KR20230048118A - 포스폰아미드 뉴클레오티드 유사체의 프로드러그 및 이의 약학적 용도 - Google Patents
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Abstract
인간 면역결핍 바이러스(HIV) 및/또는 B형 간염 바이러스(HBV) 감염과 같은 바이러스 감염의 치료에 유용한 화합물, 조성물, 및 방법이 개시되어 있다. 특히, 포스폰아미드 뉴클레오티드 유사체의 프로드러그 및 이의 제조 방법 및 치료제 또는 예방제로서의 용도가 개시되어 있다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2020년 8월 7일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/062,899호에 대하여 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 이익을 주장하며, 이는 모든 목적을 위하여 그 전체가 본원에 원용되어 포함된다.
기술분야
인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염과 같은 바이러스 감염의 치료에 유용한 화합물, 조성물, 및 방법이 개시되어 있다.
인간 면역결핍 바이러스 감염 및 관련된 질환은 전세계적으로 주요 공중 보건 문제이다. 인간 면역결핍 바이러스는 역전사효소, 프로테아제, 및 인테그라아제인 바이러스 복제에 필요한 3개의 효소를 암호화한다. 역전사효소를 표적화하는 약물은 널리 사용되며, 특히 예를 들어 프로테아제 저해제 및 인테그라아제 저해제와 조합되어 이용될 때 효과성을 보였다. HIV 치료는 알려져 있지 않고, 따라서, HIV 발병 환자는 장기간 치료를 필요로 할 수 있다. HIV 및 기타 바이러스 감염에 대한 개선된 치료법이 바람직하다.
본 개시내용은 뉴클레오티드 유사체 역전사효소 저해제 테노포비어의 신규한 프로드러그 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 HIV 감염을 치료하고, HIV 역전사효소의 활성을 저해하고/하거나 HIV 복제를 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 다양한 알려진 약물-저항성 HIV 돌연변이체에 대해 효과적일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 이들이 매일 미만의 빈도, 예를 들어 매주, 매월, 또는 더 긴 시간 간격으로 투여될 수 있도록 하는 특성을 갖는다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
I
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 C1-12알킬, 아릴-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, 아릴-C3-7시클로알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C5-10바이시클로알킬, 브릿지 C5-10바이시클로알킬-C1-4알킬렌, 융합 C5-10바이시클로알킬, C10-16디스피로시클로알킬, C10-16디스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C9-12트리시클로알킬, 브릿지 C9-12트리시클로알킬-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬-C3-7시클로알킬렌, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-12알킬, 아릴-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, 아릴-C3-7시클로알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, 및 C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되고;
R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되거나; 선택적으로:
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 포화 또는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성하고; R5 및 R6은 독립적으로 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되거나;
R3 및 R4는 독립적으로 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고; R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 포화 또는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성하거나;
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 포화 또는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성하고; R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 포화 또는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
B는 
또는 
이고;
R7은 수소 또는 R8이고;
R8은 -L1-(L2)m-(L3)n-R8a이고;
L1은 결합, -C(O)-, 및 -C(O)O-로부터 선택되고;
L2는 C1-6알킬렌이고;
L3은 -C(O)O- 또는 
이고;
R8a는 C1-12알킬, 아릴, -C(O)-아릴, -C(O)-C1-4알킬, -S-C(O)-C1-4알킬, 
, 
, 
, 
, 및 
로부터 선택되고, 아릴 및 -C(O)-아릴은 선택적으로 1 또는 2개의 Rc로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-4알킬, 할로, C1-4할로알킬, 및 -O-C1-4알킬로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 C1-4알킬이고;
각각의 Rc는 독립적으로 C1-4알킬 또는 -OC(O)-C1-4알킬이고;
m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2임.
다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
다른 실시형태에서, 연장된 기간 동안 PBMC 중 치료적 유효 농도의 TFV-DP를 유지시키기 위한 수단, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공되고, 상기 연장된 기간 동안 PBMC 중 치료적 유효 농도의 TFV-DP를 유지시키기 위한 수단은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시형태에서, 연장된 기간 동안 PHH 중 치료적 유효 농도의 TFV-DP를 유지시키기 위한 수단, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공되고, 상기 연장된 기간 동안 PHH 중 치료적 유효 농도의 TFV-DP를 유지시키기 위한 수단은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 사용설명서를 포함하는 키트 또는 제조 물품이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 및 사용설명서를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 키트 또는 제조 물품이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 HIV 감염의 치료 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는, HIV 감염의 치료 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 HIV 감염의 위험이 있는 대상에게 투여하는 HIV 감염의 예방 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 HIV 감염의 위험이 있는 대상에 투여하는 HIV 감염의 예방 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 HBV 감염의 치료 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는, HBV 감염의 치료 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 HBV 감염의 위험이 있는 대상에게 투여하는 HBV 감염의 예방 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 HBV 감염의 위험이 있는 대상에 투여하는 HBV 감염의 예방 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, HIV 감염의 치료를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
다른 실시형태에서, HIV 감염의 치료를 위한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
다른 실시형태에서, HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
다른 실시형태에서, HIV 감염의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
다른 실시형태에서, HIV 감염의 치료에서 사용하기 위한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
다른 실시형태에서, HBV 감염의 치료를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
다른 실시형태에서, HBV 감염의 치료를 위한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
다른 실시형태에서, HBV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
다른 실시형태에서, HBV 감염의 치료를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
다른 실시형태에서, HBV 감염의 치료에서 사용하기 위한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
다른 실시형태에서, 의학 요법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
다른 실시형태에서, 의학 요법에서 사용하기 위한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
다른 실시형태에서, 리서치 도구로서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
다른 실시형태에서, 요법에서의 화학식 I의 화합물의 사용 방법이 제공된다. 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류(예를 들어, 인간)에서 HIV 바이러스의 증식을 치료하고, AIDS를 치료하거나, AIDS 또는 ARC 증상의 발생을 지연시키는 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 포유류(예를 들어, 인간)에서 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, AIDS 또는 ARC 증상의 발생을 지연시키는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
다른 실시형태에서, HIV 감염을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 조성물; 및 상기 조성물이 HIV에 의한 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 패키징 재료를 포함하는 키트 또는 제조 물품이 제공된다. 예시적인 조성물은 본원에 개시된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
다른 실시형태에서, HIV의 복제를 억제하는 방법이 제공된다. 방법은 HIV의 복제가 저해되는 조건 하에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 바이러스에 노출시키는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, HIV 역전사효소의 활성을 저해하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
다른 실시형태에서, HIV 복제를 억제하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 용도가 제공된다. 다른 실시형태가 하기 실시형태의 상세한 설명에서 설명될 수 있고, 부분적으로 이들은 청구된 실시형태의 상세한 설명에서 명백할 수 있거나, 실행에 의해 숙지될 수 있다. 이들은 상세한 설명 및 청구범위에서 특히 설명된 방법 및 조성물에 의해 실행 및 달성될 수 있다. 상기 요약은 본원에 개시된 일부 실시형태의 간략하고 일반적인 개요로 간주되어야 한다는 이해와 함께 작성되었고, 이는 첨부된 청구범위가 합법적으로 부여되는 범위, 또는 등가물의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도가 아니다.
하기 설명에서, 본원에 개시된 다양한 실시형태를 완전히 이해하도록 특정한 구체적 세부사항이 제시된다. 그러나, 당업자는 본원에 개시된 실시형태가 이러한 세부사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 몇몇 실시형태에 대한 하기 설명은 본 개시내용이 청구된 발명 요지의 예시로서 고려되어야 하고, 첨부된 청구범위를 예시된 구체적인 실시형태로 제한하고자 하지 않는다는 이해 하에 이루어진다. 본 개시내용의 전반에 걸쳐 사용된 제목은 단지 편의를 위해 제공된 것이며, 어떤 식으로든 청구범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 제목 하에 예시된 실시형태는 임의의 다른 제목 하에 예시된 실시형태와 조합될 수 있다.
정의
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 개시내용 및 청구범위 전체에 걸쳐, "포함한다"라는 단어 및 그의 변화형, 예컨대 "포함하고" 및 "포함하는"은 개방적이고 포괄적인 의미로, 즉 "포함하지만 이들로 제한되지는 않는"으로 해석되어야.
본 명세서 전반에 걸쳐 "일 실시형태" 또는 "한 실시형태"에 대한 언급은 실시형태와 연결되어 기재된 특정한 특징, 구조 또는 특성이 본원에 개시된 적어도 하나의 실시형태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 어구 "일 실시형태에서" 또는 "실시형태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시형태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징들, 구조들, 또는 특성들은 하나 이상의 실시형태에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다.
수량과 관련하여 사용되는 수식어 "약" 또는 "대략"은 언급된 값을 포함하고, 문맥에 따라 의미가 결정된다(예를 들어, 특정 수량의 측정과 관련된 오차의 정도를 포함함).
본원에 사용되는 용어 "투여하는" 또는 "투여"는 일반적으로 조성물을 대상에게 투여하여, 조성물에 존재하거나 이에 포함되는 작용제의 표적 부위 또는 치료될 부위로의 전달을 달성하는 것을 지칭한다. 당업자는 적절한 상황에서 대상, 예를 들어 인간에 투여하기 위해 사용될 수 있는 다양한 경로를 인식할 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 투여는 비경구일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 주사(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)에 의한 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 단회 투여만을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 고정 투여 횟수의 적용을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 간헐적(예를 들어, 시간적 간격이 있는 다수 회의 용량) 및/또는 주기적(예를 들어, 공통 기간에 의해 개별 용량) 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 적어도 선택된 기간 동안 연속 투여(예를 들어, 관류)를 포함할 수 있다.
"알킬"은 포화되고, 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-12알킬), 특정 실시형태에서 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-8알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-6알킬), 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-4알킬), 또는 5개 내지 8개의 탄소 원자(C5-8알킬)를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되어 있는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(t-부틸), n-펜틸, 헥실, 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 지칭한다.
"알킬렌"은 포화되고, 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-12알킬렌), 특정 실시형태에서 1 내지 8개 탄소 원자(C1-8알킬렌) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-6알킬렌), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-4알킬렌)를 갖고, 2가인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 1-메틸에틸렌(-CH(CH3)CH2-), 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-), 1-메틸프로필렌(-CH(CH3)CH2CH2-), 1,1-디메틸에틸렌(-C(CH3)2CH2-), 및 1,2-디메틸에틸렌(-CH(CH3)CH(CH3)-)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 프로필렌 및 부틸렌의 정의는 동일한 수의 탄소를 갖는 해당 기의 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 이와 같이, 예를 들어 프로필렌은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 및 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "항바이러스제"는 비제한적인 예로서 인간에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 메커니즘을 방해하는 물질을 포함하는 인간에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데 효과적인 작용제(화합물 또는 생물제)를 의미하도록 의도된다.
"아릴"은 단일 방향족 고리 또는 바이시클릭 또는 멀티시클릭 고리를 지칭한다. 예를 들어, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴은 페닐 라디칼, 또는 적어도 하나의 고리가 방향족인 약 9 내지 14개의 원자를 갖는 오르토, 스피로시클로, 또는 브릿지 바이시클릭 또는 멀티시클릭 라디칼(예를 들어, 하나 이상의 아릴 또는 카르보사이클에 융합된 아릴)을 포함한다. 이러한 바이시클릭 또는 멀티시클릭 고리는 선택적으로 바이시클릭 또는 멀티시클릭 고리의 임의의 카르보사이클 부분에서 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 옥소 기로 치환될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 바이시클릭 또는 멀티시클릭 라디칼의 부착점이 아릴 또는 고리의 카르보사이클 부분을 포함하는 고리의 임의의 위치에 있을 수 있음을 이해해야 한다. 전형적인 아릴 기는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴알킬렌"은 본원에 정의된 아릴 라디칼에 결합되어 있는 본원에 정의된 알킬렌 라디칼을 지칭한다. 따라서, 아릴알킬렌 라디칼의 부착 지점은 알킬렌 기이다. "아릴알킬렌"의 알킬렌 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, 아릴C1-6알킬렌)이다. 아릴알킬렌 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 아릴알킬렌 기는 일반적으로 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴알킬렌 기의 알킬렌 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
"아릴시클로알킬렌"은 본원에 정의된 아릴 라디칼에 결합되어 있는 본원에 정의된 시클로알킬렌 라디칼을 지칭한다. 따라서, 아릴시클로알킬렌 라디칼의 부착 지점은 시클로알킬렌 기이다. "아릴시클로알킬렌"의 시클로알킬렌 기는 일반적으로 3 내지 7개의 탄소 원자(즉, 아릴C3-7시클로알킬렌)이다.
본원에서 사용되는 "바이시클로알킬"은 지정된 개수의 탄소 원자와 브릿지, 융합될 수 있거나, 서로에 대해 스피로시클릭일 수 있는 2개의 고리를 갖는 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 바이시클로알킬은 7 내지 12개의 탄소 원자, 6 내지 12개의 탄소 원자, 6 내지 10개의 탄소 원자, 또는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 포화되고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 브릿지된 바이시클로알킬은 비인접한 2개의 공유된 원자를 통해 연결된 2개의 고리를 가질 것이다. 융합된 바이시클로알킬은 공유된 결합을 통해 연결된 2개의 고리를 가질 것이다. 스피로시클릭 바이시클로알킬("스피로시클로 알킬"로 표기됨)은 단일, 공유된 원자를 통해 연결된 2개의 고리를 가질 것이다. 예를 들어, 바이시클로헵틸은 각각 하기 예시된 바와 같은 브릿지된 바이시클로헵틸, 융합된 바이시클로헵틸, 또는 스피로시클로 헵틸일 수 있다:
"브릿지"는 단일 원자 또는 2가 기를 통해 연결되어 있는 고리 중 2개의 비인접 원자를 함유하는 본원에 기재된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 구조를 지칭한다. 예시적인 브릿지 바이시클릭 화합물은 하기 도시된 바이시클로[2.2.1]헵탄 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄이다:
브릿지 고리 구조는 폴리시클릭(즉, 바이시클릭, 트리시클릭 등)일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "병용 요법"은 대상이 둘 이상의 치료 또는 예방 요법(예를 들어, 둘 이상의 치료제 또는 예방제)에 동시에 노출되는 상황을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 요법은 동시에 투여될 수 있고; 일부 실시형태에서, 이러한 요법은 순차적으로 투여될 수 있고(예를 들어, 첫 번째 요법의 모든 "용량"은 두 번째 요법의 임의의 용량의 투여 전에 투여됨); 일부 실시형태에서, 상기 작용제는 중복 투여 방식으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 병용 요법의 "투여"는 다른 작용제(들) 또는 방식(들)을 조합으로 투여받고 있는 대상에게의 하나 이상의 작용제(들) 또는 방식(들)의 투여를 포함할 수 있다. 명확성을 위해, 병용 요법은 개별 작용제가 단일 조성물로 함께(또는 심지어 반드시 동시에) 투여될 필요는 없지만, 일부 실시형태에서, 둘 이상의 작용제 또는 이의 활성 부분이 조합 조성물, 또는 심지어 조합 화합물(예를 들어, 단일 화학 복합체 또는 공유 엔티티의 일부로)로 함께 투여될 수 있다.
"Cu-v" 또는 "(Cu-Cv)"와 같은 접두사는 뒤따르는 기가 u개 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
"카르보시클릭 고리"는 3 내지 15개의 탄소 원자, 특정 실시형태에서 3 내지 10개의 탄소 원자 또는 3 내지 7개의 탄소 원자, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 비방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 카르보시클릭 고리는 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥센, 1,3-시클로헥사디엔, 1,4-시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 및 시클로옥탄을 포함한다.
"시클로알킬"은 포화되고, 3 내지 15개의 탄소 원자(C3-15시클로알킬), 특정 실시형태에서 3 내지 10개의 탄소 원자(C3-10시클로알킬), 3 내지 7개의 탄소 원자(C3-7시클로알킬), 3 내지 6개의 탄소 원자(C3-6시클로알킬), 또는 5 내지 7개의 탄소 원자(C5-7시클로알킬)를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 비방향족 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 "시클로알킬렌"은 모 시클로알칸의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 비방향족 시클릭 탄화수소 라디칼(즉, 이는 2가임)을 지칭한다. 따라서, 시클로부틸렌 라디칼은 하기를 포함한다:
시클로알킬렌 기는 3 내지 15개의 탄소 원자, 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 본원에서 사용되는 시클로알킬렌은 포화 또는 부분 불포화일 수 있다. 시클로알킬렌 기는 예를 들어 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로펜테닐렌, 시클로헥실렌, 시클로헥세닐렌, 1,3-시클로헥사디에닐렌, 1,4-시클로헥사디에닐렌, 시클로헵틸렌, 시클로헵테닐렌, 및 시클로옥틸렌을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "투여 형태"는 대상에게 투여하기 위한 활성제(예를 들어, 치료제, 예방제 또는 진단제)의 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 일반적으로, 각각의 이러한 단위는 소정량의 활성제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 이러한 양은 관련 집단에 투여될 때(즉, 예방적 또는 치료적 투여 계획으로) 원하는 또는 유익한 결과와 상관관계가 있는 것으로 결정된 투여 계획에 따른 투여에 적절한 단위 투여량(또는 이의 전체 분획)이다. 당업자는 특정 대상에게 투여된 조성물 또는 작용제의 총량이 1인 이상의 주치의에 의해 결정되고 다회 제형의 투여를 포함할 수 있음을 이해한다.
"융합"은 2개의 인접 원자를 통해 연결되어 있는 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 방향족, 및/또는 헤테로방향족 고리를 함유하는 본원에 기재된 고리 구조를 지칭한다. 예를 들어, 하기 도시된 바이시클릭 화합물은 시클로헥산에 융합된 시클로프로판, 벤젠에 융합된 피롤리딘, 및 푸란에 융합된 티엔을 각각 포함한다:
융합 고리 구조는 폴리시클릭(즉, 바이시클릭, 트리시클릭 등)일 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 및 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 할로 치환기에 의해 대체된 상기 정의된 알킬을 지칭한다. 예를 들어, C1-6할로알킬은 하나 이상의 수소 원자가 할로 치환기에 의해 대체된 C1-6알킬이다. 이와 같은 범위는 알킬 기의 할로겐화를 완료하기 위해 알킬 기 상에 하나의 할로 치환기를 포함한다. 예시적인 할로알킬 기는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 3 내지 15개의 원자를 갖는 비방향족 라디칼 또는 고리를 지칭하고, 여기서 1 내지 6개의 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 헤테로원자이다. 특정 실시형태에서, "헤테로시클릴"은 3 내지 10개의 원자를 갖고, 여기서 1 내지 4개의 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이거나, 3 내지 7개의 원자를 갖고, 여기서 1 내지 2개의 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이다. 헤테로시클릴에서 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 본원에 사용되는, "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 달리 표시되지 않는 한, 포화된 고리를 지칭하고, 예를 들어 일부 실시형태에서 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 기재된 경우 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리를 지칭한다. 이러한 헤테로시클릴의 예는 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "HIV 복제 저해제"는 시험관내, 생체외 또는 생체내 여부에 관계 없이 숙주 세포에서 복제하는 HIV의 능력을 감소시키거나 제거할 수 있는 작용제를 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "HBV 복제 저해제"는 시험관내, 생체외 또는 생체내 여부에 관계 없이 숙주 세포에서 복제하는 HBV의 능력을 감소시키거나 제거할 수 있는 작용제를 의미하는 것으로 의도된다.
"포유동물"은 인간과 실험 동물 및 애완 동물과 같은 가축(예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 및 야생 동물 등과 같은 비가축을 모두 포함한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 상세한 설명이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 헤테로시클릴"은 헤테로시클릴 라디칼이 치환될 수도 있고, 치환되지 않을 수도 있으며, 상세한 설명에는 치환된 헤테로시클릴 라디칼 및 치환되지 않은 헤테로시클릴 라디칼을 모두 포함함을 의미한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"약학 조성물"은 본원에 개시된 실시형태의 화합물과, 포유동물, 예를 들어 인간으로의 생물 활성 화합물의 전달을 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질의 제형을 지칭한다. 이러한 매질에는 모든 약학적으로 허용가능한 부형제가 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 비제한적으로 임의의 아쥬반트, 담체, 부형제, 유동화제, 감미료, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매, 유화제, 또는 약학 조성물의 약리학적 활성 성분과 조합되어 제형화되고, 제형의 다른 성분과 상용성이고, 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 또는 가축 동물에서 사용하기에 적합한 다른 약리학적 불활성 물질을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적 맥락에서 사용하기에 적절한 상기 화합물의 염을 지칭하고, 즉 온전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이, 인간 및/또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[Journal of Pharmaceutical Sciences. S. M. Berge et al., J. Pharma. Sci., 66:119 (1977)]에서 상세하게 여러 약학적으로 허용가능한 염을 기재하고 있다.
본원에 개시된 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 +(여기서, X는 C1-4알킬임)로부터 유래된 염을 포함한다. 질소 원자 또는 아미노 기의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 부티르산, 장뇌산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 포름산, 헥산산, 벤조산, 젖산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 히드록시말레산, 말론산, 말산, 만델산, 이세티온산, 락토비온산, 니코틴산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 설파닐산, 타르타르산, 운데칸산 및 석신산과 같은 유기 카르복실산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 캄포설폰산, 메시틸렌설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 및 2-나프탈렌설폰산과 같은 유기 설폰산; 및 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 및 설팜산과 같은 무기산의 염을 포함한다. 히드록시 기의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 Na+ 및 NX4 +(여기서, X는 H 또는 C1-4알킬 기로부터 독립적으로 선택됨)와 같은 적합한 양이온과 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
치료적 사용을 위해, 본원에 개시된 화합물의 활성 성분의 염은 일반적으로 약학적으로 허용가능할 것이며, 즉, 이들은 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도된 염일 것이다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 산 또는 염기의 염이 또한 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 본원에 개시된 실시형태의 다른 화합물의 제조 또는 정제에서 사용될 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도되었는지 여부에 관계 없이, 모든 염은 본원에 개시된 실시형태의 범위 내에 있다.
금속 염은 전형적으로 본원에 개시된 실시형태에 따라, 금속 수산화물을 화합물과 반응시켜 제조된다. 이렇게 하여 제조된 금속 염의 예는 Li+, Na+ 및 K+를 함유하는 염이다. 용해도가 낮은 금속 염은 적절한 금속 화합물을 첨가하여 용해도가 높은 염 용액으로부터 침전될 수 있다.
또한, 염은 염기성 중심, 일반적으로 아민으로의 특정한 유기 산 및 무기 산, 예를 들어, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 또는 유기 설폰산의 산 첨가로 생성될 수 있다. 최종적으로, 본원의 조성물은 본원에 개시된 화합물을 이의 비이온화 및 쯔비터이온 형태로 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"예방" 또는 "예방하는"은 질병 또는 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는, 질병 또는 질환의 임의의 치료를 의미한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 병태 또는 질환의 위험이 있는 대상(인간을 포함함)에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "예방하는" 및 "예방"은 HIV, 또는 HBV에 대한 개인의 노출 전 또는 노출 후에, 그러나 HIV 감염, 또는 HBV 감염의 증상의 출현 전에, 그리고/또는 혈액 중 바이러스의 검출 전에, 본원에 개시된 실시형태에 따른 화합물, 조성물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 용어는 또한 질환의 증상의 출현의 방지 및/또는 바이러스가 혈액에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 방지하는 것을 지칭한다. 용어는 노출 전 예방법(PrEP)뿐만 아니라 노출 후 예방법(PEP) 및 사건 유도(event driven) 또는 "온 디멘드(on demand)" 예방법을 모두 포함한다. 용어는 또한 출산 전 산모와 생후 수일 이내의 아이에게 투여하여, 산모에서 아기로의 주산기 HIV 감염의 예방을 지칭한다. 용어는 또한 수혈을 통한 HIV의 감염의 예방을 지칭한다.
"스피로" 또는 "스피로시클로"는 2개의 고리 구조를 갖는 본원에 기재된 고리 구조를 지칭하고, 이들 각각은 단일, 공유된 원자(상기 원자는 스피로 원자로 표기됨)를 통해 연결되어 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 따라서, "스피로시클로"는 스피로 시클로알킬 라디칼, 또는 스피로 헤테로시클로알킬 라디칼을 지칭한다. "디스피로" 또는 "디스피로시클로"는 3개의 고리 구조를 갖는 본원에 기재된 고리 구조를 지칭하고, 이들 각각은 2개의 스피로 원자를 통해 연결되어 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있다.
"입체이성질체"는, 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호교환 가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 고려하며, 분자가 서로 중첩될 수 없는 거울상인 2개의 입체 이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한다. 본원에 개시된 임의의 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 이의 입체 이성질체의 형태일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "대상"은 유기체, 일반적으로 포유동물(예를 들어, 인간)을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 인간 대상은 성인, 청소년 또는 소아 대상이다. 일부 실시형태에서, 대상은 관련 질환 또는 병태를 앓고 있다. 일부 실시형태에서, 대상은 질환 또는 병태에 걸리기 쉽다. 일부 실시형태에서, 대상은 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특성을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 질환 또는 병태의 어떠한 증상이나 특성도 나타내지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상은 질환 또는 병태에 대한 감수성 또는 위험에 특징적인 하나 이상의 특징을 가진 사람이다. 일부 실시형태에서, 대상은 환자이다. 일부 실시형태에서, 대상은 진단 및/또는 치료 및/또는 예방이 시행되고/되거나 시행된 개체이다.
본원에서 사용되는 "치료적 유효량"은 그것이 투여되는 원하는 효과를 가져오는 양이다. 일부 실시형태에서, "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은 치료적 투여 요법에 따라 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 집단에게 투여되는 경우, 질환 또는 병태를 치료하기에 충분한 양을 의미한다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량은 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병률 및/또는 중증도를 감소시키고/시키거나, 하나 이상의 특징을 안정화시키고/시키거나, 발병을 지연시키는 양이다. 당업자는 용어 "치료적 유효량"이 실제로 특정 개체에서 성공적 치료가 달성되는 것을 필요로 하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 오히려, 치료적 유효량은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 상당수의 대상에서 특정한 원하는 약리학적 반응을 제공하는 양일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량에 대한 언급은 하나 이상의 특정 조직(예를 들어, 질환 또는 병태를 앓고 있는 조직) 또는 체액(예를 들어, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변 등)에서 측정된 양에 대한 언급일 수 있다. 당업자는 일부 실시형태에서 치료적 유효량이 단회 용량으로 제형화되고/되거나 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량은 예를 들어, 투여 계획의 일부로서 복수의 용량으로 제형화되고/되거나 투여될 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근이다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: a) 질병 또는 질환을 억제하는 것(예를 들어, 질병 또는 질환으로 인한 하나 이상의 증상을 감소시키고/감소시키거나, 질병 또는 질환의 정도를 저하시키는 것); b) 질병 또는 질환과 관련된 하나 이상의 임상 증상의 발생을 둔화 또는 정지시키는 것(예를 들어, 질병 또는 질환을 안정화시키고/안정화시키거나, 질병 또는 질환의 악화 또는 진행을 방지 또는 지연시키고/지연시키거나, 질병 또는 질환의 확산(예를 들어, 전이)을 방지 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질병을 완화시키는 것, 즉 임상 증상의 퇴행을 야기시키는 것(예를 들어, 질병 상태를 호전시키고/호전시키거나, 질병 또는 질환의 부분 또는 전체 관해를 제공하고/제공하거나, 다른 약제의 효과를 향상시키고/향상시키거나, 질병의 진행을 지연시키고/지연시키거나, 삶의 질을 증가시키고/증가시키거나, 생존을 연장시키는 것). 본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료"는, 다음을 필요로 하는 대상에서 HIV 감염, 또는 HBV 감염의 증상을 완화 또는 제거하고/하거나, 바이러스 로드를 감소시키기 위해, 본원에 개시된 실시형태에 따른 화합물, 조성물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상은 환자이다.
본원에서 사용되는 "트리시클로알킬"은 지정된 개수의 탄소 원자와 브릿지, 융합될 수 있거나, 서로에 대해 스피로시클로, 또는 이의 조합일 수 있는 3개의 고리를 갖는 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 트리시클로알킬은 10 내지 16개의 탄소 원자, 또는 9 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 포화되고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 예를 들어, 트리시클로데실은 각각 하기 도시된 브릿지 트리시클로데실, 융합 트리시클로데실, 디스피로시클로데실, 또는 혼합된(예를 들어, 브릿지-융합) 트리시클로데실일 수 있다:
본원에 개시된 실시형태는 또한 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 하나 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소로 표지된 모든 약학적으로 허용 가능한 화학식 I의 화합물을 포함하도록 의도된다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 특정 실시형태에서, 이들 방사성표지된 화합물은 예를 들어 작용 부위 또는 작용 모드, 또는 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화성을 특성화함으로써 화합물의 유효성을 결정하거나 측정하는 것을 돕는 데 유용하다. 특정한 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입이 용이하고 검출이 용이하다는 점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
특정 실시형태에서, 중수소, 즉 2H와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사적 안정성에 의한 특정 치료상의 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 생체내 반감기가 증가할 수 있거나, 필요한 투여량이 감소할 수 있다. 따라서, 상황에 따라서는 더 무거운 동위원소가 선호될 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 당업자에게 알려진 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 이하에서 제시되는 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에 제공된 방법, 조성물, 키트 및 제조 물품은 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D로 치환될 수 있는 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하거나 포함하며, 여기서 n은 분자의 수소 원자 수이다. 당업계에 알려진 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사 저항성을 증가시킬 수 있으므로, 포유동물에게 투여되는 경우에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 반감기를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Allen B. Foster, Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism, 5 Trends Pharmacol. Sci. 524, 524-27 (1984)]를 참조한다. 상기 화합물은 당업계에 알려진 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환된 개시 물질을 사용하여 합성될 수 있다.
본원에 개시된 실시형태는 또한 개시된 화합물의 생체내 대사산물을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 대사산물은 예를 들어, 주로 효소 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생길 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 실시형태는 본원에 개시된 실시형태에 따른 화합물을 이의 대사산물을 산출하기에 충분한 기간 동안 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 대사산물은 일반적으로 본원에 개시된 실시형태에 따른 방사성 표지 화합물을 검출가능한 용량으로 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 주며, 소변, 혈액 또는 기타 생체 샘플에서 이의 변환산물을 분리하여 식별된다.
본원에 개시된 실시형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하므로, 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 다른 입체 이성질체를 형성할 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 입체이성질체뿐만 아니라, 이의 라세미체, 스칼레믹(scalemic) 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L) 이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 크로마토그래피 및 분별 결정과 같은 방법을 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 기법은 적절한 광학적으로 순수한 전구체로부터 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 포함할 때, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 기하 이성질체 및 Z 기하 이성질체 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체도 포함되는 것으로 의도된다.
화합물
항-HIV 제제, 또는 항-HBV 제제로서 기능하는 화합물, 이러한 화합물을 선택적으로 하나 이상(예를 들어, 2, 3 또는 4가지)의 추가 치료제와 조합하여 포함하는 약학 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물의 사용 방법이 본원에 제공되어 있다. 본원에 기재된 모든 화합물의 실시형태는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
I
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 C1-12알킬, 아릴-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, 아릴-C3-7시클로알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C5-10바이시클로알킬, 브릿지 C5-10바이시클로알킬-C1-4알킬렌, 융합 C5-10바이시클로알킬, C10-16디스피로시클로알킬, C10-16디스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C9-12트리시클로알킬, 브릿지 C9-12트리시클로알킬-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬-C3-7시클로알킬렌, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-12알킬, 아릴-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, 아릴-C3-7시클로알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, 및 C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되고;
R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되거나; 선택적으로:
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 포화 또는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성하고; R5 및 R6은 독립적으로 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되거나;
R3 및 R4는 독립적으로 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고; R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 포화 또는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성하거나;
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 포화 또는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성하고; R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 포화 또는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
B는 
또는 
이고;
R7은 수소 또는 R8이고;
R8은 -L1-(L2)m-(L3)n-R8a이고;
L1은 결합, -C(O)-, 및 -C(O)O-로부터 선택되고;
L2는 C1-6알킬렌이고;
L3은 -C(O)O- 또는 
이고;
R8a는 C1-12알킬, 아릴, -C(O)-아릴, -C(O)-C1-4알킬, -S-C(O)-C1-4알킬, 
, 
, 
, 
, 및 
로부터 선택되고, 아릴 및 -C(O)-아릴은 선택적으로 1 또는 2개의 Rc로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-4알킬, 할로, C1-4할로알킬, 및 -O-C1-4알킬로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 C1-4알킬이고;
각각의 Rc는 독립적으로 C1-4알킬 또는 -OC(O)-C1-4알킬이고;
m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2임.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, B는 
이다. 일부 실시형태에서, B는 
이다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
II
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 화학식 I에 정의된 것과 같음.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
III
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 화학식 I에 정의된 것과 같음.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-8알킬, 아릴-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, 아릴-C3-7시클로알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C5-10바이시클로알킬, 브릿지 C5-10바이시클로알킬-C1-4알킬렌, 융합 C5-10바이시클로알킬, C10-16디스피로시클로알킬, C10-16디스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C9-12트리시클로알킬, 브릿지 C9-12트리시클로알킬-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬-C3-7시클로알킬렌, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-8알킬, 아릴-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, 아릴-C3-7시클로알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, 및 C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, Ra는 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-8알킬, 아릴-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, 아릴-C3-7시클로알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C5-10바이시클로알킬-C1-4알킬렌, 융합 C5-10바이시클로알킬, C10-16디스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C9-12트리시클로알킬-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬-C3-7시클로알킬렌, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-8알킬, 아릴-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, 아릴-C3-7시클로알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, 및 C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, Ra는 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 및 브릿지 C5-10바이시클로알킬-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, 및 C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, Ra는 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 독립적으로 C5-8알킬, C5-7시클로알킬, C5-7시클로알킬-C1-4알킬렌, C7-9스피로시클로알킬, C7-9스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 및 브릿지 C5-7바이시클로알킬-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C5-8알킬, C5-7시클로알킬, C5-7시클로알킬-C1-4알킬렌, C7-9스피로시클로알킬, C7-9스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 및 브릿지 C5-7바이시클로알킬-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, Ra는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 상이하다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 동일하다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 동일하고, C1-8알킬, 아릴-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, 아릴-C3-7시클로알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C5-10바이시클로알킬-C1-4알킬렌, 융합 C5-10바이시클로알킬, C10-16디스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C9-12트리시클로알킬-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬-C3-7시클로알킬렌, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, 및 C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, Ra는 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 동일하고, C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 및 브릿지 C5-10바이시클로알킬-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, 및 C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, Ra는 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 동일하고, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 및 브릿지 C5-10바이시클로알킬-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 각각의 C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, 및 C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, Ra는 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 동일하고, C1-8알킬 및 C3-7시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 C1-8알킬 및 C3-7시클로알킬은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, Ra는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 독립적으로 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및 
로부터 선택된다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및 
로부터 선택된다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및 
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1 및 R2는 동일하고, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및 
로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 동일하고, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및 
로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 동일하고, 
, 
, 
, 및 
로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 동일하고, 
, 
, 및 
로부터 선택된다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 C1-3알킬, C3-5시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-3알킬, C3-5시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 시클로프로필, 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 시클로프로필, 및 벤질은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R3 및 R5는 동일하다. 일부 실시형태에서, R3 및 R5는 둘 다 메틸이다. 일부 실시형태에서, R3 및 R5는 둘 다 에틸이다. 일부 실시형태에서, R3 및 R5는 둘 다 시클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R3 및 R5는 둘 다 벤질이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R4 및 R6은 동일하다. 일부 실시형태에서, R4 및 R6은 둘 다 에틸이거나 둘 다 벤질이다. 일부 실시형태에서, R4 및 R6은 둘 다 메틸이다. 일부 실시형태에서, R4 및 R6은 둘 다 에틸이다. 일부 실시형태에서, R4 및 R6은 둘 다 시클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R4 및 R6은 둘 다 벤질이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 동일하다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 둘 다 메틸이다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 둘 다 에틸이다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 둘 다 시클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 둘 다 벤질이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 동일하다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 둘 다 메틸이다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 둘 다 에틸이다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 둘 다 시클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 둘 다 벤질이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 5-원 포화 또는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성하고; R5 및 R6은 독립적으로 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성하고, 여기서 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 시클로프로판 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 시클로부탄 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 1개의 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 2개의 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 3개의 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 독립적으로 C1-3알킬, C3-5시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 시클로프로필, 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 시클로프로필, 및 벤질은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성하고, 여기서 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고, R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 시클로프로필, 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 시클로프로필, 및 벤질은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 독립적으로 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고; R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 5-원 포화 또는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성하고, 여기서 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 시클로프로판 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 시클로부탄 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 1개의 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 2개의 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 3개의 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 독립적으로 C1-3알킬, C3-5시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 독립적으로 메틸, 에틸, 시클로프로필, 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 시클로프로필, 및 벤질은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 독립적으로 메틸, 에틸, 시클로프로필, 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 시클로프로필, 및 벤질은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고; R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성하고, 여기서 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 5-원 포화 또는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성하고; R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 5-원 포화 또는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성하고, 여기서 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고; R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성하고, 여기서 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 시클로프로판 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 시클로부탄 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로부탄 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 시클로프로판 고리를 형성하고; R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 시클로프로판 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 시클로프로판 고리를 형성하고, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 시클로부탄 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 시클로부탄 고리를 형성하고; R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 시클로프로판 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 시클로부탄 고리를 형성하고; R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 시클로부탄 고리를 형성한다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 메틸, 에틸, 또는 프로필이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 메틸이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 에틸이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 동일하다. 일부 실시형태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 C1-3알킬, C3-5시클로알킬, 또는 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-3알킬, C3-5시클로알킬, 또는 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고, Rb는 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 메틸, 에틸, 시클로프로필, 또는 벤질이고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 시클로프로필, 또는 벤질은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 메틸 또는 시클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 메틸이다. 일부 실시형태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 에틸이다. 일부 실시형태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 시클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 벤질이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R7은 수소이다. 일부 실시형태에서, R7은 R8이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물의 일부 실시형태에서, R8은 -L1-L2-L3-R8a이다. 일부 실시형태에서, R8은 -L1-(L3)n-R8a이다. 일부 실시형태에서, R8은 -L1-(L2)m-R8a이다. 일부 실시형태에서, R8은 -L1-L3-R8a이다. 일부 실시형태에서, R8은 -L1-L2-R8a이다. 일부 실시형태에서, R8은 -L1-R8a이다. 일부 실시형태에서, R8은 R8a이다. 일부 실시형태에서, R8은 
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, 
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, 
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, 
, 
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, 
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, 
, 및 
로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R8은 
, 
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, 
, 및 
로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R8은 
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, 
, 
, 
, 
, 
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, 
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, 
, 
, 
, 
, 및 
로부터 선택된다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, L1은 결합이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)O-이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, L2는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-CH2-, 및 -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, L2는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, 및 -CH2-C(CH3)2-CH2-CH2-로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, L2는 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, L2는 -CH2-CH2-이다. 일부 실시형태에서, L2는 -CH2-CH2-CH2-이다. 일부 실시형태에서, L2는 -CH2-C(CH3)2-이다. 일부 실시형태에서, L2는 -CH2-C(CH3)2-CH2-이다. 일부 실시형태에서, L2는 -CH2-CH2-C(CH3)2-이다. 일부 실시형태에서, L2는 -CH2-C(CH3)2-CH2-CH2-이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, L3은 -C(O)O-이다. 일부 실시형태에서, L3은 
이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R8a는 C1-12알킬, 아릴, -C(O)-C1-4알킬, -S-C(O)-C1-4알킬, 
, 및 
로부터 선택되고, 여기서 아릴은 선택적으로 1 또는 2개의 Rc로 치환된다. 일부 실시형태에서, R8a는 C1-8알킬, 아릴, -C(O)-C1-4알킬, -S-C(O)-C1-4알킬, 
, 및 
로부터 선택되고, 여기서 아릴은 선택적으로 1 또는 2개의 Rc로 치환된다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-4알킬, 할로, 및 C1-4할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-4알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-4할로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -O-C1-4알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 플루오로, 메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 C1-4알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 -OC(O)-C1-4알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 메틸 또는 -OC(O)-메틸이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, m 및 n은 둘 다 0이다. 일부 실시형태에서, m은 0이고, n은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 1이고, n은 0이다. 일부 실시형태에서, m 및 n은 둘 다 1이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, p는 0 또는 2이다. 일부 실시형태에서, p는 0이다. 일부 실시형태에서, p는 1이다. 일부 실시형태에서, p는 2이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 동일하고, R3, R4, R5, 및 R6은 동일하다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 동일하고, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 메틸 또는 시클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 동일하고, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 시클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 동일하고, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 메틸이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R7은 수소이고, R1 및 R2는 동일하다.
일부 실시형태에서, R7은 수소이고, R3, R4, R5, 및 R6은 동일하다. 일부 실시형태에서, R7은 수소이고, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 메틸 또는 시클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R7은 수소이고, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 시클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R7은 수소이고, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 메틸이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R7은 수소이고, R1 및 R2는 동일하고, R3, R4, R5, 및 R6은 동일하다. 일부 실시형태에서, R7은 수소이고, R1 및 R2는 동일하고, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 메틸 또는 시클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R7은 수소이고, R1 및 R2는 동일하고, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 시클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R7은 수소이고, R1 및 R2는 동일하고, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 메틸이다.
일부 실시형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
IV
상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같음.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 상이하다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 동일하다.
일부 실시형태에서, 화학식 I 또는 III의 화합물은 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
V
상기 식에서, R1, R2, R7, 및 R8은 상기 정의된 바와 같음.
화학식 V의 화합물의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 상이하다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 동일하다. 일부 실시형태에서 R7은 H이다. 일부 실시형태에서, R7은 R8이다.
일부 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식을 갖는다:
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
임의의 변수가 비-대칭성, 2가 기인 경우, 달리 지정하지 않는 한 기의 두 방향은 모두 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, L3이 -C(O)O-인 경우, -C(O)O-의 두 배향이 모두 포함되거나(즉, R8이 -L1-L3-R8a인 경우, -L1-C(O)O-R8a 및 -L1-OC(O)-R8a 둘 모두가 포함됨), L2가 -CH2-CH2-C(CH3)2-인 경우, -CH2-CH2-C(CH3)2-의 두 배향이 모두 포함된다(즉, R8이 -L1-L2-R8a인 경우, -L1-CH2-CH2-C(CH3)2-R8a 및 -L1-C(CH3)2-CH2-CH2-R8a 둘 모두가 포함됨).
