT/US2015/41272以及WO2017/096221，包括抗体12A12、12A21、NIH45-46、bANC131、8ANC134、IB2530、INC9、8ANC195。8ANC196、10-259、10-303、10-410、10-847、10-996、10-1074、10-1121、10-1130、10-1146、10-1341、10-1369和10-1074GM。另外的示例包括在以下文献中所述的那些：Klein等人,Nature,492(7427):118-22(2012)；Horwitz等人,Proc Natl Acad Sci U S A,110(41):16538-43(2013)；Scheid等人,Science,333:1633-1637(2011)；Scheid等人,Nature,458:636-640(2009)；Eroshkin等人,Nucleic Acids Res.,42(Database issue):Dl 133-9(2014)；Mascola等人,Immunol Rev.,254(l):225-44(2013)，诸如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E81(它们所有都结合gp41的MPER)；PG9、PG16、CH01-04(它们所有都结合V1V2-聚糖)、2G12(其与外部结构域聚糖结合)；b12、HJ16、CH103-106、VRC01-03、VRC-PG04、04b、VRC-CH30-34、3BNC62、3BNC89、3BNC91、3BNC95、3BNC104、3BNC176和8ANC131(它们所有都与CD4结合位点结合)。
可在组合疗法中用作第二治疗剂的其他广泛中和抗体在例如美国专利号8,673,307、9,493,549、9,783,594和WO 2012/154312、WO2012/158948、WO 2013/086533、WO 2013/142324、WO2014/063059、WO 2014/089152、WO 2015/048462、WO 2015/103549、WO 2015/117008、WO2016/014484、WO 2016/154003、WO 2016/196975、WO 2016/149710、WO2017/096221、WO 2017/133639、WO 2017/133640中进行了描述，它们的全部内容据此以引用方式并入本文用于所有目的。另外的示例包括在以下文献中描述的那些：Sajadi等人,Cell.(2018)173(7):1783-1795；Sajadi等人,J Infect Dis.(2016)213(1):156-64；Klein等人,Nature,492(7427):118-22(2012)；Horwitz等人,Proc Natl Acad Sci U S A,110(41):16538-43(2013)；Scheid等人,Science,333:1633-1637(2011)；Scheid等人,Nature,458:636-640(2009)；Eroshkin等人,Nucleic Acids Res.,42(数据库特辑):Dl 133-9(2014)；Mascola等人,Immunol Rev.,254(l):225-44(2013)，诸如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、DH511.11P、7b2、10-1074和LN01(所有这些结合gp41的MPER)。
另外的抗体的示例包括但不限于巴威单抗、UB-421、BF520.1、BiIA-SG、CH01、CH59、C2F5、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、CAP256V2LS、3BNC117、3BNC117-LS、3BNC60、DH270.1、DH270.6、D1D2、10-1074-LS、Cl3hmAb、GS-9722(依帕韦单抗)、DH411-2、BG18、GS-9721、GS-9723、PGT145、PGT121、PGT-121.60、PGT-121.66、PGT122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-151、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-128、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、MDX010(伊匹单抗)、DH511、DH511-2、N6、N6LS、N49P6、N49P7、N49P7.1、N49P9、N49P11、N60P1.1、N60P25.1、N60P2.1、N60P31.1、N60P22、NIH 45-46、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGDM1400、PGDM12、PGDM21、PCDN-33A、2Dm2m、4Dm2m、6Dm2m、PGDM1400、MDX010(伊匹单抗)、VRC01、VRC-01-LS、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC07-523LS、VRC24、VRC41.01、10E8VLS、3810109、10E8v4、IMC-HIV、iMabm36、eCD4-Ig、IOMA、CAP256-VRC26.25、DRVIA7,VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、P2G12、VRC07、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、VRC29.03、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E和VRC38.01、PGT-151、CAP248-2B、35O22、ACS202、VRC34和VRC34.01、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2和LN01。
HIV双特异性和三特异性抗体的示例包括MGD014、B12BiTe、BiIA-SG、TMB-双特异性、SAR-441236、VRC-01/PGDM-1400/10E8v4、10E8.4/iMab、10E8v4/PGT121-VRC01。
体内递送的bNAb的示例包括AAV8-VRC07、编码抗HIV抗体VRC01的mRNA和编码3BNC117的工程化B细胞(Hartweger等人,J.Exp.Med.2019,1301)。
药代动力学增强剂
药代动力学增强剂的示例包括但不限于可比司他和利托那韦。
附加治疗剂
附加治疗剂的示例包括但不限于WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(GileadSciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/006738(Gilead Sciences)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2014/100323(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US 2014/0221378(Japan Tobacco)、US 2014/0221380(Japan Tobacco)、WO 2009/062285(BoehringerIngelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792(PharmaResources)、US 20140221356(Gilead Sciences)、US 20100143301(Gilead Sciences)和WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)中公开的化合物。
HIV疫苗
HIV疫苗的示例包括但不限于肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、HIV MAG DNA疫苗、CD4来源的肽疫苗、疫苗组合、腺病毒载体疫苗(腺病毒载体，诸如Ad5、Ad26或Ad35)、猴腺病毒(黑猩猩、大猩猩、恒河猴，即rhAd)、腺相关病毒载体疫苗、黑猩猩腺病毒疫苗(例如ChAdOX1、ChAd68、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、Pan5、Pan6、Pan7、Pan9)、基于柯萨奇病毒的疫苗、基于肠病毒的疫苗、大猩猩腺病毒疫苗、基于慢病毒载体的疫苗、沙粒病毒疫苗(诸如LCMV、皮秦德)、基于双分段或三分段的沙粒病毒的疫苗、基于三聚体的HIV-1疫苗、基于麻疹病毒的疫苗、基于黄病毒载体的疫苗、基于烟草花叶病毒载体的疫苗、基于水痘带状疱疹病毒的疫苗、基于人副流感病毒3(PIV3)的疫苗、基于痘病毒的疫苗(修饰的牛痘病毒安卡拉(Ankara)(MVA)、正痘病毒来源的NYVAC和禽痘病毒来源的ALVAC(金丝雀痘病毒)毒株)；基于鸡痘病毒的疫苗、基于弹状病毒的疫苗，诸如VSV和马拉巴病毒；基于重组人CMV(rhCMV)的疫苗、基于甲病毒的疫苗，诸如西门利克森林病毒、委内瑞拉马脑炎病毒和辛德毕斯病毒；(参见Lauer,Clinical and Vaccine Immunology,2017,:DOI 10.1128/CVI.00298-16)；LNP配制的基于mRNA的治疗疫苗；LNP配制的自复制RNA/自扩增RNA疫苗。
疫苗的示例包括：AAVLP-HIV疫苗、抗CD40.Env-gp140疫苗、Ad4-EnvC150、BG505SOSIP.664gp140佐剂疫苗、BG505 SOSIP.GT1.1 gp140佐剂疫苗、ChAdOx1.tHIVconsv1疫苗、CMV-MVA三链体疫苗、ChAdOx1.HTI、Chimigen HIV疫苗、ConM SOSIP.v7 gp140、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp120 HIV-1亚型C疫苗、MPER-656脂质体亚单位疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多进化枝DNA重组腺病毒5(rAd5)、rAd5 gag-polenv A/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-GP、Pennvax-G/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚-ICLC佐剂疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、ChAdV63.HIVconsv、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-EnvF、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、基于N123-VRC-34.01诱导抗原的HIV疫苗、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、GOVX-C55、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、ENOB-HV-11、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、MagaVax、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、表达SCaVII的DNA和Sev载体疫苗、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV+MVA镶嵌疫苗+gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、VIR-1111、IHV-001和病毒氧颗粒疫苗(诸如假病毒疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基于GTU的DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、缀合多肽疫苗、树突细胞疫苗(诸如DermaVir)、基于gag的DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐剂)、i-key/MHC II类抗原杂合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多级Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷型HCMV载体HIV gag疫苗、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、UBI HIV gp120、Vacc-4x+罗米地辛、变体gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI和MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP+VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145C.6980；基于eOD-GT8 60mer的疫苗、PD-201401、env(A、B、C、A/E)/gag(C)DNA疫苗、gp120(A、B、C、A/E)蛋白疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Envs HIV-1疫苗(GLA-SE佐剂)、HIV p24gag初免-加强质粒DNA疫苗、HIV-1iglb12中和VRC-01抗体刺激抗CD4疫苗、基于沙粒病毒载体的疫苗(Vaxwave、TheraT)、MVA-BN HIV-1疫苗方案、UBI HIV gp120、基于mRNA的预防性疫苗、VPI-211和TBL-1203HI。
节育药(避孕药)组合疗法
在某些实施方案中，将本文所述的药剂与节育或避孕方案组合。可以与本公开的药剂组合的用于节育(避孕)的治疗剂包括醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔雌二醇、炔诺醇、依托孕烯、左旋甲基四氢叶酸、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、米非司酮、米索前列醇、醋酸诺美孕酮、去甲孕酮、异炔诺酮、诺孕酯、奥美昔芬、醋酸西格索尼、醋酸乌利司他以及它们的任何组合。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自以下项的一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合：
Figure BDA0004113422920000661
(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>
Figure BDA0004113422920000662
(/>
Figure BDA0004113422920000663
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>
Figure BDA0004113422920000671
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0004113422920000672
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；/>
Figure BDA0004113422920000673
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；/>
Figure BDA0004113422920000674
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；/>
Figure BDA0004113422920000675
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；BIKTARVY(比卡格韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺)，阿德福韦；阿德福韦双特戊酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦艾拉酚胺和埃替拉韦；替诺福韦艾拉酚胺+埃替拉韦(直肠制剂，HIV感染)；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；/>
Figure BDA0004113422920000676
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；聚乙二醇化的雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；替诺福韦+恩曲他滨+马拉韦罗、恩夫韦肽；
Figure BDA0004113422920000677
(/>
Figure BDA0004113422920000678
洛匹那韦和利托那韦)；/>
Figure BDA0004113422920000679
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；/>
Figure BDA00041134229200006710
(/>
Figure BDA00041134229200006711
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；/>
Figure BDA00041134229200006712
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞拉韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦；拉米夫定；普拉汀；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙喹那韦；甲磺酸沙喹那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；Radha-108(受体醇)；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；叠氮膦；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。
在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂和逆转录酶的HIV非核苷抑制剂组合。在另一个具体实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与逆转录酶的至少一种HIV核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与逆转录酶的两种HIV核苷或核苷酸抑制剂组合。
在另一个实施方案中，本文公开的药剂或其药物组合物与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自度鲁特韦、卡博特韦、依斯拉韦、地瑞拉韦、比卡格韦、依斯沙韦林、利匹韦林和来那卡帕韦，该第二附加治疗剂选自恩曲他滨和拉米夫定。
在一些实施方案中，将如本文所述的药剂或其药物组合物与第一附加治疗剂(避孕剂)组合，该第一附加治疗剂选自由以下项组成的组：醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔雌二醇、炔诺醇、依托孕烯、左旋甲基四氢叶酸、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、米非司酮、米索前列醇、醋酸诺美孕酮、去甲孕酮、异炔诺酮、诺孕酯、奥美昔芬、醋酸西格索尼、醋酸乌利司他以及它们的任何组合。
基因疗法和细胞疗法
在某些实施方案中，将本文所述的药剂与基因疗法或细胞疗法方案组合。基因疗法和细胞疗法包括但不限于使基因沉默的基因修饰；直接杀伤感染细胞的基因方法；免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对被感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统以杀死被感染细胞，或找到并杀死被感染细胞；修饰细胞活性的基因方法，以进一步改变针对感染的内源性免疫应答。细胞疗法的示例包括LB-1903、ENOB-HV-01、GOVX-B01、过表达ALDH1的HSPC(LV-800，HIV感染)、AGT103-T和基于SupT1细胞的疗法。树突状细胞疗法的示例包括AGS-004。CCR5基因编辑剂包括SB-728T。CCR5基因抑制剂包括Cal-1和慢病毒载体CCR5 shRNA/TRIM5α/TAR诱饵转导的自体CD34阳性造血祖细胞(HIV感染/HIV相关淋巴瘤)。在一些实施方案中，将表达C34-CCR5/C34-CXCR4的CD4阳性T细胞与一种或多种多特异性抗原结合分子共同施用。在一些实施方案中，将本文所述的药剂与AGT-103转导的自体T细胞疗法或AAV-eCD4-Ig基因疗法共同施用。
基因编辑物
在某些实施方案中，将本文所述的药剂与基因编辑器(例如，HIV靶向基因编辑器)组合。在各种实施方案中，基因组编辑系统可以选自由以下项组成的组：CRISPR/Cas9复合物、锌指核酸酶复合物、TALEN复合物、归巢内切核酸酶复合物和大范围核酸酶复合物。例示性HIV靶向CRISPR/Cas9系统包括但不限于EBT-101。
CAR-T细胞疗法
在一些实施方案中，可以将本文所述的药剂与经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群体共同施用，其中CAR包含HIV抗原结合结构域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上的CD4结合位点、gp120上的CD4诱导的结合位点、gp120上的N聚糖、gp120的V2、gp41上的膜近侧区域。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+T细胞、CD8+T细胞或它们的组合。细胞可以是自体的或同种异体的。HIV CAR-T的示例包括可转换CAR-T、VC-CAR-T、CMV-N6-CART、抗CD4 CART细胞疗法、CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T细胞、抗CD4 MicAbody抗体+抗MicAbody CAR T细胞疗法(iNKG2D CAR，HIV感染)、GP-120 CAR-T疗法、被遗传工程化以表达CD4 CAR和C46肽的自体造血干细胞。
TCR T细胞疗法
在某些实施方案中，将本文所述的药剂与TCR-T细胞群组合。TCR-T细胞被工程化以靶向病毒感染细胞表面上存在的HIV来源的肽，例如ImmTAV。
B细胞疗法
在某些实施方案中，将本文所述的抗体或抗原结合片段与经基因修饰以表达广泛中和抗体的B细胞群组合，所述广泛中和抗体诸如3BNC117(Hartweger等人,J.Exp.Med.2019,1301；Moffett等人,Sci.Immunol.4,eaax0644(2019),2019年5月17日)。
可将如本文所公开的化合物(例如，式I、II、III、IV或V的任何化合物)以式I、II、III、IV或V的化合物的任何剂量(例如，1mg至500mg的化合物)与一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合。
在一个实施方案中，提供了试剂盒，所述试剂盒包括本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)附加治疗剂的组合。
在一个实施方案中，试剂盒的一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂，选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物缀合物、基因修饰剂、基因编辑器(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞CAR-T和工程化T细胞受体、TCR-T、自体T细胞疗法)、靶向HIV衣壳的化合物、潜伏期逆转剂、HIV bNAb、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、广泛中和HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIVNef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、防御素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整联蛋白1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗以及它们的组合。
在一些实施方案中，试剂盒的一种或多种附加治疗剂选自用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。
在一个具体的实施方案中，试剂盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂。在一个具体的实施方案中，试剂盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶的非核苷抑制剂。在另一个具体的实施方案中，试剂盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物。在另外的实施方案中，试剂盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂和药代动力学增强剂。在某些实施方案中，试剂盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、逆转录酶的至少一种HIV核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂。在另一个实施方案中，试剂盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及逆转录酶的两种HIV核苷或核苷酸抑制剂。在一个具体的实施方案中，试剂盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV衣壳抑制剂。在一个具体的实施方案中，试剂盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、HIV逆转录酶的核苷抑制剂和HIV衣壳抑制剂。在一个具体的实施方案中，试剂盒包括本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和HIV衣壳抑制剂。在一个具体的实施方案中，试剂盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种、两种、三种或四种HIV bNAb。在一个具体的实施方案中，试剂盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、一种、两种、三种或四种HIV bNAb和HIV衣壳抑制剂。在一个具体的实施方案中，试剂盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、一种、两种、三种或四种HIV bNAb、HIV衣壳抑制剂，以及HIV逆转录酶的核苷抑制剂。
HIV长效治疗
正在开发为长效方案的药物的示例包括但不限于卡博特韦、利匹韦林、任何整合酶LA、VM-1500LAI、马拉韦罗(LAI)、替诺福韦植入物、依斯拉韦植入物、多拉韦林、雷特格韦和长效度鲁特韦。
HBV组合疗法
在某些实施方案中，提供了用于治疗或预防HBV的方法，包括向该人施用治疗有效量的本文所述的组合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂的组合。在一个实施方案中，提供了用于治疗HBV的方法，包括向该人施用治疗有效量的本文所述的组合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂的组合。
在某些实施方案中，本说明书提供了用于治疗HBV感染的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物与治疗有效量的适于治疗HBV感染的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂的组合。
本文所述的化合物可与以下项中的一种或多种一起使用或组合：化学治疗剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、治疗抗体、治疗疫苗、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如
Figure BDA0004113422920000721
Figure BDA0004113422920000722
Fab衍生物)、抗体-药物缀合物(ADC)、基因修饰剂或基因编辑器(诸如CRISPR Cas9、锌指核酸酶、归巢内切核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法诸如CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)和TCR-T(工程化T细胞受体)剂或它们的任何组合。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自HBV组合药物、HBV疫苗、HBV聚合酶抑制剂、HBV衣壳调节剂、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、干扰素α受体配体、干扰素α、干扰素λ、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、HBV X蛋白(HBx)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原(HBeAg)抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HBV抗原或肽的嵌合T细胞受体、CAR-T细胞疗法、胸腺素激动剂、视黄酸诱导基因1刺激物、NOD2刺激物、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-加双氧酶(IDO1)途径抑制剂、抗OX40、抗CD40、抗CD160、HBV基因编辑物、PAPD5/PAPD7抑制剂、ZCCHC14抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、表观遗传调节剂、三级淋巴聚集物的诱导剂、IAP/XIAP的拮抗剂、核酸聚合物(例如，NAP和STOPS)、脂质代谢或运输的调节剂、精氨酸酶抑制剂和用于治疗HBV的其他药物以及它们的组合。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定和来那卡帕韦，以及它们的组合。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定和来那卡帕韦。
HBV组合药物
用于治疗HBV的组合药物的示例包括但不限于
Figure BDA0004113422920000731
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；ABX-203、拉米夫定和PEG-IFN-α；ABX-203、阿德福韦和PEG-IFNα；以及INO-1800(INO-9112和RG7944)。
其他HBV药物
用于治疗HBV的其他药物的示例包括但不限于α-羟基托酚酮、氨多索韦、β-羟基胞嘧啶核苷、AL-034、CCC-0975、艾夫他滨、依泽替米贝、环孢素A、龙胆苷(龙胆苦苷)、JNJ-56136379、硝唑尼特、比瑞那帕、NJK14047、NOV-205(molixan，BAM-205)、寡核苷酸、米伏替酯、feron、GST-HG-131、左旋咪唑、卡舒宁、alloferon、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、石竹素、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原型谷胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、UB-551和ZH-2N，以及US20150210682(Roche)、US 2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)和US2015031687A(Roche)中描述的化合物。
HBV疫苗
HBV疫苗包括预防性疫苗和治疗性疫苗两者。HBV预防性疫苗的示例包括但不限于：Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、乙型肝炎预防疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、
Figure BDA0004113422920000741
重组乙型肝炎疫苗(肌内注射，Kangtai Biological Products)、重组乙型肝炎疫苗(多形汉逊(Hansenual polymorpha)酵母，肌内注射，HualanBiological Engineering)、重组乙型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAG疫苗、HBI五价疫苗、LBVD、Infanrix HeXa和DTaP-rHB-Hib疫苗。
HBV治疗疫苗的示例包括但不限于HBsAG-HBIG复合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉内)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L佐剂化疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、基于重组VLP的治疗疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050和Lm HBV。
HBV DNA聚合酶抑制剂
HBV DNA聚合酶抑制剂的示例包括但不限于阿德福韦
Figure BDA0004113422920000742
恩曲他滨
Figure BDA0004113422920000743
富马酸替诺福韦二吡呋酯/>
Figure BDA0004113422920000744
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦双特戊酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、CMX-157、贝西福韦、恩替卡韦
Figure BDA0004113422920000751
马来酸恩替卡韦、替比夫定/>
Figure BDA0004113422920000752
非洛西韦、普拉德福韦、克拉夫定、利巴韦林、拉米夫定/>
Figure BDA0004113422920000753
叠氮膦、泛昔洛韦、富沙林(fusolin)、美他卡韦、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬氨酸替诺福韦二吡呋酯、乳清酸替诺福韦二吡呋酯和HS-10234。
免疫调节剂
免疫调节剂的示例包括但不限于雷他莫德、盐酸艾咪朵尔、ingaron、德马韦(dermaVir)、必赖克瘘(羟基氯喹)、普留净、羟基脲、麦考酚酸莫酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)、JNJ-440、WF-10、AB-452、利巴韦林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、BMS-936559、GS-9688、RO-7011785、RG-7854、AB-506、RO-6871765、AIC-649和IR-103。
Toll样受体(TLR)调节剂
在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与toll样受体(TLR)的激动剂组合，该激动剂例如TLR1(NCBI基因ID：7096)、TLR2(NCBI基因ID：7097)、TLR3(NCBI基因ID：7098)、TLR4(NCBI基因ID：7099)、TLR5(NCBI基因ID：7100)、TLR6(NCBI基因ID：10333)、TLR7(NCBI基因ID：51284)、TLR8(NCBI基因ID：51311)、TLR9(NCBI基因ID：54106)和/或TLR10(NCBI基因ID：81793)的激动剂。可以共同施用的示例TLR7激动剂包括但不限于AL-034、DSP-0509、GS-9620(维沙莫特)、维沙莫特类似物、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特)、GSK-2245035、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795，以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)和US20090047249(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的TLR7/TLR8激动剂是NKTR-262、特拉莫德和BDB-001。可以共同施用的示例TLR8激动剂包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫(motolimod)、瑞喹莫德、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052，以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的示例TLR9激动剂包括但不限于AST-008、可比托莫特(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、S-540956、利尼莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来非莫特(lefitolimod)(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托利莫特(tilsotolimod)和PUL-042。TLR3激动剂的示例包括雷他莫德、聚ICLC、
Figure BDA0004113422920000761
Apoxxim、/>
Figure BDA0004113422920000762
IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。TLR4激动剂的示例包括G-100和GSK-1795091干扰素α受体配体。
干扰素α受体配体的示例包括但不限于干扰素α-2b(INTRON
Figure BDA0004113422920000763
)、聚乙二醇化干扰素α-2a/>
Figure BDA0004113422920000764
聚乙二醇化干扰素α-1b、干扰素α-1b/>
Figure BDA0004113422920000765
Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(重组超化合物干扰素)、Ypeg干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇化干扰素α-2b(PEG-/>
Figure BDA0004113422920000771
)、Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、/>
Figure BDA0004113422920000772
干扰素α-n1/>
Figure BDA0004113422920000773
干扰素β-1a/>
Figure BDA0004113422920000774
Shaferon、干扰素α-2b(Axxo)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、干扰素-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干扰素α-2b(IFN，Laboratorios Bioprofarma)、α干扰素a 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、干扰素α2a、OptipegA、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、ropeg干扰素α-2b、rHSA-IFNα-2a(重组人血清白蛋白干扰素α2a融合蛋白)、rHSA-IFNα2b、重组人干扰素α-(1b、2a、2b)、聚乙二醇化干扰素α-2b(Amega)、聚乙二醇化干扰素α-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、上生雷泰、INTEFEN、SINOGEN、福康泰、Pegstat、rHSA-IFNα-2b、SFR-9216和Interapo(Interapa)。
透明质酸酶抑制剂
透明质酸酶抑制剂的示例包括但不限于斯托莫默。
乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂
HBsAg抑制剂的示例包括但不限于HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031和REP-006和REP-9AC'。
HBsAg分泌抑制剂的示例包括但不限于BM601。
细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抑制剂
细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抑制剂的示例包括但不限于AGEN-2041、AGEN-1884、伊匹鲁单抗(ipilumimab)、贝拉西普、PSI-001、PRS-010、Probody单克隆抗体、替西木单抗(tremelimumab)和JHL-1155。
亲环蛋白抑制剂
亲环蛋白抑制剂的示例包括但不限于CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175，以及US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)和US20130344029(GileadSciences)中描述的化合物。
HBV病毒进入抑制剂
HBV病毒进入抑制剂的示例包括但不限于Myrcludex B。
反义寡核苷酸
靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸的示例包括但不限于ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404和RG-6004。靶向宿主因子诸如PD-L1的反义寡核苷酸也是已知的。
短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi
siRNA的示例包括但不限于TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA和ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467。
DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)的示例包括但不限于BB-HB-331。
内切核酸酶调节剂
内切核酸酶调节剂的示例包括但不限于PGN-514。
核糖核苷酸还原酶抑制剂
核糖核苷酸还原酶抑制剂的示例包括但不限于Trimidox。
HBV E抗原抑制剂
HBV E抗原(HBeAg)抑制剂的示例包括但不限于汉黄芩素。
共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂
cccDNA抑制剂的示例包括但不限于BSBI-25和CHR-101。
法尼醇X受体激动剂
法尼醇x受体激动剂的示例包括但不限于EYP-001、西洛非司、EDP-305、MET-409、Tropifexor、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297和GS-8670。
HBV抗体
靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体的示例包括但不限于GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN、完全人单克隆抗体疗法(乙型肝炎病毒感染，HumabsBioMed)和抗HBsAg(小、中、大)。
HBV抗体(包括单克隆抗体和多克隆抗体)的示例包括但不限于Zutectra、上生甘迪、Uman Big(乙型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、乙型肝炎免疫球蛋白(静脉内，pH4，HBV感染，上海RAAS血液产品)和Fovepta(BT-088)。
完全人单克隆抗体包括但不限于HBC-34。
CCR2趋化因子拮抗剂
CCR2趋化因子拮抗剂的示例包括但不限于丙帕锗。
胸腺素激动剂
胸腺素激动剂的示例包括但不限于胸腺法新、重组胸腺素α1(GeneScience)。
细胞因子
细胞因子的示例包括但不限于干扰素α、干扰素λ、重组IL-7、CYT-107、白介素-2(IL-2，Immunex)、重组人白介素-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24、西莫白介素和CD4、CD8或B细胞靶向的细胞因子，包括但不限于IL-2、IL-7、IL-12、IL-15和IL-21。
核蛋白调节剂
核蛋白调节剂可以是HBV核心蛋白或衣壳蛋白抑制剂。核蛋白调节剂的示例包括但不限于GS-4882、AB-423、AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、AL-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非赛定、ARB-168786、ARB-880、JNJ-379、RG-7907、HEC-72702、AB-506、ABI-H0731、JNJ-440、ABI-H2158和DVR-23。
衣壳抑制剂的示例包括但不限于以下专利中描述的化合物：US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、WO2017198744(Roche)、US 20170334882(Novira)、US 20170334898(Roche)、WO2017202798(Roche)、WO2017214395(Enanta)、WO2018001944(Roche)、WO2018001952(Roche)、WO2018005881(Novira)、WO2018005883(Novira)、WO2018011100(Roche)、WO2018011160(Roche)、WO2018011162(Roche)、WO2018011163(Roche)、WO2018036941(Roche)、WO2018043747(Kyoto Univ)、US20180065929(Janssen)、WO2016168619(IndianaUniversity)、WO2016195982(The Penn State Foundation)、WO2017001655(Janssen)、WO2017048950(Assembly Biosciences)、WO2017048954(Assembly Biosciences)、WO2017048962(Assembly Biosciences)、US20170121328(Novira)、US20170121329(Novira)。
转录物抑制剂的示例包括但不限于以下专利中描述的化合物：WO2017013046(Roche)、WO2017016960(Roche)、WO2017017042(Roche)、WO2017017043(Roche)、WO2017061466(Toyoma chemicals)、WO2016177655(Roche)、WO2016161268(Enanta)。WO2017001853(Redex Pharma)、WO2017211791(Roche)、WO2017216685(Novartis)、WO2017216686(Novartis)、WO2018019297(Ginkgo Pharma)、WO2018022282(NewavePharma)、US20180030053(Novartis)、WO2018045911(Zhejiang Pharma)。
视黄酸诱导基因1刺激剂
视黄酸诱导基因1的刺激剂的示例包括但不限于SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198、ORI-7170和RGT-100。
NOD2刺激剂
NOD2刺激剂的示例包括但不限于SB-9200。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的示例包括但不限于艾德利西布、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、布帕利西布、CDZ-173、CLR-457、伊达利西布、来那替尼、瑞格替尼、瑞格替尼钠、EN-3342、TGR-1202、阿博利西布、杜韦利西布、IPI-549、UCB-5857、塔塞利西布、XL-765、格达利西布、ME-401、VS-5584、科潘利西布、乳清酸CAI、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕努利西布、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、匹拉利西布、BAY-1082439、甲磺酸普口奎替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索诺利西布、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、替拉西布(tenalisib)、沃托西布(voxtalisib)和CLR-1401。
吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO1)途径抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)。IDO1抑制剂的示例包括但不限于BLV-0801、艾卡哚司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、瑞米司他、SBLK-200802、BMS-986205和shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。
重组胸腺素α-1
重组胸腺素α-1的示例包括但不限于NL-004和聚乙二醇化胸腺素α-1。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂
BTK抑制剂的示例包括但不限于ABBV-105、阿卡替尼(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、达沙替尼、依鲁替尼、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、司培替尼、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025，以及US20140330015(OnoPharmaceutical)、US20130079327(Ono Pharmaceutical)和US20130217880(OnoPharmaceutical)中描述的化合物。
KDM抑制剂
KDM5抑制剂的示例包括但不限于WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)和US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)中描述的化合物。
KDM1抑制剂的示例包括但不限于US9186337B2(Oryzon Genomics)中描述的化合物、GSK-2879552和RG-6016。
STING激动剂
STING激动剂的示例包括但不限于SB-11285、AdVCA0848、STINGVAX和以下文献中描述的化合物：WO 2018065360(Biolog Life Science Institute Forschungslabor undBiochemica-Vertrieb GmbH，德国)、WO 2018009466(Aduro Biotech)、WO 2017186711(InvivoGen)、WO2017161349(Immune Sensor)、WO 2017106740(Aduro Biotech)、US20170158724(Glaxo Smithkline)、WO 2017075477(Aduro Biotech)、US20170044206(Merck)、WO 2014179760(加利福尼亚大学(University of California))、WO2018098203(Janssn)、WO2018118665(Merck)、WO2018118664(Merck)、WO2018100558(Takeda)、WO2018067423(Merck)和WO2018060323(Boehringer)。
非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)
NNRTI的示例包括但不限于在WO2018118826(Merck)、WO2018080903(Merck)、WO2018119013(Merck)、WO2017100108(Idenix)、WO2017027434(Merck)、WO2017007701(Merck)和WO2008005555(Gilead)中描述的化合物。
HBV复制抑制剂
乙型肝炎病毒复制抑制剂的示例包括但不限于异噻氟啶、IQP-HBV、RM-5038和Xingantie。
精氨酸酶抑制剂
精氨酸酶抑制剂的示例包括但不限于CB-1158、C-201和瑞米司他。
基因疗法和细胞疗法
基因疗法和细胞疗法包括沉默基因的遗传修饰；直接杀伤感染细胞的基因方法；免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对被感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统以杀死被感染细胞，或找到并杀死被感染细胞；以及改变细胞活性以进一步改变针对感染的内源性免疫应答的遗传方法。
基因编辑物
基因组编辑系统的示例包括但不限于CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢内切核酸酶系统和大范围核酸酶系统；例如，经由靶向裂解进行cccDNA消除以及改变乙型肝炎病毒(HBV)病毒基因中的一种或多种。改变(例如，敲除和/或敲低)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因是指(1)减少或消除PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因表达，(2)干扰前核心、核心、X蛋白、长表面蛋白、中间表面蛋白、S蛋白(也称为HBs抗原和HBsAg)、聚合酶蛋白和/或乙型肝炎剪接蛋白功能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol和/或HBSP，或者(3)减少或消除HBe、HBc、HBx、LHB、MHB、SHB、Pol和/或HBSP蛋白的细胞内、血清和/或实质内水平。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P和/或SP基因中的一种或多种的敲低通过靶向HBVcccDNA和/或整合HBV DNA内的这些基因来进行。
CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法包括经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中CAR包含HBV抗原结合结构域。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+T细胞、CD8+T细胞或它们的组合。细胞可以是自体的或同种异体的。
TCR-T细胞疗法
TCR T细胞疗法包括表达HBV特异性T细胞受体的T细胞。TCR-T细胞被工程化以靶向病毒感染细胞表面上存在的HBV来源的肽(例如，HLA/pMHC中存在的肽)。在一些实施方案中，T细胞表达HBV表面抗原(HBsAg)特异性TCR。针对HBV治疗的TCR-T疗法的示例包括但不限于LTCR-H2-1。
在另一个具体实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与HBVDNA聚合酶抑制剂、选自以下的一种或多种附加治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体，包括抗HBsAg(小、中、大))和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如
Figure BDA0004113422920000841
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2的刺激剂，以及选自以下的一种或多种附加治疗剂：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。
在另一个具体实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与HBVDNA聚合酶抑制剂和选自以下的至少第二附加治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBV治疗疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体，包括抗HBsAg(小、中、大))、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如
Figure BDA0004113422920000842
Figure BDA0004113422920000843
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO1抑制剂和NOD2的刺激剂。/>
在另一个具体实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与HBVDNA聚合酶抑制剂和选自以下的至少第二附加治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体(包括抗HBsAg(小、中、大))、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。
在特定的实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与如下化合物和其他用于治疗HBV的药物以及它们的组合进行组合，所述化合物诸如为以下文献中描述的那些化合物：美国公开号2010/0143301(Gilead Sciences)、美国公开号2011/0098248(Gilead Sciences)、美国公开号2009/0047249(Gilead Sciences)、美国专利号8722054(Gilead Sciences)、美国公开号2014/0045849(Janssen)、美国公开号2014/0073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、美国公开号2014/0350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、美国公开号2008/0234251(Array Biopharma)、美国公开号2008/0306050(Array Biopharma)、美国公开号2010/0029585(Ventirx Pharma)、美国公开号2011/0092485(Ventirx Pharma)、US2011/0118235(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0082658(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0219615(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0066432(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0088085(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0275167(NoviraTherapeutics)、美国公开号2013/0251673(Novira Therapeutics)、美国专利号8513184(Gilead Sciences)、美国公开号2014/0030221(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344030(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344029(Gilead Sciences)、US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、美国公开号2014/0343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、美国公开号2013/0267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)、美国公开号2014/0330015(OnoPharmaceutical)、美国公开号2013/0079327(Ono Pharmaceutical)、美国公开号2013/0217880(Ono pharmaceutical)、WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)、US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)、US9186337B2(Oryzon Genomics)和用于治疗HBV的其他药物以及它们的组合。
施用
施用途径
