CN109476668B - 用于治疗感染性疾病的6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪和6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪化合物 - Google Patents
用于治疗感染性疾病的6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪和6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物或其可药用的盐、对映异构体或非对映异构体，其中R1－R4和Q如上文所述。这些化合物可以用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染。
Description
本发明涉及用于哺乳动物治疗和/或预防、特别是用于治疗乙型肝炎病毒感染的有机化合物，还涉及它们的药物活性、制备、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的潜在应用。
发明领域
本发明涉及式(I)化合物或其可药用的盐、对映异构体或非对映异构体，
其中R1到R4和Q如下文所述。本发明的化合物可用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染。
乙型肝炎病毒(HBV)感染在世界范围内都是重要的公众健康问题，约30％的世界人口均显示目前或过去感染过的血清证据。尽管在80年代早期就引入了能够对抗该病毒的安全有效的预防疫苗，但据估计全球仍然有超过2.4亿慢性HBV携带者，其中有较高的几率最终发展为肝硬化或肝细胞癌(HCC)(WHO Hepatitis B.Fact Sheet N°204)。在2010全球疾病负担研究(Global Burden of Disease study)(R Lozano等,Lancet,380(2012)，2095－2128)中，HBV感染名列全球健康首要问题前茅，是死亡的第10个主要原因(每年死亡780,000人)。最近的研究显示，慢性HBV感染患者向肝硬化和HCC的发展与血循环的HBV DNA水平密切相关。因此，对抗HBV的抗病毒治疗对于预防肝硬化进展或HCC的发展至关重要。
HBV是小包膜病毒，属于肝病毒科家族。它含有约3200个碱基对的部分双链DNA基因组。HBV具有感染人肝细胞的强烈倾向。当HBV通过其包膜蛋白与宿主细胞膜结合时其生命周期开始。病毒进入的准确机制至今尚没有明确阐述。含有核衣壳(nucleocapsid)的病毒松弛环状DNA(rcDNA)被释放进入细胞质并转运到细胞核。在细胞核中，rcDNA通过病毒和细胞酶共同修复形成共价闭合环状DNA(cccDNA)。有证据表明，每个被感染的细胞含有1－50个cccDNA分子，作为独特的游离基因微型染色体。亚基因组RNA(sgRNA)和前基因组RNA(pgRNA)均可以采用细胞转录机制从cccDNA转录。细胞核输出后，pgRNA被转译为核心蛋白和病毒聚合酶。sgRNA被转译为调节性X蛋白和三种包膜蛋白。含有RNA的病毒核衣壳的自我装配通过pgRNA与核心蛋白和聚合酶的复合物形成而发生。在核衣壳中，pgRNA被逆转录为负链DNA。然后通过负链DNA的正链合成产生rcDNA。核衣壳可以再加入细胞核用于cccDNA扩增，或者可以通过内质网(ER)释放。逆转录酶缺乏校正活性；因此，病毒基因组的突变频繁发生，导致感染个体中基因不同的病毒种属共存(准种)。
目前，已经批准了7种治疗方法用于慢性的乙型肝炎(CHB)，包括干扰素(IFN)的2种制剂(传统IFN和PEG-IFN)和5种核苷类似物(NUC：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯)。免疫调节剂和NUC之间的主要差异在于PEG-IFN具有确定的使用持续时间，而NUC的使用是不确定的。PEG-IFN主要缺点是不良反应的发生率高。某些病毒基因型对于干扰素的治疗不显示良好的应答。另一方面，长期使用NUC可能造成耐药性的风险。CHB的抗病毒治疗的最终目标是通过根除HBV或持久的病毒抑制而防止发展为肝硬化或HCC。但是，目前大多数的治疗患者都无法实现该目标。如上所述，核衣壳装配是HBV基因组复制的关键步骤。因为病毒DNA的合成仅仅发生在核衣壳中，因此，必须准确地控制调节核衣壳的装配和分解以保证病毒基因组的正确的包装和释放。核衣壳装配是一个渐进的受限过程，它限制了HBV的多样性，它对即使细微的分子扰动也非常敏感。核衣壳的装配和分解使得该过程成为有吸引力的治疗靶点，用于开发新的对抗各种HBV基因型的抗病毒疗法和耐药分离株。与衣壳相关的一些抗HBV化合物已有报道。例如，杂芳基二氢嘧啶类(HAP)，包括命名为Bay 41－4109、Bay 38-7690和Bay 39－5493的化合物(Deres K.等，Science 2003,893)；苯基丙烯酰胺衍生物，例如AT-61和AT-130(Feld J.等，Antiviral Research 2007,168－177)。衣壳成为处于临床研究阶段的多个分子的有希望的药物靶点。仍然需要开发用于预防和治疗乙型肝炎病毒感染的新的疗法。
发明概述
本发明涉及新的式(I)化合物，或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，
其中
R1是二氧代噁噻嗪烷基、二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基、二氧代噻二嗪烷基、二氧代噻二唑烷基、二氧代硫杂氮杂环丁烷基、二氧代噻唑烷基、氧代噻唑烷基或三氧代四氢吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪基，所述二氧代噁噻嗪烷基、二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基、二氧代噻二嗪烷基、二氧代噻二唑烷基、二氧代硫杂氮杂环丁烷基、二氧代噻唑烷基、氧代噻唑烷基和三氧代四氢吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、苄氧基羰基、羧基苯基、羧基吡咯烷基和嘧啶基氧基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是C1-6烷基；
R4是苯并噻唑基、苯基C1-6烷基、苯基、吡啶基、噻吩基或噻吩基C1-6烷基，所述苯并噻唑基、苯基C1-6烷基、苯基、吡啶基、噻吩基和噻吩基C1-6烷基被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：卤素、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
Q是CH或N。
本发明的目的是新的式(I)化合物、它们的制备、基于本发明化合物的药物和它们的制备以及式(I)化合物作为HBV抑制剂的用途和用于治疗或预防HBV感染的用途。
发明详述
定义
术语“C1-6烷基”表示1－6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特定的实施方案中，C1-6烷基具有1－6个碳原子，在更特殊的实施方案中，具有1－4个碳原子。C1-6烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基或叔-丁基。
术语“C1-6烷氧基”表示C1-6烷基-O-。
术语“嘧啶基氧基”表示嘧啶基-O-。
术语“卤代”或“卤素”在本文中可以互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示其中C1-6烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代的C1-6烷基。卤代C1-6烷基的示例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、二氟乙基或三氟甲基。
术语“氧代”表示二价氧原子＝O。
术语“杂环基”表示3－10个环原子的单价饱和的或部分不饱和的单或双环环系，其含有1－5个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子为碳。在特定的实施方案中，杂环基为4－7个环原子的单价单环环系，其含有1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子为碳。单环杂环基的示例为氮杂环丙基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基、氧杂氮杂环庚烷基；二氧代噁噻嗪烷基、二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基、二氧代噻二嗪烷基、二氧代噻二唑烷基、二氧代硫杂氮杂环丁烷基、二氧代噻唑烷基、氧代噻唑烷基或三氧代四氢吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪基；单环饱和杂环可以进一步被以下基团取代：苄基、氰基、羟基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、苄氧基羰基、C1-6烷氧基、羧基苯基、羧基吡咯烷基或嘧啶基氧基。被取代的单环杂环基的实例包括但不限于羟基二氧代噻二嗪烷基、乙酰基二氧代噻二嗪烷基、苄氧基羰基二氧代噻二嗪烷基、甲基二氧代噻二唑烷基、二甲基二氧代噻二唑烷基、甲基二氧代硫杂氮杂环丁烷基、羟基二氧代噻唑烷基、羟基(甲基)二氧代噻唑烷基、甲氧基(甲基)二氧代噻唑烷基、甲基二氧代噻唑烷基、羧基苯基二氧代噻唑烷基、羧基吡咯烷基二氧代噻唑烷基和嘧啶基氧基(甲基)二氧代噻唑烷基。
术语“非对映异构体”表示具有两个或更多个手性中心的立体异构体，其分子彼此不互为镜像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、波谱特性、活性和反应性。
术语“对映异构体”表示化合物的彼此镜像不重叠的两个立体异构体。
术语“可药用的盐”表示不是生物学或其它方面不合需要的盐。可药用的盐包括酸加成盐和碱加成盐。
术语“可药用的酸加成盐”表示那些用下列酸形成的可药用的盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；有机酸，选自脂肪族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“可药用的碱加成盐”表示那些用有机或无机碱形成的可药用的盐。可接受的无机碱的示例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝的盐。衍生自可药用的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)的盐；环胺的盐和碱性离子交换树脂的盐，例如异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂。
含有一个或数个手性中心的通式(I)化合物可以以外消旋体、非对映异构体混合物或光学活性的单一异构体的形式存在。外消旋体可以根据已知的方法分离为对映异构体。特别是，可以通过结晶方法分离的非对映异构体盐可以通过与光学活性的酸反应从外消旋混合物形成，所述酸例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸。
HBV抑制剂
本发明提供了(i)：具有通式(I)的新化合物，或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，
其中：
R1是二氧代噁噻嗪烷基、二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基、二氧代噻二嗪烷基、二氧代噻二唑烷基、二氧代硫杂氮杂环丁烷基、二氧代噻唑烷基、氧代噻唑烷基或三氧代四氢吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪基，所述二氧代噁噻嗪烷基、二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基、二氧代噻二嗪烷基、二氧代噻二唑烷基、二氧代硫杂氮杂环丁烷基、二氧代噻唑烷基、氧代噻唑烷基和三氧代四氢吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪基被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、苄氧基羰基、羧基苯基、羧基吡咯烷基和嘧啶基氧基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是C1-6烷基；
R4是苯并噻唑基、苯基C1-6烷基、苯基、吡啶基、噻吩基或噻吩基C1-6烷基，所述苯并噻唑基、苯基C1-6烷基、苯基、吡啶基、噻吩基和噻吩基C1-6烷基被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：卤素、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
Q是CH或N。
本发明的另一个实施方案是(ii)：式(I)化合物，或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，
其中
R1是
二氧代噁噻嗪烷基；
二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基；
二氧代噻二嗪烷基，所述二氧代噻二嗪烷基是未取代的或被以下基团取代：羟基、C1-6烷基羰基或苄氧基羰基；
二氧代噻二唑烷基，所述二氧代噻二唑烷基是未取代的或被C1-6烷基取代一次或两次；
二氧代硫杂氮杂环丁烷基，所述二氧代硫杂氮杂环丁烷基是未取代的或被C1-6烷基取代；
二氧代噻唑烷基，所述二氧代噻二唑烷基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代一次或两次：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基苯基、羧基吡咯烷基和嘧啶基氧基；
氧代噻唑烷基；或
三氧代四氢吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪基；
R2是H；
R3是C1-6烷基；
R4是
苯并噻唑基；
苯基C1-6烷基；
苯基，所述苯基被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：卤素、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
吡啶基，所述吡啶基被卤素或卤代C1-6烷基取代；
噻吩基；或
噻吩基C1-6烷基；
Q是CH或N。
本发明的另一个实施方案是(iii)：式(I)化合物，或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，
其中
R1是二氧代噁噻嗪烷基、二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基、二氧代噻二嗪烷基、羟基二氧代噻二嗪烷基、乙酰基二氧代噻二嗪烷基、苄氧基羰基二氧代噻二嗪烷基、二氧代噻二唑烷基、甲基二氧代噻二唑烷基、二甲基二氧代噻二唑烷基、二氧代硫杂氮杂环丁烷基、甲基二氧代硫杂氮杂环丁烷基、二氧代噻唑烷基、羟基二氧代噻唑烷基、羟基(甲基)二氧代噻唑烷基、甲氧基(甲基)二氧代噻唑烷基、甲基二氧代噻唑烷基、羧基苯基二氧代噻唑烷基、羧基吡咯烷基二氧代噻唑烷基、嘧啶基氧基(甲基)二氧代噻唑烷基、氧代噻唑烷基或1,1-二氧代-3a,4,6,7-四氢-3H-[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪-2-基；
R2是H；
R3是甲基；
R4是苯并噻唑基、苄基、氟苯基、氟氯苯基、氟氰基苯基、氟(甲基)苯基、氟(三氟甲基)苯基、三氟苯基、氯吡啶基、二氟甲基吡啶基、噻吩基或噻吩基甲基；
Q是CH或N。
本发明的另一个实施方案是(iv)：式(I)化合物，其中Q是CH。
本发明的另一个实施方案是(v)：式(I)化合物，其中R1是二氧代噻唑烷基，所述二氧代噻二唑烷基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代一次或两次：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基苯基、羧基吡咯烷基和嘧啶基氧基。
本发明的另一个实施方案是(vi)：式(I)化合物，其中R1是二氧代噻唑烷基、羟基二氧代噻唑烷基、羟基(甲基)二氧代噻唑烷基、甲氧基(甲基)二氧代噻唑烷基、甲基二氧代噻唑烷基、羧基苯基二氧代噻唑烷基、羧基吡咯烷基二氧代噻唑烷基或嘧啶基氧基(甲基)二氧代噻唑烷基。
在本发明的另一项实施方案中，本发明的具体化合物是(vii)，选自：
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(2-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3-噻吩基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
6S)-N-苄基-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-3a,4,6,7-四氢-3H-[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2,5-噻二嗪烷-5-甲酸苄基酯；
(6S)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(3,3,6-三氧代-4,7,8,8a-四氢-1H-吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(5-乙酰基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二嗪烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-(1-氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(4-羟基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂氮杂环丁烷-2-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-[(3S)-3,4-二甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(3,3-二氧代-1,3,4-噁噻嗪烷-4-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代硫杂氮杂环丁烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(4-羟基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(4-羟基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(4-羟基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(4-羟基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-4-嘧啶-2-基氧基-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(4-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(4-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(4-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3-噻吩基甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(2S)-1-[2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基]吡咯烷-2-甲酸；和
2-[2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基]苯甲酸。
在本发明的另一项实施方案中，本发明的具体化合物是(viii)，选自：
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(4-羟基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(3,3-二氧代-1,3,4-噁噻嗪烷-4-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-4-嘧啶-2-基氧基-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(4-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；和
(2S)-1-[2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基]吡咯烷-2-甲酸。
合成