상기 설명된 것과 같은 화학식 I, II, III, IV, 및 V 중 어느 하나의 화합물, 및 상기 설명된 것과 같은 화학식 I, II, III, IV, 및 V의 화합물 중 본원에 설명된 임의의 특정 기 또는 치환기(예를 들어, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 이의 치환기)의 임의의 실시형태는 독립적으로 다른 실시형태 및/또는 화학식 I, II, III, IV, 및 V 중 어느 하나의 화합물의 치환기와 조합되어, 상기 구체적으로 설명되지 않은 실시형태를 형성할 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 특정 실시형태 및/또는 청구항에서 임의의 특정 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8기에 대해 치환기 목록이 나열되지 않은 경우, 각각의 개별 치환기가 특정 실시형태 및/또는 청구항에서 삭제될 수 있고, 치환기의 나머지 목록이 본원에 개시된 실시형태의 범위 내인 것으로 간주될 것이 이해된다.
화학식 I, II, III, IV, 및 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프로드러그이고, 이때, 프로모이어티가 세포내 환경에서 신속하게 절단되어 테노포비어(TFV)를 산출한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IV, 및 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 장기간 작용 제형에서 사용하기에 적합하다. 특정한 환자, 예를 들어 건강 관리에 어렵거나 제한된 접근을 갖는 환자에 대해, 바이러스 감염(예를 들어, HIV 감염)을 치료 또는 예방하기 위한 매일의 경구 치료 또는 예방학적 요법의 고수는 도전적일 수 있다. 서방형을 위한 양호한 약학적 또는 물리화학적 특성(예를 들어, 개선된 효력, 장기작용 약동학, 감소된 용해도, 향상된 혈장 안정성, 및/또는 다른 특성)을 제공하는 약물이 덜 빈번한 투여로 수정 가능하고, 더 양호한 환자 순응도를 제공할 수 있다. 상기 개선은 결국 약물 노출을 최적화하고 약물 저항의 출현을 제한할 수 있다.
이론에 의해 구속되지 않으면서, 화학식 I, II, III, IV, 및 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 낮은 용해도는, 근육내 또는 피하 투여 후 화합물의 느린 방출을 유도할 수 있고, 약물학적 활성제, 테노포비어 디포스페이트(TFV-DP)의 세포내 수준을 유지하여, 연장된 기간 동안 관련 세포 유형의 TFV-DP의 치료적 유효 농도를 유지할 수 있고, 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 지속성 또는 장기 작용제로서 유용하다고 여겨진다. 안전하고 효과적인 장기 작용 주사용 제형을 위한 난용성 프로드러그의 개발은 문헌[Remenar, Mol. Pharmaceutics 2014, 11, 1739-1749]에서 논의된다.
약학 조성물
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 하기에 보다 충분히 설명된 바와 같이 1, 2, 3, 또는 4가지의 추가 치료제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 일 변형에서 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 활성 성분이 대사되는 속도에 영향을 주는 작용제를 함유하지 않는다. 따라서, 일 양태에서 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미치는(예를 들어, 늦추거나, 방해하거나, 지연시키는) 작용제를 포함하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 일 양태에서 본원에 상술된 임의의 방법, 키트, 제조 물품 등은 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미치는(예를 들어, 늦추거나, 방해하거나, 지연시키는) 작용제를 포함하지 않는 것으로 이해된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 약학 조성물은 인간 또는 동물에 사용하기 위한 것이다.
본 개시내용은 예를 들어 활성 성분을 약학적으로 허용가능한 치료적 불활성 유기 및/또는 무기 담체 또는 부형제에 결합시키거나 이들과 혼합함으로써 당업계에 알려진 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 약학적으로 허용가능한 조성물의 단일 활성 성분으로서 투여하기 위한 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다.
일 양태에서, 알려진 약물에서 다른 활성 성분과 상승 효과를 나타내는 제2 또는 다른 활성 성분으로서의 본 개시내용의 화합물의 용도 또는 상기 약물과 함께 본 개시내용의 화합물의 투여가 본원에 제공된다.
치료 방법
HIV 감염
본 개시내용은 대상에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, HIV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 본원에 제공된 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 HIV-1 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 방법은 HIV-2 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.
일부 실시형태에서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서의 HIV 감염을 치료하는 방법은 본원에 제공된 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 대상은 HIV 양성이다. 일부 이러한 실시형태에서, 대상은 알려지지 않은 HIV 상태이다. 일부 상기 실시형태에서, 대상은 HIV 음성이 아니다.
일부 실시형태에서, HIV 감염의 위험이 있는 대상에서의 HIV 감염을 예방하는 방법은 본원에 제공된 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 상기 실시형태에서, 대상은 HIV 음성이다. 일부 실시형태에서, 대상은 HIV 감염에 걸릴 위험이 있다.
일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, Nef 저해제, 잠복 역전제, HIV bNAb, TLR7, TLR8, 및 TLR9 작용제, HIV 백신, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HIV 항원을 표적으로 하는 키메라 T 세포 수용체, 약동학적 인핸서, 및 HIV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4가지의 추가 치료제와 조합된다.
일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, Nef 저해제, 잠복 역전제, HIV bNAb, TLR7, TLR8, 및 TLR9 작용제, HIV 백신, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HIV 항원을 표적으로 하는 키메라 T 세포 수용체, 약동학적 인핸서, 및 HIV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4가지의 추가 치료제와 조합된다.
일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 돌루테그라비어, 카보테그라비어, 이슬라트라비어, 다루나비어, 빅테그라비어, 엘설파비린, 릴피비린, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4가지의 추가 치료제와 조합된다.
HBV 감염
본 개시내용은 대상에서 B형 간염 바이러스(HBV) 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 대상에게 본원에 제공된 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서의 HBV 감염을 치료하는 방법은 본원에 제공된 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, HBV 감염의 위험이 있는 대상에서의 HBV 감염을 예방하는 방법은 본원에 제공된 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 대상은 HBV 감염에 걸릴 위험이 있다.
일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 HBV 병용 약물, HBV 백신, HBV 폴리머라아제 저해제, HBV 캡시드 조절제, TLR7, TLR8, 및 TLR9의 작용제, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, 인터페론 알파 수용체 리간드, 인터페론 알파, 인터페론 람다, 히알루로니다아제 저해제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제, HBV X 단백질(HBx) 저해제, 시클로필린 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 DNA 유도 RNA 간섭(ddRNAi), 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제, HBV E 항원(HBeAg) 저해제, 공유결합 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 저해제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, HBV 항체, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HBV 항원 또는 펩티드를 표적으로 하는 키메릭 T 세포 수용체, CAR-T 세포 요법, 티모신 작용제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, 인돌아민-2,3-디옥시게나아제(IDO1) 경로 저해제, 항-OX40, 항-CD40, 항-CD160, HBV 유전자 에디터, PAPD5/PAPD7 저해제, ZCCHC14 저해제, 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 저해제, 후성적 조절제, 3차 림포이드 응집물의 유도제, IAP/XIAP 길항제, 핵산 중합체(예를 들어, NAP 및 STOPS), 지질 대사 또는 수송 조절제, 아르기나아제 저해제, 및 HBV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4가지의 추가 치료제와 조합된다.
일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 아데포비어, 엔테카비어, 텔비부딘, 라미부딘, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4가지의 추가 치료제와 조합된다.
일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 아데포비어, 엔테카비어, 텔비부딘, 라미부딘, 및 레나카파비어로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4가지의 추가 치료제와 조합된다.
HIV 병용 요법
특정 실시형태에서, 인간에게 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 인간에게 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제와 조합하여 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에게 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HIV 감염을 치료하기에 적합한 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1, 2, 3, 4가지 또는 그 이상의 추가 치료제와 조합된다. 특정 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제와 조합된다. 특정 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 2가지의 추가 치료제와 조합된다. 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 3가지의 추가 치료제와 조합된다. 추가의 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 4가지의 추가 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4가지 또는 그 이상의 추가 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/있거나, 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
HIV 병용 요법의 투여
특정 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제와 함께 투여된다. 본원에 개시된 화합물과 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제의 공동 투여는 일반적으로 본원에 개시된 화합물과 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하여, 본원에 개시된 화합물과 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제의 치료적 유효량이 모두 환자의 체내에 존재하도록 하는 것을 지칭한다. 순차적으로 투여되는 경우, 병용물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
공동 투여는 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제의 단위 용량을 투여하기 전후에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제의 투여 후 수 초, 수 분 또는 수 시간 이내에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후 수 초 또는 수 분 이내에 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 초 또는 수 분 이내에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수 시간(예를 들어, 1 내지 12시간) 후에 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제의 단위 용량이 투여된다. 또한 다른 실시형태에서, 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후 수 시간(예를 들어, 1 내지 12시간) 후에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다.
특정 실시형태에서, 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4가지)의 추가 치료제와 병용하여, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제 및 HIV 캡시드 저해제 또는 HIV 캡시드 중합 저해제를 포함한다.
HIV 병용 요법
상기 실시형태에서, 추가 치료제(들)는 항-HIV 제제일 수 있다. 일부 예에서, 추가 치료제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입 저해제, HIV 성숙 저해제, HIV 캡시드 저해제, HIV Tat 또는 Rev 저해제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T세포, CAR-T 및 조작된 T세포 수용체, TCR-T, 자가 T세포 요법, 조작된 B세포), 잠복 역전제, 면역 기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라아제 A 조절제, 단백질 디설파이드 이소머라아제 저해제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제, 지방산 신타아제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염 인자 저해제, HIV-1 Nef 조절제, TNF 알파 리간드 저해제, HIV Nef 저해제, Hck 티로신 키나아제 조절제, 혼합 계통 키나아제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, 인테그린 길항제, 뉴클레오단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, IFN 길항제, 레트로사이클린 조절제, CD3 길항제, CDK-4 저해제, CDK-6 저해제, CDK-9 저해제, CXCR4 조절제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린(nonintegrin) 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가아제 저해제, 데옥시시티딘 키나아제 저해제, 시클린 의존성 키나아제 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 저해제, mTOR 복합체 1 저해제, mTOR 복합체 2 저해제, P-당단백질 조절제, TAT 단백질 저해제, 프롤릴엔도펩티다아제 저해제, 포스포리파아제 A2 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 이의 조합일 수 있다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제(들)는 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 다른 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 침입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 치료제, PI3K 저해제, HIV 항체 및 이중특이적 항체, 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 및 이의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제는 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 다른 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 침입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 치료제, PI3K 저해제, HIV 항체 및 이중특이적 항체, 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제(들)는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, Nef 저해제, 잠복 역전제, HIV bNAb, TLR7, TLR8, 및 TLR9 작용제, HIV 백신, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HIV 항원을 표적으로 하는 키메라 T 세포 수용체, 약동학적 인핸서, 및 HIV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제(들)는 돌루테그라비어, 카보테그라비어, 이슬라트라비어, 다루나비어, 빅테그라비어, 엘설파비린, 릴피비린, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제(들)는 돌루테그라비어, 카보테그라비어, 이슬라트라비어, 다루나비어, 빅테그라비어, 엘설파비린, 릴피비린, 및 레나카파비어로부터 선택된다.
HIV 병용 약물
병용 약물의 예는 ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비어, 코비시스타트, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비어 알라펜아미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비어 알라펜아미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비어 알라펜아미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비어); 다루나비어, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 코비시스타트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 테노포비어 및 라미부딘; 테노포비어 알라펜아미드 및 엠트리시타빈;테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 릴피비린; 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비어; 테노포비어 유사체; COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); KALETRA®(ALUVIA®; 로피나비어 및 리토나비어); TRIUMEQ®(돌루테그라비어, 아바카비어 및 라미부딘); BIKTARVY(빅테그라비어 + 엠트리시타빈 + 테노포비어 알라펜아미드), DOVATO, TRIZIVIR®(아바카비어 설페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비어 및 코비시스타트; 아타자나비어 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비어 설페이트 및 리토나비어; 다루나비어 및 코비시스타트; 돌루테그라비어 및 릴피비린; 돌루테그라비어 및 릴피비린 히드로클로라이드; 돌루테그라비어, 아바카비어 설페이트, 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 랄테그라비어 및 라미부딘; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비어 디소프록실; 돌루테그라비어 + 라미부딘, 라미부딘 + 아바카비어 + 지도부딘, 라미부딘+ 아바카비어, 라미부딘+ 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘+ 지도부딘+ 네비라핀, 로피나비어+ 리토나비어, 로피나비어 + 리토나비어 + 아바카비어 + 라미부딘, 로피나비어+ 리토나비어+ 지도부딘+ 라미부딘, 테노포비어+ 라미부딘, 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트+ 엠트리시타빈+ 릴피비린 히드로클로라이드, 로피나비어, 리토나비어, 지도부딘, 로피나비어 + 리토나비어 + 아바카비어 + 라미부딘, 및 라미부딘; 카보테그라비어 + 릴피비린; 3-BNC117 + 알부비어티드, 엘피다(엘설파비린; VM-1500; VM-1500A)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다른 HIV 약물
HIV를 치료하기 위한 다른 약물의 예는 아스페르니그린 C, 아세만난, 알리스포리비어, BanLec, 데페리프론, 가미뮨, 메트엔케팔린, 날트렉손, 프롤라스틴, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, 1,5-디카페오일퀸산, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, AAV-eCD4-Ig 유전자 요법, MazF 유전자 요법, BlockAide, 베비리마트 유도체, ABX-464, AG-1105, APH-0812, 브리오스타틴 유사체, BIT-225, CYT-107, CS-TATI-1, 플루오로-베타-D-아라비노스 핵산(FANA)-변형된 안티센스 올리고뉴클레오티드, FX-101, 그리피트신, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, 히드록시클로로퀸, IMB-10035, IMO-3100, IND-02, JL-18008, LADAVRU, MK-1376, MK-2048, MK-4250, MK-8507, MK-8558, MK-8591(이슬라트라비어), NOV-205, OB-002H, ODE-Bn-TFV, PA-1050040(PA-040), PC-707, PGN-007, QF-036, S-648414, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, DIACC-1010, 파스날, Immuglo, 2-CLIPS 펩티드, HRF-4467, 트롬보스폰딘 유사체, TBL-1004HI, VG-1177, xl-081, AVI-CO-004, rfhSP-D, [18F]-MC-225, URMC-099-C, RES-529, 베르디넥소르, IMC-M113V, IML-106, 및 항바이러스 fc 콘쥬게이트(AVC), 및 VIR-576을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
HIV 프로테아제 저해제
HIV 프로테아제 저해제의 예는 암프레나비어, 아타자나비어, 브레카나비어, 다루나비어, 포삼프레나비어, 포삼프레나비어 칼슘, 인디나비어, 인디나비어 설페이트, 로피나비어, 넬피나비어, 넬피나비어 메실레이트, 리토나비어, 사퀴나비어, 사퀴나비어 메실레이트, 티프라나비어, ASC-09 + 리토나비어, AEBL-2, DG-17, GS-1156, TMB-657(PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607, GRL-02031, 및 TMC-310911을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HIV 리보뉴클레아제 H 저해제
HIV 리보뉴클레아제 H 저해제의 예는 NSC-727447을 포함한다.
HIV Nef 저해제
HIV Nef 저해제의 예는 FP-1을 포함한다.
HIV 역전사효소 저해제
역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제의 예는 다피비린, 델라비어딘, 델라비어딘 메실레이트; 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, 네비라핀, 릴피비린, ACC-007, ACC-008, AIC-292, F-18, KM-023, PC-1005, M1-TFV, M2-TFV, VM-1500A-LAI, PF-3450074, 엘설파비린(서방성 경구, HIV 감염), 도라비린 + 이슬라트라비어(고정용량 복합제(fixed dose combination)/경구 정제 제형, HIV-1 감염), 엘설파비린(장시간 작용형 주사제 나노 현탁액, HIV 감염) 및 엘설파비린(VM-1500)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제의 예는 아데포비어, 아데포비어 디피복실, 아즈부딘, 엠트리시타빈, 테노포비어, 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 옥타데실옥시에틸 에스테르(AGX-1009), 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, VIDEX® 및 VIDEX EC®(디다노신, ddl), 아바카비어, 아바카비어 설페이트, 알로부딘, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신, 엘부시타빈, 페스티나비어, 포살부딘 티독실, CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비어 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실, 라미부딘, 포스파지드, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 로바포비어 에탈라펜아미드(GS-9131), GS-9148, MK-8504, 이슬라트라비어, MK-8583, VM-2500, 및 KP-1461을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
HIV 인테그라아제 저해제
HIV 인테그라아제 저해제의 예는 엘비테그라비어, 엘비테그라비어(연장 방출 마이크로캡슐), 커큐민, 커큐민의 유도체, 치코르산, 치코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페산 페네틸 에스테르, 카페산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비어, 페길화 랄테그라비어, 돌루테그라비어, JTK-351, 빅테그라비어, AVX-15567, 카보테그라비어(장기 작용 주사용), 디케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라아제-LEDGF 저해제, 레진(ledgin), M-522, M-532, MK-0536, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤디설폰산, T-169, STP-0404, VM-3500, 및 카보테그라비어를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HIV 비촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라아제 저해제(NCINI)의 예는 CX-05045, CX-05168 및 CX-14442를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HIV 바이러스 감염 인자 저해제
HIV 바이러스 감염 인자 저해제의 예는 2-아미노-N-(2-메톡시페닐)-6-((4-니트로페닐)티오)벤즈아미드 유도체를 포함한다.
HIV 침입 저해제
HIV 침입(융합) 저해제의 예는 AAR-501, LBT-5001, 세니크리비록, CCR5 저해제, gp41 저해제, CD4 부착 저해제, gp120 저해제, gp160 저해제, 및 CXCR4 저해제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
CCR5 저해제의 예는 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 마라비록(장기 작용 주사용 나노에멀젼), 세니크리비록, 레론리맙(PRO-140), 아답타비어(RAP-101), 니페비록(TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이적 항체, B-07, MB-66, 폴리펩티드 C25P, TD-0680, 티오라비록, 및 vMIP(Haimipu)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
gp41 저해제의 예는 알부비어티드, 엔푸비어티드, 그리피트신(gp41/gp120/gp160 저해제), BMS-986197, 엔푸비어티드 바이오베터, 엔푸비어티드 바이오시밀러, HIV-1 융합 저해제(P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, CPT-31, Cl3hmAb, 리푸비어티드, PIE-12 삼량체, 및 시푸비어티드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
CD4 부착 저해제의 예는 이발리주맙 및 CADA 유사체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
gp120 저해제의 예는 항-HIV 살미생물제, Radha-108(레셉톨) 3B3-PE38, BMS818251, BanLec, 벤토나이트-기반 나노의약품, 포스템사비어 트로메타민, IQP-0831, VVX-004, 및 BMS-663068을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
gp160 저해제의 예는 팡키놀린을 포함한다.
CXCR4 저해제의 예는 플레릭사포르, ALT-1188, N15 펩티드, 및 vMIP(Haimipu)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HIV 성숙 저해제
HIV 성숙 저해제의 예는 BMS-955176, GSK-3640254 및 GSK-2838232를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
잠복 역전제
잠복 역전제의 예는 톨 유사 수용체(TLR) 작용제(TLR7 작용제, 예를 들어 GS-9620, TLR8 작용제, 및 TLR9 작용제 포함), 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 저해제, 프로테아좀 저해제, 예컨대 벨케이드, 단백질 키나아제 C(PKC) 활성화제, Smyd2 저해제, BET-브로모도메인 4(BRD4) 저해제(예컨대, ZL-0580, 아파베탈론), 이오노마이신, IAP 길항제(아폽토시스 단백질 저해제, 예컨대 APG-1387, LBW-242), SMAC 모방체(TL32711, LCL161, GDC-0917, HGS1029, AT-406, 데비오-1143 포함), PMA, SAHA(수베르아닐로히드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드 및 히드록삼산), NIZ-985, IL-15 조절 항체(IL-15, IL-15 융합 단백질 및 IL-15 수용체 작용제 포함), JQ1, 디설피람, 암포테리신 B, 및 유비퀴틴 저해제, 예컨대 라르가졸 유사체, APH-0812 및 GSK-343를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. PKC 활성화제의 예는 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B 및 DAG-락톤을 포함한다.
히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 히스톤 데아세틸라아제, 예를 들어 히스톤 데아세틸라아제 1, 히스톤 데아세틸라아제 9(HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; 유전자 번호 9734) 저해제와 조합된다. HDAC 저해제의 예는 아벡시노스타트, ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트, CKD-581, CS-055(HBI-8000), CT-101, CUDC-907(피메피노스타트), 엔티노스타트, 기비노스타트, 모세티노스타트, 파노비노스타트, 프라시노스타트, 퀴시노스타트(JNJ-26481585), 레스미노스타트, 리콜리노스타트, 로미뎁신, SHP-141, TMB-ADC, 발프로산(VAL-001), 보리노스타트, 티노스타무스틴, 레메티노스타트 및 엔티노스타트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
캡시드 저해제
캡시드 저해제의 예는 캡시드 중합 저해제 또는 캡시드 교란 화학물질, HIV 뉴클레오캡시드 p7(NCp7) 저해제(예컨대, 아조디카본아미드), HIV p24 캡시드 단백질 저해제, 레나카파비어(GS-6207), GS-CA1, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 및 AVI-CAN1-15 시리즈, 및 PF-3450074, HIV-1 캡시드 저해제(HIV-1 감염, Shandong University), 및 특허(GSK 국제공개 WO 2019/087016호)에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
면역 체크포인트 조절제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제 및/또는 하나 이상의 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 자극제, 활성화제 또는 작용제와 조합된다. 억제성 면역 체크포인트의 차단 또는 억제는 T 세포 또는 NK 세포 활성화를 양성적으로 조절하고, 감염된 세포의 면역 회피를 방지할 수 있다. 자극성 면역 체크포인트의 활성화 또는 자극은 감염 치료제에서 면역 체크포인트 저해제의 효과를 증강시킬 수 있다. 다양한 실시형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 T 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에서 리뷰됨). 다양한 실시형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 NK 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75] 및 [Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]에서 리뷰됨).
면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 예는 비제한적으로 CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48(SLAMF2), 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 단백질 2(TMIGD2, CD28H), CD84(LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1(CD20), CD244(SLAMF4); CD276(B7H3); V-세트 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); 자연살해세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR 관련 단백질 2(HHLA2, B7H7); 유도성 T 세포 공자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF8(CD30), TNFSF8(CD30L); TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10(TRAIL); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 및 T 림프구 관련 단백질(BTLA)); TNFRSF17(BCMA, CD269), TNFSF13B(BAFF); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 A(MICA); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 B(MICB); CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 단백질 4(TIMD4; TIM4); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 림프구 활성화 3(LAG3, CD223); 신호전달 림프구 활성화 분자 패밀리 멤버 1(SLAMF1, SLAM, CD150); 림프구 항원 9(LY9, CD229, SLAMF3); SLAM 패밀리 멤버 6(SLAMF6, CD352); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7, CD319); UL16 결합 단백질 1(ULBP1); UL16 결합 단백질 2(ULBP2); UL16 결합 단백질 3(ULBP3); 레티노산 초기 전사체 1E(RAET1E; ULBP4); 레티노산 초기 전사체 1G(RAET1G; ULBP5); 레티노산 초기 전사체 1L(RAET1L; ULBP6); 림프구 활성화 3(CD223); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C2(KLRC2, CD159c, NKG2C); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C3(KLRC3, NKG2E); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C4(KLRC4, NKG2F); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1); 및 SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7)을 포함한다.
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 하나 이상의 T 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제와 조합된다. 예시적인 T 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 비제한적으로 CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그램 세포사 1 리간드 2(PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD276(B7H3); V-세트 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 및 T 림프구 관련 단백질(BTLA)); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); 림프구 활성화 3(LAG3, CD223); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 및 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1)을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 하나 이상의 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 비제한적으로 CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도성 T 세포 공자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4), 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155)를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]를 참조한다.
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 하나 이상의 NK 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 비제한적으로 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 및 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1, CD94)을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 하나 이상의 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 비제한적으로 CD16, CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7)을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75]; [Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]; 및 [Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]를 참조한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 단백질성(예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체) 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 유기 소분자 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, CD274 또는 PDCD1의 소분자 저해제는 GS-4224, GS-4416, INCB086550 및 MAX10181로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, CTLA4의 소분자 저해제는 BPI-002를 포함한다.
병용투여될 수 있는 CTLA4 저해제의 예는 비제한적으로 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002뿐만 아니라, 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4) 및 AK-104(CTLA4/PD-1)를 포함한다.
병용투여될 수 있는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1) 저해제의 예는 비제한적으로 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMP-224, MEDI0680(AMP-514), 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317(티슬렐리주맙), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 제놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181(부디갈리맙), PD1-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042(도스탈리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155), KN-035, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181뿐만 아니라, 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), M7824(PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM3/PDL1) 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1)를 포함한다.
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 항-TIGIT 항체, 예컨대 BMS-986207, RG-6058 AGEN-1307과 조합된다.
TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버 작용제 또는 활성화제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 하나 이상의 TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버의 작용제, 예를 들어 TNFRSF1A(NCBI 유전자 번호 7132), TNFRSF1B(NCBI 유전자 번호 7133), TNFRSF4(OX40, CD134; NCBI 유전자 번호 7293), TNFRSF5(CD40; NCBI 유전자 번호 958), TNFRSF6 (FAS, NCBI 유전자 번호 355), TNFRSF7 (CD27, NCBI 유전자 번호 939), TNFRSF8 (CD30, NCBI 유전자 번호 943), TNFRSF9 (4-1BB, CD137, NCBI 유전자 번호 3604), TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1, NCBI 유전자 번호 8797), TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2, NCBI 유전자 번호 8795), TNFRSF10C (CD263, TRAILR3, NCBI 유전자 번호 8794), TNFRSF10D (CD264, TRAILR4, NCBI 유전자 번호 8793), TNFRSF11A (CD265, RANK, NCBI 유전자 번호 8792), TNFRSF11B (NCBI 유전자 번호 4982), TNFRSF12A (CD266, NCBI 유전자 번호 51330), TNFRSF13B (CD267, NCBI 유전자 번호 23495), TNFRSF13C (CD268, NCBI 유전자 번호 115650), TNFRSF16 (NGFR, CD271, NCBI 유전자 번호 4804), TNFRSF17 (BCMA, CD269, NCBI 유전자 번호 608), TNFRSF18 (GITR, CD357, NCBI 유전자 번호 8784), TNFRSF19 (NCBI 유전자 번호 55504), TNFRSF21 (CD358, DR6, NCBI 유전자 번호 27242), 및 TNFRSF25 (DR3, NCBI 유전자 번호 8718) 중 하나 이상의 작용제와 조합된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF4(OX40) 항체의 예는 비제한적으로 MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, 및 국제공개 WO 2016179517호, WO 2017096179호, WO 2017096182호, WO 2017096281호 및 WO 2018089628호에 기재된 것을 포함한다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF5(CD40) 항체의 예는 비제한적으로 RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-TNFRSF7(CD27) 항체 발리루맙(CDX-1127)이 병용투여된다.
공동 투여될 수 있는 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체의 예는 비제한적으로 우렐루맙, 우토밀루맙(PF-05082566), AGEN2373 및 ADG-106을 포함한다.
공동 투여될 수 있는 항-TNFRSF18(GITR) 항체의 예는 비제한적으로 MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, 및 국제공개 WO 2017096179호, WO 2017096276호, WO 2017096189호 및 WO 2018089628호에 기재된 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, TNFRSF4(OX40) 및 TNFRSF18(GITR)을 동시에 표적으로 하는 항체 또는 이의 단편이 공동 투여된다. 상기 항체는 예를 들어 국제공개 WO 2017096179호 및 WO 2018089628호에 기재되어 있다.
이중특이적 및 삼중특이적 자연 살해(NK) 세포 인게이저
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 NK세포 활성화 수용체, 예를 들어 CD16A, C형 렉틴 수용체(CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 천연 세포독성 수용체(NKp30, NKp44 및 NKp46), 살해세포 C형 렉틴 유사 수용체(NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR(이는 항체 의존성 세포 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체(예를 들어, 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 살해세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)(KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137(41BB)에 대한 이중특이적 NK세포 인게이저(BiKE) 또는 삼중특이적 NK세포 인게이저(TriKE)(예를 들어, Fc를 갖지 않음) 또는 이중특이적 항체(예를 들어, Fc를 가짐)와 조합된다. 필요에 따라, 항-CD16 결합 이중특이적 분자는 Fc를 가질 수도 있고 갖지 않을 수도 있다. 공동 투여될 수 있는 예시적인 이중특이적 NK 세포 인게이저는 CD16과 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 HIV 관련 항원을 표적으로 한다. BiKE 및 TriKE는 예를 들어 문헌[Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346]; [Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다. 삼중특이적 NK 세포 인게이저(TRiKE)의 예는 OXS-3550, HIV-TriKE, 및 CD16-IL-15-B7H3 TriKe를 포함한다.
인돌아민-피롤-2,3-디옥시게나아제(IDO1) 저해제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620)의 저해제와 조합된다. IDO1 저해제의 예는 비제한적으로 BLV-0801, 에파카도스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919 기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, BMS-986205 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916을 포함한다.
톨 유사 수용체(TLR) 작용제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 톨 유사 수용체(TLR)의 작용제, 예를 들어, TLR1(NCBI 유전자 번호 7096), TLR2(NCBI 유전자 번호 7097), TLR3(NCBI 유전자 번호 7098), TLR4(NCBI 유전자 번호 7099), TLR5(NCBI 유전자 번호 7100), TLR6(NCBI 유전자 번호 10333), TLR7(NCBI 유전자 번호 51284), TLR8(NCBI 유전자 번호 51311), TLR9(NCBI 유전자 번호 54106), 및/또는 TLR10(NCBI 유전자 번호 81793)의 작용제와 조합된다. 공동 투여될 수 있는 TLR7 작용제의 예는 비제한적으로 AL-034, DSP-0509, GS-9620(베사톨리모드), 베사톨리모드 유사체, LHC-165, TMX-101(이미퀴모드), GSK-2245035, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, 및 미국 특허출원공개 US 20100143301호(Gilead Sciences), US 20110098248호(Gilead Sciences), US 20090047249호(Gilead Sciences), US 20140045849호(Janssen), US 20140073642호(Janssen), 국제공개 WO 2014/056953호(Janssen), WO 2014/076221호(Janssen), WO 2014/128189호(Janssen), 미국 특허출원공개 US 20140350031호(Janssen), 국제공개 WO 2014/023813호(Janssen), 미국 특허출원공개 US 20080234251호(Array Biopharma), US 20080306050호(Array Biopharma), US 20100029585호(Ventirx Pharma), US 20110092485호(Ventirx Pharma), US 20110118235호(Ventirx Pharma), US 20120082658호(Ventirx Pharma), US 20120219615호(Ventirx Pharma), US 20140066432호(Ventirx Pharma), US 20140088085호(Ventirx Pharma), US 20140275167호(Novira Therapeutics) 및 US 20130251673호(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물을 포함한다. TLR7/TLR8 작용제는 NKTR-262, 텔라톨리모드, 및 BDB-001을 포함한다. TLR8 작용제는 비제한적으로 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, 및 미국 특허출원공개 US 20140045849호(Janssen), US 20140073642호(Janssen), 국제공개 WO 2014/056953호(Janssen), WO 2014/076221호(Janssen), WO 2014/128189호(Janssen), 미국 특허출원공개 US 20140350031호(Janssen), 국제공개 WO 2014/023813호(Janssen), 미국 특허출원공개 US 20080234251호(Array Biopharma), US 20080306050호(Array Biopharma), US 20100029585호(Ventirx Pharma), US 20110092485호(Ventirx Pharma), US 20110118235호(Ventirx Pharma), US 20120082658호(Ventirx Pharma), US 20120219615호(Ventirx Pharma), US 20140066432호(Ventirx Pharma), US 20140088085호(Ventirx Pharma), US 20140275167호(Novira Therapeutics) 및 US 20130251673호(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물을 포함한다. TLR9 작용제는 비제한적으로 AST-008, 코비톨리모드, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, S-540956, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레피톨리모드(MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, 틸소톨리모드 및 PUL-042를 포함한다. TLR3 작용제의 예는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1을 포함한다. TLR4 작용제는 G-100 및 GSK-1795091을 포함한다.
CDK 저해제 또는 길항제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 CDK의 저해제 또는 길항제와 조합된다. 일부 실시형태에서, CDK 저해제 또는 길항제는 VS2-370으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
STING 작용제, RIG-I 및 NOD2 조절제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 인터페론 유전자 자극제(STING)와 조합된다. 일부 실시형태에서, STING 수용체 작용제 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, STING 작용제(잠복 HIV), 5,6-디메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 시클릭 GAMP(cGAMP) 및 시클릭 디-AMP로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 RIG-I 조절제, 예컨대 RGT-100, 또는 NOD2 조절제, 예컨대 SB-9200, 및 IR-103와 조합된다.
LAG-3 및 TIM-3 저해제
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 항-TIM-3 항체, 예컨대 TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390와 조합된다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 항 LAG-3(림프구-활성화) 항체, 예컨대 렐라틀리맙(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385와 조합된다.
인터류킨 작용제
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 인터류킨 작용제, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12 작용제와 조합되고; IL-2 작용제의 예, 예컨대 프로류킨(알데스류킨, IL-2); BC-IL(Cel-Sci), PEG화 IL-2(예를 들어, NKTR-214); IL-2의 변형된 변이체(예를 들어, THOR-707), 벰페그알데스류킨, AIC-284, ALKS-4230, CUI-101, Neo-2/15; IL-15 작용제의 예, 예컨대 ALT-803, NKTR-255, 및 hetIL-15, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, NIZ-985, SO-C101, IL-15 신토린(PEG화 IL-15), P-22339, 및 IL-15 -PD-1 융합 단백질 N-809이며; IL-7의 예로는 CYT-107을 포함한다.
본 개시내용의 작용제와 조합될 수 있는 추가의 면역 기반 치료제의 예는 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; PEG화된 인터페론 알파; 인터페론 감마; FLT3 작용제, 예컨대 CDX-301 및 GS-3583; 게폰; 노름페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, RPI-MN을 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제
PI3K 저해제의 예는 이델라리십, 알펠리십, 부파르리십, CAI 오로테이트, 코판리십, 두벨리십, 게다톨리십, 네라티닙, 파눌리십, 페리포신, 픽틸리십, 필라랄리십, 푸퀴티닙 메실레이트, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, 소놀리십, 타셀리십, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765, 및 ZSTK-474를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
알파-4/베타-7 길항제
인테그린 알파-4/베타-7 길항제의 예는 PTG-100, TRK-170, 아브릴루맙, 에트롤리주맙, 카로테그라스트 메틸, 및 베돌리주맙을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HIV 표적화 항체
HIV 항체, 이중특이적 항체, 및 "항체 유사" 치료용 단백질의 예는 DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, bNAb(광범위 중화 HIV-1 항체), TMB-360, 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적으로 하는 것, HIV를 표적으로 하는 항체 동원 분자, 항-CD63 모노클로날 항체, 항-GB 바이러스 C 항체, 항-GP120/CD4, gp120 이중특이적 모노클로날 항체, CCR5 이중특이적 항체, 항-Nef 단일 도메인 항체, 항-Rev 항체, 낙타 유래 항-CD18 항체, 낙타 유래 항-ICAM-1 항체, DCVax-001, gp140 표적화된 항체, gp41-기반 HIV 치료용 항체, 인간 재조합 mAb(PGT-121), PGT121.414.LS, 이발리주맙, 이발리주맙(2세대), Immuglo, MB-66, KLIC 표적화 클론 3 인간 모노클로날 항체(HIV 감염), GS-9721, BG-HIV, VRC-HIVMAB091-00-AB를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다양한 bNAb가 사용될 수 있다. 예는 항체 12A12, 12A21, NIH45-46, bANC131, 8ANC134, IB2530, INC9, 8ANC195. 8ANC196, 10-259, 10-303, 10-410, 10- 847, 10-996, 10-1074, 10-1121, 10-1130, 10-1146, 10-1341, 10-1369, 및 10-1074GM을 비롯하여, 미국특허 제8,673,307호, 제9,493,549호, 제9,783,594호, 국제공개 WO 2014/063059호, WO 2012/158948호, WO 2015/117008호, 및 국제출원 PCT/US 2015/41272호, 및 국제공개 WO 2017/096221호에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 추가의 예는 문헌[Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)], [Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)], [Scheid, et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011)], [Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009)], [Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)], [Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)]에 기재된 것, 예컨대 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E81(이들 모두는 gp41의 MPER에 결합함); PG9, PG16, CH01-04(이들 모두는 V1V2-글리칸에 결합함), 2G12(이는 글리칸의 외부 도메인에 결합함); b12, HJ16, CH103-106, VRC01-03, VRC-PG04, 04b, VRC-CH30-34, 3BNC62, 3BNC89, 3BNC91, 3BNC95, 3BNC104, 3BNC176, 및 8ANC131(이들 모두는 CD4 결합 부위에 결합함)을 포함한다.
병용 요법에서 제2 치료제로 사용될 수 있는 추가의 광범위한 중화 항체는 예를 들어 미국 특허 제8,673,307호; 제9,493,549호; 제9,783,594호; 및 국제공개 WO 2012/154312호; WO 2012/158948호; WO 2013/086533호; WO 2013/142324호; WO 2014/063059호; WO 2014/089152호, WO 2015/048462호; WO 2015/103549호; WO 2015/117008호; WO 2016/014484호; WO 2016/154003호; WO 2016/196975호; WO 2016/149710호; WO 2017/096221호; WO 2017/133639호; WO 2017/133640호에 기재되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위해 전체적으로 본원에 참고로 포함된다. 추가의 예는 문헌[Sajadi, et al., Cell. (2018) 173(7):1783-1795]; [Sajadi, et al., J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64]; [Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)], [Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)], [Scheid, et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011)], [Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009)], [Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)], [Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)]에 기재된 것, 예컨대 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, DH511.11P, 7b2, 10-1074, 및 LN01(이들 모두는 gp41의 MPER에 결합함)을 포함한다.
추가 항체의 예는 바비툭시맙, UB-421, BF520.1, BiIA-SG, CH01, CH59, C2F5, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, CAP256V2LS, 3BNC117, 3BNC117-LS, 3BNC60, DH270.1, DH270.6, D1D2, 10-1074-LS, Cl3hmAb, GS-9722(엘리포비맙), DH411-2, BG18, GS-9721, GS-9723, PGT145, PGT121, PGT-121.60, PGT-121.66, PGT122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-151, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-128, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, MDX010(이필리무맙), DH511, DH511-2, N6, N6LS, N49P6, N49P7, N49P7.1, N49P9, N49P11, N60P1.1, N60P25.1, N60P2.1, N60P31.1, N60P22, NIH 45-46, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGDM1400, PGDM12, PGDM21, PCDN-33A, 2Dm2m, 4Dm2m, 6Dm2m, PGDM1400, MDX010(이필리무맙), VRC01, VRC-01-LS, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, VRC07-523LS, VRC24, VRC41.01, 10E8VLS, 3810109, 10E8v4, IMC-HIV, iMab㎥6, eCD4-Ig, IOMA, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, P2G12, VRC07, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, VRC29.03, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, ACS202, VRC34 및 VRC34.01, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2 및 LN01을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HIV 이중특이적 및 삼중특이적 항체의 예는 MGD014, B12BiTe, BiIA-SG, TMB-이중특이적, SAR-441236, VRC-01/PGDM-1400/10E8v4, 10E8.4/iMab, 10E8v4/PGT121-VRC01을 포함한다.
생체내 전달된 bNAb의 예는 AAV8-VRC07; 항-HIV 항체 VRC01을 인코딩하는 mRNA; 및 3BNC117을 인코딩하는 조작된 B-세포(문헌[Hartweger et al, J. Exp. Med. 2019, 1301])를 포함한다.
약동학적 인핸서
약동학적 인핸서의 예는 코비시스타트 및 리토나비어를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가 치료제
추가 치료제의 예는 국제공개 WO 2004/096286호(Gilead Sciences), WO 2006/015261호(Gilead Sciences), WO 2006/110157호(Gilead Sciences), WO 2012/003497호(Gilead Sciences), WO 2012/003498호(Gilead Sciences), WO 2012/145728호(Gilead Sciences), WO 2013/006738호(Gilead Sciences), WO 2013/159064호(Gilead Sciences), WO 2014/100323호(Gilead Sciences), 미국 특허출원공개 US 2013/0165489호(University of Pennsylvania), US 2014/0221378호(Japan Tobacco), US 2014/0221380호(Japan Tobacco), 국제공개 WO 2009/062285호(Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034호(Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792호(Pharma Resources), 미국 특허출원공개 US 20140221356호(Gilead Sciences), US 20100143301호(Gilead Sciences) 및 국제공개 WO 2013/091096호(Boehringer Ingelheim)에 개시된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HIV 백신
HIV 백신의 예는 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, HIV MAG DNA 백신, CD4-유래 펩티드 백신, 백신 조합, 아데노바이러스 벡터 백신(아데노바이러스 벡터, 예컨대 Ad5, Ad26, 또는 Ad35), 유인원 아데노바이러스(침팬지, 고릴라, 레수스, 즉, rhAd), 아데노-관련 바이러스 벡터 백신, 침팬지 아데노바이러스 백신(예를 들어, ChAdOX1, ChAd68, ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd157, Pan5, Pan6, Pan7, Pan9), 콕사키바이러스 기반의 백신, 장관계 바이러스 기반의 백신, 고릴라 아데노바이러스 백신, 렌티바이러스 벡터 기반의 백신, 아레나바이러스 백신(예컨대 LCMV, 피친데), 바이-세그먼트화 또는 트리-세그먼트화 아레나바이러스 기반의 백신, 삼량체-기반 HIV-1 백신, 홍역 바이러스 기반의 백신, 플라비바이러스 벡터 기반의 백신, 담배 모자이크 바이러스 벡터 기반의 백신, 바리셀라-조스터 바이러스 기반의 백신, 인간 파라인플루엔자 바이러스 3(PIV3) 기반의 백신, 폭스바이러스 기반의 백신(변형된 백시니아 바이러스 앙카라(MVA), 오르토폭스바이러스-유래 NYVAC, 및 아비폭스바이러스-유래 ALVAC(카나리폭스 바이러스) 균주); 계두바이러스 기반 백신, 랍도바이러스 기반 백신, 예컨대 VSV 및 마라바바이러스; 재조합 인간 CMV(rhCMV) 기반 백신, 알파바이러스 기반 백신, 예컨대 셈리키 삼림 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염바이러스 및 신드비스바이러스; (문헌[Lauer, Clinical and Vaccine Immunology, 2017, DOI: 10.1128/CVI.00298-16] 참조); LNP 제형화된 mRNA 기반 치료용 백신; LNP 제형화된 자가 복제 RNA/자가 증폭 RNA 백신을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
백신의 예는 하기를 포함한다: AAVLP-HIV 백신, 항-CD40.Env-gp140 백신, Ad4-EnvC150, BG505 SOSIP.664 gp140 면역증강 백신, BG505 SOSIP.GT1.1 gp140 면역증강 백신, ChAdOx1.tHIVconsv1 백신, CMV-MVA 트리플렉스 백신, ChAdOx1.HTI, Chimigen HIV 백신, ConM SOSIP.v7 gp140, rgp120(AIDSVAX), ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144), 단량체성 gp120 HIV-1 아형 C 백신, MPER-656 리포좀 서브유닛 백신, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001(CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 멀티클레이드 DNA 재조합 아데노바이러스-5(rAd5), rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, Pennvax-G, Pennvax-GP, Pennvax-G/MVA-CMDR, HIV-TriMix-mRNA 백신, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 면역증강 백신, TatImmune, GTU-multiHIV(FIT-06), ChAdV63.HIVconsv, gp140[delta]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-EnvF, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, 에피토프-기반 HIV 백신을 유도하는 N123-VRC-34.01, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, GOVX-C55, TVI-HIV-1, Ad-4(Ad4-env 클레이드 C+Ad4-mGag), Paxvax, EN41-UGR7C, EN41-FPA2, ENOB-HV-11, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, MagaVax, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, SCaVII를 발현하는 DNA 및 Sev 벡터 백신, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, Ad26.Mod.HIV + MVA 모자이크 백신 + gp140, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, VIR-1111, IHV-001, 및 바이러스-유사 입자 백신, 예컨대 가성비리온 백신, CombiVICHvac, LFn-p24 B/C 융합 백신, GTU-기반 DNA 백신, HIV gag/pol/nef/env DNA 백신, 항-TAT HIV 백신, 콘쥬게이트 폴리펩티드 백신, 수지상-세포 백신(예컨대, 더마비어), gag-기반 DNA 백신, GI-2010, gp41 HIV-1 백신, HIV 백신(PIKA 보조제), i-key/MHC 클래스 II 에피토프 하이브리드 펩티드 백신, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, 멀티클레이드 Env 백신, MVA 백신, Pennvax-GP, pp71-결핍 HCMV 벡터 HIV gag 백신, rgp160 HIV 백신, RNActive HIV 백신, SCB-703, Tat Oyi 백신, TBC-M4, UBI HIV gp120, Vacc-4x + 로미뎁신, 변이체 gp120 폴리펩티드 백신, rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, DNA.HTI 및 MVA.HTI, VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP, INO-6145, JNJ-9220, gp145 C.6980; eOD-GT8 60량체 기반의 백신, PD-201401, env(A, B, C, A/E)/gag(C) DNA 백신, gp120(A, B, C, A/E) 단백질 백신, PDPHV-201401, Ad4-EnvCN54, EnvSeq-1 Envs HIV-1 백신(GLA-SE 면역증강), HIV p24gag 프라임-부스트 플라스미드 DNA 백신, HIV-1 iglb12 중화 VRC-01 항체-자극 항-CD4 백신, 아레나바이러스 벡터-기반 백신(Vaxwave, TheraT), MVA-BN HIV-1 백신 치료법, UBI HIV gp120, mRNA 기반의 예방 백신, VPI-211, 및 TBL-1203HI.