式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐(在本文中也称为活性成分)可通过适于待治疗的病症的任何途径施用。合适的途径包括但不限于口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，合适的途径可随例如接受者的状况而变化。在某些实施方案中，所公开的化合物可肠胃外给药。在某些实施方案中，所公开的化合物可静脉内、皮下或肌内给药。在某些实施方案中，所公开的化合物是口服生物可利用的并且可以口服给药。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐用适于施用该化合物的注射器施用。在一些实施方案中，注射器是一次性的。在一些实施方案中，注射器是可重复使用的。在一些实施方案中，注射器预先填充有式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐使用包括注射器的自动注射器施用。在一些实施方案中，注射器是一次性的。在一些实施方案中，注射器是可重复使用的。在一些实施方案中，注射器预先填充有式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐。
给药方案
在一些实施方案中，化合物诸如式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐根据有效给药方案施用于受试者持续期望的时间段或持续时间，诸如至少约一天一次、至少约一周一次、至少约一个月一次、至少约每2个月一次、至少约每3个月一次、至少约每4个月一次、至少约每6个月一次或至少约每12个月一次或更长。在一些实施方案中，化合物以每日或间歇的时间表施用。在一些实施方案中，化合物以每周时间表施用。在一些实施方案中，化合物以每月时间表施用。在一些实施方案中，化合物以每两个月施用。在一些实施方案中，化合物以每三个月施用。在一些实施方案中，化合物以每四个月施用。在一些实施方案中，化合物以每五个月施用。在一些实施方案中，化合物以每6个月施用。
在一些实施方案中，将化合物诸如式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐皮下或肌内施用于受试者至少约一个月一次。在一些实施方案中，将化合物(例如，式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐)皮下或肌内施用于受试者至少约每2个月一次、或至少约每3个月一次、或至少约每4个月一次、或至少约每6个月一次。在一些实施方案中，将化合物(例如，式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐)皮下施用于受试者至少约一个月一次。在一些实施方案中，将化合物(例如，式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐)皮下施用于受试者至少约每2个月一次。在一些实施方案中，将化合物(例如，式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐)皮下施用于受试者至少约每3个月一次。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐的剂量或给药频率可以在治疗过程中基于施用医生的判断进行调整。
在一些实施方案中，如本文所公开的化合物(例如，式I、II、III、IV或V的化合物)或其药学上可接受的盐可以有效的剂量施用。例如，剂量可以是1mg至1000mg的化合物。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括向受试者事件驱动地施用式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“事件驱动地”和“事件驱动地施用”是指式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐的施用，(1)在将个体暴露于HIV(或以其他方式增加个体感染HIV的风险)的事件之前(例如，在事件之前的2小时、1天、2天、5天或7天或更多天)；以及/或者(2)在会使个体暴露于HIV(或会以其他方式增加个体感染HIV的风险)的事件(或多于一个复发事件)期间；以及/或者(3)在会使个体暴露于HIV(或会以其他方式增加个体感染HIV的风险)的事件之后(或在一系列复发事件中的最终事件之后)。在一些实施方案中，事件驱动施用在受试者暴露于HIV前进行。在一些实施方案中，事件驱动施用在受试者暴露于HIV后进行。在一些实施方案中，事件驱动施用在受试者暴露于HIV前和在受试者暴露于HIV后进行。
在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前施用式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐。
事件驱动给药方案的示例包括在HIV暴露(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣的第一次性活动，包括性交)之前24至2小时内施用式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐，然后在暴露(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣发生性行为)期间每24小时施用式I、II、III、IV或V的化合物或药学上可接受的盐，然后在上一次暴露(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣发生性行为)之后进一步施用式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐，并且在24小时后最后一次施用式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐。
事件驱动给药方案的另一个示例包括在HIV暴露(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣发生性行为)之前24小时内施用式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐，然后在暴露(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣发生性行为，包括上一次性交)期间每日施用，然后在上一次暴露之后约24小时后最后一次施用(其可以是增加的剂量，诸如双倍剂量)。
在某些实施方案中，例如，当作为PrEP施用时，式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐每天施用。在某些实施方案中，例如，当作为事件驱动PrEP施用时，式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐在将增加个体感染HIV的风险的事件之前(例如，在性或其他暴露于HIV病毒之前)施用1小时至10天、1小时至7天、1小时至5天、1至72小时、1至48小时、1至24小时或12至12小时。在一些实施方案中，式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐在将增加个体感染HIV的风险的事件之前(例如，在性或其他暴露于HIV病毒之前)在10天、7天、5天、72小时、60小时、48小时、24小时、12小时、9小时、6小时、4小时、3小时、2小时或1小时内施用。在某些实施方案中，当式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐在将增加个体感染HIV的风险的事件之前施用(例如，在该事件之前施用)时，它在该事件(例如，性活动)之前每天施用。在某些实施方案中，当式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐在将增加个体感染HIV的风险的事件之前施用时，它在该事件之前施用一至三次。
在一些实施方案中，例如，当作为事件驱动PrEP方案的一部分施用时，式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐在HIV暴露期间施用。在其中式I、II、III、IV或V的化合物在暴露之前施用的某些实施方案中，式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐在HIV暴露期间(例如，在与已知为HIV阳性的性伴侣发生性行为期间)每天施用(例如，作为单剂量)。在一些实施方案中，式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐在最终暴露于HIV后(例如，在与已知为HIV阳性的性伴侣发生性活动一段时间后)每天施用(例如，持续1至7天)。在一些实施方案中，在最终暴露于HIV后施用持续1或2天。
PrEP和/或PEP的其他示例可以在例如以下文献中找到：标题为“On DemandAntiretroviral Pre-exposure Prophylaxis for HIV Infection in Men Who Have SexWith Men”(临床试验号NCT01473472)的临床试验概述；标题为“Prevention of HIV in
Figure BDA0004113422920000891
-de-France”(临床试验号NCT03113123)的临床试验概述，以及Molina等人,N.Engl.J.Med.2015,353:2237-2246，这些文献中的每一篇的公开内容全文以引用方式并入本文。
在一些实施方案中，用于降低感染HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括将式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐与更安全的性交实践组合施用。在某些实施方案中，用于降低感染HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括向处于感染HIV的风险中的个体施用。有感染HIV高风险的个体的示例包括但不限于有性传播HIV风险的个体。
在一些实施方案中，感染HIV的风险降低至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。在一些实施方案中，感染HIV的风险降低至少约75％。在一些实施方案中，感染HIV的风险降低约80％、约85％或约90％。
制剂
适于肠胃外施用的制剂包括但不限于水性和非水性无菌注射溶液，它们可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。在某些实施方案中，悬浮液是微悬浮液。在某些实施方案中，悬浮液是纳米悬浮液。
在一些实施方案中，适于肠胃外施用(例如，肌内(IM)和皮下(SC)施用)的制剂将包含一种或多种赋形剂。赋形剂应与制剂的其他成分相容并且对其接受者在生理上无害。合适的赋形剂的示例是肠胃外制剂领域的技术人员众所周知的，并且可见于例如Handbookof Pharmaceutical Excipients(Rowe、Sheskey和Quinn编辑),第6版2009中。
在某些实施方案中，活性成分(例如，式I、II、III、IV或V的化合物)作为游离酸存在。
在某些实施方案中，本文公开的药物组合物是肠胃外制剂。在某些实施方案中，将制剂皮下施用于受试者。在某些实施方案中，将制剂肌内施用于受试者。
可与非活性成分组合以生产剂型的活性成分的量可根据预期治疗受试者和具体施用模式而变化。例如，在一些实施方案中，用于向人口服施用的剂型可以含有与适当且方便量的载体材料(例如，非活性成分或赋形剂材料)一起配制的约1mg至1000mg的活性材料。在某些实施方案中，载体材料在总组合物的约5％至约95％(重量:重量或wt:wt)之间变化。
应当理解，除了上文特别提及的成分之外，这些实施方案的组合物可以包括本领域中考虑到所讨论的组合物类型的其他常规试剂，例如适于口服施用的那些可以包括调味剂。
试剂盒和制品
本公开还包括试剂盒，这些试剂盒包括本公开的化合物、或对映体、或其药学上可接受的盐或含有上述任一者的药物组合物。在一个实施方案中，试剂盒进一步包括使用说明书。在一个方面，试剂盒包括本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物，以及本文所述的在治疗适应症(诸如本文所述的疾病或病症)中的化合物的标签和/或使用说明书。在一个实施方案中，提供了试剂盒，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂的组合。
本文还提供了在合适的容器中的制品，这些制品包括本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物。容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预加载注射器、植入物或静脉内袋。
在一些实施方案中，本公开涉及包含式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒可包含一种、两种、三种或四种如上文所述的附加治疗剂。该试剂盒还可包含使用说明书，例如，用于抑制HIV整合酶，诸如用于治疗HIV感染或AIDS，或作为研究工具。使用说明书通常为书面说明书，但包含说明书的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的。
在一些实施方案中，本公开还涉及包含一个或多个容器的药物试剂盒，该一个或多个容器包含式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐。任选地与此类容器相关联的可以是由管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了机构对用于人类施用的制造、使用或销售的批准。可将每种组分(如果存在多于一种组分)包装在单独的容器中，或者可将一些组分在交叉反应性和贮藏寿命允许的一个容器中组合。试剂盒可为单位剂型、批量包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。试剂盒还可包括多个单位剂量的化合物和使用说明，并且可以足以在药房(例如，医院药房和配混药房)中储存和使用的量包装。
在一些实施方案中，本文公开了在用于本文所述的方法的合适包装中包含单位剂量的式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐的制品。合适的包装是本领域已知的，并且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶、广口瓶、柔性包装等。可进一步对制品进行灭菌和/或密封。
缩写
ACN 乙腈
醛硫醇-2或AldrithiolTM-2 2,2'-二吡啶基二硫化物
aq 水溶液
BLQ 低于定量限
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
CC50 50％细胞毒性浓度
d 双重峰
DCM 二氯甲烷
dd 双重双峰
DMAP 二甲氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DP 二磷酸盐
dt 双重三峰
EC50 半最大效应浓度
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
ELSD 蒸发光散射检测器
EtOAc 乙酸乙酯
FBS 胎牛血清
GTD 基因型D
h 小时
HBV 乙型肝炎病毒
Hex 己烷
HIV 人免疫缺陷病毒
HPLC 高效液相色谱法
Hz 赫兹
J 耦合常数
LCMS 液相色谱法-质谱法
M 摩尔每升
m 多重峰
MeOH 甲醇
mg 毫克
MHz 兆赫兹
min 分钟
mL或ml 毫升
mm 毫米
mmol 毫摩尔
MT-4或MT4 金属硫蛋白4人T细胞系
N 正常
NAP 核酸聚合物
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
p 五重峰
PBMC 外周血单核细胞
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PEG 聚乙二醇
PHH 原代人肝细胞
PMPA (R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸或(R)-9-(2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤或替诺福韦
prep 制备型
pyr 吡啶
q 四重峰
RPMI 罗斯维尔公园纪念学院(培养基)
RT 室温
s 单峰
STOPSTM S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物
t 三重峰
td 三重双峰
TEA 三乙胺
TFV 替诺福韦
TFV-DP 替诺福韦二磷酸盐
μ 微米
TP 三磷酸盐
μM 微摩尔每升
ZCCHC CCHC型锌指蛋白
出于说明而非限制的目的提供了以下实施例。
实施例
一般方案A
Figure BDA0004113422920000931
式A的化合物可以根据一般方案A由偕二取代的氨基酸以两步或三步顺序制备。氨基酸可以通过与醇在亚硫酰氯或4N HCl的二噁烷溶液存在下反应转化为式a的氨基酯中间体。另选地，被保护的氨基酸可以在EDCI、DMAP和ACN存在下用醇酯化。所得N-保护的氨基酯可以通过用4N HCl的二噁烷溶液和DCM处理来脱保护，得到式a的氨基酯中间体。式a的中间体可以使用三苯基膦、2,2'-二吡啶基二硫化物、三乙胺和吡啶与(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸(PMPA)偶联，得到式A的化合物。
一般方案B
Figure BDA0004113422920000941
其中R1和R2不同的式A的化合物可以根据一般方案B由PMPA、式b的中间体和不同于用于制备式b(R1≠R2)的醇在一个步骤中制备。这可以通过将PMPA、式b的中间体和醇与三苯基膦、2,2'-二吡啶基二硫化物、三乙胺和吡啶组合得到式A的化合物(其中R1和R2不同)来完成。
一般方案C
Figure BDA0004113422920000942
式C的化合物可以根据一般方案C由式A的化合物在一个步骤中制备。可以将式A的化合物与酸酐和吡啶混合，得到式C的化合物。另选地，可以将式A的化合物与酰氯和吡啶混合，得到式C的化合物。另选地，可以将式A的化合物与羧酸、EDCI、DMAP和ACN混合，得到式C的化合物。当L1是-C(O)-时，RA由R8定义。
一般方案D
Figure BDA0004113422920000951
式D的化合物可以根据一般方案D由式A的化合物在三个步骤中制备(这是除了根据一般方案C用适当的RA在一个步骤中制备之外)。可以将式A的化合物与二元羧酸的单苄基酯、EDCI、DMAP和ACN混合。所得产物的苄基保护基可以通过在H2气氛下与10％Pd/C和EtOAc混合而除去。所得产物的羧酸可以通过与如R8a所定义的烷代卤、碘化钠、碳酸钾和DMF混合而烷基化，得到式D的化合物。
一般方案E
Figure BDA0004113422920000952
式E的化合物可以根据一般方案E由式A的化合物在一个步骤中制备。可以将式A的化合物与氯甲酸酯和吡啶混合，得到式E的化合物。另选地，可以将式A的化合物与醇、三光气、DMAP和DCM混合，得到式E的化合物。当L1是-C(O)O-时，RB由R8定义。
一般方案F
Figure BDA0004113422920000961
式F-1、F-2和F-3的化合物可以根据一般方案F由式A的化合物在一个步骤中制备。可以将式A的化合物与如R8a所定义的烷代卤、碳酸铯和DMF混合，得到式F-1、F-2和F-3的化合物。另选地，可以将式A的化合物与如R8a所定义的烷代卤、碳酸氢钾和NMP混合，得到式F-1、F-2和F-3的化合物。
实施例1：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二己酯(1)
Figure BDA0004113422920000962
/>
2-氨基-2-甲基丙酸己酯盐酸盐(1a)的合成
在5℃处在氩气气氛下在密封管中历经10分钟向2-氨基-2-甲基-丙酸(5g，48.5mmol)在1-己醇(49.5g，485mmol)中的悬浮液中添加亚硫酰氯(7.07mL，97mmol)。添加完成后，将反应温热至室温并搅拌30分钟。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温并将反应用水(100mL)淬灭。将水层用1:1EtOAc:己烷(50mL×2)洗涤并浓缩。将残余物吸收在水(20mL)中并浓缩(×2)。将残余物吸收在甲苯中并浓缩，得到中间体1a。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.27(t,J＝6.6Hz,2H),1.77-1.67(m,2H),1.59(s,6H),1.46-1.33(m,6H),0.99-0.89(m,3H)。
Figure BDA0004113422920000971
在氩气下，将(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸(PMPA)(100mg，0.35mmol)、中间体1a(234mg，1.04mmol)、三苯基膦(344mg，1.39mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)和三乙胺(0.38mL，2.79mmol)在吡啶(2mL)中合并。将反应加热至70℃持续16小时。将反应冷却至室温并用5mL EtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL×2)、水(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在除去干燥剂后，将所得溶液浓缩并装载到硅胶(12g)上。洗脱并弃去EtOAc(100mL)。用15％MeOH的DCM溶液(50mL)回收产物。减压浓缩含产物的溶液。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920000972
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),8.13(s,1H),7.19(s,2H),4.33-4.14(m,4H),4.11-3.91(m,5H),3.63-3.48(m,2H),1.61-1.51(m,4H),1.40 1.46-1.35(m,12H),1.33-1.19(m,12H),1.06(d,J＝6.2Hz,3H),0.84(td,J＝6.9,2.1Hz,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.41(t,J＝10.2Hz)。LCMS：MS m/z＝626.36[M+1]，tR＝1.78min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：ThermoLCQ Fleet；色谱柱：Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×4.6mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-2.0min 2-100％乙腈，2.0min-3.05min 100％乙腈，3.05min-3.2min 100％-2％乙腈，3.2min-3.5min 2％ACN，2μl/min。HPLC：tR＝3.35min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例2：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(2-乙基丁基)酯(2)
Figure BDA0004113422920000981
2-氨基-2-甲基丙酸2-乙基丁酯盐酸盐(2a)的合成
在5℃处在氩气气氛下在密封管中历经10分钟向2-氨基-2-甲基-丙酸(20g，194mmol)在2-乙基丁-1-醇(85.3g，835mmol)中的悬浮液中添加亚硫酰氯(28.3mL，388mmol)。添加完成后，将反应温热至室温并搅拌30分钟。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温并将反应用水(100mL)淬灭。将水层用1:1EtOAc:己烷(50mL×2)洗涤并浓缩。将残余物吸收在水(20mL)中并浓缩(×2)。将残余物吸收在甲苯中并浓缩，得到中间体2a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,3H),4.08(d,J＝5.5Hz,2H),1.49(s,7H),1.33(p,J＝7.3Hz,4H),0.86(t,J＝7.5Hz,6H)。
Figure BDA0004113422920000982
将PMPA(100mg，0.35mmol)、中间体2a(195mg，0.87mmol)和三乙胺(0.38mL，2.79mmol)在吡啶(1mL)中合并，并在氩气气氛下加热至70℃持续5分钟。添加三苯基膦(344mg，1.39mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。将反应在70℃处搅拌16小时。将反应冷却至室温并用5mL EtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL×2)、水(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将产物装载到硅胶(12g)上。洗脱并弃去EtOAc(100mL)。用15％MeOH的DCM溶液(50mL)回收产物。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920000992
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.12(s,1H),7.17(s,2H),4.31-4.12(m,4H),4.05-3.89(m,5H),3.66-3.47(m,2H)),1.54-1.22(m,22H),1.06(d,J＝6.2Hz,3H),0.83(td,J＝7.4,3.3Hz,12H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.43(t,J＝10.2Hz)。LCMS：MS m/z＝626.38[M+1]，tR＝1.74min；LC系统：Thermo Accela1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×4.6mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-2.0min 2-100％乙腈，2.0min-3.05min 100％乙腈，3.05min-3.2min 100％-2％乙腈，3.2min-3.5min 2％ACN，2μl/min。HPLC：tR＝3.31min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min98％ACN，速率为2mL/min。
实施例3：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二苄酯(3)
Figure BDA0004113422920000991
2-氨基-2-甲基丙酸苄酯盐酸盐(3a)的合成
在5℃处在氩气气氛下在密封管中历经10分钟向2-氨基-2-甲基-丙酸(2g，19.4mmol)在苯甲醇(10.4g，97.0mmol)中的悬浮液中添加亚硫酰氯(2.83mL，38.8mmol)。添加完成后，将反应温热至室温并搅拌30分钟。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温并将反应用水(100mL)淬灭。将水层用1:1EtOAc:己烷(50mL×2)洗涤并浓缩。将残余物吸收在水(20mL)中并浓缩(×2)。将残余物吸收在甲苯中并浓缩，得到中间体3a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,3H),7.46-7.33(m,5H),5.26(s,2H),1.49(s,6H)。
Figure BDA0004113422920001001
将PMPA(100mg，0.35mmol)、中间体3a(239mg，1.04mmol)和三乙胺(0.38mL，2.79mmol)在吡啶(1mL)中合并，并在氩气气氛下加热至70℃持续5分钟。添加三苯基膦(344mg，1.39mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。将反应在70℃处搅拌16小时。将反应冷却至室温并用5mL EtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL×2)、水(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将产物装载到硅胶(12g)上。洗脱并弃去EtOAc(100mL)。用15％MeOH的DCM溶液(50mL)回收产物。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001002
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.12(s,1H),7.39-7.28(m,10H),7.22(s,2H),5.17-5.03(m,4H),4.28-4.06(m,4H),3.91-3.83(m,1H),3.63-3.45(m,2H),1.39 1.44-1.34(m,12H),1.00(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.71(t,J＝9.2Hz)。LCMS：MS m/z＝638.13[M+1]，tR＝1.46min；LC系统：Thermo Accela1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×4.6mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-2.0min 2-100％乙腈，2.0min-3.05min 100％乙腈，3.05min-3.2min 100％-2％乙腈，3.2min-3.5min 2％ACN，2μl/min。HPLC：tR＝2.91min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min98％ACN，速率为2mL/min。
实施例4：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二戊酯(4)
Figure BDA0004113422920001011
2-氨基-2-甲基丙酸戊酯盐酸盐(4a)的合成
在5℃处在氩气气氛下在密封管中历经10分钟向2-氨基-2-甲基-丙酸(2g，19.4mmol)在1-戊醇(8.55g，97.0mmol)中的悬浮液中添加亚硫酰氯(2.83mL，38.8mmol)。添加完成后，将反应温热至室温并搅拌30分钟。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温并将反应用水(100mL)淬灭。将水层用1:1EtOAc:己烷(50mL×2)洗涤并浓缩。将残余物吸收在水(20mL)中并浓缩(×2)。将残余物吸收在甲苯中并浓缩，得到中间体4a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,3H),4.17(t,J＝6.5Hz,2H),1.68-1.57(m,2H),1.48(s,6H),1.36-1.28(m,4H),0.92-0.86(m,3H)。
Figure BDA0004113422920001012
将PMPA(100mg，0.35mmol)、中间体4a(219mg，1.04mmol)和三乙胺(0.38mL，2.79mmol)在吡啶(1mL)中合并，并在氩气气氛下加热至70℃持续5分钟。添加三苯基膦(344mg，1.39mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。将反应在70℃处搅拌16小时。将反应冷却至室温并用5mL EtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL×2)、水(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将产物装载到硅胶(12g)上。洗脱并弃去EtOAc(100mL)。用15％MeOH的DCM溶液(50mL)回收产物。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001013
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(4)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.12(s,1H),7.19(s,2H),4.32-4.11(m,4H),4.09-3.90(m,5H),3.63-3.47(m,2H),1.56(q,J＝6.7Hz,4H),1.45-1.35(m,12H),1.27(p,J＝3.6Hz,8H),1.06(d,J＝6.2Hz,3H),0.90-0.79(m,6H)。31PNMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.43(t,J＝10.1Hz)。LCMS：MS m/z＝598.25[M+1]，tR＝1.61min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×4.6mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-2.0min 2-100％乙腈，2.0min-3.05min 100％乙腈，3.05min-3.2min 100％-2％乙腈，3.2min-3.5min2％ACN，2μl/min。HPLC：tR＝3.11min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例5：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二戊酯(5)
Figure BDA0004113422920001021
2-氨基-2-甲基丙酸新戊酯盐酸盐(5a)的合成
在5℃处在氩气气氛下在密封管中历经10分钟向2-氨基-2-甲基-丙酸(2g，19.4mmol)在2,2-二甲基丙-1-醇(8.55g，97.0mmol)中的悬浮液中添加亚硫酰氯(2.83mL，38.8mmol)。添加完成后，将反应温热至室温并搅拌30分钟。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温并将反应用水(100mL)淬灭。将水层用1:1EtOAc:己烷(50mL×2)洗涤并浓缩。将残余物吸收在水(20mL)中并浓缩(×2)。将残余物吸收在甲苯中并浓缩，得到中间体5a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,3H),3.88(s,2H),1.51(s,6H),0.94(s,9H)。
Figure BDA0004113422920001031
将PMPA(100mg，0.35mmol)、中间体5a(219mg，1.04mmol)和三乙胺(0.38mL，2.79mmol)在吡啶(1mL)中合并，并在氩气气氛下加热至70℃持续5分钟。添加三苯基膦(344mg，1.39mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。将反应在70℃处搅拌16小时。将反应冷却至室温并用5mL EtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL×2)、水(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将产物装载到硅胶(12g)上。洗脱并弃去EtOAc(100mL)。用15％MeOH的DCM溶液(50mL)回收产物。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001032
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(5)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.12(s,1H),7.17(s,2H),4.30-3.67(m,9H),3.63-3.50(m,2H),1.48-1.39(m,12H),1.05(d,J＝6.2Hz,3H),0.89(d,J＝5.1Hz,18H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.52-18.37(m)。LCMS：MS m/z＝589.12[M+1]，tR＝1.57min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×4.6mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-2.0min 2-100％乙腈，2.0min-3.05min 100％乙腈，3.05min-3.2min100％-2％乙腈，3.2min-3.5min 2％ACN，2μl/min。HPLC：tR＝3.06min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例6：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二异戊酯(6)
Figure BDA0004113422920001041
2-氨基-2-甲基丙酸异戊酯盐酸盐(6a)的合成
在5℃处在氩气气氛下在密封管中历经10分钟向2-氨基-2-甲基-丙酸(2g，19.4mmol)在3-甲基丁-1-醇(8.55g，97.0mmol)中的悬浮液中添加亚硫酰氯(2.83mL，38.8mmol)。添加完成后，将反应温热至室温并搅拌30分钟。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温并将反应用水(100mL)淬灭。将水层用1:1EtOAc:己烷(50mL×2)洗涤并浓缩。将残余物吸收在水(20mL)中并浓缩(×2)。将残余物吸收在甲苯中并浓缩，得到中间体6a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71-8.54(m,3H),4.20(t,J＝6.7Hz,2H),1.75-1.62(m,1H),1.52(q,J＝6.7Hz,2H),1.48(s,6H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H)。
Figure BDA0004113422920001042
将PMPA(100mg，0.35mmol)和中间体6a(219mg，1.04mmol)悬浮于2mL甲苯中并减压浓缩两次。添加吡啶(1mL)和三乙胺(0.38mL，2.79mmol)并将反应在氩气气氛下加热至70℃持续5分钟。添加三苯基膦(457mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。将反应在70℃处搅拌16小时。将反应冷却至室温并用5mL EtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL×2)、水(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将产物装载到硅胶(12g)上。洗脱并弃去EtOAc(100mL)。用15％MeOH的DCM溶液(50mL)回收产物。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001043
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(6)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.13(s,1H),7.17(s,2H),4.32-3.91(m,9H),3.63-3.50(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.51-1.34(m,16H),1.07(d,J＝6.3Hz,3H),0.89-0.84(m,12H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.60-18.39(m)。LCMS：MS m/z＝598.10[M+1]，tR＝1.60min；LC系统：Thermo Accela1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×4.6mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-2.0min 2-100％乙腈，2.0min-3.05min 100％乙腈，3.05min-3.2min 100％-2％乙腈，3.2min-3.5min2％ACN，2μl/min。HPLC：tR＝3.14min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min98％ACN，速率为2mL/min。
实施例7：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(3-乙基戊基)酯(7)
Figure BDA0004113422920001051
2-氨基-2-甲基丙酸3-乙基戊酯盐酸盐(7b)的合成
向2-氨基-2-甲基-丙酸(2g，9.84mmol)、3-乙基戊-1-醇(1.37g，11.8mmol)和HATU(2.34g，9.84mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加TEA(5.37mL，39.4mmol)，然后添加DMAP(60mg，0.49mmol)。3小时后，将反应用DCM(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将中间体7a通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化。将中间体7a溶于4N HCl的二噁烷溶液(48.5mL，194mmol)中。2小时后，浓缩反应物。将残余物吸收在水(20mL)中并浓缩(该过程重复两次)。将残余物吸收在甲苯中并浓缩，得到中间体7b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,3H),4.20(t,J＝6.8Hz,2H),1.61-1.54(m,2H),1.48(s,5H),1.35-1.26(m,6H),0.87-0.81(m,6H)。
Figure BDA0004113422920001061
将PMPA(100mg，0.35mmol)和中间体7b(335mg，1.41mmol)悬浮于2mL甲苯中并减压浓缩两次。添加吡啶(1mL)和三乙胺(0.38mL，2.79mmol)并将反应在氩气气氛下加热至70℃持续5分钟。添加三苯基膦(457mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。将反应在70℃处搅拌16小时。将反应冷却至室温并用5mL EtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL×2)、水(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将产物装载到硅胶(12g)上。洗脱并弃去EtOAc(100mL)。用15％MeOH的DCM溶液(50mL)回收产物。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001062
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(7)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.12(s,1H),7.17(s,2H),4.32-3.90(m,9H),3.63-3.48(m,2H),1.55-1.48(m,4H),1.46-1.35(m,12H),1.29-1.22(m,10H),1.06(d,J＝6.2Hz,3H),0.83-0.77(m,12H)。31PNMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.44(t,J＝9.6Hz)。LCMS：MS m/z＝654.17[M+1]，tR＝1.92min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×4.6mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-2.0min 2-100％乙腈，2.0min-3.05min 100％乙腈，3.05min-3.2min 100％-2％乙腈，3.2min-3.5min2％ACN，2μl/min。HPLC：tR＝3.50min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例8：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(3,3-二甲基丁基)酯(8)
Figure BDA0004113422920001071
2-氨基-2-甲基-丙酸3,3-二甲基丁酯盐酸盐(8a)的合成
在密封管中，在氩气气氛下，将2-氨基-2-甲基-丙酸(2g，19.4mmol)和3,3-二甲基丁-1-醇(9.91g，97.0mmol)吸收在4N HCl的二噁烷溶液(19.4mL，77.6mmol)中。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温并浓缩。将残余物吸收在水(20mL)中并浓缩(×2)。将残余物吸收在甲苯中并浓缩，得到中间体8a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,3H),4.23(t,J＝7.1Hz,2H),1.56(t,J＝7.1Hz,2H),1.46(s,6H),0.93(s,9H)。
Figure BDA0004113422920001072
将PMPA(100mg，0.35mmol)和中间体8a(315mg，1.41mmol)悬浮于2mL甲苯中并减压浓缩两次。添加吡啶(1mL)和三乙胺(0.38mL，2.79mmol)并将反应在氩气气氛下加热至70℃持续5分钟。添加三苯基膦(457mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。将反应在70℃处搅拌16小时。将反应冷却至室温并用5mL EtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL×2)、水(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将产物装载到硅胶(12g)上。洗脱并弃去EtOAc(100mL)。用15％MeOH的DCM溶液(50mL)回收产物。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001073
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(8)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.12(s,1H),7.17(s,2H),4.32-3.90(m,9H),3.65-3.48(m,2H),1.49(q,J＝7.2Hz,4H),1.45-1.34(m,12H),1.06(d,J＝6.2Hz,3H),0.89(d,J＝3.7Hz,18H)。31PNMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.47(t,J＝9.6Hz)。LCMS：MS m/z＝626.21[M+1]，tR＝1.73min；LC系统：ThermoAccela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×4.6mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-2.0min 2-100％乙腈，2.0min-3.05min 100％乙腈，3.05min-3.2min 100％-2％乙腈，3.2min-3.5min 2％ACN，2μl/min。HPLC：tR＝3.25min；HPLC系统：Agilent1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min98％ACN，速率为2mL/min。
实施例9：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二叔丁酯(9)
Figure BDA0004113422920001081
将PMPA(100mg，0.35mmol)和2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯盐酸盐(204mg，1.04mmol)悬浮于2mL甲苯中并减压浓缩两次。添加吡啶(1mL)和三乙胺(0.38mL，2.79mmol)并将反应在氩气气氛下加热至70℃持续5分钟。添加三苯基膦(457mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。将反应在70℃处搅拌16小时。将反应冷却至室温并用5mL EtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL×2)、水(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将产物装载到硅胶(12g)上。洗脱并弃去EtOAc(100mL)。用15％MeOH的DCM溶液(50mL)回收产物。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001082
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(9)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.13(s,1H),7.17(s,2H),4.29(dd,J＝14.3,3.8Hz,1H),4.18(dd,J＝14.4,6.0Hz,1H),4.12(d,J＝10.6Hz,1H),4.02(d,J＝10.6Hz,1H),3.98-3.92(m,1H),1.45-1.30(m,30H),1.07(d,J＝6.3Hz,3H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.60-18.39(m)。LCMS：MS m/z＝570.27[M+1]，tR＝1.46min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×4.6mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-2.0min 2-100％乙腈，2.0min-3.05min 100％乙腈，3.05min-3.2min 100％-2％乙腈，3.2min-3.5min 2％ACN，2μl/min。HPLC：tR＝2.86min；HPLC系统：Agilent1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min98％ACN，速率为2mL/min。
实施例10：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))(2S,2'S)-双(2-甲基丁酸)二己酯(10)
Figure BDA0004113422920001091
(2S)-2-氨基-2-甲基-丁酸己酯盐酸盐(10a)的合成
在密封管中，在氩气气氛下，将(2S)-2-氨基-2-甲基-丁酸(1g，8.6mmol)和1-己醇(4.36g，42.7mmol)吸收在4N HCl的二噁烷溶液(5.58mL，22.3mmol)中。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温并浓缩。将残余物吸收在水(20mL)中并浓缩(×2)。将残余物吸收在甲苯中并浓缩，得到中间体10a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.02(t,J＝6.5Hz,2H),1.64-1.43(m,4H),1.35-1.24(m,6H),1.17(s,3H),0.90-0.84(m,3H),0.78(t,J＝7.5Hz,3H)。
Figure BDA0004113422920001092
将PMPA(100mg，0.35mmol)和中间体10a(248mg，1.04mmol)悬浮于2mL甲苯中并减压浓缩两次。添加吡啶(1mL)和三乙胺(0.38mL，2.79mmol)并将反应在氩气气氛下加热至70℃持续5分钟。添加三苯基膦(457mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。将反应在70℃处搅拌16小时。将反应冷却至室温并用5mLEtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL×2)、水(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将产物装载到硅胶(12g)上。洗脱并弃去EtOAc(100mL)。用15％MeOH的DCM溶液(50mL)回收产物。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001102
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(10)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.24(s,1H),8.04(s,1H),6.14(s,2H),4.33(dd,J＝14.5,3.3Hz,1H),4.23-4.06(m,5H),3.98-3.92(m,1H),3.73-3.43(m,4H),1.90-1.60(m,8H),1.57(s,3H),1.42(s,3H),1.39-1.28(m,12H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H),0.95-0.87(m,6H),0.83(t,J＝7.4Hz,30H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.48(t,J＝9.8Hz)。LCMS：MS m/z＝654.4[M+1]，tR＝1.17min；LC系统：Agilent 1260Infinity II HPLC；MS系统：G6124BSingle Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min100％-10％乙腈，2μL/min。HPLC：tR＝3.55min；HPLC系统：Agilent1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min98％ACN，速率为2mL/min。
实施例11：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))(2S,2'S)-双(2-甲基-3-苯基丙酸)二己酯(11)
Figure BDA0004113422920001101
(2S)-2-氨基-2-甲基-3-苯基-丙酸己酯盐酸盐(11a)的合成
在密封管中，在氩气气氛下，将(2S)-2-氨基-2-甲基-3-苯基-丙酸(1g，5.6mmol)和1-己醇(2.85g，27.9mmol)吸收在4N HCl的二噁烷溶液(5.58mL，22.3mmol)中。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温并浓缩。将残余物吸收在水(20mL)中并浓缩(×2)。将残余物吸收在甲苯中并浓缩，得到中间体11a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29-7.19(m,3H),7.16-7.10(m,2H),4.04-3.93(m,2H),2.89(d,J＝12.9Hz,1H),2.76(d,J＝12.9Hz,1H),1.59-1.50(m,2H),1.31-1.24(m,6H),1.22(s,3H),0.90-0.83(m,3H)。
Figure BDA0004113422920001111
将PMPA(100mg，0.35mmol)和中间体11a(275mg，1.04mmol)悬浮于2mL甲苯中并减压浓缩两次。添加吡啶(1mL)和三乙胺(0.38mL，2.79mmol)并将反应在氩气气氛下加热至70℃持续5分钟。添加三苯基膦(457mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。将反应在70℃处搅拌16小时。将反应冷却至室温并用5mLEtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL×2)、水(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将产物装载到硅胶(12g)上。洗脱并弃去EtOAc(100mL)。用15％MeOH的DCM溶液(50mL)回收产物。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001112
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(11)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.04(s,1H),7.30-7.08(m,12H),4.27-3.82(m,9H),3.61(d,J＝8.7Hz,2H),3.11-2.87(m,4H),1.55-1.39(m,10H),1.27-1.14(m,12H),0.97(d,J＝6.3Hz,3H),0.86-0.78(m,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.45-18.23(m)。LCMS：MS m/z＝778.4[M+1]，tR＝1.27min；LC系统：Agilent 1260Infinity II HPLC；MS系统：G6124B SingleQuad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min100％-10％乙腈，2μL/min。HPLC：tR＝3.86min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例12：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))双(2-甲基丙酸)双(反式-4-(叔丁基)环己基)酯(12)
Figure BDA0004113422920001121
2-氨基-2-甲基丙酸反式-4-(叔丁基)环己酯盐酸盐(12b)的合成
向2-氨基-2-甲基-丙酸(2g，9.84mmol)、反式-4-(叔丁基)环己-1-醇(1.69g，10.8mmol)和HATU(2.34g，9.84mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加TEA(5.37mL，39.4mmol)，然后添加DMAP(60mg，0.49mmol)。3小时后，将反应用DCM(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将中间体12a通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化。将中间体12a溶于4N HCl的二噁烷溶液(48.5mL，194mmol)中。2小时后，浓缩反应物。将残余物吸收在水(20mL)中并浓缩(×2)。将残余物吸收在甲苯中并浓缩，得到中间体12b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,3H),4.71-4.59(m,1H),2.02-1.93(m,2H),1.81-1.75(m,2H),1.41-1.27(m,2H),1.19-0.95(m,3H),0.85(s,9H)。
Figure BDA0004113422920001131
将PMPA(100mg，0.35mmol)和中间体12b(290mg，1.04mmol)悬浮于2mL甲苯中并减压浓缩两次。添加吡啶(1mL)和三乙胺(0.38mL，2.79mmol)并将反应在氩气气氛下加热至70℃持续5分钟。添加三苯基膦(457mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。将反应在70℃处搅拌16小时。将反应冷却至室温并用5mLEtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL×2)、水(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将产物装载到硅胶(12g)上。洗脱并弃去EtOAc(100mL)。用15％MeOH的DCM溶液(50mL)回收产物。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001132
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(12)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.12(s,1H),7.16(s,2H),4.57-4.44(m,2H),4.28(dd,J＝14.3,3.8Hz,1H),4.21-4.06(m,3H),3.98-3.91(m,1H),3.63-3.48(m,2H),1.96-1.86(m,4H),1.79-1.68(m,4H),1.44-1.32(m,12H),1.29-1.17(m,4H),1.13-0.90(m,9H),0.82(s,18H)。31PNMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.27(t,J＝9.5Hz)。LCMS：MS m/z＝734.14[M+1]，tR＝1.99min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×4.6mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-2.0min 2-100％乙腈，2.0min-3.05min 100％乙腈，3.05min-3.2min 100％-2％乙腈，3.2min-3.5min2％ACN，2μl/min。HPLC：tR＝4.13min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例13：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双((4,4-二甲基环己基)甲基)酯(13)