本发明化合物可以根据任何常规方法制备。用于合成这些化合物的适当的方法及其原料在下面流程和实施例中提供。除非另有说明，所有的取代基(特别是R1－R4和Q)如上文所定义。此外，除非另有明确规定，所有的反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员公知的意义。
流程1：本发明化合物的一般合成途径
R5和R6与它们连接的氮和硫一起形成4-10元杂环基。
式(VII)和(X)化合物可以按照流程1制备。将双环(II)用碘化剂例如N-碘琥珀酰亚胺处理，得到碘化物(III)，在铜催化剂如CuI存在下，其与亚磺酰胺(IV)进行铜催化的偶联反应，得到式(V)化合物。在酸性条件下脱保护中间体(V)，例如在EtOAc中的HCl和在DCM中的TFA，然后与氨基甲酸苯基酯(VI)反应，得到最终的式(VII)化合物。另一方面，碘化物(III)和磺酰胺(VIII)之间的铜催化偶联反应得到式(IX)化合物，其在酸性条件下经历脱保护，例如HCl的EtOAc溶液和TFA的DCM溶液，然后与氨基甲酸苯基酯(VI)反应，得到最终的式(X)化合物。
本发明还涉及制备式(I)、(VII)或(X)化合物的方法，包括以下步骤中的任何一个：
(a)式(V)化合物
与酸反应，然后与氨基甲酸苯基酯(VI)反应；
(b)式(IX)化合物
与酸反应，然后与氨基甲酸苯基酯(VI)反应；
在步骤(a)和(b)中，所述酸可以是例如HCl在EtOAc中的溶液或TFA在DCM中的溶液。
按照上述方法制备的式(I)、(VII)或(X)化合物也是本发明的一个目的。
药物组合物和给药
另一个实施方案提供了药物组合物或药物，其包含本发明化合物和治疗上惰性的载体、稀释剂或赋形剂，还提供了使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个示例中，式(I)化合物可以在环境温度下、于适当的pH并且以需要的纯度通过与生理学上可接受的载体(即在使用的剂量和浓度下对接受者是无毒的载体)混合而配制成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于化合物的特定用途和浓度，但是优选的范围约3至约8。在一个示例中，式(I)化合物在乙酸缓冲液中在pH 5下配制。在一个示例中，式(I)化合物是无菌的。所述化合物可以储存为例如固体或无定形组合物、冷冻干燥制剂或水溶液。
组合物可以以符合良好医疗实践的模式配制、调剂和给药。在本文中考虑的因素包括待治疗的特定疾病、待治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、疾病的原因、药物传递的部位、给药的方法、给药的时间安排和执业医师熟知的其它因素。拟给药的化合物的“有效量”取决于上述考虑的因素，它是抑制血清HBV DNA水平或者HBeAg血清转化为HBeAb或者HBsAg减少或者丙氨酸氨基转移酶水平正常化以及肝组织学改善所必需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个示例中，每次给药的胃肠外给药的本发明化合物的药学有效量的范围为约0.01－100mg/kg，或者为约0.1－20mg/kg患者体重/天，使用的化合物的通常初始范围为0.3－15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型(例如片剂和胶囊)含有约0.1至约1000mg的本发明化合物。
本发明化合物可以通过任何适当的方法给药，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内、硬膜外和鼻内，如果需要局部治疗，还包括病灶内给药。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明化合物可以以任何方便给药的形式给药，例如片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬液剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以含有药物制剂中常用成分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性成分。
典型制剂通过将本发明化合物与载体或赋形剂混合而制备。适当的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，详细描述于例如Ansel,HowardC.,等,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(安塞尔药物剂型和药物传递系统)。Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.,等，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学和实践)。Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients(药用辅料手册)。Chicago,Pharmaceutical Press,2005。所述制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧剂、遮光剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，从而提供具有良好外观的药物(即，本发明化合物或其药物组合物)或者有助于生产药用产品(即药物)。
适当的口服剂型的示例为含有下列成分的片剂：约0.1mg－1000mg的本发明化合物以及约30mg－90mg的无水乳糖、约5mg－40mg交联羧甲基纤维素纳、约5mg－30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg－10mg硬脂酸镁。首先将粉末成分一起混合，然后与PVP溶液混合。将获得的组合物干燥，制粒，与硬脂酸镁混合，采用常规设备压制成片剂形式。气雾剂的示例可以如下制备：将例如5mg－400mg的本发明化合物溶解在适当的缓冲液中(例如磷酸盐缓冲液)，如果需要，加入张力调节剂(tonicifier)(例如盐，如氯化钠)。可以将溶液过滤，例如采用0.2微米的滤器，除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括药物组合物，其含有式(I)化合物或其立体异构体或可药用的盐。另一个实施方案包括药物组合物，其含有式(I)化合物或其立体异构体或可药用的盐以及可药用的载体或赋形剂。
适应症和治疗方法
本发明化合物可以抑制HBV的DNA合成，降低HBV DNA水平。因此，本发明化合物可以用于治疗或预防HBV感染。
本发明涉及式(I)化合物在治疗或预防HBV感染中的用途。
式(I)化合物在制备用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病的药物中的用途也是本发明的目的。
本发明特别涉及式(I)化合物在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。
另一个实施方案包括治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括给予有效量的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或可药用的盐。
实施例
参考下面的实施例可以更充分地理解本发明。然而它们不应视为对本发明范围的限定。
本文中使用的缩写如下：
通用实验条件
中间体和最终化合物采用下列仪器之一经快速色谱纯化：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块；ii)ISCO combi-快速色谱仪器。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
粒径：40－60μm；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4,粒径：47－60微米硅胶；iii)ZCX，获自Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd，孔径：200－300或300－400。
中间体和最终化合物通过制备性HPLC在反相柱上纯化，采用XBridgeTM制备型-C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM制备型-C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱。WatersAutoP纯化系统(柱：XBridgeTM制备型-C18,30×100mm,样品处理器2767,泵2525,检测器：Micromass ZQ和UV 2487，溶剂系统：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)。化合物的LC/MS谱采用LC/MS(WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ)获得，LC/MS条件如下(运行时间6分钟)：
酸性条件：A：0.1％的甲酸水溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.1％NH3·H2O的水溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有规定，引用的质量离子为正电质量离子(MH)+。
NMR谱采用Bruker Avance 400MHz获得。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty微波合成仪中进行。
与空气敏感试剂有关的所有反应均在氩气或氮气环境下进行。除非另有说明，获自商业供应商的试剂均可以直接使用无需进一步纯化。
下列实施例旨在阐明本发明的含义，但绝非表示限定本发明的含义。
制备实施例
参考下面的实施例可以更充分地理解本发明。然而它们不应视为对本发明范围的限定。
中间体I-1
(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯
中间体I-1按照以下流程制备：
步骤1:制备N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]-N-(1H-吡唑-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物I-1b)
向1H-吡唑-5-甲醛(化合物I-1a,54.0g,562.5mmol)在MeOH(300mL)的溶液中加入(2S)-2-氨基丙-1-醇(41.2g,675mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1小时。在0℃下加入NaBH4(25.9g,675mmol)，并将反应混合物再搅拌一小时，然后加入H2O(300mL)和Boc2O(147.1g,675mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时，并用EtOAc(600mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经柱色谱纯化(用0％～5％MeOH在DCM中的溶液洗脱)，得到化合物I-1b(80g)，为无色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:334。
步骤2:制备[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]丙基]甲磺酸酯(化合物I-1c)
0℃下向N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]-N-(1H-吡唑-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物I-1b,80g,117.2mmol)和Et3N(100.5g,995.6mmol)在DCM(800mL)的混合物中缓慢加入MsCl(57.3g,497.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后用水(500mL)、盐水(500mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将有机层浓缩，得到化合物I-1c(100g,粗物质)，其在下一步骤直接使用。
步骤3:制备(6S)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物I-1d)
0℃下向[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]丙基]甲磺酸酯(化合物I-1c,100g,313.4mmol)在DMF(1000mL)的溶液中分批加入NaH(15g,376.2mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌12小时，倒入水(2000mL)中，并用EtOAc(1000mL)萃取两次。将合并的有机层浓缩，并将残余物经柱色谱纯化(用10％～80％EtOAc在石油醚中的溶液洗脱)，得到化合物I-1d(18g)，为无色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:238。
步骤4:制备(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(中间体I-1):
向6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物I-1d,3.3g,14.8mmol)在CH3CN(40mL)的溶液中缓慢加入NIS(5.0g,22.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用EtOAc(50mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，并将残余物经柱色谱纯化(用10％～80％EtOAc在石油醚中的溶液洗脱)，得到中间体I-1(4.8g)，为白色固体。
中间体I-2
N-(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯基酯
中间体I-2按照以下流程制备：
向3,4,5-三氟苯胺(1.47g,10mmol)在DCM(30mL)的溶液中加入DIPEA(2mL,12mmol)，然后在0℃下逐滴加入氯甲酸苯基酯(1.4mL,11mmol)。加完后，将反应混合物加温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到中间体I-2(1.87g)，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:268。
中间体I-3
N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]氨基甲酸苯基酯
中间体I-3按照以下流程制备：
向4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(化合物I-3a,416mg,2.0mmol)和二苯基甲亚胺(725mg,4.0mmol)在甲苯(15mL)的混合物中加入Pd2(dba)3(92mg,0.1mmol)、t-BuXPhos(85mg,0.2mmol)和NaOt-Bu(577mg,6mmol)。将反应混合物在100℃加热2小时。将反应混合物冷却，用EtOAc(30mL)稀释，并用水洗涤。分离有机层，并浓缩，得到粗的化合物I-3b(617mg)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:309。将化合物I-3b(617mg,2mmol)溶于THF(10mL)和盐酸(2mL,12M)中。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶于DCM(5mL)，然后在0℃下加入DIPEA(1mL,5.8mmol)和苯甲酰氯(251μL,2.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入水(20mL)中，并用EtOAc(20mL)萃取两次。将有机层合并，并浓缩，将残余物经柱色谱纯化(用0％～20％EtOAc在石油醚中的溶液洗脱)，得到中间体I-3(264mg)，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:265。
中间体I-4
N-(2-氯-4-吡啶基)氨基甲酸苯基酯
中间体I-4是按照与中间体I-2类似的方法制备，使用2-氯吡啶-4-胺代替3,4,5-三氟苯胺。得到中间体I-4(1.74g)，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:249。
中间体I-5
N-(4-氯-3-氟-苯基)氨基甲酸苯基酯
中间体I-5按照以下流程制备：
向4-氯-3-氟苯胺(1.0g,6.87mmol)和氯甲酸苯基酯(1.0g,6.87mmol)在DCM(64mL)的混合物中加入Et3N(1.4g,13.74mmol)。将该混合物在20℃搅拌4小时，然后减压浓缩。将残余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化，得到N-(4-氯-3-氟-苯基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-5,550mg)，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:266。
中间体I-6
N-(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酸苯基酯
中间体I-6按照以下流程制备：
向4-氟-3-甲基苯胺(1.0g,8.0mmol)和氯甲酸苯基酯(1.25g,8.0mmol)在DCM(70mL)的混合物中加入Et3N(1.6g,16mmol)。将该混合物在20℃搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物溶于EtOAc(20mL)，然后加入PE(20mL)。将所得混悬液搅拌5分钟，然后过滤。将滤液减压浓缩，将残余物用EtOAc和PE重结晶，得到N-(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-6,730mg)，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:246。
中间体I-7
N-(3-氰基-4-氟-苯基)氨基甲酸苯基酯
中间体I-7按照与中间体I-6类似的方法制备，使用5-氨基-2-氟-苄腈代替4-氟-3-甲基苯胺。得到中间体I-7(200mg)，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:257。
中间体I-8
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯
中间体I-8按照与化合物I-5类似的方法制备，使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替4-氯-3-氟苯胺。得到中间体I-8(100mg)，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:300。
中间体I-9
N-(2-氟苯基)氨基甲酸苯基酯
中间体I-9按照与化合物I-5类似的方法制备，使用2-氟苯胺代替4-氯-3-氟苯胺。得到中间体I-9(100mg)，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:232。
中间体I-10
N-(1,3-苯并噻唑-6-基)氨基甲酸苯基酯
中间体I-10按照与化合物I-5类似的方法制备，使用1,3-苯并噻唑-6-胺代替4-氯-3-氟苯胺。得到中间体I-10(50mg)，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:271。
中间体I-11
N-(3-噻吩基)氨基甲酸苯基酯
中间体I-11按照与化合物I-5类似的方法制备，使用噻吩-3-胺代替4-氯-3-氟苯胺。得到中间体I-11(150mg)，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:220。
中间体I-12
N-苄基氨基甲酸苯基酯
中间体I-12按照与化合物I-6类似的方法制备，使用苯基甲胺代替4-氟-3-甲基苯胺。得到中间体I-12(900mg)，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:228。
中间体I-13
3-甲基-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物
中间体I-13按照以下流程制备：
步骤1:制备N-(3-羟基丁基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(化合物I-13b)