산아제한(피임) 병용 요법
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 산아제한 또는 피임제 요법과 조합된다. 본 개시내용의 작용제와 조합될 수 있는 산아제한(피임제)에 사용되는 치료제는 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노렐게스트로민, 노레틴드론, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비어, 코비시스타트, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비어 알라펜아미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비어 알라펜아미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비어 알라펜아미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비어); 빅타비(빅테그라비어 + 엠트리시타빈 + 테노포비어 알라펜아미드), 아데포비어; 아데포비어 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비어; 테노포비어 알라펜아미드 및 엘비테그라비어; 테노포비어 알라펜아미드 + 엘비테그라비어(직장용 제형, HIV 감염); 테노포비어 디소프록실; 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 테노포비어 알라펜아미드; 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트; TRIUMEQ®(돌루테그라비어, 아바카비어 및 라미부딘); 돌루테그라비어, 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; 랄테그라비어; PEG화 랄테그라비어; 랄테그라비어 및 라미부딘; 마라비록; 테노포비어 + 엠트리시타빈 + 마라비록, 엔푸비어티드; ALUVIA®(KALETRA®; 로피나비어 및 리토나비어); COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); TRIZIVIR®(아바카비어 설페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 히드로클로라이드; 아타자나비어 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비어 및 코비시스타트; 다루나비어 및 코비시스타트; 아타자나비어; 아타자나비어 설페이트; 돌루테그라비어; 엘비테그라비어; 리토나비어; 아타자나비어 설페이트 및 리토나비어; 다루나비어; 라미부딘; 프롤라스틴; 포삼프레나비어; 포삼프레나비어 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비어; 넬피나비어 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비어; 인디나비어 설페이트; 테노포비어 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비어; 사퀴나비어 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비어; 암프레나비어; 델라비어딘; 델라비어딘 메실레이트; 라다-108(레셉톨); 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 아바카비어; 및 아바카비어 설페이트로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4가지의 추가 치료제와 조합된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 작용제, 또는 이의 약학 조성물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제 및 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제와 조합된다. 다른 구체적인 실시형태에서, 본원에 개시된 작용제, 또는 이의 약학 조성물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 및 HIV 프로테아제 저해 화합물과 조합된다. 추가의 실시형태에서, 본원에 개시된 작용제, 또는 이의 약학 조성물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 특정 실시형태에서, 본원에 개시된 작용제, 또는 이의 약학 조성물은 적어도 하나의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 인테그라아제 저해제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 작용제, 또는 이의 약학 조성물은 2가지의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제와 조합된다.
다른 실시형태에서, 본원에 개시된 작용제, 또는 이의 약학 조성물은 돌루테그라비어, 카보테그라비어, 이슬라트라비어, 다루나비어, 빅테그라비어, 엘설파비린, 릴피비린, 및 레나카파비어로부터 선택된 제1 추가 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로부터 선택된 제2 추가 치료제와 조합된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 작용제, 또는 이의 약학 조성물은 사이프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노르엘게스트로민, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트, 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가 치료제(피임제)와 조합된다.
유전자 요법 및 세포 요법
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 유전자 또는 세포 치료 요법과 조합된다. 유전자 요법 및 세포 치료 요법은 비제한적으로 유전자를 침묵시키는 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키는 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역반응을 증강시키기 위해 환자의 자체 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자의 자체 면역계를 활성화시키거나, 감염된 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된 면역세포의 주입; 세포 활성을 조절하여 감염에 대한 내인성 면역반응을 추가로 변경하기 위한 유전적 접근법을 포함한다. 세포 요법의 예는 LB-1903, ENOB-HV-01, GOVX-B01, ALDH1(LV-800, HIV 감염)을 과발현하는 HSPC, AGT103-T 및 SupT1 세포 기반 요법을 포함한다. 수지상 세포 요법의 예는 AGS-004를 포함한다. CCR5 유전자 편집제는 SB-728T를 포함한다. CCR5 유전자 저해제는 Cal-1 및 렌티바이러스 벡터 CCR5 shRNA/TRIM5알파/TAR 디코이(decoy) 형질도입된 자가 CD34 양성 조혈 전구세포(HIV 감염/HIV 관련 림프종)를 포함한다. 일부 실시형태에서, C34-CCR5/C34-CXCR4 발현 CD4 양성 T 세포는 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 병용투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 AGT-103 형질도입된 자가 T 세포 요법 또는 AAV-eCD4-Ig 유전자 요법과 공동 투여된다.
유전자 편집제
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 유전자 편집제, 예를 들어 HIV 표적화 유전자 편집제와 조합된다. 다양한 실시형태에서, 게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 복합체, 아연 핑거 뉴클레아제 복합체, TALEN 복합체, 호밍 엔도뉴클레아제 복합체 및 메가뉴클레아제 복합체로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 HIV 표적화 CRISPR/Cas9 시스템은 EBT-101을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
CAR-T 세포 요법
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현시키도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단과 공동 투여될 수 있으며, 여기서 CAR은 HIV 항원 결합 도메인을 포함한다. HIV 항원은 HIV 외피 단백질 또는 이의 일부, gp120 또는 이의 일부, gp120 상의 CD4 결합 부위, gp120 상의 CD4 유도 결합 부위, gp120 상의 N 글리칸, gp120의 V2, gp41 상의 막 근위 영역을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 이의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다. HIV CAR-T의 예는 컨버터블 CAR-T, VC-CAR-T, CMV-N6-CART, 항-CD4 CART 세포 요법, CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T 세포, 항 CD4 MicAbody 항체 + 항-MicAbody CAR T 세포 요법(iNKG2D CAR, HIV 감염), GP-120 CAR T 요법, CD4 CAR을 발현하도록 유전자 조작된 자가 조혈줄기세포 및 C46 펩티드를 포함한다.
TCR T 세포 요법
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 TCR-T 세포 집단과 조합된다. TCR-T 세포는 바이러스 감염된 세포의 표면 상에 존재하는 HIV 유래 펩티드, 예를 들어 ImmTAV를 표적화하도록 조작된 것이다.
B 세포 요법
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 광범위 중화 항체, 예컨대 3BNC117을 발현하도록 유전자 조작된 B 세포 집단과 조합된다(문헌[Hartweger et al, J. Exp. Med. 2019, 1301], [Moffett et al., Sci. Immunol. 4, eaax0644 (2019) 17 May 2019]).
본원에 개시된 화합물(예를 들어, 임의의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물)은 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 화합물 1 mg 내지 500 mg)으로 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제와 조합될 수 있다.
일 실시형태에서, 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3가지, 1 또는 2가지, 또는 1 내지 3가지)의 추가 치료제와 조합하여, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
일 실시형태에서, 키트의 추가 치료제(들)는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 침입 저해제, HIV 성숙 저해제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 복합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 호밍 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T 세포, CAR-T 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T, 자가 T 세포 요법), HIV 캡시드를 표적으로 하는 화합물, 잠복 역전제, HIV bNAb, 면역 기반 치료제, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, HIV 항체, 광범위 중화 HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라아제 A 조절제, 단백질 디설파이드 이소머라아제 저해제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 길항제, HIV 바이러스 감염 인자 저해제, TAT 단백질 저해제, HIV Nef 조절제, Hck 티로신 키나아제 조절제, 혼합 계통 키나아제-3(MLK-3) 저해제, HIV 스플라이싱 저해제, Rev 단백질 저해제, 인테그린 길항제, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, 레트로사이클린 조절제, CDK-9 저해제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가아제 저해제, 데옥시시티딘 키나아제 저해제, 사이클린 의존성 키나아제 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 이의 조합으로부터 선택된 항-HIV 제제이다.
일부 실시형태에서, 키트의 추가 치료제(들)는 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 다른 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 침입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 치료제, PI3K 저해제, HIV 항체 및 이중특이적 항체, 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 및 이의 조합으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제 및 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제를 포함한다. 다른 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 및 HIV 프로테아제 저해 화합물을 포함한다. 추가의 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제, 및 약동학적 인핸서를 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 역전사효소의 적어도 1종의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 인테그라아제 저해제, 및 약동학적 인핸서를 포함한다. 다른 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 역전사효소의 2가지의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제 및 HIV 캡시드 저해제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제 및 HIV 캡시드 저해제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 HIV 캡시드 저해제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1, 2, 3, 또는 4가지의 HIV bNAb를 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 1, 2, 3, 또는 4가지의 HIV bNAb 및 HIV 캡시드 저해제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 1, 2, 3, 또는 4가지의 HIV bNAb, HIV 캡시드 저해제, 및 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제를 포함한다.
HIV 장시간 작용형 요법
장시간 작용형 요법으로서 개발되고 있는 약물의 예는 카보테그라비어, 릴피비린, 임의의 인테그라아제 LA, VM-1500 LAI, 마라비록(LAI), 테노포비어 임플란트, 이슬라트라비어 임플란트, 도라비린, 랄테그라비어 및 장시간 작용형 돌루테그라비어를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HBV 병용 요법
특정 실시형태에서, 인간에게 본원에 기재된 조성물의 치료적 유효량을 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4가지, 1 또는 2가지, 1 내지 3가지, 또는 1 내지 4가지)의 추가 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 인간에게 본원에 기재된 조성물의 치료적 유효량을 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4가지, 1 또는 2가지, 1 내지 3가지, 또는 1 내지 4가지)의 추가 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에게 본원에 기재된 조성물의 치료적 유효량을 HBV 감염을 치료하기에 적합한 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4가지, 1 또는 2가지, 1 내지 3가지, 또는 1 내지 4가지)의 추가 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 화합물은 화학요법제, 면역조절제, 면역요법제, 치료 항체, 치료 백신, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질(예컨대, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, Fab 유도체), 항체-약물 복합체(ADC), 유전자 변형제 또는 유전자 편집제(예컨대, CRISPR Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 호밍 엔도뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법, 예컨대 CAR-T(키메라 항원 수용체 T 세포), 및 TCR-T(조작된 T 세포 수용체) 작용제 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상과 함께 사용되거나 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제(들)는 HBV 병용 약물, HBV 백신, HBV 폴리머라아제 저해제, HBV 캡시드 조절제, TLR7, TLR8, 및 TLR9의 작용제, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, 인터페론 알파 수용체 리간드, 인터페론 알파, 인터페론 람다, 히알루로니다아제 저해제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제, HBV X 단백질(HBx) 저해제, 시클로필린 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 DNA 유도 RNA 간섭(ddRNAi), 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제, HBV E 항원(HBeAg) 저해제, 공유결합 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 저해제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, HBV 항체, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HBV 항원 또는 펩티드를 표적으로 하는 키메릭 T 세포 수용체, CAR-T 세포 요법, 티모신 작용제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, 인돌아민-2,3-디옥시게나아제(IDO1) 경로 저해제, 항-OX40, 항-CD40, 항-CD160, HBV 유전자 에디터, PAPD5/PAPD7 저해제, ZCCHC14 저해제, 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 저해제, 후성적 조절제, 3차 림포이드 응집물의 유도제, IAP/XIAP 길항제, 핵산 중합체(예를 들어, NAP 및 STOPS), 지질 대사 또는 수송 조절제, 아르기나아제 저해제, 및 HBV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제(들)는 아데포비어, 엔테카비어, 텔비부딘, 라미부딘, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제(들)는 아데포비어, 엔테카비어, 텔비부딘, 라미부딘, 및 레나카파비어로부터 선택된다.
HBV 병용 약물
HBV 치료용 병용 약물의 예는 TRUVADA®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); ABX-203, 라미부딘, 및 PEG-IFN-알파; ABX-203 아데포비어, 및 PEG-IFN알파; 및 INO-1800(INO-9112 및 RG7944)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다른 HBV 약물
HBV 치료용 다른 약물의 예는 알파-히드록시트로폴론, 암독소비어, 베타-히드록시사이토신 뉴클레오시드, AL-034, CCC-0975, 엘부시타빈, 에제티미브, 시클로스포린 A, 겐티오피크린(겐티오피크로시드), JNJ-56136379, 니타족사니드, 비리나판트, NJK14047, NOV-205(몰릭산, BAM-205), 올리고티드, 미보틸레이트, 페론, GST-HG-131, 레바미솔, Ka Shu Ning, 알로페론, WS-007, Y-101(Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, 올레아놀산, HepB-nRNA, cTP-5(rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai(Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, 피크로시드, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, 환원된 글루타티온, RO-6864018, RG-7834, UB-551, 및 ZH-2N, 및 미국 특허출원공개 US 20150210682호(Roche), US 2016/0122344호(Roche), 국제공개 WO 2015173164호, WO 2016023877호, 미국 특허출원공개 US 2015252057A호(Roche), 국제공개 WO 16128335A1호(Roche), WO 16120186A1호(Roche), 미국 특허출원공개 US 2016237090A호(Roche), 국제공개 WO 16107833A1호(Roche), WO 16107832A1호(Roche), 미국 특허출원공개 US 2016176899A호(Roche), 국제공개 WO 16102438A1호(Roche), WO 16012470A1호(Roche), 미국 특허출원공개 US 2016220586A호(Roche), 및 US 2015031687A호(Roche)에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HBV 백신
HBV 백신은 예방 백신과 치료 백신 둘 모두를 포함한다. HBV 예방 백신의 예는 백셀리스, 헥사심, 헤플리사브, 모스퀴릭스, DTwP-HBV 백신, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M(LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-IPV 백신, 헤베르펜타 L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, 테트라베이, B형 간염 예방 백신(Advax Super D), 헤파트롤-07, GSK-223192A, ENGERIX B®, 재조합 B형 간염 백신(근육내, Kangtai Biological Products), 재조합 B형 간염 백신(Hansenual polymorpha yeast, 근육내, Hualan Biological Engineering), 재조합 B형 간염 표면 항원 백신, 빔뮤겐, 유포라박, 유트라박, 안릭스-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, 인판릭스-DTaP-IPV-Hep B-Hib, 펜타비오 박신 DTP-HB-Hib, 콤박 4, 트윈릭스, 유박스-B, 트리탄릭스 HB, 인판릭스 Hep B, 콤박스, DTP-Hib-HBV 백신, DTP-HBV 백신, Yi Tai, 헤베르비오박 HB, 트리박 HB, 게르박스, DTwP-Hep B-Hib 백신, 빌리베, 헤파박스-진, SUPERVAX, 콤박5, 샨박-B, 헤브술린, 레콤비박스 HB, 레박 B mcf, 레박 B+, 펜드릭스, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan5, Shan6, rhHBsAG 백신, HBI 5가 백신, LBVD, 인판릭스 HeXa, 및 DTaP-rHB-Hib 백신을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HBV 치료 백신의 예는 HBsAG-HBIG 복합체, ARB-1598, Bio-Hep-B, 나스박, abi-HB(정맥내), ABX-203, 테트라베이, GX-110E, GS-4774, 펩티드 백신(엡실론 PA-44), 헤파트롤-07, 나스박(NASTERAP), IMP-321, 베박, 레박 B mcf, 레박 B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, 알트라HepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/항원 백신, 메가-CD40L 보조 백신, HepB-v, RG7944(INO-1800), 재조합 VLP 기반 치료 백신(HBV 감염, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910, AdTG-18202, 크론박-B, TG-1050, 및 Lm HBV를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HBV DNA 폴리머라아제 저해제
HBV DNA 폴리머라아제 저해제의 예는 아데포비어(HEPSERA®), 엠트리시타빈(EMTRIVA®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(VIREAD®), 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 테노포비어 디피복실, 테노포비어 디피복실 푸마레이트, 테노포비어 옥타데실옥시에틸 에스테르, CMX-157, 베시포비어, 엔테카비어(BARACLUDE®), 엔테카비어 말레에이트, 텔비부딘(TYZEKA®), 필로시클로비어, 프라데포비어, 클레부딘, 리바비린, 라미부딘(EPIVIR-HBV®), 포스파지드, 팜시클로비어, 푸솔린, 메타카비어, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, 테노포비어 디소프록실 아스파르테이트, 테노포비어 디소프록실 오로테이트, 및 HS-10234를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
면역조절제
면역조절제의 예는 린타톨리모드, 이미돌 히드로클로라이드, 인가론, 더마비어, 플라퀘닐(히드록시클로로퀸), 프로류킨, 히드록시우레아, 마이코페놀레이트 모페틸(MPA) 및 이의 에스테르 유도체인 마이코페놀레이트 모페틸(MMF), JNJ-440, WF-10, AB-452, 리바비린, IL-12, INO-9112, 중합체 폴리에틸렌이민(PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, CRV-431, JNJ-0535, TG-1050, ABI-H2158, BMS-936559, GS-9688, RO-7011785, RG-7854, AB-506, RO-6871765, AIC-649, 및 IR-103을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
톨 유사 수용체(TLR) 조절제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 톨 유사 수용체(TLR)의 작용제, 예를 들어, TLR1(NCBI 유전자 번호 7096), TLR2(NCBI 유전자 번호 7097), TLR3(NCBI 유전자 번호 7098), TLR4(NCBI 유전자 번호 7099), TLR5(NCBI 유전자 번호 7100), TLR6(NCBI 유전자 번호 10333), TLR7(NCBI 유전자 번호 51284), TLR8(NCBI 유전자 번호 51311), TLR9(NCBI 유전자 번호 54106), 및/또는 TLR10(NCBI 유전자 번호 81793)의 작용제와 조합된다. 공동 투여될 수 있는 TLR7 작용제의 예는 비제한적으로 AL-034, DSP-0509, GS-9620(베사톨리모드), 베사톨리모드 유사체, LHC-165, TMX-101(이미퀴모드), GSK-2245035, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, 및 미국 특허출원공개 US 20100143301호(Gilead Sciences), US 20110098248호(Gilead Sciences), US 20090047249호(Gilead Sciences), US 20140045849호(Janssen), US 20140073642호(Janssen), 국제공개 WO 2014/056953호(Janssen), WO 2014/076221호(Janssen), WO 2014/128189호(Janssen), 미국 특허출원공개 US 20140350031호(Janssen), 국제공개 WO 2014/023813호(Janssen), 미국 특허출원공개 US 20080234251호(Array Biopharma), US 20080306050호(Array Biopharma), US 20100029585호(Ventirx Pharma), US 20110092485호(Ventirx Pharma), US 20110118235호(Ventirx Pharma), US 20120082658호(Ventirx Pharma), US 20120219615호(Ventirx Pharma), US 20140066432호(Ventirx Pharma), US 20140088085호(Ventirx Pharma), US 20140275167호(Novira Therapeutics) 및 US 20130251673호(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물을 포함한다. 공동 투여될 수 있는 TLR7/TLR8 작용제는 NKTR-262, 텔라톨리모드 및 BDB-001이다. 공동 투여될 수 있는 TLR8 작용제의 예는 비제한적으로 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, 및 미국 특허출원공개 US 20140045849호(Janssen), US 20140073642호(Janssen), 국제공개 WO 2014/056953호(Janssen), WO 2014/076221호(Janssen), WO 2014/128189호(Janssen), 미국 특허출원공개 US 20140350031호(Janssen), 국제공개 WO 2014/023813호(Janssen), 미국 특허출원공개 US 20080234251호(Array Biopharma), US 20080306050호(Array Biopharma), US 20100029585호(Ventirx Pharma), US 20110092485호(Ventirx Pharma), US 20110118235호(Ventirx Pharma), US 20120082658호(Ventirx Pharma), US 20120219615호(Ventirx Pharma), US 20140066432호(Ventirx Pharma), US 20140088085호(Ventirx Pharma), US 20140275167호(Novira Therapeutics) 및 US 20130251673호(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물을 포함한다. 공동 투여될 수 있는 예시적인 TLR9 작용제는 비제한적으로 AST-008, 코비톨리모드, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, S-540956, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레피톨리모드(MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, 틸소톨리모드 및 PUL-042를 포함한다. TLR3 작용제의 예는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1을 포함한다. TLR4의 예는 G-100, 및 GSK-1795091 인터페론 알파 수용체 리간드를 포함한다.
인터페론 알파 수용체 리간드의 예는 인터페론 알파-2b(INTRON A®), 페그인터페론 알파-2a(PEGASYS®), 페그인터페론 알파-1b, 인터페론 알파 1b(HAPGEN®), 벨도나, 인프라듀어, 로페론-A, YPEG-인터페론 알파-2a(YPEG-rhIFN알파-2a), P-1101, 알제론, 알파로나, 인가론(Ingaron, 인터페론 감마), rSIFN-co(재조합 초복합 인터페론), Y페그인터페론 알파-2b(YPEG-rhIFN알파-2b), MOR-22, 페그인터페론 알파-2b(PEG-INTRON®), 바이오페론, 노바페론, 인뮤태그(인페론), MULTIFERON®, 인터페론 알파-n1(HUMOFERON®), 인터페론 베타-1a(AVONEX®), 샤페론, 인터페론 알파-2b(Axxo), 알파페론, 인터페론 알파-2b(BioGeneric Pharma), 인터페론-알파 2(CJ), 라페로눔, VIPEG, BLAUFERON-A, BLAUFERON-B, 인터맥스 알파, 레알디론, 란스티온, 페가페론, PDferon-B, 인터페론 알파-2b(IFN, Laboratorios Bioprofarma), 알파인터페론 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, PegiHep, 인터페론 알파 2b(지두스-카딜라), 인터페론 알파 2a, 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 인터페론 알파-2b(Amega), 인터페론 알파-2b(Virchow), 로페그인터페론 알파-2b, rHSA-IFN 알파-2a(재조합 인간 혈청 알부민 인터페론 알파 2a 융합 단백질), rHSA-IFN 알파 2b, 재조합 인간 인터페론 알파-(1b, 2a, 2b), 페그인터페론 알파-2b(Amega), 페그인터페론 알파-2a, 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b(Changchun Institute of Biological Products), 안터페론, 샨페론, 레이페론, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, 푸캉타이, 페그스타트, rHSA-IFN 알파-2b, SFR-9216 및 인테라포(Interapa)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
히알루로니다아제 저해제
히알루로니다아제 저해제의 예는 아스토드리머를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제
HBsAg 저해제의 예는 HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 및 REP-006, 및 REP-9AC′를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HBsAg 분비 저해제의 예는 BM601을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4) 저해제
세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4) 저해제의 예는 AGEN-2041, AGEN-1884, 이필루미맙, 벨라타셉트, PSI-001, PRS-010, Probody mAbs, 트레멜리무맙 및 JHL-1155를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
시클로필린 저해제
시클로필린 저해제의 예는 CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175, 및 미국특허 제8513184호(Gilead Sciences), 미국 특허출원공개 US 20140030221호(Gilead Sciences), US 20130344030호(Gilead Sciences), 및 US 20130344029호(Gilead Sciences)에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HBV 바이러스 침입 저해제
HBV 바이러스 침입 저해제의 예는 Myrcludex B를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
안티센스 올리고뉴클레오티드
바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 예는 ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, 및 RG-6004를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 표적화 숙주 인자, 예컨대 PD-L1이 또한 알려져 있다.
짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 ddRNAi
siRNA의 예는 TKM-HBV(TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, 및 ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
DNA-유도 RNA 간섭(ddRNAi)의 예는 BB-HB-331을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
엔도뉴클레아제 조절제
엔도뉴클레아제 조절제의 예는 PGN-514를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제
리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제의 예는 트리미독스를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HBV E 항원 저해제
HBV E 항원(HBeAg) 저해제의 예는 워고닌을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
공유 결합된 환상 DNA(cccDNA) 저해제
cccDNA 저해제의 예는 BSBI-25 및 CHR-101을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
파르네소이드 X 수용체 작용제
파르네소이드 x 수용체 작용제의 예는 EYP-001, 실로펙소르, EDP-305, MET-409, 트로피펙소르, AKN-083, RDX-023, BWD-100, LMB-763, INV-3, NTX-023-1, EP-024297 및 GS-8670을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HBV 항체
B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체의 예는 GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV 헤파불린 SN, 완전 인간 모노클로날 항체 요법(B형 간염 바이러스 감염, Humabs BioMed), 및 항-HBsAg(소, 중, 대)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체를 포함한 HBV 항체의 예는 주텍트라, Shang Sheng Gan Di, 우만 빅(B형 간염 과면역), Omri-Hep-B, Nabi-HB, 헤파텍트 CP, 헤파감 B, 이간티베, 니울리바, CT-P24, B형 간염 면역글로불린(정맥내, pH4, HBV 감염, Shanghai RAAS Blood Products), 및 포벱타(BT-088)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
완전 인간 모노클로날 항체는 HBC-34를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
CCR2 케모카인 길항제
CCR2 케모카인 길항제의 예는 프로파게르마늄을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
티모신 작용제
티모신 작용제의 예는 티말파신, 재조합 티모신 알파 1(GeneScience)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
사이토카인
사이토카인의 예는 인터페론 알파, 인터페론 람다, 재조합 IL-7, CYT-107, 인터류킨-2(IL-2, Immunex), 재조합 인간 인터류킨-2(Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24, 셀모류킨 및 CD4, CD8, 또는 IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, 및 IL-21을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 B 세포-표적화된 사이토카인을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
핵단백질 조절제
핵단백질 조절제는 HBV 코어 또는 캡시드 단백질 저해제 중 어느 하나일 수 있다. 핵단백질 조절제의 예는 GS-4882, AB-423, AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, AL-3778, BAY 41-4109, 모르포티아딘 메실레이트, ARB-168786, ARB-880, JNJ-379, RG-7907, HEC-72702, AB-506, ABI-H0731, JNJ-440, ABI-H2158 및 DVR-23을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
캡시드 저해제의 예는 미국 특허출원공개 US 20140275167호(Novira Therapeutics), US 20130251673호(Novira Therapeutics), US 20140343032호(Roche), 국제공개 WO 2014037480호(Roche), 미국 특허출원공개 US 20130267517호(Roche), WO 2014131847호(Janssen), WO 2014033176호(Janssen), 국제공개 WO 2014033170호(Janssen), WO 2014033167호(Janssen), WO 2015/059212호(Janssen), WO 2015118057호(Janssen), WO 2015011281호(Janssen), WO 2014184365호(Janssen), WO 2014184350호(Janssen), WO 2014161888호(Janssen), WO 2013096744호(Novira), 미국 특허출원공개 US 20150225355호(Novira), US 20140178337호(Novira), US 20150315159호(Novira), US 20150197533호(Novira), US 20150274652호(Novira), US 20150259324호(Novira), US 20150132258호(Novira), 미국특허 제9181288호(Novira), 국제공개 WO 2014184350호(Janssen), WO 2013144129호(Roche), WO 2017198744호(Roche), 미국 특허출원공개 US 20170334882호(Novira), US 20170334898호(Roche), 국제공개 WO 2017202798호(Roche), WO 2017214395호(Enanta), WO 2018001944호(Roche), WO 2018001952호(Roche), WO 2018005881호(Novira), WO 2018005883호(Novira), WO 2018011100호(Roche), WO 2018011160호(Roche), WO 2018011162호(Roche), WO 2018011163(Roche), WO 2018036941(Roche), WO 2018043747호(Kyoto Univ), 미국 특허출원공개 US 20180065929호(Janssen), 국제공개 WO 2016168619호(Indiana University), WO 2016195982호(The Penn State Foundation), WO 2017001655호(Janssen), WO 2017048950호(Assembly Biosciences), WO 2017048954호(Assembly Biosciences), WO 2017048962호(Assembly Biosciences), 미국 특허출원공개 US 20170121328호(Novira), US 20170121329호(Novira)에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
전사 저해제의 예는 국제공개 WO 2017013046호(Roche), WO 2017016960호(Roche), WO 2017017042호(Roche), WO 2017017043호(Roche), WO 2017061466호(Toyoma chemicals), WO 2016177655호(Roche), WO 2016161268호(Enanta), WO 2017001853호(Redex Pharma), WO 2017211791호(Roche), WO 2017216685호(Novartis), WO 2017216686호(Novartis), WO 2018019297호(Gin㎏o Pharma), WO 2018022282호(Newave Pharma), 미국 특허출원공개 US 20180030053호(Novartis), 국제공개 WO 2018045911호(Zhejiang Pharma)에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
레티노산 유도성 유전자 1 자극제
레티노산 유도성 유전자 1 자극제의 예는 SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198, ORI-7170, 및 RGT-100을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
NOD2 자극제
NOD2의 자극제의 예는 SB-9200을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제
PI3K 저해제의 예는 이델라리십, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, 부파르리십, CDZ-173, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, IPI-549, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, ME-401, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, 필라랄리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소놀리십, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, 테날리십, 복스탈리십, 및 CLR-1401을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
인돌아민-2,3-디옥시게나아제(IDO1) 경로 저해제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620)의 저해제와 조합된다. IDO1 저해제의 예는 비제한적으로 BLV-0801, 에파카도스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919 기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, BMS-986205 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916을 포함한다.
재조합 티모신 알파-1
재조합 티모신 알파-1의 예는 NL-004 및 PEG화 티모신 알파-1을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
브루톤 티로신 키나아제(BTK) 저해제
BTK 저해제의 예는 ABBV-105, 아칼라브루티닙(ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, 다사티닙, 이브루티닙, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, 스페브루티닙, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, 및 미국 특허출원공개 US 20140330015호(Ono Pharmaceutical), US 20130079327호(Ono Pharmaceutical), 및 US 20130217880호(Ono Pharmaceutical)에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
KDM 저해제
KDM5 저해제의 예는 국제공개 WO 2016057924호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), 미국 특허출원공개 US 20140275092호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US 20140371195호(Epitherapeutics) 및 US 20140371214호(Epitherapeutics), US 20160102096호(Epitherapeutics), US 20140194469호(Quanticel), US 20140171432호, US 20140213591호(Quanticel), US 20160039808호(Quanticel), US 20140275084호(Quanticel), 국제공개 WO 2014164708호(Quanticel)에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
KDM1 저해제의 예는 미국특허 US 9186337 B2호(Oryzon Genomics)에 기재된 화합물, GSK-2879552, 및 RG-6016을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
STING 작용제
STING 작용제의 예는 SB-11285, AdVCA0848, STINGVAX, 및 국제공개 WO 2018065360호(Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH, Germany), WO 2018009466호(Aduro Biotech), WO 2017186711호(InvivoGen), WO 2017161349호(Immune Sensor), WO 2017106740호(Aduro Biotech), 미국 특허출원공개 US 20170158724호(Glaxo Smithkline), 국제공개 WO 2017075477호(Aduro Biotech), 미국 특허출원공개 US 20170044206호(Merck), 국제공개 WO 2014179760호(University of California), WO 2018098203호(Janssen), WO 2018118665호(Merck), WO 2018118664호(Merck), WO 2018100558호(Takeda), WO 2018067423호(Merck) 및 WO 2018060323호(Boehringer)에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제(NNRTI)
NNRTI의 예는 국제공개 WO 2018118826호(Merck), WO 2018080903호(Merck), WO 2018119013호(Merck), WO 2017100108호(Idenix), WO 2017027434호(Merck), WO 2017007701호(Merck), 및 WO 2008005555호(Gilead)에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HBV 복제 저해제
B형 간염 바이러스 복제 저해제의 예는 이소티아플루딘, IQP-HBV, RM-5038 및 Xingantie을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
아르기나아제 저해제
아르기나아제 저해제의 예는 CB-1158, C-201 및 레스미노스타트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
유전자 요법 및 세포 요법
유전자 요법 및 세포 요법은 유전자를 침묵시키는 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키는 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역반응을 증강시키기 위해 환자의 자체 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자의 자체 면역계를 활성화시키거나, 감염된 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된 면역세포의 주입; 세포 활성을 조절하여 감염에 대한 내인성 면역반응을 추가로 변경하기 위한 유전적 접근법을 포함한다.
유전자 편집제
게놈 편집 시스템의 예는 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 호밍 엔도뉴클레아제 시스템, 및 메가뉴클레아제 시스템; 예를 들어, 표적 절단을 통한 cccDNA 제거, 및 B형 간염 바이러스(HBV) 유전자 중 하나 이상을 변경시키는 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. PreC, C, X, PreS1, PreS2, S, P 또는 SP 유전자를 변경(예를 들어, 녹아웃 및/또는 녹다운)하는 것은 (1) PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P 또는 SP 유전자 발현을 감소시키거나 제거하는 것, (2) Precore, Core, X 단백질, 긴 표면 단백질, 중간 표면 단백질, S 단백질(HBs 항원 및 HBsAg로도 알려짐), 폴리머라아제 단백질, 및/또는 B형 간염 스플라이싱된 단백질 기능(HBe, HBc, HBx, PreS1, PreS2, S, Pol, 및/또는 HBSP)을 간섭하는 것 또는 (3) HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol, 및/또는 HBSP 단백질의 세포내, 혈청 및/또는 실질내 수준을 감소시키거나 제거하는 것을 지칭한다. PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P 및/또는 SP 유전자(들) 중 하나 이상의 녹다운은 HBV cccDNA 및/또는 통합된 HBV DNA 내의 유전자(들)를 표적화함으로써 수행된다.
CAR-T 세포 요법
CAR T 세포 요법은 키메릭 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 포함하며, 여기서 CAR은 HBV 항원-결합 도메인을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 이의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다.
TCR-T 세포 요법
TCR T 세포 요법은 HBV-특이적 T 세포 수용체를 발현하는 T 세포를 포함한다. TCR-T 세포는 바이러스 감염된 세포의 표면 상에 존재하는 HBV 유래 펩티드(예를 들어, HLA/pMHC에 제시된 펩티드)를 표적화하도록 조작된다. 일부 실시형태에서, T 세포는 HBV 표면 항원(HBsAg) 특이적 TCR을 발현한다. HBV의 치료에 관한 TCR-T 요법의 예는 LTCR-H2-1을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다른 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HBV DNA 폴리머라아제 저해제; 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 저해제, HBsAg 분비 또는 조립 저해제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체를 포함한 HBV 항체 및 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예컨대, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 저해제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 아르기나아제 저해제, PI3K 저해제, IDO 저해제, 및 NOD2의 자극제로부터 선택되는 1종 또는 2종의 추가 치료제; 및 HBV 바이러스 침입 저해제, NTCP 저해제, HBx 저해제, cccDNA 저해제, 항-HBsAg(소, 중, 대)를 포함하는 B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 저해제, 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조절제)로부터 선택되는 1 또는 2가지의 추가 치료제와 조합된다.
다른 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HBV DNA 폴리머라아제 저해제, 및 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 저해제, HBV 치료 백신, 항-HBsAg(소, 중, 대)를 포함하는 B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체를 포함한 HBV 항체 및 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질(예컨대, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체 또는 TCR 유사 항체), 시클로필린 저해제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, RIG-I 유사 수용체 자극제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 아르기나아제 저해제, PI3K 저해제, IDO1 저해제 및 NOD2 자극제로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 추가 치료제와 조합된다.
다른 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HBV DNA 폴리머라아제 저해제, 및 HBV 바이러스 침입 저해제, NTCP 저해제, HBx 저해제, cccDNA 저해제, 항-HBsAg(소, 중, 대)를 포함하는 B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 저해제, 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 저해제)로부터 선택되는 적어도 하나의 제2 추가 치료제와 조합된다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 미국 특허출원공개 US 2010/0143301호(Gilead Sciences), US 2011/0098248호(Gilead Sciences), US 2009/0047249호(Gilead Sciences), US 8722054호(Gilead Sciences), US 2014/0045849호(Janssen), US 2014/0073642호(Janssen), 국제공개 WO 2014/056953호(Janssen), WO 2014/076221호(Janssen), WO 2014/128189호(Janssen), 미국 특허출원공개 US 2014/0350031호(Janssen), 국제공개 WO 2014/023813호(Janssen), 미국 특허출원공개 US 2008/0234251호(Array Biopharma), US 2008/0306050호(Array Biopharma), US 2010/0029585호(Ventirx Pharma), US 2011/0092485호(Ventirx Pharma), US 2011/0118235호(Ventirx Pharma), US 2012/0082658호(Ventirx Pharma), US 2012/0219615호(Ventirx Pharma), US 2014/0066432호(Ventirx Pharma), US 2014/0088085호(Ventirx Pharma), US 2014/0275167호(Novira Therapeutics), US 2013/0251673호(Novira Therapeutics), 미국 특허 제8513184호(Gilead Sciences), 미국 특허출원공개 US 2014/0030221호(Gilead Sciences), US 2013/0344030호(Gilead Sciences), US 2013/0344029호(Gilead Sciences), US 20140275167호(Novira Therapeutics), US 20130251673호(Novira Therapeutics), US 2014/0343032호(Roche), 국제공개 WO 2014037480호(Roche), 미국 특허출원공개 US 2013/0267517호(Roche), 국제공개 WO 2014131847호(Janssen), WO 2014033176호(Janssen), WO 2014033170호(Janssen), WO 2014033167호(Janssen), WO 2015/059212호(Janssen), WO 2015118057호(Janssen), WO 2015011281호(Janssen), WO 2014184365호(Janssen), WO 2014184350호(Janssen), WO 2014161888호(Janssen), WO 2013096744호(Novira), 미국 특허출원공개 US 20150225355호(Novira), US 20140178337호(Novira), US 20150315159호(Novira), US 20150197533호(Novira), US 20150274652호(Novira), US 20150259324호(Novira), US 20150132258호(Novira), 미국 특허 제9181288호(Novira), 국제공개 WO 2014184350호(Janssen), WO 2013144129호(Roche), 미국 특허출원공개 US 20100015178호(Incyte), US 2016137652호(Flexus Biosciences, Inc.), 국제공개 WO 2014073738호(Flexus Biosciences, Inc.), WO 2015188085호(Flexus Biosciences, Inc.), 미국 특허출원공개 US 2014/0330015호(Ono Pharmaceutical), US 2013/0079327호(Ono Pharmaceutical), US 2013/0217880호(Ono pharmaceutical), 국제공개 WO 2016057924호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), 미국 특허출원공개 US 20140275092호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US 20140371195호(Epitherapeutics), US 20140371214호(Epitherapeutics), US 20160102096호(Epitherapeutics), US 20140194469호(Quanticel), US 20140171432호, US 20140213591호(Quanticel), US 20160039808호(Quanticel), US 20140275084호(Quanticel), 국제공개 WO 2014164708호(Quanticel), 미국 특허 US 9186337 B2호(Oryzon Genomics)에 기재된 것들과 같은 화합물, 및 HBV 치료용 다른 약물, 및 이들의 조합과 조합된다.
투여
투여 경로
화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(본원에서 활성 성분으로도 지칭됨)은 치료하려는 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적절한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 경피, 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추강내 및 경막외 포함) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 특정 실시형태에서, 개시된 화합물은 비경구적으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 개시된 화합물은 정맥내, 피하 또는 근육내 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 개시된 화합물은 경구로 생체이용가능하고, 경구 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물의 투여에 적합한 주사기로 투여된다. 일부 실시형태에서, 주사기는 일회용이다. 일부 실시형태에서, 주사기는 재사용가능하다. 일부 실시형태에서, 주사기는 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 사전 충전된다.
일부 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 주사기를 포함하는 자동-주사기로 투여된다. 일부 실시형태에서, 주사기는 일회용이다. 일부 실시형태에서, 주사기는 재사용가능하다. 일부 실시형태에서, 주사기는 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 사전 충전된다.