Figure BDA0004113422920001141
2-氨基-2-甲基丙酸(4,4-二甲基环己基)甲酯盐酸盐(13a)的合成
在密封管中，在氩气气氛下，将2-氨基-2-甲基-丙酸(1g，9.7mmol)和(4,4-二甲基环己基)甲醇(2.76g，19.4mmol)吸收在4N HCl的二噁烷溶液(9.7mL，38.8mmol)中。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温并浓缩。将残余物吸收在水(20mL)中并浓缩(×2)。将残余物吸收在甲苯中并浓缩，得到中间体13a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,3H),4.04(d,J＝6.0Hz,2H),1.61-1.41(m,10H),1.40-1.31(m,2H),1.25-1.08(m,3H),0.88(d,J＝11.2Hz,6H)。
Figure BDA0004113422920001142
将PMPA(100mg，0.35mmol)和中间体13a(276mg，1.04mmol)悬浮于2mL甲苯中并减压浓缩两次。添加吡啶(1mL)和三乙胺(0.38mL，2.79mmol)并将反应在氩气气氛下加热至70℃持续5分钟。添加三苯基膦(457mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。将反应在70℃处搅拌16小时。将反应冷却至室温并用5mLEtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL×2)、水(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将产物装载到硅胶(12g)上。洗脱并弃去EtOAc(100mL)。用15％MeOH的DCM溶液(50mL)回收产物。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001143
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(13)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.13(s,1H),7.17(s,2H),4.32-4.14(m,4H),3.98-3.82(m,5H),3.65-3.49(m,2H),1.55-1.27(m,22H),1.12(t,J＝7.1Hz,8H),1.06(d,J＝6.2Hz,3H),0.87(d,J＝2.2Hz,6H),0.84(d,J＝2.4Hz,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.35(t,J＝9.7Hz)。LCMS：MS m/z＝706.40[M+1]，tR＝1.30min；Agilent.HPLC：tR＝3.78min；HPLC系统：Agilent1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例14：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(2-环己基乙基)酯(14)
Figure BDA0004113422920001151
2-氨基-2-甲基丙酸2-环己基乙酯盐酸盐(14a)的合成
在密封管中，在氩气气氛下，将2-氨基-2-甲基-丙酸(1g，9.7mmol)和2-环己基乙醇(3.73g，29.1mmol)吸收在4N HCl的二噁烷溶液(9.7mL，38.8mmol)中。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温并浓缩。将残余物吸收在水(20mL)中并浓缩(×2)。将残余物吸收在甲苯中并浓缩，得到中间体14a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,3H),4.20(t,J＝6.7Hz,2H),1.72-1.58(m,5H),1.56-1.42(m,7H),1.40-1.27(m,2H),1.27-1.09(m,3H),0.99-0.81(m,2H)。
Figure BDA0004113422920001152
将PMPA(100mg，0.35mmol)和中间体14a(223mg，1.04mmol)悬浮于2mL甲苯中并减压浓缩两次。添加吡啶(1mL)和三乙胺(0.38mL，2.79mmol)并将反应在氩气气氛下加热至70℃持续5分钟。添加三苯基膦(457mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。将反应在70℃处搅拌16小时。将反应冷却至室温并用5mLEtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL×2)、水(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将产物装载到硅胶(12g)上。洗脱并弃去EtOAc(100mL)。用15％MeOH的DCM溶液(50mL)回收产物。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001162
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(14)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),8.13(s,1H),7.17(s,2H),4.32-3.91(m,9H),3.64-3.48(m,2H),1.69-1.56(m,10H),1.51-1.27(m,18H),1.24-1.11(m,6H),1.07(d,J＝6.3Hz,3H),0.96-0.82(m,4H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.43(t,J＝9.7Hz)。LCMS：MS m/z＝678.40[M+1]，tR＝1.32min；LC系统：Agilent 1260Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100％-10％乙腈，2μL/min。HPLC：tR＝3.34min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。
实施例15：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))(2S,2'S)-双(2-甲基-3-苯基丙酸)双(环己基甲基)酯(15)
Figure BDA0004113422920001161
(S)-2-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸环己基甲酯盐酸盐(15a)的合成
在密封管中，在氩气气氛下，将(2S)-2-氨基-2-甲基-3-苯基-丙酸(1g，5.6mmol)和环己基甲醇(1.91g，16.7mmol)吸收在4N HCl的二噁烷溶液(5.58mL，22.3mmol)中。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温并浓缩。将残余物吸收在水(20mL)中并浓缩(×2)。将残余物吸收在甲苯中并浓缩，得到中间体15a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,3H),7.39-7.28(m,3H),7.21-7.16(m,2H),3.98(dd,J＝10.6,6.2Hz,1H),3.87(dd,J＝10.6,6.1Hz,1H),3.15(s,2H),1.72-1.46(m,9H),1.27-1.09(m,3H),1.03-0.85(m,2H)。
Figure BDA0004113422920001171
将PMPA(100mg，0.35mmol)和中间体15a(326mg，1.04mmol)悬浮于2mL甲苯中并减压浓缩两次。添加吡啶(1mL)和三乙胺(0.38mL，2.79mmol)并将反应在氩气气氛下加热至70℃持续5分钟。添加三苯基膦(457mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。将反应在70℃处搅拌16小时。将反应冷却至室温并用5mLEtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL×2)、水(5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将产物装载到硅胶(12g)上。洗脱并弃去EtOAc(100mL)。用15％MeOH的DCM溶液(50mL)回收产物。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001172
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(15)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.23(s,1H),7.85(s,1H),7.36-7.12(m,10H),5.90(s,2H),4.22(dd,J＝14.5,3.4Hz,1H),4.06-3.75(m,6H),3.70-3.50(m,4H),3.11-2.93(m,4H),1.79-1.61(m,13H),1.49(s,3H),1.36-1.14(m,8H),1.08(d,J＝6.2Hz,3H),1.04-0.87(m,4H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.81-17.56(m)。LCMS：MS m/z＝802.30[M+1]，tR＝1.35min；LC系统：Agilent1260Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100％-10％乙腈，2μL/min。HPLC：tR＝3.34min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％ACN，5.0min-6.0min 98％ACN，速率为2mL/min。/>
实施例16：(1R,2R)-1-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1- (己氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-2-乙基环丙烷-1-甲酸己酯(16)
实施例17：1,1'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))(1R,1'R,2R,2'R)-双(2-乙基环丙烷-1-甲酸)二己酯(17)
Figure BDA0004113422920001181
(1R,2R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-乙基环丙烷-1-甲酸己酯(16a)的合成
向(1R,2R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-乙基环丙烷-1-甲酸(1.0g，4.36mmol)、正己醇(0.82mL，6.542mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(813mg，5.234mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中添加DMAP(1.07g，8.723mmol)。将混合物在室温处搅拌15小时，用水淬灭，并真空浓缩。将所获得的残余物通过硅胶色谱法(EtOAc 0至70％的己烷溶液)纯化，得到中间体16a。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ5.93(宽单峰,1H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),1.68-1.51(m,3H),1.50-1.28(m,18H),1.13(dd,J＝8.9,4.8Hz,1H),0.94-0.82(m,6H)。
Figure BDA0004113422920001182
(1R,2R)-1-氨基-2-乙基环丙烷-1-甲酸己酯盐酸盐(16b)的合成
在室温处向中间体16a(600mg，1.914mmol)在DCM(12mL)中的溶液中缓慢添加4MHCl的二噁烷溶液(1.9mL)。将所得混合物在室温处搅拌2小时，真空浓缩，与DCM共蒸发几次，并在高真空下干燥15小时，得到中间体16b。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.59(bs,3H),4.21(m,2H),1.97(m,1H),1.87(dd,J＝10.1,5.8Hz,1H),1.75-1.61(m,4H),1.54(m,1H),1.47-1.25(m,6H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H),0.95-0.88(m,3H)。
Figure BDA0004113422920001191
/>
将PMPA(100mg，0.348mmol)、中间体16b(174mg，0.696mmol)和三乙胺(0.73mL，2.785mmol)在吡啶(1mL)中的混合物加热至50℃持续5分钟，并将2,2'-二吡啶基二硫化物(460mg，2.089mmol)和三苯基膦(548mg，2.089mmol)在吡啶(1mL)中的新制备的亮黄色溶液添加到反应混合物中。将所得反应混合物在90℃处搅拌5小时。添加中间体1a(234mg，1.045mmol)。将反应混合物在90℃处搅拌18小时，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法(MeOH 0至15％的DCM溶液)纯化，得到产物的混合物，将其通过制备型HPLC(含0.1％TFA的ACN的35％至90％含0.1％TFA的水溶液)分离。将每种化合物溶于ACN(3mL)中并添加三乙胺(三滴)产生游离形式，并通过中性HPLC(ACN 10％至100％的水溶液12分钟，100％ACN 5分钟)再纯化，得到16和17。
16:1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.24-8.21(m,1H),8.05-8.02(m,1H),6.13(m,2H),4.32(m,1H),4.23-4.04(m,5H),4.02-3.84(m,2H),3.78-3.59(m,2H),3.47(m,1H),1.76(m,1H),1.68-1.52(m,5H),1.51-1.22(m,21H),1.17(d,J＝6.22Hz,3H),0.98-0.83(m,9H)。31PNMR(162MHz,乙腈-d3)δ19.44,18.94。LCMS：MS m/z＝652.27[M+1]；tR＝1.66min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝6.64min(45％)和6.68min(55％)；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
17:1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.23(s,1H),8.03(s,1H),6.07(s,2H),4.35(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.21-4.07(m,4H),4.08-3.84(m,4H),3.73(dd,J＝12.7,8.4Hz,1H),3.51(dd,J＝12.6,10.1Hz,1H),1.72-1.09(m,26H),0.98-0.84(m,12H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ20.76。LCMS：MS m/z＝678.30[M+1]；tR＝1.69min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝6.81min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例18：1-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-(己 氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)环丁烷-1-甲酸己酯(18)
实施例19：1,1'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(环丁烷-1-甲酸)二己酯(19)
Figure BDA0004113422920001211
1-氨基环丁烷-1-甲酸己酯盐酸盐(18a)的合成
在室温处向1-氨基环丁烷-1-甲酸(1.5g，13.03mmol)和正己醇(30mL)的混合物中缓慢添加4M HCl的二噁烷溶液(6.5mL，26.06mmol)。将所得混合物在80℃处加热15小时，并在65℃处在高真空下浓缩。将固体残余物用乙醚研磨并将滤饼用乙醚洗涤并在高真空下干燥15小时，得到中间体18a。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.74(bs,3H),4.25(t,J＝6.5Hz,2H),2.84-2.70(m,2H),2.58(m,2H),2.32-2.05(m,2H),1.80-1.62(m,2H),1.53-1.23(m,6H),0.93(m,3H)。
Figure BDA0004113422920001212
化合物18和19通过用于16和17的类似程序由PMPA制备。
18:1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.22(s,1H),8.06(s,1H),6.31(m,2H),4.34(m,1H),4.23-4.02(m,5H),4.01-3.85(m,2H),3.82-3.60(m,2H),3.47(m,1H),2.68-2.23(m,4H),2.03-1.82(m,2H),1.73-1.56(m,4H),1.53-1.25(m,18H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H),0.96-0.84(m,6H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ18.31,18.29。LCMS：MS m/z＝638.38[M+1]；tR＝1.77min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝6.50min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
19:1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.22(s,1H),8.04(s,1H),6.23(s,2H),4.34(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.22-4.01(m,5H),4.02-3.86(m,2H),3.82-3.66(m,2H),3.49(dd,J＝12.7,10.2Hz,1H),2.65-2.30(m,8H),2.01-1.80(m,4H),1.65(m,4H),1.49-1.24(m,12H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H),0.98-0.85(m,6H)。31P NMR (162MHz,乙腈-d3)δ18.78。LCMS：MS m/z＝650.37[M+1]；tR＝1.79min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝6.56min；HPLC系统：1290InfinityII.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例20：1-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-(己 氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)环丙烷-1-甲酸己酯(20)
Figure BDA0004113422920001221
1-氨基环丙烷-1-甲酸己酯盐酸盐(20a)的合成
中间体20a以针对中间体18a所示的类似方法由1-氨基环丙烷-1-甲酸获得。1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.52(bs,3H),4.17(t,J＝6.6Hz,2H),1.75-1.58(m,4H),1.52-1.42(m,2H),1.43-1.28(m,6H),1.03-0.82(m,3H)。
Figure BDA0004113422920001231
将PMPA(170mg，0.59mmol)、中间体1a(199mg，0.89mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(782mg，3.55mmol)、三苯基膦(931mg，3.55mmol)和三乙胺(0.66mL，4.74mmol)在吡啶(3mL)中的混合物加热至70℃持续1小时。添加中间体20a(197mg，0.89mmol)的吡啶(1mL)溶液并将反应混合物在70℃处搅拌18小时。真空浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱法(MeOH的0至15％DCM溶液)和制备型HPLC(ACN的10％至100％水溶液12分钟，100％ACN 5分钟)纯化，得到标题化合物(20)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.25-8.20(m,1H),8.10-8.06(m,1H),6.48(s,2H),4.42-4.26(m,2H),4.24-3.82(m,7H),3.71(m,1H),3.57-3.42(m,1H),1.73-1.21(m,26H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H),0.95-0.81(m,6H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ19.92,19.85。LCMS：MS m/z＝624.30[M+1]；tR＝1.76min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝6.21min(43％)、6.28min(54％)；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例21：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))双(2-甲基丙酸)双(反式-4-(三氟甲基)环己基)酯(21)
实施例22：2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲 基-1-氧代-1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)氧基)丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙 酸己酯(22)
Figure BDA0004113422920001241
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸反式-4-(三氟甲基)环己酯(21a)的合成
向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(650mg，3.20mmol)、反式-4-(三氟甲基)环己-1-醇(1076mg，6.40mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(993mg，6.40mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中添加DMAP(781mg，6.40mmol)。将混合物在室温处搅拌15小时，用水淬灭，并真空浓缩。将所获得的残余物通过硅胶色谱法(EtOAc 0至70％的己烷溶液)纯化，得到中间体21a。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ5.60(bs,1H),4.66(m,1H),2.27-2.09(m,1H),2.07-1.91(m,4H),1.59-1.30(m,19H)。
Figure BDA0004113422920001242
2-氨基-2-甲基丙酸反式-4-(三氟甲基)环己酯盐酸盐(21b)的合成
在室温处向中间体21a(451mg，1.28mmol)在DCM(10mL)中的溶液中缓慢添加4MHCl的二噁烷溶液(1.6mL)。将所得混合物在室温处搅拌15小时，真空浓缩，与DCM共蒸发几次，并在高真空下干燥15小时，得到中间体21b。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.62(bs,3H),4.79(m,1H),2.20(s,1H),2.10(d,J＝4.9Hz,2H),2.07-1.99(m,2H),1.65(s,6H),1.54-1.44(m,4H)。
Figure BDA0004113422920001251
将PMPA(100mg，0.348mmol)、中间体21b(303mg，1.04mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(460mg，2.089mmol)、三苯基膦(548mg，2.089mmol)和三乙胺(0.4mL，2.785mmol)在吡啶(2mL)中的混合物在80℃处加热3小时，并添加中间体1a(117mg，0.522mmol)的吡啶(0.5mL)溶液。将混合物在80℃处加热15小时，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法(MeOH 0至15％的DCM溶液)纯化，得到两种产物的混合物，将其通过制备型HPLC(ACN 10％至100％的水溶液12min，100％5min)分离，得到21和22。
21:1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.24(s,1H),8.07(s,1H),6.35(s,2H),4.66(m,2H),4.34(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.17(dd,J＝14.5,7.1Hz,1H),3.94(m,1H),3.77-3.62(m,2H),3.55(d,J＝10.7Hz,1H),3.47(dd,J＝12.6,9.8Hz,1H),2.18(m,2H),2.10-1.89(m,8H),1.57-1.27(m,20H),1.19(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR (162MHz,乙腈-d3)δ17.89。LCMS：MS m/z＝758.27[M+1]；tR＝1.70min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：ThermoLCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝6.12min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
22:1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.23(s,1H),8.06(s,1H),6.17(s,2H),4.75-4.55(m,1H),4.37-4.30(m,1H),4.24-4.01(m,3H),3.93(m,1H),3.75(m,1H),3.67(m,1H),3.56(m,1H),3.45(m,1H),2.26-2.11(m,1H),2.10-1.90(m,4H),1.63(m,2H),1.56-1.23(m,22H),1.18(m,3H),0.96-0.80(m,3H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.96,17.90。LCMS：MS m/z＝692.25[M+1]；tR＝1.74min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝6.25min；HPLC系统：1290InfinityII.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例23：(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲基-1- 氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)丙-2-基)氨基)磷酰基)-L-苯基丙氨酸己酯(23)
实施例24：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(四氢-2H-吡喃-4-基)酯(24)
Figure BDA0004113422920001261
四氢-2H-吡喃-4-基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸酯(23a)的合成
向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(1.0g，4.92mmol)、四氢-2H-吡喃-4-醇(0.70mL，7.381mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.15g，7.381mmol)在乙腈(20mL)中的混合物中添加DMAP(1.20g，9.84mmol)。将混合物在室温处搅拌15小时，用水淬灭，并真空浓缩。将所获得的残余物通过硅胶色谱法(EtOAc 0至50％的己烷溶液)纯化，得到中间体23a。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ5.62(s,1H),4.92(m,1H),3.83(m,2H),3.53(m,2H),1.88(m,2H),1.59(m,2H),1.77-1.59(m,15H)。
Figure BDA0004113422920001271
四氢-2H-吡喃-4-基-2-氨基-2-甲基丙酸酯盐酸盐(23b)的合成
在室温处向中间体23a(490mg，1.71mmol)在DCM(10mL)中的溶液中缓慢添加4MHCl的二噁烷溶液(2mL)。将所得混合物在室温处搅拌15小时，真空浓缩，与DCM共蒸发几次，并在高真空下干燥15小时，得到中间体23b。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.48(bs,3H),5.06(m,1H),3.89(m,2H),3.55(m,2H),1.92(m,2H),1.76-1.59(m,8H)。
Figure BDA0004113422920001272
L-苯基丙氨酸己酯盐酸盐(23c)的合成
在室温处向L-苯丙氨酸(2.5g，15.1mmol)和正己醇(30mL)的混合物中缓慢添加SOCl2(4.4mL，60.5mmol)。将所得混合物在80℃处加热15小时，并在65℃处在高真空下浓缩。冷却后，将产物沉淀并过滤。将滤饼悬浮于乙醚中，搅拌过夜，过滤，并在高真空下干燥24小时，得到中间体23c。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.42-7.29(m,3H),7.28-7.22(m,2H),4.29(t,J＝7.0Hz,1H),4.17(m,2H),3.21(m,2H),1.58(m,2H),1.35-1.25(m,6H),0.91(t,J＝6.85Hz,3H)。
Figure BDA0004113422920001281
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体23b(156mg，0.696mmol)的混合物用氮气吹扫几次并溶于吡啶(2mL)中。添加三苯基膦(548mg，2.09mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(460mg，2.09mmol)和三乙胺(0.39mL，2.79mmol)。将所得混合物加热至80℃持续40分钟。添加中间体23c(299mg，1.04mmol)的吡啶(0.5mL)溶液。将混合物在80℃处加热3小时，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(MeOH 0至25％的DCM溶液)纯化，得到两种产物，将其通过HPLC(对于23，ACN 10％至100％的水溶液12min，ACN 100％5min，并且对于24，ACN 10％至100％的水溶液17min)进一步纯化，得到23和24。
23：1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.27(s,0.5H),8.25(s,0.5H),8.08(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.33-7.16(m,5H),6.87-6.55(m,2H),4.89(m,1H),4.39-3.95(m,4H),3.94-3.68(m,4H),3.61(dd,J＝12.8,8.8Hz,0.5H),3.54-3.41(m,3.5H),3.24(dd,J＝12.7,10.4Hz,0.5H),3.15(d,J＝11.3Hz,0.5H),3.06-2.90(m,1.5H),2.82(dd,J＝13.5,8.1Hz,0.5H),1.92-1.77(m,2H),1.65-1.46(m,4H),1.43-1.19(m,12H),1.11(t,J＝6.0Hz,3H),0.92-0.83(m,3H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ19.52,19.39。LCMS：MS m/z＝688.31[M+1]；tR＝1.57min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝5.57min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
24：1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.23(s,1H),8.05(s,1H),5.99(s,2H),4.92(m,2H),4.34(dd,J＝14.5,3.3Hz,1H),4.17(dd,J＝14.5,7.1Hz,1H),3.94(m,1H),3.82(dt,J＝10.6,5.7Hz,4H),3.75(d,J＝10.7Hz,1H),3.67(dd,J＝12.7,8.8Hz,1H),3.59-3.42(m,6H),1.89(m,4H),1.62(m,4H),1.54(s,3H),1.47(s,6H),1.40(s,3H),1.19(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.90。LCMS：MS m/z＝626.18[M+1]；tR＝1.21min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝3.81min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例25：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(5,5,5-三氟戊基)酯(25)
Figure BDA0004113422920001291
5,5,5-三氟戊基-2-氨基-2-甲基丙酸酯盐酸盐(25a)的合成
在室温处向2-氨基-2-甲基丙酸(600mg，5.82mmol)和5,5,5-三氟戊-1-醇(5.0g，35.2mmol)的混合物中缓慢添加SOCl2(0.72mL，9.89mmol)。将所得混合物在80℃处加热15小时，并在70℃处在高真空下浓缩。将己烷添加到所获得的残余物中，将其搅拌30分钟并过滤沉淀出的固体。将滤饼用乙醚洗涤几次并在高真空下干燥15小时，得到中间体25a。1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.69(bs,3H),4.23(t,J＝6.2Hz,2H),2.25(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.72-1.59(m,8H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-67.50。
Figure BDA0004113422920001301
将PMPA(500mg，1.74mmol)、中间体25a(1.51g，5.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(2.30g，10.4mmol)、三苯基膦(2.74g，10.4mmol)的混合物用氮气吹扫几次，溶于吡啶(10mL)中，并添加三乙胺(0.4mL，2.785mmol)。将所得混合物在90℃处加热20小时，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法(MeOH 0至20％的DCM溶液)并通过制备型HPLC(ACN 10％至100％的水溶液12分钟，ACN 100％5分钟)纯化，得到标题化合物(25)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.24(s,1H),8.06(s,1H),6.15(s,2H),4.34(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.22-4.03(m,5H),3.94(m,1H),3.77-3.61(m,2H),3.56(d,J＝10.6Hz,1H),3.44(dd,J＝12.7,9.8Hz,1H),2.22(m,4H),1.82-1.56(m,8H),1.53(s,3H),1.46(s,3H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-67.52(d,J＝5.3Hz)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.83。LCMS：MS m/z＝706.31[M+1]；tR＝1.57min；LC系统：Thermo Accela1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝5.53min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例26：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))双(2-甲基丙酸)双(反式-3-(三氟甲基)环丁基)酯(26)
Figure BDA0004113422920001311
反式-3-(三氟甲基)环丁基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸酯(26a)的合 成
在室温处向反式-3-(三氟甲基)环丁-1-醇(1.0g，7.14mmol)、2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(2.9g，14.3mmol)和DMAP(1.9g，15.7mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.44g，15.7mmol)。将混合物在室温处搅拌2小时，用水淬灭，并真空浓缩。将所获得的残余物通过硅胶色谱法(EtOAc 0至70％的己烷溶液)纯化，得到中间体26a。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ5.68(s,1H),5.05(m,1H),3.06(m,1H),2.56(m,2H),2.40(m,2H),1.59-0.92(m,15H)。19F NMR (376MHz,乙腈-d3)δ-74.34。LCMS：MS m/z＝325.59[M+1]；tR＝1.84min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。
Figure BDA0004113422920001312
2-氨基-2-甲基丙酸反式-3-(三氟甲基)环丁酯盐酸盐(26b)的合成
在室温处向中间体26a(1.96g，6.02mmol)在DCM(10mL)中的溶液中缓慢添加4MHCl的二噁烷溶液(7.53mL)。将所得混合物在室温处搅拌3小时，真空浓缩，与DCM共蒸发几次，悬浮于乙醚中，搅拌5分钟，并过滤。将滤饼用乙醚洗涤几次并在高真空下干燥15小时，得到中间体26b。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.70(bs,3H),5.18(t,J＝6.6Hz,1H),3.20(m,1H),2.66-2.49(m,2H),2.40-2.25(m,2H),1.74-1.57(m,6H)。LCMS：MS m/z＝226.02[M+1-HCl]；tR＝0.96min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。
Figure BDA0004113422920001321
将PMPA(300mg，1.04mmol)、中间体26b(600mg，2.29mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(768mg，3.48mmol)和三苯基膦(914mg，3.48mmol)的混合物用氮气吹扫几次并溶于吡啶(5mL)中。添加三乙胺(0.8mL，5.77mmol)。将所得混合物在90℃处搅拌20小时，真空浓缩，与甲苯共蒸发几次，并通过硅胶色谱法(MeOH 0至20％的DCM溶液)并通过制备型HPLC(ACN10％至100％的水溶液12分钟，ACN 100％5分钟)纯化，得到标题化合物(26)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.24(s,1H),8.03(s,1H),5.91(s,2H),5.06(m,2H),4.34(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.17(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),3.94(m,1H),3.73-3.63(m,2H),3.55-3.35(m,2H),3.11(m,2H),2.65-2.51(m,2H),2.51-2.36(m,2H),1.53(s,3H),1.47(s,3H),1.43(s,3H),1.40(s,3H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-74.27。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ18.10。LCMS：MS m/z＝702.22[M+1]；tR＝1.37min；LC系统：ThermoAccela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝5.50min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例27：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))双(2-甲基丙酸)双((反式-4-丙基环己基)酯(27)
Figure BDA0004113422920001331
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸反式-4-丙基环己酯(27a)的合成
在室温处向反式-4-丙基环己-1-醇(1.0g，7.03mmol)、2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(2.14g，10.5mmol)和DMAP(1.72g，14.1mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.18g，14.1mmol)。将混合物在室温处搅拌15小时，用水淬灭，并真空浓缩。将所获得的残余物溶于EtOAc中，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，并通过硅胶色谱法(EtOAc 0至70％的己烷溶液)纯化，得到中间体27a。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ5.58(bs,1H),4.61(m,1H),1.96-1.83(m,2H),1.85-1.73(m,2H),1.45-1.14(m,22H),1.05(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。LCMS：MS m/z＝327.77[M+1]；tR＝1.98min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。
Figure BDA0004113422920001332
2-氨基-2-甲基丙酸反式-4-丙基环己酯盐酸盐(27b)的合成
在室温处向中间体27a(1.46g，4.46mmol)在DCM(10mL)中的溶液中缓慢添加4MHCl的二噁烷溶液(6mL)。将所得混合物在室温处搅拌4小时，真空浓缩，与DCM共蒸发几次，悬浮于乙醚中，搅拌5分钟，并过滤。将滤饼用乙醚洗涤几次并在高真空下干燥15小时，得到中间体27b。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(bs,3H),4.76(m,1H),2.02(m,2H),1.80(m,2H),1.72(s,6H),1.48(m,2H),1.38-1.12(m,5H),0.99(m,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS：MSm/z＝227.89[M+1-HCl]；tR＝1.19min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：ThermoLCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。
Figure BDA0004113422920001341
将PMPA(300mg，1.04mmol)、中间体27b(600mg，2.27mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(768mg，3.49mmol)和三苯基膦(914mg，3.49mmol)的混合物用氮气吹扫几次并溶于吡啶(5mL)中。添加三乙胺(0.8mL，5.77mmol)。将所得混合物在90℃处搅拌20小时，真空浓缩，与甲苯共蒸发几次，并通过硅胶(MeOH 0至15％的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(27)。1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.24(s,1H),8.06(s,1H),6.01(s,2H),4.62(m,2H),4.34(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.17(dd,J＝14.5,7.0Hz,1H),3.94(m,1H),3.74(d,J＝10.6Hz,1H),3.66(dd,J＝12.7,8.9Hz,1H),3.55(d,J＝10.7Hz,1H),3.46(dd,J＝12.6,9.8Hz,1H),1.96-1.87(m,4H),1.85-1.72(m,4H),1.57-0.95(m,33H),0.91(t,J＝7.3Hz,6H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.59。LCMS：MS m/z＝706.37[M+1]；tR＝1.89min；LC系统：ThermoAccela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝7.84min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例28：2,2'-(((((1-(6-乙酰氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二己酯(28)
Figure BDA0004113422920001351
向1(100mg，0.210mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中添加乙酸酐(0.03mL，0.320mmol)。将所得混合物在室温处搅拌2小时，并通过制备型HPLC(ACN的10％-100％水溶液8分钟，ACN 100％18分钟)纯化，得到标题化合物(28)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.13(s,1H),8.61(s,1H),8.34(s,1H),4.43(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.26(dd,J＝14.5,7.1Hz,1H),4.17-4.01(m,4H),3.97(m,1H),3.75(d,J＝10.8Hz,1H),3.69(dd,J＝12.8,8.6Hz,1H),3.59(d,J＝10.8Hz,1H),3.45(dd,J＝12.7,9.8Hz,1H),2.48(s,3H),1.62(m,4H),1.52(s,3H),1.45(s,6H),1.42-1.23(m,15H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H),0.95-0.88(m,6H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.75。LCMS：MS m/z＝668.42[M+1]；tR＝1.90min；LC系统：ThermoAccela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝6.66min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例29：2,2'-(((((1-(6-丁酰氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二己酯(29)
Figure BDA0004113422920001361
向1(100mg，0.210mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中添加丁酰氯(0.033mL，0.320mmol)。将所得混合物在室温处搅拌2小时，并通过制备型HPLC(ACN的10％-100％水溶液8分钟，100％15分钟)纯化，得到标题化合物(29)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.98(s,1H),8.61(s,1H),8.32(s,1H),4.43(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.25(dd,J＝14.5,7.2Hz,1H),4.17-4.01(m,4H),3.96(m,1H),3.78-3.64(m,2H),3.57(d,J＝10.8Hz,1H),3.44(dd,J＝12.7,9.9Hz,1H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),1.74(m,2H),1.63(m,4H),1.52(s,3H),1.48-1.42(m,6H),1.43-1.23(m,15H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H),0.96-0.84(m,6H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.756。LCMS：MS m/z＝696.31[M+1]；tR＝2.02min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝7.02min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例30：2,2'-(((((1-(6-十二烷酰氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基) 磷酰基)双(氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二己酯(30)
Figure BDA0004113422920001371
向1(100mg，0.210mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中添加月桂酰氯(0.07mL，0.320mmol)。将所得混合物在室温处搅拌2小时，通过添加甲醇淬灭，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(MeOH 0-15％的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(30)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.96(s,1H),8.61(s,1H),8.31(s,1H),4.43(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.30-4.23(m,1H),4.17-4.01(m,4H),3.96(m,1H),3.77-3.64(m,2H),3.54(d,J＝10.8Hz,1H),3.43(dd,J＝12.7,9.9Hz,1H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),1.78-1.53(m,6H),1.52(s,3H),1.46-1.40(m,6H),1.40-1.25(m,31H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H),0.93-0.83(m,9H)。31P NMR (162MHz,乙腈-d3)δ17.71。LCMS：MS m/z＝808.83[M+1]；tR＝2.58min LC系统：Dionex Ultimate3000UHPLC；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-0.2min 40％乙腈，0.2min-1.55min 40％-100％乙腈，1.55min-2.80min 100％乙腈，2.80-2.81min 100％-40％乙腈，1100μl/min。HPLC：tR＝8.92min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例31：2,2'-(((((1-(6-((丙氧基羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基) 甲基)磷酰基)双(氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二己酯(31)
Figure BDA0004113422920001381
向1(200mg，0.32mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中添加氯甲酸丙酯(118mg，0.96mmol)。将所得混合物在室温处搅拌2小时并通过添加水淬灭反应。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(ACN 10％至100％的水溶液5分钟并且ACN 100％18分钟)纯化，得到标题化合物(31)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.88(s,1H),8.61(s,1H),8.31(s,1H),4.43(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.25(dd,J＝14.5,7.2Hz,1H),4.20-4.01(m,6H),4.01-3.91(m,1H),3.75(d,J＝10.9Hz,1H),3.69(dd,J＝12.8,8.6Hz,1H),3.58(d,J＝10.9Hz,1H),3.44(dd,J＝12.8,9.9Hz,1H),1.73(m,2H),1.69-1.58(m,4H),1.52(s,3H),1.45(s,6H),1.41-1.26(m,15H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H),0.93-0.83(m,6H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.86。LCMS：MS m/z＝712.31[M+1]；tR＝1.84min；LC系统：Thermo Accela1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝7.12min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例32：2,2'-(((((1-(6-(((戊氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧 基)甲基)磷酰基)双(氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二己酯(32)
Figure BDA0004113422920001391
向1(200mg，0.32mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中添加氯甲酸戊酯(144mg，0.96mmol)。将所得混合物在室温处搅拌2小时，并将反应通过添加水淬灭，并通过制备型HPLC(ACN 10％至100％的水溶液5分钟并且ACN 100％18分钟)纯化，得到标题化合物(32)。1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.74(s,1H),8.61(s,1H),8.30(s,1H),4.43(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.30-4.17(m,3H),4.17-4.01(m,4H),3.96(m,1H),3.74(d,J＝10.8Hz,1H),3.68(dd,J＝12.8,8.6Hz,1H),3.56(d,J＝10.8Hz,1H),3.43(dd,J＝12.7,9.9Hz,1H),1.77-1.56(m,6H),1.52(s,3H),1.47-1.26(m,25H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H),0.98-0.85(m,9H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.80。LCMS：MS m/z＝740.39[M+1]；tR＝1.96min；LC系统：ThermoAccela1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex2.6μXB-C18100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝7.61min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例33：2,2'-(((((1-(6-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲 氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双(氮烷二基))(R)-双(2- 甲基丙酸)二己酯(33)
Figure BDA0004113422920001401
在室温处向1(200mg，0.32mmol)和三光气(38mg，0.128mmol)在DCM(4mL)中的混合物中缓慢地分批添加DMAP(234mg，1.92mmol)。将所得混合物在室温处搅拌15分钟，并在室温处添加4-(羟基甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(60mg，0.46mmol)。将所得混合物搅拌2小时，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法(MeOH 0至15％的DCM溶液)并通过制备型HPLC(ACN 10％至100％的水溶液8分钟，ACN 100％15分钟)纯化，得到标题化合物(33)。1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.69(s,1H),8.63(s,1H),8.31(s,1H),5.02(s,2H),4.44(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.26(dd,J＝14.5,7.2Hz,1H),4.16-4.02(m,4H),3.96(m,1H),3.79-3.61(m,2H),3.55(d,J＝10.7Hz,1H),3.44(dd,J＝12.7,9.8Hz,1H),2.21(s,3H),1.70-1.55(m,4H),1.52(s,3H),1.45(s,6H),1.42-1.26(m,15H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H),0.95-0.83(m,6H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.63。LCMS：MS m/z＝782.17[M+1]；tR＝2.00min；LC系统：Thermo Accela1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝7.05min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例34：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二环戊酯(34)
Figure BDA0004113422920001402
2-氨基-2-甲基-丙酸环戊酯盐酸盐(34a)的合成