在-78℃下向二异丙胺(15.54g,163.66mmol)在THF(150mL)的溶液中加入n-BuLi(61.5mL,153.75mmol,2.5M在己烷中的溶液)。将该混合物在-78℃搅拌20分钟。然后将甲基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(化合物I-13a,15.0g,76.8mmol)在THF(150mL)中的溶液历经20分钟逐滴加入上述混合物中。将该混合物在-50℃搅拌30分钟，然后历经30分钟在-78℃下加入丙烯氧化物(5.58g,96.03mmol,6.72mL)在THF(90mL)中的溶液。将该混合物加温至室温，并搅拌15小时。将该混合物倒入NH4Cl水溶液(210mL)。收集所得沉淀，并用水溶解，然后用2M HCl酸化至pH＝3。将所得水性混合物用DCM(100mL)萃取5次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物I-13b(17g)，为无色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:254
步骤2:制备N-(3-氧代丁基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(化合物I-13c)
将N-(3-羟基丁基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(化合物I-13b,17.0g,67.1mmol)和氯铬酸吡啶鎓盐(30.4g,140.9mmol)在DCM(500mL)中的混合物在15℃搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物经柱色谱纯化，得到粗的化合物I-13c(15g)，为黑色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:252
步骤3:制备3-甲基-4,5-二氢异噻唑1,1-二氧化物(化合物I-13d)
将N-(3-氧代丁基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯((化合物I-13c,10.0g,39.8mmol)和TFA(15.4g,159.2mmol)在DCM(375mL)中的混合物回流48小时。将该混合物减压浓缩，并将残余物溶于EtOH(50mL)。将该溶液减压浓缩，剩余25mL混合物，将其冷却至-20℃。将该混合物过滤。将滤饼用冷却的EtOH(25mL,-20℃)洗涤，并减压干燥，得到化合物I-13d(3.7g)，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:134
步骤4:制备3-甲基-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(中间体I-13)
在-20℃下向3-甲基-4,5-二氢异噻唑1,1-二氧化物(3.7g.27.7mmol)在THF(90mL)的溶液中分批加入NaBH4(1.2g,30.5mmol)。将该混合物在N2气氛中在-20℃搅拌20分钟，然后倒入饱和NaHCO3溶液(500mL)中。将所得混合物用EtOAc(400mL)萃取5次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到3-甲基-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(中间体I-13,2.5g)，为无色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:136
中间体I-14
1,2-噻唑烷1-氧化物
中间体I-14按照以下流程制备：
步骤1:制备3-(3-氨基丙基二硫烷基)丙-1-胺(化合物I-14b)
将3-溴丙-1-胺氢溴化物(30g,137mmol)和Na2S2O3·5H2O(37.4g,151mmol)在MeOH/H2O(200mL,V/V＝1:1)中的溶液在搅拌中于90℃加热12小时。将碘(19.1g,75.4mmol)在MeOH(200mL)中的溶液经滴液漏斗历经10小时缓慢加入回流中的溶液中。将该混合物减压浓缩。将残余物溶于6N NaOH水溶液(100mL)中，并将所得溶液用DCM(500)萃取两次。将合并的有机层减压浓缩。将残余物用HCl在EA中的溶液(100mL,4N)处理，然后过滤。将滤饼溶于6N NaOH水溶液(100mL)中，并将该溶液用DCM(500mL)萃取两次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到化合物I-14b(10.6g)，为黄色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:181
步骤2:制备1,2-噻唑烷1-氧化物(中间体I-14)
向3-(3-氨基丙基二硫烷基)丙-1-胺(3.0g,16.6mmol)和NaIO4(16g,75mmol)在H2O(500mL)的溶液中加入B(OH)3/H2O(0.2M)至pH＝8。将该混合物在25℃搅拌3天，然后过滤。将滤液用DCM(100mL)萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到1,2-噻唑烷1-氧化物(中间体I-14,60mg)，为黄色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:106。
中间体I-15
1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-醇
中间体I-15按照以下流程制备：
步骤1:制备2-氯磺酰基乙酸甲酯(化合物I-15b)
向2-巯基乙酸甲酯(化合物I-15a,34g,320mmol)在DCM(50mL)的溶液中加入H2O(150mL)。将氯气轻柔鼓入该溶液中，将温度保持低于5℃，直至将该溶液保持浅绿色持续4小时。将该溶液用DCM(100mL)萃取两次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到化合物I-15b(56.6g,粗物质)，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:制备2-[苄基-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)磺酰基-氨基]乙酸乙酯(化合物I-15c)
将2-(苄基氨基)乙酸乙酯(30.9g,159.9mmol)、2-氯磺酰基乙酸甲酯(化合物I-15b,27.6g,159.9mmol)和三乙胺(32.4g,319.8mmol)在DCM(300mL)中的混合物在18℃搅拌12小时。将该混合物用DCM(500mL)稀释，并用1N盐水(200mL)洗涤两次。将有机层用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化，得到化合物I-15c(25.1g)，为黄色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:330。
步骤3:制备2-苄基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-酮(化合物I-15d)
向Na(7.0g,303.6mmol)在MeOH(400mL)的溶液中缓慢加入2-[苄基-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)磺酰基-氨基]乙酸乙酯(化合物I-15c,20g,60.7mmol)在MeOH(100mL)中的溶液。将反应混合物在18℃搅拌4小时，然后通过加入H2O(50mL)猝灭。将所得混合物用浓HCl酸化至pH＝3，并随后在18℃搅拌4小时。将该混合物减压浓缩，并将残余物经硅胶色谱纯化，得到化合物I-15d(1.8g)，为黄色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:226。
步骤4:制备2-苄基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-醇(化合物I-15e)
向2-苄基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-酮(化合物I-15d,200mg,0.89mmol)在无水MeOH(3mL)的混合物中加入NaBH4(169mg,4.4mmol)。将反应混合物在15℃搅拌1小时，然后用H2O(2mL)猝灭。将所得混合物经制备型-HPLC纯化，得到化合物I-15e(170mg)，为黄色油状物。
步骤5:制备1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-醇(中间体I-15)
-70℃下将Na(14mg,3.5mmol)加入液体NH3(5mL)中。将该混合物在-70℃搅拌10小时，然后加入2-苄基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-醇(化合物I-15e,80mg,0.35mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在-70℃搅拌3小时，然后通过加入NH4Cl水溶液(5mL)猝灭。将该混合物加温至15℃，然后浓缩，随后加入THF(30mL)。将所得混合物搅拌20分钟，并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗的中间体I-15(50mg)，其不经进一步纯化直接使用。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:138。
中间体I-16
2-苄基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物
中间体I-16按照以下流程制备：
向回流中的磺酰胺(2.0g,20.8mmol)在无水吡啶(60mL)的溶液中历经2小时逐滴加入N-苄基乙烷-1,2-二胺(3.1g,20.8mmol)。将所得混合物再回流10小时。将该混合物减压浓缩，将残余物经硅胶色谱纯化，得到中间体I-16(2.2g)，为黄色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:213。
中间体I-17
2-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物
中间体I-17按照以下流程制备：
100℃下向磺酰胺(5g,52.1mmol)在吡啶(120mL)的混合物中加入N-甲基乙二胺(3.85g,52.1mmol)在吡啶(30mL)中的溶液。将该混合物在100℃搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到中间体I-17(2.7g)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.37(brs,1H),4.45-4.58(m,2H),3.34-3.42(m,2H),2.76(s,3H)。
中间体I-18
(3S)-3-甲基硫杂氮杂环丁烷1,1-二氧化物
中间体I-18按照以下流程制备：
步骤1:制备N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物I-18b)
20℃下将(2S)-2-氨基丙-1-醇(化合物I-18a,10g,133mmol)在二噁烷(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)的混合物中加入Boc2O(29.1g,133mmol)。将该混合物在20℃搅拌3小时，然后用EtOAc(100mL)萃取3次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到化合物I-18b(18.5g)，为黄色油状物。
步骤2:制备S-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]硫代乙酸酯(化合物I-18c)
0℃下将N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物I-18b,10g,57.1mmol)和TEA(6.4g,62.8mmol)在DCM(100mL)的混合物中加入MsCl(7.2g,62.8mmol)。加完后，将该混合物在20℃搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3水溶液猝灭。分离有机层，并将水层用EtOAc(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物(11g)溶于DMF(100mL)，然后加入硫代乙酸(5g,65mmol)和Cs2CO3(21.2g,65.1mmol)。将该混合物在20℃搅拌16小时，然后过滤，并将滤液浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物I-18c(7.5g)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.56(br s,1H),3.87(br s,1H),3.04(q,2H),2.37(s,3H),1.45(s,8H),1.60-1.37(m,1H),1.18(d,3H)。
步骤3:制备N-[(1S)-1-甲基-2-硫烷基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物I-18d)
向S-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]硫代乙酸酯(化合物I-18c,7.5g,32mmol)在MeOH(100mL)的混合物中加入NaOH(4g,100mmol)。将该混合物在20℃搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物溶于H2O，并调至pH＝7。将所得混合物用EtOAc(20mL)萃取3次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物I-18d(5.3g)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.69(br s,1H),3.87(br s,1H),2.67(brdd,2H),1.46(s,9H),1.35-1.28(m,1H),1.20(d,3H)。
步骤4:制备(2S)-2-氨基丙烷-1-硫醇盐酸化物(化合物I-18e)
将N-[(1S)-1-甲基-2-硫烷基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物I-18d,0.52g,2.7mmol)在HCl/EtOAc(5.0mL)中的混合物在25℃搅拌2小时，然后减压浓缩得到化合物I-18e(0.5g,粗物质)，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:92。
步骤5:制备(2S)-2-氨基丙烷-1-磺酰氯盐酸化物(化合物I-18f)
0℃下向(2S)-2-氨基丙烷-1-硫醇盐酸化物(化合物I-18e,340mg,2.7mmol)在甲醇(25mL)的混合物中吹入氯气30分钟。将反应混合物在15℃搅拌2小时，然后用氮气冲扫。将该混合物浓缩，得到化合物I-18f(0.5g,粗物质)，其不经纯化直接用于下一步骤。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:158。
步骤6:制备(3S)-3-甲基硫杂氮杂环丁烷1,1-二氧化物(中间体I-18)
向(2S)-2-氨基丙烷-1-磺酰氯盐酸化物(化合物I-18f,0.4g,2.1mmol)在DCM(25mL)的溶液中加入TEA(0.64g,6.3mmol)。将该混合物在15℃搅拌15小时，然后浓缩。将残余物在EtOAc(30mL)中研磨，然后过滤。将滤液浓缩，得到中间体I-18(0.25g)，为黄色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:122。
中间体I-19
(4S)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物
中间体I-19按照以下流程制备：
步骤1:制备(2S)-N1-[(4-甲氧基苯基)甲基]丙烷-1,2-二胺(化合物I-19b)
20℃下向N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物I-19a,3g,17.3mmol)在MeOH(30mL)的溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲胺(4.8g,34.6mmol)。将该混合物在20℃搅拌1小时，然后加入NaBH(AcO)3(5.5g,26mmol)。将反应混合物在20℃搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝灭，并用EtOAc(20mL)萃取3次。将合并的有机层浓缩，并将残余物经柱色谱纯化，得到黄色油状物，将其溶于EtOAc(20mL)，然后加入HCl/EtOAc(40mL)。将所得混合物在20℃搅拌2小时，然后浓缩，得到(2S)-N1-[(4-甲氧基苯基)甲基]丙烷-1,2-二胺(化合物I-19b,3.65g,粗物质)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:制备(4S)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(中间体I-19)
120℃下向磺酰胺(1.1g,11.5mmol)在吡啶(20mL)的溶液中加入(2S)-N1-[(4-甲氧基苯基)甲基]丙烷-1,2-二胺(化合物I-19b,2.65g,11.5mmol)。将反应混合物在120℃搅拌16小时，然后冷却至室温，并浓缩。将残余物在H2O(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到(4S)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(中间体I-19,400mg)，为黄色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:279。
中间体I-20
(4S)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物
中间体I-20按照以下流程制备：
步骤1:制备N-[(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物I-20b)
0℃下向(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(化合物I-20a,10g,52.85mmol)在THF(200mL)的溶液中加入HATU(30.1g,79mmol)、TEA(13.4g,132mmol)和N-甲氧基甲胺盐酸化物(7.7g,79mmol)。将反应混合物在氮气中在20℃搅拌15小时，然后用EtOAc(200mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物I-20b(11.5g)，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:233。
步骤2:制备N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物I-20c)
0℃下向N-[(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物I-20b,11.5g,49.5mmol)在THF(200mL)的溶液中加入MeMgBr(35mL,104mmol)。将反应混合物在20℃搅拌18小时，然后通过加入NH4Cl水溶液(100mL)猝灭，并用EtOAc(100mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物I-20c(6.8g)，为黄色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:188。
步骤3-4:制备(4S)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(中间体I-20)
中间体I-20按照与化合物I-19类似的方法制备，用N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物I-20c)代替N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物I-19a)。得到中间体I-20(3.8g)，为无色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:271。
中间体I-21
1,3,4-噁噻嗪烷3,3-二氧化物
中间体I-21按照以下流程制备：
步骤1:制备N-苄基-1-氯-N-(2-羟基乙基)甲磺酰胺(化合物I-21b)
0℃下向2-(苄基氨基)乙醇(1g,6.6mmol)和DIPEA(1.7g,13mmol)在THF(20mL)的溶液中逐滴加入氯甲磺酰氯(1.1g,7.3mmol)。将该混合物在15℃搅拌15小时，然后减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到化合物I-21b(1.7g,粗物质)，为黄色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:263。
步骤2:制备4-苄基-1,3,4-噁噻嗪烷3,3-二氧化物(化合物I-21c)