투여 요법
일부 실시형태에서, 화합물, 예컨대 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 목적하는 시간 또는 기간, 예컨대 적어도 약 하루에 한 번, 적어도 약 1주에 한 번, 적어도 약 한 달에 한 번, 적어도 약 2달에 한 번, 적어도 약 3달에 한 번, 적어도 약 4달에 한 번, 적어도 약 6달에 한 번, 또는 적어도 약 12월 또는 그 이상에 한 번 동안 유효한 투여 요법에 따라 대상에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 매일 또는 간헐적인 일정으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 주별 일정으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 월별 일정으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 2개월마다 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 3개월마다 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 4개월마다 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 5개월마다 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 6개월마다 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물, 예컨대 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 적어도 약 한 달에 한 번 대상에 피하 또는 근육내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)은 적어도 약 2달에 한 번, 또는 적어도 약 3달에 한 번, 또는 적어도 약 4달에 한 번, 또는 적어도 약 6달에 한 번 대상에 피하 또는 근육내 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)은 적어도 약 한 달에 한 번 대상에 피하 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)은 적어도 약 2달에 한 번 대상에 피하 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물(예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)은 적어도 약 3달에 한 번 대상에 피하 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량 또는 투여 빈도는 관리 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 1 mg 내지 1000 mg의 화합물일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 대상에 대한 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사건 유도 투여를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "사건 유도" 및 "사건 유도 투여"는 (1) 개체를 HIV에 노출시키게 될(또는 달리 개체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될) 사건 전(예를 들어, 사건 2시간 전, 1일 전, 2일 전, 5일 전, 또는 7일 이상 전); 및/또는 (2) 개체를 HIV에 노출시키게 될(또는 달리 개체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될) 사건(또는 1회 초과의 반복 사건) 동안; 및/또는 (3) 개체를 HIV에 노출시키게 될(또는 달리 개체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시키게 될) 사건 후(또는 일련의 반복 사건에서 최종 사건 후)에 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 사건 유도 투여는 HIV에 대한 대상의 노출 전에 수행된다. 일부 실시형태에서, 사건 유도 투여는 HIV에 대한 대상의 노출 후에 수행된다. 일부 실시형태에서, 사건 유도 투여는 HIV에 대한 대상의 노출 전에 그리고 HIV에 대한 대상의 노출 후에 수행된다.
일부 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HIV에 대한 대상의 노출 전에 투여된다.
사건 유도 투여 요법의 예는 HIV 노출(예를 들어, 성교를 포함하여 HIV 양성으로 알려진 성 파트너와의 첫 성적 행위) 24 내지 2시간 전 이내에, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여, 이후 노출(예를 들어, HIV 양성인 것으로 알려진 성 파트너와의 성적 행위) 기간 도중 24시간마다 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여, 이후 마지막 노출(예를 들어, HIV 양성인 것으로 알려진 성 파트너와의 성적 행위) 후 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 추가 투여, 및 24시간 후 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 마지막 투여를 포함한다.
사건 유도 투여 요법의 추가의 예는 HIV 노출(예를 들어, HIV 양성인 것으로 알려진 성 파트너와의 성적 행위) 24시간 전 이내에, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여, 이후 노출(예를 들어, 마지막 성교를 포함하여 HIV 양성인 것으로 알려진 성 파트너와의 성적 행위) 기간 도중 매일의 투여, 이후 마지막 노출 대략 24시간 후 마지막 투여(이는 이중 용량과 같이 증가된 용량일 수 있음)를 포함한다.
특정 실시형태에서, 예를 들어, PrEP로 투여된 경우, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매일 투여된다. 특정 실시형태에서, 예를 들어 사건 유도 PrEP로 투여된 경우, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1시간 내지 10일, 1시간 내지 7일, 1시간 내지 5일, 1시간 내지 72시간, 1시간 내지 48시간, 1시간 내지 24시간, 또는 12시간 내지 HIV에 걸릴 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 12시간 전(예를 들어, 성관계 또는 HIV 바이러스에 대한 다른 노출 전)에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개체가 HIV에 걸릴 위험을 증가시킬 수 있는 사건(예를 들어, 성관계 또는 HIV 바이러스에 대한 다른 노출 전) 10일 전, 7일 전, 5일 전, 72시간 전, 60시간 전, 48시간 전, 24시간 전, 12시간 전, 9시간 전, 6시간 전, 4시간 전, 3시간 전, 2시간 전, 또는 1시간 전 이내에 투여된다. 특정 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 HIV에 걸릴 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 전에 투여되는 경우(예를 들어, 사건 전에 투여됨), 이는 사건(예를 들어, 성적 행위) 전에 매일 투여된다. 특정 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 HIV에 걸릴 개체의 위험을 증가시킬 수 있는 사건 전에 투여되는 경우, 이는 사건 전에 1 내지 3회 투여된다.
일부 실시형태에서, 예를 들어, 사건 유도 PrEP 요법의 일부로서 투여된 경우, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HIV-노출 시간 도중 투여된다. 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물이 노출 전 투여되는 특정 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HIV-노출 시간 도중(예를 들어, HIV 양성인 것으로 알려진 성 파트너와의 성적 행위의 기간 도중) 매일(예를 들어, 단일 용량으로서) 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HIV에 대한 최종 노출 후(예를 들어, HIV 양성인 것으로 알려진 성 파트너와의 성적 활동의 기간 후) 매일(예를 들어, 1 내지 7일 동안) 투여된다. 일부 실시형태에서, 투여는 HIV에 대한 최종 노출 1일 또는 2일 동안 지속된다.
PrEP 및/또는 PEP의 추가 예가, 예를 들어 임상 시험 요약본 문헌["On Demand Antiretroviral Pre-exposure Prophylaxis for HIV Infection in Men Who Have Sex With Men"(Clinical Trial # NCT01473472)]; 임상 시험 요약본 문헌["Prevention of HIV in 
-de-France"(Clinical Trials # NCT03113123)], 및 [Molina, et al. N. Engl. J. Med. 2015, 353:2237-2246]에서 확인될 수 있고, 이의 각각의 개시내용은 그 전체가 원용되어 포함된다.
일부 실시형태에서, HIV(예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)에 걸릴 위험을 감소시키기 위한 방법은 더 안전한 성관계 훈련과 조합하여, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 특정 실시형태에서, HIV(예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)에 걸릴 위험을 감소시키기 위한 방법은 HIV에 걸릴 위험이 있는 개체에 대한 투여를 포함한다. HIV에 걸릴 위험이 높은 개체의 예는 비제한적으로 HIV의 성감염의 위험이 있는 개체를 포함한다.
일부 실시형태에서, HIV에 걸릴 위험의 감소는 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%이다. 일부 실시형태에서, HIV에 걸릴 위험의 감소는 적어도 약 75%이다. 일부 실시형태에서, HIV에 걸릴 위험의 감소는 약 80%, 약 85%, 또는 약 90%이다.
제형
비경구 투여에 적합한 제형은 산화방지제, 완충제, 정균제, 및 제형을 대상으로 하는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시형태에서, 현탁액은 미세현탁액이다. 특정 실시형태에서, 현탁액은 나노현탁액이다.
일부 실시형태에서, 비경구 투여(예를 들어, 근육내(IM) 및 피하(SC) 투여)에 적합한 제형은 하나 이상의 부형제를 포함할 것이다. 부형제는 제형의 다른 성분들과 상용성이어야 하고, 이의 수용자에게 생리학적으로 무해해야 한다. 적합한 부형제의 예는 비경구 제형의 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds, Rowe, Sheskey & Quinn), 6th edition 2009]에서 찾아볼 수 있다.
특정 실시형태에서, 활성 성분(예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물)은 유리 산으로서 존재한다.
특정 실시형태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 비경구 제형이다. 특정 실시형태에서, 제형은 대상에 피하 투여된다. 특정 실시형태에서, 제형은 대상에 근육내 투여된다.
투여 형태를 제조하기 위해 불활성 성분과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 의도된 치료 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 인간에 대한 경구 투여용 투여 형태는 적절하고 편리한 양의 담체 물질(예를 들어, 불활성 성분 또는 부형제 물질)과 함께 제형화된 대략 1 mg 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 담체 물질은 총 조성물의 약 5% 내지 약 95%(중량:중량 또는 wt:wt)로 가변적이다.
상기 특별히 언급된 성분에 더하여, 이러한 실시형태의 조성물은 대상이 되는 조성물의 유형과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 향미제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
키트 및 제조품
본 개시내용의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 중 어느 하나를 함유하는 약학 조성물을 포함하는 키트가 또한 본 발명에 포함된다. 일 실시형태에서, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 키트는 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 프로드러그 또는 중수소화 유사체, 및 본원에 기재된 질환 또는 병태와 같은 증상의 치료에서의 화합물의 사용에 관한 라벨 및/또는 사용설명서를 포함한다. 일 실시형태에서, 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4가지, 1 또는 2가지, 또는 1 내지 3가지, 또는 1 내지 4가지)의 추가 치료제와 조합하여, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 프로드러그, 또는 이의 중수소화 유사체를 적합한 용기 내에 포함하는 제조 물품이 또한 본원에 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰풀, 사전로딩된 주사기, 임플란트 또는 정맥내 백(intravenous bag)일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 키트는 상기 기재된 1, 2, 3, 또는 4가지의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 키트는 예를 들어 HIV 감염 또는 AIDS의 치료에서 사용하기 위한 것과 같이 HIV 인테그라아제를 저해하는 데 사용하기 위한 사용설명서, 또는 검색 도구로서의 사용설명서를 추가로 포함할 수 있다. 사용설명서는 대체적으로 서면으로 된 설명서이지만, 설명서를 포함하는 전자 저장 매체(예를 들어, 자기 디스켓 또는 광 디스크)가 또한 허용가능하다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약학 키트에 관한 것이다. 선택적으로, 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형식의 통지가 이러한 용기(들)와 관련될 수 있으며, 이러한 통지는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 기관의 승인을 반영한다. 각각의 성분(하나 초과의 성분이 존재하는 경우)은 별도의 용기에 패키징될 수 있거나, 교차-반응성 및 저장 수명이 허용되는 경우 일부 성분이 하나의 용기 내에 합쳐져 있을 수 있다. 키트는 단위 투여 형태, 벌크 패키지(예를 들어, 다중-투여 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 키트는 또한 다수의 단위 용량의 화합물 및 사용설명서를 포함할 수 있으며, 약국(예를 들어, 원내 약국 및 조제 약국)에서의 보관 및 사용에 충분한 양으로 패키징될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 것은 본원에 기재된 방법에서 사용하기에 적합한 패키징의, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 단위 투여를 포함하는 제조 물품이다. 적합한 패키징은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 바이알, 용기, 앰플, 병, 자(jar), 가요성 포장 등을 포함한다. 제조품은 추가로 멸균되고/되거나 밀봉될 수 있다.
약어
하기 실시예는 제한하고자 함이 없이 예시 목적으로 제공된다.
실시예
일반 반응식 A
화학식 A의 화합물은 일반 반응식 A에 따라 제미널(geminally) 이치환된 아미노산으로부터 2단계 또는 3단계 순서로 제조될 수 있다. 아미노산은 디옥산 중 4 N HCl 또는 티오닐 클로라이드의 존재 하에서 알코올과의 반응을 통해 화학식 a의 아미노 에스테르 중간체로 전환될 수 있다. 대안적으로, 보호된 아미노산은 EDCI, DMAP 및 ACN의 존재 하에서 알코올에 의해 에스테르화될 수 있다. 생성된 N-보호된 아미노 에스테르는 디옥산 중 4 N HCl 및 DCM으로의 처리에 의해 탈보호되어 화학식 a의 아미노 에스테르 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 a의 중간체는 트리페닐포스핀, 2,2'-디피리딜디설파이드, 트리에틸아민 및 피리딘을 사용하여 (R)-(((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스폰산(PMPA)과 커플링되어 화학식 A의 화합물을 수득할 수 있다.
일반 반응식 B
PMPA
b
A,상기 식에서, R1 ≠ R2임
R1 및 R2가 상이한 화학식 A의 화합물은 일반 반응식 B에 따라 화학식 b를 제조하기 위해 사용된 것과 상이한 알코올, 화학식 b의 중간체, 및 PMPA(R1 ≠ R2)로부터 한 단계로 제조될 수 있다. 이는 트리페닐포스핀, 2,2'-디피리딜디설파이드, 트리에틸아민 및 피리딘과 PMPA, 화학식 b의 중간체, 및 알코올을 조합함으로써 수행되어, R1 및 R2가 상이한 화학식 A의 화합물을 수득할 수 있다.
일반 반응식 C
화학식 C의 화합물은 일반 반응식 C에 따라 화학식 A의 화합물로부터 한 단계로 제조될 수 있다. 화학식 A의 화합물은 무수물 및 피리딘과 혼합되어, 화학식 C의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식 A의 화합물은 산 클로라이드 및 피리딘과 혼합되어, 화학식 C의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식 A의 화합물은 카르복실산, EDCI, DMAP 및 ACN과 혼합되어, 화학식 C의 화합물을 수득할 수 있다. RA는 L1이 -C(O)-인 경우 R8로 정의된다.
일반 반응식 D
화학식 D의 화합물은 (적절한 RA를 이용하여 일반 반응식 C에 따라 한 단계로 제조된 것에 더불어) 일반 반응식 D에 따라 화학식 A의 화합물로부터 3 단계로 제조될 수 있다. 화학식 A의 화합물은 디카르복실산의 모노벤질 에스테르, EDCI, DMAP 및 ACN과 혼합될 수 있다. 생성물의 벤질 보호 기는 H2의 분위기 하에서 10% Pd/C 및 EtOAc와 혼합함으로써 제거될 수 있다. 생성물의 카르복실산은 R8a로 정의된 알킬 할라이드, 소듐 요오다이드, 포타슘 카르보네이트 및 DMF와 혼합됨으로써 알킬화되어 화학식 D의 화합물을 수득할 수 있다.
일반 반응식 E
화학식 E의 화합물은 일반 반응식 E에 따라 화학식 A의 화합물로부터 한 단계로 제조될 수 있다. 화학식 A의 화합물은 클로로포르메이트 및 피리딘과 혼합되어, 화학식 E의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식 A의 화합물은 알코올, 트리포스젠, DMAP 및 DCM과 혼합되어, 화학식 E의 화합물을 수득할 수 있다. RB는 L1이 -C(O)O-인 경우 R8로 정의된다.
일반 반응식 F
화학식 F-1, F-2 및 F-3의 화합물은 일반 반응식 F에 따라 화학식 A의 화합물로부터 한 단계로 제조될 수 있다. 화학식 A의 화합물은 R8a로 정의된 알킬 할라이드, 세슘 카르보네이트 및 DMF와 혼합되어 화학식 F-1, F-2, 및 F-3의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식 A의 화합물은 R8a로 정의된 알킬 할라이드, 포타슘 바이카르보네이트 및 NMP와 혼합되어 화학식 F-1, F-2, 및 F-3의 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 1: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트) (1)
헥실 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
1a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 5℃에서 10분에 걸쳐, 1-헥산올(49.5 g, 485 mmol) 중 2-아미노-2-메틸-프로판산(5 g, 48.5 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(7.07 mL, 97 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 1:1 EtOAc:Hex(50 mL x 2)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 중에 취하고, 농축시켰다(x2). 잔류물을 톨루엔 중에 취하고, 농축시켜, 중간체 1a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 4.27 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.46 - 1.33 (m, 6H), 0.99 - 0.89 (m, 3H).
PMPA
1a
1
(R)-(((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스폰산(PMPA)(100 mg, 0.35 mmol), 중간체 1a(234 mg, 1.04 mmol), 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.79 mmol)을 아르곤 하에서 피리딘(2 mL)에서 조합하였다. 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(5 mL x 2), 물(5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 건조제를 제거한 후, 생성된 용액을 농축시키고, 실리카 겔(12 g) 상에 로딩하였다. EtOAc(100 mL)를 용출하고, 폐기하였다. 생성물을 DCM(50 mL) 중 15% MeOH로 회수하였다. 용액을 함유하는 생성물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (1)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.33 - 4.14 (m, 4H), 4.11 - 3.91 (m, 5H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 4H), 1.40 1.46 - 1.35 (m, 12H), 1.33 - 1.19 (m, 12H), 1.06 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.84 (td, J = 6.9, 2.1 ㎐, 6H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.41 (t, J = 10.2 ㎐). LCMS: MS m/z = 626.36 [M+1], tR = 1.78분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μl/분으로, 0분-2.0분 2-100% 아세토니트릴, 2.0분-3.05분 100% 아세토니트릴, 3.05분-3.2분 100%-2% 아세토니트릴, 3.2분-3.5분 2% ACN. HPLC: tR = 3.35분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% ACN, 5.0분-6.0분 98% ACN.
실시예 2:비스(2-에틸부틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(2)
2-에틸부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
2a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 5℃에서 10분에 걸쳐, 2-에틸부탄-1-올(85.3 g, 835 mmol) 중 2-아미노-2-메틸-프로판산(20 g, 194 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(28.3 mL, 388 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 1:1 EtOAc:Hex(50 mL x 2)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 중에 취하고, 농축시켰다(x2). 잔류물을 톨루엔 중에 취하고, 농축시켜, 중간체 2a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (s, 3H), 4.08 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 1.49 (s, 7H), 1.33 (p, J = 7.3 ㎐, 4H), 0.86 (t, J = 7.5 ㎐, 6H).
피리딘(1 mL)에서 PMPA(100 mg, 0.35 mmol), 중간체 2a(195 mg, 0.87 mmol) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.79 mmol)을 조합하고, 아르곤 분위기 하에서 5분 동안 70℃로 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(307 mg, 1.39 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(5 mL x 2), 물(5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 생성물을 실리카 겔(12 g) 상에 로딩하였다. EtOAc(100 mL)를 용출하고, 폐기하였다. 생성물을 DCM(50 mL) 중 15% MeOH로 회수하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (2)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.31 - 4.12 (m, 4H), 4.05 - 3.89 (m, 5H), 3.66 - 3.47 (m, 2H)), 1.54 - 1.22 (m, 22H), 1.06 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.83 (td, J = 7.4, 3.3 ㎐, 12H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.43 (t, J = 10.2 ㎐). LCMS: MS m/z = 626.38 [M+1], tR = 1.74분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μl/분으로, 0분-2.0분 2-100% 아세토니트릴, 2.0분-3.05분 100% 아세토니트릴, 3.05분-3.2분 100%-2% 아세토니트릴, 3.2분-3.5분 2% ACN. HPLC: tR = 3.31분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% ACN, 5.0분-6.0분 98% ACN.
실시예 3: 디벤질 2,2'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(3)
벤질 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
3a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 5℃에서 10분에 걸쳐, 벤질 알코올(10.4 g, 97.0 mmol) 중 2-아미노-2-메틸-프로판산(2 g, 19.4 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(2.83 mL, 38.8 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 1:1 EtOAc:Hex(50 mL x 2)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 중에 취하고, 농축시켰다(x2). 잔류물을 톨루엔 중에 취하고, 농축시켜, 중간체 3a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 3H), 7.46 - 7.33 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 1.49 (s, 6H).
피리딘(1 mL)에서 PMPA(100 mg, 0.35 mmol), 중간체 3a(239 mg, 1.04 mmol) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.79 mmol)을 조합하고, 아르곤 분위기 하에서 5분 동안 70℃로 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(307 mg, 1.39 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(5 mL x 2), 물(5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 생성물을 실리카 겔(12 g) 상에 로딩하였다. EtOAc(100 mL)를 용출하고, 폐기하였다. 생성물을 DCM(50 mL) 중 15% MeOH로 회수하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (3)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 10H), 7.22 (s, 2H), 5.17 - 5.03 (m, 4H), 4.28 - 4.06 (m, 4H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 1.39 1.44 - 1.34 (m, 12H), 1.00 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.71 (t, J = 9.2 ㎐). LCMS: MS m/z = 638.13 [M+1], tR = 1.46분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μl/분으로, 0분-2.0분 2-100% 아세토니트릴, 2.0분-3.05분 100% 아세토니트릴, 3.05분-3.2분 100%-2% 아세토니트릴, 3.2분-3.5분 2% ACN. HPLC: tR = 2.91분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% ACN, 5.0분-6.0분 98% ACN.
실시예 4: 디펜틸 2,2'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(4)
펜틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
4a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 5℃에서 10분에 걸쳐, 1-펜탄올(8.55 g, 97.0 mmol) 중 2-아미노-2-메틸-프로판산(2 g, 19.4 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(2.83 mL, 38.8 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 1:1 EtOAc:Hex(50 mL x 2)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 중에 취하고, 농축시켰다(x2). 잔류물을 톨루엔 중에 취하고, 농축시켜, 중간체 4a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 3H), 4.17 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.36 - 1.28 (m, 4H), 0.92 - 0.86 (m, 3H).
피리딘(1 mL)에서 PMPA(100 mg, 0.35 mmol), 중간체 4a(219 mg, 1.04 mmol) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.79 mmol)을 조합하고, 아르곤 분위기 하에서 5분 동안 70℃로 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(307 mg, 1.39 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(5 mL x 2), 물(5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 생성물을 실리카 겔(12 g) 상에 로딩하였다. EtOAc(100 mL)를 용출하고, 폐기하였다. 생성물을 DCM(50 mL) 중 15% MeOH로 회수하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (4)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.32 - 4.11 (m, 4H), 4.09 - 3.90 (m, 5H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 1.56 (q, J = 6.7 ㎐, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 12H), 1.27 (p, J = 3.6 ㎐, 8H), 1.06 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.90 - 0.79 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.43 (t, J = 10.1 ㎐). LCMS: MS m/z = 598.25 [M+1], tR = 1.61분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μl/분으로, 0분-2.0분 2-100% 아세토니트릴, 2.0분-3.05분 100% 아세토니트릴, 3.05분-3.2분 100%-2% 아세토니트릴, 3.2분-3.5분 2% ACN. HPLC: tR = 3.11분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% ACN, 5.0분-6.0분 98% ACN.
실시예 5: 디펜틸 2,2'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(5)
네오펜틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
5a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 5℃에서 10분에 걸쳐, 2,2-디메틸프로판-1-올(8.55 g, 97.0 mmol) 중 2-아미노-2-메틸-프로판산(2 g, 19.4 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(2.83 mL, 38.8 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 1:1 EtOAc:Hex(50 mL x 2)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 중에 취하고, 농축시켰다(x2). 잔류물을 톨루엔 중에 취하고, 농축시켜, 중간체 5a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 1.51 (s, 6H), 0.94 (s, 9H).
피리딘(1 mL)에서 PMPA(100 mg, 0.35 mmol), 중간체 5a(219 mg, 1.04 mmol) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.79 mmol)을 조합하고, 아르곤 분위기 하에서 5분 동안 70℃로 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(307 mg, 1.39 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(5 mL x 2), 물(5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 생성물을 실리카 겔(12 g) 상에 로딩하였다. EtOAc(100 mL)를 용출하고, 폐기하였다. 생성물을 DCM(50 mL) 중 15% MeOH로 회수하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (5)를 수득하였다.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.30 - 3.67 (m, 9H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 12H), 1.05 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.89 (d, J = 5.1 ㎐, 18H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.52 - 18.37 (m). LCMS: MS m/z = 589.12 [M+1], tR = 1.57분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μl/분으로, 0분-2.0분 2-100% 아세토니트릴, 2.0분-3.05분 100% 아세토니트릴, 3.05분-3.2분 100%-2% 아세토니트릴, 3.2분-3.5분 2% ACN. HPLC: tR = 3.06분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% ACN, 5.0분-6.0분 98% ACN.
실시예 6: 디이소펜틸 2,2'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(6)
이소펜틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
6a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 5℃에서 10분에 걸쳐, 3-메틸부탄-1-올(8.55 g, 97.0 mmol) 중 2-아미노-2-메틸-프로판산(2 g, 19.4 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(2.83 mL, 38.8 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 1:1 EtOAc:Hex(50 mL x 2)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 중에 취하고, 농축시켰다(x2). 잔류물을 톨루엔 중에 취하고, 농축시켜, 중간체 6a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.71 - 8.54 (m, 3H), 4.20 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.52 (q, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.90 (d, J = 6.6 ㎐, 6H).
PMPA(100 mg, 0.35 mmol) 및 중간체 6a(219 mg, 1.04 mmol)를 2 mL의 톨루엔에 현탁시키고, 감압 하에서 2회 농축시켰다. 피리딘(1 mL) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에서 5분 동안 70℃로 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(5 mL x 2), 물(5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 생성물을 실리카 겔(12 g) 상에 로딩하였다. EtOAc(100 mL)를 용출하고, 폐기하였다. 생성물을 DCM(50 mL) 중 15% MeOH로 회수하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (6)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.32 - 3.91 (m, 9H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 16H), 1.07 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 0.89 - 0.84 (m, 12H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.60 - 18.39 (m). LCMS: MS m/z = 598.10 [M+1], tR = 1.60분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μl/분으로, 0분-2.0분 2-100% 아세토니트릴, 2.0분-3.05분 100% 아세토니트릴, 3.05분-3.2분 100%-2% 아세토니트릴, 3.2분-3.5분 2% ACN. HPLC: tR = 3.14분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% ACN, 5.0분-6.0분 98% ACN.
실시예 7: 비스(3-에틸펜틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(7)
3-에틸펜틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
7b
)의 합성
DCM(50 mL) 중 2-아미노-2-메틸-프로판산(2 g, 9.84 mmol), 3-에틸펜탄-1-올(1.37 g, 11.8 mmol) 및 HATU(2.34 g, 9.84 mmol)의 용액에 TEA(5.37 mL, 39.4 mmol) 이후 DMAP(60 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 DCM(50 mL)으로 희석시키고, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액(50 mL), 물(50 mL), 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 중간체 7a를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 50% EtOAc)로 정제하였다. 중간체 7a를 디옥산(48.5 mL, 194 mmol) 중 4 N HCl에서 용해시켰다. 2시간 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 중에 취하고, 농축시켰다(이 과정을 2회 반복하였다). 잔류물을 톨루엔 중에 취하고, 농축시켜, 중간체 7b를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 3H), 4.20 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 5H), 1.35 - 1.26 (m, 6H), 0.87 - 0.81 (m, 6H).
PMPA(100 mg, 0.35 mmol) 및 중간체 7b(335 mg, 1.41 mmol)를 2 mL의 톨루엔에 현탁시키고, 감압 하에서 2회 농축시켰다. 피리딘(1 mL) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에서 5분 동안 70℃로 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(5 mL x 2), 물(5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 생성물을 실리카 겔(12 g) 상에 로딩하였다. EtOAc(100 mL)를 용출하고, 폐기하였다. 생성물을 DCM(50 mL) 중 15% MeOH로 회수하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (7)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.32 - 3.90 (m, 9H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 4H), 1.46 - 1.35 (m, 12H), 1.29 - 1.22 (m, 10H), 1.06 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.83 - 0.77 (m, 12H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.44 (t, J = 9.6 ㎐). LCMS: MS m/z = 654.17 [M+1], tR = 1.92분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μl/분으로, 0분-2.0분 2-100% 아세토니트릴, 2.0분-3.05분 100% 아세토니트릴, 3.05분-3.2분 100%-2% 아세토니트릴, 3.2분-3.5분 2% ACN. HPLC: tR = 3.50분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% ACN, 5.0분-6.0분 98% ACN.
실시예 8: 비스(3,3-디메틸부틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(8)
3,3-디메틸부틸 2-아미노-2-메틸-프로파노에이트 히드로클로라이드(
8a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 디옥산(19.4 mL, 77.6 mmol) 중 4 N HCl에서 2-아미노-2-메틸-프로판산(2 g, 19.4 mmol) 및 3,3-디메틸부탄-1-올(9.91 g, 97.0 mmol)을 취했다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 중에 취하고, 농축시켰다(x2). 잔류물을 톨루엔 중에 취하고, 농축시켜, 중간체 8a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 3H), 4.23 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.56 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.46 (s, 6H), 0.93 (s, 9H).
PMPA(100 mg, 0.35 mmol) 및 중간체 8a(315 mg, 1.41 mmol)를 2 mL의 톨루엔에 현탁시키고, 감압 하에서 2회 농축시켰다. 피리딘(1 mL) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에서 5분 동안 70℃로 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(5 mL x 2), 물(5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 생성물을 실리카 겔(12 g) 상에 로딩하였다. EtOAc(100 mL)를 용출하고, 폐기하였다. 생성물을 DCM(50 mL) 중 15% MeOH로 회수하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (8)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.32 - 3.90 (m, 9H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 1.49 (q, J = 7.2 ㎐, 4H), 1.45 - 1.34 (m, 12H), 1.06 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.89 (d, J = 3.7 ㎐, 18H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.47 (t, J = 9.6 ㎐). LCMS: MS m/z = 626.21 [M+1], tR = 1.73분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μl/분으로, 0분-2.0분 2-100% 아세토니트릴, 2.0분-3.05분 100% 아세토니트릴, 3.05분-3.2분 100%-2% 아세토니트릴, 3.2분-3.5분 2% ACN. HPLC: tR = 3.25분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% ACN, 5.0분-6.0분 98% ACN.
실시예 9: 디-tert-부틸 2,2'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(9)
PMPA(100 mg, 0.35 mmol) 및 tert-부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(204 mg, 1.04 mmol)를 2 mL의 톨루엔에 현탁시키고, 감압 하에서 2회 농축시켰다. 피리딘(1 mL) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에서 5분 동안 70℃로 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(5 mL x 2), 물(5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 생성물을 실리카 겔(12 g) 상에 로딩하였다. EtOAc(100 mL)를 용출하고, 폐기하였다. 생성물을 DCM(50 mL) 중 15% MeOH로 회수하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (9)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 14.3, 3.8 ㎐, 1H), 4.18 (dd, J = 14.4, 6.0 ㎐, 1H), 4.12 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 4.02 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 30H), 1.07 (d, J = 6.3 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.60 - 18.39 (m). LCMS: MS m/z = 570.27 [M+1], tR = 1.46분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μl/분으로, 0분-2.0분 2-100% 아세토니트릴, 2.0분-3.05분 100% 아세토니트릴, 3.05분-3.2분 100%-2% 아세토니트릴, 3.2분-3.5분 2% ACN. HPLC: tR = 2.86분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% ACN, 5.0분-6.0분 98% ACN.
실시예 10: 디헥실 2,2'-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(2S,2'S)-비스(2-메틸부타노에이트)(10)
헥실 (2S)-2-아미노-2-메틸 부타노에이트 히드로클로라이드(
10a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 디옥산(5.58 mL, 22.3 mmol) 중 4 N HCl에서 (2S)-2-아미노-2-메틸-부탄산(1 g, 8.6 mmol) 및 1-헥산올(4.36 g, 42.7 mmol)을 취했다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 중에 취하고, 농축시켰다(x2). 잔류물을 톨루엔 중에 취하고, 농축시켜, 중간체 10a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 4.02 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.64 - 1.43 (m, 4H), 1.35 - 1.24 (m, 6H), 1.17 (s, 3H), 0.90 - 0.84 (m, 3H), 0.78 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
PMPA(100 mg, 0.35 mmol) 및 중간체 10a(248 mg, 1.04 mmol)를 2 mL의 톨루엔에 현탁시키고, 감압 하에서 2회 농축시켰다. 피리딘(1 mL) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에서 5분 동안 70℃로 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(5 mL x 2), 물(5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 생성물을 실리카 겔(12 g) 상에 로딩하였다. EtOAc(100 mL)를 용출하고, 폐기하였다. 생성물을 DCM(50 mL) 중 15% MeOH로 회수하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (10)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 14.5, 3.3 ㎐, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 5H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.73 - 3.43 (m, 4H), 1.90 - 1.60 (m, 8H), 1.57 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 12H), 1.19 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 0.95 - 0.87 (m, 6H), 0.83 (t, J = 7.4 ㎐,30H), 0.78 (t, J = 7.4 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 17.48 (t, J = 9.8 ㎐). LCMS: MS m/z = 654.4 [M+1], tR = 1.17분; LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/분으로, 0-1.00분 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35분 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36분 100-10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 3.55분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% ACN, 5.0분-6.0분 98% ACN.
실시예 11: 디헥실 2,2'-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(2S,2'S)-비스(2-메틸-3-페닐프로파노에이트)(11)
헥실 (2S)-2-아미노-2-메틸-3-페닐-프로파노에이트 히드로클로라이드(
11a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 디옥산(5.58 mL, 22.3 mmol) 중 4 N HCl에서 (2S)-2-아미노-2-메틸-3-페닐-프로판산(1 g, 5.6 mmol) 및 1-헥산올(2.85 g, 27.9 mmol)을 취했다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 중에 취하고, 농축시켰다(x2). 잔류물을 톨루엔 중에 취하고, 농축시켜, 중간체 11a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.29 - 7.19 (m, 3H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 2.89 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 2.76 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 3H).
PMPA(100 mg, 0.35 mmol) 및 중간체 11a(275 mg, 1.04 mmol)를 2 mL의 톨루엔에 현탁시키고, 감압 하에서 2회 농축시켰다. 피리딘(1 mL) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에서 5분 동안 70℃로 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(5 mL x 2), 물(5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 생성물을 실리카 겔(12 g) 상에 로딩하였다. EtOAc(100 mL)를 용출하고, 폐기하였다. 생성물을 DCM(50 mL) 중 15% MeOH로 회수하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (11)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.30 - 7.08 (m, 12H), 4.27 - 3.82 (m, 9H), 3.61 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 3.11 - 2.87 (m, 4H), 1.55 - 1.39 (m, 10H), 1.27 - 1.14 (m, 12H), 0.97 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 0.86 - 0.78 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.45 - 18.23 (m). LCMS: MS m/z = 778.4 [M+1], tR = 1.27분; LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/분으로, 0-1.00분 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35분 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36분 100-10% 아세토니트릴.HPLC: tR = 3.86분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% ACN, 5.0분-6.0분 98% ACN.
실시예 12: 비스(
트랜스
-4-(
tert
-부틸)시클로헥실) 2,2'-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))비스(2-메틸프로파노에이트)(12)
트랜스
-4-(
tert
-부틸)시클로헥실 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
12b
)의 합성
DCM(50 mL) 중 2-아미노-2-메틸-프로판산(2 g, 9.84 mmol), 트랜스-4-(tert-부틸)시클로헥산-1-올(1.69 g, 10.8 mmol) 및 HATU(2.34 g, 9.84 mmol)의 용액에 TEA(5.37 mL, 39.4 mmol) 이후 DMAP(60 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 DCM(50 mL)으로 희석시키고, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액(50 mL), 물(50 mL), 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 중간체 12a를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 50% EtOAc)로 정제하였다. 중간체 12a를 디옥산(48.5 mL, 194 mmol) 중 4 N HCl에서 용해시켰다. 2시간 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 중에 취하고, 농축시켰다(x2). 잔류물을 톨루엔 중에 취하고, 농축시켜, 중간체 12b를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 3H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 2H), 1.19 - 0.95 (m, 3H), 0.85 (s, 9H).
PMPA(100 mg, 0.35 mmol) 및 중간체 12b(290 mg, 1.04 mmol)를 2 mL의 톨루엔에 현탁시키고, 감압 하에서 2회 농축시켰다. 피리딘(1 mL) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에서 5분 동안 70℃로 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(5 mL x 2), 물(5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 생성물을 실리카 겔(12 g) 상에 로딩하였다. EtOAc(100 mL)를 용출하고, 폐기하였다. 생성물을 DCM(50 mL) 중 15% MeOH로 회수하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (12)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 14.3, 3.8 ㎐, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 3H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 4H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.44 - 1.32 (m, 12H), 1.29 - 1.17 (m, 4H), 1.13 - 0.90 (m, 9H), 0.82 (s, 18H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.27 (t, J = 9.5 ㎐). LCMS: MS m/z = 734.14 [M+1], tR = 1.99분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μl/분으로, 0분-2.0분 2-100% 아세토니트릴, 2.0분-3.05분 100% 아세토니트릴, 3.05분-3.2분 100%-2% 아세토니트릴, 3.2분-3.5분 2% ACN. HPLC: tR = 4.13분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% ACN, 5.0분-6.0분 98% ACN.
실시예 13: 비스((4,4-디메틸시클로헥실)메틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(13)
(4,4-디메틸시클로헥실)메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
13a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 디옥산(9.7 mL, 38.8 mmol) 중 4 N HCl에서 2-아미노-2-메틸-프로판산(1 g, 9.7 mmol) 및 (4,4-디메틸시클로헥실)메탄올(2.76 g, 19.4 mmol)을 취했다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 중에 취하고, 농축시켰다(x2). 잔류물을 톨루엔 중에 취하고, 농축시켜, 중간체 13a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 3H), 4.04 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 1.61 - 1.41 (m, 10H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.25 - 1.08 (m, 3H), 0.88 (d, J = 11.2 ㎐, 6H).
PMPA(100 mg, 0.35 mmol) 및 중간체 13a(276 mg, 1.04 mmol)를 2 mL의 톨루엔에 현탁시키고, 감압 하에서 2회 농축시켰다. 피리딘(1 mL) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에서 5분 동안 70℃로 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(5 mL x 2), 물(5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 생성물을 실리카 겔(12 g) 상에 로딩하였다. EtOAc(100 mL)를 용출하고, 폐기하였다. 생성물을 DCM(50 mL) 중 15% MeOH로 회수하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (13)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.32 - 4.14 (m, 4H), 3.98 - 3.82 (m, 5H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 1.55 - 1.27 (m, 22H), 1.12 (t, J = 7.1 ㎐, 8H), 1.06 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.87 (d, J = 2.2 ㎐, 6H), 0.84 (d, J = 2.4 ㎐, 6H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.35 (t, J = 9.7 ㎐). LCMS: MS m/z = 706.40 [M+1], tR = 1.30분; Agilent. HPLC: tR = 3.78분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% ACN, 5.0분-6.0분 98% ACN.
실시예 14: 비스(2-시클로헥실에틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(14)
2-시클로헥실에틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
14a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 디옥산(9.7 mL, 38.8 mmol) 중 4 N HCl에서 2-아미노-2-메틸-프로판산(1 g, 9.7 mmol) 및 2-시클로헥실에탄올(3.73 g, 29.1 mmol)을 취했다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 중에 취하고, 농축시켰다(x2). 잔류물을 톨루엔 중에 취하고, 농축시켜, 중간체 14a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 3H), 4.20 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 5H), 1.56 - 1.42 (m, 7H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 1.09 (m, 3H), 0.99 - 0.81 (m, 2H).
PMPA(100 mg, 0.35 mmol) 및 중간체 14a(223 mg, 1.04 mmol)를 2 mL의 톨루엔에 현탁시키고, 감압 하에서 2회 농축시켰다. 피리딘(1 mL) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에서 5분 동안 70℃로 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(5 mL x 2), 물(5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 생성물을 실리카 겔(12 g) 상에 로딩하였다. EtOAc(100 mL)를 용출하고, 폐기하였다. 생성물을 DCM(50 mL) 중 15% MeOH로 회수하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (14)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.32 - 3.91 (m, 9H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 10H), 1.51 - 1.27 (m, 18H), 1.24 - 1.11 (m, 6H), 1.07 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 4H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.43 (t, J = 9.7 ㎐). LCMS: MS m/z = 678.40 [M+1], tR = 1.32분; LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/분으로, 0-1.00분 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35분 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36분 100-10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 3.34분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% ACN, 5.0분-6.0분 98% ACN.
실시예 15: 비스(시클로헥실메틸) 2,2'-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(2S,2'S)-비스(2-메틸-3-페닐프로파노에이트)(15)
시클로헥실메틸 (S)-2-아미노-2-메틸-3-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드(
15a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 디옥산(5.58 mL, 22.3 mmol) 중 4 N HCl에서 (2S)-2-아미노-2-메틸-3-페닐-프로판산(1 g, 5.6 mmol) 및 시클로헥실메탄올(1.91 g, 16.7 mmol)을 취했다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 중에 취하고, 농축시켰다(x2). 잔류물을 톨루엔 중에 취하고, 농축시켜, 중간체 15a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 3H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 10.6, 6.2 ㎐, 1H), 3.87 (dd, J = 10.6, 6.1 ㎐, 1H), 3.15 (s, 2H), 1.72 - 1.46 (m, 9H), 1.27 - 1.09 (m, 3H), 1.03 - 0.85 (m, 2H).
PMPA(100 mg, 0.35 mmol) 및 중간체 15a(326 mg, 1.04 mmol)를 2 mL의 톨루엔에 현탁시키고, 감압 하에서 2회 농축시켰다. 피리딘(1 mL) 및 트리에틸아민(0.38 mL, 2.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에서 5분 동안 70℃로 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(5 mL x 2), 물(5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 생성물을 실리카 겔(12 g) 상에 로딩하였다. EtOAc(100 mL)를 용출하고, 폐기하였다. 생성물을 DCM(50 mL) 중 15% MeOH로 회수하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (15)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.23 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.36 - 7.12 (m, 10H), 5.90 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 14.5, 3.4 ㎐, 1H), 4.06 - 3.75 (m, 6H), 3.70 - 3.50 (m, 4H), 3.11 - 2.93 (m, 4H), 1.79 - 1.61 (m, 13H), 1.49 (s, 3H), 1.36 - 1.14 (m, 8H), 1.08 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.04 - 0.87 (m, 4H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 17.81 - 17.56 (m). LCMS: MS m/z = 802.30 [M+1], tR = 1.35분; LC 시스템: LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/분으로, 0-1.00분 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35분 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36분 100-10% 아세토니트릴.HPLC: tR = 3.34분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% ACN, 5.0분-6.0분 98% ACN.
실시예 16: 헥실 (1R,2R)-1-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-(헥실옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)-2-에틸시클로프로판-1-카르복실레이트(16)
실시예 17: 디헥실 1,1'-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(1R,1'R,2R,2'R)-비스(2-에틸시클로프로판-1-카르복실레이트)(17)
헥실 (1R,2R)-1-((
tert
-부톡시카르보닐)아미노)-2-에틸시클로프로판-1-카르복실레이트(
16a
)의 합성
아세토니트릴(30 mL) 중 (1R,2R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-에틸시클로프로판-1-카르복실산(1.0 g, 4.36 mmol), n-헥산올(0.82 mL, 6.542 mmol), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(813 mg, 5.234 mmol)의 혼합물에 DMAP(1.07 g, 8.723 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 → 70% EtOAc)로 정제하여 중간체 16a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 5.93 (광폭 단일선(broad singlet), 1H), 4.08 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.68-1.51 (m, 3H), 1.50 - 1.28 (m, 18H), 1.13 (dd, J = 8.9, 4.8 ㎐, 1H), 0.94-0.82 (m, 6H).
헥실 (1R,2R)-1-아미노-2-에틸시클로프로판-1-카르복실레이트 히드로클로라이드(
16b
)의 합성
DCM(12 mL) 중 중간체 16a(600 mg, 1.914 mmol)의 용액에 실온에서 서서히 디옥산(1.9 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, DCM과 수 회 동시증발시키고, 고 진공 하에서 15시간 동안 건조시켜 중간체 16b를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.59 (bs, 3H), 4.21 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 10.1, 5.8 ㎐, 1H), 1.75-1.61(m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.47 - 1.25 (m, 6H), 0.98 (t, J = 7.4 ㎐, 3H), 0.95 - 0.88 (m, 3H).