将2-氨基-2-甲基-丙酸(1.0g，9.70mmol)悬浮于环戊醇(17.6mL，194mmol)中。历经3分钟缓慢添加亚硫酰氯(1.4mL，19.4mmol)。将混合物在70℃处加热3天。将混合物用乙酸乙酯/己烷(1:1，20mL)和水(20mL)稀释。用水(20mL)萃取有机相。用乙酸乙酯/己烷(1:1，3×20mL)、乙醚(3×20mL)和二氯甲烷(3×20mL)洗涤合并的水相。在减压下除去水相中的任何残余溶剂。在减压下将体积减少至20ml。将水相用乙腈(10mL)稀释并进行冻干。将固体用己烷搅拌洗涤15分钟并通过过滤分离，得到中间体34a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,3H),5.18(m,1H),1.94-1.78(m,2H),1.76-1.62(m,4H),1.62-1.52(m,2H),1.45(s,6H)。
Figure BDA0004113422920001411
在氩气下将PMPA(100mg，0.384mmol)、三苯基膦(344mg，1.39mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)和中间体34a(289mg，1.39mmol)悬浮于吡啶(4mL)中。添加三乙胺(0.38mL，2.79mmol)。将反应在75℃处加热3天。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(2×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001412
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(34)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30(s,1H),8.23(s,1H),5.20(m,1H),5.15(m,1H),4.43(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.34(d,J＝11.9Hz,0.39H),4.27(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.12(s,0.24H),4.08-3.96(m,1H),3.80(dd,J＝12.8,8.5Hz,1H),3.55(dd,J＝12.8,10.2Hz,1H),1.89(m,5H),1.82-1.69(m,6H),1.66(m,5H),1.55(s,3H),1.47(s,3H),1.45(s,3H),1.40(s,3H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.98-20.75(m)。LCMS：MS m/z＝594.58[M+1]；tR＝1.145min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.85min 10％-100％乙腈，1.85min-2.14min 100％乙腈，2.14min-2.15min100％-10％乙腈，2.15min-2.25min 10％乙腈，1.8mL/min。HPLC：tR＝2.706min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例35：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二异丁酯(35)
Figure BDA0004113422920001421
2-氨基-2-甲基-丙酸异丁酯盐酸盐(35a)的合成
将2-氨基-2-甲基丙酸(2.5g，24.2mmol)悬浮于2-甲基丙-1-醇(22mL，282mmol)和氯化氢在1,4-二噁烷溶液(4N，60mL，242mmol)中。将混合物在65℃处加热5天。减压除去1,4-二噁烷。将混合物用乙酸乙酯/己烷(1:1，50mL)和水(50mL)稀释。用水(50mL)萃取有机相。用乙酸乙酯/己烷(1:1，3×50mL)、乙醚(3×50mL)和二氯甲烷(3×50mL)洗涤合并的水相。除去水相中的任何残余溶剂并在减压下将体积减少至50mL。将水相用乙腈(20mL)和水(10mL)稀释并进行冻干。将固体用己烷(20mL)搅拌，并通过过滤分离，用己烷洗涤，得到中间体35a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,3H),3.98(d,J＝6.5Hz,2H),1.93(m,1H),1.49(s,6H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H)。
Figure BDA0004113422920001431
在氩气下将PMPA(100mg，0.384mmol)、三苯基膦(341mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)和中间体35a(289mg，1.39mmol)悬浮于吡啶(4mL)中。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将反应在90℃处加热18小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001432
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(35)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(s,1H),8.28(s,1H),4.45(dd,J＝14.5,3.0Hz,1H),4.29(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.05-3.88(m,5H),3.88-3.75(m,1H),3.55(dd,J＝12.8,10.2Hz,1H),2.03-1.90(m,2H),1.59(s,3H),1.51(s,3H),1.50(s,3H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H),1.02-0.92(m,12H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.78(t,J＝9.3Hz)。LCMS：MS m/z＝570.14[M+1]；tR＝1.350min；LC系统：Thermo Accela1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.85min 10％-100％乙腈，1.85min-2.14min 100％乙腈，2.14min-2.15min 100％-10％乙腈，2.15min-2.25min 10％乙腈，1.8mL/min。HPLC：tR＝2.673min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例36：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二丙酯(36)
Figure BDA0004113422920001441
2-氨基-2-甲基-丙酸酯盐酸盐(36a)的合成
将2-氨基-2-甲基丙酸(1g，9.7mmol)悬浮于丙-1-醇(17.6mL，278mmol)和氯化氢在1,4-二噁烷溶液(4N，12.1mL，48.5mmol)中。将混合物在40℃处加热5天。减压除去1,4-二噁烷。将混合物用乙酸乙酯/己烷(1:1，50mL)和水(50mL)稀释。用水(50mL)萃取有机相。用乙酸乙酯/己烷(1:1，3×50mL)、乙醚(3×50mL)和二氯甲烷(3×50mL)洗涤合并的水相。除去水相中的任何残余溶剂并在减压下将体积减少至50mL。将水相用乙腈(20mL)和水(10mL)稀释并进行冻干。将固体用己烷(20mL)搅拌，并通过过滤分离，用己烷洗涤，得到中间体36a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76-8.33(m,3H),4.14(t,J＝6.5Hz,2H),1.64(m,2H),1.49(s,6H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
Figure BDA0004113422920001442
/>
在氩气下将PMPA(100mg，0.384mmol)、三苯基膦(344mg，1.39mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)和中间体36a(341mg，1.88mmol)悬浮于吡啶(4mL)中。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将反应在90℃处加热16小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001452
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(36)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(s,1H),8.29(s,1H),4.45(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.29(dd,J＝14.5,7.5Hz,1H),4.21-4.03(m,4H),4.03-3.96(m,1H),3.81(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.55(dd,J＝12.8,10.2Hz,1H),1.77-1.63(m,4H),1.57(s,3H),1.50(s,3H),1.49(s,3H),1.44(s,3H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H),1.03-0.92(m,6H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.76。LCMS：MS m/z＝542.11[M+1]；tR＝1.240min；LC系统：ThermoAccela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min10％乙腈，0.2min-1.85min 10％-100％乙腈，1.85min-2.14min 100％乙腈，2.14min-2.15min 100％-10％乙腈，2.15min-2.25min 10％乙腈，1.8mL/min。HPLC：tR＝2.402min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例37：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(环丁基甲基)酯(37)
Figure BDA0004113422920001451
2-氨基-2-甲基丙酸环丁基甲酯盐酸盐(37a)的合成
将2-氨基-2-甲基丙酸(1.0g，9.7mmol)悬浮于环丁基甲醇(8.8mL，97mmol)和氯化氢在1,4-二噁烷溶液(4N，24.2mL，97mmol)中。将混合物在65℃处加热3天。减压除去1,4-二噁烷。将混合物用乙酸乙酯/己烷(1:1，100mL)和水(100mL)稀释。用水(100mL)萃取有机相。用乙酸乙酯/己烷(1:1，3×100mL)、乙醚(3×100mL)和二氯甲烷(3×100mL)洗涤合并的水相。除去水相中的任何残余溶剂并在减压下将体积减少至50mL。将水相用乙腈(20mL)和水(10mL)稀释并进行冻干，得到中间体37a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,3H),4.16(d,J＝6.4Hz,2H),2.71-2.56(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.95-1.70(m,4H),1.48(s,6H)。
Figure BDA0004113422920001461
在氩气下将PMPA(100mg，0.384mmol)、三苯基膦(344mg，1.39mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)和中间体37a(341mg，1.64mmol)悬浮于吡啶(4mL)中。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将反应在105℃处加热19小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001462
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(37)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.29(s,1H),8.23(s,1H),4.46-4.35(m,2H),4.33-4.24(m,1H),4.11(m,5H),4.02-3.94(m,1H),3.81(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.54(dd,J＝12.8,10.3Hz,1H),2.77-2.56(m,2H),2.16-2.02(m,4H),2.02-1.88(m,4H),1.88-1.74(m,4H),1.58(s,3H),1.50(s,3H),1.47(s,3H),1.43(s,3H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.87(t,J＝9.4Hz)。LCMS：MS m/z＝594.54[M+1]；tR＝1.203min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.85min 10％-100％乙腈，1.85min-2.14min 100％乙腈，2.14min-2.15min 100％-10％乙腈，2.15min-2.25min 10％乙腈，1.8mL/min。HPLC：tR＝2.811min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例38：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二丁酯(38)
Figure BDA0004113422920001471
2-氨基-2-甲基丙酸丁酯盐酸盐(38a)的合成
将2-氨基-2-甲基丙酸(2.5g，24.2mmol)悬浮于丁-1-醇(22mL，240mmol)和氯化氢在1,4-二噁烷溶液(4N，30.3mL，121mmol)中。将混合物在65℃处加热2天。减压除去1,4-二噁烷。将混合物用乙酸乙酯/己烷(1:1，100mL)和水(100mL)稀释。用水(2×100mL)萃取有机相。用乙酸乙酯/己烷(1:1，3×100mL)、乙醚(3×100mL)和二氯甲烷(3×100mL)洗涤合并的水相。除去水相中的任何残余溶剂并在减压下将体积减少至50mL。将水相用乙腈(20mL)和水(10mL)稀释并进行冻干，得到中间体38a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,3H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),1.68-1.54(m,2H),1.48(s,6H),1.42-1.28(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
Figure BDA0004113422920001472
在氩气下将PMPA(100mg，0.384mmol)、三苯基膦(344mg，1.39mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)和中间体38a(341mg，1.74mmol)悬浮于吡啶(4mL)中。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将反应在95℃处加热16小时，并在105℃处加热18小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001482
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(38)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(s,1H),8.37(s,1H),4.50(dd,J＝14.4,3.1Hz,1H),4.34(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.26-4.07(m,4H),4.06-3.98(m,1H),3.82(dd,J＝12.9,8.3Hz,1H),3.56(dd,J＝12.9,10.2Hz,1H),1.73-1.60(m,4H),1.57(s,3H),1.50(s,3H),1.49(s,3H),1.47-1.36(m,7H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H),1.02-0.92(m,6H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.67(t,J＝9.1Hz)。LCMS：MS m/z＝570.49[M+1]；tR＝1.124min；LC系统：Thermo Accela1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.85min 10％-100％乙腈，1.85min-2.14min 100％乙腈，2.14min-2.15min 100％-10％乙腈，2.15min-2.25min 10％乙腈，1.8mL/min。HPLC：tR＝2.710min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例39：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二辛酯(39)
Figure BDA0004113422920001481
2-氨基-2-甲基丙酸辛酯盐酸盐(39a)的合成
将2-氨基-2-甲基丙酸(2.5g，24.2mmol)悬浮于正辛醇(22.0mL，137mmol)和氯化氢在1,4-二噁烷溶液(4N，30.3mL，121mmol)中。将混合物在65℃处加热40小时。减压除去1,4-二噁烷。将混合物用乙酸乙酯/己烷(1:1，200mL)和水(200mL)稀释。用水(2×200mL)萃取有机相。用乙酸乙酯/己烷(1:1，3×200mL)、乙醚(3×200mL)和二氯甲烷(3×200mL)洗涤合并的水相。除去水相中的任何残余溶剂并在减压下将体积减少至100mL。将水相用乙腈(50mL)稀释并进行冻干，得到中间体39a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,3H),4.16(t,J＝6.5Hz,2H),1.68-1.57(m,2H),1.48(s,6H),1.40-1.18(m,10H),0.93-0.79(m,3H)。
Figure BDA0004113422920001491
在氩气下将PMPA(100mg，0.384mmol)、三苯基膦(344mg，1.39mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)和中间体39a(341mg，1.35mmol)悬浮于吡啶(4mL)中。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将反应在90℃处加热16小时，并在105℃处加热6小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷的梯度使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001492
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(39)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30(s,1H),8.23(s,1H),4.48-4.34(m,1.5H),4.27(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.23-4.04(m,5H),4.04-3.93(m,1H),3.81(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.54(dd,J＝12.8,10.2Hz,1H),1.76-1.60(m,4H),1.58(s,3H),1.49(m,6H),1.43(s,3H),1.42-1.27(m,20H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H),0.96-0.86(m,6H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.84(t,J＝9.3Hz)。LCMS：MS m/z＝682.71[M+1]；tR＝1.751min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.85min 10％-100％乙腈，1.85min-2.14min 100％乙腈，2.14min-2.15min 100％-10％乙腈，2.15min-2.25min 10％乙腈，1.8mL/min。HPLC：tR＝3.945min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例40：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二环己酯(40)
Figure BDA0004113422920001501
2-氨基-2-甲基丙酸环己酯盐酸盐(40a)的合成
将2-氨基-2-甲基丙酸(2.5g，24.2mmol)悬浮于环己醇(11.2mL，97mmol)和氯化氢在1,4-二噁烷溶液(4N，30.3mL，121mmol)中。将混合物在65℃处加热3天。减压除去1,4-二噁烷。将混合物用乙酸乙酯/己烷(1:1，200mL)和水(200mL)稀释。用水(2×200mL)萃取有机相。用乙酸乙酯/己烷(1:1，3×200mL)、乙醚(3×200mL)和二氯甲烷(3×200mL)洗涤合并的水相。除去水相中的任何残余溶剂并在减压下将体积减少至50mL。将水相用乙腈(50mL)稀释并进行冻干，得到中间体40a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,3H),4.83-4.78(m,1H),1.83-1.73(m,2H),1.73-1.61(m,2H),1.58-1.43(m,9H),1.43-1.18(m,3H)。
Figure BDA0004113422920001511
在氩气下将PMPA(100mg，0.384mmol)、三苯基膦(344mg，1.39mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)和中间体40a(309mg，1.39mmol)悬浮于吡啶(4mL)中。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将反应在90℃处加热16小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷的梯度使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001512
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(40)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.31(s,1H),8.23(s,1H),4.86-4.78(m,1H),4.78-4.69(m,1H),4.43(dd,J＝14.5,3.0Hz,1H),4.26(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),3.81(dd,J＝12.8,8.5Hz,1H),3.56(dd,J＝12.7,10.3Hz,1H),1.97-1.79(m,4H),1.79-1.67(m,4H),1.67-1.52(m,6H),1.52-1.46(m,8H),1.46-1.28(m,10H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.88(t,J＝9.4Hz)。LCMS：MS m/z＝622.60[M+1]；tR＝1.278min；LC系统：Thermo Accela1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.85min 10％-100％乙腈，1.85min-2.14min 100％乙腈，2.14min-2.15min 100％-10％乙腈，2.15min-2.25min 10％乙腈，1.8mL/min。HPLC：tR＝3.006min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例41：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二(螺[3.3]庚-2-基)酯(41)
Figure BDA0004113422920001521
2-氨基-2-甲基丙酸螺[3.3]庚-2-基酯盐酸盐(41a)的合成
将2-氨基-2-甲基丙酸(250mg，2.42mmol)悬浮于螺[3.3]庚-2-醇(0.671mL，4.85mmol)和氯化氢在1,4-二噁烷溶液(4N，3.03mL，12.1mmol)中。将混合物在65℃处加热5天。将反应冷却并通过过滤除去任何固体。减压除去1,4-二噁烷。将混合物用乙酸乙酯/己烷(1:1，25mL)和水(25mL)稀释。用水(2×25mL)萃取有机相。用乙酸乙酯/己烷(1:1，3×25mL)、乙醚(3×25mL)和二氯甲烷(3×25mL)洗涤合并的水相。除去水相中的任何残余溶剂并在减压下将体积减少至20mL。将水相用乙腈(20mL)稀释并进行冻干，得到中间体41a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(m,3H),4.89(p,J＝7.1Hz,1H),2.46(m,2H),2.08-1.94(m,6H),1.85-1.75(m,2H),1.46(s,6H)。
Figure BDA0004113422920001522
在氩气下将PMPA(100mg，0.384mmol)、三苯基膦(344mg，1.39mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)和中间体41a(326mg，1.39mmol)悬浮于吡啶(4mL)中。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将反应在90℃处加热16小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷的梯度使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001532
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(41)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.42(s,1H),8.35(s,1H),4.88-4.77(m,2H),4.49(dd,J＝14.5,3.0Hz,1H),4.32(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),4.07-3.94(m,1H),3.80(dd,J＝12.9,8.3Hz,1H),3.53(dd,J＝12.9,10.1Hz,1H),2.48(m,4H),2.12-1.95(m,12H),1.95-1.80(m,4H),1.54(s,3H),1.47(m,6H),1.42(s,3H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H)。31PNMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.65(t,J＝9.3Hz)。LCMS：MS m/z＝646.55[M+1]；tR＝1.413min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：PhenomenexKinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.85min 10％-100％乙腈，1.85min-2.14min100％乙腈，2.14min-2.15min 100％-10％乙腈，2.15min-2.25min 10％乙腈，1.8mL/min。HPLC：tR＝3.205min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例42：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(3,3-二甲基环丁基)酯(42)
Figure BDA0004113422920001531
2-氨基-2-甲基丙酸3,3-二甲基环丁酯盐酸盐(42a)的合成
将2-氨基-2-甲基丙酸(250mg，2.42mmol)悬浮于3,3-二甲基环丁醇(0.671mL，5.43mmol)和氯化氢在1,4-二噁烷溶液(4N，3.03mL，12.1mmol)中。将混合物在65℃处加热5天。将反应冷却并通过过滤除去任何固体。减压除去1,4-二噁烷。将混合物用乙酸乙酯/己烷(1:1，25mL)和水(25mL)稀释。用水(2×25mL)萃取有机相。用乙酸乙酯/己烷(1:1，3×25mL)、乙醚(3×25mL)和二氯甲烷(3×25mL)洗涤合并的水相。除去水相中的任何残余溶剂并在减压下将体积减少至20mL。将水相用乙腈(20mL)稀释并进行冻干，得到中间体42a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,3H),5.04(p,J＝7.1Hz,1H),2.22(m,2H),1.94-1.79(m,2H),1.47(m,6H),1.15(s,3H),1.13(s,3H)。
Figure BDA0004113422920001541
在氩气下将PMPA(100mg，0.384mmol)、三苯基膦(344mg，1.39mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)和中间体42a(309mg，1.39mmol)悬浮于吡啶(4mL)中。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将反应在90℃处加热16小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷的梯度使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001542
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(42)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.42(s,1H),8.35(s,1H),5.10-5.00(m,1H),5.00-4.93(m,1H),4.49(dd,J＝14.5,3.0Hz,1H),4.32(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),4.07-3.93(m,1H),3.80(dd,J＝12.8,8.3Hz,1H),3.54(dd,J＝12.8,10.1Hz,1H),2.33-2.19(m,4H),1.97-1.79(m,4H),1.56(s,3H),1.52-1.47(m,6H),1.44(s,3H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H),1.18(m,12H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.66(t,J＝9.2Hz)。LCMS：MS m/z＝622.56[M+1]；tR＝1.337min；LC系统：Thermo Accela1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.85min 10％-100％乙腈，1.85min-2.14min 100％乙腈，2.14min-2.15min 100％-10％乙腈，2.15min-2.25min 10％乙腈，1.8mL/min。HPLC：tR＝3.057min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例43：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二异丙酯(43)
Figure BDA0004113422920001551
在氩气下将PMPA(100mg，0.384mmol)、三苯基膦(344mg，1.39mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)和2-氨基-2-甲基丙酸异丙酯盐酸盐(341mg，1.88mmol)悬浮于吡啶(4mL)中。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将反应在90℃处加热16小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷的梯度使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001552
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(43)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.31(s,1H),8.23(s,1H),5.11-5.01(m,1H),5.01-4.93(m,1H),4.42(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.35(d,J＝12.2Hz,0.18H),4.27(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.12(d,J＝11.6Hz,0.28H),4.07-3.95(m,1H),3.81(dd,J＝12.8,8.5Hz,1H),3.55(dd,J＝12.8,10.2Hz,1H),1.56(s,3H),1.48(s,3H),1.46(s,3H),1.41(s,3H),1.29(d,J＝2.5Hz,3H),1.28-1.23(m,12H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.81(t,J＝9.3Hz)。LCMS：MS m/z＝542.33[M+1]；tR＝1.000min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.85min 10％-100％乙腈，1.85min-2.14min 100％乙腈，2.14min-2.15min 100％-10％乙腈，2.15min-2.25min 10％乙腈，1.8mL/min。HPLC：tR＝2.411min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例44：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(4,4-二甲基环己基)酯(44)
Figure BDA0004113422920001561
2-氨基-2-甲基丙酸4,4-二甲基环己酯盐酸盐(44a)的合成
将2-氨基-2-甲基丙酸(500mg，2.42mmol)悬浮于4,4-二甲基环己醇(2.15mL，13.6mmol)和氯化氢在1,4-二噁烷溶液(4N，6.06mL，24.2mmol)中。将混合物在65℃处加热3天。将反应冷却并通过过滤除去任何固体。减压除去1,4-二噁烷。将混合物用乙酸乙酯/己烷(1:1，50mL)和水(50mL)稀释。用水(2×50mL)萃取有机相。用乙酸乙酯/己烷(1:1，3×50mL)、乙醚(3×50mL)和二氯甲烷(3×50mL)洗涤合并的水相。除去水相中的任何残余溶剂并在减压下将体积减少至50mL。将水相用乙腈(20mL)稀释并进行冻干，得到中间体44a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,3H),4.86-4.72(m,1H),1.79-1.66(m,2H),1.66-1.53(m,2H),1.48(s,6H),1.44-1.38(m,2H),1.24(m,2H),0.93(s,3H),0.91(s,3H)。
Figure BDA0004113422920001571
在氩气下将PMPA(100mg，0.384mmol)、三苯基膦(341mg，1.36mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)和中间体44a(341mg，1.36mmol)悬浮于吡啶(4mL)中。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将反应在90℃处加热18小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷的梯度使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001572
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(44)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.31(s,1H),8.23(s,1H),4.86-4.77(m,1H),4.77-4.68(m,1H),4.43(dd,J＝14.5,3.0Hz,1H),4.26(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.05-3.94(m,1H),3.81(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.56(dd,J＝12.8,10.3Hz,1H),1.87-1.70(m,4H),1.70-1.60(m,4H),1.58(s,3H),1.55-1.45(m,10H),1.43(s,3H),1.38-1.28(m,4H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),1.01-0.92(m,12H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.85(t,J＝9.4Hz)。LCMS：MS m/z＝678.61[M+1]；tR＝1.512min；LC系统：Thermo Accela1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min10％乙腈，0.2min-1.85min 10％-100％乙腈，1.85min-2.14min 100％乙腈，2.14min-2.15min 100％-10％乙腈，2.15min-2.25min 10％乙腈，1.8mL/min。HPLC：tR＝3.507min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例45：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(环戊基甲基)酯(45)
Figure BDA0004113422920001581
2-氨基-2-甲基丙酸环戊基甲酯盐酸盐(45a)的合成
将2-氨基-2-甲基丙酸(1.0g，9.99mmol)悬浮于环戊基甲醇(4.9mL，40mmol)和氯化氢在1,4-二噁烷溶液(4N，12.5mL，49.9mmol)中。将混合物在65℃处加热3天。减压除去1,4-二噁烷。将混合物用乙酸乙酯/己烷(1:1，100mL)和水(100mL)稀释。用水(100mL)萃取有机相。用乙酸乙酯/己烷(1:1，3×100mL)、乙醚(3×100mL)和二氯甲烷(3×100mL)洗涤合并的水相。除去水相中的任何残余溶剂并在减压下将体积减少至50mL。将水相用乙腈(20mL)和水(10mL)稀释并进行冻干，得到中间体45a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,4H),4.07(d,J＝7.0Hz,2H),2.20(m,1H),1.79-1.66(m,2H),1.66-1.51(m,4H),1.49(s,6H),1.25(m,2H)。
Figure BDA0004113422920001582
在氩气下将PMPA(100mg，0.384mmol)、三苯基膦(344mg，1.39mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)和中间体45a(341mg，1.54mmol)悬浮于吡啶(4mL)中。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将反应在90℃处加热18小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001592
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(45)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30(s,1H),8.23(s,1H),4.42(dd,J＝14.5,3.0Hz,1H),4.26(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.14-3.94(m,5H),3.81(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.55(dd,J＝12.8,10.3Hz,1H),2.34-2.15(m,2H),1.86-1.72(m,4H),1.71-1.59(m,6H),1.58(m,4H),1.50(s,3H),1.48(s,3H),1.43(s,3H),1.36-1.27(m,3H),1.27(s,3H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.86(t,J＝9.3Hz)。LCMS：MS m/z＝622.48[M+1]；tR＝1.327min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.85min 10％-100％乙腈，1.85min-2.14min 100％乙腈，2.14min-2.15min 100％-10％乙腈，2.15min-2.25min 10％乙腈，1.8mL/min。HPLC：tR＝3.065min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例46：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(环己基甲基)酯(46)
Figure BDA0004113422920001591
2-氨基-2-甲基丙酸环己基甲酯盐酸盐(46a)的合成
将2-氨基-2-甲基丙酸(1.0g，9.70mmol)悬浮于环己烷甲醇(4.79mL，34mmol)和氯化氢在1,4-二噁烷溶液(4N，12.1mL，48.5mmol)中。将混合物在65℃处加热5天。减压除去1,4-二噁烷。将混合物用乙酸乙酯/己烷(1:1，100mL)和水(100mL)稀释。用水(100mL)萃取有机相。用乙酸乙酯/己烷(1:1，3×100mL)、乙醚(3×100mL)和二氯甲烷(3×100mL)洗涤合并的水相。除去水相中的任何残余溶剂并在减压下将体积减少至50mL。将水相用乙腈(20mL)和水(10mL)稀释并进行冻干，得到中间体46a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,3H),3.99(d,J＝6.2Hz,2H),1.68(m,6H),1.49(s,6H),1.31-1.07(m,3H),1.07-0.88(m,2H)。
Figure BDA0004113422920001601
将PMPA(100mg，0.384mmol)和中间体46a(328mg，1.54mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(344mg，1.39mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热17小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001602
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(46)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(s,1H),8.29(s,1H),4.46(dd,J＝14.5,3.0Hz,1H),4.30(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),4.06-3.86(m,5H),3.81(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.55(dd,J＝12.9,10.2Hz,1H),1.88-1.61(m,12H),1.58(s,3H),1.53-1.46(m,6H),1.44(s,3H),1.37-1.16(m,9H),1.12-0.94(m,4H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.38(p,J＝9.4Hz)。LCMS：MS m/z＝650.59[M+1]；tR＝1.430min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.85min 10％-100％乙腈，1.85min-2.14min 100％乙腈，2.14min-2.15min 100％-10％乙腈，2.15min-2.25min 10％乙腈，1.8mL/min。HPLC：tR＝3.351min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例47：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二环丁酯(47)
Figure BDA0004113422920001611
2-氨基-2-甲基丙酸环丁酯盐酸盐(47a)的合成
将2-氨基-2-甲基丙酸(3.0g，29.1mmol)悬浮于环丁醇(20.7mL，233mmol)和氯化氢在1,4-二噁烷溶液(4N，36.3mL，145mmol)中。将混合物在65℃处加热24小时。将反应冷却并通过过滤除去任何固体。减压除去1,4-二噁烷。将混合物用乙酸乙酯/己烷(1:1，100mL)和水(100mL)稀释。用水(2×100mL)萃取有机相。用乙酸乙酯/己烷(1:1，3×100mL)、乙醚(3×100mL)和二氯甲烷(3×100mL)洗涤合并的水相。除去水相中的任何残余溶剂并在减压下将体积减少至50mL。将水相用乙腈(20mL)稀释并进行冻干，得到中间体47a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,3H),5.06-4.94(m,1H),2.39-2.25(m,2H),2.17-2.01(m,2H),1.85-1.71(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.48(s,6H)。
Figure BDA0004113422920001621
将PMPA(200mg，0.696mmol)和中间体47a(547mg，3.48mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(688mg，2.79mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(614mg，2.79mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.950mL，7.05mmol)。将混合物在90℃处加热18小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001622
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(47)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.27(s,1H),8.23(s,1H),5.07-4.99(m,1H),4.99-4.91(m,1H),4.41(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.32(d,J＝12.0Hz,0.87H),4.26(dd,J＝14.5,7.5Hz,1H),4.07(d,J＝11.4Hz,0.92H),4.03-3.93(m,1H),3.79(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.52(dd,J＝12.8,10.1Hz,1H),2.44-2.29(m,4H),2.19-1.99(m,4H),1.91-1.76(m,2H),1.76-1.60(m,2H),1.56(s,3H),1.48(s,3H),1.46(s,3H),1.43(s,3H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.82(q,J＝10.4,9.5Hz)。LCMS：MS m/z＝566.21[M+1]；tR＝1.253min；LC系统：ThermoDionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：PhenomenexKinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝2.468min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例48：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(二环[2.2.2]辛-1-基甲基)酯(48)
Figure BDA0004113422920001631
2-氨基-2-甲基丙酸二环[2.2.2]辛-1-基甲酯盐酸盐(48a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(1.0g，4.92mmol)、1-二环[2.2.2]辛基甲醇(875mg，6.24mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.8g，14.8mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(2.8gmg，14.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。16小时后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(3×10mL)、饱和氯化铵(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，6.2mL，24.6mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。90分钟后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10mL)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体48a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,3H),3.79(s,2H),1.61-1.50(m,7H),1.49(s,6H),1.42-1.34(m,6H)。
Figure BDA0004113422920001632
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体48a(328mg，1.25mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(344mg，1.39mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热16小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001642
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(48)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.29(s,1H),8.23(s,1H),4.42(dd,J＝14.5,3.0Hz,1H),4.36(d,J＝12.1Hz,0.29H),4.26(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),4.12(d,J＝11.5Hz,0.37H),4.03-3.92(m,1H),3.86-3.64(m,6H),3.56(dd,J＝12.8,10.3Hz,1H),1.69-1.53(m,17H),1.49(d,J＝5.2Hz,6H),1.48-1.37(m,15H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.84(q,J＝10.5,9.6Hz)。LCMS：MS m/z＝702.25[M+1]；tR＝1.680min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.582min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例49：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(3,3-二乙基环丁基)酯(49)
Figure BDA0004113422920001641
2-氨基-2-甲基丙酸3,3-二乙基环丁酯盐酸盐(49a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(1.0g，4.92mmol)、3,3-二乙基环丁醇(875mg，6.83mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.8g，14.8mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(2830mg，14.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。18小时后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(3×10mL)、饱和氯化铵(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，6.2mL，24.6mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。90分钟后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10mL)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体49a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,3H),5.07-4.88(m,1H),2.26-2.14(m,2H),1.85-1.71(m,2H),1.47(s,6H),1.46-1.40(m,4H),0.80-0.73(m,6H)。
Figure BDA0004113422920001651
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体49a(366mg，1.39mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(430mg，174mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热16小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001652
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(49)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.28(s,1H),8.23(s,1H),5.06-4.95(m,1H),4.95-4.90(m,1H),4.42(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.36(d,J＝12.1Hz,0.06H)4.26(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),4.12(d,J＝11.5Hz,0.06H),4.05-3.92(m,1H),3.80(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.53(dd,J＝12.8,10.2Hz,1H),2.32-2.16(m,4H),1.85-1.67(m,4H),1.57(s,3H),1.54-1.43(m,14H),1.42(s,3H),1.24(d,J＝6.2Hz,3H),0.90-0.81(m,6H),0.81-0.72(m,6H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.75(t,J＝9.2Hz,1P)。LCMS：MS m/z＝678.18[M+1]；tR＝1.600min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.470min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例50：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(螺[3.3]庚-2-基甲基)酯(50)
Figure BDA0004113422920001661
2-氨基-2-甲基丙酸螺[3.3]庚-2-基甲酯盐酸盐(50a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(1.5g，7.38mmol)、螺[3.3]庚-2-基甲醇(1313mg，10.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.7g，22.1mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(4.25g，22.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。90分钟后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(3×10mL)、饱和氯化铵(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，9.2mL，36.9mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。90分钟后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10mL)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体50a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,3H),4.12(d,J＝6.6Hz,2H),2.44(m,1H),2.10-2.01(m,2H),2.01-1.96(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.81-1.70(m,4H),1.48(s,6H)。
Figure BDA0004113422920001671
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体50a(363mg，1.39mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(430mg，1.74mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热16小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001672
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(50)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.28(s,1H),8.23(s,1H),4.42(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.26(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),4.19-3.92(m,5H),3.80(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.54(dd,J＝12.8,10.2Hz,1H),2.59-2.36(m,2H),2.18-1.97(m,8H),1.97-1.87(m,4H),1.87-1.70(m,8H),1.57(s,3H),1.49(s,3H),1.47(s,3H),1.42(s,3H),1.24(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.72(t,J＝9.2Hz)。LCMS：MS m/z＝674.19[M+1]；tR＝1.600min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.41min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例51：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))双(2-甲基丙酸)双((1S,3S)-3-(叔丁基)环丁基)酯(51)
Figure BDA0004113422920001681