向N-苄基-1-氯-N-(2-羟基乙基)甲磺酰胺(化合物I-21b,1.7g,6.5mmol)在DMF(20mL)的溶液中加入Cs2CO3(4.2g,13mmol)。将该混合物在80℃搅拌15小时，然后减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物I-21c(1.1g)，为黄色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:228。
步骤3:制备1,3,4-噁噻嗪烷3,3-二氧化物(中间体I-21)
向4-苄基-1,3,4-噁噻嗪烷3,3-二氧化物(化合物I-21c,0.45g,2.0mmol)在THF(30.0mL)和EtOH(30.0mL)的溶液中加入Pd/C(0.1g)和浓的HCl水溶液(1.0mL)。将该混合物在H2(50psi)中在45℃搅拌24小时，然后过滤。将滤液浓缩，得到中间体I-21(0.5g,粗物质)，为黄色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:138。
中间体I-22
硫杂氮杂环丁烷1,1-二氧化物
中间体I-22按照以下流程制备：
步骤1:制备2-氨基乙烷磺酰氯盐酸化物(化合物I-22b)
0℃下将氯气吹入2-氨基乙烷硫醇(化合物I-22a,2.5g,32.5mmol)在甲醇(25mL)和水(1.75g,97.4mmol)的混合物中30分钟。将所得混合物在15℃搅拌2小时，然后用氮气冲扫，随后加入叔丁基甲基醚(80mL)。收集沉淀的固体，用乙醚洗涤，加压干燥，得到化合物I-22b(0.8g)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:144。
步骤1:制备硫杂氮杂环丁烷1,1-二氧化物(中间体I-22)
向2-氨基乙烷磺酰氯盐酸化物(化合物I-22b,0.8g,4.5mmol)在DCM(25mL)的溶液中加入TEA(1.36g,13.5mmol)。将该混合物在15℃搅拌5小时，然后浓缩。将残余物在EtOAc(30.0mL)中研磨，然后过滤。将滤液浓缩，得到中间体I-22(0.3g)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.29(t,2H),3.19-3.11(m,2H)
中间体I-23
1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷-4-醇
中间体I-23按照以下流程制备：
120℃下向磺酰胺(1g,10.4mmol)在吡啶(5mL)的溶液中加入1,3-二氨基丙-2-醇(0.94g,10.4mmol)。将反应混合物在120℃搅拌16小时。冷却至室温后，将该混合物浓缩，并将残余物溶于H2O(3mL)中。将所得混合物用EtOAc(5mL)萃取10次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩，得到中间体I-23(0.3g,粗物质)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.65-6.54(m,1H),5.05(d,1H),3.45(d,1H),3.31-3.22(m,2H),3.15-3.04(m,2H)。
中间体I-24
1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物
中间体I-24按照以下流程制备：
110℃下向磺酰胺(0.96g,10mmol)在吡啶(30mL)的混合物中加入丙烷-1,3-二胺(0.74g,10mmol)。将反应混合物在110℃搅拌16小时，然后浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到中间体I-24(0.5g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.35(br t,2H),3.31-3.20(m,4H),1.49-1.33(m,2H)。
中间体I-25
3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯
中间体I-25按照以下流程制备：
步骤1:制备2-(苄基氨基)丙-1-醇(化合物I-25b)
向2-氨基丙-1-醇(化合物I-25a,20g,266mmol)在甲苯(200mL)的混悬液中加入苯甲醛(28g,266mmol)。将该混合物在110℃搅拌2小时，然后冷却至20℃，并浓缩。将残余物溶于MeOH(200mL)，然后在0℃下加入NaBH4(10g,266mmol)。将反应混合物加温至20℃下，并搅拌16小时，然后浓缩。将残余物用冰水(100mL)稀释，并搅拌30分钟。将所得混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取5次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物I-25b(18g)，为黄色固体。LCMS(M+H+):166。
步骤2:制备2-[苄基(丙-2-炔基)氨基]丙-1-醇(化合物I-25c)
20℃下向2-(苄基氨基)丙-1-醇(化合物I-25b,18g,109mmol)和3-溴丙-1-炔(15.6g,130mmol)在MeCN(20mL)的溶液中加入K2CO3(22.6g,163mmol)。将该混合物在80℃搅拌16小时，然后冷却至20℃并过滤。将滤液浓缩，并将残余物经柱色谱纯化，得到化合物I-25c(19g)，为黄色油状物。LCMS(M+H+):204。
步骤3:制备N-苄基-1-氯-N-丙-2-炔基-丙-2-胺(化合物I-25d)
0℃下向吡啶(11.7g,148mmol)和SOCl2(21g,177mmol)在DCM(200mL)的溶液中加入2-[苄基(丙-2-炔基)氨基]丙-1-醇(化合物I-25c,20g,98mmol)。将反应混合物在20℃搅拌3小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(300mL)洗涤。将有机层用水(100mL)洗涤3次，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物I-25d(17.3g)，为黄色油状物。LCMS(M+H+):222。
步骤4:制备5-苄基-6-甲基-6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪(化合物I-25e)
25℃下向N-苄基-1-氯-N-丙-2-炔基-丙-2-胺(化合物I-25d,18g,81mmol)在DMSO(200mL)的溶液中缓慢加入NaN3(5.28g,81mmol)。将反应混合物在150℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物在EtOAc(800mL)和饱和Na2CO3水溶液(200mL)之间分配。将有机层用水(100mL)洗涤3次，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物I-25e(15g)，为红色油状物。LCMS(M+H+):229。
步骤5:制备6-甲基-6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物I-25f)
向5-苄基-6-甲基-6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪(化合物I-25e,15g,66mmol)在MeOH(200mL)的溶液中加入Boc2O(17g,79mmol)和Pd/C(1.20g)。将反应混合物在50℃于H2(50psi)中搅拌24小时。然后过滤。将滤液减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到浅黄色油状物，其进一步纯化并经SFC分离(柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um,流动相：甲醇(0.05％DEA)在CO2中，从5％-40％)，得到化合物I-25f-1(1g)，为黄色固体，和化合物I-25f-2(2g)，为黄色油状物。
化合物I-25f-1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),4.92(d,1H),4.74(br.s.,1H),4.50-4.43(m,1H),4.41-4.29(m,2H),1.45(s,9H),1.02(d,3H)。LCMS(M+H+):239。
化合物I-25f-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),4.92(d,1H),4.74(br.s.,1H),4.50-4.43(m,1H),4.41-4.29(m,2H),1.51-1.40(m,9H),1.02(d,3H)。LCMS(M+H+):239。
步骤6:制备3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(中间体I-25)
0℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(249mg,1.26mmol)在THF(3mL)的混合物中加入BuLi(0.6mL,1.5mmol)。随后将该混合物冷却至-70℃，然后加入化合物I-25f-2(300mg,1.26mmol)在THF(3mL)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌1小时，然后加入I2(1.6g,6.3mmol)在THF(6mL)中的溶液。将反应混合物加温至15℃，并搅拌1小时。将该混合物通过加入NH4Cl水溶液(2mL)和Na2SO3水溶液(4mL)猝灭，然后用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱(PE:EA＝5:1)和制备型-TLC(PE:EA＝1:1)，得到中间体I-25-2(60mg)，为白色粘稠固体。LCMS(M+H+):365。
中间体I-25-1按照与化合物I-25-2类似的方法制备，使用化合物I-25f-1代替化合物I-25f-2。得到中间体I-25-1(60mg)，为白色粘稠固体。LCMS(M+H+):365。
中间体I-26
N-(3-噻吩基甲基)氨基甲酸苯基酯
中间体I-26按照与化合物I-5类似的方法制备，使用3-噻吩基甲胺代替4-氯-3-氟苯胺。得到中间体I-26(60mg)，为黄色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:234。
实施例1
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
步骤1:制备(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物1b)
向(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(中间体I-1,100mg,0.28mmol)、1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物1a,50mg,0.41mmol)、反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺(8mg,0.055mmol)和CuI(10mg,0.055mmol)在DMSO(5mL)的混合物中加入K2CO3(114mg,0.83mmol)。将反应混合物在100℃搅拌12小时，然后减压浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物1b,72mg)，为黄色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:357。
步骤2:制备2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物1c)
将(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物1b,72mg,0.20mmol)在HCl/EtOAc(4N,10mL)中的混合物在20℃搅拌2小时。然后将反应混合物减压浓缩，得到2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物1c,55mg,粗物质)，为褐色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:257。
步骤3:制备(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
向2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物1c,55mg,粗物质)和N-(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-2,57mg,0.21mmol)在DMF(5mL)的混合物中加入Et3N(65mg,0.64mmol)。将反应混合物在20℃搅拌4小时，然后减压浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例1,45mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59(s,1H),7.13-7.25(m,2H),7.01-7.13(m,1H),5.10(m,1H),5.00(d,1H),4.52(d,1H),4.27(dd,1H),4.09(d,1H),3.60-3.79(m,2H),3.31-3.46(m,2H),2.46-2.66(m,2H),1.33(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:430。
实施例2
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
向2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物1c,20mg,0.078mmol)在DMF(1.0mL)的溶液中加入TEA(24.0mg,0.234mmol)和N-(2-氯-4-吡啶基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-4,29.0mg,0.117mmol)。将该混合物在15℃搅拌18小时，并随后在水(5.0mL)和EtOAc(10.0mL)之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例2,21mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,1H),7.56(s,1H),7.55-7.47(m,2H),7.29(dd,1H),5.03-5.01(m,2H),4.52-4.48(m,1H),4.31-4.18(m,1H),4.07(d,1H),3.76-3.58(m,2H),3.36(t,2H),2.61-2.46(m,2H),1.30(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:411。
实施例3
(6S)-N-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照与制备实施例2类似的方法制备，使用N-(4-氯-3-氟-苯基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-5)代替N-(2-氯-4-吡啶基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-4)。得到实施例3(8.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.39(dd,1H),7.15-7.24(m,1H),6.99(m,1H),6.78(s,1H),4.97-5.05(m,1H),4.92(d,1H),4.45(d,1H),4.19(m,1H),4.01(d,1H),3.54-3.67(m,2H),3.26-3.33(m,2H),2.42-2.51(m,2H),1.24(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:428。
实施例4
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照与制备实施例2类似的方法制备，使用N-(4-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-6)代替N-(2-氯-4-吡啶基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-4)。得到实施例4(10.7mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.58(s,1H),7.23-7.27(m,1H),7.08-7.16(m,1H),6.93(t,1H),6.60(s,1H),5.04-5.14(m,1H),4.98(d,1H),4.55(d,1H),4.28(dd,1H),4.10(d,1H),3.62-3.74(m,2H),3.31-3.41(m,2H),2.54(quin,2H),2.26(s,3H),1.28(d,3H)。MS观察值(ESI)[(M+H)+]:408。
实施例5
(6S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照与制备实施例2类似的方法制备，使用N-(3-氰基-4-氟-苯基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-7)代替N-(2-氯-4-吡啶基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-4)。得到实施例5(11mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(m,1H),7.64(m,1H),7.57(s,1H),7.21-7.05(m,2H),5.14-4.91(m,2H),4.50(d,1H),4.25(dd,1H),4.06(d,1H),3.81-3.58(m,2H),3.37(t,2H),2.65-2.44(m,2H),1.32(d,3H),MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:419。
实施例6
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
将(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物1b,100mg,0.28mmol)在DCM(1mL)和TFA(1mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，并将残余物溶于DMF(2.5mL)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(181mg,1.4mmol)和(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-3,89mg,0.34mmol)。将反应混合物在70℃搅拌1小时，并经制备型-HPLC纯化，得到实施例6(45mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm8.50(d,J＝6.1Hz,1H),8.02(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(dd,J＝2.3,6.1Hz,1H),7.66(s,1H),6.83(t,J＝54.8Hz,1H),5.18(d,J＝17.0Hz,1H),5.07-4.96(m,1H),4.63(d,J＝17.1Hz,1H),4.34(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),4.18(dd,J＝1.0,12.8Hz,1H),3.70(t,J＝6.7Hz,2H),3.45-3.36(m,2H),2.58-2.43(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:427。
实施例7
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照与制备实施例2类似的方法制备，使用N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯(中间体I-8)代替N-(2-氯-4-吡啶基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-4)。得到实施例7(17mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,1H),7.54-7.62(m,2H),7.13(t,1H),6.93(s,1H),5.06-5.16(m,1H),5.01(d,1H),4.54(d,1H),4.27(dd,1H),4.10(d,1H),3.61-3.77(m,2H),3.38(t,2H),2.49-2.62(m,2H),1.31(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:462。