피리딘(1 mL) 중 PMPA(100 mg, 0.348 mmol), 중간체 16b(174 mg, 0.696 mmol), 및 트리에틸아민(0.73 mL, 2.785 mmol)의 혼합물을 5분 동안 50℃로 가열시키고, 피리딘(1 mL) 중 2,2'-디피리딜디설파이드(460 mg, 2.089 mmol) 및 트리페닐포스핀(548 mg, 2.089 mmol)의 새롭게 제조된 밟은 황색 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5시간 동안 90℃에서 교반하였다. 중간체 1a(234 mg, 1.045 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 교반하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0 → 15%)로 정제하여, 생성물의 혼합물을 수득하였으며, 이를 분취용 HPLC(0.1% TFA-함유 물 중 0.1% TFA-함유 ACN 35% → 90%)로 분리하였다. 각각의 화합물을 ACN(3 mL)에서 용해시키고, 트리에틸아민(3방울)을 첨가하여, 유리 형태를 발생시키고, 중성 HPLC(12분 동안 수 중 ACN 10 → 100%, 5분 동안 100% ACN)로 재정제하여 16 및 17을 수득하였다.
16: 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.24-8.21 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 6.13 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 5H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 5H), 1.51 - 1.22 (m, 21H), 1.17 (d, J = 6.22 ㎐, 3H), 0.98 - 0.83 (m, 9H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 19.44, 18.94. LCMS: MS m/z = 652.27 [M+1]; tR = 1.66분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 6.64분(45%) 및 6.68분(55%); HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
17: 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 14.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 4H), 4.08 - 3.84 (m, 4H), 3.73 (dd, J = 12.7, 8.4 ㎐, 1H), 3.51 (dd, J = 12.6, 10.1 ㎐, 1H), 1.72 - 1.09 (m, 26H), 0.98 - 0.84 (m, 12H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 20.76. LCMS: MS m/z = 678.30 [M+1]; tR = 1.69분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 6.81분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 18: 헥실 1-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-(헥실옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)시클로부탄-1-카르복실레이트(18)
실시예 19: 디헥실 1,1'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(시클로부탄-1-카르복실레이트)(19)
헥실 1-아미노시클로부탄-1-카르복실레이트 히드로클로라이드(
18a
)의 합성
1-아미노시클로부탄-1-카르복실산(1.5 g, 13.03 mmol) 및 n-헥산올(30 mL)의 혼합물에 실온에서 서서히 디옥산(6.5 mL, 26.06 mmol) 중 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 가열하고, 고 진공 하에서 65℃에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 에테르로 추출하고, 필터 케이크를 에테르로 세척하고, 15시간 동안 고 진공 하에서 건조시켜 중간체 18a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.74 (bs, 3H), 4.25 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.32 - 2.05 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 2H), 1.53 - 1.23 (m, 6H), 0.93 (m, 3H).
화합물 18 및 19를 16 및 17에 사용된 유사한 절차로 PMPA로부터 제조하였다.
18: 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.31 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.23 - 4.02 (m, 5H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.82 - 3.60 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.68 - 2.23 (m, 4H), 2.03 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 4H), 1.53 - 1.25 (m, 18H), 1.17 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.96 - 0.84 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 18.31, 18.29. LCMS: MS m/z = 638.38 [M+1]; tR = 1.77분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 6.50분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
19: 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 14.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.22 - 4.01 (m, 5H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.82 - 3.66 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 12.7, 10.2 ㎐, 1H), 2.65 - 2.30 (m, 8H), 2.01 - 1.80 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.49 - 1.24 (m, 12H), 1.17 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.98-0.85 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 18.78. LCMS: MS m/z = 650.37 [M+1]; tR = 1.79분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 6.56분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 20: 헥실 1-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-(헥실옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트(20)
헥실 1-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트 히드로클로라이드(
20a
)의 합성
중간체 18a에 도시된 유사한 방법으로 1-아미노시클로프로판-1-카르복실산으로부터 중간체 20a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.52 (bs, 3H), 4.17 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.43 - 1.28 (m, 6H), 1.03 - 0.82 (m, 3H).
피리딘(3 mL) 중 PMPA(170 mg, 0.59 mmol), 중간체 1a(199 mg, 0.89 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(782 mg, 3.55 mmol), 트리페닐포스핀(931 mg, 3.55 mmol), 및 트리에틸아민(0.66 mL, 4.74 mmol)을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 중간체 20a(197 mg, 0.89 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 진공에서 농축 시, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0 → 15%) 및 분취 HPLC(12분 동안 수 중 ACN 10 → 100%, 5분 동안 100% ACN)로 정제하여 표제 화합물 (20)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.25-8.20 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 4.24 - 3.82 (m, 7H), 3.71 (m, 1H), 3.57-3.42 (m, 1H), 1.73 - 1.21 (m, 26H), 1.16 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.95-0.81 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 19.92, 19.85. LCMS: MS m/z = 624.30 [M+1]; tR = 1.76분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 6.21분 (43%), 6.28분 (54%); HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 21: 비스(
트랜스
-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실) 2,2'-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))비스(2-메틸프로파노에이트)(21)
실시예 22: 헥실 2-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-((
트랜스
-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트(22)
트랜스
-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트(
21a
)의 합성
아세토니트릴(30 mL) 중 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(650 mg, 3.20 mmol), 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-올(1076 mg, 6.40 mmol), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 히드로클로라이드(993 mg, 6.40 mmol)의 혼합물에 DMAP(781 mg, 6.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 → 70% EtOAc)로 정제하여 중간체 21a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 5.60 (bs, 1H), 4.66 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 4H), 1.59-1.30 (m, 19H).
트랜스
-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
21b
)의 합성
DCM(10 mL) 중 중간체 21a(451 mg, 1.28 mmol)의 용액에 실온에서 서서히 디옥산(1.6 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, DCM과 수 회 동시증발시키고, 고 진공 하에서 15시간 동안 건조시켜 중간체 21b를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.62 (bs, 3H), 4.79 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.10 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.54 - 1.44 (m, 4H).
피리딘(2 mL) 중 PMPA(100 mg, 0.348 mmol), 중간체 21b(303 mg, 1.04 mmol), 2,2' 디피리딜디설파이드(460 mg, 2.089 mmol), 트리페닐포스핀(548 mg, 2.089 mmol), 및 트리에틸아민(0.4 mL, 2.785 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하고, 피리딘(0.5 mL) 중 중간체 1a(117 mg, 0.522 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 가열하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0 → 15%)로 정제하여, 두 생성물의 혼합물을 수득하였으며, 이를 분취용 HPLC(12분 동안 수 중 ACN 10 → 100%, 5분 동안 100%)로 분리하여, 21 및 22를 수득하였다.
21: 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 14.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.17 (dd, J = 14.5, 7.1 ㎐, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.55 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.47 (dd, J = 12.6, 9.8 ㎐, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 8H), 1.57-1.27 (m, 20H), 1.19 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 17.89. LCMS: MS m/z = 758.27 [M+1]; tR = 1.70분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 6.12분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
22: 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.75 - 4.55 (m, 1H), 4.37- 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.01 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.56 - 1.23 (m, 22H), 1.18 (m, 3H), 0.96 - 0.80 (m, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 17.96, 17.90. LCMS: MS m/z = 692.25 [M+1]; tR = 1.74분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 6.25분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 23: 헥실 (((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노-L-페닐알라니네이트(23)
실시예 24: 비스(테트라히드로-2H-피란-4-일) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(24)
테트라히드로-2H-피란-4-일-2-((
tert
-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트(
23a
)의 합성
아세토니트릴(20 mL) 중 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(1.0 g, 4.92 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-올(0.70 mL, 7.381 mmol), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 히드로클로라이드(1.15 g, 7.381 mmol)의 혼합물에 DMAP(1.20 g, 9.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 → 50% EtOAc)로 정제하여 중간체 23a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 5.62 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.77-1.59 (m, 15H).
테트라히드로-2H-피란-4-일-2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
23b
)의 합성
DCM(10 mL) 중 중간체 23a(490 mg, 1.71 mmol)의 용액에 실온에서 서서히 디옥산(2 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, DCM과 수 회 동시증발시키고, 고 진공 하에서 15시간 동안 건조시켜 중간체 23b를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.48 (bs, 3H), 5.06 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 8H).
헥실
L
-페닐알라니네이트 히드로클로라이드(
23c
)의 합성
L-페닐알라닌(2.5 g, 15.1 mmol) 및 n-헥산올(30 mL)의 혼합물에 실온에서 서서히 SOCl2(4.4 mL, 60.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 가열하고 고 진공 하에서 65℃에서 농축시켰다. 냉각 시, 생성물을 침전시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 에테르에 현탁시키고, 밤새 교반하고, 여과하고, 고 진공 하에서 24시간 동안 건조시켜 중간체 23c를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 4.29 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 6H), 0.91(t, J = 6.85 ㎐, 3H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 23b(156 mg, 0.696 mmol)의 혼합물을 질소로 수 회 플러싱하고, 피리딘(2 mL)에서 용해시켰다. 트리페닐포스핀(548 mg, 2.09 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(460 mg, 2.09 mmol), 및 트리에틸아민(0.39 mL, 2.79 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 40분 동안 가열하였다. 피리딘(0.5 mL) 중 중간체 23c(299 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0 → 25%)로 정제하여, 두 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC(23에 대해 12분 동안 수 중 ACN 10 → 100%, 5분 동안 ACN 100% 및 24에 대해 17분 동안 수 중 ACN 10 → 100%)로 추가 정제하여, 23 및 24를 수득하였다.
23: 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.27 (s, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 8.08 (s, 0.5H), 8.03 (s, 0.5H), 7.33 - 7.16 (m, 5H), 6.87-6.55 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.39 - 3.95 (m, 4H), 3.94 - 3.68 (m, 4H), 3.61 (dd, J = 12.8, 8.8 ㎐, 0.5H), 3.54 - 3.41 (m, 3.5H), 3.24 (dd, J = 12.7, 10.4 ㎐, 0.5H), 3.15 (d, J = 11.3 ㎐, 0.5H), 3.06-2.90 (m, 1.5H), 2.82 (dd, J = 13.5, 8.1 ㎐, 0.5H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 4H), 1.43 - 1.19 (m, 12H), 1.11 (t, J = 6.0 ㎐, 3H), 0.92-0.83 (m, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 19.52, 19.39. LCMS: MS m/z = 688.31 [M+1]; tR = 1.57분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 5.57분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
24: 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.92 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 14.5, 3.3 ㎐, 1H), 4.17 (dd, J = 14.5, 7.1 ㎐, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.82 (dt, J = 10.6, 5.7 ㎐, 4H), 3.75 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.67 (dd, J = 12.7, 8.8 ㎐, 1H), 3.59 - 3.42 (m, 6H), 1.89 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.54 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 17.90. LCMS: MS m/z = 626.18 [M+1]; tR = 1.21분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 3.81분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 25: 비스(5,5,5-트리플루오로펜틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)- 비스(2-메틸프로파노에이트)(25)
5,5,5-트리플루오로펜틸-2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
25a
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(600 mg, 5.82 mmol) 및 5,5,5-트리플루오로펜탄-1-올(5.0 g, 35.2 mmol)의 혼합물에 실온에서 서서히 SOCl2(0.72 mL, 9.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 가열하고 고 진공 하에서 70℃에서 농축시켰다. 30분 동안 교반한 수득된 잔류물에 헥산을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 에테르로 수 회 세척하고, 고 진공 하에서 15시간 동안 건조시켜 중간체 25a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.69 (bs, 3H), 4.23 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 8H). 19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ -67.50.
PMPA(500 mg, 1.74 mmol), 중간체 25a(1.51 g, 5.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(2.30 g, 10.4 mmol), 트리페닐포스핀(2.74 g, 10.4 mmol)의 혼합물을 수 회 질소 기체로 플러싱하고, 피리딘(10 mL)에서 용해시키고, 트리에틸아민(0.4 mL, 2.785 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 가열하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0 → 20%) 및 분취용 HPLC(12분 동안 수 중 ACN 10 → 100%, 5분 동안 ACN 100%)로 정제하여, 표제 화합물 (25)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 14.4, 3.2 ㎐, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 5H), 3.94 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.56 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 3.44 (dd, J = 12.7, 9.8 ㎐, 1H), 2.22 (m, 4H), 1.82 - 1.56 (m, 8H), 1.53 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.3 ㎐, 3H). 19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ -67.52 (d, J = 5.3 ㎐). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 17.83. LCMS: MS m/z = 706.31 [M+1]; tR = 1.57분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 5.53분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 26: 비스(
트랜스
-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸) 2,2'-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))비스(2-메틸프로파노에이트)(26)
트랜스
-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트(
26a
)의 합성
아세토니트릴(30 mL) 중 트랜스-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-올(1.0 g, 7.14 mmol), 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(2.9 g, 14.3 mmol), 및 DMAP(1.9 g, 15.7 mmol)의 혼합물에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 히드로클로라이드(2.44 g, 15.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 → 70% EtOAc)로 정제하여 중간체 26a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 5.68 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.59-0.92 (m, 15H). 19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ -74.34. LCMS: MS m/z = 325.59 [M+1]; tR = 1.84분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN.
트랜스
-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
26b
)의 합성
DCM(10 mL) 중 중간체 26a(1.96 g, 6.02 mmol)의 용액에 실온에서 서서히 디옥산(7.53 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, DCM과 수 회 동시증발시키고, 에테르에 현탁시키고, 5분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 에테르로 수 회 세척하고, 고 진공 하에서 15시간 동안 건조시켜 중간체 26b를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.70 (bs, 3H), 5.18 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.66-2.49 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 6H). LCMS: MS m/z = 226.02 [M+1-HCl]; tR = 0.96분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN.
PMPA(300 mg, 1.04 mmol), 중간체 26b(600 mg, 2.29 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(768 mg, 3.48 mmol), 및 트리페닐포스핀(914 mg, 3.48 mmol)의 혼합물을 수 회 질소로 플러싱하고, 피리딘(5 mL)에서 용해시켰다. 트리에틸아민(0.8 mL, 5.77 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 교반하고, 진공에서 농축시키고, 톨루엔과 수 회 동시증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0 → 20%), 및 분취용 HPLC(12분 동안 수 중 ACN 10 → 100%, 5분 동안 ACN 100%)로 정제하여, 표제 화합물 (26)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.06 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 14.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.17 (dd, J = 14.5, 7.3 ㎐, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.55 - 3.35 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.51 - 2.36 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ -74.27. 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 18.10. LCMS: MS m/z = 702.22 [M+1]; tR = 1.37분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 5.50분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 27: 비스(
트랜스
-4-프로필시클로헥실) 2,2'-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))비스(2-메틸프로파노에이트)(27)
트랜스
-4-프로필시클로헥실 2-((
tert
-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트(
27a
)의 합성
아세토니트릴(30 mL) 중 트랜스-4-프로필시클로헥산-1-올(1.0 g, 7.03 mmol), 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(2.14 g, 10.5 mmol), 및 DMAP(1.72 g, 14.1 mmol)의 혼합물에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 히드로클로라이드(2.18 g, 14.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc 0 → 70% 헥산)로 정제하여 중간체 27a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 5.58 (bs, 1H), 4.61 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.45-1.14 (m, 22H), 1.05 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). LCMS: MS m/z = 327.77 [M+1]; tR = 1.98분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN.
트랜스
-4-프로필시클로헥실 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
27b
)의 합성
DCM(10 mL) 중 중간체 27a(1.46 g, 4.46 mmol)의 용액에 실온에서 서서히 디옥산(6 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, DCM과 수 회 동시증발시키고, 에테르에 현탁시키고, 5분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 에테르로 수 회 세척하고, 고 진공 하에서 15시간 동안 건조시켜 중간체 27b를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.98 (bs, 3H), 4.76 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.38 - 1.12 (m, 5H), 0.99 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). LCMS: MS m/z = 227.89 [M+1-HCl]; tR = 1.19분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN.
PMPA(300 mg, 1.04 mmol), 중간체 27b(600 mg, 2.27 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(768 mg, 3.49 mmol), 및 트리페닐포스핀(914 mg, 3.49 mmol)의 혼합물을 수 회 질소로 플러싱하고, 피리딘(5 mL)에서 용해시켰다. 트리에틸아민(0.8 mL, 5.77 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 교반하고, 진공에서 농축시키고, 톨루엔과 수 회 동시증발시키고, 실리카 겔(DCM 중 MeOH 0 내지 15%)로 정제하여, 표제 화합물 (27)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 14.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.17 (dd, J = 14.5, 7.0 ㎐, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.74 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 3.66 (dd, J = 12.7, 8.9 ㎐, 1H), 3.55 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.46 (dd, J = 12.6, 9.8 ㎐, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 4H), 1.85 - 1.72 (m, 4H), 1.57 - 0.95 (m, 33H), 0.91 (t, J = 7.3 ㎐, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 17.59. LCMS: MS m/z = 706.37 [M+1]; tR = 1.89분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 7.84분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 28: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-아세트아미도-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(28)
피리딘(1 mL) 중 1(100 mg, 0.210 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(0.03 mL, 0.320 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 분취용 HPLC(8분 동안 수 중 ACN 10 내지 100%, 18분 동안 ACN 100%)로 정제하여, 표제 화합물 (28)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 14.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.26 (dd, J = 14.5, 7.1 ㎐, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 3.75 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.69 (dd, J = 12.8, 8.6 ㎐, 1H), 3.59 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.45 (dd, J = 12.7, 9.8 ㎐, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.62 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.42 - 1.23 (m, 15H), 1.20 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 0.95 - 0.88 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 17.75. LCMS: MS m/z = 668.42 [M+1]; tR = 1.90분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 6.66분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 29: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-부티르아미도-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(29)
피리딘(1 mL) 중 1(100 mg, 0.210 mmol)의 용액에 부티릴 클로라이드(0.033 mL, 0.320 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 분취용 HPLC(8분 동안 수 중 ACN 10 내지 100%, 15분 동안 100%)로 정제하여, 표제 화합물 (29)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.25 (dd, J = 14.5, 7.2 ㎐, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.57 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.44 (dd, J = 12.7, 9.9 ㎐, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 6H), 1.43 - 1.23 (m, 15H), 1.20 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.02 (t, J = 7.4 ㎐, 3H), 0.96 - 0.84 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 17.756. LCMS: MS m/z = 696.31 [M+1]; tR = 2.02분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 7.02분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 30: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-도데칸아미도-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(30)
피리딘(1 mL) 중 1(100 mg, 0.210 mmol)의 용액에 라우릴 클로라이드(0.07 mL, 0.320 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0 - 15%)로 정제하여, 표제 화합물 (30)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.54 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.43 (dd, J = 12.7, 9.9 ㎐, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.78 - 1.53 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 6H), 1.40 - 1.25 (m, 31H), 1.20 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.93-0.83 (m, 9H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 17.71. LCMS: MS m/z = 808.83 [M+1]; tR = 2.58분 LC 시스템: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1100 μl/분으로, 0분-0.2분 40% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 40%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.80분 100% 아세토니트릴, 2.80분-2.81분 100-40% 아세토니트릴. HPLC: tR = 8.92분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 31: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-((프로폭시카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(31)
피리딘(1 mL) 중 1(200 mg, 0.32 mmol)의 용액에 프로필 클로로포르메이트(118 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC(5분 동안 수 중 ACN 10 내지 100%, 18분 동안 ACN 100%)로 정제하여, 표제 화합물 (31)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.88 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 14.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.25 (dd, J = 14.5, 7.2 ㎐, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 6H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.75 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 3.69 (dd, J = 12.8, 8.6 ㎐, 1H), 3.58 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 3.44 (dd, J = 12.8, 9.9 ㎐, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.41 - 1.26 (m, 15H), 1.20 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 ㎐, 3H), 0.93 - 0.83 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 17.86. LCMS: MS m/z = 712.31 [M+1]; tR = 1.84분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 7.12분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 32: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-(((펜틸옥시)카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(32)
피리딘(1 mL) 중 1(200 mg, 0.32 mmol)의 용액에 펜틸 클로로포르메이트(144 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, 분취용 HPLC(5분 동안 수 중 ACN 10 내지 100%, 18분 동안 ACN 100%)로 정제하여, 표제 화합물 (32)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 3H), 4.17 - 4.01 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.74 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.68 (dd, J = 12.8, 8.6 ㎐, 1H), 3.56 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.43 (dd, J = 12.7, 9.9 ㎐, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.47 - 1.26 (m, 25H), 1.20 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 9H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 17.80. LCMS: MS m/z = 740.39 [M+1]; tR = 1.96분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 7.61분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 33: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-((((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(33)
DCM(4 mL) 중 1(200 mg, 0.32 mmol) 및 트리포스젠(38 mg, 0.128 mmol)의 혼합물에 실온에서 조금씩 서서히 DMAP(234 mg, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 4-(히드록시메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(60 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0 → 15%) 및 분취용 HPLC(8분 동안 수 중 ACN 10 → 100%, 15분 동안 ACN 100%)로 정제하여, 표제 화합물 (33)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 14.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.26 (dd, J = 14.5, 7.2 ㎐, 1H), 4.16-4.02 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.55 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.44 (dd, J = 12.7, 9.8 ㎐, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.42 - 1.26 (m, 15H), 1.20 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.95 - 0.83 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 17.63. LCMS: MS m/z = 782.17 [M+1]; tR = 2.00분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 7.05분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 34: 디시클로펜틸 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(34)
시클로펜틸 2-아미노-2-메틸-프로파노에이트 히드로클로라이드(
34a
)의 합성
2-아미노-2-메틸-프로판산(1.0 g, 9.70 mmol)을 시클로펜탄올(17.6 mL, 194 mmol)에 현탁시켰다. 티오닐 클로라이드(1.4 mL, 19.4 mmol)를 3분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 70℃에서 가열하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 20 mL) 및 물(20 mL)로 혼합물을 희석하였다. 유기 상을 물(20 mL)로 추출하였다. 조합된 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 3 x 20 mL), 디에틸 에테르(3 x 20 mL) 및 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 세척하였다. 수성 상 중 임의의 잔류 용매를 감압 하에서 제거하였다. 감압 하에서 부피를 20 ml로 감소시켰다. 수성 상을 아세토니트릴(10 mL)로 희석하고, 동결건조시켰다. 고체를 세척하고, 15분 동안 헥산과 교반하고, 여과에 의해 단리하여, 중간체 34a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 3H), 5.18 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 6H).
PMPA(100 mg, 0.384 mmol), 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol), 2,2'-디피리딜 디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 및 중간체 34a(289 mg, 1.39 mmol)를 아르곤 하에서 피리딘(4 mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(0.38 mL, 2.79 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 75℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(2 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (34)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.34 (d, J = 11.9 ㎐, 0.39H), 4.27 (dd, J = 14.5, 7.4 ㎐, 1H), 4.12 (s, 0.24H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 12.8, 8.5 ㎐, 1H), 3.55 (dd, J = 12.8, 10.2 ㎐, 1H), 1.89 (m, 5H), 1.82 - 1.69 (m, 6H), 1.66 (m, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.98 - 20.75 (m). LCMS: MS m/z = 594.58 [M+1]; tR = 1.145분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.8 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.85분 10%-100% 아세토니트릴, 1.85분-2.14분 100% 아세토니트릴, 2.14분-2.15분 100-10% 아세토니트릴. 2.15분-2.25분 10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 2.706분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 35: 디이소부틸 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(35)
이소부틸 2-아미노-2-메틸-프로파노에이트 히드로클로라이드(
35a
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(2.5 g, 24.2 mmol)을 2-메틸프로판-1-올(22 mL, 282 mmol) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 60 mL, 242 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 5일 동안 65℃에서 가열하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 50 mL) 및 물(50 mL)로 혼합물을 희석하였다. 유기 상을 물(50 mL)로 추출하였다. 조합된 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 3 x 50 mL), 디에틸 에테르(3 x 50 mL) 및 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 세척하였다. 수성 상 중 임의의 잔류 용매를 감압 하에서 제거하고, 부피를 50 mL로 감소시켰다. 수성 상을 아세토니트릴(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석하고, 동결건조시켰다. 고체를 헥산(20 mL)과 교반하고, 헥산 세척으로 여과에 의해 단리하여, 중간체 35a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 3H), 3.98 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 0.92 (d, J = 6.7 ㎐, 6H).
PMPA(100 mg, 0.384 mmol), 트리페닐포스핀(341 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜 디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 및 중간체 35a(289 mg, 1.39 mmol)를 아르곤 하에서 피리딘(4 mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (35)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 14.5, 3.0 ㎐, 1H), 4.29 (dd, J = 14.5, 7.4 ㎐, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 5H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 12.8, 10.2 ㎐, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.02 - 0.92 (m, 12H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.78 (t, J = 9.3 ㎐). LCMS: MS m/z = 570.14 [M+1]; tR = 1.350분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.8 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.85분 10%-100% 아세토니트릴, 1.85분-2.14분 100% 아세토니트릴, 2.14분-2.15분 100-10% 아세토니트릴. 2.15분-2.25분 10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 2.673분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 36: 디프로필 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(36)
2-아미노-2-메틸-프로파노에이트 히드로클로라이드(
36a
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(1 g, 9.7 mmol)을 프로판-1-올(17.6 mL, 278 mmol) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 12.1 mL, 48.5 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 5일 동안 40℃에서 가열하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 50 mL) 및 물(50 mL)로 혼합물을 희석하였다. 유기 상을 물(50 mL)로 추출하였다. 조합된 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 3 x 50 mL), 디에틸 에테르(3 x 50 mL) 및 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 세척하였다. 수성 상 중 임의의 잔류 용매를 감압 하에서 제거하고, 부피를 50 mL로 감소시켰다. 수성 상을 아세토니트릴(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석하고, 동결건조시켰다. 고체를 헥산(20 mL)과 교반하고, 헥산 세척으로 여과에 의해 단리하여, 중간체 36a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.76 - 8.33 (m, 3H), 4.14 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 0.92 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
PMPA(100 mg, 0.384 mmol), 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol), 2,2'-디피리딜 디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 및 중간체 36a(341 mg, 1.88 mmol)를 아르곤 하에서 피리딘(4 mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (36)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.29 (dd, J = 14.5, 7.5 ㎐, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 4H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.55 (dd, J = 12.8, 10.2 ㎐, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.03 - 0.92 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.76. LCMS: MS m/z = 542.11 [M+1]; tR = 1.240분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.8 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.85분 10%-100% 아세토니트릴, 1.85분-2.14분 100% 아세토니트릴, 2.14분-2.15분 100-10% 아세토니트릴. 2.15분-2.25분 10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 2.402분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 37: 비스(시클로부틸메틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(37)
시클로부틸메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
37a
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(1.0 g, 9.7 mmol)을 시클로부틸메탄올(8.8 mL, 97 mmol) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 24.2 mL, 97 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 3일 동안 65℃에서 가열하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 100 mL) 및 물(100 mL)로 혼합물을 희석하였다. 유기 상을 물(100 mL)로 추출하였다. 조합된 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 3 x 100 mL), 디에틸 에테르(3 x 100 mL) 및 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 세척하였다. 수성 상 중 임의의 잔류 용매를 감압 하에서 제거하고, 부피를 50 mL로 감소시켰다. 수성 상을 아세토니트릴(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석하고, 동결건조시켜, 중간체 37a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 3H), 4.16 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.70 (m, 4H), 1.48 (s, 6H).
PMPA(100 mg, 0.384 mmol), 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol), 2,2'-디피리딜 디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 및 중간체 37a(341 mg, 1.64 mmol)를 아르곤 하에서 피리딘(4 mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 19시간 동안 105℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (37)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.11 (m, 5H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.54 (dd, J = 12.8, 10.3 ㎐, 1H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 4H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.74 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.87 (t, J = 9.4 ㎐). LCMS: MS m/z = 594.54 [M+1]; tR = 1.203분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.8 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.85분 10%-100% 아세토니트릴, 1.85분-2.14분 100% 아세토니트릴, 2.14분-2.15분 100-10% 아세토니트릴. 2.15분-2.25분 10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 2.811분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 38: 디부틸 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(38)
부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
38a
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(2.5 g, 24.2 mmol)을 부탄-1-올(22 mL, 240 mmol) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 30.3 mL, 121 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 2일 동안 65℃에서 가열하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 100 mL) 및 물(100 mL)로 혼합물을 희석하였다. 유기 상을 물(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 3 x 100 mL), 디에틸 에테르(3 x 100 mL) 및 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 세척하였다. 수성 상 중 임의의 잔류 용매를 감압 하에서 제거하고, 부피를 50 mL로 감소시켰다. 수성 상을 아세토니트릴(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석하고, 동결건조시켜, 중간체 38a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 3H), 4.18 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.42 - 1.28 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
PMPA(100 mg, 0.384 mmol), 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol), 2,2'-디피리딜 디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 및 중간체 38a(341 mg, 1.74 mmol)를 아르곤 하에서 피리딘(4 mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 95℃에서 및 18시간 동안 105℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (38)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 14.4, 3.1 ㎐, 1H), 4.34 (dd, J = 14.5, 7.4 ㎐, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 4H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 12.9, 8.3 ㎐, 1H), 3.56 (dd, J = 12.9, 10.2 ㎐, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.47 - 1.36 (m, 7H), 1.26 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.02 - 0.92 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.67 (t, J = 9.1 ㎐). LCMS: MS m/z = 570.49 [M+1]; tR = 1.124분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.8 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.85분 10%-100% 아세토니트릴, 1.85분-2.14분 100% 아세토니트릴, 2.14분-2.15분 100-10% 아세토니트릴. 2.15분-2.25분 10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 2.710분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 39: 디옥틸 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(39)
옥틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
39a
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(2.5 g, 24.2 mmol)을 n-옥탄올(22.0 mL, 137 mmol) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 30.3 mL, 121 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 40시간 동안 65℃에서 가열하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 200 mL) 및 물(200 mL)로 혼합물을 희석하였다. 유기 상을 물(2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 3 x 200 mL), 디에틸 에테르(3 x 200 mL) 및 디클로로메탄(3 x 200 mL)으로 세척하였다. 수성 상 중 임의의 잔류 용매를 감압 하에서 제거하고, 부피를 100 mL로 감소시켰다. 수성 상을 아세토니트릴(50 mL)로 희석하고, 동결건조시켜, 중간체 39a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 3H), 4.16 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.40 - 1.18 (m, 10H), 0.93 - 0.79 (m, 3H).
PMPA(100 mg, 0.384 mmol), 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol), 2,2'-디피리딜 디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 및 중간체 39a(341 mg, 1.35 mmol)를 아르곤 하에서 피리딘(4 mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 90℃에서 및 6시간 동안 105℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (39)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1.5H), 4.27 (dd, J = 14.5, 7.4 ㎐, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 5H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.54 (dd, J = 12.8, 10.2 ㎐, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.49 (m, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.42 - 1.27 (m, 20H), 1.25 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.84 (t, J = 9.3 ㎐). LCMS: MS m/z = 682.71 [M+1]; tR = 1.751분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.8 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.85분 10%-100% 아세토니트릴, 1.85분-2.14분 100% 아세토니트릴, 2.14분-2.15분 100-10% 아세토니트릴. 2.15분-2.25분 10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 3.945분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 40: 디시클로헥실 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(40)
시클로헥실 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
40a
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(2.5 g, 24.2 mmol)을 시클로헥산올(11.2 mL, 97 mmol) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 30.3 mL, 121 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 3일 동안 65℃에서 가열하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 200 mL) 및 물(200 mL)로 혼합물을 희석하였다. 유기 상을 물(2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 3 x 200 mL), 디에틸 에테르(3 x 200 mL) 및 디클로로메탄(3 x 200 mL)으로 세척하였다. 수성 상 중 임의의 잔류 용매를 감압 하에서 제거하고, 부피를 50 mL로 감소시켰다. 수성 상을 아세토니트릴(50 mL)로 희석하고, 동결건조시켜, 중간체 40a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 3H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 9H), 1.43 - 1.18 (m, 3H).
PMPA(100 mg, 0.384 mmol), 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol), 2,2'-디피리딜 디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 및 중간체 40a(309 mg, 1.39 mmol)를 아르곤 하에서 피리딘(4 mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (40)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 14.5, 3.0 ㎐, 1H), 4.26 (dd, J = 14.5, 7.4 ㎐, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.5 ㎐, 1H), 3.56 (dd, J = 12.7, 10.3 ㎐, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 4H), 1.79 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.52 (m, 6H), 1.52 - 1.46 (m, 8H), 1.46 - 1.28 (m, 10H), 1.26 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.88 (t, J = 9.4 ㎐). LCMS: MS m/z = 622.60 [M+1]; tR = 1.278분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.8 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.85분 10%-100% 아세토니트릴, 1.85분-2.14분 100% 아세토니트릴, 2.14분-2.15분 100-10% 아세토니트릴. 2.15분-2.25분 10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 3.006분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 41: 디(스피로[3.3]헵탄-2-일) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(41)
스피로[3.3]헵탄-2-일 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
41a
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(250 mg, 2.42 mmol)을 스피로[3.3]헵탄-2-올(0.671 mL, 4.85 mmol) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 3.03 mL, 12.1 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 5일 동안 65℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과를 통해 임의의 고체를 제거하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 25 mL) 및 물(25 mL)로 혼합물을 희석하였다. 유기 상을 물(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 3 x 25 mL), 디에틸 에테르(3 x 25 mL) 및 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 세척하였다. 수성 상 중 임의의 잔류 용매를 감압 하에서 제거하고, 부피를 20 mL로 감소시켰다. 수성 상을 아세토니트릴(20 mL)로 희석하고, 동결건조시켜, 중간체 41a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.51 (m, 3H), 4.89 (p, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 6H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.46 (s, 6H).
PMPA(100 mg, 0.384 mmol), 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol), 2,2'-디피리딜 디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 및 중간체 41a(326 mg, 1.39 mmol)를 아르곤 하에서 피리딘(4 mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (41)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 14.5, 3.0 ㎐, 1H), 4.32 (dd, J = 14.5, 7.3 ㎐, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 12.9, 8.3 ㎐, 1H), 3.53 (dd, J = 12.9, 10.1 ㎐, 1H), 2.48 (m, 4H), 2.12 - 1.95 (m, 12H), 1.95 - 1.80 (m, 4H), 1.54 (s, 3H), 1.47 (m, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.65 (t, J = 9.3 ㎐). LCMS: MS m/z = 646.55 [M+1]; tR = 1.413분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.8 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.85분 10%-100% 아세토니트릴, 1.85분-2.14분 100% 아세토니트릴, 2.14분-2.15분 100-10% 아세토니트릴. 2.15분-2.25분 10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 3.205분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 42: 비스(3,3-디메틸시클로부틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(42)
3,3-디메틸시클로부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
42a
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(250 mg, 2.42 mmol)을 3,3-디메틸시클로부탄올(0.671 mL, 5.43 mmol) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 3.03 mL, 12.1 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 5일 동안 65℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과를 통해 임의의 고체를 제거하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 25 mL) 및 물(25 mL)로 혼합물을 희석하였다. 유기 상을 물(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 3 x 25 mL), 디에틸 에테르(3 x 25 mL) 및 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 세척하였다. 수성 상 중 임의의 잔류 용매를 감압 하에서 제거하고, 부피를 20 mL로 감소시켰다. 수성 상을 아세토니트릴(20 mL)로 희석하고, 동결건조시켜, 중간체 42a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 3H), 5.04 (p, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.47 (m, 6H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
PMPA(100 mg, 0.384 mmol), 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol), 2,2'-디피리딜 디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 및 중간체 42a(309 mg, 1.39 mmol)를 아르곤 하에서 피리딘(4 mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (42)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 14.5, 3.0 ㎐, 1H), 4.32 (dd, J = 14.5, 7.3 ㎐, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 12.8, 8.3 ㎐, 1H), 3.54 (dd, J = 12.8, 10.1 ㎐, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 1.97 - 1.79 (m, 4H), 1.56 (s, 3H), 1.52 - 1.47 (m, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.18 (m, 12H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.66 (t, J = 9.2 ㎐). LCMS: MS m/z = 622.56 [M+1]; tR = 1.337분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.8 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.85분 10%-100% 아세토니트릴, 1.85분-2.14분 100% 아세토니트릴, 2.14분-2.15분 100-10% 아세토니트릴. 2.15분-2.25분 10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 3.057분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 43: 디이소프로필 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(43)
PMPA(100 mg, 0.384 mmol), 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol), 2,2'-디피리딜 디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 및 이소프로필 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(341 mg, 1.88 mmol)를 아르곤 하에서 피리딘(4 mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (43)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 12.2 ㎐, 0.18H), 4.27 (dd, J = 14.5, 7.4 ㎐, 1H), 4.12 (d, J = 11.6 ㎐, 0.28H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.5 ㎐, 1H), 3.55 (dd, J = 12.8, 10.2 ㎐, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (d, J = 2.5 ㎐, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 12H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.81 (t, J = 9.3 ㎐). LCMS: MS m/z = 542.33 [M+1]; tR = 1.000분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.8 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.85분 10%-100% 아세토니트릴, 1.85분-2.14분 100% 아세토니트릴, 2.14분-2.15분 100-10% 아세토니트릴. 2.15분-2.25분 10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 2.411분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 44: 비스(4,4-디메틸시클로헥실) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(44)
4,4-디메틸시클로헥실 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
44a
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(500 mg, 2.42 mmol)을 4,4-디메틸시클로헥산올(2.15 mL, 13.6 mmol) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 6.06 mL, 24.2 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 3일 동안 65℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과를 통해 임의의 고체를 제거하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 50 mL) 및 물(50 mL)로 혼합물을 희석하였다. 유기 상을 물(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 3 x 50 mL), 디에틸 에테르(3 x 50 mL) 및 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 세척하였다. 수성 상 중 임의의 잔류 용매를 감압 하에서 제거하고, 부피를 50 mL로 감소시켰다. 수성 상을 아세토니트릴(20 mL)로 희석하고, 동결건조시켜, 중간체 44a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 3H), 4.86 - 4.72 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
PMPA(100 mg, 0.384 mmol), 트리페닐포스핀(341 mg, 1.36 mmol), 2,2'-디피리딜 디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 및 중간체 44a(341 mg, 1.36 mmol)를 아르곤 하에서 피리딘(4 mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (44)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 14.5, 3.0 ㎐, 1H), 4.26 (dd, J = 14.5, 7.4 ㎐, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.56 (dd, J = 12.8, 10.3 ㎐, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.60 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 10H), 1.43 (s, 3H), 1.38 - 1.28 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.01 - 0.92 (m, 12H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.85 (t, J = 9.4 ㎐). LCMS: MS m/z = 678.61 [M+1]; tR = 1.512분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.8 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.85분 10%-100% 아세토니트릴, 1.85분-2.14분 100% 아세토니트릴, 2.14분-2.15분 100-10% 아세토니트릴. 2.15분-2.25분 10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 3.507분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 45: 비스(시클로펜틸메틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(45)
시클로펜틸메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
45a
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(1.0 g, 9.99 mmol)을 시클로펜틸메탄올(4.9 mL, 40 mmol) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 12.5 mL, 49.9 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 3일 동안 65℃에서 가열하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 100 mL) 및 물(100 mL)로 혼합물을 희석하였다. 유기 상을 물(100 mL)로 추출하였다. 조합된 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 3 x 100 mL), 디에틸 에테르(3 x 100 mL) 및 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 세척하였다. 수성 상 중 임의의 잔류 용매를 감압 하에서 제거하고, 부피를 50 mL로 감소시켰다. 수성 상을 아세토니트릴(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석하고, 동결건조시켜, 중간체 45a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 4H), 4.07 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.25 (m, 2H).
PMPA(100 mg, 0.384 mmol), 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol), 2,2'-디피리딜 디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 및 중간체 45a(341 mg, 1.54 mmol)를 아르곤 하에서 피리딘(4 mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (45)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.0 ㎐, 1H), 4.26 (dd, J = 14.5, 7.4 ㎐, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 5H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.55 (dd, J = 12.8, 10.3 ㎐, 1H), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 4H), 1.71 - 1.59 (m, 6H), 1.58 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.36 - 1.27 (m, 3H), 1.27 (s, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.86 (t, J = 9.3 ㎐). LCMS: MS m/z = 622.48 [M+1]; tR = 1.327분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.8 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.85분 10%-100% 아세토니트릴, 1.85분-2.14분 100% 아세토니트릴, 2.14분-2.15분 100-10% 아세토니트릴. 2.15분-2.25분 10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 3.065분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 46: 비스(시클로헥실메틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(46)
시클로헥실메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
46a
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(1.0 g, 9.70 mmol)을 시클로헥산메탄올(4.79 mL, 34 mmol) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 12.1 mL, 48.5 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 5일 동안 65℃에서 가열하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 100 mL) 및 물(100 mL)로 혼합물을 희석하였다. 유기 상을 물(100 mL)로 추출하였다. 조합된 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 3 x 100 mL), 디에틸 에테르(3 x 100 mL) 및 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 세척하였다. 수성 상 중 임의의 잔류 용매를 감압 하에서 제거하고, 부피를 50 mL로 감소시켰다. 수성 상을 아세토니트릴(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석하고, 동결건조시켜, 중간체 46a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 3H), 3.99 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.68 (m, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.31 - 1.07 (m, 3H), 1.07 - 0.88 (m, 2H).
PMPA(100 mg, 0.384 mmol) 및 중간체 46a(328 mg, 1.54 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (46)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 14.5, 3.0 ㎐, 1H), 4.30 (dd, J = 14.5, 7.3 ㎐, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 5H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.55 (dd, J = 12.9, 10.2 ㎐, 1H), 1.88 - 1.61 (m, 12H), 1.58 (s, 3H), 1.53 - 1.46 (m, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.37 - 1.16 (m, 9H), 1.12 - 0.94 (m, 4H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.38 (p, J = 9.4 ㎐). LCMS: MS m/z = 650.59 [M+1]; tR = 1.430분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.8 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.85분 10%-100% 아세토니트릴, 1.85분-2.14분 100% 아세토니트릴, 2.14분-2.15분 100-10% 아세토니트릴. 2.15분-2.25분 10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 3.351분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 47: 디시클로부틸 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(47)
시클로부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
47a
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(3.0 g, 29.1 mmol)을 시클로부탄올(20.7 mL, 233 mmol) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 36.3 mL, 145 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 24시간 동안 65℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과를 통해 임의의 고체를 제거하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 100 mL) 및 물(100 mL)로 혼합물을 희석하였다. 유기 상을 물(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 3 x 100 mL), 디에틸 에테르(3 x 100 mL) 및 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 세척하였다. 수성 상 중 임의의 잔류 용매를 감압 하에서 제거하고, 부피를 50 mL로 감소시켰다. 수성 상을 아세토니트릴(20 mL)로 희석하고, 동결건조시켜, 중간체 47a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 3H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (s, 6H).