2-氨基-2-甲基丙酸(1S,3S)-3-(叔丁基)环丁酯盐酸盐(51a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(1.0g，4.92mmol)、(1S,3S)-3-(叔丁基)环丁-1-醇(875mg，6.83mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.8g，14.8mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(2.8g，14.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。45分钟后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(3×10mL)、饱和氯化铵(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，6.1mL，24.6mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。1小时后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10mL)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体51a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,3H),4.84(p,J＝7.4Hz,1H),2.25(m,2H),1.87-1.65(m,3H),1.46(s,6H),0.82(s,9H)。
Figure BDA0004113422920001691
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体51a(366mg，1.39mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(430mg，1.74mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热21小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001692
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(51)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.29(s,1H),8.24(s,1H),7.08(s,0.10H),4.87-4.80(m,1H),4.80-4.71(m,1H),4.42(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.35(d,J＝12.0Hz,0.07H),4.26(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.11(d,J＝11.4Hz,0.12H),4.03-3.93(m,1H),3.80(dd,J＝12.9,8.4Hz,1H),3.53(dd,J＝12.8,10.1Hz,1H),2.38-2.18(m,4H),1.89-1.68(m,6H),1.57(s,3H),1.48(s,3H),1.46(s,3H),1.41(s,3H),1.24(d,J＝6.2Hz,3H),0.85(s,9H),0.84(s,9H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.71(t,J＝9.2Hz)。LCMS：MS m/z＝678.18[M+1]；tR＝1.647min；LC系统：Thermo DionexUltimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.504min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例52：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))双(2-甲基丙酸)双((1R,3R)-3-(叔丁基)环丁基)酯(52)
Figure BDA0004113422920001701
/>
2-氨基-2-甲基丙酸(1R,3R)-3-(叔丁基)环丁酯盐酸盐(52a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(1.5g，7.38mmol)、(1R,3R)-3-(叔丁基)环丁-1-醇(1.14mg，8.86mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.7g，22.1mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(4.2g，22.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。3天后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(3×10mL)、饱和氯化铵(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，9.2mL，36.9mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。90分钟后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10mL)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体52a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,3H),5.02-4.88(m,1H),2.35-2.18(m,3H),2.15-1.97(m,2H),1.48(s,6H),0.83(s,9H)。
Figure BDA0004113422920001702
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体52a(366mg，1.39mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(430mg，1.74mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热21小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001712
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(52)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.28(s,1H),8.23(s,1H),4.99-4.94(m,1H),4.94-4.89(m,1H),4.47-4.35(m,1.32H),4.26(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),4.16-4.12(m,0.41H),4.04-3.95(m,1H),3.86-3.76(m,1H),3.62-3.49(m,1H),2.34-2.19(m,6H),2.18-1.99(m,4H),1.59(s,3H),1.51(s,3H),1.49(s,3H),1.44(s,3H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H),0.87(s,9H),0.86(s,9H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.75(t,J＝9.4Hz)。LCMS：MS m/z＝678.14[M+1]；tR＝1.627min；LC系统：ThermoDionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：PhenomenexKinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.468min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例53：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(螺[3.5]壬-7-基甲基)酯(53)
Figure BDA0004113422920001711
2-氨基-2-甲基丙酸螺[3.5]壬-7-基甲酯盐酸盐(53a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(2.0g，9.84mmol)、螺[3.5]壬-7-基甲醇(1.75g，11.3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(3.6g，29.5mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(5.65g，29.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。几天后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(3×10mL)、饱和氯化铵(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，12.3mL，49.2mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。1小时后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10mL)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体53a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,3H),3.99(d,J＝6.0Hz,2H),1.88-1.77(m,2H),1.74(m,2H),1.70-1.62(m,4H),1.62-1.50(m,3H),1.48(s,6H),1.22(m,2H),1.00(m,2H)。
Figure BDA0004113422920001721
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体53a(404mg，1.39mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(430mg，1.74mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热21小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001722
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(53)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.29(s,1H),8.23(s,1H),4.48-4.35(m,1.54H),4.26(dd,J＝14.5,7.2Hz,1H),4.16(dd,J＝11.6,1.5Hz,0.46H),4.06-3.92(m,4H),3.92-3.85(m,1H),3.81(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.55(dd,J＝12.8,10.2Hz,1H),1.94-1.82(m,4H),1.82-1.65(m,11H),1.65-1.52(m,10H),1.50(s,3H),1.49(s,3H),1.43(s,3H),1.35-1.15(m,7H),1.15-0.97(m,4H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.77(q,J＝10.3,9.7Hz)。LCMS：MS m/z＝730.2[M+1]；tR＝1.800min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.955min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例54：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(3,3-二甲基戊基)酯(54)
Figure BDA0004113422920001731
2-氨基-2-甲基丙酸3,3-二甲基戊酯盐酸盐(54a)的合成
将2-氨基-2-甲基丙酸(0.50g，4.85mmol)悬浮于3,3-二甲基戊-1-醇(2.08mL，14.5mmol)和氯化氢在1,4-二噁烷溶液(4N，6.06mL，24.2mmol)中。将混合物在65℃处加热3天。将反应冷却并通过过滤除去任何固体。减压除去1,4-二噁烷。将混合物用乙酸乙酯/己烷(1:1，100mL)和水(100mL)稀释。用水(2×100mL)萃取有机相。用乙酸乙酯/己烷(1:1，3×100mL)、乙醚(3×100mL)和二氯甲烷(3×100mL)洗涤合并的水相。除去水相中的任何残余溶剂并在减压下将体积减少至10mL。将水相用乙腈(8mL)稀释并进行冻干，得到中间体54a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(m,3H),4.21(t,J＝7.3Hz,2H),1.54(t,J＝7.3Hz,2H),1.47(s,6H),1.24(q,J＝7.5Hz,2H),0.87(s,6H),0.81(t,J＝7.5Hz,3H)。
Figure BDA0004113422920001741
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体54a(349mg，1.39mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(430mg，1.74mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热20小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001742
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(54)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.29(s,1H),8.23(s,1H),4.42(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.33-4.08(m,5H),4.05-3.94(m,1H),3.81(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.55(dd,J＝12.8,10.1Hz,1H),1.65-1.53(m,7H),1.49(d,J＝4.8Hz,6H),1.42(s,3H),1.35-1.27(m,4H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H),0.92(s,6H),0.91(s,6H),0.90-0.82(m,6H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.80(t,J＝9.2Hz)。LCMS：MSm/z＝654.19[M+1]；tR＝1.617min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.416min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例55：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))双(2-甲基丙酸)双((R)-1-环己基乙基)酯(55)
Figure BDA0004113422920001751
2-氨基-2-甲基丙酸(R)-1-环己基乙酯盐酸盐(55a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(1.0g，4.92mmol)、(R)-1-环己基乙-1-醇(757mg，5.90mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.8g，14.8mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(2.8g，14.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。19小时后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(3×10mL)、饱和氯化铵(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，6.1mL，24.6mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。2小时后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10mL)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体55a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,3H),4.74(p,J＝6.3Hz,1H),1.81-1.69(m,4H),1.69-1.54(m,3H),1.47(m,7H),1.29-1.11(m,4H),1.11-0.83(m,2H)。
Figure BDA0004113422920001752
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体55a(366mg，1.39mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(430mg，1.74mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热24小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001761
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(55)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.32(s,1H),8.23(s,1H),4.78(p,J＝6.4Hz,1H),4.70(p,J＝6.3Hz,1H),4.48-4.35(m,1.56H),4.27(dd,J＝14.5,7.2Hz,1H),4.16(dd,J＝11.4,1.2Hz,0.62H),4.09-3.94(m,1H),3.81(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.58(dd,J＝12.8,10.2Hz,1H),1.90-1.63(m,11H),1.60(s,3H),1.58-1.40(m,11H),1.36-1.13(m,14H),1.13-0.93(m,4H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.74(q,J＝10.4,9.8Hz)。LCMS：MS m/z＝678.21[M+1]；tR＝1.650min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.534min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例56：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))双(2-甲基丙酸)双((S)-1-环己基乙基)酯(56)
Figure BDA0004113422920001771
2-氨基-2-甲基丙酸(S)-1-环己基乙酯盐酸盐(56a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(1.0g，4.92mmol)、(S)-1-环己基乙-1-醇(757mg，5.90mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.8g，14.8mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(2.8g，14.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。19小时后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(3×10mL)、饱和氯化铵(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，6.1mL，24.6mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。2小时后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10mL)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体56a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,3H),4.74(p,J＝6.3Hz,1H),1.81-1.67(m,4H),1.67-1.55(m,3H),1.55-1.35(m,7H),1.31-1.11(m,4H),1.11-0.83(m,2H)。
Figure BDA0004113422920001772
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体56a(366mg，1.39mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(430mg，1.74mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热24小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001782
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(56)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.31(s,1H),8.23(s,1H),4.82-4.62(m,2H),4.47-4.36(m,1.71H),4.27(dd,J＝14.5,7.2Hz,1H),4.18(d,J＝11.8Hz,0.83H),4.07-3.93(m,1H),3.81(dd,J＝12.8,8.7Hz,1H),3.56(dd,J＝12.8,9.9Hz,1H),1.89-1.61(m,11H),1.57(s,3H),1.55-1.45(m,7H),1.43(s,3H),1.33-1.13(m,14H),1.13-0.90(m,5H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.71(p,J＝10.5,9.7Hz)。LCMS：MS m/z＝678.20[M+1]；tR＝1.657min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.527min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例57：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(二螺[3.1.36.14]癸-2-基甲基)酯(57)
Figure BDA0004113422920001781
2-氨基-2-甲基丙酸二螺[3.1.36.14]癸-2-基甲酯盐酸盐(57a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(1.5g，7.38mmol)、二螺[3.1.36.14]癸-2-基甲醇(1.47g，8.86mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.7g，22.1mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(4.2g，22.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。16小时后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(3×10mL)、饱和氯化铵(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，9.2mL，36.9mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。1小时后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10mL)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体57a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,3H),4.11(d,J＝6.6Hz,2H),2.50-2.41(m,1H),2.06-1.95(m,4H),1.95-1.83(m,6H),1.81-1.70(m,4H),1.47(s,6H)。
Figure BDA0004113422920001791
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体57a(422mg，1.39mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(430mg，1.74mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热18小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001792
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(57)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.29(s,1H),8.23(s,1H),4.42(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.27(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),4.17-3.92(m,5H),3.80(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.54(dd,J＝12.8,10.2Hz,1H),2.56-2.42(m,2H),2.12-1.97(m,8H),1.97-1.85(m,12H),1.85-1.70(m,8H),1.57(s,3H),1.49(s,3H),1.47(s,3H),1.42(s,3H),1.24(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.73(t,J＝9.2Hz)。LCMS：MS m/z＝754.23[M+1]；tR＝1.880min；LC系统：Thermo DionexUltimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝4.210min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例58：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双((6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)甲基)酯(58)
Figure BDA0004113422920001801
2-氨基-2-甲基丙酸(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)甲酯盐酸盐(58a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(1.5g，7.38mmol)、(2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基)甲醇(1.47g，9.08mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.7g，22.1mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(4.2g，22.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。16小时后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(3×10mL)、饱和氯化铵(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，9.2mL，36.9mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。1小时后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10mL)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体58a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,3H),4.14(d,J＝6.5Hz,2H),2.75-2.58(m,2H),2.58-2.52(m,3H),2.23-2.10(m,2H),2.03-1.91(m,2H),1.48(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-89.58(p,J＝12.6Hz)。
Figure BDA0004113422920001811
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体58a(416mg，1.39mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(430mg，1.74mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热18小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001812
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(58)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.27(s,1H),8.24(s,1H),4.42(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.26(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.22-4.02(m,4H),4.02-3.93(m,1H),3.81(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.54(dd,J＝12.8,10.2Hz,1H),2.69-2.54(m,6H),2.54-2.41(m,4H),2.27-2.12(m,4H),2.04-1.86(m,4H),1.57(s,3H),1.50(s,3H),1.47(s,3H),1.42(s,3H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.77(t,J＝9.4Hz)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-92.77(pd,J＝12.4,4.8Hz)。LCMS：MS m/z＝746.23[M+1]；tR＝1.467min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.072min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例59：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))双(2-甲基丙酸)双(((1S,3S)-金刚烷-1-基)甲基)酯(59)
Figure BDA0004113422920001821
2-氨基-2-甲基-丙酸1-金刚烷基甲酯盐酸盐(59a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(2.0g，9.84mmol)、1-金刚烷基甲醇(1.96g，11.8mmol)、4-二甲基氨基吡啶(3.6g，29.5mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(5.6g，29.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。1小时后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(3×10mL)、饱和氯化铵(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，12.3mL，49.2mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。1小时后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10mL)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体59a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,3H),3.78(s,2H),2.00-1.91(m,3H),1.77-1.60(m,6H),1.53(m,6H),1.50(s,6H)。
Figure BDA0004113422920001831
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体59a(416mg，1.37mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(430mg，1.74mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热18小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001832
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(59)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30(s,1H),8.23(s,1H),4.48-4.36(m,1.34H),4.26(dd,J＝14.5,7.2Hz,1H),4.16(d,J＝11.5Hz,0.42H),4.06-3.95(m,1H),3.88-3.63(m,5H),3.57(dd,J＝12.7,10.3Hz,1H),2.03-1.92(m,6H),1.85-1.74(m,6H),1.74-1.64(m,6H),1.63-1.58(m,9H),1.58-1.54(m,6H),1.54-1.49(m,6H),1.46(s,3H),1.24(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.78(t,J＝9.8Hz)。LCMS：MS m/z＝754.33[M+1]；tR＝1.825min；LC系统：Thermo DionexUltimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.948min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例60：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))双(2-甲基丙酸)二((1R,3R,5S)-双环[3.1.0]己-3-基)酯(60)
Figure BDA0004113422920001841
2-氨基-2-甲基丙酸(1R,3R,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯盐酸盐(60a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(5.0g，24.6mmol)、(1R,5S)-双环[3.1.0]己-3-醇(2.89g，29.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(6.01g，29.5mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(9.4g，49.2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。2小时后，将反应物用DCM(20mL)稀释。将溶液用水(3×20mL)、饱和氯化铵(20mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，15.3mL，61.0mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。90分钟后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10mL)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体60a，将其原样用于下一反应。
Figure BDA0004113422920001842
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体60a(322mg，1.39mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(430mg，1.74mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热24小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001852
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(60)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.28(s,1H),8.23(s,1H),5.26(t,J＝6.8Hz,1H),5.19(t,J＝6.8Hz,1H),4.42(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.26(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.04-3.94(m,1H),3.80(dd,J＝12.8,8.5Hz,1H),3.54(dd,J＝12.8,10.2Hz,1H),2.32-2.12(m,5H),1.90-1.77(m,4H),1.53(s,3H),1.45(s,3H),1.43(s,4H),1.38(s,3H),1.37-1.29(m,3H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H),0.58-0.46(m,2H),0.38-0.34(m,1H),0.33-0.30(m,1H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.90(t,J＝9.4Hz)。LCMS：MS m/z＝618.09[M+1]；tR＝1.360min；LC系统：Thermo DionexUltimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝2.756min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例61：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二(螺[4.5]癸-8-基)酯(61)
Figure BDA0004113422920001851
2-氨基-2-甲基丙酸螺[4.5]癸-8-基酯盐酸盐(61a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(1.0g，4.92mmol)、螺[4.5]癸-8-醇(835mg，5.41mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.8g，14.8mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(2.8g，14.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。20小时后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(3×10mL)、饱和氯化铵(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，6.1mL，24.6mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。1小时后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10mL)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体61a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,3H),4.81(m,1H),1.75(m,2H),1.63-1.48(m,7H),1.47(s,6H),1.43-1.27(m,7H)。
Figure BDA0004113422920001861
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体61a(404mg，1.39mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(430mg，1.74mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热24小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001862
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(61)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30(s,1H),8.23(s,1H),4.85-4.77(m,1H),4.77-4.67(m,1H),4.42(dd,J＝14.5,3.0Hz,1H),4.37(d,J＝12.0Hz,0.83H),4.27(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),4.13(d,J＝11.4Hz,0.85H),4.03-3.96(m,1H),3.81(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.57(dd,J＝12.8,10.2Hz,1H),1.87-1.69(m,4H),1.69-1.51(m,18H),1.51-1.48(m,6H),1.48-1.28(m,16H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.80(q,J＝10.4Hz)。LCMS：MS m/z＝730.20[M+1]；tR＝1.790min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：ThermoLCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.823min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例62：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙基)酯(62)
Figure BDA0004113422920001871
2-氨基-2-甲基丙酸2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酯盐酸盐(62a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(1.8g，8.86mmol)、2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙-1-醇(993mg，8.86mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.1g，17.7mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(3.4g，17.7mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。90分钟后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(3×10mL)、饱和氯化铵(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，11.1mL，44.3mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。90分钟后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10mL)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体62a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,3H),4.16(t,J＝6.3Hz,2H),2.47(s,1H),1.77(t,J＝6.2Hz,2H),1.70(s,6H),1.48(s,6H)。
Figure BDA0004113422920001881
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体62a(343mg，1.39mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(430mg，1.74mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热18小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001882
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(62)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.29(s,1H),8.24(s,1H),4.42(dd,J＝14.5,3.0Hz,1H),4.26(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.22-4.03(m,4H),4.03-3.92(m,1H),3.81(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.55(dd,J＝12.8,10.2Hz,1H),2.46(s,1H),2.45(s,1H),1.84-1.76(m,2H),1.75(m,7H),1.73(m,7H),1.57(s,3H),1.49(s,3H),1.48(s,3H),1.42(s,3H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.78(t,J＝9.2Hz)。LCMS：MS m/z＝646.11[M+1]；tR＝1.537min；LC系统：ThermoDionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：PhenomenexKinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.115min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例63：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二(螺[3.5]壬-7-基)酯(63)
Figure BDA0004113422920001891
2-氨基-2-甲基丙酸螺[3.5]壬-7-基酯盐酸盐(63a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(2.9g，14.3mmol)、螺[3.5]壬-7-醇(2.0g，14.3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.6g，21.4mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(4.1g，21.4mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中。18小时后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(3×10mL)、饱和氯化铵(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，17.8mL，71.3mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。3小时后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10mL)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体63a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,3H),4.77(d,J＝8.4Hz,1H),1.94-1.77(m,2H),1.77-1.60(m,8H),1.57-1.34(m,10H)。
Figure BDA0004113422920001892
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体63a(384mg，1.39mmol)与甲苯(2×10mL)共沸。在氩气下添加三苯基膦(430mg，1.74mmol)和2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)，然后添加吡啶(4mL)。添加三乙胺(0.475mL，3.48mmol)。将混合物在90℃处加热18小时。减压除去吡啶。将残余物与甲苯(3×10mL)共蒸发。使用ISCO固体装载柱用40％然后100％乙酸乙酯/己烷使残余物经受二氧化硅塞。将保留在固体装载柱上的材料进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920001901
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(63)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.31(s,1H),8.25(s,1H),7.20(s,0.09H),4.81-4.73(m,1H),4.73-4.64(m,1H),4.43(dd,J＝14.5,3.0Hz,1H),4.36(d,J＝12.0Hz,0.05H),4.27(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),4.12(d,J＝11.5Hz,0.05H),4.05-3.95(m,1H),3.81(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),3.57(dd,J＝12.8,10.2Hz,1H),1.97-1.82(m,4H),1.82-1.62(m,16H),1.57(s,3H),1.54-1.44(m,13H),1.44-1.36(m,4H),1.24(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ20.74(t,J＝9.4Hz)。LCMS：MS m/z＝702.22[M+1]；tR＝1.703min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.557min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例64：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2,2-二环丙基乙酸)二己酯(64)
Figure BDA0004113422920001911
2-氨基-2,2-二环丙基乙酸己酯盐酸盐(64a)的合成
在密封管中，在氩气气氛下，将2-氨基-2,2-二环丙基乙酸(2g，10.4mmol)和1-己醇(5.3g，52.2mmol)吸收在4N HCl的1,4-二噁烷溶液(13mL，52mmol)中。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温，过滤出固体并将溶液减压浓缩。将残余物吸收在水(40mL)中并减压浓缩，吸收在水(40mL)中并减压浓缩。将残余物吸收在甲苯中并减压浓缩。将残余物吸收在水中并冻干过周末，得到中间体64a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(bs,3H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),1.69-1.51(m,2H),1.43-1.23(m,5H),1.21-1.05(m,3H),0.92-0.81(m,3H),0.77-0.42(m,8H)。LCMS：MS m/z＝240.2[M+1]，tR＝0.70min；LC系统：Agilent1260Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min100％-10％乙腈，2μL/min。
Figure BDA0004113422920001912
在氩气下，将PMPA(100mg，0.35mmol)、中间体64a(384mg，1.39mmol)和三乙胺(0.30mL，2.09mmol)在吡啶(1mL)中合并，并在50℃处加热5分钟。将新制备的三苯基膦(457mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)在吡啶(1mL)中的亮黄色溶液添加到上述反应混合物中。将反应在85℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温并用20mLEtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。添加己烷(0.5体积当量)，并将混合物施加在3cm硅胶层上并用乙酸乙酯洗涤，将所需产物用10％甲醇的DCM溶液洗脱。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001922
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(64)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17-7.97(m,2H),7.15(bs,2H),4.32-4.12(m,2H),4.10-3.89(m,5H),3.80-3.58(m,4H),1.69-1.47(m,4H),1.41-1.20(m,14H),1.15-0.95(m,5H),0.91-0.77(m,6H),0.71-0.56(m,2H),0.55-0.20(m,14H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ19.18(m)。LCMS：MS m/z＝730.4[M+1]，tR＝1.28min；LC系统：Agilent 1260Infinity IIHPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min100％乙腈，1.35-1.36min 100％-10％乙腈，2μL/min。HPLC：tR＝3.73min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2-98％乙腈，5.0min-6.0min 98％乙腈，2mL/min。/>
实施例65：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-乙基丁酸)二己酯(65)
Figure BDA0004113422920001921
2-氨基-2-乙基丁酸己酯盐酸盐(65a)的合成
在密封管中，在氩气气氛下，将2-氨基-2-乙基丁酸(1.7g，10.1mmol)和1-己醇(5.2g，50.7mmol)吸收在4N HCl的1,4-二噁烷溶液(12.7mL，50.7mmol)中。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温，过滤出固体并将溶液减压浓缩。将残余物吸收在水(40mL)中并减压浓缩，吸收在水(40mL)中并减压浓缩。将残余物吸收在甲苯中并减压浓缩。将残余物吸收在水中并冻干过周末，得到中间体65a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(bs,3H),4.19(t,J＝6.5Hz,2H),1.97-1.76(m,4H),1.71-1.52(m,2H),1.43-1.16(m,6H),0.98-0.77(m,9H)。LCMS：MS m/z＝216.2[M+1]，tR＝0.68min；LC系统：Agilent 1260Infinity IIHPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min100％乙腈，1.35-1.36min 100％-10％乙腈，2μL/min。
Figure BDA0004113422920001931
在氩气下，将PMPA(100mg，0.35mmol)、中间体65a(350mg，1.39mmol)和三乙胺(0.30mL，2.09mmol)在吡啶(1mL)中合并，并在50℃处加热5分钟。将新制备的三苯基膦(457mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)在吡啶(1mL)中的亮黄色溶液添加到上述反应混合物中。将反应在85℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温并用20mLEtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。添加0.5体积当量的己烷，并将混合物施加在3cm硅胶层上并用乙酸乙酯洗涤，将所需产物用10％甲醇的DCM溶液洗脱。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001932
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(65)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.10(s,1H),7.16(bs,2H),4.30-4.15(m,2H),4.13-4.01(m,4H),4.01-3.92(m,2H),3.84(d,J＝11.0Hz,1H),3.67-3.47(m,2H),2.18-1.94(m,2H),1.93-1.48(m,10H),1.38-1.17(m,12H),1.07(d,J＝6.2Hz,3H),0.90-0.58(m,18H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ16.75(m)。LCMS：MS m/z＝682.4[M+1]，tR＝1.31min；LC系统：Agilent 1260Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100％-10％乙腈，2μL/min。HPLC：tR＝3.76min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2-98％乙腈，5.0min-6.0min 98％乙腈，2mL/min。
实施例66：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二庚酯(66)
Figure BDA0004113422920001941
2-氨基-2-甲基丙酸庚酯盐酸盐(66a)的合成
在密封管中，在氩气气氛下，将2-氨基-2-甲基丙酸(1.5g，10.7mmol)和1-庚醇(6.2g，53.7mmol)吸收在4N HCl的1,4-二噁烷溶液(13.4mL，53.7mmol)中。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温，过滤出固体并将溶液减压浓缩。将残余物吸收在水(40mL)中并减压浓缩，吸收在水(40mL)中并减压浓缩。将残余物吸收在甲苯中并减压浓缩。将残余物吸收在水中并冻干过周末，得到中间体66a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,3H),4.16(t,J＝6.5Hz,2H),1.71-1.47(m,2H),1.47(s,6H),1.35-1.18(m,8H),0.89-0.81(m,3H)。LCMS：MS m/z＝202.2[M+1]，tR＝0.66min；LC系统：Agilent 1260Infinity IIHPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min100％乙腈，1.35-1.36min 100％-10％乙腈，2μL/min。
Figure BDA0004113422920001942