实施例8
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(2-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照与制备实施例2类似的方法制备，使用N-(2-氟苯基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-9)代替N-(2-氯-4-吡啶基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-4)。得到实施例8(18mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.98(m,1H),7.59(s,1H),7.16-6.97(m,3H),6.65(br.s.,1H),5.10-4.95(m,2H),4.66(s,1H),4.31(dd,1H),4.20-4.10(m,1H),3.66(dt,2H),3.35(t,2H),2.58-2.47(m,2H),1.27(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:394。
实施例9
(6S)-N-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照与制备实施例2类似的方法制备，使用N-(1,3-苯并噻唑-6-基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-10)代替N-(2-氯-4-吡啶基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-4)。得到实施例9(4.7mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.28(d,1H),8.02(d,1H),7.58(s,1H),7.37(dd,1H),6.99(s,1H),5.13(quin,1H),5.05(d,1H),4.66-4.53(m,1H),4.34-4.24(m,1H),4.11(d,1H),3.76-3.61(m,2H),3.37(t,2H),2.62-2.48(m,2H),1.31(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:433。
实施例10
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3-噻吩基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照与制备实施例2类似的方法制备，使用N-(3-噻吩基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-11)代替N-(2-氯-4-吡啶基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-4)。得到实施例10(3.5mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.31(d,1H),7.21(dd,1H),7.03(d,1H),7.00-6.94(m,1H),5.15-5.02(m,1H),4.94(d,1H),4.54(d,1H),4.27(dd,1H),4.10(d,1H),3.75-3.60(m,2H),3.41-3.30(m,2H),2.61-2.46(m,2H),1.27(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:382。
实施例11
(6S)-N-苄基-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照与制备实施例2类似的方法制备，使用N-苄基氨基甲酸苯基酯(中间体I-12)代替N-(2-氯-4-吡啶基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-4)。得到实施例11(6.4mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.30-7.20(m,5H),5.09-4.97(m,1H),4.96-4.87(m,1H),4.73(d,1H),4.45-4.31(m,3H),4.15(dd,1H),3.99(d,1H),3.62-3.49(m,2H),3.22(t,2H),2.48-2.31(m,2H),1.11(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:390。
实施例12
(6S)-3-(1,1-二氧代-3a,4,6,7-四氢-3H-[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
步骤1:制备3-[(氨磺酰基氨基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(化合物12b)
0℃下向3-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯盐酸化物(化合物12a,388mg,1.54mmol)在DCE(5.0mL)的溶液中加入TEA(777mg,7.68mmol)、DMAP(94mg,0.77mmol)和氨磺酰氯(355mg,3.07mmol)。将反应混合物缓慢加热至室温，并搅拌1小时，然后加入冰水猝灭。将所得混合物用DCM萃取。将有机层浓缩。将残余物经柱色谱纯化(8％-10％甲醇的二氯甲烷洗脱)，得到化合物12b(227mg)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:296。
步骤2:制备2,3,3a,4,6,7-六氢-[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪1,1-二氧化物(化合物12c)
将3-[(氨磺酰基氨基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(化合物12b,200mg,0.68mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(8.0mL)中的溶液在140℃下在微波下在密封瓶中加热2小时。将反应混合物浓缩，得到粗的化合物12c(121mg)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:179。
步骤3:制备(6S)-3-(1,1-二氧代-3a,4,6,7-四氢-3H-[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物12d)
将(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(中间体I-1,100mg,0.28mmol)、K3PO4(117mg,0.55mmol)、CuI(10.5mg,55μmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(7.8mg,55μmol)和2,3,3a,4,6,7-六氢-[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪1,1-二氧化物(化合物12c,59mg,0.33mmol)在DMSO(6.0ml)中的混合物在120℃加热2小时。将反应混合物冷却，通过加入冰水猝灭，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层浓缩，并将残余物经柱色谱纯化，得到化合物12d(45mg)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:414。
步骤4:制备(6S)-3-(1,1-二氧代-3a,4,6,7-四氢-3H-[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例12)
将(6S)-3-(1,1-二氧代-3a,4,6,7-四氢-3H-[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物12d,45mg,109μmol)、2,2,2-三氟乙酸(2mL)和DCM(1mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并将残余物溶于DCE(3.0mL)，然后加入DIPEA(0.5mL)和(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-2,44mg,163μmol)。将反应混合物在45℃搅拌2小时，然后用冰水洗涤。将水溶液用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到实施例12(22mg)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.57(s,1H),7.22-7.11(m,2H),4.99(d,1H),4.89-4.80(m,1H),4.46(d,1H),4.20(dd,1H),4.05(dd,1H),3.92(dd,1H),3.81(td,1H),3.69-3.59(m,3H),3.55-3.47(m,2H),3.30-3.25(m,1H),3.04-2.95(m,1H),1.12(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:487。
实施例13
2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2,5-噻二嗪烷-5-甲酸苄基酯
标题化合物按照以下流程制备：
步骤1:制备(6S)-3-[2-(苄氧基羰基氨基)乙基氨基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物13b)
在氩气中向(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(中间体I-1,1.09g,3.0mmol)、K3PO4(1.27g,6.0mmol)、CuI(114mg,0.6mmol)和2-((2,6-二甲基苯基)氨基)-2-氧代乙酸(232mg,1.2mmol)在DMSO(15.0mL)的混合物中加入(2-氨基乙基)氨基甲酸苄酯(化合物13a,874mg,4.5mmol)。将该混合物在120℃下在微波下加热2小时。将反应混合物用冰水稀释，然后用EtOAc萃取两次。分离合并的有机层，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物13b(450mg)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:430。
步骤2:制备(6S)-3-[2-(苄氧基羰基氨基)乙基-(溴甲基磺酰基)氨基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物13c)
向(6S)-3-[2-(苄氧基羰基氨基)乙基氨基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物13b,450mg,1.05mmol)在THF(10.0mL)的溶液中加入TEA(0.44mL,3.14mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后逐滴加入溴甲磺酰氯(507mg,2.62mmol)。将反应混合物缓慢加温至室温，并搅拌2小时，然后通过加入冰水猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取两次，分离合并的有机层，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物13c(540mg)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:587。
步骤3:制备2-[(6S)-5-叔丁氧基羰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2,5-噻二嗪烷-5-甲酸苄基酯(化合物13d)
0℃下向(6S)-3-[2-(苄氧基羰基氨基)乙基-(溴甲基磺酰基)氨基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物13c,540mg,0.92mmol)在DMF(8.0mL)的溶液中加入氢化钠(92mg,2.3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加温至室温，并搅拌2小时。将反应混合物通过加入冰水猝灭，并随后用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物13d(300mg,粗物质)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:506。
步骤4:制备2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2,5-噻二嗪烷-5-甲酸苄基酯(实施例13)
将2-[(6S)-5-叔丁氧基羰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2,5-噻二嗪烷-5-甲酸苄基酯(化合物13d,123mg,0.24mmol)在2,2,2-三氟乙酸(2.0mL)和DCM(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，随后浓缩。将残余物溶于DCE(3.0mL)，然后加入DIPEA(0.5mL)和(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-2,78mg,0.29mmol)。将反应混合物在45℃搅拌2小时，然后用EtOAc稀释。将该混合物用水洗涤，并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例13(70mg)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.63(br s,1H),7.33-7.13(m,7H),5.14(br s,2H),4.97-4.81(m,4H),4.42(d,J＝17.0Hz,1H),4.17(dd,J＝4.3,12.9Hz,1H),4.06-3.99(m,1H),3.87-3.62(m,4H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:579。
实施例14
(6S)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(3,3,6-三氧代-4,7,8,8a-四氢-1H-吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
标题化合物按照与实施例13类似的方法制备，使用5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮(化合物14a)代替N-(2-氨基乙基)氨基甲酸苄酯(化合物13a)。得到实施例14(11.1mg)，为固体。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.70(s,0.5H),7.65(s,0.5H),7.23-7.13(m,2H),5.19-5.09(m,1H),4.99-4.90(m,1H),4.90-4.82(m,1H),4.48-4.36(m,2H),4.31-4.11(m,2H),4.09-3.89(m,2H),3.59-3.42(m,1H),2.59-2.38(m,2H),2.31-2.18(m,1H),1.75-1.63(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:499。
实施例15
(6S)-3-(5-乙酰基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二嗪烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
标题化合物按照与实施例13类似的方法制备，使用N-(2-氨基乙基)乙酰胺(化合物15a)代替N-(2-氨基乙基)氨基甲酸苄酯(化合物13a)。得到实施例15(15.0mg)，为固体。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.65–7.62(m,1H),7.22-7.13(m,2H),5.02-4.92(m,3H),4.91-4.78(m,1H),4.43(d,J＝17.0Hz,1H),4.18(dd,J＝4.1,12.7Hz,1H),4.08-4.01(m,1H),3.92-3.80(m,2H),3.74-3.69(m,1H),3.66-3.61(m,1H),2.18–2.12(m,3H),1.11(d,J＝7.0Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:487。
实施例16
(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
步骤1:制备(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物16a)
向(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(中间体I-1,100.0mg,0.275mmol)在NMP(5.0mL)的溶液中加入CuI(10.0mg,0.055mmol)、K3PO4(175.0mg,0.825mmol)、N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(8.0mg,0.055mmol)和3-甲基-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(中间体I-13,56.0mg,0.413mmol)。然后将反应混合物在微波下在140℃加热并搅拌3小时。将该反应以相同规模平行进行10次。将反应混合物在H2O(80.0mL)和EA(80.0mL)之间分配。将该水溶液用EA(80.0mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱和制备型-HPLC纯化，得到(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物16a,100.0mg)，为黄色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:371。
步骤2:制备3-甲基-2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物16b)
向(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物16a,50mg,0.135mmol)在EtOAc(2.0mL)的溶液中加入HCl在EtOAc中的溶液(5.0mL,20.0mmol)。将该混合物在15℃搅拌4小时，然后减压浓缩，得到3-甲基-2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物16b,60mg,粗物质)，为黄色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:271。
步骤3:制备(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
向3-甲基-2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(60.0mg,0.222mmol)在DMF(5mL)中的混合物加入Et3N(67.4mg,0.666mmol)和N-(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯基酯(59.3mg,0.222mmol)。将该混合物在15℃搅拌15小时，然后在EA(100mL)和水(30mL)之间分配。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例16,11.5mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.51(m,1H),7.21-7.08(m,2H),7.02(s,1H),5.05(m,1H),5.00-4.82(m,1H),4.56-4.35(m,1H),4.31-4.19(m,1H),4.14-4.02(m,1H),3.89-3.69(m,1H),3.50-3.27(m,2H),2.66-2.55(m,1H),2.16(m,1H),1.35-1.26(m,3H),1.26-1.17(m,3H),MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:444。
实施例17