PMPA(200 mg, 0.696 mmol) 및 중간체 47a(547 mg, 3.48 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(688 mg, 2.79 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(614 mg, 2.79 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.950 mL, 7.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (47)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.32 (d, J = 12.0 ㎐, 0.87H), 4.26 (dd, J = 14.5, 7.5 ㎐, 1H), 4.07 (d, J = 11.4 ㎐, 0.92H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.52 (dd, J = 12.8, 10.1 ㎐, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 4H), 2.19 - 1.99 (m, 4H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.82 (q, J = 10.4, 9.5 ㎐). LCMS: MS m/z = 566.21 [M+1]; tR = 1.253분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 2.468분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 48: 비스(바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일메틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(48)
바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
48a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(1.0 g, 4.92 mmol), 1-바이시클로[2.2.2]옥타닐메탄올(875 mg, 6.24 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.8 g, 14.8 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(2.8 g mg, 14.8 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에서 용해시켰다. 16시간 후, 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(10 mL)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 6.2 mL, 24.6 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 90분 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 48a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 7H), 1.49 (s, 6H), 1.42 - 1.34 (m, 6H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 48a(328 mg, 1.25 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(344 mg, 1.39 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (48)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.0 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 12.1 ㎐, 0.29H), 4.26 (dd, J = 14.5, 7.3 ㎐, 1H), 4.12 (d, J = 11.5 ㎐, 0.37H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 6H), 3.56 (dd, J = 12.8, 10.3 ㎐, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 17H), 1.49 (d, J = 5.2 ㎐, 6H), 1.48 - 1.37 (m, 15H), 1.25 (d, J = 6.1 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.84 (q, J = 10.5, 9.6 ㎐). LCMS: MS m/z = 702.25 [M+1]; tR = 1.680분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.582분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 49: 비스(3,3-디에틸시클로부틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(49)
3,3-디에틸시클로부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
49a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(1.0 g, 4.92 mmol), 3,3-디에틸시클로부탄올(875 mg, 6.83 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.8 g, 14.8 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(2830 mg, 14.8 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에서 용해시켰다. 18시간 후, 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(10 mL)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 6.2 mL, 24.6 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 90분 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 49a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 3H), 5.07 - 4.88 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.46 - 1.40 (m, 4H), 0.80 - 0.73 (m, 6H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 49a(366 mg, 1.39 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(430 mg, 174 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (49)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 12.1 ㎐, 0.06H) 4.26 (dd, J = 14.5, 7.3 ㎐, 1H), 4.12 (d, J = 11.5 ㎐, 0.06H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.53 (dd, J = 12.8, 10.2 ㎐, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 4H), 1.85 - 1.67 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 14H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.90 - 0.81 (m, 6H), 0.81 - 0.72 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.75 (t, J = 9.2 ㎐, 1P). LCMS: MS m/z = 678.18 [M+1]; tR = 1.600분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.470분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 50: 비스(스피로[3.3]헵탄-2-일메틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(50)
스피로[3.3]헵탄-2-일메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
50a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(1.5 g, 7.38 mmol), 스피로[3.3]헵탄-2-일메탄올(1313 mg, 10.4 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(2.7 g, 22.1 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(4.25 g, 22.1 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에서 용해시켰다. 90분 후, 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(10 mL)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 9.2 mL, 36.9 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 90분 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 50a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 3H), 4.12 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 1.48 (s, 6H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 50a(363 mg, 1.39 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(430 mg, 1.74 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (50)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.26 (dd, J = 14.5, 7.3 ㎐, 1H), 4.19 - 3.92 (m, 5H), 3.80 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.54 (dd, J = 12.8, 10.2 ㎐, 1H), 2.59 - 2.36 (m, 2H), 2.18 - 1.97 (m, 8H), 1.97 - 1.87 (m, 4H), 1.87 - 1.70 (m, 8H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.72 (t, J = 9.2 ㎐). LCMS: MS m/z = 674.19 [M+1]; tR = 1.600분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.41분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 51: 비스((1
S
,3
S
)-3-(
tert
-부틸)시클로부틸) 2,2'-((((((
R
)-1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))비스(2-메틸프로파노에이트)(51)
(1
S
,3
S
)-3-(
tert
-부틸)시클로부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
51a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(1.0 g, 4.92 mmol), (1S,3S)-3-(tert-부틸)시클로부탄-1-올(875 mg, 6.83 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.8 g, 14.8 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(2.8 g, 14.8 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에서 용해시켰다. 45분 후, 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(10 mL)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 6.1 mL, 24.6 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 51a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 3H), 4.84 (p, J = 7.4 ㎐, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.87 - 1.65 (m, 3H), 1.46 (s, 6H), 0.82 (s, 9H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 51a(366 mg, 1.39 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(430 mg, 1.74 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 21시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (51)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.08 (s, 0.10H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 12.0 ㎐, 0.07H),4.26 (dd, J = 14.5, 7.4 ㎐, 1H), 4.11 (d, J = 11.4 ㎐, 0.12H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 12.9, 8.4 ㎐, 1H), 3.53 (dd, J = 12.8, 10.1 ㎐, 1H), 2.38 - 2.18 (m, 4H), 1.89 - 1.68 (m, 6H), 1.57 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.84 (s, 9H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.71 (t, J = 9.2 ㎐). LCMS: MS m/z = 678.18 [M+1]; tR = 1.647분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.504분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 52: 비스((1
R
,3
R
)-3-(
tert
-부틸)시클로부틸) 2,2'-((((((
R
)-1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))비스(2-메틸프로파노에이트)(52)
(1
R
,3
R
)-3-(
tert
-부틸)시클로부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
52a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(1.5 g, 7.38 mmol), (1R,3R)-3-(tert-부틸)시클로부탄-1-올(1.14 mg, 8.86 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(2.7 g, 22.1 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(4.2 g, 22.1 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에서 용해시켰다. 3일 후, 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(10 mL)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 9.2 mL, 36.9 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 90분 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 52a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 3H), 5.02 - 4.88 (m, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 3H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.83 (s, 9H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 52a(366 mg, 1.39 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(430 mg, 1.74 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 21시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (52)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1.32H), 4.26 (dd, J = 14.5, 7.3 ㎐, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 0.41H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 6H), 2.18 - 1.99 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.86 (s, 9H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.75 (t, J = 9.4 ㎐). LCMS: MS m/z = 678.14 [M+1]; tR = 1.627분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.468분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 53: 비스(스피로[3.5]노난-7-일메틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(53)
스피로[3.5]노난-7-일메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
53a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(2.0 g, 9.84 mmol), 스피로[3.5]노난-7-일메탄올(1.75 g, 11.3 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(3.6 g, 29.5 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(5.65 g, 29.5 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에서 용해시켰다. 수 일 후, 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(10 mL)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 12.3 mL, 49.2 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 53a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 3H), 3.99 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.50 (m, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.22 (m, 2H), 1.00 (m, 2H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 53a(404 mg, 1.39 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(430 mg, 1.74 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 21시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (53)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1.54H), 4.26 (dd, J = 14.5, 7.2 ㎐, 1H), 4.16 (dd, J = 11.6, 1.5 ㎐, 0.46H), 4.06 - 3.92 (m, 4H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.55 (dd, J = 12.8, 10.2 ㎐, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 4H), 1.82 - 1.65 (m, 11H), 1.65 - 1.52 (m, 10H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.35 - 1.15 (m, 7H), 1.15 - 0.97 (m, 4H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.77 (q, J = 10.3, 9.7 ㎐). LCMS: MS m/z = 730.2 [M+1]; tR = 1.800분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.955분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 54: 비스(3,3-디메틸펜틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(54)
3,3-디메틸펜틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
54a
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(0.50 g, 4.85 mmol)을 3,3-디메틸펜탄-1-올(2.08 mL, 14.5 mmol) 및 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 6.06 mL, 24.2 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 3일 동안 65℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과를 통해 임의의 고체를 제거하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 100 mL) 및 물(100 mL)로 혼합물을 희석하였다. 유기 상을 물(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 3 x 100 mL), 디에틸 에테르(3 x 100 mL) 및 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 세척하였다. 수성 상 중 임의의 잔류 용매를 감압 하에서 제거하고, 부피를 10 mL로 감소시켰다. 수성 상을 아세토니트릴(8 mL)로 희석하고, 동결건조시켜, 중간체 54a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.57 (m, 3H), 4.21 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.54 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.24 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 0.87 (s, 6H), 0.81 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 54a(349 mg, 1.39 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(430 mg, 1.74 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (54)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.33 - 4.08 (m, 5H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.55 (dd, J = 12.8, 10.1 ㎐, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 7H), 1.49 (d, J = 4.8 ㎐, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 0.92 (s, 6H), 0.91 (s, 6H), 0.90 - 0.82 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.80 (t, J = 9.2 ㎐). LCMS: MS m/z = 654.19 [M+1]; tR = 1.617분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.416분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 55: 비스((
R
)-1-시클로헥실에틸) 2,2'-((((((
R
)-1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))비스(2-메틸프로파노에이트)(55)
(
R
) 1-시클로헥실에틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
55a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(1.0 g, 4.92 mmol), (R)-1-시클로헥실에탄-1-올(757 mg, 5.90 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.8 g, 14.8 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(2.8 g, 14.8 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에서 용해시켰다. 19시간 후, 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(10 mL)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 6.1 mL, 24.6 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 55a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 3H), 4.74 (p, J = 6.3 ㎐, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 4H), 1.69 - 1.54 (m, 3H), 1.47 (m, 7H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 1.11 - 0.83 (m, 2H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 55a(366 mg, 1.39 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(430 mg, 1.74 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (55)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.78 (p, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.70 (p, J = 6.3 ㎐, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1.56H), 4.27 (dd, J = 14.5, 7.2 ㎐, 1H), 4.16 (dd, J = 11.4, 1.2 ㎐, 0.62H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.58 (dd, J = 12.8, 10.2 ㎐, 1H), 1.90 - 1.63 (m, 11H), 1.60 (s, 3H), 1.58 - 1.40 (m, 11H), 1.36 - 1.13 (m, 14H), 1.13 - 0.93 (m, 4H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.74 (q, J = 10.4, 9.8 ㎐). LCMS: MS m/z = 678.21 [M+1]; tR = 1.650분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.534분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 56: 비스((
S
)-1-시클로헥실에틸) 2,2'-((((((
R
)-1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))비스(2-메틸프로파노에이트)(56)
(
S
) 1-시클로헥실에틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
56a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(1.0 g, 4.92 mmol), (S)-1-시클로헥실에탄-1-올(757 mg, 5.90 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.8 g, 14.8 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(2.8 g, 14.8 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에서 용해시켰다. 19시간 후, 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(10 mL)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 6.1 mL, 24.6 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 56a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 3H), 4.74 (p, J = 6.3 ㎐, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.55 (m, 3H), 1.55 - 1.35 (m, 7H), 1.31 - 1.11 (m, 4H), 1.11 - 0.83 (m, 2H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 56a(366 mg, 1.39 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(430 mg, 1.74 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (56)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.82 - 4.62 (m, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 1.71H), 4.27 (dd, J = 14.5, 7.2 ㎐, 1H), 4.18 (d, J = 11.8 ㎐, 0.83H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.7 ㎐, 1H), 3.56 (dd, J = 12.8, 9.9 ㎐, 1H), 1.89 - 1.61 (m, 11H), 1.57 (s, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 7H), 1.43 (s, 3H), 1.33 - 1.13 (m, 14H), 1.13 - 0.90 (m, 5H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.71 (p, J = 10.5, 9.7 ㎐). LCMS: MS m/z = 678.20 [M+1]; tR = 1.657분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.527분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 57: 비스(디스피로[3.1.3
6
.1
4
]데칸-2-일메틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(57)
디스피로[3.1.36.14]데칸-2-일메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
57a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(1.5 g, 7.38 mmol), 디스피로[3.1.36.14]데칸-2-일메탄올(1.47 g, 8.86 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(2.7 g, 22.1 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(4.2 g, 22.1 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에서 용해시켰다. 16시간 후, 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(10 mL)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 9.2 mL, 36.9 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 57a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 3H), 4.11 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.95 - 1.83 (m, 6H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 1.47 (s, 6H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 57a(422 mg, 1.39 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(430 mg, 1.74 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (57)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.27 (dd, J = 14.5, 7.3 ㎐, 1H), 4.17 - 3.92 (m, 5H), 3.80 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.54 (dd, J = 12.8, 10.2 ㎐, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 8H), 1.97 - 1.85 (m, 12H), 1.85 - 1.70 (m, 8H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.73 (t, J = 9.2 ㎐). LCMS: MS m/z = 754.23 [M+1]; tR = 1.880분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 4.210분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 58: 비스((6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(58)
(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
58a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(1.5 g, 7.38 mmol), (2,2-디플루오로스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄올(1.47 g, 9.08 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(2.7 g, 22.1 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(4.2 g, 22.1 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에서 용해시켰다. 16시간 후, 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(10 mL)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 9.2 mL, 36.9 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 58a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 3H), 4.14 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.48 (s, 6H). 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6) δ -89.58 (p, J = 12.6 ㎐).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 58a(416 mg, 1.39 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(430 mg, 1.74 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (58)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.26 (dd, J = 14.5, 7.4 ㎐, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 4H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.54 (dd, J = 12.8, 10.2 ㎐, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 6H), 2.54 - 2.41 (m, 4H), 2.27 - 2.12 (m, 4H), 2.04 - 1.86 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.77 (t, J = 9.4 ㎐). 19F NMR (376 ㎒, 메탄올-d 4) δ -92.77 (pd, J = 12.4, 4.8 ㎐). LCMS: MS m/z = 746.23 [M+1]; tR = 1.467분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.072분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 59: 비스(((1S,3S)-아다만탄-1-일)메틸) 2,2'-((((((R)-1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))비스(2-메틸프로파노에이트)(59)
1-아다만틸메틸 2-아미노-2-메틸-프로파노에이트 히드로클로라이드(
59a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(2.0 g, 9.84 mmol), 1-아다만틸메탄올(1.96 g, 11.8 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(3.6 g, 29.5 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(5.6 g, 29.5 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에서 용해시켰다. 1시간 후, 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(10 mL)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 12.3 mL, 49.2 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 59a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 3H), 1.77 - 1.60 (m, 6H), 1.53 (m, 6H), 1.50 (s, 6H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 59a(416 mg, 1.37 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(430 mg, 1.74 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (59)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1.34H), 4.26 (dd, J = 14.5, 7.2 ㎐, 1H), 4.16 (d, J = 11.5 ㎐, 0.42H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.88 - 3.63 (m, 5H), 3.57 (dd, J = 12.7, 10.3 ㎐, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 6H), 1.85 - 1.74 (m, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 6H), 1.63 - 1.58 (m, 9H), 1.58 - 1.54 (m, 6H), 1.54 - 1.49 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.78 (t, J = 9.8 ㎐). LCMS: MS m/z = 754.33 [M+1]; tR = 1.825분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.948분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 60: 디((1
R
,3
R
,5
S
)-바이시클로[3.1.0]헥산-3-일) 2,2'-((((((
R
)-1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))비스(2-메틸프로파노에이트)(60)
(1
R
,3
R
,5
S
)-바이시클로[3.1.0]헥산-3-일 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
60a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(5.0 g, 24.6 mmol), (1R,5S)-바이시클로[3.1.0]헥산-3-올(2.89 g, 29.5 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(6.01 g, 29.5 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(9.4 g, 49.2 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에서 용해시켰다. 2시간 후, 반응물을 DCM(20 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 20mL)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(20 mL)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 15.3 mL, 61.0 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 90분 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 다음 반응에서 사용된 중간체 60a를 제공하였다.
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 60a(322 mg, 1.39 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(430 mg, 1.74 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (60)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.26 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.19 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.26 (dd, J = 14.5, 7.4 ㎐, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 12.8, 8.5 ㎐, 1H), 3.54 (dd, J = 12.8, 10.2 ㎐, 1H), 2.32 - 2.12 (m, 5H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.37 - 1.29 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.58 - 0.46 (m, 2H), 0.38 - 0.34 (m, 1H), 0.33 - 0.30 (m, 1H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.90 (t, J = 9.4 ㎐). LCMS: MS m/z = 618.09 [M+1]; tR = 1.360분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 2.756분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 61: 디(스피로[4.5]데칸-8-일) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(61)
스피로[4.5]데칸-8-일 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
61a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(1.0 g, 4.92 mmol), 스피로[4.5]데칸-8-올(835 mg, 5.41 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.8 g, 14.8 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(2.8 g, 14.8 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에서 용해시켰다. 20시간 후, 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(10 mL)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 6.1 mL, 24.6 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 61a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 7H), 1.47 (s, 6H), 1.43 - 1.27 (m, 7H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 61a(404 mg, 1.39 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(430 mg, 1.74 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (61)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.0 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 12.0 ㎐, 0.83H), 4.27 (dd, J = 14.5, 7.3 ㎐, 1H), 4.13 (d, J = 11.4 ㎐, 0.85H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.57 (dd, J = 12.8, 10.2 ㎐, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.69 - 1.51 (m, 18H), 1.51 - 1.48 (m, 6H), 1.48 - 1.28 (m, 16H), 1.25 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.80 (q, J = 10.4 ㎐). LCMS: MS m/z = 730.20 [M+1]; tR = 1.790분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.823분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 62: 비스(2-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)에틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(62)
2-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)에틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
62a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(1.8 g, 8.86 mmol), 2-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-올(993 mg, 8.86 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(2.1 g, 17.7 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(3.4 g, 17.7 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에서 용해시켰다. 90분 후, 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(10 mL)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 11.1 mL, 44.3 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 90분 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 62a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 3H), 4.16 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.47 (s, 1H), 1.77 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.48 (s, 6H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 62a(343 mg, 1.39 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(430 mg, 1.74 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (62)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.0 ㎐, 1H), 4.26 (dd, J = 14.5, 7.4 ㎐, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 4H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.55 (dd, J = 12.8, 10.2 ㎐, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.75 (m, 7H), 1.73 (m, 7H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.78 (t, J = 9.2 ㎐). LCMS: MS m/z = 646.11 [M+1]; tR = 1.537분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.115분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 63: 디(스피로[3.5]노난-7-일) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(63)
스피로[3.5]노난-7-일 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
63a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(2.9 g, 14.3 mmol), 스피로[3.5]노난-7-올(2.0 g, 14.3 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(2.6 g, 21.4 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(4.1 g, 21.4 mmol)를 디클로로메탄(25 mL)에서 용해시켰다. 18시간 후, 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(10 mL)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 17.8 mL, 71.3 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 63a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 3H), 4.77 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 8H), 1.57 - 1.34 (m, 10H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol) 및 중간체 63a(384 mg, 1.39 mmol)를 톨루엔(2 x 10 mL)과 공비증류하였다. 트리페닐포스핀(430 mg, 1.74 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 이후 피리딘(4 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 트리에틸아민(0.475 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 10 mL)으로 동시증발시켰다. 잔류물을 40% 이후 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 ISCO 고체 로딩 카트리지를 사용하여 실리카 플러그에 적용하였다. 고체 로딩 카트리지 상에 잔류하는 물질을 플래시 크로마토그래피(0 - 20% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (63)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.20 (s, 0.09H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 14.5, 3.0 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 12.0 ㎐, 0.05H), 4.27 (dd, J = 14.5, 7.3 ㎐, 1H), 4.12 (d, J = 11.5 ㎐, 0.05H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.4 ㎐, 1H), 3.57 (dd, J = 12.8, 10.2 ㎐, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 4H), 1.82 - 1.62 (m, 16H), 1.57 (s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 13H), 1.44 - 1.36 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 20.74 (t, J = 9.4 ㎐). LCMS: MS m/z = 702.22 [M+1]; tR = 1.703분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.557분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 64: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2,2-디시클로프로필아세테이트)(64)
헥실 2-아미노-2,2-디시클로프로필아세테이트 히드로클로라이드(
64a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 1,4-디옥산(13 mL, 52 mmol) 중 4 N HCl에서 2-아미노-2,2-디시클로프로필아세트산(2 g, 10.4 mmol) 및 1-헥산올(5.3 g, 52.2 mmol)을 취했다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 고체를 여과하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(40 mL)에서 취하고, 감압 하에서 농축시키고, 물(40 mL)에서 취하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 톨루엔에서 취하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에서 취하고, 주말에 걸쳐 동결건조하여, 중간체 64a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.43 (bs, 3H), 4.16 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 2H), 1.43 - 1.23 (m, 5H), 1.21 - 1.05 (m, 3H), 0.92 - 0.81 (m, 3H), 0.77 - 0.42 (m, 8H). LCMS: MS m/z = 240.2 [M+1], tR = 0.70분; LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/분으로, 0-1.00분 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35분 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36분 100-10% 아세토니트릴.
아르곤 분위기 하에서 피리딘(1 mL) 중 PMPA(100 mg, 0.35 mmol), 중간체 64a(384 mg, 1.39 mmol), 및 트리에틸아민(0.30 mL, 2.09 mmol)을 조합하고, 5분 동안 50℃에서 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol)의 새롭게 제조된 밝은 황색 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 20 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(2x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 헥산(0.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 3 cm의 실리카 겔 층에 도포하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 목적하는 생성물을 DCM 중 10% 메탄올을 사용하여 용출하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (64)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.17 - 7.97 (m, 2H), 7.15 (bs, 2H), 4.32 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 3.89 (m, 5H), 3.80 - 3.58 (m, 4H), 1.69 - 1.47 (m, 4H), 1.41 - 1.20 (m, 14H), 1.15 - 0.95 (m, 5H), 0.91 - 0.77 (m, 6H), 0.71 - 0.56 (m, 2H), 0.55 - 0.20 (m, 14H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 19.18 (m). LCMS: MS m/z = 730.4 [M+1], tR = 1.28분; LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/분으로, 0-1.00분 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35분 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36분 100-10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 3.73분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% 아세토니트릴, 5.0분-6.0분 98% 아세토니트릴.
실시예 65: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-에틸부타노에이트)(65)
헥실 2-아미노-2-에틸부타노에이트 히드로클로라이드(
65a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 1,4-디옥산(12.7 mL, 50.7 mmol) 중 4 N HCl에서 2-아미노-2-에틸부탄산(1.7 g, 10.1 mmol) 및 1-헥산올(5.2 g, 50.7 mmol)을 취했다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 고체를 여과하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(40 mL)에서 취하고, 감압 하에서 농축시키고, 물(40 mL)에서 취하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 톨루엔에서 취하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에서 취하고, 주말에 걸쳐 동결건조하여, 중간체 65a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.59 (bs, 3H), 4.19 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 4H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 1.43 - 1.16 (m, 6H), 0.98 - 0.77 (m, 9H). LCMS: MS m/z = 216.2 [M+1], tR = 0.68분; LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/분으로, 0-1.00분 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35분 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36분 100-10% 아세토니트릴.
아르곤 분위기 하에서 피리딘(1 mL) 중 PMPA(100 mg, 0.35 mmol), 중간체 65a(350 mg, 1.39 mmol), 및 트리에틸아민(0.30 mL, 2.09 mmol)을 조합하고, 5분 동안 50℃에서 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol)의 새롭게 제조된 밝은 황색 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 20 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(2x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 0.5 당량의 헥산을 첨가하고, 혼합물을 3 cm의 실리카 겔 층에 도포하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 목적하는 생성물을 DCM 중 10% 메탄올을 사용하여 용출하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (65)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.16 (bs, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 4H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.84 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 3.67 - 3.47 (m, 2H), 2.18 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.48 (m, 10H), 1.38 - 1.17 (m, 12H), 1.07 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.90 - 0.58 (m, 18H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 16.75 (m). LCMS: MS m/z = 682.4 [M+1], tR = 1.31분; LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/분으로, 0-1.00분 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35분 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36분 100-10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 3.76분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% 아세토니트릴, 5.0분-6.0분 98% 아세토니트릴.
실시예 66: 디헵틸 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(66)
헵틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
66a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 1,4-디옥산(13.4 mL, 53.7 mmol) 중 4 N HCl에서 2-아미노-2-메틸프로판산(1.5 g, 10.7 mmol) 및 1-헵탄올(6.2 g, 53.7 mmol)을 취했다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 고체를 여과하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(40 mL)에서 취하고, 감압 하에서 농축시키고, 물(40 mL)에서 취하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 톨루엔에서 취하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에서 취하고, 주말에 걸쳐 동결건조하여, 중간체 66a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 3H), 4.16 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.71 - 1.47 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.35 - 1.18 (m, 8H), 0.89 - 0.81 (m, 3H). LCMS: MS m/z = 202.2 [M+1], tR = 0.66분; LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/분으로, 0-1.00분 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35분 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36분 100-10% 아세토니트릴.
아르곤 분위기 하에서 피리딘(1 mL) 중 PMPA(100 mg, 0.35 mmol), 중간체 66a(331 mg, 1.39 mmol), 및 트리에틸아민(0.30 mL, 2.09 mmol)을 조합하고, 5분 동안 50℃에서 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol)의 새롭게 제조된 밝은 황색 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 20 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(2x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 헥산(0.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 3 cm의 실리카 겔 층에 도포하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 목적하는 생성물을 DCM 중 10% 메탄올을 사용하여 용출하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (66)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.36 - 4.09 (m, 4H), 4.09 - 3.90 (m, 5H), 3.67 - 3.43 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 4H), 1.46 - 1.33 (m, 12H), 1.32 - 1.17 (m, 16H), 1.06 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.87 - 0.74 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.42 (m). LCMS: MS m/z = 654.4 [M+1], tR = 1.25분; LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/분으로, 0-1.00분 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35분 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36분 100-10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 3.59분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% 아세토니트릴, 5.0분-6.0분 98% 아세토니트릴.
실시예 67: 비스(4-메틸펜틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(67)
4-메틸펜틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
67a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 1,4-디옥산(13.4 mL, 53.7 mmol) 중 4 N HCl에서 2-아미노-2-메틸프로판산(1.5 g, 10.7 mmol) 및 4-메틸펜탄-1-올(5.49 g, 53.7 mmol)을 취했다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 고체를 여과하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(40 mL)에서 취하고, 감압 하에서 농축시키고, 물(40 mL)에서 취하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 톨루엔에서 취하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에서 취하고, 주말에 걸쳐 동결건조하여, 중간체 67a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 (bs, 3H), 4.15 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LCMS: MS m/z = 188.2 [M+1], tR = 0.61분; LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/분으로, 0-1.00분 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35분 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36분 100-10% 아세토니트릴.
아르곤 분위기 하에서 피리딘(1 mL) 중 PMPA(100 mg, 0.35 mmol), 중간체 67a(312 mg, 1.39 mmol), 및 트리에틸아민(0.30 mL, 2.09 mmol)을 조합하고, 5분 동안 50℃에서 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol)의 새롭게 제조된 밝은 황색 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 20 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(2x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 0.5 당량의 헥산을 첨가하고, 혼합물을 3 cm의 실리카 겔 층에 도포하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 목적하는 생성물을 DCM 중 10% 메탄올을 사용하여 용출하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (67)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.16 (bs, 2H), 4.35 - 4.11 (m, 4H), 4.09 - 3.89 (m, 5H), 3.66 - 3.47 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 6H), 1.45 - 1.32 (m, 12H), 1.26 - 1.12 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.87 - 0.80 (m, 12H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.42 (m). LCMS: MS m/z = 626.3 [M+1], tR = 1.11분; LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/분으로, 0-1.00분 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35분 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36분 100-10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 3.29분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% 아세토니트릴, 5.0분-6.0분 98% 아세토니트릴.
실시예 68: 비스(5-메틸헥실) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(68)
5-메틸헥실 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
68a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 1,4-디옥산(13.4 mL, 53.7 mmol) 중 4 N HCl에서 2-아미노-2-메틸프로판산(1.5 g, 10.7 mmol) 및 5-메틸헥산-1-올(6.24 g, 53.7 mmol)을 취했다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 고체를 여과하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(40 mL)에서 취하고, 감압 하에서 농축시키고, 물(40 mL)에서 취하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 톨루엔에서 취하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에서 취하고, 주말에 걸쳐 동결건조하여, 중간체 68a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.61 (bs, 3H), 4.16 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.22 - 1.11 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LCMS: MS m/z = 202.2 [M+1], tR = 0.63분; LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/분으로, 0-1.00분 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35분 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36분 100-10% 아세토니트릴.
아르곤 분위기 하에서 피리딘(1 mL) 중 PMPA(100 mg, 0.35 mmol), 중간체 68a(331 mg, 1.39 mmol), 및 트리에틸아민(0.30 mL, 2.09 mmol)을 조합하고, 5분 동안 50℃에서 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol)의 새롭게 제조된 밝은 황색 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 20 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(2x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 0.5 당량의 헥산을 첨가하고, 혼합물을 3 cm의 실리카 겔 층에 도포하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 목적하는 생성물을 DCM 중 10% 메탄올을 사용하여 용출하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (68)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.16 (bs, 2H), 4.33 - 4.11 (m, 4H), 4.10 - 3.86 (m, 5H), 3.66 - 3.46 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 6H), 1.45 - 1.34 (m, 12H), 1.33 - 1.21 (m, 4H), 1.18 - 1.09 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.85 - 0.79 (m, 12H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.41 (m). LCMS: MS m/z = 654.4 [M+1], tR = 1.21분; LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/분으로, 0-1.00분 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35분 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36분 100-10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 3.52분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분 2-98% 아세토니트릴, 5.0분-6.0분 98% 아세토니트릴.
실시예 69: 비스(2-프로필펜틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(69)
2-프로필펜틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
69a
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 1,4-디옥산(13.4 mL, 53.7 mmol) 중 4 N HCl에서 2-아미노-2-메틸프로판산(1.5 g, 10.7 mmol) 및 2-프로필펜탄-1-올(6.3 g, 48.4 mmol)을 취했다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 고체를 여과하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(40 mL)에서 취하고, 감압 하에서 농축시키고, 물(40 mL)에서 취하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 톨루엔에서 취하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에서 취하고, 주말에 걸쳐 동결건조하여, 중간체 69a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.62 (bs, 3H), 4.08 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.35 - 1.20 (m, 8H), 0.94 - 0.80 (m, 6H). LCMS: MS m/z = 216.2 [M+1], tR = 0.62분; LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/분으로, 0-1.00분 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35분 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36분 100-10% 아세토니트릴.
아르곤 분위기 하에서 피리딘(1 mL) 중 PMPA(100 mg, 0.35 mmol), 중간체 69a(351 mg, 1.39 mmol), 및 트리에틸아민(0.30 mL, 2.09 mmol)을 조합하고, 5분 동안 50℃에서 가열하였다. 피리딘(1 mL) 중 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol)의 새롭게 제조된 밝은 황색 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 20 mL의 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(2x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 0.5 당량의 헥산을 첨가하고, 혼합물을 3 cm의 실리카 겔 층에 도포하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 목적하는 생성물을 DCM 중 10% 메탄올을 사용하여 용출하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피(Gemini 5 μm C18-110 Å 100 x 30 mm 컬럼, 수 중 25%-100% 아세토니트릴 구배(30분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (69)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.20 (bs, 2H), 4.37 - 4.10 (m, 4H), 4.05 - 3.82 (m, 5H), 3.66 - 3.46 (m, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 12H), 1.30 - 1.19 (m, 16H), 1.06 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.87 - 0.80 (m, 12H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ 18.34 (m). LCMS: MS m/z = 682.3 [M+1], tR = 1.29분; LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/분으로, 0-1.00분 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35분 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36분 100-10% 아세토니트릴. HPLC: tR = 3.78분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-5.0분: 2-98% 아세토니트릴, 5.0분-6.0분 98% 아세토니트릴.
실시예 70: 비스(2-에틸부틸) 1,1'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(시클로프로판-1-카르복실레이트)(70)
실시예 71: 2-에틸부틸 1-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-(2-에틸부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트(71)
실시예 72: 2-에틸부틸 1-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-(2-에틸부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트(72)
2-에틸부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
70a
)의 합성
교반 바가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크 중 2-아미노-2-메틸프로판산(5 g, 48.5 mmol)에 2-에틸부탄-1-올(29.7 mL, 291 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 잘 교반된 혼합물에 아르곤 하에서 5분에 걸쳐 티오닐 클로라이드(7.08 mL, 97.0 mmol)를 적가하였다(온도는 25℃ 미만으로 유지됨). 반응물을 24시간 동안 90℃에서 환류하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 65℃에서 감압 하에서 농축시키고, THF(50 mL x 2)와 그리고 DCM(50 mL)과 한 번 동시증발시켰다.미정제 생성물을 물(100 mL)에서 취하고, 1:1 EtOAc:헥산(50 mL x 2)으로 그리고 DCM(40 mL)으로 한 번 세척하였다. 수용액을 냉각시키고, 동결건조제를 사용하여 농축시켜(30시간), 백색 고체로서 중간체 70a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 3H), 4.09 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 1.50 (s, 7H), 1.37-1.30 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 ㎐, 6H).
2-에틸부틸 1-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트 히드로클로라이드(
70b
)의 합성
1-아미노시클로프로판카르복실산(2.5 g, 24.7 mmol), 2-에틸부탄-1-올(18.6 mL, 148 mmol) 및 티오닐 클로라이드(3.61 mL, 49.5 mmol)를 사용하여 중간체 70a와 동일한 방식으로 중간체 70b를 합성하여, 중간체 70b를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 3H), 4.05 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 1.53-1.46 (m, 3H), 1.39 - 1.25 (m, 6H), 0.85 (t, J = 7.4 ㎐, 7H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol), 중간체 70a(156 mg, 0.696), 중간체 70b(154 mg, 0.696)를 교반 바가 장착된 8 ml 바이알에서 취했다. 이 혼합물에 트리에틸아민(0.5 mL) 이후 피리딘(1.2 mL)을 첨가하고, 캡핑하고, 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 2,2'-디피리딜디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 및 트리페닐포스핀(365 mg, 1.39 mmol)을 다른 8 mL 바이알에서 혼합하고, 피리딘(1.4 mL)을 첨가하고, 초음파처리하여 아르곤 하에서 용해를 완료하고, 투명한 황색 용액을 교반된 현탁액에 이동시켰다. 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, 톨루엔(20 mL x 2)과 동시증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 24 g 컬럼에 로딩하고, 2분에 걸쳐 질소를 통과시킴으로써 컬럼을 건조시키고(DCM을 건조시키기 위해), 6분에 걸쳐 100% EtOAc, 15분에 걸쳐 0 내지 15% MeOH/DCM으로 용출시켜 3개의 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하고, 70, 71, 및 72를 단리하였다.
70: 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.43 - 4.09 (m, 4H), 4.04 - 3.85 (m, 5H), 3.79 (dd, J = 12.8, 8.0 ㎐, 1H), 3.52 (dd, J = 12.8, 10.4 ㎐, 1H), 1.46 (dq, J = 10.4, 6.0 ㎐, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 14H), 1.23 - 1.10 (m, 6H), 0.94 - 0.80 (m, 12H). LCMS: MS m/z = 622.3 [M+1]; tR = 1.5분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 2.98분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
71: 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 14.6, 7.2 ㎐, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 4H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 12.8, 8.2 ㎐, 1H), 3.45 (dd, J = 12.7, 10.4 ㎐, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 3H), 1.41 (d, J = 1.7 ㎐, 6H), 1.38 - 1.27 (m, 10H), 1.19 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.15 - 1.07 (m, 1H), 0.89 (td, J = 7.5, 3.8 ㎐, 12H). LCMS: MS m/z = 624.3 [M+1]; tR = 1.52분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 2.81분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
72: 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.48 - 4.12 (m, 3H), 4.12 - 3.83 (m, 6H), 3.79 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.34 (m, 1H), 1.63 - 1.24 (m, 18H), 1.22 - 1.07 (m, 4H), 0.93 - 0.72 (m, 12H). LCMS: MS m/z = 624.3 [M+1]; tR = 1.53분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 2.85분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 73: 디펜틸 1,1'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(시클로프로판-1-카르복실레이트)(73)
실시예 74: 펜틸 1-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-(펜틸옥시)프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트(74)
펜틸 1-아미노시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드(
73a
)의 합성
1-아미노시클로프로판카르복실산(2.5 g, 24.7 mmol), 펜탄-1-올(16.1 mL, 148 mmol) 및 SOCl2(3.61 mL, 49.5 mmol)를 사용하여 중간체 70a와 동일한 방식으로 중간체 73a를 합성하여, 중간체 73a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 3H), 4.11 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.58 (dq, J = 10.7, 6.8, 5.2 ㎐, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.33 (m, 2H), 1.29 (h, J = 3.7 ㎐, 4H), 0.93 - 0.79 (m, 3H).
펜틸 2-아미노-2-메틸-프로파노에이트 히드로클로라이드(
73b
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(2.5 g, 24.7 mmol), 펜탄-1-올(15.8 mL, 145 mmol) 및 SOCl2(3.54 mL, 48.5 mmol)를 사용하여 중간체 70a와 동일한 방식으로 중간체 73b를 합성하여, 중간체 73b를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (s, 3H), 3.92 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.89 (dq, J = 13.3, 6.6 ㎐, 1H), 1.60 - 1.28 (m, 4H), 0.90 (d, J = 6.7 ㎐, 6H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol), 중간체 73a(145 mg, 0.696 mmol), 중간체 73b(146 mg, 0.696 mmol)를 교반 바가 장착된 8 ml 바이알에서 취했다. 이 혼합물에 트리에틸아민(0.5 mL) 이후 피리딘(1.2 mL)을 첨가하고, 캡핑하고, 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 2,2'-디피리딜디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 및 트리페닐포스핀(365 mg, 1.39 mmol)을 다른 8 mL 바이알에서 혼합하고, 피리딘(1.4 mL)을 첨가하고, 초음파처리하여 아르곤 하에서 용해를 완료하고, 투명한 황색 용액을 교반된 현탁액에 이동시켰다. 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 톨루엔(20 mL x 2)과 동시증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에서 용해시키고, 24 g 컬럼에 로딩하고, 2분에 걸쳐 질소를 통과시킴으로써 컬럼을 건조시키고(DCM을 건조시키기 위해), 6분 100% EtOAc, 15분 동안 0 내지 15% MeOH/DCM으로 용출시켜 3개의 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하고, 73 및 74를 단리하였다.
73: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 14.5, 3.0 ㎐, 1H), 4.21 (dd, J = 14.5, 7.7 ㎐, 1H), 4.08 (tt, J = 7.9, 4.0 ㎐, 3H), 4.02 - 3.78 (m, 5H), 3.59 (dd, J = 12.8, 11.7 ㎐, 1H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.40 - 1.26 (m, 10H), 1.24 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.20 - 1.08 (m, 4H), 0.90 (q, J = 6.7 ㎐, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 25.55. LCMS: MS m/z = 594.25 [M+1]; tR = 1.38분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN.
74: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.27 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 4.40 (dt, J = 14.4, 3.0 ㎐, 1H), 4.23 (dt, J = 14.4, 7.1 ㎐, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 4.07 (qd, J = 6.6, 2.2 ㎐, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (ddd, J = 13.1, 7.9, 5.4 ㎐, 1H), 3.56 (ddd, J = 15.8, 12.8, 10.7 ㎐, 1H), 1.69-153 (m, 4H), 1.48 (d, J = 10.1 ㎐, 4H), 1.40 (d, J = 6.3 ㎐, 4H), 1.38 - 1.26 (m, 6H), 1.23 (dd, J = 6.2, 1.9 ㎐, 4H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 0.90 (qd, J = 7.1, 4.2 ㎐, 7H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 23.09 (d, J = 12.3 ㎐). LCMS: MS m/z = 596.23 [M+1]; tR = 1.43분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 2.88분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 75: 디이소부틸 1,1'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(시클로프로판-1-카르복실레이트)(75)
실시예 76: 이소부틸 1-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-(헥실옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트(76)
이소부틸 1-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트 히드로클로라이드(
75a
)의 합성
1-아미노시클로프로판카르복실산(2.5 g, 24.7 mmol), 2-메틸프로판-1-올(13.5 mL, 148 mmol) 및 티오닐 클로라이드(3.61 mL, 49.5 mmol)를 사용하여 중간체 1a와 동일한 방식으로 중간체 75a를 합성하여, 중간체 75a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 3H), 3.92 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.60 - 1.28 (m, 4H), 0.90 (d, J = 6.7 ㎐, 6H).
헥실 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
75b
)의 합성
밀봉된 튜브에서 아르곤 분위기 하에서 5℃에서 10분에 걸쳐, 1-헥산올(49.5 g, 485 mmol) 중 2-아미노-2-메틸-프로판산(5 g, 48.5 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(7.07 mL, 97 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 1:1 EtOAc:Hex(50 mL x 2)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 중에 취하고, 농축시켰다(x2). 잔류물을 톨루엔 중에 취하고, 농축시켜, 중간체 75b를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 4.27 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.46 - 1.33 (m, 6H), 0.99 - 0.89 (m, 3H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol), 이소부틸 1-아미노시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드(75a)(135 mg, 0.696 mmol), 헥실 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(75b)(146 mg, 0.696 mmol)를 교반 바가 장착된 8 ml 마이크로웨이브 바이알에서 취했다. 이 혼합물에 TEA(0.5 mL) 이후 피리딘(1.2 mL)을 첨가하고, 캡핑하고, 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 2,2'-디피리딜디설파이드(307 mg, 1.39 mmol) 및 트리페닐포스핀(365 mg, 1.39 mmol)을 다른 8 mL 바이알에서 혼합하고, 피리딘(1.4 mL)을 첨가하고, 초음파처리하여 아르곤 하에서 용해를 완료하고, 투명한 황색 용액을 교반된 상기 혼합물의 현탁액에 이동시켰다. 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, 톨루엔(20 mL x 2)과 동시증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 24 g 컬럼에 로딩하고, 2분에 걸쳐 질소를 통과시킴으로써 컬럼을 건조시키고(DCM을 건조시키기 위해), 6분에 걸쳐 100% EtOAc, 15분에 걸쳐 0 내지 15% MeOH/DCM으로 용출시켜 3개의 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하고, 75 및 76을 단리하였다.
75: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 14.5, 2.9 ㎐, 1H), 4.20 (dd, J = 14.5, 7.9 ㎐, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 4H), 3.68 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.21 - 1.06 (m, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 ㎐, 6H), 0.86 (dd, J = 6.7, 1.9 ㎐, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 25.67. LCMS: MS m/z = 566.22 [M+1]; tR = 1.27분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 2.70분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
76: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.27 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 4.40 (dt, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 3H), 3.61-3.48 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.48 (d, J = 10.0 ㎐, 4H), 1.40 (d, J = 7.9 ㎐, 4H), 1.37 - 1.26 (m, 5H), 1.25 - 1.11 (m, 5H), 0.97 - 0.82 (m, 10H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 23.19, 23.09. LCMS: MS m/z = 596.23 [M+1]; tR = 1.43분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN.