在氩气下，将PMPA(100mg，0.35mmol)、中间体66a(331mg，1.39mmol)和三乙胺(0.30mL，2.09mmol)在吡啶(1mL)中合并，并在50℃处加热5分钟。将新制备的三苯基膦(457mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)在吡啶(1mL)中的亮黄色溶液添加到上述反应混合物中。将反应在85℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温并用20mLEtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。添加己烷(0.5体积当量)，并将混合物施加在3cm硅胶层上并用乙酸乙酯洗涤，将所需产物用10％甲醇的DCM溶液洗脱。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001952
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(66)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.12(s,1H),7.16(s,2H),4.36-4.09(m,4H),4.09-3.90(m,5H),3.67-3.43(m,2H),1.67-1.50(m,4H),1.46-1.33(m,12H),1.32-1.17(m,16H),1.06(d,J＝6.2Hz,3H),0.87-0.74(m,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.42(m)。LCMS：MS m/z＝654.4[M+1]，tR＝1.25min；LC系统：Agilent1260Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100％-10％乙腈，2μL/min。HPLC：tR＝3.59min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2-98％乙腈，5.0min-6.0min 98％乙腈，2mL/min。
实施例67：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(4-甲基戊基)酯(67)
Figure BDA0004113422920001951
2-氨基-2-甲基丙酸4-甲基戊酯盐酸盐(67a)的合成
在密封管中，在氩气气氛下，将2-氨基-2-甲基丙酸(1.5g，10.7mmol)和4-甲基戊-1-醇(5.49g，53.7mmol)吸收在4N HCl的1,4-二噁烷溶液(13.4mL，53.7mmol)中。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温，过滤出固体并将溶液减压浓缩。将残余物吸收在水(40mL)中并减压浓缩，吸收在水(40mL)中并减压浓缩。将残余物吸收在甲苯中并减压浓缩。将残余物吸收在水中并冻干过周末，得到中间体67a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(bs,3H),4.15(t,J＝6.5Hz,2H),1.67-1.48(m,3H),1.48(s,6H),1.27-1.14(m,2H),0.87(d,J＝6.6Hz,6H)。LCMS：MS m/z＝188.2[M+1]，tR＝0.61min；LC系统：Agilent1260Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min100％-10％乙腈，2μL/min。
Figure BDA0004113422920001961
在氩气下，将PMPA(100mg，0.35mmol)、中间体67a(312mg，1.39mmol)和三乙胺(0.30mL，2.09mmol)在吡啶(1mL)中合并，并在50℃处加热5分钟。将新制备的三苯基膦(457mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)在吡啶(1mL)中的亮黄色溶液添加到上述反应混合物中。将反应在85℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温并用20mLEtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。添加0.5体积当量的己烷，并将混合物施加在3cm硅胶层上并用乙酸乙酯洗涤，将所需产物用10％甲醇的DCM溶液洗脱。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001962
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(67)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.12(s,1H),7.16(bs,2H),4.35-4.11(m,4H),4.09-3.89(m,5H),3.66-3.47(m,2H),1.61-1.46(m,6H),1.45-1.32(m,12H),1.26-1.12(m,4H),1.06(d,J＝6.2Hz,3H),0.87-0.80(m,12H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.42(m)。LCMS：MS m/z＝626.3[M+1]，tR＝1.11min；LC系统：Agilent1260Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100％-10％乙腈，2μL/min。HPLC：tR＝3.29min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2-98％乙腈，5.0min-6.0min 98％乙腈，2mL/min。
实施例68：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(5-甲基己基)酯(68)
Figure BDA0004113422920001971
2-氨基-2-甲基丙酸5-甲基己酯盐酸盐(68a)的合成
在密封管中，在氩气气氛下，将2-氨基-2-甲基丙酸(1.5g，10.7mmol)和5-甲基己-1-醇(6.24g，53.7mmol)吸收在4N HCl的1,4-二噁烷溶液(13.4mL，53.7mmol)中。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温，过滤出固体并将溶液减压浓缩。将残余物吸收在水(40mL)中并减压浓缩，吸收在水(40mL)中并减压浓缩。将残余物吸收在甲苯中并减压浓缩。将残余物吸收在水中并冻干过周末，得到中间体68a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(bs,3H),4.16(t,J＝6.5Hz,2H),1.65-1.49(m,3H),1.48(s,6H),1.38-1.26(m,2H),1.22-1.11(m,2H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H)。LCMS：MS m/z＝202.2[M+1]，tR＝0.63min；LC系统：Agilent 1260Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6uC18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100％-10％乙腈，2μL/min。
Figure BDA0004113422920001981
在氩气下，将PMPA(100mg，0.35mmol)、中间体68a(331mg，1.39mmol)和三乙胺(0.30mL，2.09mmol)在吡啶(1mL)中合并，并在50℃处加热5分钟。将新制备的三苯基膦(457mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)在吡啶(1mL)中的亮黄色溶液添加到上述反应混合物中。将反应在85℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温并用20mLEtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。添加0.5体积当量的己烷，并将混合物施加在3cm硅胶层上并用乙酸乙酯洗涤，将所需产物用10％甲醇的DCM溶液洗脱。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920001982
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(68)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.12(s,1H),7.16(bs,2H),4.33-4.11(m,4H),4.10-3.86(m,5H),3.66-3.46(m,2H),1.60-1.45(m,6H),1.45-1.34(m,12H),1.33-1.21(m,4H),1.18-1.09(m,4H),1.06(d,J＝6.2Hz,3H),0.85-0.79(m,12H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.41(m)。LCMS：MS m/z＝654.4[M+1]，tR＝1.21min；LC系统：Agilent1260Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100％-10％乙腈，2μL/min。HPLC：tR＝3.52min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2-98％乙腈，5.0min-6.0min 98％乙腈，2mL/min。
实施例69：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(2-丙基戊基)酯(69)
Figure BDA0004113422920001991
2-氨基-2-甲基丙酸2-丙基戊酯盐酸盐(69a)的合成
在密封管中，在氩气气氛下，将2-氨基-2-甲基丙酸(1.5g，10.7mmol)和2-丙基戊-1-醇(6.3g，48.4mmol)吸收在4N HCl的1,4-二噁烷溶液(13.4mL，53.7mmol)中。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温，过滤出固体并将溶液减压浓缩。将残余物吸收在水(40mL)中并减压浓缩，吸收在水(40mL)中并减压浓缩。将残余物吸收在甲苯中并减压浓缩。将残余物吸收在水中并冻干过周末，得到中间体69a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(bs,3H),4.08(d,J＝5.4Hz,2H),1.77-1.60(m,1H),1.48(s,6H),1.35-1.20(m,8H),0.94-0.80(m,6H)。LCMS：MS m/z＝216.2[M+1]，tR＝0.62min；LC系统：Agilent 1260Infinity IIHPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min100％乙腈，1.35-1.36min100％-10％乙腈，2μL/min。
Figure BDA0004113422920001992
在氩气下，将PMPA(100mg，0.35mmol)、中间体69a(351mg，1.39mmol)和三乙胺(0.30mL，2.09mmol)在吡啶(1mL)中合并，并在50℃处加热5分钟。将新制备的三苯基膦(457mg，1.74mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)在吡啶(1mL)中的亮黄色溶液添加到上述反应混合物中。将反应在85℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温并用20mLEtOAc稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。添加0.5体积当量的己烷，并将混合物施加在3cm硅胶层上并用乙酸乙酯洗涤，将所需产物用10％甲醇的DCM溶液洗脱。将有机物减压浓缩。将残余物通过HPLC色谱法(Gemini 5μm
Figure BDA0004113422920002002
100x30mm柱，25％-100％乙腈的水溶液梯度，历经30min运行)纯化，得到标题化合物(69)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.13(s,1H),7.20(bs,2H),4.37-4.10(m,4H),4.05-3.82(m,5H),3.66-3.46(m,2H),1.72-1.51(m,2H),1.48-1.35(m,12H),1.30-1.19(m,16H),1.06(d,J＝6.2Hz,3H),0.87-0.80(m,12H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.34(m)。LCMS：MS m/z＝682.3[M+1]，tR＝1.29min；LC系统：Agilent1260Infinity II HPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min 100％乙腈，1.35-1.36min 100％-10％乙腈，2μL/min。HPLC：tR＝3.78min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2-98％乙腈，5.0min-6.0min 98％乙腈，2mL/min。
实施例70：1,1'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(环丙烷-1-甲酸)双(2-乙基丁基)酯(70)
实施例71：1-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1- (2-乙基丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)环丙烷-1-甲酸2-乙基丁酯 (71)
实施例72：1-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1- (2-乙基丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)环丙烷-1-甲酸2-乙基丁酯 (72)
Figure BDA0004113422920002001
2-氨基-2-甲基丙酸2-乙基丁酯盐酸盐(70a)的合成
在装有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中的2-氨基-2-甲基丙酸(5g，48.5mmol)中添加2-乙基丁-1-醇(29.7mL，291mmol)。在氩气下历经5分钟在室温处向充分搅拌的混合物中滴加亚硫酰氯(7.08mL，97.0mmol)(温度维持低于25℃)。将反应物在90℃处回流24小时。将反应冷却至室温并在65℃处减压浓缩，与THF(50mL×2)共蒸发并与DCM(50mL)共蒸发一次。将粗产物吸收在水(100mL)中并用1:1EtOAc:己烷(50mL×2)洗涤并用DCM(40mL)洗涤一次。将水溶液冷冻并使用冷冻干燥器浓缩(30h)，得到中间体70a，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,3H),4.09(d,J＝5.5Hz,2H),1.50(s,7H),1.37-1.30(m,4H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
Figure BDA0004113422920002011
1-氨基环丙烷-1-甲酸2-乙基丁酯盐酸盐(70b)的合成
使用1-氨基环丙烷甲酸(2.5g，24.7mmol)、2-乙基丁-1-醇(18.6mL，148mmol)和亚硫酰氯(3.61mL，49.5mmol)，以与中间体70a相同的方式合成中间体70b，得到中间体70b。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,3H),4.05(d,J＝5.6Hz,2H),1.53-1.46(m,3H),1.39-1.25(m,6H),0.85(t,J＝7.4Hz,7H)。
Figure BDA0004113422920002021
将PMPA(100mg，0.348mmol)、中间体70a(156mg，0.696)、中间体70b(154mg，0.696)置于装有搅拌棒的8ml小瓶中。向该混合物中添加三乙胺(0.5mL)，然后添加吡啶(1.2mL)，加盖并在70℃处搅拌10分钟。将2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)和三苯基膦(365mg，1.39mmol)在另一个8mL小瓶中混合，添加吡啶(1.4mL)，在氩气下超声处理至完全溶解，将澄清的黄色溶液转移至搅拌的悬浮液中。将反应混合物在70℃处搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩，并与甲苯(20mL×2)共蒸发。将残余物溶于DCM中，装载于24g柱上，通过使氮气通过2分钟来干燥柱(以干燥DCM)并用100％EtOAc经6分钟、0-15％MeOH/DCM经15分钟洗脱，得到3种产物的混合物。将该混合物溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002022
250×30mm柱，20％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化并分离70、71和72。
70：1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.23(s,1H),8.04(s,1H),6.14(s,2H),4.43-4.09(m,4H),4.04-3.85(m,5H),3.79(dd,J＝12.8,8.0Hz,1H),3.52(dd,J＝12.8,10.4Hz,1H),1.46(dq,J＝10.4,6.0Hz,2H),1.38-1.24(m,14H),1.23-1.10(m,6H),0.94-0.80(m,12H)。LCMS：MS m/z＝622.3[M+1]；tR＝1.5min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝2.98min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
71：1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.23(s,1H),8.06(s,1H),6.09(s,2H),4.39-4.23(m,2H),4.17(dd,J＝14.6,7.2Hz,1H),4.09-3.93(m,4H),3.93-3.83(m,2H),3.73(dd,J＝12.8,8.2Hz,1H),3.45(dd,J＝12.7,10.4Hz,1H),1.58-1.43(m,3H),1.41(d,J＝1.7Hz,6H),1.38-1.27(m,10H),1.19(d,J＝6.2Hz,3H),1.15-1.07(m,1H),0.89(td,J＝7.5,3.8Hz,12H)。LCMS：MS m/z＝624.3[M+1]；tR＝1.52min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝2.81min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
72:1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.23(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.15(s,2H),4.48-4.12(m,3H),4.12-3.83(m,6H),3.79-3.61(m,1H),3.59-3.34(m,1H),1.63-1.24(m,18H),1.22-1.07(m,4H),0.93-0.72(m,12H)。LCMS：MS m/z＝624.3[M+1]；tR＝1.53min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝2.85min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例73：1,1'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(环丙烷-1-甲酸)二戊酯(73)
实施例74：1-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((2-甲 基-1-氧代-1-(戊氧基)丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)环丙烷-1-甲酸戊酯(74)
Figure BDA0004113422920002041
1-氨基环丙烷甲酸戊酯盐酸盐(73a)的合成
使用1-氨基环丙烷甲酸(2.5g，24.7mmol)、戊-1-醇(16.1mL，148mmol)和SOCl2(3.61mL，49.5mmol)，以与中间体70a相同的方式合成中间体73a，得到中间体73a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,3H),4.11(t,J＝6.5Hz,2H),1.58(dq,J＝10.7,6.8,5.2Hz,2H),1.53-1.47(m,2H),1.39-1.33(m,2H),1.29(h,J＝3.7Hz,4H),0.93-0.79(m,3H)。
Figure BDA0004113422920002042
2-氨基-2-甲基-丙酸戊酯盐酸盐(73b)的合成
使用2-氨基-2-甲基丙酸(2.5g，24.7mmol)、戊-1-醇(15.8mL，145mmol)和SOCl2(3.54mL，48.5mmol)，以与中间体70a相同的方式合成中间体73b，得到中间体73b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,3H),3.92(d,J＝6.5Hz,2H),1.89(dq,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.60-1.28(m,4H),0.90(d,J＝6.7Hz,6H)。
Figure BDA0004113422920002051
将PMPA(100mg，0.348mmol)、中间体73a(145mg，0.696mmol)、中间体73b(146mg，0.696mmol)置于装有搅拌棒的8ml小瓶中。向该混合物中添加三乙胺(0.5mL)，然后添加吡啶(1.2mL)，加盖并在70℃处搅拌10分钟。将2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)和三苯基膦(365mg，1.39mmol)在另一个8mL小瓶中混合，添加吡啶(1.4mL)，在氩气下超声处理至完全溶解，将澄清的黄色溶液转移至搅拌的悬浮液中。将反应混合物在70℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温，减压浓缩，并与甲苯(20mL×2)共蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中，装载于24g柱上，并通过使氮气通过2分钟来干燥柱(以干燥DCM)并用100％EtOAc经6分钟、0-15％MeOH/DCM经15分钟洗脱，得到3种产物的混合物。将该混合物溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002052
250×30mm柱，20％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化并分离73和74。
73：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30(s,1H),8.20(s,1H),4.41(dd,J＝14.5,3.0Hz,1H),4.21(dd,J＝14.5,7.7Hz,1H),4.08(tt,J＝7.9,4.0Hz,3H),4.02-3.78(m,5H),3.59(dd,J＝12.8,11.7Hz,1H),1.65-1.50(m,4H),1.40-1.26(m,10H),1.24(d,J＝6.2Hz,3H),1.20-1.08(m,4H),0.90(q,J＝6.7Hz,6H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ25.55。LCMS：MS m/z＝594.25[M+1]；tR＝1.38min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
74：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.27(d,J＝6.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.3Hz,1H),4.40(dt,J＝14.4,3.0Hz,1H),4.23(dt,J＝14.4,7.1Hz,1H),4.18-4.10(m,2H),4.07(qd,J＝6.6,2.2Hz,2H),4.02-3.91(m,2H),3.82(ddd,J＝13.1,7.9,5.4Hz,1H),3.56(ddd,J＝15.8,12.8,10.7Hz,1H),1.69-153(m,4H),1.48(d,J＝10.1Hz,4H),1.40(d,J＝6.3Hz,4H),1.38-1.26(m,6H),1.23(dd,J＝6.2,1.9Hz,4H),1.20-1.10(m,1H),0.90(qd,J＝7.1,4.2Hz,7H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ23.09(d,J＝12.3Hz)。LCMS：MS m/z＝596.23[M+1]；tR＝1.43min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝2.88min；HPLC系统：Agilent1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例75：1,1'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(环丙烷-1-甲酸)二异丁酯(75)
实施例76：1-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-(己 氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)环丙烷-1-甲酸异丁酯(76)
Figure BDA0004113422920002061
1-氨基环丙烷-1-甲酸异丁酯盐酸盐(75a)的合成
使用1-氨基环丙烷甲酸(2.5g，24.7mmol)、2-甲基丙-1-醇(13.5mL，148mmol)和亚硫酰氯(3.61mL，49.5mmol)，以与中间体1a相同的方式合成中间体75a，得到中间体75a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,3H),3.92(d,J＝6.5Hz,2H),1.93-1.84(m,1H),1.60-1.28(m,4H),0.90(d,J＝6.7Hz,6H)。
Figure BDA0004113422920002071
2-氨基-2-甲基丙酸己酯盐酸盐(75b)的合成
在5℃处在氩气气氛下在密封管中历经10分钟向2-氨基-2-甲基-丙酸(5g，48.5mmol)在1-己醇(49.5g，485mmol)中的悬浮液中添加亚硫酰氯(7.07mL，97mmol)。添加完成后，将反应温热至室温并搅拌30分钟。将反应加热至90℃持续16小时。将反应冷却至室温并将反应用水(100mL)淬灭。将水层用1:1EtOAc:己烷(50mL×2)洗涤并浓缩。将残余物吸收在水(20mL)中并浓缩(×2)。将残余物吸收在甲苯中并浓缩，得到中间体75b。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.27(t,J＝6.6Hz,2H),1.77-1.67(m,2H),1.59(s,6H),1.46-1.33(m,6H),0.99-0.89(m,3H)。
Figure BDA0004113422920002081
将PMPA(100mg，0.348mmol)、1-氨基环丙烷甲酸异丁酯盐酸盐(75a)(135mg，0.696mmol)、2-氨基-2-甲基丙酸己酯盐酸盐(75b)(146mg，0.696mmol)置于装有搅拌棒的8ml微波小瓶中。向该混合物中添加TEA(0.5mL)，然后添加吡啶(1.2mL)，加盖并在70℃处搅拌10分钟。将2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)和三苯基膦(365mg，1.39mmol)在另一个8mL小瓶中混合，添加吡啶(1.4mL)，在氩气下超声处理至完全溶解，将澄清的黄色溶液转移至上述混合物的搅拌悬浮液中。将反应混合物在70℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温，浓缩，并与甲苯(20mL×2)共蒸发。将残余物溶于DCM中，装载于24g柱上，通过使氮气通过2分钟来干燥柱(以干燥DCM)并用100％EtOAc经6分钟、0-15％MeOH/DCM经15分钟洗脱，得到3种产物的混合物。将该混合物溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002082
250×30mm柱，20％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化并分离75和76。
75：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.31(s,1H),8.20(s,1H),4.41(dd,J＝14.5,2.9Hz,1H),4.20(dd,J＝14.5,7.9Hz,1H),4.03-3.93(m,1H),3.93-3.81(m,4H),3.68(d,J＝6.6Hz,2H),3.65-3.54(m,1H),1.93-1.77(m,2H),1.42-1.29(m,6H),1.24(d,J＝6.3Hz,3H),1.21-1.06(m,3H),0.91(d,J＝6.7Hz,6H),0.86(dd,J＝6.7,1.9Hz,6H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ25.67。LCMS：MS m/z＝566.22[M+1]；tR＝1.27min；LC系统：ThermoDionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：PhenomenexKinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝2.70min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
76：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.27(d,J＝6.1Hz,1H),8.20(d,J＝2.1Hz,1H),4.40(dt,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.27-4.19(m,1H),4.17-4.11(m,1H),4.09-4.03(m,1H),4.02-3.89(m,1H),3.88-3.68(m,3H),3.61-3.48(m,1H),1.94-1.79(m,1H),1.70-1.54(m,2H),1.48(d,J＝10.0Hz,4H),1.40(d,J＝7.9Hz,4H),1.37-1.26(m,5H),1.25-1.11(m,5H),0.97-0.82(m,10H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ23.19,23.09。LCMS：MS m/z＝596.23[M+1]；tR＝1.43min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
实施例77：2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-(己 氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸双环[1.1.1]戊-1-基甲酯 (77)
Figure BDA0004113422920002101
将PMPA(100mg，0.348mmol)、1-二环[1.1.1]戊基甲醇(103mg，1.04mmol)、中间体1a(156mg，0.696mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)、三苯基膦(365mg，1.39mmol)置于装有搅拌棒的8mL小瓶中，添加三乙胺(0.5mL)和吡啶(2.4mL)。将该混合物用氩气吹扫，加盖并在70℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温，减压浓缩，并与甲苯(20mL×2)共蒸发。将残余物溶于DCM中，装载于24g柱上，通过使氮气通过2分钟来干燥柱(以干燥DCM)并用100％EtOAc经6分钟、0-15％MeOH/DCM经15分钟洗脱，得到3种产物的混合物。将该混合物溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002102
250×30mm柱，20％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化，得到标题化合物(77)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(d,J＝1.1Hz,1H),8.17(d,J＝4.1Hz,1H),4.45-4.33(m,1H),4.26(ddd,J＝14.5,7.2,2.7Hz,1H),4.07(q,J＝6.7Hz,3H),3.92-3.61(m,4H),2.48(d,J＝9.1Hz,1H),1.75(s,3H),1.71(s,3H),1.66-1.53(m,2H),1.51-1.40(m,14H),1.38-1.27(m,4H),1.23(t,J＝5.8Hz,3H),0.96-0.82(m,3H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ26.62,26.47。LCMS：MS m/z＝622.32[M+1]；tR＝1.41min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：ThermoLCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
实施例78：2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-(己 氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸(1-氟环丙基)甲酯(78)
Figure BDA0004113422920002111
将PMPA(100mg，0.348mmol)、(1-氟环丙基)甲醇(94mg，1.04mmol)、中间体1a(156mg，0.696mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)、三苯基膦(365mg，1.39mmol)置于装有搅拌棒的8mL微波小瓶中，添加三乙胺(0.5mL)和吡啶(2.4mL)。将该混合物用氩气吹扫，加盖并在70℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温，减压浓缩，并与甲苯(20mL×2)共蒸发。将残余物溶于DCM中，装载于24g柱上，通过使氮气通过2分钟来干燥柱(以干燥DCM)并用100％EtOAc经6分钟、0-15％MeOH/DCM经15分钟洗脱，得到3种产物的混合物。将该混合物溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002112
250×30mm柱，20％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化，得到标题化合物(78)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),8.18(d,J＝3.4Hz,1H),4.57(s,1H),4.39(dt,J＝14.6,3.0Hz,1H),4.31-4.11(m,3H),4.10-3.96(m,2H),3.90(td,J＝12.7,12.2,8.4Hz,1H),3.73(ddd,J＝18.2,13.5,9.1Hz,1H),1.59(d,J＝8.7Hz,3H),1.51-1.40(m,12H),1.39-1.26(m,6H),1.23(dd,J＝6.2,1.6Hz,3H),1.07(dd,J＝18.1,8.4Hz,2H),0.89(t,J＝6.6Hz,3H),0.84-0.74(m,2H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ26.94,26.80。LCMS：MS m/z＝614.29[M+1]；tR＝1.32min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
实施例79：2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-(2- 甲氧基-2-甲基丙氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸己酯 (79)
Figure BDA0004113422920002121
将PMPA(100mg，0.348mmol)、2-甲氧基-2-甲基-丙-1-醇(109mg，1.04mmol)、中间体1a(156mg，0.696mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)、三苯基膦(365mg，1.39mmol)置于装有搅拌棒的8mL微波小瓶中，添加三乙胺(0.5mL)和吡啶(2.4mL)。将该混合物用氩气吹扫，加盖并在70 0C处搅拌过夜。将反应冷却至室温，减压浓缩，并与甲苯(20mL×2)共蒸发。将残余物溶于DCM中，装载于24g柱上，通过使氮气通过2分钟来干燥柱(以干燥DCM)并用100％EtOAc经6分钟、0-15％MeOH/DCM经15分钟洗脱，得到3种产物的混合物。将该混合物溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002132
250×30mm柱，20％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化，得到标题化合物(79)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(s,1H),8.19(d,J＝2.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),4.39(ddd,J＝14.5,6.0,3.4Hz,1H),4.26(ddd,J＝14.6,7.1,3.0Hz,1H),4.12-3.96(m,3H),3.94-3.63(m,5H),3.20(d,J＝10.5Hz,3H),1.68-1.54(m,2H),1.50-1.44(m,8H),1.42(d,J＝3.2Hz,4H),1.38-1.26(m,3H),1.23(dd,J＝6.3,2.6Hz,3H),1.13(dd,J＝16.2,7.4Hz,7H),0.94-0.83(m,3H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ26.76,26.57。LCMS：MS m/z＝628.32[M+1]；tR＝1.32min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
实施例80：2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-(己 氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸双环[2.2.1]庚-1-基甲酯 (80)
Figure BDA0004113422920002131
将PMPA(100mg，0.348mmol)、降冰片烷-1-基甲醇(132mg，1.04mmol)、中间体1a(156mg，0.696mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)、三苯基膦(365mg，1.39mmol)置于装有搅拌棒的8mL微波小瓶中，添加TEA(0.5mL)和吡啶(2.4mL)。将该混合物用氩气吹扫，加盖并在70℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温，减压浓缩，并与甲苯(20mL×2)共蒸发。将残余物溶于DCM中，装载于24g柱上，通过使氮气通过2分钟来干燥柱(以干燥DCM)并用100％EtOAc经6分钟、0-15％MeOH/DCM经15分钟洗脱，得到3种产物的混合物。将该混合物溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002141
250×30mm柱，20％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化，得到标题化合物(80)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),8.17(d,J＝3.3Hz,1H),7.97(d,J＝9.7Hz,1H),4.38(ddd,J＝14.5,7.2,3.2Hz,1H),4.25(ddd,J＝14.4,7.2,3.5Hz,1H),4.11-3.97(m,4H),3.96-3.80(m,2H),3.69(td,J＝13.4,9.1Hz,1H),2.18(dt,J＝9.7,4.3Hz,1H),1.71-1.53(m,5H),1.52-1.41(m,13H),1.38-1.27(m,7H),1.26-1.08(m,6H),0.95-0.78(m,4H)。31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ26.38,26.16。LCMS：MS m/z＝650.37[M+1]；tR＝1.49min；LC系统：Thermo DionexUltimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
实施例81：2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)((1-(己 氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸1-环丙基乙酯(81)
Figure BDA0004113422920002151
将PMPA(100mg，0.348mmol)、1-环丙基乙醇(90mg，1.04mmol)、中间体1a(156mg，0.696mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(307mg，1.39mmol)、三苯基膦(365mg，1.39mmol)置于装有搅拌棒的8mL微波小瓶中，添加三乙胺(0.5mL)和吡啶(2.4mL)。将该混合物用氩气吹扫，加盖并在70℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温，减压浓缩，并与甲苯(20mL×2)共蒸发。将残余物溶于DCM中，装载于24g柱上，通过使氮气通过2分钟来干燥柱(以干燥DCM)并用100％EtOAc经6分钟、0-15％MeOH/DCM经15分钟洗脱，得到3种化合物的混合物。将该混合物溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002152
250×30mm柱，20％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化并分离81。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.24(s,1H),8.02(s,1H),5.98(s,2H),4.41-4.10(m,3H),4.05-3.96(m,3H),3.92-3.70(m,2H),3.68-3.45(m,2H),1.70-1.51(m,3H),1.47-1.25(m,20H),1.24-1.14(m,4H),0.95-0.82(m,4H),0.56-0.17(m,4H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ24.75-23.19(m)。LCMS：MS m/z＝610.19[M+1]；tR＝1.37min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：ThermoLCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
实施例82：2,2'-(((((1-(6-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲 基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双(氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙 酸)二己酯(82)
Figure BDA0004113422920002161
/>
将化合物1(50mg，0.079mmol)、4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(31mg，0.16mmol)、Cs2CO3(130mg，0.4mmol)、NaI(59.9mg，0.4mmol)置于装有搅拌棒的8mL小瓶中并添加DMF(1mL)。将该混合物用氩气吹扫，加盖并在室温处搅拌4小时，并在80℃处加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，用DCM萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于DCM中，装载于12g柱上，并用0-20％MeOH/DCM洗脱15分钟，得到富含标题化合物的混合物。将混合物溶于MeOH(2mL)中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002162
250×30mm柱，40％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化，得到标题化合物(82)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.33(s,1H),8.06(s,1H),6.61(s,1H),4.60(s,2H),4.35(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.24-3.99(m,5H),3.97-3.90(m,1H),3.81-3.60(m,2H),3.58-3.31(m,2H),2.20(s,3H),1.71-1.56(m,5H),1.52(s,3H),1.44(d,J＝4.4Hz,6H),1.40-1.26(m,14H),1.19(d,J＝6.2Hz,3H),0.98-0.80(m,6H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.71。LCMS：MS m/z＝738.30[M+1]；tR＝2.01min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.80min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例83：2,2'-(((((1-(6-亚氨基-1-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯- 4-基)甲基)-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双(氮烷二基))(R)-双 (2-甲基丙酸)二己酯(83)
实施例84：2,2'-(((((1-(1-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲 基)-6-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)亚氨基)-1,6-二氢-9H-嘌呤- 9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双(氮烷二基))(R,E)-双(2-甲基丙酸)二己酯(84)
Figure BDA0004113422920002171
将化合物1(200mg，0.32mmol)和KHCO3(64mg，0.64mmol)置于装有搅拌棒的20mL微波小瓶中并添加NMP(4ml)。向充分搅拌的混合物中滴加4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(71μL，0.64mmol)并在70℃处搅拌15小时。在该阶段添加过量的KHCO3(32mg，0.32mmol)和4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(36μL，0.32mmol)并在70℃处继续再搅拌12小时。将反应混合物冷却至0℃，通过滴加用水淬灭，并用EtOAc(40mL×2)萃取。将乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液洗涤一次，用水洗涤一次，并用盐水洗涤一次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶于DCM中，装载于12g金柱上，干燥，用0-20％MeOH/DCM洗脱15分钟，得到3种化合物的混合物。将该混合物溶于MeOH(4mL)中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002181
250×30mm柱，40％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化以分离82、83和84。
83：1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.87(s,1H),7.81(s,1H),7.10(s,1H),5.01(s,2H),4.23(dd,J＝14.4,3.3Hz,1H),4.17-4.05(m,5H),3.92-3.85(m,1H),3.77-3.61(m,2H),3.60-3.35(m,2H),2.23(s,3H),1.73-1.58(m,4H),1.53(s,3H),1.46(d,J＝3.2Hz,6H),1.42-1.26(m,12H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H),0.97-0.85(m,6H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.69。LCMS：MS m/z＝738.15[M+1]；tR＝1.56min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.79min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
84：1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.92(s,1H),7.87(s,1H),5.13-4.97(m,2H),4.92(s,2H),4.25(dd,J＝14.4,3.2Hz,1H),4.18-3.99(m,5H),3.96-3.82(m,1H),3.75-3.62(m,2H),3.58-3.37(m,2H),2.19(s,3H),2.12(s,3H),1.69-1.50(m,4H),1.53(s,3H),1.46(d,J＝1.6Hz,6H),1.40(s,4H),1.34-1.25(m,7H),1.19(d,J＝6.2Hz,3H),0.95-0.83(m,6H)。31PNMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.65。LCMS：MS m/z＝850.07[M+1]；tR＝1.34min；LC系统：ThermoDionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：PhenomenexKinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.81min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例85：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))双(2-甲基丙酸)双((1s,3S)-3-苯基环丁基)酯(85)
Figure BDA0004113422920002191
2-氨基-2-甲基丙酸(1S,3S)-3-苯基环丁酯盐酸盐(85a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(0.50g，2.46mmol)、3-苯基环丁醇(438mg，2.95mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.90g，7.38mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(1.4g，7.38mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中并在室温处搅拌。17小时后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(3×10mL)、饱和氯化铵(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，3.0ml，12.3mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。18小时后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10ml)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体85a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,3H),7.38-7.30(m,2H),7.30-7.25(m,2H),7.25-7.18(m,1H),5.11-5.00(m,1H),3.24-3.10(m,1H),2.89-2.76(m,2H),2.23-2.09(m,2H),1.49(s,6H)。
Figure BDA0004113422920002201
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体85a(276mg，1.39mmol)置于装有搅拌棒的8ml小瓶中。向该混合物中添加三乙胺(0.5mL)，然后添加吡啶(1.2mL)，加盖并在70℃处搅拌10分钟(不完全溶解，悬浮液)。将2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)和三苯基膦(457mg，1.74mmol)在另一个8mL小瓶中混合，添加吡啶(1.4mL)，在氩气下超声处理至完全溶解，将澄清的黄色溶液转移至上述混合物的搅拌悬浮液中。将反应混合物在80℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温，减压浓缩，并与甲苯(20mL×2)共蒸发。将残余物溶于DCM中，装载于24g金柱上，通过使氮气通过2分钟来干燥柱(以干燥DCM)并用100％EtOAc经6分钟、0-15％MeOH/DCM经15分钟洗脱，得到混合物。将该混合物溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002202
250×30mm柱，40％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化，得到标题化合物(85)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.34-3.19(m,10H),6.12(s,2H),4.97(q,J＝8.8Hz,2H),4.47-4.02(m,2H),3.99-3.33(m,5H),3.17(s,2H),2.94-2.68(m,4H),2.53(s,1H),2.18-2.07(m,6H),1.46(t,J＝28.0Hz,10H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.95。LCMS：MS m/z＝718.34[M+1]；tR＝1.51min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝2.28min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例86：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二(螺[3.5]壬-2-基)酯(86)
Figure BDA0004113422920002211
2-氨基-2-甲基丙酸螺[3.5]壬-2-基酯盐酸盐(86a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(1.0g，4.92mmol)、螺[3.5]壬-2-醇(1.03g，7.38mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.8g，14.8mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(2.8g，14.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中并在室温处搅拌。17小时后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(3×10mL)、饱和氯化铵(10mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，6.1ml，24.6mmol)添加到残余物在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。1小时后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(10ml)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体86a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,3H),5.04-4.97(m,1H),2.32-2.19(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.46(d,J＝6.1Hz,10H),1.43-1.26(m,6H)。
Figure BDA0004113422920002221
将PMPA(100mg，0.348mmol)、中间体86a(273mg，1.04mmol)置于装有搅拌棒的8ml微波小瓶中。向该混合物中添加TEA(0.5mL)，然后添加吡啶(1.2mL)，加盖并在70℃处搅拌10分钟(不完全溶解，悬浮液)。将2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)和三苯基膦(457mg，1.74mmol)在另一个8mL小瓶中混合，添加吡啶(1.4mL)，在氩气下超声处理至完全溶解，将澄清的黄色溶液转移至上述混合物的搅拌悬浮液中。将反应混合物在80℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温，减压浓缩，与甲苯(20mL×2)共蒸发。将残余物溶于DCM中，装载于24g金柱上，通过使氮气通过2分钟来干燥柱(以干燥DCM)并用100％EtOAc经6分钟、0-15％MeOH/DCM经15分钟洗脱，得到混合物。将该混合物溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002222
250×30mm柱，40％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化，得到标题化合物(86)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.24(s,1H),8.06(s,1H),6.06(s,2H),4.99-4.88(m,2H),4.34(dd,J＝14.5,3.3Hz,1H),4.17(dd,J＝14.5,7.0Hz,1H),3.96-3.89(m,1H),3.80-3.60(m,2H),3.59-3.31(m,2H),2.27(t,J＝6.8Hz,2H),1.79-1.70(m,5H),1.56-1.41(m,21H),1.37(d,J＝5.0Hz,13H),1.19(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.81。LCMS：MSm/z＝702.23[M+1]；tR＝1.55min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
实施例87：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(二环[2.2.1]庚-1-基甲基)酯(87)
Figure BDA0004113422920002231
2-氨基-2-甲基丙酸二环[2.2.1]庚-1-基甲酯盐酸盐(87a)的合成
在装有搅拌棒的40mL密封管中，向2-氨基-2-甲基丙酸(0.5g，4.85mmol)和双环[2.2.1]庚-1-基甲醇(2.44g，19.4mmol)中添加氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(20mL，4N在二噁烷中的溶液)。将混合物在90℃处搅拌3天。减压除去1,4-二噁烷。将混合物用乙酸乙酯/己烷(1:1，50ml)和水(50ml)稀释。用水(50ml)萃取有机相。用乙酸乙酯/己烷(1:1，2×50ml)洗涤合并的水相。在减压下除去水相中的任何残余溶剂。将水相用乙腈(10ml)和水(10ml)稀释并进行冻干，得到中间体87a。