(6S)-6-甲基-3-(1-氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备，使用1,2-噻唑烷1-氧化物(中间体I-14)代替1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物1a)和N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺代替反式-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺。得到实施例17(11mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-8.05(m,1H),7.41-7.46(d,1H),7.22-7.27(m,2H),4.87-5.23(m,2H),4.66-4.35(m,1H),4.02-4.27(m,2H),3.66-3.72(m,2H),3.17-3.22(m,2H),2.82(m,1H),1.25-1.37(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:414。
实施例18
(6S)-3-(4-羟基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
标题化合物按照与实施例16类似的方法制备，使用1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-醇(中间体I-15)代替3-甲基-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(中间体I-13)。得到实施例18(4mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,1H),7.19-7.22(m,2H),7.02-7.08(m,1H),5.11(m,1H),5.01-5.06(m,1H),4.99(s,1H),4.52-4.56(m,1H),4.27(m,1H),4.10-4.13(m,1H),4.01(m,1H),3.66-3.70(m,2H),3.47(m,1H),1.31-1.33(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:446。
实施例19
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
步骤1:制备(6S)-3-(5-苄基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物19a)
向(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(中间体I-1,100mg,0.275mmol)、2-苄基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(中间体I-16,117mg,0.413mmol)、N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(8mg,0.055mmol)和CuI(10mg,0.055mmol)在DMSO(5mL)的溶液中加入K2CO3(114mg,0.825mmol)。将反应混合物在110℃搅拌12小时。冷却至室温后，将该混合物过滤，并将滤液经制备型-HPLC纯化，得到化合物19a(90mg)，为黄色固体物质。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:448。
步骤2:制备(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物19b)
向(6S)-3-(5-苄基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物19a,90mg,0.20mmol)在MeOH(20mL)的溶液中加入Pd(OH)2/C(10mg)。将反应混合物在40℃在H2(50psi)中搅拌12小时，然后将反应混合物在60℃在H2(50psi)中搅拌12小时。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到化合物19b(65mg,粗物质)，为黄色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:358。
步骤3:制备2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(化合物19c)
将(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物19b,65mg,0.18mmol)在HCl/EA(10mL,4N)中的溶液在20℃搅拌2小时，然后减压浓缩，得到化合物19c(50mg,粗物质)，为褐色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:258。
步骤4:制备(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例19)
向2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(化合物19c,47mg,0.183mmol)和N-(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-2,49mg,0.183mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入Et3N(56mg,0.549mmol)。将该混合物在20℃搅拌4小时，然后减压浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例19(33mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.62(s,1H),7.15(dd,2H),6.83(s,1H),5.04-5.13(m,1H),4.99(d,1H),4.49-4.63(m,2H),4.28(dd,1H),4.10(d,1H),3.78-3.94(m,2H),3.72(q,2H),1.24-1.39(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:431。
实施例20
(6S)-6-甲基-3-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备，使用2-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(中间体I-17)代替1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物1a)，N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺代替反式-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺，且Cs2CO3代替K2CO3。得到实施例20(12mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H)7.15(dd,2H)6.78(s,1H)5.06-5.16(m,1H)4.99(d,1H)4.53(d,1H)4.27(dd,1H)4.10(d,1H)3.67-3.84(m,2H)3.46-3.55(m,2H)2.88(s,3H)1.32(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:445。
实施例21
(6S)-6-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂氮杂环丁烷-2-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备，使用(3S)-3-甲基硫杂氮杂环丁烷1,1-二氧化物(中间体I-18)代替1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物1a)，K3PO4代替K2CO3，二噁烷代替DMSO(在步骤1中)且DIPEA代替Et3N(在步骤3中)。得到实施例21(36mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)7.68(s,1H),7.29(dd,2H),5.12(d,1H),5.02-4.92(m,1H),4.58(d,1H),4.39(dd,1H),4.31(dd,1H),4.17(dd,1H),4.03-3.90(m,2H),1.46(d,3H),1.23(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:430。
实施例22
(6S)-6-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
步骤1:制备(6S)-3-[(3S)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物22a)
向反式-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(28.4mg,0.2mmol)、K3PO4(413.9mg,1.95mmol)、CuI(38.1mg,0.02mmol)、(4S)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(中间体I-19,250.0mg,0.98mmol)在NMP(15.0mL)的混合物中加入(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(中间体I-1,355.9mg,0.98mmol)。将该混合物在120℃搅拌16小时。冷却至室温后，将该混合物过滤。将滤液浓缩，并将残余物经柱色谱纯化，得到化合物22a(45.0mg)，为黄色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:492。
步骤2:制备(6S)-6-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物22b)
20℃下向化合物22a(20.0mg,0.04mmol)在AcOH(5.0mL)的溶液中加入Pd(OH)2(2.0mg)。将该混合物在80℃在H2(50psi)中搅拌64小时，然后过滤。将滤液浓缩，得到化合物22b(30.0mg,粗物质)，为无色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:372。
步骤3:制备(3S)-3-甲基-2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(化合物22c)
20℃下向(6S)-6-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物22b,30.0mg,0.08mmol)在EtOAc(1.0mL)的溶液中加入HCl/EtOAc(3.0mL)。将反应混合物在20℃搅拌2小时，然后浓缩，得到化合物22c(25.0mg,粗物质)，为黄色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:272。
步骤4:制备(6S)-6-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例22)
20℃下向(3S)-3-甲基-2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(化合物22c,25.0mg,0.08mmol)和DIPEA(20.7mg,0.16mmol)在DMF(1.0mL)的溶液中加入N-(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-2,21.4mg,0.08mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2小时，然后在EtOAc(5.0mL)和盐水(3.0mL)之间分配。将有机层用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例22，为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.54(s,1H),5.13-5.05(m,1H),5.03-4.95(m,1H),4.41-4.32(m,1H),4.30-4.23(m,1H),4.13(d,1H),3.93(q,1H),3.64-3.56(m,1H),3.03(td,1H),1.12-1.07(m,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:445。
实施例23
(6S)-3-[(3S)-3,4-二甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
标题化合物按照与实施例22类似的方法制备，使用(4S)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(中间体I-20)代替(4S)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物(中间体I-19)。得到实施例23(8.7mg)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21-9.06(m,1H),7.57(t,1H),7.43(br dd,1H),5.05-4.92(m,1H),4.85(br s,1H),4.34(br d,1H),4.26(br d,1H),4.16(br d,1H),3.90(br s,1H),3.57-3.41(m,2H),1.31-1.19(m,4H),1.16-1.03(m,5H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:459。
实施例24
(6S)-3-(3,3-二氧代-1,3,4-噁噻嗪烷-4-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备，使用1,3,4-噁噻嗪烷3,3-二氧化物(中间体I-21)代替1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物1a)，K3PO4代替K2CO3，二噁烷代替DMSO(在步骤1中)且DIPEA代替Et3N(在步骤3中)。得到实施例24(9.3mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.62(s,1H),7.18(dd,2H),4.97(d,1H),4.89-4.83(m,1H),4.76-4.75(m,2H),4.44(d,1H),4.23-4.13(m,1H),4.09-3.92(m,3H),3.79-3.70(m,2H),1.11(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:446。
实施例25
(6S)-3-(1,1-二氧代硫杂氮杂环丁烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备，使用硫杂氮杂环丁烷1,1-二氧化物(中间体I-22)代替1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物1a)，K3PO4代替K2CO3，二噁烷代替DMSO(在步骤1中)且DIPEA代替Et3N(在步骤3中)。得到实施例25(8.5mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.68(s,1H),7.30(dd,2H),5.13(d,1H),4.96(t,1H),4.56(d,1H),4.38-4.26(m,3H),4.19-4.13(m,1H),3.69(dt,2H),1.24(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:416。
实施例26
(6S)-3-(4-羟基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备，使用1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-4-醇(中间体I-23)代替1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物1a)，K3PO4代替K2CO3，二噁烷代替DMSO(在步骤1中)且DIPEA代替Et3N(在步骤3中)。得到实施例26(3.4mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60(d,1H),7.10-7.00(m,2H),5.01-4.82(m,2H),4.51-4.35(m,1H),4.25-4.14(m,1H),4.11-3.89(m,3H),3.81(d,1H),3.52-3.39(m,2H),1.22(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:461。
实施例27
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备，使用1,2,6-噻二嗪1,1-二氧化物(中间体I-24)代替1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物1a)，K3PO4代替K2CO3，二噁烷代替DMSO(在步骤1中)且DIPEA代替Et3N(在步骤3中)。得到实施例27(8.8mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),7.63(s,1H),7.50-7.34(m,2H),7.21(br t,1H),5.00(d,1H),4.90-4.77(m,1H),4.33(d,1H),4.26-4.18(m,1H),4.17-4.07(m,1H),3.60-3.55(m,2H),3.38(br d,2H),1.78(br s,2H),1.11(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:445。
实施例28
(6S)-3-(4-羟基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
步骤1:制备(6S)-3-[[(1S)-2-甲氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物28b)
将一个烘箱干燥的可重新密封的Schlenk管装入(S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间体I-1,1g,2.75mmol)、K3PO4(1.46g,6.88mmol)、CuI(105mg,0.55mmol)和2-((2,6-二甲基苯基)氨基)-2-氧代乙酸(213mg,1.10mmol)，然后倒出，再次充入氩气，随后加入(S)-2-氨基丙酸甲酯盐酸化物(化合物28a,423mg,3.03mmol)在DMSO(10.0mL)中的溶液。将该混合物在110℃下在微波中搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用EtOAc稀释。分离有机层，并用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物28b(323mg)。LCMS(M+H+):339。
步骤2:制备(6S)-3-[[(1S)-2-甲氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)磺酰基-氨基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物28c)
向(6S)-3-[[(1S)-2-甲氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物28b,323mg,0.954mmol)和DIPEA(370mg,2.86mmol)的混合物在DCM(10mL)的溶液中加入2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(181mg,1.05mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物经快速色谱纯化，得到化合物28c(319mg)。LCMS(M+H+):475。
步骤3:制备(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1,4-三氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物28d)
将甲醇钠(182mg,3.36mmol)加入(6S)-3-[[(1S)-2-甲氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)磺酰基-氨基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物28c,319mg,672μmol)在MeOH(10mL)的溶液中。将该混合物在室温下搅拌24小时。将该混合物浓缩，并将该残余物用盐酸酸化至pH＝4。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到化合物28d(80mg)。LCMS(M+H+):385。