실시예 77: 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일메틸 2-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-(헥실옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트(77)
PMPA(100 mg, 0.348 mmol), 1-바이시클로[1.1.1]펜타닐메탄올(103 mg, 1.04 mmol), 중간체 1a(156 mg, 0.696 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(307 mg, 1.39 mmol), 트리페닐포스핀(365 mg, 1.39 mmol)을 교반 바가 장착된 8 mL 바이알에서 취하고, 트리에틸아민(0.5 mL) 및 피리딘(2.4 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 캡핑하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 톨루엔(20 mL x 2)과 동시증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 24 g 컬럼에 로딩하고, 2분에 걸쳐 질소를 통과시킴으로써 컬럼을 건조시키고(DCM을 건조시키기 위해), 6분 100% EtOAc, 15분 동안 0 내지 15% MeOH/DCM으로 용출시켜 3개의 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (77)을 수득하였다.1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.21 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.26 (ddd, J = 14.5, 7.2, 2.7 ㎐, 1H), 4.07 (q, J = 6.7 ㎐, 3H), 3.92 - 3.61 (m, 4H), 2.48 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 14H), 1.38 - 1.27 (m, 4H), 1.23 (t, J = 5.8 ㎐, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 26.62, 26.47. LCMS: MS m/z = 622.32 [M+1]; tR = 1.41분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN.
실시예 78: (1-플루오로시클로프로필)메틸 2-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-(헥실옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트(78)
PMPA(100 mg, 0.348 mmol),(1-플루오로시클로프로필)메탄올(94 mg, 1.04 mmol), 중간체 1a(156 mg, 0.696 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(307 mg, 1.39 mmol), 트리페닐포스핀(365 mg, 1.39 mmol)을 교반 바가 장착된 8 mL 마이크로웨이브 바이알에서 취했고, 트리에틸아민(0.5 mL) 및 피리딘(2.4 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 캡핑하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 톨루엔(20 mL x 2)과 동시증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 24 g 컬럼에 로딩하고, 2분에 걸쳐 질소를 통과시킴으로써 컬럼을 건조시키고(DCM을 건조시키기 위해), 6분에 걸쳐 100% EtOAc, 15분에 걸쳐 0 내지 15% MeOH/DCM으로 용출시켜 3개의 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (78)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.20 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.39 (dt, J = 14.6, 3.0 ㎐, 1H), 4.31 - 4.11 (m, 3H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.90 (td, J = 12.7, 12.2, 8.4 ㎐, 1H), 3.73 (ddd, J = 18.2, 13.5, 9.1 ㎐, 1H), 1.59 (d, J = 8.7 ㎐, 3H), 1.51 - 1.40 (m, 12H), 1.39 - 1.26 (m, 6H), 1.23 (dd, J = 6.2, 1.6 ㎐, 3H), 1.07 (dd, J = 18.1, 8.4 ㎐, 2H), 0.89 (t, J = 6.6 ㎐, 3H), 0.84 - 0.74 (m, 2H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 26.94, 26.80. LCMS: MS m/z = 614.29 [M+1]; tR = 1.32분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN.
실시예 79: 헥실 2-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트(79)
PMPA(100 mg, 0.348 mmol), 2-메톡시-2-메틸-프로판-1-올(109 mg, 1.04 mmol), 중간체 1a(156 mg, 0.696 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(307 mg, 1.39 mmol), 트리페닐포스핀(365 mg, 1.39 mmol)을 교반 바가 장착된 8 mL 마이크로웨이브 바이알에서 취했고, 트리에틸아민(0.5 mL) 및 피리딘(2.4 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 캡핑하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 톨루엔(20 mL x 2)과 동시증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 24 g 컬럼에 로딩하고, 2분에 걸쳐 질소를 통과시킴으로써 컬럼을 건조시키고(DCM을 건조시키기 위해), 6분 100% EtOAc, 15분 동안 0 내지 15% MeOH/DCM으로 용출시켜 3개의 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (79)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.21 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.39 (ddd, J = 14.5, 6.0, 3.4 ㎐, 1H), 4.26 (ddd, J = 14.6, 7.1, 3.0 ㎐, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 3H), 3.94 - 3.63 (m, 5H), 3.20 (d, J = 10.5 ㎐, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 8H), 1.42 (d, J = 3.2 ㎐, 4H), 1.38 - 1.26 (m, 3H), 1.23 (dd, J = 6.3, 2.6 ㎐, 3H), 1.13 (dd, J = 16.2, 7.4 ㎐, 7H), 0.94 - 0.83 (m, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 26.76, 26.57. LCMS: MS m/z = 628.32 [M+1]; tR = 1.32분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN.
실시예 80: 바이시클로[2.2.1]헵탄-1-일메틸 2-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-(헥실옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트(80)
PMPA(100 mg, 0.348 mmol), 노르보르난-1-일메탄올(132 mg, 1.04 mmol), 중간체 1a(156 mg, 0.696 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(307 mg, 1.39 mmol), 트리페닐포스핀(365 mg, 1.39 mmol)을 교반 바가 장착된 8 mL 마이크로웨이브 바이알에서 취했고, TEA(0.5 mL) 및 피리딘(2.4 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 감압으로 농축시키고, 톨루엔(20 mL x 2)과 동시증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 24 g 컬럼에 로딩하고, 2분에 걸쳐 질소를 통과시킴으로써 컬럼을 건조시키고(DCM을 건조시키기 위해), 6분에 걸쳐 100% EtOAc, 15분 동안 0 내지 15% MeOH/DCM으로 용출시켜 3개의 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (80)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.20 (s, 1H), 8.17 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 4.38 (ddd, J = 14.5, 7.2, 3.2 ㎐, 1H), 4.25 (ddd, J = 14.4, 7.2, 3.5 ㎐, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 4H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 3.69 (td, J = 13.4, 9.1 ㎐, 1H), 2.18 (dt, J = 9.7, 4.3 ㎐, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 5H), 1.52 - 1.41 (m, 13H), 1.38 - 1.27 (m, 7H), 1.26 - 1.08 (m, 6H), 0.95 - 0.78 (m, 4H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 26.38, 26.16. LCMS: MS m/z = 650.37 [M+1]; tR = 1.49분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN.
실시예 81: 1-시클로프로필에틸 2-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-(헥실옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트(81)
PMPA(100 mg, 0.348 mmol),1-시클로프로필에탄올(90 mg, 1.04 mmol), 중간체 1a(156 mg, 0.696 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(307 mg, 1.39 mmol), 트리페닐포스핀(365 mg, 1.39 mmol)을 교반 바가 장착된 8 mL 마이크로웨이브 바이알에서 취했고, 트리에틸아민(0.5 mL) 및 피리딘(2.4 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 캡핑하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 톨루엔(20 mL x 2)과 동시증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 24 g 컬럼에 로딩하고, 2분에 걸쳐 질소를 통과시킴으로써 컬럼을 건조시키고(DCM을 건조시키기 위해), 6분에 걸쳐 100% EtOAc, 15분에 걸쳐 0 내지 15% MeOH/DCM으로 용출시켜 3개의 화합물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하고, 81을 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.24 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.41 - 4.10 (m, 3H), 4.05-3.96 (m, 3H), 3.92 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.45 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 3H), 1.47 - 1.25 (m, 20H), 1.24 - 1.14 (m, 4H), 0.95 - 0.82 (m, 4H), 0.56 - 0.17 (m, 4H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 24.75 - 23.19 (m). LCMS: MS m/z = 610.19 [M+1]; tR = 1.37분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN.
실시예 82: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-(((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(82)
화합물 1(50 mg, 0.079 mmol), 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(31 mg, 0.16 mmol), Cs2CO3(130 mg, 0.4 mmol), NaI(59.9 mg, 0.4 mmol)를 교반 바가 장착된 8 mL 바이알에서 취하고, DMF(1 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 캡핑하고, 4시간 동안 실온에서 교반하고, 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 12 g 컬럼에 로딩하고, 15분 동안 0 내지 20% MeOH/DCM으로 용출하여, 표제 화합물이 풍부한 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 MeOH(2 mL)에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 40%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (82)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 14.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.24 - 3.99 (m, 5H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.31 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.71 - 1.56 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (d, J = 4.4 ㎐, 6H), 1.40 - 1.26 (m, 14H), 1.19 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.98 - 0.80 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 17.71. LCMS: MS m/z = 738.30 [M+1]; tR = 2.01분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.80분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 83: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-이미노-1-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)-1,6-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(83)
실시예 84: 디헥실 2,2'-(((((1-(1-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)-6-(((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)이미노)-1,6-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R,E)-비스(2-메틸프로파노에이트)(84)
화합물 1(200 mg, 0.32 mmol) 및 KHCO3(64 mg, 0.64 mmol)를 교반 바가 장착된 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 취했고, NMP(4 ml)를 첨가하였다. 잘 교반된 혼합물에 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(71 μL, 0.64 mmol)을 적가하고, 15시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이 단계에서, 과량의 KHCO3(32 mg, 0.32 mmol) 및 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(36 μL, 0.32 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 추가 12시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 적가하여 켄칭하고, EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 한 번, 물로 한 번, 그리고 염수로 한 번 세척하였다. 조합된 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 12 g 금 컬럼에 로딩하고, 건조시키고, 15분 동안 0 내지 20% MeOH/DCM으로 용출하여, 3개의 화합물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH(4 mL)에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 40%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하여, 82, 83, 및 84를 단리하였다.
83: 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 14.4, 3.3 ㎐, 1H), 4.17-4.05 (m, 5H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.35 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.73 - 1.58 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.46 (d, J = 3.2 ㎐, 6H), 1.42 - 1.26 (m, 12H), 1.17 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.97 - 0.85 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 17.69. LCMS: MS m/z = 738.15 [M+1]; tR = 1.56분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.79분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
84: 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.13 - 4.97 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 14.4, 3.2 ㎐, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 5H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.37 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.69-1.50 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.46 (d, J = 1.6 ㎐, 6H), 1.40 (s, 4H), 1.34 - 1.25 (m, 7H), 1.19 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.95 - 0.83 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 17.65. LCMS: MS m/z = 850.07 [M+1]; tR = 1.34분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.81분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 85: 비스((1s,3S)-3-페닐시클로부틸) 2,2'-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))비스(2-메틸프로파노에이트)(85)
(1S, 3S)-3-페닐시클로부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
85a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(0.50 g, 2.46 mmol), 3-페닐시클로부탄올(438 mg, 2.95 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.90 g, 7.38 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(1.4 g, 7.38 mmol)를 디클로로메탄(10 ml)에서 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 17시간 후, 반응물을 DCM(10 ml)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 10 ml)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(10 ml)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 3.0 ml, 12.3 mmol)을 디클로로메탄(5 ml) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 ml)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 85a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol), 및 중간체 85a(276 mg, 1.39 mmol)를 교반 바가 장착된 8 ml 바이알에서 취했다. 이 혼합물에 트리에틸아민(0.5 mL) 이후 피리딘(1.2 mL)을 첨가하고, 캡핑하고, 70℃에서 10분에 걸쳐 교반하였다(완전히 가용성이 아닌 현탁액). 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 및 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol)을 다른 8 mL 바이알에서 혼합하고, 피리딘(1.4 mL)을 첨가하고, 초음파처리하여 아르곤 하에서 용해를 완료하고, 투명한 황색 용액을 교반된 상기 혼합물의 현탁액에 이동시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 톨루엔(20 mL x 2)과 동시증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 24 g 금 컬럼에 로딩하고, 2분에 걸쳐 질소를 통과시킴으로써 컬럼을 건조시키고(DCM을 건조시키기 위해), 6분에 걸쳐 100% EtOAc, 15분에 걸쳐 0 내지 15% MeOH/DCM으로 용출시켜 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 40%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (85)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.34-3.19 (m, 10H), 6.12 (s, 2H), 4.97 (q, J = 8.8 ㎐, 2H), 4.47 - 4.02 (m, 2H), 3.99 - 3.33 (m, 5H), 3.17 (s, 2H), 2.94 - 2.68 (m, 4H), 2.53 (s, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 6H), 1.46 (t, J = 28.0 ㎐, 10H), 1.17 (d, J = 6.6 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 17.95. LCMS: MS m/z = 718.34 [M+1]; tR = 1.51분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 2.28분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 86: 디(스피로[3.5]노난-2-일) 2,2'-(((((1-(6-아미노- 9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(86)
스피로[3.5]노난-2-일 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
86a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(1.0 g, 4.92 mmol), 스피로[3.5]노난-2-올(1.03 g, 7.38 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.8 g, 14.8 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(2.8 g, 14.8 mmol)를 디클로로메탄(10 ml)에서 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 17시간 후, 반응물을 DCM(10 ml)으로 희석하였다. 용액을 물(3 x 10 ml)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(10 ml)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 6.1 ml, 24.6 mmol)을 디클로로메탄(5 ml) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 ml)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 86a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (s, 3H), 5.04-4.97 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.1 ㎐, 10H), 1.43 - 1.26 (m, 6H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol), 중간체 86a(273 mg, 1.04 mmol)를 교반 바가 장착된 8 ml 마이크로웨이브 바이알에서 취했다. 이 혼합물에 TEA(0.5 mL) 이후 피리딘(1.2 mL)을 첨가하고, 캡핑하고, 70℃에서 10분에 걸쳐 교반하였다(완전히 가용성이 아닌 현탁액). 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 및 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol)을 다른 8 mL 바이알에서 혼합하고, 피리딘(1.4 mL)을 첨가하고, 초음파처리하여 아르곤 하에서 용해를 완료하고, 투명한 황색 용액을 교반된 상기 혼합물의 현탁액에 이동시켰다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 톨루엔(20 mL x 2)과 동시증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 24 g 금 컬럼에 로딩하고, 2분에 걸쳐 질소를 통과시킴으로써 컬럼을 건조시키고(DCM을 건조시키기 위해), 6분 100% EtOAc, 15분 동안 0 내지 15% MeOH/DCM으로 용출시켜 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 40%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (86)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.99-4.88 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 14.5, 3.3 ㎐, 1H), 4.17 (dd, J = 14.5, 7.0 ㎐, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.31 (m, 2H), 2.27 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.79-1.70 (m, 5H), 1.56 - 1.41 (m, 21H), 1.37 (d, J = 5.0 ㎐, 13H), 1.19 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 17.81. LCMS: MS m/z = 702.23 [M+1]; tR = 1.55분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN.
실시예 87: 비스(바이시클로[2.2.1]헵탄-1-일메틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노- 9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(87)
바이시클로[2.2.1]헵탄-1-일메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
87a
)의 합성
교반 바가 장착된 40 mL 밀봉 튜브에서, 2-아미노-2-메틸프로판산(0.5 g, 4.85 mmol) 및 바이시클로[2.2.1]헵탄-1-일메탄올(2.44 g, 19.4 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL, 디옥산 중 4 N 용액) 중 염화수소 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3일 동안 교반하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 50 ml) 및 물(50 ml)로 혼합물을 희석하였다. 유기 상을 물(50 ml)로 추출하였다. 조합된 수성 상을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 2 x 50 ml)으로 세척하였다. 수성 상 중 임의의 잔류 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수성 상을 아세토니트릴(10 ml) 및 물(10 ml)로 희석하고, 동결건조시켜, 중간체 87a를 수득하였다.
PMPA(100 mg, 0.348 mmol), 중간체 87a(259 mg, 1.04 mmol)를 교반 바가 장착된 8 ml 바이알에서 취했다. 이 혼합물에 TEA(0.5 mL) 이후 피리딘(1.2 mL)을 첨가하고, 캡핑하고, 70℃에서 10분에 걸쳐 교반하였다(완전히 가용성이 아닌 현탁액). 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 및 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol)을 다른 8 mL 바이알에서 혼합하고, 피리딘(1.4 mL)을 첨가하고, 초음파처리하여 아르곤 하에서 용해를 완료하고, 투명한 황색 용액을 교반된 상기 혼합물의 현탁액에 이동시켰다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 톨루엔(20 mL x 2)과 동시증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 24 g 금 컬럼에 로딩하고, 2분에 걸쳐 질소를 통과시킴으로써 컬럼을 건조시키고(DCM을 건조시키기 위해), 6분 100% EtOAc, 15분 동안 0 내지 15% MeOH/DCM으로 용출시켜 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 40%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (87)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.43 - 4.10 (m, 8H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.77 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 12.6, 9.8 ㎐, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 10H), 1.42 (s, 3H), 1.38 - 1.27 (m, 6H), 1.24 (d, J = 8.1 ㎐, 5H), 1.18 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 17.71. LCMS: MS m/z = 674.19 [M+1]; tR = 1.59분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 2.89분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 88: 비스((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(88)
(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 염화수소(
88a
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(0.5 g, 4.85 mmol), (4,4-디플루오로시클로헥실)메탄올(1.22 g, 8.15 mmol) 및 4 N HCl/디옥산(10 mL)을 사용하여, 중간체 87a와 동일한 방식으로 중간체 88a를 합성하여, 중간체 88a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 3H), 4.07 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.09 - 1.69 (m, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.36 - 1.17 (m, 3H).
PMPA(100 mg, 0.348 mmol), 중간체 88a(246 mg, 1.05 mmol)를 교반 바가 장착된 8 ml 바이알에서 취했다. 이 혼합물에 트리에틸아민(0.475 mL) 이후 피리딘(1.2 mL)을 첨가하고, 캡핑하고, 70℃에서 10분에 걸쳐 교반하였다. 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 및 트리페닐포스핀(430 mg, 1.74 mmol)을 다른 8 mL 바이알에서 혼합하고, 피리딘(1.4 mL)을 첨가하고, 초음파처리하여 아르곤 하에서 용해를 완료하였다. 투명한 황색 용액을 상기 혼합물의 교반된 현탁액에 이동시켰다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 톨루엔(20 mL x 2)과 동시증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 24 g 컬럼 상에 로딩하고, 2분에 걸쳐 질소를 통과시킴으로써 컬럼을 건조시켰다(DCM을 건조시키기 위해). 컬럼을 100% EtOAc 6분, 15분 동안 0 내지 15% MeOH/DCM으로 용출하여, 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 40%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (88)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.25 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.44 - 4.04 (m, 3H), 4.05-3.92 (m, 4H), 3.84 - 3.44 (m, 4H), 2.09 (d, J = 23.7 ㎐, 3H), 1.89 - 1.65 (m, 4H), 1.55 - 1.09 (m, 22H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 17.86. LCMS: MS m/z = 722.34 [M+1]; tR = 1.34분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN.
실시예 89: 비스(시클로헵틸메틸) 2,2'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(89)
시클로헵틸메틸 2-(클로로-l5-아자닐)-2-메틸프로파노에이트(
89a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(2.5 g, 12.3 mmol), 시클로헵틸메탄올(2.18 g, 17.1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(4.5 g, 36.9 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(7.07 g, 36.9 mmol)를 디클로로메탄(30 ml)에서 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 17시간 후, 반응물을 DCM(10 ml)으로 희석하였다. 용액을 물(2 x 50 ml)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(50 ml)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 10 ml, 24.6 mmol)을 디클로로메탄(10 ml) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(40 ml)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 89a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 3H), 3.98 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.887-1.78 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.46 - 1.12 (m, 6H).
PMPA(150 mg, 0.522 mmol), 중간체 89a(417 mg, 1.67 mmol)를 교반 바가 장착된 8 ml 바이알에서 취했다. 이 혼합물에 트리에틸아민(0.755 mL) 이후 피리딘(3 mL)을 첨가하고, 캡핑하고, 70℃에서 10분에 걸쳐 교반하였다. 2,2'-디피리딜디설파이드(575 mg, 2.61 mmol) 및 트리페닐포스핀(685 mg, 2.61 mmol)을 다른 8 mL 바이알에서 혼합하고, 피리딘(3 mL)을 첨가하고, 초음파처리하여 아르곤 하에서 용해를 완료하였다. 투명한 황색 용액을 상기 혼합물의 교반된 현탁액에 이동시켰다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 톨루엔(30 mL x 2)과 동시증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 24 g 플래시 컬럼에 로딩하고, 2분에 걸쳐 질소를 통과시킴으로써 컬럼을 건조시키고(DCM을 건조시키기 위해), 6분 100% EtOAc, 15분에 걸쳐 0 내지 15% MeOH/DCM으로 용출시켜 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 40%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (89)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 14.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.17 (dd, J = 14.5, 7.0 ㎐, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 6H), 3.78 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 12.7, 9.9 ㎐, 1H), 2.27 (s, 8H), 1.92 - 1.56 (m, 10H), 1.53 (s, 4H), 1.46 (d, J = 1.7 ㎐, 8H), 1.40 (s, 3H), 1.25 (ddt, J = 15.0, 9.1, 2.7 ㎐, 4H), 1.18 (d, J = 6.3 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 17.80. LCMS: MS m/z = 678.16 [M+1]; tR = 1.66분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN.
실시예 90: 디([1,1'-바이(시클로부탄)]-3-일) 2,2'-(((((1-(6-아미노- 9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(90)
[1,1'-바이(시클로부탄)]-3-일 2-아미노-2-메틸프로파노에이트(
90a
)의 합성
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(1.2 g, 5.9 mmol), [1,1'-바이(시클로부탄)]-3-올(1.05 g, 8.32 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(2.16 g, 17.7 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(3.39 g, 17.7 mmol)를 디클로로메탄(30 ml)에서 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 17시간 후, 반응물을 DCM(10 ml)으로 희석하였다. 용액을 물(2 x 20 ml)로 세척하고, 암모늄 클로라이드(20 ml)로 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액(4 N, 6.2 ml, 24.6 mmol)을 디클로로메탄(6 ml) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(40 ml)과 동시증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 고 진공에 적용시켜, 중간체 90a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 3H), 4.91-4.84 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 3H), 2.08 - 1.86 (m, 3H), 1.83 - 1.52 (m, 6H), 1.47 (s, 6H).
PMPA(150 mg, 0.522 mmol), 중간체 90a(410 mg, 1.66 mmol)를 교반 바가 장착된 8 ml 바이알에서 취했다. 이 혼합물에 트리에틸아민(0.755 mL) 이후 피리딘(3 mL)을 첨가하고, 캡핑하고, 70℃에서 10분에 걸쳐 교반하였다. 2,2'-디피리딜디설파이드(575 mg, 2.61 mmol) 및 트리페닐포스핀(685 mg, 2.61 mmol)을 다른 8 mL 바이알에서 혼합하고, 피리딘(3 mL)을 첨가하고, 초음파처리하여 아르곤 하에서 용해를 완료하였다. 투명한 황색 용액을 상기 혼합물의 교반된 현탁액에 이동시켰다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 톨루엔(30 mL x 2)과 동시증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 24 g 컬럼에 로딩하고, 2분에 걸쳐 질소를 통과시킴으로써 컬럼을 건조시키고(DCM을 건조시키기 위해), 6분에 걸쳐 100% EtOAc, 15분에 걸쳐 0 내지 15% MeOH/DCM으로 용출시켜 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 50%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하고, 90을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.86-4.75 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 14.5, 3.3 ㎐, 1H), 4.17 (dd, J = 14.5, 7.1 ㎐, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.35 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 6H), 2.21 - 2.01 (m, 5H), 1.90 - 1.73 (m, 5H), 1.72 - 1.57 (m, 8H), 1.51 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 17.69. LCMS: MS m/z = 674.14 [M+1]; tR = 1.63분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN.
실시예 91: 비스((
트랜스
-4-메틸시클로헥실)메틸) 2,2'-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))비스(2-메틸프로파노에이트)(91)
(
트랜스
-4-메틸시클로헥실)메틸 2-((
tert
-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트(
91a
)의 합성
아세토니트릴(30 mL) 중 (트랜스-4-메틸시클로헥실)메탄올(1.0 g, 7.80 mmol), 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(2.4 g, 11.7 mmol), 및 DMAP(1.91 g, 15.6 mmol)의 혼합물에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 히드로클로라이드(2.42 g, 15.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc 0 → 50% 헥산)로 정제하여 중간체 91a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 5.62 (s, 1H), 3.88 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 1.45-1.26 (m, 16H), 1.10 - 0.83 (m, 7H). LCMS: MS m/z = 313.83 [M+1]; tR = 2.12분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN.
(
트랜스
-4-메틸시클로헥실)메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
91b
)의 합성
DCM(10 mL) 중 중간체 91a(2.1 g, 6.70 mmol)의 용액에 실온에서 서서히 디옥산(10 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, DCM과 수 회 동시증발시키고, 고 진공 하에서 15시간 동안 건조시켜 중간체 91b를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.00 (bs, 3H), 4.04 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.91 - 1.58 (m, 11H), 1.32 (m, 1H), 1.09 - 0.85 (m, 7H). LCMS: MS m/z = 214.02 [M+1-HCl]; tR = 1.89분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN.
PMPA(300 mg, 1.04 mmol), 중간체 91b(800 mg, 3.20 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(1.15 g, 5.22 mmol), 및 트리페닐포스핀(1.37 g, 5.22 mmol)의 혼합물을 수 회 질소로 플러싱하고, 피리딘(7 mL)에서 용해시켰다. TEA(1.16 mL, 8.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 교반하고, 진공에서 농축시키고, 톨루엔과 수 회 동시증발시키고, EtOAc에서 용해시키고, 포화 소듐 바이카르보네이트로 수 회 격렬히 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0 → 15%), 및 분취용 HPLC(5분 동안 수 중 ACN 0 → 100%, 18분 동안 100%)로 정제하여, 표제 화합물 (91)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 14.5, 3.3 ㎐, 1H), 4.17 (dd, J = 14.5, 7.0 ㎐, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 5H), 3.74 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.66 (dd, J = 12.7, 8.9 ㎐, 1H), 3.56 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.45 (dd, J = 12.7, 9.9 ㎐, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 8H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.49-1.44 (m, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.37 - 1.24 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.11 - 0.83 (m, 14H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 17.60. LCMS: MS m/z = 678.36 [M+1]; tR = 1.94분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 6.95분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 92: 비스(((
트랜스
-4-프로필시클로헥실)메틸) 2,2'-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))비스(2-메틸프로파노에이트)(92)
(
트랜스
-4-프로필시클로헥실)메틸 2-((
tert
-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트(
92a
)의 합성
아세토니트릴(30 mL) 중 (트랜스-4-프로필시클로헥실)메탄올(1.0 g, 6.40 mmol), 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(1.951 g, 9.60 mmol), 및 DMAP(1.56 g, 12.8 mmol)의 혼합물에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 히드로클로라이드(1.99 g, 12.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc 0 → 50% 헥산)로 정제하여 중간체 92a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 5.55 (bs, 1H), 3.88 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.67 - 1.49 (m, 1H), 1.45-1.29 (m, 17H), 1.28 - 1.13 (m, 3H), 1.10 - 0.80 (m, 7H). LCMS: MS m/z = 341.80 [M+1]; ]; tR = 2.07분; LC 시스템: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1100 μl/분으로, 0분-0.2분 40% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 40%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.80분 100% 아세토니트릴, 2.80분-2.81분 100-40% 아세토니트릴.
(
트랜스
-4-프로필시클로헥실)메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
92b
)의 합성
DCM(5 mL) 중 중간체 92a(2.0 g, 5.86 mmol)의 용액에 실온에서 서서히 디옥산(4.83 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, DCM과 수 회 동시증발시키고, 고 진공 하에서 15시간 동안 건조시켜 중간체 92b를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.00 (bs, 3H), 4.04 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.88 - 1.59 (m, 11H), 1.33 (m, 2H), 1.26-1.11 (m, 3H), 1.05 - 0.81 (m, 7H). LCMS: MS m/z = 242.05 [M+1-HCl]; tR = 1.38분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN.
PMPA(400 mg, 1.39 mmol), 중간체 92b(1.16 g, 4.18 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(1.53 g, 6.96 mmol), 및 트리페닐포스핀(1.83 g, 6.96 mmol)의 혼합물을 수 회 질소로 플러싱하고, 피리딘(10 mL)에서 용해시켰다. 트리에틸아민(1.54 mL, 11.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 교반하고, 진공에서 농축시키고, 톨루엔과 수 회 동시증발시키고, EtOAc에서 용해시키고, 포화 소듐 바이카르보네이트로 수 회 격렬히 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0 → 10%), 및 분취용 HPLC(43분 동안 ACN 100%)로 정제하여, 표제 화합물 (92)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 14.5, 3.3 ㎐, 1H), 4.17 (dd, J = 14.5, 7.0 ㎐, 1H), 4.01-3.83 (m, 5H), 3.75 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.66 (dd, J = 12.7, 8.9 ㎐, 1H), 3.57 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.45 (dd, J = 12.7, 9.8 ㎐, 1H), 1.82-1.68 (m, 8H), 1.60 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.50-1.42 (m, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.38 - 1.29 (m, 4H), 1.24-1.10 (m, 9H), 1.09 - 0.80 (m, 14H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 17.58. LCMS: MS m/z = 734.42 [M+1]; ]; tR = 2.15분; LC 시스템: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1100 μl/분으로, 0분-0.2분 40% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 40%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.80분 100% 아세토니트릴, 2.80분-2.81분 100-40% 아세토니트릴. HPLC: tR = 8.35분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 93: 비스(
트랜스
-4-페닐시클로헥실) 2,2'-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))비스(2-메틸프로파노에이트)(93)
트랜스
-4-페닐시클로헥실 2-((
tert
-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트(
93a
)의 합성
아세토니트릴(30 mL) 중 트랜스-4-페닐시클로헥산올(1.0 g, 5.67 mmol), 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(1.73 g, 8.51 mmol), 및 DMAP(1.39 g, 11.3 mmol)의 용액에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 히드로클로라이드(1.76 g, 11.3 mmol)를 첨가하였다 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc 0 → 50% 헥산)로 정제하여 중간체 93a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 7.36 - 7.11 (m, 5H), 5.55 (bs, 1H), 4.76 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 15H). LCMS: MS m/z = 361.84 [M+1]; ]; tR = 1.85분; LC 시스템: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1100 μl/분으로, 0분-0.2분 40% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 40%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.80분 100% 아세토니트릴, 2.80분-2.81분 100-40% 아세토니트릴.
트랜스
-4-페닐시클로헥실 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
93b
)의 합성
DCM(5 mL) 중 중간체 93a(1.1 g, 3.04 mmol)의 혼합물에 실온에서 서서히 디옥산(2.51 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, DCM과 수 회 동시증발시키고, 고 진공 하에서 15시간 동안 건조시켜 중간체 93b를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.06 (bs, 3H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 4.92 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 12.9, 4.2 ㎐, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.50 (m, 10H).
PMPA(320 mg, 1.11 mmol), 중간체 93b(929 mg, 3.12 mmol), 2,2'-디피리딜디설파이드(1.23 g, 5.57 mmol), 및 트리페닐포스핀(1.46 g, 5.57 mmol)의 혼합물을 수 회 질소로 플러싱하고, 피리딘(10 mL)에서 용해시켰다. TEA(1.54 mL, 11.10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 교반하고, 진공에서 농축시키고, 톨루엔과 수 회 동시증발시키고, EtOAc에서 용해시키고, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 수 회 격렬히 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0 → 10%)로 정제하여, 표제 화합물 (93)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.36 - 7.14 (m, 10H), 6.12 (s, 2H), 4.78 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 14.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.19 (dd, J = 14.5, 7.0 ㎐, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.78 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 3.69 (dd, J = 12.6, 8.9 ㎐, 1H), 3.60 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.49 (dd, J = 12.6, 9.8 ㎐, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 4H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.73 - 1.44 (m, 17H), 1.42 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.2 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 17.68. LCMS: MS m/z = 774.31 [M+1]; tR = 1.90분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 6.99분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 94: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-(((2-(벤조일옥시)에톡시)카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(94)
DCM(4 mL) 중 1(200 mg, 0.32 mmol) 및 트리포스젠(38 mg, 0.128 mmol)의 혼합물에 실온에서 조금씩 서서히 DMAP(234 mg, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 2-벤조일옥시 에탄올(60 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (94)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 9.67 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 4.59-4.53 (m, 4H), 4.36 (dd, J = 14.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.19 (dd, J = 14.5, 7.1 ㎐, 1H), 4.16 - 3.99 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 3.73 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.67 (dd, J = 12.8, 8.7 ㎐, 1H), 3.55 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.43 (dd, J = 12.8, 9.7 ㎐, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.44-1.37 (m, 6H), 1.38 - 1.23 (m, 15H), 1.16 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.92-0.82 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 17.71. LCMS: MS m/z = 818.30 [M+1]; tR = 1.88분 LC 시스템: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1100 μl/분으로, 0분-0.2분 40% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 40%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.80분 100% 아세토니트릴, 2.80분-2.81분 100-40% 아세토니트릴. HPLC: tR = 7.42분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 95: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-(((2-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)-2-옥소에톡시)카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(95)
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-히드록시아세테이트(
95a
)의 합성
DMF(5 mL) 중 K2CO3(716 mg, 5.18 mmol)의 현탁액에 실온에서 글리콜산(197 mg, 2.59 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, NaI(39 mg, 0.259 mmol) 및 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(500 mg, 2.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 DCM으로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 → 70% EtOAc)로 정제하여 중간체 95a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 4.95 (s, 2H), 4.13 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.25 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 2.16 (s, 3H).
DCM(2 mL) 중 1(100 mg, 0.160 mmol) 및 트리포스젠(31.3 mg, 0.105 mmol)의 혼합물에 실온에서 조금씩 서서히 DMAP(117 mg, 0.959 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 중간체 95a(60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 추가 트리포스젠(30 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, ACN에서 용해시키고, 분취 HPLC(5분 동안 수 중 ACN 10 → 100% 및 10분 동안 ACN 100%) 및 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0 → 10%)로 정제하여 표제 화합물 (95)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 9.10 (bs, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 14.6, 7.1 ㎐, 1H), 4.17-4.01 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 2H), 3.57 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.45 (dd, J = 12.8, 9.7 ㎐, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.41 - 1.26 (m, 15H), 1.20 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.95-0.84 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 17.67. LCMS: MS m/z = 840.22 [M+1]; tR = 1.99분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 7.10분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 96: 디헥실 2,2'-((((((R)-1-(6-((R)-5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복사미도)-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))비스(2-메틸프로파노에이트)(96)
ACN(4 mL) 중 (R)-5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실산(41.6 mg, 3.2 mmol) 및 DMAP(39 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 히드로클로라이드(61.3 mg, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, DCM(1 mL) 중 1(100 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물(0.5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 분취용 HPLC(8분 동안 수 중 ACN 10 내지 100%, 10분 동안 ACN 100%)로 정제하여, 표제 화합물 (96)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 5.55 (dd, J = 8.6, 5.3 ㎐, 1H), 4.45 (dd, J = 14.6, 3.2 ㎐, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.58 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.45 (dd, J = 12.7, 9.8 ㎐, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.41 - 1.25 (m, 15H), 1.20 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.95-0.85 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 17.73. LCMS: MS m/z = 738.24 [M+1]; tR = 1.92분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μl/분으로, 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN. HPLC: tR = 6.32분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 97: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-(4-(아세틸티오)부탄아미도)-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(97)
ACN(4 mL) 중 4-(아세틸티오)부탄산(41.6 mg, 0.26 mmol) 및 DMAP (39 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 히드로클로라이드(61.3 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, DCM(1 mL) 중 1(100 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물(0.5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 분취 HPLC(5분 동안 수 중 ACN 10 → 100%, 및 13분 동안 ACN 100%) 및 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0 → 10%)로 정제하여 표제 화합물 (97)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.25 (dd, J = 14.5, 7.2 ㎐, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.58 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.44 (dd, J = 12.7, 9.9 ㎐, 1H), 2.98 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.88 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.42 - 1.23 (m, 15H), 1.20 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.96-0.85 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 17.79. LCMS: MS m/z = 770.36 [M+1]; tR = 1.78분 LC 시스템: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1100 μl/분으로, 0분-0.2분 40% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 40%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.80분 100% 아세토니트릴, 2.80분-2.81분 100-40% 아세토니트릴. HPLC: tR = 7.09분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 98: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-(((2,2-디메틸-3-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)-3-옥소프로폭시)카르보닐)아미노)-9
H
-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(
R
)-비스(2-메틸프로파노에이트)(98)
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 3- 히드록시-2,2-디메틸-프로파노에이트(
98a
)의 합성
0℃에서 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(1.20 g, 5.93 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml) 중 3-히드록시-2,2-디메틸프로판산(700 mg, 5.93 mmol), 포타슘 카르보네이트(983 mg, 7.11 mmol), 및 소듐 요오다이드(888 mg, 5.93 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 세척하였다. 다른 용액을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하였다. 염수(25 ml) 및 리튬 클로라이드(5%, 2 x 25 ml)의 수용액으로 용액을 세척하였다. 유기 상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 중간체 98a를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 4.88 (s, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (s, 6H).
4-디메틸아미노피리딘(58.6 mg, 0.479 mmol)을 디클로로메탄(4 ml) 중 트리포스젠(14.2 mg, 0.0479 mmol) 용액에 첨가하고, 고체를 형성하였다. 1분 후, 1(100 mg, 0.160 mmol)을 첨가하고, 고체를 용해하였다. 15분 후, 중간체 98a(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 3-히드록시-2,2-디메틸-프로파노에이트(73.6 mg, 0.160 mmol)를 첨가하였다. 20시간 후, 혼합물을 디클로로메탄(5 ml)으로 희석하였다. 혼합물을 물(3 x 5 ml) 및 포화 암모늄 클로라이드(5 ml)로 세척하였다. 유기 상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 - 30% 메탄올/디클로로메탄)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (98)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 14.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 3H), 4.18 - 4.01 (m, 4H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.57 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.45 (dd, J = 12.7, 9.8 ㎐, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 6H), 1.42 - 1.24 (m, 21H), 1.20 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.96 - 0.85 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 17.63 (p, J = 10.0 ㎐). LCMS: MS m/z = 882.18 [M+1]; tR = 1.743분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.888분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 99: (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 5-[[9-[(2
R
)-2-[비스[(2-헥속시-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)아미노]포스포릴메톡시]프로필]퓨린-6-일]아미노]-5-옥소-펜타노에이트(99)
5-[[9-[(2R)-2-[비스[(2-헥속시-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)아미노]포스포릴메톡시]프로필]퓨린-6-일]아미노]-5-옥소-펜타노에이트(
99a
)의 합성
디클로로메탄(4 mL) 중 1(200 mg, 0.320 mmol), 5-벤질옥시-5-옥소-펜탄산(85.2 mg, 0.384 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(78.1 mg, 0.639 mmol), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(123 mg, 0.639 mmol)의 용액을 3일 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(20 ml)으로 희석하였다. 혼합물을 물(2 x 10 ml) 및 포화 암모늄 클로라이드(10 ml)로 세척하였다. 유기 상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 - 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 중간체 99a를 제공하였다. LCMS: MS m/z = 830.24 [M+1]; tR = 1.760분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN.
(
R
)-5-((9-(2-((비스((1-(헥실옥시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)메톡시)프로필)-9
H
-퓨린-6-일)아미노)-5-옥소펜탄산(
99b
)의 합성
탄소 상 팔라듐(10%, 90 mg, 0.084 mmol)을 에틸 아세테이트(5 ml) 중 중간체 99a(235 mg, 0.283 mmol)의 용액에 첨가하였다. 분위기를 벌룬을 통해 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 16시간 후, 수소 기체를 제거하였다. 탄소 상 팔라듐을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 중간체 99b를 제공하였다. LCMS: MS m/z = 740.22 [M+1]; tR = 1.573분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN.
4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(21.9 mg, 0.114 mmol)을 디메틸포름아미드(4 mL) 중 중간체 99b(70.0 mg, 0.0946 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(19.6 mg, 0.142 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 90분 후, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고, 5% 리튬 클로라이드(3 x 10 ml), 및 염수(10 ml)로 세척하였다. 유기 상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분에 걸쳐 40%-100% 아세토니트릴/물 구배)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (99)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 14.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.26 (dd, J = 14.6, 7.1 ㎐, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 4H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.57 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.45 (dd, J = 12.7, 9.8 ㎐, 1H), 2.88 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.48 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 6H), 1.41 - 1.23 (m, 12H), 1.20 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.97 - 0.83 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 17.69 (p, J = 10.0 ㎐). LCMS: MS m/z = 852.27 [M+1]; tR = 1.680분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN. HPLC: tR = 3.608분; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: A = 5% 물 및 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 5% 아세토니트릴 및 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분으로, 0분-4.0분 2-95% B, 4.0분-5.0분 95% B, 5.0분-5.25분 95-98% B, 5.25-5.50분 98%-2% B.
실시예 100: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-(3-(2-아세톡시-4,6-디메틸페닐)-3-메틸부탄아미도)-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(100)
교반 바가 장착된 40 mL 바이알에서 화합물 1(240 mg, 0.384 mmol), 3-(2-아세톡시-4,6-디메틸-페닐)-3-메틸-부탄산(406 mg, 1.53 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(141 mg, 1.15 mmol), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(221 mg, 1.15 mmol)를 취하고, DCM(4 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 캡핑하고, 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(15 ml)으로 희석하였다. 용액을 물(2 x 15 ml)로 세척하고, 포화 암모늄 클로라이드(15 ml)로 한 번 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(4 mL)에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 40%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (100)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.24 (dd, J = 14.5, 7.1 ㎐, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.56 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.44 (dd, J = 12.7, 9.8 ㎐, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.25 (d, J = 2.8 ㎐, 9H), 2.21 (s, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 12H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (d, J = 2.1 ㎐, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.35 - 1.25 (m, 7H), 1.19 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 0.96 - 0.83 (m, 6H). LCMS: MS m/z = 872.4 [M+1]; tR = 1.82분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN.
실시예 101: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(101)
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 3- 히드록시-3-메틸부타노에이트(
101a
)의 합성
3-히드록시-3-메틸-부탄산(1 g, 8.47 mmol), K2CO3(1.4 g, 10.2 mmol), NaI(1.27 g, 8.47 mmol) 및 DMF(15 mL)의 냉각 혼합물에 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(1.7 mL, 8.47 mmol)을 적가하였다. 5분 후, 얼음 배쓰를 제거하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(2 x 25 mL)로 세척하고, 5% LiCl 용액(40 mL)으로 한 번 세척하였다. 조합된 유기 혼합물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켜, 중간체 101a를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 4.90 (s, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.15 (d, J = 3.6 ㎐, 3H), 1.27 (s, 6H).
화합물 1(75 mg, 0.12 mmol), 트리포스젠(35.6 mg, 0.12 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(43.9 mg, 0.36 mmol)을 교반 바가 장착된 40 mL에 취하고, DCM(3 mL)을 첨가하고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 15분 후, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 3-히드록시-3-메틸-부타노에이트(101a, 66.2 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 이 잔류물을 아세토니트릴(4 mL)에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 50%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (101)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.59 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 14.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.25 (dd, J = 14.5, 7.1 ㎐, 1H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.62 - 3.35 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 12H), 1.53 (s, 3H), 1.46 (d, J = 1.9 ㎐, 7H), 1.39 (s, 4H), 1.32 (td, J = 6.0, 3.6 ㎐, 8H), 1.20 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 0.94 - 0.87 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 17.67. LCMS: MS m/z = 882.1 [M+1]; tR = 1.72분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN.