Figure BDA0004113422920002232
Figure BDA0004113422920002241
将PMPA(100mg，0.348mmol)、中间体87a(259mg，1.04mmol)置于装有搅拌棒的8ml小瓶中。向该混合物中添加TEA(0.5mL)，然后添加吡啶(1.2mL)，加盖并在70℃处搅拌10分钟(不完全溶解，悬浮液)。将2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)和三苯基膦(457mg，1.74mmol)在另一个8mL小瓶中混合，添加吡啶(1.4mL)，在氩气下超声处理至完全溶解，将澄清的黄色溶液转移至上述混合物的搅拌悬浮液中。将反应混合物在80℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温，减压浓缩，与甲苯(20mL×2)共蒸发。将残余物溶于DCM中，装载于24g金柱上，通过使氮气通过2分钟来干燥柱(以干燥DCM)并用100％EtOAc经6分钟、0-15％MeOH/DCM经15分钟洗脱，得到混合物。将该混合物溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002242
250×30mm柱，40％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化，得到标题化合物(87)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.24(s,1H),8.06(s,1H),6.05(s,2H),4.43-4.10(m,8H),3.97-3.90(m,1H),3.77(d,J＝10.8Hz,1H),3.71-3.54(m,2H),3.48(dd,J＝12.6,9.8Hz,1H),1.72-1.56(m,6H),1.54(s,3H),1.50-1.45(m,10H),1.42(s,3H),1.38-1.27(m,6H),1.24(d,J＝8.1Hz,5H),1.18(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.71。LCMS：MS m/z＝674.19[M+1]；tR＝1.59min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝2.89min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例88：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双((4,4-二氟环己基)甲基)酯(88)
Figure BDA0004113422920002251
2-氨基-2-甲基丙酸(4,4-二氟环己基)甲酯盐酸盐(88a)的合成
使用2-氨基-2-甲基丙酸(0.5g，4.85mmol)、(4,4-二氟环己基)甲醇(1.22g，8.15mmol)和4N HCl/二噁烷(10mL)，以与中间体87a相同的方式合成中间体88a，得到中间体88a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,3H),4.07(d,J＝6.0Hz,2H),2.09-1.69(m,6H),1.48(s,6H),1.36-1.17(m,3H)。
Figure BDA0004113422920002252
/>
将PMPA(100mg，0.348mmol)、中间体88a(246mg，1.05mmol)置于装有搅拌棒的8ml小瓶中。向该混合物中添加三乙胺(0.475mL)，然后添加吡啶(1.2mL)，加盖并在70℃处搅拌10分钟。将2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)和三苯基膦(430mg，1.74mmol)在另一个8mL小瓶中混合，添加吡啶(1.4mL)，在氩气下超声处理至完全溶解。将澄清的黄色溶液转移至上述混合物的搅拌悬浮液中。将反应混合物在80℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温，减压浓缩，并与甲苯(20mL×2)共蒸发。将残余物溶于DCM中，装载于24g柱上，并通过使氮气通过2分钟来干燥柱(以干燥DCM)。将柱用100％EtOAc洗脱6分钟，用0-15％MeOH/DCM洗脱15分钟，得到混合物。将该混合物溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002262
250×30mm柱，40％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化，得到标题化合物(88)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.25(d,J＝1.9Hz,1H),8.05-7.91(m,1H),5.92(s,2H),4.44-4.04(m,3H),4.05-3.92(m,4H),3.84-3.44(m,4H),2.09(d,J＝23.7Hz,3H),1.89-1.65(m,4H),1.55-1.09(m,22H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.86。LCMS：MS m/z＝722.34[M+1]；tR＝1.34min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
实施例89：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)双(环庚基甲基)酯(89)
Figure BDA0004113422920002261
2-(氯-l5-氮烷基)-2-甲基丙酸环庚基甲酯(89a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(2.5g，12.3mmol)、环庚基甲醇(2.18g，17.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(4.5g，36.9mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(7.07g，36.9mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中并在室温处搅拌。17小时后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(2×50ml)、饱和氯化铵(50ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，10ml，24.6mmol)添加到残余物在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。18小时后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(40ml)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体89a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,3H),3.98(d,J＝6.5Hz,2H),1.887-1.78(m,1H),1.74-1.60(m,3H),1.58-1.50(m,2H),1.49(s,6H),1.46-1.12(m,6H)。
Figure BDA0004113422920002271
将PMPA(150mg，0.522mmol)和89a(417mg，1.67mmol)置于装有搅拌棒的8ml小瓶中。向该混合物中添加三乙胺(0.755mL)，然后添加吡啶(3mL)，加盖并在70℃处搅拌10分钟。将2,2'-二吡啶基二硫化物(575mg，2.61mmol)和三苯基膦(685mg，2.61mmol)在另一个8mL小瓶中混合，添加吡啶(3mL)，并在氩气下超声处理至完全溶解。将澄清的黄色溶液转移至上述混合物的搅拌悬浮液中。将反应混合物在80℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温，减压浓缩，并与甲苯(30mL×2)共蒸发。将残余物溶于DCM中，装载于24g快速柱上，通过使氮气通过2分钟来干燥柱(以干燥DCM)并用100％EtOAc经6分钟、0-15％MeOH/DCM经15分钟洗脱，得到混合物。将该混合物溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002272
250×30mm柱，40％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化，得到标题化合物(89)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.24(s,1H),8.07(s,1H),6.18(s,2H),4.35(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.17(dd,J＝14.5,7.0Hz,1H),3.99-3.82(m,6H),3.78(d,J＝10.8Hz,1H),3.73-3.56(m,2H),3.46(dd,J＝12.7,9.9Hz,1H),2.27(s,8H),1.92-1.56(m,10H),1.53(s,4H),1.46(d,J＝1.7Hz,8H),1.40(s,3H),1.25(ddt,J＝15.0,9.1,2.7Hz,4H),1.18(d,J＝6.3Hz,3H)。31PNMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.80。LCMS：MS m/z＝678.16[M+1]；tR＝1.66min；LC系统：ThermoDionexUltimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：PhenomenexKinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min100％ACN，1.0mL/min。
实施例90：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双 (氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二([1,1'-二(环丁)]-3-基)酯(90)
Figure BDA0004113422920002281
2-氨基-2-甲基丙酸[1,1'-二(环丁)]-3-基酯(90a)的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(1.2g，5.9mmol)、[1,1'-二(环丁)]-3-醇(1.05g，8.32mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.16g，17.7mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(3.39g，17.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中并在室温处搅拌。17小时后，将反应物用DCM(10mL)稀释。将溶液用水(2×20ml)、饱和氯化铵(20ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。
将氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，6.2ml，24.6mmol)添加到残余物在二氯甲烷(6ml)中的溶液中。18小时后，减压除去溶剂。将残余物与二氯甲烷(40ml)共蒸发。使残余物经受高真空5小时，得到中间体90a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,3H),4.91-4.84(m,1H),2.45-2.25(m,3H),2.08-1.86(m,3H),1.83-1.52(m,6H),1.47(s,6H)。
Figure BDA0004113422920002282
Figure BDA0004113422920002291
将PMPA(150mg，0.522mmol)、中间体90a(410mg，1.66mmol)置于装有搅拌棒的8ml小瓶中。向该混合物中添加三乙胺(0.755mL)，然后添加吡啶(3mL)，加盖并在70℃处搅拌10分钟。将2,2'-二吡啶基二硫化物(575mg，2.61mmol)和三苯基膦(685mg，2.61mmol)在另一个8mL小瓶中混合，添加吡啶(3mL)，并在氩气下超声处理至完全溶解。将澄清的黄色溶液转移至上述混合物的搅拌悬浮液中。将反应混合物在80℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温，减压浓缩，并与甲苯(30mL×2)共蒸发。将残余物溶于DCM中，装载于24g柱上，通过使氮气通过2分钟来干燥柱(以干燥DCM)并用100％EtOAc经6分钟、0-15％MeOH/DCM经15分钟洗脱，得到混合物。将该混合物溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002292
250×30mm柱，50％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化，得到90。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.24(s,1H),8.05(s,1H),5.93(s,2H),4.86-4.75(m,2H),4.34(dd,J＝14.5,3.3Hz,1H),4.17(dd,J＝14.5,7.1Hz,1H),4.00-3.83(m,1H),3.74-3.57(m,2H),3.55-3.35(m,2H),2.46-2.29(m,6H),2.21-2.01(m,5H),1.90-1.73(m,5H),1.72-1.57(m,8H),1.51(s,3H),1.44(s,6H),1.38(s,3H),1.19(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.69。LCMS：MS m/z＝674.14[M+1]；tR＝1.63min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
实施例91：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))双(2-甲基丙酸)双((反式-4-甲基环己基)甲基)酯(91)
Figure BDA0004113422920002301
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(反式-4-甲基环己基)甲酯(91a)的合成
在室温处向(反式-4-甲基环己基)甲醇(1.0g，7.80mmol)、2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(2.4g，11.7mmol)和DMAP(1.91g，15.6mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.42g，15.6mmol)。将混合物在室温处搅拌15小时，用水淬灭，并真空浓缩。将所获得的残余物溶于EtOAc中，用盐水洗涤，干燥，并真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc 0至50％的己烷溶液)纯化，得到中间体91a。1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ5.62(s,1H),3.88(d,J＝6.4Hz,2H),1.83-1.67(m,4H),1.56(m,1H),1.45-1.26(m,16H),1.10-0.83(m,7H)。LCMS：MS m/z＝313.83[M+1]；tR＝2.12min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：PhenomenexKinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。
Figure BDA0004113422920002302
2-氨基-2-甲基丙酸(反式-4-甲基环己基)甲酯盐酸盐(91b)的合成
在室温处向中间体91a(2.1g，6.70mmol)在DCM(10mL)中的溶液中缓慢添加4M HCl的二噁烷溶液(10mL)。将所得混合物在室温处搅拌3.5小时，真空浓缩，与DCM共蒸发几次，并在高真空下干燥15小时，得到中间体91b。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.00(bs,3H),4.04(d,J＝6.5Hz,2H),1.91-1.58(m,11H),1.32(m,1H),1.09-0.85(m,7H)。LCMS：MS m/z＝214.02[M+1-HCl]；tR＝1.89min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。
Figure BDA0004113422920002311
将PMPA(300mg，1.04mmol)、中间体91b(800mg，3.20mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(1.15g，5.22mmol)和三苯基膦(1.37g，5.22mmol)的混合物用氮气吹扫几次并溶于吡啶(7mL)中。添加TEA(1.16mL，8.36mmol)。将所得混合物在90℃处搅拌20小时，真空浓缩，与甲苯共蒸发几次，溶于EtOAc中，用饱和碳酸氢钠剧烈洗涤几次，用硫酸钠干燥，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(MeOH 0至15％的DCM溶液)并通过制备型HPLC(ACN 0至100％的水溶液5分钟，并且100％18分钟)纯化，得到标题化合物(91)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.24(s,1H),8.05(s,1H),5.94(s,2H),4.34(dd,J＝14.5,3.3Hz,1H),4.17(dd,J＝14.5,7.0Hz,1H),4.01-3.82(m,5H),3.74(d,J＝10.7Hz,1H),3.66(dd,J＝12.7,8.9Hz,1H),3.56(d,J＝10.8Hz,1H),3.45(dd,J＝12.7,9.9Hz,1H),1.83-1.65(m,8H),1.63-1.55(m,2H),1.53(s,3H),1.49-1.44(m,6H),1.40(s,3H),1.37-1.24(m,2H),1.18(d,J＝6.2Hz,3H),1.11-0.83(m,14H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.60。LCMS：MS m/z＝678.36[M+1]；tR＝1.94min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：PhenomenexKinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝6.95min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例92：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))双(2-甲基丙酸)双((反式-4-丙基环己基)甲基)酯(92)
Figure BDA0004113422920002321
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(反式-4-丙基环己基)甲酯(92a)的合成
在室温处向(反式-4-丙基环己基)甲醇(1.0g，6.40mmol)、2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(1.951g，9.60mmol)和DMAP(1.56g，12.8mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.99g，12.8mmol)。将混合物在室温处搅拌15小时，用水淬灭，并真空浓缩。将所获得的残余物溶于EtOAc中，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(EtOAc 0至50％的己烷溶液)纯化，得到中间体92a。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ5.55(bs,1H),3.88(d,J＝6.4Hz,2H),1.83-1.70(m,4H),1.67-1.49(m,1H),1.45-1.29(m,17H),1.28-1.13(m,3H),1.10-0.80(m,7H)。LCMS：MS m/z＝341.80[M+1]；]；tR＝2.07min；LC系统：Dionex Ultimate 3000UHPLC；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-0.2min 40％乙腈，0.2min-1.55min40％-100％乙腈，1.55min-2.80min100％乙腈，2.80-2.81min 100％-40％乙腈，1100μl/min。
Figure BDA0004113422920002322
2-氨基-2-甲基丙酸(反式-4-丙基环己基)甲酯盐酸盐(92b)的合成
在室温处向中间体92a(2.0g，5.86mmol)在DCM(5mL)中的溶液中缓慢添加4M HCl的二噁烷溶液(4.83mL)。将所得混合物在室温处搅拌3.5小时，真空浓缩，与DCM共蒸发几次，并在高真空下干燥15小时，得到中间体92b。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.00(bs,3H),4.04(d,J＝6.6Hz,2H),1.88-1.59(m,11H),1.33(m,2H),1.26-1.11(m,3H),1.05-0.81(m,7H)。LCMS：MS m/z＝242.05[M+1-HCl]；tR＝1.38min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。
Figure BDA0004113422920002331
将PMPA(400mg，1.39mmol)、中间体92b(1.16g，4.18mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(1.53g，6.96mmol)和三苯基膦(1.83g，6.96mmol)的混合物用氮气吹扫几次并溶于吡啶(10mL)中。添加三乙胺(1.54mL，11.10mmol)。将所得混合物在90℃处搅拌20小时，真空浓缩，与甲苯共蒸发几次，溶于EtOAc中，用饱和碳酸氢钠剧烈洗涤几次，用硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法(MeOH 0至10％的DCM溶液)并通过制备型HPLC(ACN 100％43分钟)纯化，得到标题化合物(92)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.24(s,1H),8.06(s,1H),5.99(s,2H),4.34(dd,J＝14.5,3.3Hz,1H),4.17(dd,J＝14.5,7.0Hz,1H),4.01-3.83(m,5H),3.75(d,J＝10.7Hz,1H),3.66(dd,J＝12.7,8.9Hz,1H),3.57(d,J＝10.8Hz,1H),3.45(dd,J＝12.7,9.8Hz,1H),1.82-1.68(m,8H),1.60(m,2H),1.53(s,3H),1.50-1.42(m,6H),1.40(s,3H),1.38-1.29(m,4H),1.24-1.10(m,9H),1.09-0.80(m,14H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.58。LCMS：MS m/z＝734.42[M+1]；]；tR＝2.15min；LC系统：Dionex Ultimate3000UHPLC；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-0.2min 40％乙腈，0.2min-1.55min 40％-100％乙腈，1.55min-2.80min 100％乙腈，2.80-2.81min 100％-40％乙腈，1100μl/min。HPLC：tR＝8.35min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例93：2,2'-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰 基)双(氮烷二基))双(2-甲基丙酸)双(反式-4-苯基环己基)酯(93)
Figure BDA0004113422920002341
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸反式-4-苯基环己酯(93a)的合成
在室温处向反式-4-苯基环己醇(1.0g，5.67mmol)、2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(1.73g，8.51mmol)和DMAP(1.39g，11.3mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.76g，11.3mmol)。将混合物在室温处搅拌5小时，用水淬灭，并真空浓缩。将所获得的残余物溶于EtOAc中，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，并通过硅胶色谱法(EtOAc 0至50％的己烷溶液)纯化，得到中间体93a。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.36-7.11(m,5H),5.55(bs,1H),4.76(m,1H),2.59(m,1H),2.10-2.01(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.72-1.58(m,2H),1.57-1.45(m,2H),1.42-1.32(m,15H)。LCMS：MS m/z＝361.84[M+1]；]；tR＝1.85min；LC系统：Dionex Ultimate 3000UHPLC；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-0.2min 40％乙腈，0.2min-1.55min 40％-100％乙腈，1.55min-2.80min100％乙腈，2.80-2.81min 100％-40％乙腈，1100μl/min。
Figure BDA0004113422920002351
2-氨基-2-甲基丙酸反式-4-苯基环己酯盐酸盐(93b)的合成
在室温处向中间体93a(1.1g，3.04mmol)在DCM(5mL)中的混合物中缓慢添加4MHCl的二噁烷溶液(2.51mL)。将所得混合物在室温处搅拌4小时，真空浓缩，与DCM共蒸发几次，并在高真空下干燥15小时，得到中间体93b。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.06(bs,3H),7.34-7.26(m,2H),7.24-7.13(m,3H),4.92(m,1H),2.57(m,1H),2.18(dd,J＝12.9,4.2Hz,2H),1.98(m,2H),1.89-1.50(m,10H)。
Figure BDA0004113422920002352
将PMPA(320mg，1.11mmol)、中间体93b(929mg，3.12mmol)、2,2'-二吡啶基二硫化物(1.23g，5.57mmol)和三苯基膦(1.46g，5.57mmol)的混合物用氮气吹扫几次并溶于吡啶(10mL)中。添加TEA(1.54mL，11.10mmol)。将所得混合物在90℃处搅拌20小时，真空浓缩，与甲苯共蒸发几次，溶于EtOAc中，用饱和碳酸氢钠溶液剧烈洗涤几次，用硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法(MeOH 0至10％的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(93)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.26(s,1H),8.09(s,1H),7.36-7.14(m,10H),6.12(s,2H),4.78(m,2H),4.36(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.19(dd,J＝14.5,7.0Hz,1H),3.96(m,1H),3.78(d,J＝10.6Hz,1H),3.69(dd,J＝12.6,8.9Hz,1H),3.60(d,J＝10.7Hz,1H),3.49(dd,J＝12.6,9.8Hz,1H),2.57(m,2H),2.12-2.01(m,4H),1.96-1.84(m,4H),1.73-1.44(m,17H),1.42(s,3H),1.21(d,J＝6.2Hz,3H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.68。LCMS：MS m/z＝774.31[M+1]；tR＝1.90min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝6.99min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例94：2,2'-(((((1-(6-(((2-(苯甲酰氧基)乙氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9- 基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双(氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二己酯(94)
Figure BDA0004113422920002361
在室温处向1(200mg，0.32mmol)和三光气(38mg，0.128mmol)在DCM(4mL)中的混合物中缓慢地分批添加DMAP(234mg，1.92mmol)。将所得混合物在室温处搅拌15分钟，并在室温处添加2-苯甲酰氧基乙醇(60mg，0.46mol)。将所得混合物搅拌2小时，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(94)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.67(bs,1H),8.61(s,1H),8.32(s,1H),8.01-7.92(m,2H),7.65-7.57(m,1H),7.47-7.40(m,2H),4.59-4.53(m,4H),4.36(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.19(dd,J＝14.5,7.1Hz,1H),4.16-3.99(m,4H),3.93(m,1H),3.73(d,J＝10.7Hz,1H),3.67(dd,J＝12.8,8.7Hz,1H),3.55(d,J＝10.8Hz,1H),3.43(dd,J＝12.8,9.7Hz,1H),1.68-1.55(m,4H),1.49(s,3H),1.44-1.37(m,6H),1.38-1.23(m,15H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H),0.92-0.82(m,6H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.71。LCMS：MS m/z＝818.30[M+1]；tR＝1.88minLC系统：Dionex Ultimate 3000UHPLC；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-0.2min 40％乙腈，0.2min-1.55min 40％-100％乙腈，1.55min-2.80min100％乙腈，2.80-2.81min 100％-40％乙腈，1100μl/min。HPLC：tR＝7.42min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例95：2,2'-(((((1-(6-(((2-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基) 甲氧基)-2-氧代乙氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双(氮烷 二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二己酯(95)
Figure BDA0004113422920002371
/>
2-羟基乙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(95a)的合成
在室温处向K2CO3(716mg，5.18mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中添加乙醇酸(197mg，2.59mmol)。将所得混合物在室温处搅拌15分钟，并添加NaI(39mg，0.259mmol)和4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(500mg，2.59mmol)。将混合物在室温处搅拌3小时，过滤，用DCM洗涤滤饼，真空浓缩合并的滤液，并将所得残余物通过硅胶色谱法(EtOAc 0至70％的己烷溶液)纯化，得到中间体95a。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ4.95(s,2H),4.13(d,J＝6.5Hz,2H),3.25(t,J＝6.5Hz,1H),2.16(s,3H)。
Figure BDA0004113422920002381
在室温处向1(100mg，0.160mmol)和三光气(31.3mg，0.105mmol)在DCM(2mL)中的混合物中缓慢地分批添加DMAP(117mg，0.959mmol)。将所得混合物在室温处搅拌15分钟并在室温处添加中间体95a(60mg，0.32mmol)。将所得混合物搅拌2小时并添加另外的三光气(30mg)。将混合物在室温处搅拌1小时，真空浓缩，溶于ACN中，并通过制备型HPLC(ACN 10％至100％的水溶液5分钟并且ACN 100％10分钟)并通过硅胶色谱法(MeOH 0至10％的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(95)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.10(bs,1H),8.64(s,1H),8.35(s,1H),5.01(s,2H),4.77(s,2H),4.48-4.42(m,1H),4.27(dd,J＝14.6,7.1Hz,1H),4.17-4.01(m,4H),3.97(m,1H),3.82-3.66(m,2H),3.57(d,J＝10.8Hz,1H),3.45(dd,J＝12.8,9.7Hz,1H),2.16(s,3H),1.69-1.55(m,4H),1.52(s,3H),1.45(s,6H),1.41-1.26(m,15H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H),0.95-0.84(m,6H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.67。LCMS：MS m/z＝840.22[M+1]；tR＝1.99min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝7.10min；HPLC系统：1290InfinityII.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例96：2,2'-((((((R)-1-(6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰胺基)-9H-嘌呤- 9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双(氮烷二基))双(2-甲基丙酸)二己酯(96)
Figure BDA0004113422920002391
在室温处向(R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(41.6mg，3.2mmol)和DMAP(39mg，0.32mmol)在ACN(4mL)中的混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(61.3mg，3.20mmol)。将所得混合物在室温处搅拌15分钟并添加1(100mg，0.16mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将所得混合物在室温处搅拌4小时，通过添加水(0.5mL)淬灭，并通过制备型HPLC(ACN 10％至100％的水溶液8分钟，并且ACN 100％10分钟)纯化，得到标题化合物(96)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.27(s,1H),8.66(s,1H),8.37(s,1H),5.55(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),4.45(dd,J＝14.6,3.2Hz,1H),4.27(m,1H),4.17-4.02(m,4H),3.97(m,1H),3.79-3.62(m,2H),3.58(d,J＝10.8Hz,1H),3.45(dd,J＝12.7,9.8Hz,1H),2.78-2.66(m,1H),2.62-2.54(m,2H),2.46-2.36(m,1H),1.70-1.56(m,4H),1.52(s,3H),1.45(s,6H),1.41-1.25(m,15H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H),0.95-0.85(m,6H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.73。LCMS：MS m/z＝738.24[M+1]；tR＝1.92min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。HPLC：tR＝6.32min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例97：2,2'-(((((1-(6-(4-(乙酰硫基)丁酰氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基) 氧基)甲基)磷酰基)双(氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二己酯(97)
Figure BDA0004113422920002401
在室温处向4-(乙酰硫基)丁酸(41.6mg，0.26mmol)和DMAP(39mg，0.32mmol)在ACN(4mL)中的混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(61.3mg，0.32mmol)。将所得混合物在室温处搅拌15分钟并添加1(100mg，0.16mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将所得混合物在室温处搅拌4小时，通过添加水(0.5mL)淬灭，并通过制备型HPLC(ACN10％至100％的水溶液5分钟，并且ACN 100％13分钟)并通过硅胶色谱法(MeOH 0至10％的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(97)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.02(s,1H),8.62(s,1H),8.32(s,1H),4.43(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.25(dd,J＝14.5,7.2Hz,1H),4.18-4.02(m,4H),3.96(m,1H),3.80-3.64(m,2H),3.58(d,J＝10.8Hz,1H),3.44(dd,J＝12.7,9.9Hz,1H),2.98(t,J＝7.2Hz,2H),2.88(t,J＝7.3Hz,2H),2.33(s,3H),1.97(m,2H),1.63(m,4H),1.52(s,3H),1.45(s,6H),1.42-1.23(m,15H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H),0.96-0.85(m,6H)。31PNMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.79。LCMS：MS m/z＝770.36[M+1]；tR＝1.78minLC系统：DionexUltimate 3000UHPLC；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-0.2min 40％乙腈，0.2min-1.55min40％-100％乙腈，1.55min-2.80min 100％乙腈，2.80-2.81min 100％-40％乙腈，1100μl/min。HPLC：tR＝7.09min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例98：2,2'-(((((1-(6-(((2,2-二甲基-3-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂 环戊烯-4-基)甲氧基)-3-氧代丙氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷 酰基)双(氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二己酯(98)
Figure BDA0004113422920002411
3-羟基-2,2-二甲基-丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯 (98a)的合成
在0℃处将4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(1.20g，5.93mmol)添加到3-羟基-2,2-二甲基丙酸(700mg，5.93mmol)、碳酸钾(983mg，7.11mmol)和碘化钠(888mg，5.93mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物中。16小时后，通过过滤除去固体，并用乙酸乙酯(20ml)洗涤。用乙酸乙酯(20ml)稀释另一种液体。用氯化锂水溶液(5％，2×25ml)和盐水(25ml)洗涤溶液。将有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将残余物进行快速色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷，用ELSD)。合并含有产物的级分并减压除去溶剂，得到中间体98a。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ4.88(s,2H),3.56-3.46(m,2H),2.94(s,1H),2.15(s,3H),1.15(s,6H)。
Figure BDA0004113422920002421
将4-二甲氨基吡啶(58.6mg，0.479mmol)添加到三光气(14.2mg，0.0479mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中，形成固体。1分钟后，添加1(100mg，0.160mmol)，固体溶解。15分钟后，添加中间体98a 3-羟基-2,2-二甲基-丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(73.6mg，0.160mmol)。20小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释混合物。用水(3×5mL)和饱和氯化铵(5mL)洗涤混合物。将有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。对残余物进行快速色谱法(0％-30％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002431
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(98)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.71(s,1H),8.61(s,1H),8.30(s,1H),4.90(s,2H),4.44(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.32-4.21(m,3H),4.18-4.01(m,4H),4.01-3.91(m,1H),3.78-3.63(m,2H),3.57(d,J＝10.8Hz,1H),3.45(dd,J＝12.7,9.8Hz,1H),2.11(s,3H),1.71-1.57(m,4H),1.52(s,3H),1.49-1.42(m,6H),1.42-1.24(m,21H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H),0.96-0.85(m,6H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.63(p,J＝10.0Hz)。LCMS：MS m/z＝882.18[M+1]；tR＝1.743min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.888min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例99：5-[[9-[(2R)-2-[双[(2-己氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)氨基]磷酰 基甲氧基]丙基]嘌呤-6-基]氨基]-5-氧代-戊酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4- 基)甲酯(99)
Figure BDA0004113422920002441
5-[[9-[(2R)-2-[双[(2-己氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)氨基]磷酰基甲氧基] 丙基]嘌呤-6-基]氨基]-5-氧代-戊酸苄酯(99a)的合成
将1(200mg，0.320mmol)、5-苄氧基-5-氧代-戊酸(85.2mg，0.384mmol)、4-二甲氨基吡啶(78.1mg，0.639mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(123mg，0.639mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液搅拌3天。用二氯甲烷(20ml)稀释反应物。用水(2×10ml)和饱和氯化铵(10ml)洗涤混合物。将有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。对残余物进行快速色谱法(0％-100％乙酸乙酯/己烷)。合并含有产物的级分并减压除去溶剂，得到中间体99a。LCMS：MS m/z＝830.24[M+1]；tR＝1.760min；LC系统：Thermo DionexUltimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
Figure BDA0004113422920002451
(R)-5-((9-(2-((双((1-(己氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)磷酰基)甲氧 基)丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-5-氧代戊酸(99b)的合成
将碳载钯(10％，90mg，0.084mmol)添加到中间体99a(235mg，0.283mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中。通过气球用氢气吹扫气氛。将混合物在室温处在氢气气氛下搅拌。16小时后，除去氢气。通过过滤除去碳载钯。减压除去溶剂，得到中间体99b。LCMS：MS m/z＝740.22[M+1]；tR＝1.573min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
Figure BDA0004113422920002461
将4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(21.9mg，0.114mmol)添加到中间体99b(70.0mg，0.0946mmol)和碳酸钾(19.6mg，0.142mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物中。90分钟后，通过过滤除去固体。将滤液用乙酸乙酯(20ml)稀释并用5％氯化锂(3×10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002462
250mm×30mm柱，在20分钟内40％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物(99)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.95(s,1H),8.61(s,1H),8.32(s,1H),4.88(s,2H),4.43(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.26(dd,J＝14.6,7.1Hz,1H),4.18-4.01(m,4H),4.01-3.92(m,1H),3.77-3.64(m,2H),3.57(d,J＝10.8Hz,1H),3.45(dd,J＝12.7,9.8Hz,1H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.48(t,J＝7.4Hz,2H),2.14(s,3H),2.04-1.98(m,2H),1.70-1.56(m,4H),1.52(s,3H),1.49-1.41(m,6H),1.41-1.23(m,12H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H),0.97-0.83(m,6H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.69(p,J＝10.0Hz)。LCMS：MS m/z＝852.27[M+1]；tR＝1.680min；LC系统：Thermo DionexUltimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。HPLC：tR＝3.608min；HPLC系统：Agilent 1100系列；柱：Gemini 5μC18 110A,50×4.6mm；溶剂：A＝含5％水和0.1％TFA的乙腈，B＝含5％乙腈和0.1％TFA的水；梯度：0min-4.0min 2％-95％B，4.0min-5.0min 95％B，5.0min-5.25min 95％-98％B，5.25min-5.50min 98％-2％B，2mL/min。
实施例100：2,2'-(((((1-(6-(3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰氨 基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双(氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二己 酯(100)
Figure BDA0004113422920002471
将化合物1(240mg，0.384mmol)、3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基-苯基)-3-甲基-丁酸(406mg，1.53mmol)、4-二甲氨基吡啶(141mg，1.15mmol)、3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(221mg，1.15mmol)置于装有搅拌棒的40mL小瓶中并添加DCM(4mL)。将该混合物用氩气吹扫，加盖并在室温处搅拌15小时。用DCM(15ml)稀释反应混合物。将溶液用水(2×15ml)洗涤，并用饱和氯化铵(15ml)洗涤一次，并用硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将残余物溶于乙腈(4mL)中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002482
250×30mm柱，40％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化，得到标题化合物(100)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.28(s,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),4.42(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.24(dd,J＝14.5,7.1Hz,1H),4.16-4.00(m,4H),3.98-3.91(m,1H),3.76-3.63(m,2H),3.56(d,J＝10.8Hz,1H),3.44(dd,J＝12.7,9.8Hz,1H),3.31(s,2H),2.58(s,3H),2.25(d,J＝2.8Hz,9H),2.21(s,3H),1.70-1.56(m,12H),1.52(s,3H),1.45(d,J＝2.1Hz,6H),1.38(s,6H),1.35-1.25(m,7H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H),0.96-0.83(m,6H)。LCMS：MS m/z＝872.4[M+1]；tR＝1.82min；LC系统：ThermoDionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：PhenomenexKinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min100％ACN，1.0mL/min。
实施例101：2,2'-(((((1-(6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环 戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲 基)磷酰基)双(氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二己酯(101)
Figure BDA0004113422920002481
3-羟基-3-甲基丁酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(101a)的 合成
向3-羟基-3-甲基-丁酸(1g，8.47mmol)、K2CO3(1.4g，10.2mmol)、NaI(1.27g，8.47mmol)和DMF(15mL)的冰冷混合物中滴加4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(1.7mL，8.47mmol)。5分钟后，除去冰并在室温处搅拌15小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水(2×25mL)洗涤，并用5％LiCl溶液(40mL)洗涤一次。将合并的有机混合物经硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体101a，其不经纯化用于后续反应。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ4.90(s,2H),3.06(s,1H),2.51(s,2H),2.15(d,J＝3.6Hz,3H),1.27(s,6H)。
Figure BDA0004113422920002491
将化合物1(75mg，0.12mmol)、三光气(35.6mg，0.12mmol)、4-二甲氨基吡啶(43.9mg，0.36mmol)置于装有搅拌棒的40mL小瓶中，添加DCM(3mL)，并在室温处搅拌15分钟。15分钟后，添加3-羟基-3-甲基-丁酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(101a，66.2mg，0.14mmol)，并在室温处搅拌2小时。减压浓缩溶剂。将该残余物溶于乙腈(4mL)中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002502
250×30mm柱，50％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化，得到标题化合物(101)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.59(s,1H),8.29(s,1H),8.28(s,1H),4.88(s,2H),4.43(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.25(dd,J＝14.5,7.1Hz,1H),4.15-4.05(m,4H),3.99-3.92(m,1H),3.79-3.62(m,2H),3.62-3.35(m,2H),3.03(s,2H),2.08(s,3H),1.71-1.58(m,12H),1.53(s,3H),1.46(d,J＝1.9Hz,7H),1.39(s,4H),1.32(td,J＝6.0,3.6Hz,8H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H),0.94-0.87(m,6H)。31PNMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.67。LCMS：MS m/z＝882.1[M+1]；tR＝1.72min；LC系统：ThermoDionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：PhenomenexKinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min100％ACN，1.0mL/min。
实施例102：2,2'-(((((1-(6-(3,3-二甲基-5-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环 戊烯-4-基)甲氧基)-5-氧代戊酰氨基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基)双(氮 烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二己酯(102)
Figure BDA0004113422920002501
3,3-二甲基-5-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-5-氧代戊 酸(102a)的合成
向3,3-二甲基戊二酸(1g，6.24mmol)、K2CO3(1.03g，7.49mmol)在DMF(15mL)中的冰冷混合物中滴加4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(1.26g，6.24mmol)。5分钟后，除去冰并在室温处搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水(2×25mL)洗涤，并用5％LiCl溶液(40mL)洗涤一次。将合并的有机混合物经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-20％甲醇/DCM，用ELSD)纯化。合并含有产物的级分并减压除去溶剂，得到中间体102a。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.90(s,1H),4.87(s,2H),2.47(s,2H),2.45(s,3H),2.38(d,J＝3.9Hz,2H),1.11(s,6H)。
Figure BDA0004113422920002511
将化合物1(200mg，0.32mmol)、中间体102a(338mg，1.24mmol)、4-二甲氨基吡啶(117mg，0.95mmol)、3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(184mg，0.95mmol)置于装有搅拌棒的40mL小瓶中并添加DCM(6mL)。将该混合物用氩气吹扫，加盖并在室温处搅拌15小时。用DCM(15ml)稀释反应混合物。将溶液用水(2×15ml)洗涤，并用饱和氯化铵(15ml)洗涤一次，并用硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将残余物溶于乙腈(6mL)中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002512
250×30mm柱，50％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化，得到标题化合物(102)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.94(s,1H),8.62(s,1H),8.31(s,1H),4.91(s,2H),4.44(dd,J＝14.5,3.1Hz,1H),4.25(dd,J＝14.5,7.2Hz,1H),4.17-4.02(m,4H),4.00-3.93(m,1H),3.78-3.63(m,2H),3.55(d,J＝10.8Hz,1H),3.44(dd,J＝12.7,9.8Hz,1H),2.76(s,2H),2.57(s,2H),2.14(s,3H),1.68-1.59(m,5H),1.52(s,3H),1.45(d,J＝3.2Hz,6H),1.38(s,5H),1.36-1.25(m,8H),1.21-1.17(m,10H),0.96-0.84(m,6H)。31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ17.67。LCMS：MS m/z＝880.2[M+1]；tR＝1.73min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate 3000UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18 100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