步骤4:制备(6S)-3-(4-羟基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物28e)
将NaBH4(11.2mg,297μmol)加入(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1,4-三氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物28d,76mg,198μmol)在MeOH(10mL)的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到化合物28e(69mg,粗物质)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(M+H+):387。
步骤5:制备3-甲基-2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-醇(化合物28f)
将(6S)-3-(4-羟基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物28e,69mg,623μmol),2,2,2-三氟乙酸(2.0mL)在DCM(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，得到粗的化合物28f(105mg)。LCMS(M+H+):287。
步骤6:制备(6S)-3-(4-羟基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
向3-甲基-2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-醇(化合物28f,105mg,粗物质)在DCM(3.0mL)的溶液中加入DIPEA(0.5mL)和N-(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-2,57.2mg,214μmol)。将反应混合物在50℃搅拌3小时，然后在冰水和DCM之间分配。将水层用DCM萃取。将合并的有机层浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例28-1(35mg)和实施例28-2(6mg)。
实施例28-1:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.63(d,1H),7.30(br dd,2H),5.07(dd,1H),5.01-4.94(m,1H),4.59(br d,1H),4.33(td,1H),4.22-4.13(m,2H),3.99-3.92(m,1H),3.74(dd,1H),3.49-3.42(m,1H),1.32(t,3H),1.27-1.21(m,3H)。LCMS(M+H+):460。
实施例28-2:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.66-7.61(m,1H),7.29(dd,2H),5.05(d,1H),5.00-4.94(m,1H),4.58-4.50(m,1H),4.32-4.26(m,1H),4.20-4.14(m,2H),3.83-3.76(m,1H),3.66-3.61(m,1H),1.30-1.19(m,6H)。LCMS(M+H+):460。
实施例29
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(4-羟基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
向3-甲基-2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-醇(化合物28f,53mg,粗物质)在DCM(3.0mL)的溶液中加入DIPEA(0.5mL)和N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]氨基甲酸苯基酯(中间体I-3,28mg,106μmol)。将反应混合物在50℃搅拌1小时，然后在冰水和DCM之间分配。将水层用DCM萃取。将合并的有机层浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例29(7.6mg)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.35(d,1H),7.80(d,1H),7.61(br d,1H),7.56(d,1H),6.75-6.43(m,1H),5.04(dd,1H),4.96-4.89(m,1H),4.51(dd,1H),4.31-4.17(m,2H),4.11(dd,1H),3.72(dd,1H),3.56(dt,1H),3.21-3.15(m,1H),1.20-1.13(m,6H)。LCMS(M+H+):457。
实施例30
(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-4-嘧啶-2-基氧基-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
步骤1:制备(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-4-嘧啶-2-基氧基-1,2-噻唑烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物30a)
向K2CO3(32.2mg,233μmol)和(6S)-3-(4-羟基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物28e,30mg,77.6μmol)在二噁烷(10mL)的混合物中加入2-(甲基亚磺酰基)嘧啶(22.1mg,155μmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物30a(29mg)。LCMS(M+H+):465。
步骤2:制备3-甲基-2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-4-嘧啶-2-基氧基-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物30b)
将(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-4-嘧啶-2-基氧基-1,2-噻唑烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物30a,25mg,53.8μmol)和2,2,2-三氟乙酸(2.0mL)在DCM(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，得到化合物30b(30mg,粗物质)。LCMS(M+H+):365。
步骤3:制备(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-4-嘧啶-2-基氧基-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(实施例30)
向3-甲基-2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-4-嘧啶-2-基氧基-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物30b,30mg,粗物质)在DCM(3.0mL)的溶液中加入DIPEA(0.5mL)和N-(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-2,20mg,75.2μmol)。将反应混合物在50℃搅拌1小时，然后在冰水和DCM之间分配。将水层用DCM萃取。将合并的有机层浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例30(7.5mg)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.65(t,2H),7.70(d,1H),7.31(ddd,2H),7.22(dt,1H),5.61-5.52(m,1H),5.10(dd,1H),5.04-4.95(m,1H),4.60(dd,1H),4.34(dd,1H),4.22-4.03(m,3H),3.63(ddd,1H),1.42(d,3H),1.24(t,3H)。LCMS(M+H+):538。
实施例31
(6S)-3-(4-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
步骤1:制备(6S)-3-(4-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物31a)
0℃下将NaH(60％在油中,10mg,259μmol)加入(6S)-3-(4-羟基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物28e,50mg,129μmol)在THF(10mL)的溶液中。将该混合物在0℃搅拌5分钟，然后加入碘甲烷(55mg,388μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物31a(42mg,粗物质)。LCMS(M+H+):401。
步骤2:制备4-甲氧基-3-甲基-2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物31b)
将(6S)-3-(4-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物31a,25mg,粗物质)和2,2,2-三氟乙酸(2.0mL)在DCM(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，得到化合物31b(25mg)。LCMS(M+H+):301。
步骤3:制备(6S)-3-(4-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例31)
向4-甲氧基-3-甲基-2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物31b,25mg,粗物质)在DCM(3.0mL)的溶液中加入DIPEA(0.5mL)和N-(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-2,16mg,60μmol)。将反应混合物在50℃搅拌1小时，然后在冰水和DCM之间分配。将水层用DCM萃取。将合并的有机层浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例31(8.2mg)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.64(d,1H),7.29(dd,2H),5.05(dd,1H),5.00-4.93(m,1H),4.53(d,1H),4.33(td,1H),4.17(dd,1H),4.03(td,1H),3.82(m,1H),3.72(dt,1H),3.50-3.46(m,3H),3.41(ddd,1H),1.29(dd,3H),1.26-1.21(m,3H)。LCMS(M+H+):474。
实施例32
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(4-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
向4-甲氧基-3-甲基-2-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(化合物31b,25mg,粗物质)在DCM(3.0mL)的溶液中加入DIPEA(0.5mL)和N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]氨基甲酸苯基酯(中间体I-3,16mg,60μmol)。将反应混合物在50℃搅拌1小时，然后在冰水DCM之间分配。将水层用DCM萃取。将合并的有机层浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例32-1(8.4mg)和实施例32-2(1.9mg)。
实施例32-1:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.53(br s,1H),8.02(s,1H),7.83(brd,1H),7.68(br s,1H),7.00-6.66(m,1H),5.13(dd,1H),5.01(br dd,1H),4.59(d,1H),4.35(br s,1H),4.21(br d,1H),4.07-4.00(m,1H),3.87-3.79(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.47(d,3H),3.41(ddd,1H),1.28(dt,6H)。LCMS(M+H+):471。
实施例32-2:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.31(d,1H),7.77(d,1H),7.57(br d,1H),7.53-7.49(m,1H),6.75-6.39(m,1H),5.04-4.96(m,1H),4.95-4.87(m,1H),4.52-4.43(m,1H),4.28-4.20(m,1H),4.15(q,1H),4.07(br d,1H),3.93(dd,1H),3.55(d,2H),3.35(s,3H),1.16-1.06(m,6H)。LCMS(M+H+):471。
实施例33
3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照以下流程制备：
标题化合物按照与实施例1类似的方法制备，在步骤1中使用3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(中间体I-25)代替(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(中间体I-1)，且N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺代替反式-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺。
得到实施例33-1(4.2mg,获自中间体I-25-1)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.16(dd,2H),6.95(s,1H),5.21(m,1H),5.02(d,1H),4.61(d,1H),4.37-4.47(m,2H),4.16(dt,1H),4.06(dt,1H),3.31-3.45(m,2H),2.68(quin,2H),1.27(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:431。
得到实施例33-2(5mg,获自中间体I-25-2)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.08-7.21(m,2H),6.89(br.s.,1H),5.21(br.s.,1H),5.02(d,1H),4.61(d,1H),4.43(br.s.,2H),4.12-4.23(m,1H),4.01-4.11(m,1H),3.38(d,2H),2.68(t,2H),1.27(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:431。
实施例34
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3-噻吩基甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
标题化合物按照与制备实施例2类似的方法制备，使用N-(3-噻吩基甲基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-26)代替N-(2-氯-4-吡啶基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-4)。得到实施例34(24mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.28-7.24(m,1H),7.14(d,1H),7.04(dd,1H),5.04-4.87(m,1H),4.76(d,1H),4.46-4.33(m,3H),4.19(dd,1H),4.03(d,1H),3.66-3.55(m,2H),3.41(s,1H),3.29(t,2H),2.53-2.40(m,2H),1.14(d,3H)。(ESI+)[(M+H)+]:396。
实施例35
(2S)-1-[2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基]吡咯烷-2-甲酸
标题化合物按照以下流程制备：
步骤1:制备(2S)-1-(2-苄基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(化合物35a)
向2-苄基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-酮(化合物I-15d,500mg,2.2mmol)在MeOH(10mL)的溶液中加入(2S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(860mg,6.66mmol)和NaBH(OAc)3(1411mg,6.66mmol)。将所得混合物在20℃搅拌18小时，然后加入NaBH3CN(418mg,6.66mmol)。将所得混合物在20℃再搅拌18小时。将该混合物过滤，并将滤液经制备型-HPLC纯化，得到化合物35a(500mg)，为无色油状物。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:337。
步骤2:制备(2S)-1-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(化合物35b)
向(2S)-1-(2-苄基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(化合物35a,100mg,0.3mmol)在MeOH(5mL)的溶液中加入Pd/C(300mg)。将反应混合物在60℃在H2(50psi)中搅拌18小时，然后过滤。将滤液减压浓缩。将残余物经色谱纯化，得到化合物35b(30mg)，为无色油状物。MS观察值(ESI)[(M+H)+]:249。
步骤3:制备(6S)-3-[4-[(2S)-2-甲氧基羰基吡咯烷-1-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物35c)
向(2S)-1-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(化合物35b,130mg,0.52mmol)在DMSO(1mL)的溶液中加入K3PO4(330mg,1.56mmol)、N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(15mg,0.1mmol)、(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(中间体I-1,380mg)和CuI(20mg,0.1mmol)。将所得混合物在110℃在N2中搅拌15小时。将该混合物经制备型-HPLC纯化，得到化合物35c(30mg)，为白色固体。MS观察值(ESI)[(M+H)+]:484。
步骤4:制备(2S)-1-[2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(化合物35d)
向(6S)-3-[4-[(2S)-2-甲氧基羰基吡咯烷-1-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物35c,30mg,0.06mmol)在EtOAc(5mL)的溶液中加入HCl/EtOAc(2mL)。将所得混合物在20℃搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物溶于DMF(1mL)，然后加入Et3N(13mg,0.13mmol)和N-(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-2,21mg,0.08mmol)。将所得混合物在20℃搅拌15小时，然后在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗的化合物35d(40mg)，为黄色油状物，其不经纯化直接用于下一步骤。MS观察值(ESI)[(M+H)+]:557。
步骤5:制备(2S)-1-[2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基]吡咯烷-2-甲酸(实施例35)