실시예 102: 디헥실 2,2'-(((((1-(6-(3,3-디메틸-5-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)-5-옥소펜탄아미도)-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(102)
3,3-디메틸-5-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)-5-옥소펜탄산(
102a
)의 합성
DMF(15 mL) 중 3,3-디메틸펜탄디오산(1 g, 6.24 mmol), K2CO3(1.03 g, 7.49 mmol)의 냉각 혼합물에 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(1.26 g, 6.24 mmol)을 적가하였다. 5분 후, 얼음 배쓰를 제거하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(2 x 25 mL)로 세척하고, 5% LiCl 용액(40 mL)으로 한 번 세척하였다. 조합된 유기물을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(ELSD 함유 0 - 20% MeOH/DCM)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 중간체 102a를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.90 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (d, J = 3.9 ㎐, 2H), 1.11 (s, 6H).
교반 바가 장착된 40 mL 바이알에서 화합물 1(200 mg, 0.32 mmol), 중간체 102a(338 mg, 1.24 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(117 mg, 0.95 mmol), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드(184 mg, 0.95 mmol)를 취하고, DCM(6 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 캡핑하고, 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(15 ml)으로 희석하였다. 용액을 물(2 x 15 ml)로 세척하고, 포화 암모늄 클로라이드(15 ml)로 한 번 포화시키고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(6 mL)에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 50%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (102)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.94 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 14.5, 3.1 ㎐, 1H), 4.25 (dd, J = 14.5, 7.2 ㎐, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 4H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.55 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.44 (dd, J = 12.7, 9.8 ㎐, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.68-1.59 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (d, J = 3.2 ㎐, 6H), 1.38 (s, 5H), 1.36 - 1.25 (m, 8H), 1.21-1.17 (m, 10H), 0.96 - 0.84 (m, 6H). 31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 17.67. LCMS: MS m/z = 880.2 [M+1]; tR = 1.73분; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/분으로, 0분-0.2분 10% 아세토니트릴, 0.2분-1.55분 10%-100% 아세토니트릴, 1.55분-2.20분 100% ACN.
실시예 103: 디페네틸 2,2'-(((((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포릴)비스(아잔디일))(R)-비스(2-메틸프로파노에이트)(103)
페네틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드(
103a
)의 합성
2-아미노-2-메틸프로판산(1 g, 9.7 mmol), 2-페네틸-1-올(3.88, 31.8 mmol) 및 4 N HCl/디옥산(15 mL)을 사용하여, 중간체 87a와 동일한 방식으로 중간체 103a를 합성하여, 중간체 103a를 수득하였다. LCMS: MS m/z = 208.04 [M+1], tR = 1.04분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μl/분으로, 0분-2.0분 2-100% 아세토니트릴, 2.0분-3.05분 100% 아세토니트릴, 3.05분-3.2분 100%-2% 아세토니트릴, 3.2분-3.5분 2% ACN.
PMPA(100 mg, 0.348 mmol), 및 중간체 103a(339 mg, 1.39 mmol)를 교반 바가 장착된 8 ml 바이알에서 취하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민(0.5 mL) 이후 피리딘(2.5 mL)을 첨가하고, 캡핑하고, 70℃에서 10분에 걸쳐 교반하였다. 2,2'-디피리딜디설파이드(384 mg, 1.74 mmol) 및 트리페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol)을 다른 8 mL 바이알에서 혼합하고, 피리딘(2.5 mL)을 첨가하고, 초음파처리하여 아르곤 하에서 용해를 완료하였다. 투명한 황색 용액을 상기 혼합물의 교반된 현탁액에 이동시켰다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 톨루엔(20 mL x 2)과 동시증발시켰다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 24 g 플래시 컬럼에 로딩하고, 2분에 걸쳐 질소를 통과시킴으로써 컬럼을 건조시키고(DCM을 건조시키기 위해), 6분 100% EtOAc, 15분에 걸쳐 0 내지 15% MeOH/DCM으로 용출시켜 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH에서 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 40%-100% 아세토니트릴/물 구배(20분 실행))로 정제하여, 표제 화합물 (103)을 수득하였다. LCMS: MS m/z = 666.15 [M+1], tR = 1.41분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μl/분으로, 0분-2.0분 2-100% 아세토니트릴, 2.0분-3.05분 100% 아세토니트릴, 3.05분-3.2분 100%-2% 아세토니트릴, 3.2분-3.5분 2% ACN. HPLC: tR = 5.19분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II 시리즈; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분으로, 8.5분 2-98% ACN.
실시예 104: MT-4 세포에서 항바이러스(HIV) 어세이
화합물을 MT-4 세포에서 HIV-1 (IIIB)의 복제를 억제하는 능력에 대해 하이스루풋 (high-throughput) 384-웰 어세이 포맷으로 테스트하였다. 화합물을 384-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 DMSO로 연속 희석(1:3)하고, 추가로 Biotek Micro Flow and Labcyte ECHO 어쿠스틱 디스펜서(acoustic dispenser)를 사용하여 완전 RPMI 배지(10% FBS, 1% P/S)로 200배 희석하였다. 각 플레이트는 음성(비약물 대조군) 및 양성(5 μM AZT) 대조군과 함께, 최대 8개의 시험 화합물을 함유하였다. MT-4 세포를 10 μL의 RPMI(모의 감염) 또는 HIV-1 IIIB 농축 바이러스 스톡의 새로운 1:250 희석액으로 사전 처리하였다. 감염 MT-4 세포 및 비감염 MT-4 세포를 추가로 완전 RPMI 배지로 희석하여, Micro Flow 디스펜서를 사용하여 각 플레이트에 첨가하였다. 가습 및 온도 조절 인큐베이터(37℃)에서 5일간 인큐베이션한 후에, 셀 타이터 글로(Cell Titer Glo)(Promega)를 어세이 플레이트에 첨가하고, Envision 플레이트-리더를 사용하여 화학발광을 판독하였다. EC50 값을 발광 신호의 50% 감소를 일으키는 화합물 농도로 정의하고 곡선 적합을 생성하기 위해 S자형 용량-반응 모델을 사용하여 계산하고, 표 1에 나타낸다.
실시예 105: MT-4 세포에서 세포독성 어세이
비감염 MT-4 세포를 테스트 화합물을 함유하는 각 웰에 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 104에 기재된 바와 같이 어세이를 수행하였다. 또한, 10 μM 퓨로마이신을 각 어세이 플레이트의 마지막 컬럼에 첨가하여, 세포독성의 베이스 레벨을 평가하였다. CC50 값을 표 1에 나타낸다.
실시예 106: 1차 인간 간세포(PHH)에서 항바이러스(HBV) 어세이
저온보존한 PHH를 해동시키고, 저온보존한 간세포 회수 배지(Thermo Fisher Scientific; CM7500)에서 100 g로 원심분리로 회수하고, 60 ml 배지 중 25E6 생 세포의 밀도로 콜라겐 매트릭스(Life Technologies; 카탈로그 넘버: R-011-K)로 코팅된 T225 플라스크(Corning CellBIND, 카탈로그 넘버: 3293) 상에 플레이팅하였다. 3.6% 간세포 해동 및 플레이팅 보충물(Thermo Fisher Scientific, A15563), 5% 소 태아 혈청(Thermo Fisher Scientific; 16000-036), 1 μM 덱사메타손(Thermo Fisher Scientific, A15563), 및 0.2% Torpedo 항생제 믹스(Bioreclamation; Z990008)가 보충된 William's E 배지(Thermo Fisher Scientific; A1217601)에 세포를 플레이팅하였다. 14시간 후 플레이팅 배지를 제거하고, 이후 세포를 유지 배지: 4% 간세포 유지 보충물(Thermo Fisher Scientific; AI15564), 2% 소 태아 혈청, 0.1 μM 덱사메타손, 1.5% DMSO(Sigma-Aldrich, 미주리주 세인트 루이스 소재; D8418), 및 0.2% Torpedo 항생제 믹스가 보충된 William's E 배지에서 배양하였다. 플레이팅의 대략 24시간 후, 4% PEG 8000(Promega, 위스콘신주 매디슨 소재; V3011)이 보충된 PHH 유지 배지에서 세포당 500개의 바이러스 게놈 등가물로 PHH를 HepAD38-유래 GTD 바이러스로 감염하였다. 유지 배지로 3회 세척하여 잔류 세포외 비리온을 제거하기 전에 감염을 24시간 동안 진행하였다. 3일 동안 바이러스 감염을 허용한 후, 감염된 세포를 0.5X Versene(Life Technologies Catalog Number: 15040-066) 처리 및 2회 PBS 세척 4분 후 트립신화(Ca/Mg 미포함 PBS 중 0.25X, 25분)에 의해 플라스크로부터 수확하였다. 트립신화된 세포를 10% FBS 함유 유지 배지에서 불활성화시켰고, 50 g로 6분 동안 원심분리하고, 간세포 유지 배지에서 재현탁시키고, 40 uM 세포 스트레이너를 통해 여과하고, 0.25E6 세포/ml의 밀도로 조정하였다. 감염된 세포를 384 웰 콜라겐 코팅된 플레이트(오스트리아, 그레이너 소재)에 본 개시내용의 연속 희석된 화합물 또는 DMSO(0.5%)를 최종 부피 80 μl로 함유하는 20,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 어세이 플레이트를 5일의 기간 동안 인큐베이션하고, QuantiGene™ 2.0 핵산 정량화 키트(Affymetrix, 캘리포니아 주 산타클라라 소재)를 사용하여 배양 상청액에서 HBV DNA의 존재를 검출하여 테스트 화합물의 항바이러스 활성을 어세이하였다.
실시예 107: 1차 인간 간세포(PHH)에서 세포독성 어세이
HBV-감염된 1차 인간 간세포를 화합물로 사전 스폿팅된 384 웰 콜라겐 코팅된 플레이트에서 시딩하였다(배지 80 uL에서 20K 세포/웰). 5일 후, 40 ul의 세포 상청액을 제거하여 실시예 106에 기재된 바와 같이 HBV DNA 수준을 정량화하였다. 이후, 40 ul 셀 타이터 글로 시약(Promega 카탈로그 넘버: G7572)을 잔류 세포에 첨가하고, EnVision 마이크로플레이트 판독기에서 발광을 측정한다.
실시예 108: 동역학적 용해도 분석
완충액 제조: 0.1 N HCl: 염산, 0.1 N 표준화 용액(MP Biomedicals 파트 넘버 199569). 1× PBS, pH 7.4: 포스페이트 완충 식염수(PBS) 용액 10×(Fisher 바이오시약 파트 넘버 BP399-500) 50 mL를 대략 450 mL HPLC 등급 H2O에 첨가하였다. 이후, 용액의 부피를 1:10의 총 희석 배율 및 1X의 최종 PBS 농도에 대해 500 mL로 조정하였다. 최종 용액의 pH를 측정하였더니, 7.4인 것으로 확인하였다.
화합물 DMSO 스톡의 동역학적 용해도: Hamilton STARlet 액체 핸들링을 사용하여, 0.45 μM 폴리카르보네이트 필터막이 있는 Millipore 용해도 필터 플레이트에서 3 μL의 화합물 DMSO 스톡과 297 μL의 적절한 배지를 배합하여 각 화합물 DMSO 스톡 용액의 100배 희석액을 싱글톤(singleton)으로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 1.0%(v/v)였고, 최대 이론 화합물 농도는 100 μM이다(10 mM의 화합물 스톡 농도의 경우). 필터 플레이트를 밀봉하였다. 주위 온도(24.2 내지 27.5℃)에서 24시간 동안 인큐베이션 후에, 샘플을 진공 여과하여, 여과액을 분석을 위해 96 웰 폴리프로필렌 플레이트에 수집하였다. 수집 플레이트를 분석을 위해 밀봉하였다. 여과액을 정량화를 위해 Antek 8060 광발광 질소 검출기에 주입하였다. 결과는 μM로 보고된다.
결과 계산: 0.08 내지 4500 ㎍/mL 질소의 기기의 동적 범위에 걸쳐 있는 표준물을 사용하여, 검출기의 등몰 질소 반응을 보정하였다. 여과액을 이 보정 곡선에 대해 정량화하였다. 각각의 계산된 용해도 값을 샘플을 제조하는 데 사용된 배지 및 DMSO에 존재하는 백그라운드 질소에 대해 보정하였다. 고리 구조에서 인접한 질소 원자를 함유하는 화합물에 대한 모든 보고된 값은 대략 25% 증가하였다.
실시예 109: 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)에서의 TFV-DP 형성
화합물을 인간 혈청의 존재 하에서 PBMC에서 TFV-DP 로딩 수준에 대해 96-웰 어세이 포맷으로 시험하였다. PBMC를 100 단위/mL 재조합 인간 IL-2 및 2 ㎍/mL 피토해마글루티닌(PHA)으로 36시간 동안 활성화시켰다. 활성화 후, PBMC(200만 개)를 96 웰 플레이트의 50% 혈청을 갖는 세포 배양 배지 및 화합물(1 μM)과 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 96웰 딥 블록 플레이트에 옮기고 회전시켰다. 액체를 제거하고, 세포를 1 mL의 0.9% 식염수로 2회 세척하고, 세척 사이에 스핀 다운하였다. 최종 세척 및 액체 제거 후, 500 μL의 MeOH + 200 nM Cl-ATP + 200 nM[아데닌-13C5]-테노포비어 디포스페이트(테트라 암모늄 염)를 첨가하고, 세포와 철저히 혼합하였다. 이후, 플레이트를 회전시키고, 450 μL의 샘플을 새로운 96 웰 플레이트에 옮겼다. 이후, 상청액을 증발시키고, 80 μl의 1 mM 암모늄 포스페이트로 재구성하고, 철저히 와류(vortex)하였다. 연속 희석을 위해 블랭크 샘플을 풀링하여 pmol/(백만개 세포)에서 TFV, TFV-DP 및 TFV-TP에 대한 보정 표준을 구성하였다. 이후, 샘플을 짧은-웰 96 웰 플레이트에 옮기고, 원심분리하고, 정량화를 위해 LC-MS/MS에 주입하였다. 0.2 pL/세포의 세포내 부피를 사용하여, 값을 μM 단위로 보고하였다.
실시예 110: 1차 인간 간세포(PHH)에서 TFV-DP 형성
화합물을 PHH에서 TFV-DP 형성 수준에 대해 24-웰 어세이 포맷으로 시험하였다. 세포를 콜라겐 코팅된 플레이트에 시딩하고(4.0 x 105 세포/웰), 37℃에서 인큐베이션하였다. 4 내지 6시간 후, 액체를 제거하고, 500 μl의 신규 배지(2% FBS, 1.5% DMSO)를 첨가하고, 세포를 밤새 37℃에서 인큐베이션하였다. 이후, 배지를 교체하고(2% FBS, 1.0% DMSO), 화합물(1 μM)을 첨가하고, 1시간 동안 화합물의 존재 하에서 37℃에서 세포를 인큐베이션하였다. 이후, 배지를 제거하고, 세포를 500 μl의 0.9% 식염수로 2회 세척하였다. 최종 세척 및 액체 제거 후, 500 μL의 MeOH + 200 nM Cl-ATP + 200 nM[아데닌-13C5]-테노포비어 디포스페이트(테트라 암모늄 염)를 첨가하고, 세포를 30분 동안 -80℃에서 인큐베이션하였다. MeOH/표준 상청액을 아래위로 여러 번 피펫팅한 다음, 96 딥-웰 플레이트에 옮기는 동안 세포를 얼음물에서 보관하였다. 이후, 상청액을 증발시키고, 샘플을 80 μl의 1 mM 암모늄 포스페이트로 재구성한 후, 철저히 와류하였다. 연속 희석을 위해 블랭크 샘플을 풀링하여 pmol/(백만개 세포)에서 TFV, TFV-DP 및 TFV-TP에 대한 보정 표준을 구성하였다. 이후, 샘플을 짧은-웰 96 웰 플레이트에 옮기고, 원심분리하고, 정량화를 위해 LC-MS/MS에 주입하였다. 3 pL/세포의 세포내 부피를 사용하여, 값을 μM 단위로 보고하였다.
본 개시내용의 화합물은 하기 표 1에 나타난 바와 같이 강력한 항바이러스 활성을 입증한다.
본 개시내용의 화합물은 하기 표 2에 나타난 바와 같이 디스플레이 동역학적 용해도를 나타낸다. 이들의 항바이러스 활성과 일관되게, 본 개시내용의 화합물은 표 2에 나타난 바와 같이 PBMC 및 PHH에서 TFV-DP의 효율적인 세포내 형성을 입증한다.
[표 1]
[표 2]
Claims (150)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
I
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 C1-12알킬, 아릴-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, 아릴-C3-7시클로알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C5-10바이시클로알킬, 브릿지 C5-10바이시클로알킬-C1-4알킬렌, 융합 C5-10바이시클로알킬, C10-16디스피로시클로알킬, C10-16디스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C9-12트리시클로알킬, 브릿지 C9-12트리시클로알킬-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬-C3-7시클로알킬렌, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-12알킬, 아릴-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, 아릴-C3-7시클로알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, 및 C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되고;
R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되거나; 선택적으로:
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 포화 또는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성하고; R5 및 R6은 독립적으로 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되거나;
R3 및 R4는 독립적으로 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고; R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 포화 또는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성하거나;
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 포화 또는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성하고; R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 포화 또는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환된 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성하고;
B는또는
이고;
R7은 수소 또는 R8이고;
R8은 -L1-(L2)m-(L3)n-R8a이고;
L1은 결합, -C(O)-, 및 -C(O)O-로부터 선택되고;
L2는 C1-6알킬렌이고;
L3은 -C(O)O- 또는이고;
R8a는 C1-12알킬, 아릴, -C(O)-아릴, -C(O)-C1-4알킬, -S-C(O)-C1-4알킬,,
,
,
, 및
로부터 선택되고, 아릴 및 -C(O)-아릴은 선택적으로 1 또는 2개의 Rc로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-4알킬, 할로, C1-4할로알킬, 및 -O-C1-4알킬로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 C1-4알킬이고;
각각의 Rc는 독립적으로 C1-4알킬 또는 -OC(O)-C1-4알킬이고;
m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2임. - 제1항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-8알킬, 아릴-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, 아릴-C3-7시클로알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C5-10바이시클로알킬, 브릿지 C5-10바이시클로알킬-C1-4알킬렌, 융합 C5-10바이시클로알킬, C10-16디스피로시클로알킬, C10-16디스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C9-12트리시클로알킬, 브릿지 C9-12트리시클로알킬-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬-C3-7시클로알킬렌, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-8알킬, 아릴-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, 아릴-C3-7시클로알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, 및 C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-8알킬, 아릴-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, 아릴-C3-7시클로알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C5-10바이시클로알킬-C1-4알킬렌, 융합 C5-10바이시클로알킬, C10-16디스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C9-12트리시클로알킬-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬-C3-7시클로알킬렌, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-8알킬, 아릴-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, 아릴-C3-7시클로알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, 및 C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 및 브릿지 C5-10바이시클로알킬-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, 및 C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 C5-8알킬, C5-7시클로알킬, C5-7시클로알킬-C1-4알킬렌, C7-9스피로시클로알킬, C7-9스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 및 브릿지 C5-7바이시클로알킬-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C5-8알킬, C5-7시클로알킬, C5-7시클로알킬-C1-4알킬렌, C7-9스피로시클로알킬, C7-9스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 및 브릿지 C5-7바이시클로알킬-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 상이한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 동일한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 동일하고, C1-8알킬, 아릴-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, 아릴-C3-7시클로알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C5-10바이시클로알킬-C1-4알킬렌, 융합 C5-10바이시클로알킬, C10-16디스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 브릿지 C9-12트리시클로알킬-C1-4알킬렌, C3-7시클로알킬-C3-7시클로알킬렌, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, 및 C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 동일하고, C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌, 및 브릿지 C5-10바이시클로알킬-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-4알킬렌, C7-12스피로시클로알킬, 및 C7-12스피로시클로알킬-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Ra로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로,
,
,
,
,
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,
,
,
,
,
,
,
, 및
로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 동일하고,
,
,
,
,
,
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,
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,
,
,
, 및
로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 시클로프로필, 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 시클로프로필, 및 벤질은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R5는 동일한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R5는 둘 다 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R6은 동일한, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R6은 둘 다 에틸이거나 벤질인, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 동일한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제12항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 둘 다 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 동일한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제12항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 둘 다 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성하고, 여기서 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고; R5 및 R6은 독립적으로 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제21항에 있어서, R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 시클로프로필, 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 시클로프로필, 및 벤질은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 독립적으로 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 및 아릴-C1-4알킬렌은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고; R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성하고, 여기서 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제23항에 있어서, R3 및 R4는 독립적으로 메틸, 에틸, 시클로프로필, 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 시클로프로필, 및 벤질은 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성하고, 여기서 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되고; R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성하고, 여기서 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리는 선택적으로 1 내지 3개의 Rb로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rb는 독립적으로 메틸 또는 에틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서 R3, R4, R5, 및 R6은 동일한, 화합물.
- 제27항에 있어서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 메틸 또는 시클로프로필인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제27항에 있어서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
II - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)을 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
III - 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 R8인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -L1-L2-L3-R8a인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -L1-(L3)n-R8a인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -L1-(L2)m-R8a인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -L1-L3-R8a인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -L1-L2-R8a인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -L1-R8a인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 R8a인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 결합인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -C(O)-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -C(O)O-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제33항, 제35항, 및 제37항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-CH2-, 및 -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제33항, 제35항, 및 제37항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, 및 -CH2-C(CH3)2-CH2-CH2-로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제34항, 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 -C(O)O-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제34항, 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L3은인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R8a는 C1-12알킬, 아릴, -C(O)-C1-4알킬, -S-C(O)-C1-4알킬,, 및
로부터 선택되고, 여기서 아릴은 선택적으로 1 또는 2개의 Rc로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R8은,
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,
, 및
로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R8은
및
로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
IV - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
V - 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
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- 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
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, 또는
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- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제55항에 있어서, 1, 2, 3, 또는 4가지의 추가 치료제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
- 제56항에 있어서, 추가 치료제(들)는 항-HIV 제제인, 약학 조성물.
- 제56항 또는 제57항에 있어서, 추가 치료제(들)는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, Nef 저해제, 잠복 역전제, HIV bNAb, TLR7, TLR8, 및 TLR9 작용제, HIV 백신, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HIV 항원을 표적으로 하는 키메라 T 세포 수용체, 약동학적 인핸서, 및 HIV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물.
- 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제(들)는 돌루테그라비어, 카보테그라비어, 이슬라트라비어, 다루나비어, 빅테그라비어, 엘설파비린, 릴피비린, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물.
- 제56항에 있어서, 추가 치료제(들)는 항-HBV 제제인, 약학 조성물.
- 제56항 또는 제60항에 있어서, 추가 치료제(들)는 HBV 병용 약물, HBV 백신, HBV 폴리머라아제 저해제, HBV 캡시드 조절제, TLR7, TLR8, 및 TLR9의 작용제, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, 인터페론 알파 수용체 리간드, 인터페론 알파, 인터페론 람다, 히알루로니다아제 저해제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제, HBV X 단백질(HBx) 저해제, 시클로필린 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 DNA 유도 RNA 간섭(ddRNAi), 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제, HBV E 항원(HBeAg) 저해제, 공유결합 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 저해제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, HBV 항체, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HBV 항원 또는 펩티드를 표적으로 하는 키메릭 T 세포 수용체, CAR-T 세포 요법, 티모신 작용제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, 인돌아민-2,3-디옥시게나아제(IDO1) 경로 저해제, 항-OX40, 항-CD40, 항-CD160, HBV 유전자 에디터, PAPD5/PAPD7 저해제, ZCCHC14 저해제, 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 저해제, 후성적 조절제, 3차 림포이드 응집물의 유도제, IAP/XIAP 길항제, 핵산 중합체, 지질 대사 또는 수송 조절제, 아르기나아제 저해제, 및 HBV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물.
- 제56항, 제60항, 및 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제(들)는 아데포비어, 엔테카비어, 텔비부딘, 라미부딘, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물.
- 제55항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여용인 약학 조성물.
- 연장된 기간 동안 PBMC 중 치료적 유효 농도의 TFV-DP를 유지시키기 위한 수단, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 연장된 기간 동안 PBMC 중 치료적 유효 농도의 TFV-DP를 유지시키기 위한 수단은 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 약학 조성물.
- 제64항에 있어서, 1, 2, 3, 또는 4가지의 추가 치료제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
- 제65항에 있어서, 추가 치료제(들)는 항-HIV 제제인, 약학 조성물.
- 제65항 또는 제66항에 있어서, 추가 치료제(들)는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, Nef 저해제, 잠복 역전제, HIV bNAb, TLR7, TLR8, 및 TLR9 작용제, HIV 백신, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HIV 항원을 표적으로 하는 키메라 T 세포 수용체, 약동학적 인핸서, HIV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물.
- 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제(들)는 돌루테그라비어, 카보테그라비어, 이슬라트라비어, 다루나비어, 빅테그라비어, 엘설파비린, 릴피비린, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물.
- 연장된 기간 동안 PHH 중 치료적 유효 농도의 TFV-DP를 유지시키기 위한 수단, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 연장된 기간 동안 PHH 중 치료적 유효 농도의 TFV-DP를 유지시키기 위한 수단은 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 약학 조성물.
- 제69항에 있어서, 1, 2, 3, 또는 4가지의 추가 치료제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
- 제70항에 있어서, 추가 치료제(들)는 항-HBV 제제인, 약학 조성물.
- 제70항 또는 제71항에 있어서, 추가 치료제(들)는 HBV 병용 약물, HBV 백신, HBV 폴리머라아제 저해제, HBV 캡시드 조절제, TLR7, TLR8, 및 TLR9의 작용제, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, 인터페론 알파 수용체 리간드, 인터페론 알파, 인터페론 람다, 히알루로니다아제 저해제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제, HBV X 단백질(HBx) 저해제, 시클로필린 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 DNA 유도 RNA 간섭(ddRNAi), 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제, HBV E 항원(HBeAg) 저해제, 공유결합 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 저해제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, HBV 항체, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HBV 항원 또는 펩티드를 표적으로 하는 키메릭 T 세포 수용체, CAR-T 세포 요법, 티모신 작용제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, 인돌아민-2,3-디옥시게나아제(IDO1) 경로 저해제, 항-OX40, 항-CD40, 항-CD160, HBV 유전자 에디터, PAPD5/PAPD7 저해제, ZCCHC14 저해제, 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 저해제, 후성적 조절제, 3차 림포이드 응집물의 유도제, IAP/XIAP 길항제, 핵산 중합체, 지질 대사 또는 수송 조절제, 아르기나아제 저해제, 및 HBV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물.
- 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제(들)는 아데포비어, 엔테카비어, 텔비부딘, 라미부딘, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물.
- 제69항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여용인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 사용설명서를 포함하는 키트.
- 제75항에 있어서, 1, 2, 3, 또는 4가지의 추가 치료제를 추가로 포함하는, 키트.
- 제76항에 있어서, 추가 치료제(들)는 항-HIV 제제인, 키트.
- 제76항 또는 제77항에 있어서, 추가 치료제(들)는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, Nef 저해제, 잠복 역전제, HIV bNAb, TLR7, TLR8, 및 TLR9 작용제, HIV 백신, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HIV 항원을 표적으로 하는 키메라 T 세포 수용체, 약동학적 인핸서, 및 HIV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 키트.
- 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제(들)는 돌루테그라비어, 카보테그라비어, 이슬라트라비어, 다루나비어, 빅테그라비어, 엘설파비린, 릴피비린, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 키트.
- 제76항에 있어서, 추가 치료제(들)는 항-HBV 제제인, 키트.
- 제76항 또는 제80항에 있어서, 추가 치료제(들)는 HBV 병용 약물, HBV 백신, HBV 폴리머라아제 저해제, HBV 캡시드 조절제, TLR7, TLR8, 및 TLR9의 작용제, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, 인터페론 알파 수용체 리간드, 인터페론 알파, 인터페론 람다, 히알루로니다아제 저해제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제, HBV X 단백질(HBx) 저해제, 시클로필린 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 DNA 유도 RNA 간섭(ddRNAi), 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제, HBV E 항원(HBeAg) 저해제, 공유결합 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 저해제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, HBV 항체, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HBV 항원 또는 펩티드를 표적으로 하는 키메릭 T 세포 수용체, CAR-T 세포 요법, 티모신 작용제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, 인돌아민-2,3-디옥시게나아제(IDO1) 경로 저해제, 항-OX40, 항-CD40, 항-CD160, HBV 유전자 에디터, PAPD5/PAPD7 저해제, ZCCHC14 저해제, 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 저해제, 후성적 조절제, 3차 림포이드 응집물의 유도제, IAP/XIAP 길항제, 핵산 중합체, 지질 대사 또는 수송 조절제, 아르기나아제 저해제, 및 HBV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 키트.
- 제76항, 제80항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제(들)는 아데포비어, 엔테카비어, 텔비부딘, 라미부딘, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 키트.
- 제55항 내지 제74항 중 어느 한 항의 약학 조성물 및 사용설명서를 포함하는 키트.
- 제83항에 있어서, 1, 2, 3, 또는 4가지의 추가 치료제를 추가로 포함하는, 키트.
- 제84항에 있어서, 추가 치료제(들)는 항-HIV 제제인, 키트.
- 제84항 또는 제85항에 있어서, 추가 치료제(들)는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, Nef 저해제, 잠복 역전제, HIV bNAb, TLR7, TLR8, 및 TLR9 작용제, HIV 백신, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HIV 항원을 표적으로 하는 키메라 T 세포 수용체, 약동학적 인핸서, 및 HIV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 키트.
- 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제(들)는 돌루테그라비어, 카보테그라비어, 이슬라트라비어, 다루나비어, 빅테그라비어, 엘설파비린, 릴피비린, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 키트.
- 제84항에 있어서, 추가 치료제(들)는 항-HBV 제제인, 키트.
- 제84항 또는 제88항에 있어서, 추가 치료제(들)는 HBV 병용 약물, HBV 백신, HBV 폴리머라아제 저해제, HBV 캡시드 조절제, TLR7, TLR8, 및 TLR9의 작용제, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, 인터페론 알파 수용체 리간드, 인터페론 알파, 인터페론 람다, 히알루로니다아제 저해제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제, HBV X 단백질(HBx) 저해제, 시클로필린 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 DNA 유도 RNA 간섭(ddRNAi), 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제, HBV E 항원(HBeAg) 저해제, 공유결합 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 저해제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, HBV 항체, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HBV 항원 또는 펩티드를 표적으로 하는 키메릭 T 세포 수용체, CAR-T 세포 요법, 티모신 작용제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, 인돌아민-2,3-디옥시게나아제(IDO1) 경로 저해제, 항-OX40, 항-CD40, 항-CD160, HBV 유전자 에디터, PAPD5/PAPD7 저해제, ZCCHC14 저해제, 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 저해제, 후성적 조절제, 3차 림포이드 응집물의 유도제, IAP/XIAP 길항제, 핵산 중합체, 지질 대사 또는 수송 조절제, 아르기나아제 저해제, 및 HBV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 키트.
- 제84항, 제88항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제(들)는 아데포비어, 엔테카비어, 텔비부딘, 라미부딘, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택되는, 키트.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 치료 방법.
- 제91항에 있어서, 치료적 유효량의 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, HIV 감염의 치료 방법.
- 제92항에 있어서, 추가 치료제(들)는 항-HIV 제제인, HIV 감염의 치료 방법.
- 제92항 또는 제93항에 있어서, 추가 치료제(들)는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, Nef 저해제, 잠복 역전제, HIV bNAb, TLR7, TLR8, 및 TLR9 작용제, HIV 백신, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HIV 항원을 표적으로 하는 키메라 T 세포 수용체, 약동학적 인핸서, 및 HIV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택되는, HIV 감염의 치료 방법.
- 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제(들)는 돌루테그라비어, 카보테그라비어, 이슬라트라비어, 다루나비어, 빅테그라비어, 엘설파비린, 릴피비린, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택되는, HIV 감염의 치료 방법.
- 제91항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 정맥내, 피하 또는 근육내인, HIV 감염의 치료 방법.
- 제55항 내지 제74항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 치료 방법.
- 제97항에 있어서, 치료적 유효량의 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, HIV 감염의 치료 방법.
- 제98항에 있어서, 추가 치료제(들)는 항-HIV 제제인, HIV 감염의 치료 방법.
- 제98항 또는 제99항에 있어서, 추가 치료제(들)는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, Nef 저해제, 잠복 역전제, HIV bNAb, TLR7, TLR8, 및 TLR9 작용제, HIV 백신, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HIV 항원을 표적으로 하는 키메라 T 세포 수용체, 약동학적 인핸서, 및 HIV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택되는, HIV 감염의 치료 방법.
- 제98항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제(들)는 돌루테그라비어, 카보테그라비어, 이슬라트라비어, 다루나비어, 빅테그라비어, 엘설파비린, 릴피비린, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택되는, HIV 감염의 치료 방법.
- 제97항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 정맥내, 피하 또는 근육내인, HIV 감염의 치료 방법.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 HIV 감염의 위험이 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 예방 방법.
- 제103항에 있어서, 치료적 유효량의 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, HIV 감염의 예방 방법.
- 제104항에 있어서, 추가 치료제(들)는 항-HIV 제제인, HIV 감염의 예방 방법.
- 제104항 또는 제105항에 있어서, 추가 치료제(들)는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, Nef 저해제, 잠복 역전제, HIV bNAb, TLR7, TLR8, 및 TLR9 작용제, HIV 백신, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HIV 항원을 표적으로 하는 키메라 T 세포 수용체, 약동학적 인핸서, 및 HIV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택되는, HIV 감염의 예방 방법.
- 제103항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제(들)는 돌루테그라비어, 카보테그라비어, 이슬라트라비어, 다루나비어, 빅테그라비어, 엘설파비린, 릴피비린, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택되는, HIV 감염의 예방 방법.
- 제103항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 정맥내, 피하 또는 근육내인, HIV 감염의 예방 방법.
- 제55항 내지 제74항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 HIV 감염의 위험이 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 예방 방법.
- 제109항에 있어서, 치료적 유효량의 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, HIV 감염의 예방 방법.
- 제110항에 있어서, 추가 치료제(들)는 항-HIV 제제인, HIV 감염의 예방 방법.
- 제110항 또는 제111항에 있어서, 추가 치료제(들)는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, Nef 저해제, 잠복 역전제, HIV bNAb, TLR7, TLR8, 및 TLR9 작용제, HIV 백신, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HIV 항원을 표적으로 하는 키메라 T 세포 수용체, 약동학적 인핸서, 및 HIV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택되는, HIV 감염의 예방 방법.
- 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제(들)는 돌루테그라비어, 카보테그라비어, 이슬라트라비어, 다루나비어, 빅테그라비어, 엘설파비린, 릴피비린, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택되는, HIV 감염의 예방 방법.
- 제109항 내지 제113 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 정맥내, 피하 또는 근육내인, HIV 감염의 예방 방법.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염의 치료 방법.
- 제115항에 있어서, 치료적 유효량의 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, HBV 감염의 치료 방법.
- 제116항에 있어서, 추가 치료제(들)는 항-HBV 제제인, HBV 감염의 치료 방법.
- 제116항 또는 제117항에 있어서, 추가 치료제(들)는 HBV 병용 약물, HBV 백신, HBV 폴리머라아제 저해제, HBV 캡시드 조절제, TLR7, TLR8, 및 TLR9의 작용제, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, 인터페론 알파 수용체 리간드, 인터페론 알파, 인터페론 람다, 히알루로니다아제 저해제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제, HBV X 단백질(HBx) 저해제, 시클로필린 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 DNA 유도 RNA 간섭(ddRNAi), 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제, HBV E 항원(HBeAg) 저해제, 공유결합 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 저해제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, HBV 항체, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HBV 항원 또는 펩티드를 표적으로 하는 키메릭 T 세포 수용체, CAR-T 세포 요법, 티모신 작용제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, 인돌아민-2,3-디옥시게나아제(IDO1) 경로 저해제, 항-OX40, 항-CD40, 항-CD160, HBV 유전자 에디터, PAPD5/PAPD7 저해제, ZCCHC14 저해제, 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 저해제, 후성적 조절제, 3차 림포이드 응집물의 유도제, IAP/XIAP 길항제, 핵산 중합체, 지질 대사 또는 수송 조절제, 아르기나아제 저해제, 및 HBV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택되는, HBV 감염의 치료 방법.
- 제116항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제(들)는 아데포비어, 엔테카비어, 텔비부딘, 라미부딘, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택되는, HBV 감염의 치료 방법.
- 제115항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 정맥내, 피하 또는 근육내인, HBV 감염의 치료 방법.
- 제55항 내지 제74항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염의 치료 방법.
- 제121항에 있어서, 치료적 유효량의 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, HBV 감염의 치료 방법.
- 제122항에 있어서, 추가 치료제(들)는 항-HBV 제제인, HBV 감염의 치료 방법.
- 제122항 또는 제123항에 있어서, 추가 치료제(들)는 HBV 병용 약물, HBV 백신, HBV 폴리머라아제 저해제, HBV 캡시드 조절제, TLR7, TLR8, 및 TLR9의 작용제, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, 인터페론 알파 수용체 리간드, 인터페론 알파, 인터페론 람다, 히알루로니다아제 저해제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제, HBV X 단백질(HBx) 저해제, 시클로필린 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 DNA 유도 RNA 간섭(ddRNAi), 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제, HBV E 항원(HBeAg) 저해제, 공유결합 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 저해제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, HBV 항체, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HBV 항원 또는 펩티드를 표적으로 하는 키메릭 T 세포 수용체, CAR-T 세포 요법, 티모신 작용제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, 인돌아민-2,3-디옥시게나아제(IDO1) 경로 저해제, 항-OX40, 항-CD40, 항-CD160, HBV 유전자 에디터, PAPD5/PAPD7 저해제, ZCCHC14 저해제, 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 저해제, 후성적 조절제, 3차 림포이드 응집물의 유도제, IAP/XIAP 길항제, 핵산 중합체, 지질 대사 또는 수송 조절제, 아르기나아제 저해제, 및 HBV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택되는, HBV 감염의 치료 방법.
- 제122항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제(들)는 아데포비어, 엔테카비어, 텔비부딘, 라미부딘, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택되는, HBV 감염의 치료 방법.
- 제121항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 정맥내, 피하 또는 근육내인, HBV 감염의 치료 방법.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 HBV 감염의 위험이 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염의 예방 방법.
- 제127항에 있어서, 치료적 유효량의 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, HBV 감염의 예방 방법.
- 제128항에 있어서, 추가 치료제(들)는 항-HBV 제제인, HBV 감염의 예방 방법.
- 제128항 또는 제129항에 있어서, 추가 치료제(들)는 HBV 병용 약물, HBV 백신, HBV 폴리머라아제 저해제, HBV 캡시드 조절제, TLR7, TLR8, 및 TLR9의 작용제, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, 인터페론 알파 수용체 리간드, 인터페론 알파, 인터페론 람다, 히알루로니다아제 저해제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제, HBV X 단백질(HBx) 저해제, 시클로필린 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 DNA 유도 RNA 간섭(ddRNAi), 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제, HBV E 항원(HBeAg) 저해제, 공유결합 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 저해제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, HBV 항체, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HBV 항원 또는 펩티드를 표적으로 하는 키메릭 T 세포 수용체, CAR-T 세포 요법, 티모신 작용제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, 인돌아민-2,3-디옥시게나아제(IDO1) 경로 저해제, 항-OX40, 항-CD40, 항-CD160, HBV 유전자 에디터, PAPD5/PAPD7 저해제, ZCCHC14 저해제, 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 저해제, 후성적 조절제, 3차 림포이드 응집물의 유도제, IAP/XIAP 길항제, 핵산 중합체, 지질 대사 또는 수송 조절제, 아르기나아제 저해제, 및 HBV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택되는, HBV 감염의 예방 방법.
- 제128항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제(들)는 아데포비어, 엔테카비어, 텔비부딘, 라미부딘, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택되는, HBV 감염의 예방 방법.
- 제127항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 정맥내, 피하 또는 근육내인, HBV 감염의 예방 방법.
- 치료적 유효량의 제55항 내지 제74항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 HBV 감염의 위험이 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염의 예방 방법.
- 제133항에 있어서, 치료적 유효량의 1, 2, 3 또는 4가지의 추가 치료제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, HBV 감염의 예방 방법.
- 제134항에 있어서, 추가 치료제(들)는 항-HBV 제제인, HBV 감염의 예방 방법.
- 제134항 또는 제135항에 있어서, 추가 치료제(들)는 HBV 병용 약물, HBV 백신, HBV 폴리머라아제 저해제, HBV 캡시드 조절제, TLR7, TLR8, 및 TLR9의 작용제, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, 인터페론 알파 수용체 리간드, 인터페론 알파, 인터페론 람다, 히알루로니다아제 저해제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제, HBV X 단백질(HBx) 저해제, 시클로필린 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 DNA 유도 RNA 간섭(ddRNAi), 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제, HBV E 항원(HBeAg) 저해제, 공유결합 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 저해제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, HBV 항체, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HBV 항원 또는 펩티드를 표적으로 하는 키메릭 T 세포 수용체, CAR-T 세포 요법, 티모신 작용제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, 인돌아민-2,3-디옥시게나아제(IDO1) 경로 저해제, 항-OX40, 항-CD40, 항-CD160, HBV 유전자 에디터, PAPD5/PAPD7 저해제, ZCCHC14 저해제, 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 저해제, 후성적 조절제, 3차 림포이드 응집물의 유도제, IAP/XIAP 길항제, 핵산 중합체, 지질 대사 또는 수송 조절제, 아르기나아제 저해제, 및 HBV 치료용 다른 약물, 및 이의 조합으로부터 선택되는, HBV 감염의 예방 방법.
- 제134항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제(들)는 아데포비어, 엔테카비어, 텔비부딘, 라미부딘, 및 레나카파비어, 및 이의 조합으로부터 선택되는, HBV 감염의 예방 방법.
- 제133항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 정맥내, 피하 또는 근육내인, HBV 감염의 예방 방법.
- HIV 감염을 치료하기 위한, 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- HIV 감염을 치료하기 위한, 제55항 내지 제74항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도.
- HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- HIV 감염의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- HIV 감염의 치료에서 사용하기 위한, 제55항 내지 제74항 중 어느 한 항의 약학 조성물.
- HBV 감염을 치료하기 위한, 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- HBV 감염을 치료하기 위한, 제55항 내지 제74항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도.
- HBV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- HBV 감염의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- HBV 감염의 치료에서 사용하기 위한, 제55항 내지 제74항 중 어느 한 항의 약학 조성물.
- 의학 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 의학 요법에서 사용하기 위한, 제55항 내지 제74항 중 어느 한 항의 약학 조성물.
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