实施例103：2,2'-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酰基) 双(氮烷二基))(R)-双(2-甲基丙酸)二苯乙酯(103)
Figure BDA0004113422920002521
2-氨基-2-甲基丙酸苯乙酯盐酸盐(103a)的合成
使用2-氨基-2-甲基丙酸(1g，9.7mmol)、2-苯基乙-1-醇(3.88，31.8mmol)和4NHCl/二噁烷(15mL)，以与中间体87a相同的方式合成中间体103a，得到中间体103a。LCMS：MSm/z＝208.04[M+1]，tR＝1.04min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQFleet；色谱柱：Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×4.6mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-2.0min 2-100％乙腈，2.0min-3.05min 100％乙腈，3.05min-3.2min100％-2％乙腈，3.2min-3.5min 2％ACN，2μl/min。
Figure BDA0004113422920002522
将PMPA(100mg，0.348mmol)和中间体103a(339mg，1.39mmol)置于装有搅拌棒的8ml小瓶中。向该混合物中添加三乙胺(0.5mL)，然后添加吡啶(2.5mL)，加盖并在70℃处搅拌10分钟。将2,2'-二吡啶基二硫化物(384mg，1.74mmol)和三苯基膦(457mg，1.74mmol)在另一个8mL小瓶中混合，添加吡啶(2.5mL)，并在氩气下超声处理至完全溶解。将澄清的黄色溶液转移至上述混合物的搅拌悬浮液中。将反应混合物在80℃处搅拌过夜。将反应冷却至室温，减压浓缩，并与甲苯(20mL×2)共蒸发。将残余物溶于DCM中，装载于24g快速柱上，通过使氮气通过2分钟来干燥柱(以干燥DCM)并用100％EtOAc经6分钟、0-15％MeOH/DCM经15分钟洗脱，得到混合物。将该混合物溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
Figure BDA0004113422920002531
250×30mm柱，40％-100％乙腈/水梯度，经20分钟运行)纯化，得到标题化合物(103)。LCMS：MS m/z＝666.15[M+1]，tR＝1.41min；LC系统：Thermo Accela1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×4.6mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-2.0min 2-100％乙腈，2.0min-3.05min 100％乙腈，3.05min-3.2min100％-2％乙腈，3.2min-3.5min 2％ACN，2μl/min。HPLC：tR＝5.19min；HPLC系统：1290Infinity II系列；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC18 100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：8.5min，2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例104：MT-4细胞中的抗病毒(HIV)测定
以高通量384孔测定形式测试化合物抑制MT-4细胞中HIV-1(IIIB)复制的能力。在384孔聚丙烯板上在DMSO中连续稀释(1:3)，并使用Biotek Micro Flow和Labcyte ECHO声学分配器进一步稀释200倍，使其成为完全RPMI培养基(10％FBS，1％P/S)。每个板含有至多8种测试化合物，包括阴性(无药物)和阳性(5μM AZT)对照。将MT-4细胞用10μL RPMI(模拟感染)或HIV-1IIIB浓缩病毒原液的新鲜1:250稀释液预处理。在完全RPMI培养基中进一步稀释感染和未感染的MT-4细胞，并使用Micro Flow分配器将其添加到每个板中。在加湿和温度受控的培养箱(37℃)中孵育5天后，将Cell Titer Glo(Promega)添加到测定板中，并使用Envision读板器读取化学发光。将EC50值定义为引起发光信号降低50％的化合物浓度，并且使用S型剂量反应模型计算该值以生成曲线拟合，并示于表1中。
实施例105：MT-4细胞中的细胞毒性测定
除了将未感染的MT-4细胞添加到含有测试化合物的每个孔中之外，如实施例104所述进行测定。另外，将10μM嘌呤霉素添加到每个测定板的最后一列中，以评估细胞毒性的基础水平。CC50值示于表1中。
实施例106：原代人肝细胞(PHH)中的抗病毒(HBV)测定
将冷冻保存的PHH解冻，通过在冷冻保存的肝细胞回收培养基(Thermo FisherScientific；CM7500)中以100g离心回收，并以60ml培养基中25E6个活细胞的密度接种在胶原基质(Life Technologies；目录号：R-011-K)涂覆的T225烧瓶(Corning CellBIND，目录号：3293)上。将细胞接种在William's E培养基(Thermo Fisher Scientific；A1217601)中，该培养基补充有3.6％肝细胞解冻和接种补充剂(Thermo Fisher Scientific，A15563)、5％胎牛血清(Thermo Fisher Scientific；16000-036)、1μM地塞米松(ThermoFisher Scientific，A15563)和0.2％鱼雷抗生素混合物(Bioreclamation；Z990008)。14小时后除去接种培养基，随后在维持培养基William's E培养基中培养细胞，该培养基补充有4％肝细胞维持补充剂(Thermo Fisher Scientific；AI15564)、2％胎牛血清、0.1μM地塞米松、1.5％DMSO(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO；D8418)和0.2％鱼雷抗生素混合物。接种约24小时后，在补充有4％PEG 8000(Promega,Madison,WI；V3011)的PHH维持培养基中，以每个细胞500个病毒基因组当量HepAD38衍生的GTD病毒感染PHH。允许感染进行24小时，然后通过用维持培养基洗涤三次来除去剩余的细胞外病毒体。在使病毒感染发生3天后，在4分钟0.5X Versene(Life Technologies目录号：15040-066)处理和两次PBS洗涤后，通过胰蛋白酶消化(在不含Ca/Mg的PBS中0.25X，25分钟)从烧瓶中收获被感染的细胞。将胰蛋白酶化的细胞在含有10％FBS的维持培养基中灭活，以50g离心6分钟，再悬浮在肝细胞维持培养基中，通过40uM细胞过滤器过滤，并调节至0.25E6个细胞/ml的密度。将被感染的细胞以20,000个细胞/孔的密度接种在384孔胶原涂覆的板(Greiner,Austria)上，其中含有连续稀释的本公开的化合物或DMSO(0.5％)，最终体积为80μl。将测定板孵育5天，并通过使用QuantiGeneTM 2.0核酸定量试剂盒(Affymetrix,Santa Clara,CA)检测培养物上清液中HBV DNA的存在来测定测试化合物的抗病毒活性。
实施例107：原代人肝细胞(PHH)中的细胞毒性测定
将HBV感染的原代人肝细胞接种(20K个细胞/孔，在80uL培养基中)在用化合物预先点样的384孔胶原涂覆的板中。5天后，取出40ul细胞上清液以定量HBV DNA水平，如实施例106中所述。然后，将40ul Cell Titer Glo Reagent(Promega目录号：G7572)添加到剩余的细胞中，并在EnVision酶标仪上测量发光。
实施例108：动力学溶解度分析
缓冲液制备：0.1N HCl:盐酸，0.1N标准溶液(MP Biomedicals部件号199569)。1×PBS，pH 7.4：将磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液10×(Fisher Bioreagent部件号BP399-500)50mL添加到约450mL HPLC级H2O中。然后将溶液体积调节至500mL，总稀释倍数为1:10，并且最终PBS浓度为1×。测量最终溶液的pH并发现为7.4。
化合物DMSO储备液的动力学溶解度：通过将3μL DMSO储备液与297μL适当培养基在具有0.45μM聚碳酸酯滤膜的Millipore溶解度滤板中使用Hamilton STARlet液体处理以单一方式制备每种化合物DMSO储备液的100倍稀释液。最终DMSO浓度为1.0％(v/v)，并且最大理论化合物浓度为100μM(对于10mM的化合物储备液浓度)。将滤板密封。在环境温度(24.2℃-27.5℃)处温育24小时后，将样品真空过滤并将滤液收集在96孔聚丙烯板中用于分析。将收集板密封用于分析。将滤液注入Antek 8060化学发光氮气检测器进行定量。以μM记录结果。
结果计算：使用跨越仪器的0.08μg/mL至4500μg/mL氮的动态范围的标准品校准检测器的等摩尔氮响应。相对于该校准曲线定量滤液。针对DMSO和用于制备样品的培养基中存在的背景氮校正每个计算出的溶解度值。在环结构中含有相邻氮原子的化合物的所有报道值增加约25％。
实施例109：外周血单核细胞(PBMC)中的TFV-DP形成
在96孔测定形式中，测试化合物在人血清存在下PBMC中TFV-DP负荷的水平。PBMC用100单位/mL重组人IL-2和2μg/mL植物血凝素(PHA)激活36小时。激活后，将PBMC(2百万个)与化合物(1μM)和含50％血清的细胞培养基在96孔板中在37℃处孵育2小时。将细胞转移到96孔深块板中并离心。除去液体，用1mL 0.9％盐水洗涤细胞2次，两次洗涤之间进行旋转减速。在最后一次洗涤和除去液体后，添加500μLMeOH+200nM Cl-ATP+200nM[腺嘌呤-13C5]-替诺福韦二磷酸盐(四铵盐)并与细胞充分混合。然后将板旋转减速并将450μL样品转移到新的96孔板中。然后蒸发上清液，在80μl 1mM磷酸铵中重构并充分涡旋。合并空白样品进行连续稀释，以构建以pmol/百万个细胞为单位的TFV、TFV-DP和TFV-TP的校准标准品。然后将样品转移到短孔96孔板中，离心并注入LC-MS/MS进行定量。使用0.2pL/细胞的细胞内体积以μM单位报告值。
实施例110：原代人肝细胞(PHH)中的TFV-DP形成
在24孔测定形式中，测试化合物在PHH中的TFV-DP形成水平。将细胞接种(4.0×105个细胞/孔)在胶原涂覆的板中并在37℃处孵育。4-6小时后，除去液体，添加500μl新培养基(2％FBS、1.5％DMSO)，并将细胞在37℃处孵育过夜。然后更换培养基(2％FBS、1.0％DMSO)，添加化合物(1μM)并将细胞在化合物存在下在37℃处孵育1小时。然后除去培养基，并用500μl 0.9％盐水洗涤细胞2次。在最后一次洗涤和除去液体后，添加500μL MeOH+200nM Cl-ATP+200nM[腺嘌呤-13C5]-替诺福韦二磷酸盐(四铵盐)，并将细胞在-80℃处孵育30分钟。将细胞保持在水冰上，同时将MeOH/标准上清液上下移液几次，然后转移到96深孔板中。然后蒸发上清液，将样品在80μl 1mM磷酸铵中重构，然后充分涡旋。合并空白样品进行连续稀释，以构建以pmol/百万个细胞为单位的TFV、TFV-DP和TFV-TP的校准标准品。然后将样品转移到短孔96孔板中，离心并注入LC-MS/MS进行定量。使用3pL/细胞的细胞内体积以μM单位报告值。
本公开的化合物表现出有效的抗病毒活性，如下表1所示。
本公开的化合物表现出动力学溶解度，如下表2所示。与它们的抗病毒活性一致，本公开的化合物证明了PBMC和PHH中TFV-DP的有效胞内形成，如表2中所示。
表1.实施例104-107中测定的结果
Figure BDA0004113422920002561
/>
Figure BDA0004113422920002571
/>
Figure BDA0004113422920002581
Figure BDA0004113422920002591
/>
1值是至少两次独立实验的平均值
表2.实施例108-110中测定的结果
Figure BDA0004113422920002592
/>
Figure BDA0004113422920002601
/>
Figure BDA0004113422920002611
1值是至少两次独立实验的平均值

Claims (150)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0004219134120000011
或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2独立地选自C1-12烷基、芳基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C3-7亚环烷基、C7-12螺环烷基、C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基、桥接C5-10双环烷基、
桥接C5-10双环烷基-C1-4亚烷基、稠合C5-10双环烷基、C10-16二螺环烷基、C10-16二螺环烷基-C1-4亚烷基、桥接C9-12三环烷基、桥接C9-12三环烷基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基-C3-7亚环烷基和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元至7元单环杂环基，其中每个C1-12烷基、芳基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C3-7亚环烷基、C7-12螺环烷基和C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Ra取代；
R3、R4、R5和R6独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代；或者任选地：
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的3元至6元饱和或部分不饱和碳环；并且R5和R6独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代；或者
R3和R4独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代；并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的3元至6元饱和或部分不饱和碳环；或者
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的3元至6元饱和或部分不饱和碳环；并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一至三个Rb取代的3元至6元饱和或部分不饱和碳环；
B是
Figure FDA0004219134120000021
R7是氢或R8；
R8是-L1-(L2)m-(L3)n-R8a；
L1选自键、-C(O)-和-C(O)O-；
L2是C1-6亚烷基；
L3是-C(O)O-或
Figure FDA0004219134120000022
R8a选自C1-12烷基、芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-C1-4烷基、-S-C(O)-C1-4烷基、
Figure FDA0004219134120000023
Figure FDA0004219134120000024
其中芳基和-C(O)-芳基任选地被一个或两个Rc取代；
每个Ra独立地选自C1-4烷基、卤代、C1-4卤代烷基和-O-C1-4烷基；
每个Rb独立地是C1-4烷基；
每个Rc独立地是C1-4烷基或-OC(O)-C1-4烷基；
m和n独立地是0或1；并且
p是0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自C1-8烷基、芳基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C3-7亚环烷基、C7-12螺环烷基、C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基、桥接C5-10双环烷基、桥接C5-10双环烷基-C1-4亚烷基、稠合C5-10双环烷基、C10-16二螺环烷基、C10-16二螺环烷基-C1-4亚烷基、桥接C9-12三环烷基、桥接C9-12三环烷基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基-C3-7亚环烷基和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元至7元单环杂环基，其中每个C1-8烷基、芳基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C3-7亚环烷基、C7-12螺环烷基和C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Ra取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自C1-8烷基、芳基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C3-7亚环烷基、C7-12螺环烷基、C7-12螺环烷基-
C1-4亚烷基、桥接C5-10双环烷基-C1-4亚烷基、稠合C5-10双环烷基、C10-16二螺环烷基-C1-4亚烷基、桥接C9-12三环烷基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基-C3-7亚环烷基和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元至7元单环杂环基，其中每个C1-8烷基、芳基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C3-7亚环烷基、C7-12螺环烷基和C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Ra取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、C7-12螺环烷基、C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基和桥接C5-10双环烷基-C1-4亚烷基，其中每个C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、C7-12螺环烷基和C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Ra取代。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自C5-8烷基、C5-7环烷基、C5-7环烷基-C1-4亚烷基、C7-9螺环烷基、C7-9螺环烷基-C1-4亚烷基和桥接C5-7双环烷基-C1-4亚烷基，其中每个C5-8烷基、C5-7环烷基、C5-7环烷基-C1-4亚烷基、C7-9螺环烷基、C7-9螺环烷基-C1-4亚烷基和桥接C5-7双环烷基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Ra取代。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2不同。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同并且选自C1-8烷基、芳基-C1-4亚烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、芳基-C3-7亚环烷基、C7-12螺环烷基、C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基、桥接C5-10双环烷基-C1-4亚烷基、稠合
C5-10双环烷基、C10-16二螺环烷基-C1-4亚烷基、桥接C9-12三环烷基-
C1-4亚烷基、C3-7环烷基-C3-7亚环烷基和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元至7元单环杂环基，其中每个C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、C7-12螺环烷基和C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Ra取代。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同并且选自C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、C7-12螺环烷基、C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基和桥接C5-10双环烷基-C1-4亚烷基，其中每个C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4亚烷基、C7-12螺环烷基和C7-12螺环烷基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Ra取代。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自
Figure FDA0004219134120000041
Figure FDA0004219134120000042
/>
Figure FDA0004219134120000051
11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同并且选自
Figure FDA0004219134120000052
Figure FDA0004219134120000053
/>
Figure FDA0004219134120000061
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5和R6各自独立地选自甲基、乙基、环丙基和苄基，其中每个甲基、乙基、环丙基和苄基任选地被一至三个Rb取代。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R5相同。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R5均是甲基。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R4和R6相同。
16.根据权利要求1-12和15中任一项所述的化合物，其中R4和R6均是乙基或者均是苄基。
17.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4相同。
18.根据权利要求1-12和17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均是甲基。
19.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6相同。
20.根据权利要求1-12和19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6均是甲基。
21.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环或环丁烷环，其中所述环丙烷环或所述环丁烷环任选地被一至三个Rb取代；并且R5和R6独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代。
22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6独立地选自甲基、乙基、环丙基和苄基，其中每个甲基、乙基、环丙基和苄基任选地被一至三个Rb取代。
23.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基，其中每个C1-4烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4亚烷基任选地被一至三个Rb取代；并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环或环丁烷环，其中所述环丙烷环或所述环丁烷环任选地被一至三个Rb取代。
24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地选自甲基、乙基、环丙基和苄基，其中每个甲基、乙基、环丙基和苄基任选地被一至三个Rb取代。
25.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环或环丁烷环，其中所述环丙烷环或所述环丁烷环任选地被一至三个Rb取代；并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环或环丁烷环，其中所述环丙烷环或所述环丁烷环任选地被一至三个Rb取代。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中每个Rb独立地是甲基或乙基。
27.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6相同。
28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5和R6各自是甲基或环丙基。
29.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5和R6各自是甲基。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(II)：
Figure FDA0004219134120000081
31.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(III)：
Figure FDA0004219134120000082
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是R8。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是-L1-L2-L3-R8a。
34.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是-L1-(L3)n-R8a。
35.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是-L1-(L2)m-R8a。
36.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是-L1-L3-R8a。
37.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是-L1-L2-R8a。
38.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是-L1-R8a。
39.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是R8a。
40.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是键。
41.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是-C(O)-。
42.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是-C(O)O-。
43.根据权利要求1-33、35和37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-。
44.根据权利要求1-33、35和37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-和-CH2-C(CH3)2-CH2-CH2-。
45.根据权利要求1-34和36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3是-C(O)O-。
46.根据权利要求1-34和36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3是
Figure FDA0004219134120000091
47.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8a选自C1-12烷基、芳基、-C(O)-C1-4烷基、-S-C(O)-C1-4烷基、
Figure FDA0004219134120000101
其中芳基任选地被一个或两个Rc取代。
48.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自
Figure FDA0004219134120000102
Figure FDA0004219134120000103
/>
Figure FDA0004219134120000111
49.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自
Figure FDA0004219134120000112
Figure FDA0004219134120000113
/>
Figure FDA0004219134120000121
50.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是氢。
51.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(IV)：
Figure FDA0004219134120000122
52.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(V)：
Figure FDA0004219134120000123
Figure FDA0004219134120000131
53.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0004219134120000132
/>
Figure FDA0004219134120000141
/>
Figure FDA0004219134120000151
/>
Figure FDA0004219134120000161
/>
Figure FDA0004219134120000171
/>
Figure FDA0004219134120000181
其药学上可接受的盐。
54.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0004219134120000182
Figure FDA0004219134120000183
或其药学上可接受的盐。
55.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
56.根据权利要求55所述的药物组合物，还包含一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
57.根据权利要求56所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂。
58.根据权利要求56或57所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、Nef抑制剂、潜伏期逆转剂、HIV bNAb、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、HIV疫苗、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HIV抗原的嵌合T细胞受体、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物以及它们的组合。
59.根据权利要求56-58中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂选自度鲁特韦、卡博特韦、依斯拉韦、地瑞拉韦、比卡格韦、依斯沙韦林、利匹韦林和来那卡帕韦，以及它们的组合。
60.根据权利要求56所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HBV剂。
61.根据权利要求56或60所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HBV组合药物、HBV疫苗、HBV聚合酶抑制剂、HBV衣壳调节剂、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、干扰素α受体配体、干扰素α、干扰素λ、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、HBV X蛋白(HBx)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原(HBeAg)抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HBV抗原或肽的嵌合T细胞受体、CAR-T细胞疗法、胸腺素激动剂、视黄酸诱导基因1刺激物、NOD2刺激物、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-加双氧酶(IDO1)途径抑制剂、抗OX40、抗CD40、抗CD160、HBV基因编辑物、PAPD5/PAPD7抑制剂、ZCCHC14抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、表观遗传调节剂、三级淋巴聚集物的诱导剂、IAP/XIAP的拮抗剂、核酸聚合物、脂质代谢或运输的调节剂、精氨酸酶抑制剂和用于治疗HBV的其他药物以及它们的组合。
62.根据权利要求56、60和61中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂选自阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定和来那卡帕韦，以及它们的组合。
63.根据权利要求55-62中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于肠胃外施用。
64.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于在PBMC中维持治疗有效浓度的TFV-DP延长的时间段的手段，以及药学上可接受的赋形剂，其中所述用于在PBMC中维持治疗有效浓度的TFV-DP延长的时间段的手段是根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
65.根据权利要求64所述的药物组合物，还包含一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
66.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂。
67.根据权利要求65或66所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、Nef抑制剂、潜伏期逆转剂、HIV bNAb、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、HIV疫苗、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HIV抗原的嵌合T细胞受体、药代动力学增强剂、用于治疗HIV的其他药物以及它们的组合。
68.根据权利要求65-67中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂选自度鲁特韦、卡博特韦、依斯拉韦、地瑞拉韦、比卡格韦、依斯沙韦林、利匹韦林和来那卡帕韦，以及它们的组合。
69.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于在PHH中维持治疗有效浓度的TFV-DP延长的时间段的手段，以及药学上可接受的赋形剂，其中所述用于在PHH中维持治疗有效浓度的TFV-DP延长的时间段的手段是根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
70.根据权利要求69所述的药物组合物，还包含一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
71.根据权利要求70所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HBV剂。
72.根据权利要求70或71所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HBV组合药物、HBV疫苗、HBV聚合酶抑制剂、HBV衣壳调节剂、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、干扰素α受体配体、干扰素α、干扰素λ、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、HBV X蛋白(HBx)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原(HBeAg)抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HBV抗原或肽的嵌合T细胞受体、CAR-T细胞疗法、胸腺素激动剂、视黄酸诱导基因1刺激物、NOD2刺激物、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-加双氧酶(IDO1)途径抑制剂、抗OX40、抗CD40、抗CD160、HBV基因编辑物、PAPD5/PAPD7抑制剂、ZCCHC14抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、表观遗传调节剂、三级淋巴聚集物的诱导剂、IAP/XIAP的拮抗剂、核酸聚合物、脂质代谢或运输的调节剂、精氨酸酶抑制剂和用于治疗HBV的其他药物以及它们的组合。
73.根据权利要求70-72中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂选自阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定和来那卡帕韦，以及它们的组合。
74.根据权利要求69-73中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于肠胃外施用。
75.一种试剂盒，包含根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和使用说明书。
76.根据权利要求75所述的试剂盒，还包含一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
77.根据权利要求76所述的试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂。
78.根据权利要求76或77所述的试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、Nef抑制剂、潜伏期逆转剂、HIV bNAb、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、HIV疫苗、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HIV抗原的嵌合T细胞受体、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物以及它们的组合。
79.根据权利要求76至78中任一项所述的试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂选自度鲁特韦、卡博特韦、依斯拉韦、地瑞拉韦、比卡格韦、依斯沙韦林、利匹韦林和来那卡帕韦，以及它们的组合。
80.根据权利要求76所述的试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HBV剂。
81.根据权利要求76或80所述的试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HBV组合药物、HBV疫苗、HBV聚合酶抑制剂、HBV衣壳调节剂、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、干扰素α受体配体、干扰素α、干扰素λ、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、HBV X蛋白(HBx)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原(HBeAg)抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HBV抗原或肽的嵌合T细胞受体、CAR-T细胞疗法、胸腺素激动剂、视黄酸诱导基因1刺激物、NOD2刺激物、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-加双氧酶(IDO1)途径抑制剂、抗OX40、抗CD40、抗CD160、HBV基因编辑物、PAPD5/PAPD7抑制剂、ZCCHC14抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、表观遗传调节剂、三级淋巴聚集物的诱导剂、IAP/XIAP的拮抗剂、核酸聚合物、脂质代谢或运输的调节剂、精氨酸酶抑制剂和用于治疗HBV的其他药物以及它们的组合。
82.根据权利要求76、80和81中任一项所述的试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂选自阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定和来那卡帕韦，以及它们的组合。
83.一种试剂盒，包含根据权利要求55-74中任一项所述的药物组合物和使用说明书。
84.根据权利要求83所述的试剂盒，还包含一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
85.根据权利要求84所述的试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂。
86.根据权利要求84或85所述的试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、Nef抑制剂、潜伏期逆转剂、HIV bNAb、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、HIV疫苗、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HIV抗原的嵌合T细胞受体、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物以及它们的组合。
87.根据权利要求84至86中任一项所述的试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂选自度鲁特韦、卡博特韦、依斯拉韦、地瑞拉韦、比卡格韦、依斯沙韦林、利匹韦林和来那卡帕韦，以及它们的组合。
88.根据权利要求84所述的试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HBV剂。
89.根据权利要求84或88所述的试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HBV组合药物、HBV疫苗、HBV聚合酶抑制剂、HBV衣壳调节剂、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、干扰素α受体配体、干扰素α、干扰素λ、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、HBV X蛋白(HBx)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原(HBeAg)抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HBV抗原或肽的嵌合T细胞受体、CAR-T细胞疗法、胸腺素激动剂、视黄酸诱导基因1刺激物、NOD2刺激物、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-加双氧酶(IDO1)途径抑制剂、抗OX40、抗CD40、抗CD160、HBV基因编辑物、PAPD5/PAPD7抑制剂、ZCCHC14抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、表观遗传调节剂、三级淋巴聚集物的诱导剂、IAP/XIAP的拮抗剂、核酸聚合物、脂质代谢或运输的调节剂、精氨酸酶抑制剂和用于治疗HBV的其他药物以及它们的组合。
90.根据权利要求84、88和89中任一项所述的试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂选自阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定和来那卡帕韦，以及它们的组合。
91.一种治疗HIV感染的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
92.根据权利要求91所述的方法，还包括向所述受试者施用治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂。
94.根据权利要求92或93所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、Nef抑制剂、潜伏期逆转剂、HIV bNAb、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、HIV疫苗、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HIV抗原的嵌合T细胞受体、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物以及它们的组合。
95.根据权利要求92-94中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自度鲁特韦、卡博特韦、依斯拉韦、地瑞拉韦、比卡格韦、依斯沙韦林、利匹韦林和来那卡帕韦，以及它们的组合。
96.根据权利要求91-95中任一项所述的方法，其中所述施用是静脉内、皮下或肌内施用。
97.一种治疗HIV感染的方法，包括向有需要的受试者施用根据权利要求55-74中任一项所述的药物组合物。
98.根据权利要求97所述的方法，还包括向所述受试者施用治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
99.根据权利要求98所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂。
100.根据权利要求98或99所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、Nef抑制剂、潜伏期逆转剂、HIV bNAb、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、HIV疫苗、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HIV抗原的嵌合T细胞受体、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物以及它们的组合。
101.根据权利要求98-100中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自度鲁特韦、卡博特韦、依斯拉韦、地瑞拉韦、比卡格韦、依斯沙韦林、利匹韦林和来那卡帕韦，以及它们的组合。
102.根据权利要求97-101中任一项所述的方法，其中所述施用是静脉内、皮下或肌内施用。
103.一种预防HIV感染的方法，包括向处于HIV感染风险中的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
104.根据权利要求103所述的方法，还包括向所述受试者施用治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
105.根据权利要求104所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂。
106.根据权利要求104或105所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、Nef抑制剂、潜伏期逆转剂、HIV bNAb、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、HIV疫苗、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HIV抗原的嵌合T细胞受体、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物以及它们的组合。
107.根据权利要求103-106中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自度鲁特韦、卡博特韦、依斯拉韦、地瑞拉韦、比卡格韦、依斯沙韦林、利匹韦林和来那卡帕韦，以及它们的组合。
108.根据权利要求103-107中任一项所述的方法，其中所述施用是静脉内、皮下或肌内施用。
109.一种预防HIV感染的方法，包括向处于HIV感染风险中的受试者施用根据权利要求55-74中任一项所述的药物组合物。
110.根据权利要求109所述的方法，还包括向所述受试者施用治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
111.根据权利要求110所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂。
112.根据权利要求110或111所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、Nef抑制剂、潜伏期逆转剂、HIV bNAb、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、HIV疫苗、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HIV抗原的嵌合T细胞受体、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物以及它们的组合。
113.根据权利要求110-112中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自度鲁特韦、卡博特韦、依斯拉韦、地瑞拉韦、比卡格韦、依斯沙韦林、利匹韦林和来那卡帕韦，以及它们的组合。
114.根据权利要求109-113中任一项所述的方法，其中所述施用是静脉内、皮下或肌内施用。
115.一种治疗HBV感染的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
116.根据权利要求115所述的方法，还包括向所述受试者施用治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
117.根据权利要求116所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HBV剂。
118.根据权利要求116或117所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HBV组合药物、HBV疫苗、HBV聚合酶抑制剂、HBV衣壳调节剂、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、干扰素α受体配体、干扰素α、干扰素λ、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、HBV X蛋白(HBx)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原(HBeAg)抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HBV抗原或肽的嵌合T细胞受体、CAR-T细胞疗法、胸腺素激动剂、视黄酸诱导基因1刺激物、NOD2刺激物、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-加双氧酶(IDO1)途径抑制剂、抗OX40、抗CD40、抗CD160、HBV基因编辑物、PAPD5/PAPD7抑制剂、ZCCHC14抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、表观遗传调节剂、三级淋巴聚集物的诱导剂、IAP/XIAP的拮抗剂、核酸聚合物、脂质代谢或运输的调节剂、精氨酸酶抑制剂和用于治疗HBV的其他药物以及它们的组合。
119.根据权利要求116-118中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定和来那卡帕韦，以及它们的组合。
120.根据权利要求115-119中任一项所述的方法，其中所述施用是静脉内、皮下或肌内施用。
121.一种治疗HBV感染的方法，包括向有需要的受试者施用根据权利要求55-74中任一项所述的药物组合物。
122.根据权利要求121所述的方法，还包括向所述受试者施用治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
123.根据权利要求122所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HBV剂。
124.根据权利要求122或123所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HBV组合药物、HBV疫苗、HBV聚合酶抑制剂、HBV衣壳调节剂、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、干扰素α受体配体、干扰素α、干扰素λ、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、HBV X蛋白(HBx)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原(HBeAg)抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HBV抗原或肽的嵌合T细胞受体、CAR-T细胞疗法、胸腺素激动剂、视黄酸诱导基因1刺激物、NOD2刺激物、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-加双氧酶(IDO1)途径抑制剂、抗OX40、抗CD40、抗CD160、HBV基因编辑物、PAPD5/PAPD7抑制剂、ZCCHC14抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、表观遗传调节剂、三级淋巴聚集物的诱导剂、IAP/XIAP的拮抗剂、核酸聚合物、脂质代谢或运输的调节剂、精氨酸酶抑制剂和用于治疗HBV的其他药物以及它们的组合。
125.根据权利要求122-124中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定和来那卡帕韦，以及它们的组合。
126.根据权利要求121-125中任一项所述的方法，其中所述施用是静脉内、皮下或肌内施用。
127.一种预防HBV感染的方法，包括向处于HIV感染风险中的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
128.根据权利要求127所述的方法，还包括向所述受试者施用治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
129.根据权利要求128所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HBV剂。
130.根据权利要求128或129所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HBV组合药物、HBV疫苗、HBV聚合酶抑制剂、HBV衣壳调节剂、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、干扰素α受体配体、干扰素α、干扰素λ、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、HBV X蛋白(HBx)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原(HBeAg)抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HBV抗原或肽的嵌合T细胞受体、CAR-T细胞疗法、胸腺素激动剂、视黄酸诱导基因1刺激物、NOD2刺激物、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-加双氧酶(IDO1)途径抑制剂、抗OX40、抗CD40、抗CD160、HBV基因编辑物、PAPD5/PAPD7抑制剂、ZCCHC14抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、表观遗传调节剂、三级淋巴聚集物的诱导剂、IAP/XIAP的拮抗剂、核酸聚合物、脂质代谢或运输的调节剂、精氨酸酶抑制剂和用于治疗HBV的其他药物以及它们的组合。
131.根据权利要求128-130中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定和来那卡帕韦，以及它们的组合。
132.根据权利要求127-131中任一项所述的方法，其中所述施用是静脉内、皮下或肌内施用。
133.一种预防HBV感染的方法，包括向处于HIV感染风险中的受试者施用治疗有效量的根据权利要求55-74中任一项所述的药物组合物。
134.根据权利要求133所述的方法，还包括向所述受试者施用治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
135.根据权利要求134所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HBV剂。
136.根据权利要求134或135所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自HBV组合药物、HBV疫苗、HBV聚合酶抑制剂、HBV衣壳调节剂、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、干扰素α受体配体、干扰素α、干扰素λ、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、HBV X蛋白(HBx)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原(HBeAg)抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HBV抗原或肽的嵌合T细胞受体、CAR-T细胞疗法、胸腺素激动剂、视黄酸诱导基因1刺激物、NOD2刺激物、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-加双氧酶(IDO1)途径抑制剂、抗OX40、抗CD40、抗CD160、HBV基因编辑物、PAPD5/PAPD7抑制剂、ZCCHC14抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、表观遗传调节剂、三级淋巴聚集物的诱导剂、IAP/XIAP的拮抗剂、核酸聚合物、脂质代谢或运输的调节剂、精氨酸酶抑制剂和用于治疗HBV的其他药物以及它们的组合。
137.根据权利要求134-136中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定和来那卡帕韦，以及它们的组合。
138.根据权利要求133-137中任一项所述的方法，其中所述施用是静脉内、皮下或肌内施用。
139.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗HIV感染的用途。
140.根据权利要求55-74中任一项所述的药物组合物用于治疗HIV感染的用途。
141.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。
142.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗HIV感染。
143.根据权利要求55-74中任一项所述的药物组合物，用于治疗HIV感染。
144.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗HBV感染的用途。
145.根据权利要求55-74中任一项所述的药物组合物用于治疗HBV感染的用途。
146.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗HBV感染的药物中的用途。
147.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗HBV感染。
148.根据权利要求55-74中任一项所述的药物组合物，用于治疗HBV感染。
149.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于医学治疗。
150.根据权利要求55-74中任一项所述的药物组合物，用于医学治疗。
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