向(2S)-1-[2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(化合物35d,40mg,0.07mmol)在THF(3mL)和水(1mL)的混合物中加入LiOH·H2O(9mg,0.22mmol)。将所得混合物在20℃搅拌2小时，然后用1NHCl酸化至pH＝1。将该混合物用EtOAc(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例35(20mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,1H),7.39-7.24(m,2H),5.21-5.02(m,1H),5.00-4.94(m,1H),4.56(dd,1H),4.35-4.04(m,3H),3.92-3.81(m,1H),3.81-3.56(m,3H),3.60(br dd,1H),3.36(br s,1H),3.43(br s,1H),2.99-2.79(m,1H),2.38-2.23(m,1H),2.10(br s,1H),2.01-1.83(m,2H),1.22(br d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:543。
实施例36
2-[2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基]苯甲酸
标题化合物按照以下流程制备：
步骤1:制备(2-苄基-1,1-二氧代-3H-异噻唑-4-基)三氟甲磺酸酯(化合物36a)
向2-苄基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-酮(化合物I-15d,5g,22mmol)在DCM(100mL)的溶液中加入TEA(4.6mL,33mmol)。将该溶液冷却至-78℃，然后历经5分钟在N2中逐滴加入Tf2O(7.5g,26.6mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后通过加入水(50mL)猝灭。将所得混合物用DCM(500mL)稀释。分离有机层，并用水和1N盐酸洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(PE:EA＝20:1～5:1)，得到化合物36a(2.8g)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36-7.44(m,5H),6.78(s,1H),4.40(s,2H),3.90(s,2H)。
步骤2:制备2-(2-苄基-1,1-二氧代-3H-异噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(化合物36b)
向(2-苄基-1,1-二氧代-3H-异噻唑-4-基)三氟甲磺酸酯(化合物36a,500mg,1.4mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)的溶液中加入2-甲氧基羰基苯基硼酸(252mg,1.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(114mg)和K3PO4(594mg,2.8mmol)。将反应混合物在100℃下在N2中搅拌4小时，然后减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(PE:EA＝10:1～3:1)，得到化合物32b(420mg)，为褐色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:344。
步骤3:制备2-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基)苯甲酸甲酯(化合物36c)
向2-(2-苄基-1,1-二氧代-3H-异噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(化合物36b,100mg,0.29mmol)在甲醇(5mL)的溶液中加入Pd/C(40mg)。将该混合物在60℃在H2(50psi)中搅拌18小时。将该反应以相同规模总共进行两次。将反应混合物合并，并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物经色谱纯化，得到化合物36c(60mg)，为无色油状物。
步骤4:制备2-[2-[(6S)-5-叔丁氧基羰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基]苯甲酸(化合物36d)
向2-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基)苯甲酸甲酯(化合物36c,60mg,0.24mmol)在DMSO(2mL)的溶液中加入CuI(9mg,0.05mmol)、(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(中间体I-1,171mg,0.47mmol)、K3PO4(150mg,0.71mmol)和N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(7mg,0.05mmol)。将该混合物在110℃在N2中搅拌15小时，然后冷却至室温，并经制备型-HPLC纯化，得到化合物36d(30mg)，为黄色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:477。
步骤5:制备2-[2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基]苯甲酸(实施例36)
向2-[2-[(6S)-5-叔丁氧基羰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基]苯甲酸(化合物36d,25mg,0.05mmol)在EtOAc(5mL)的溶液中加入EtOAc/HCl(2mL)。将所得混合物在25℃搅拌2小时，然后减压浓缩，并将残余物溶于DMF(0.5mL)。向所得溶液中加入TEA(55mg,0.55mmol)和N-(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯基酯(中间体I-2,17mg,0.06mmol)。将该混合物在25℃搅拌18小时，然后经制备型-HPLC纯化，得到实施例36(18.4mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.88(d,1H),7.74-7.67(m,2H),7.65-7.56(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.34-7.22(m,2H),5.19-5.09(m,1H),5.01-4.95(m,2H),4.65-4.51(m,1H),4.35-4.23(m,1H),4.20-4.08(m,1H),4.05-3.94(m,1H),3.90-3.72(m,2H),3.66-3.53(m,1H),1.23(dd,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:550。
实施例37：HBV抑制试验
细胞系和培养条件：
HepG2.2.15为稳定转染的含有HBV基因组的细胞系。其通过文献所述公开方法来自肝母细胞癌细胞系Hep G2(美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection),
HB-8065TM)：MA Selles等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987,84,1005－1009。将细胞系保存在达尔伯克改良伊格尔培养基和营养混合物F-12(DMEM/F-12,Gibco目录号：11320-033)中，该培养基补充有10％胎牛血清(Gibco,目录号：10099-141)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(Gibco,目录号：15140-122)和0.3mg/mL G418硫酸盐(Gibco,目录号：10131-027)。
体外抗-HBV活性：
将HepG2.2.15细胞以每孔3×104个细胞的密度接种于96孔板中，培养基为100μLDMEM/F-12，补充有2.5％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素，并在37℃培养过夜。将试验化合物在DMSO中连续半对数稀释，然后在培养介质中稀释100倍。将100μL包含稀释的化合物的培养基加入板中以在每个孔中达到0.5％的DMSO最终浓度。化合物处理5天后，收集培养物的上清液用于进一步试验。
为了进行细胞外HBV DNA的定量PCR检测，培养物上清液通过500μg/mL蛋白酶K(Sigma,目录号：P2308)在50℃下消化处理1小时。在95℃加热灭活酶15分钟后，将样本通过qPCR进行HBV DNA定量。测定HBV复制被抑制达到50％时的有效的化合物浓度(EC50)。
根据本文中所述上述试验测试本发明的实施例，在HepG2.2.15试验中发现其EC50低于1μM，如下表1所示。
表1.本发明化合物在HepG2.2.15试验中的活性
| 实施例编号 | EC<sub>50</sub>(μM) | 实施例编号 | EC<sub>50</sub>(μM) |
| 1 | 0.0046 | 21 | 0.046 |
| 2 | 0.079 | 22 | 0.027 |
| 3 | 0.036 | 23 | 0.052 |
| 4 | 0.006 | 24 | 0.011 |
| 5 | 0.014 | 25 | 0.14 |
| 6 | 0.083 | 26 | 0.13 |
| 7 | 0.0098 | 27 | 0.044 |
| 8 | 0.30 | 28-1 | 0.021 |
| 9 | 0.26 | 28-2 | 0.018 |
| 10 | 0.57 | 29 | 0.32 |
| 11 | 0.11 | 30 | 0.0035 |
| 12 | 0.040 | 31 | 0.0097 |
| 13 | 0.052 | 32-1 | 0.17 |
| 14 | 0.028 | 33-2 | 0.093 |
| 15 | 0.026 | 33-1 | 0.024 |
| 16 | 0.009 | 33-2 | 0.41 |
| 17 | 0.086 | 34 | 0.099 |
| 18 | 0.012 | 35 | 0.0067 |
| 19 | 0.014 | 36 | 0.017 |
| 20 | 0.017 |
Claims (14)
1.式(I)化合物，或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，
其中
R1是二氧代噁噻嗪烷基、二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基、二氧代噻二嗪烷基、二氧代噻二唑烷基、二氧代硫杂氮杂环丁烷基、二氧代噻唑烷基、氧代噻唑烷基或三氧代四氢吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪基，所述二氧代噁噻嗪烷基、二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基、二氧代噻二嗪烷基、二氧代噻二唑烷基、二氧代硫杂氮杂环丁烷基、二氧代噻唑烷基、氧代噻唑烷基和三氧代四氢吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、苄氧基羰基、羧基苯基、羧基吡咯烷基和嘧啶基氧基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是C1-6烷基；
R4是苯并噻唑基、苯基C1-6烷基、苯基、吡啶基、噻吩基或噻吩基C1-6烷基，所述苯并噻唑基、苯基C1-6烷基、苯基、吡啶基、噻吩基和噻吩基C1-6烷基被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：卤素、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
Q是CH或N。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中
R1是
二氧代噁噻嗪烷基；
二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基；
二氧代噻二嗪烷基，所述二氧代噻二嗪烷基是未取代的或被以下基团取代：羟基、C1-6烷基羰基或苄氧基羰基；
二氧代噻二唑烷基，所述二氧代噻二唑烷基是未取代的或被C1-6烷基取代一次或两次；
二氧代硫杂氮杂环丁烷基，所述二氧代硫杂氮杂环丁烷基是未取代的或被C1-6烷基取代；
二氧代噻唑烷基，所述二氧代噻唑烷基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代一次或两次：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基苯基、羧基吡咯烷基和嘧啶基氧基；
氧代噻唑烷基；或
三氧代四氢吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪基；
R2是H；
R3是C1-6烷基；
R4是
苯并噻唑基；
苯基C1-6烷基；
苯基，所述苯基被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：卤素、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
吡啶基，所述吡啶基被卤素或卤代C1-6烷基取代；
噻吩基；或
噻吩基C1-6烷基；
Q是CH或N。
3.如权利要求2所述的式(I)化合物，或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中
R1是二氧代噁噻嗪烷基、二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基、二氧代噻二嗪烷基、羟基二氧代噻二嗪烷基、乙酰基二氧代噻二嗪烷基、苄氧基羰基二氧代噻二嗪烷基、二氧代噻二唑烷基、甲基二氧代噻二唑烷基、二甲基二氧代噻二唑烷基、二氧代硫杂氮杂环丁烷基、甲基二氧代硫杂氮杂环丁烷基、二氧代噻唑烷基、羟基二氧代噻唑烷基、羟基(甲基)二氧代噻唑烷基、甲氧基(甲基)二氧代噻唑烷基、甲基二氧代噻唑烷基、羧基苯基二氧代噻唑烷基、羧基吡咯烷基二氧代噻唑烷基、嘧啶基氧基(甲基)二氧代噻唑烷基、氧代噻唑烷基或1,1-二氧代-3a,4,6,7-四氢-3H-[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪-2-基；
R2是H；
R3是甲基；
R4是苯并噻唑基、苄基、氟苯基、氟氯苯基、氟氰基苯基、氟(甲基)苯基、氟(三氟甲基)苯基、三氟苯基、氯吡啶基、二氟甲基吡啶基、噻吩基或噻吩基甲基；
Q是CH或N。
4.如权利要求2或3所述的化合物，其中Q是CH。
5.如权利要求2所述的化合物，其中R1是二氧代噻唑烷基，所述二氧代噻唑烷基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代一次或两次：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基苯基、羧基吡咯烷基和嘧啶基氧基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R1是二氧代噻唑烷基、羟基二氧代噻唑烷基、羟基(甲基)二氧代噻唑烷基、甲氧基(甲基)二氧代噻唑烷基、甲基二氧代噻唑烷基、羧基苯基二氧代噻唑烷基、羧基吡咯烷基二氧代噻唑烷基、或嘧啶基氧基(甲基)二氧代噻唑烷基。
7.化合物，选自：
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(2-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3-噻吩基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
6S)-N-苄基-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-3a,4,6,7-四氢-3H-[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2,5-噻二嗪烷-5-甲酸苄基酯；
(6S)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(3,3,6-三氧代-4,7,8,8a-四氢-1H-吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(5-乙酰基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二嗪烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-(1-氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(4-羟基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-硫杂氮杂环丁烷-2-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-[(3S)-3,4-二甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(3,3-二氧代-1,3,4-噁噻嗪烷-4-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代硫杂氮杂环丁烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(4-羟基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(4-羟基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(4-羟基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(4-羟基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-4-嘧啶-2-基氧基-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(4-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(4-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(4-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3-噻吩基甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(2S)-1-[2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基]吡咯烷-2-甲酸；和
2-[2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基]苯甲酸。
8.化合物，选自：
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(4-羟基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(3,3-二氧代-1,3,4-噁噻嗪烷-4-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-4-嘧啶-2-基氧基-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(4-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；和
(2S)-1-[2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基]吡咯烷-2-甲酸。
9.如权利要求1-8中任一项所述化合物的制备方法，包括以下任何一个步骤：
(a)式(V)化合物
与酸反应，然后与氨基甲酸苯基酯(VI)反应；
(b)碘化物(IX)
与酸反应，然后与氨基甲酸苯基酯(VI)反应；
其中R2和R3如权利要求1-8中任一项所定义；R5和R6与它们所连接的氮和硫原子一起形成如权利要求1-8中任一项所定义的R1基团；且R4如权利要求1-8中任一项所定义。
10.权利要求1－8中任一项的化合物或其可药用的盐、对映异构体或非对映异构体，用作治疗活性物质。
11.药物组合物，包含权利要求1－8中任一项的化合物和治疗上惰性的载体。
12.权利要求1－8中任一项的化合物在制备用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
13.权利要求1－8中任一项的化合物或其可药用的盐、对映异构体或非对映异构体，用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染。
14.根据权利要求9的方法生产的权利要求1－8中任一项的化合物或其可药用的盐、对映异构体或非对映异构体。
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