JP2022531199A

JP2022531199A - Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のフェニル及びピリジル尿素

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Publication number: JP2022531199A
Application number: JP2021564362A
Authority: JP
Inventors: ボンスマンズザネ; ドナルドアラスタイア; クレンケブルクハルト; ウルバンアンドレアス; シュプリンガーヤスペル
Original assignee: アイクリスゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツングウントコンパニーコマンディトゲゼルシャフト
Priority date: 2019-04-30
Filing date: 2020-04-29
Publication date: 2022-07-06
Also published as: CU20210089A7; WO2020221816A1; SG11202111333UA; KR20220002499A; CL2021002794A1; UY38683A; BR112021021580A2; ECSP21078893A; EP3962912A1; IL287240A; AU2020265390A1; MX2021013086A; CA3138384A1; TW202106685A; US20220227785A1; CN113767102A

Abstract

本発明は、概して、新規の抗ウイルス剤に関する。具体的には、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）によってコードされるタンパク質を阻害するか、又はHBV複製サイクルの機能を阻害することができる化合物、かかる化合物を含む組成物、HBVウイルス複製を阻害するための方法、HBV感染を治療または予防するための方法、並びにかかる化合物を製造するためのプロセス及び中間体に関する。

Description

本発明は、概して、新規の抗ウイルス剤に関する。具体的には、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）によってコードされるタンパク質を阻害するか、又はHBV複製サイクルの機能を阻害することができる化合物、かかる化合物を含む組成物、HBVウイルス複製を阻害するための方法、HBV感染を治療または予防するための方法、並びにかかる化合物を製造するためのプロセスに関する。

慢性HBV感染症は世界全体での大きな健康問題であり、世界人口の5％超が罹患している（世界全体で3億5000万人、アメリカ合衆国では125万人を超える）。HBV予防ワクチンが利用できるにもかかわらず、治療の選択肢が最適ではないことと、開発途上国の大半の地域で新規感染の割合が維持されていることが原因で、慢性HBV感染症の負荷は世界全体における未解決の大きな医学的問題であり続けている。現在の治療法は治癒をもたらさず、しかもわずかに2つのクラスの薬剤に限定されている（インターフェロンアルファと、ウイルスポリメラーゼのヌクレオシド類似体／阻害剤）；薬剤耐性、低い効果、及び寛容問題が、これら薬剤の効果を制限している。

低いHBV治癒率の少なくとも一部は、単一の抗ウイルス剤でウイルス産生の完全な抑制を達成することが難しいという事実と、感染した肝細胞の核の中に共有結合で閉じ込められた環状DNA（cccDNA）の存在と持続性に帰される。しかしHBV DNAを継続的に抑制すると、肝疾患の進行が遅延し、肝細胞癌（HCC）の阻止が助けられる。

HBVに感染した患者にとっての現在の治療のゴールは、血清HBV DNAを低いレベル又は検出不能なレベルに低下させ、最終的には肝硬変とHCCの進展を減らすか阻止することに向けられている。

HBVはヘパダナウイルス科（Hepadnaviridae）のエンベロープ付き部分的二本鎖DNA（dsDNA）ウイルスである。HBVカプシドタンパク質（HBV-CP）は、HBVの複製において重要な役割を果たす。HBV-CPの主要な生物学的機能は、プレゲノムRNAをカプシド化するための構造タンパク質として機能し、未熟なカプシド粒子を形成することである。これらの未熟なカプシド粒子は、細胞質の中でカプシドタンパク質二量体の多数のコピーから自発的に自己集合する。

HBV-CPは、そのC末端リン酸化部位のリン酸化状態の違いを通じてウイルスDNAの合成を調節する。HBV-CPはまた、HBV-CPのC末端領域のアルギニンが豊富なドメインに位置する核局在化シグナルにより、ウイルスが緩めた環状ゲノムの核転移を容易にする可能性がある。

核の中では、HBV-CPは、ウイルスcccDNAミニ染色体の1つの構成要素として、cccDNAミニ染色体が機能する際に構造と調節の役割を果たすことができよう。HBV-CPはまた、小胞体（ER）の中でウイルスの大きなエンベロープタンパク質と相互作用し、肝細胞から完全なウイルス粒子が放出される引き金を引く。

HBV-CPに関連する抗HBV化合物が報告されている。例えばフェニルプロペンアミド誘導体（AT-61及びAT-130と名づけられた化合物（Feld J.他、Antiviral Res. 2007年、第76巻、168ページ）が含まれる）と、Valeant社からのチアゾリジン-4-オンの1つのクラス（WO2006/033995）は、プレゲノムRNA（pgRNA）パッケージングを抑制することが示されている。

F. Hoffmann-La Roche AG社は、HBVを治療するための一連の3-置換テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンを開示している（WO2016/113273、WO2017/198744、WO2018/011162、WO2018/011160、WO2018/011163）。

Shanghai Hengrui Pharma社は、HBVを治療するための一連のヘテロアリールピペラジンを開示している（WO2019/020070）。Shanghai Longwood Biopharmaceuticals社は、HBVに対して活性な一連の二環複素環を開示している（WO2018/202155）。

Zhimeng Biopharma社は、ピラゾール-オキサゾリジノン化合物がHBVに対して活性であることを開示している（WO2017/173999）。

ヘテロアリールジヒドロピリミジン（HAP）は、組織培養に基づくスクリーニングにおいて発見された（Weber他、Antiviral Res. 2002年、第54巻、69ページ）。これらのHAP類似体は、合成アロステリックアクチベータとして作用して異常なカプシド形成を誘導し、HBV-CPの分解へと導くことができる（WO 99/54326、WO 00/58302、WO 01/45712、WO 01/6840）。更なるHAP類似体も記載されている（J. Med. Chem. 2016年、第59巻(16)、7651～7666ページ）。

F. Hoffman-La Roche社からのHAPの1つのサブクラスもHBVに対する活性を示す（WO2014/184328、WO2015/132276、及びWO2016/146598）。Sunshine Lake Pharma社からの同様の1つのサブクラスもHBVに対する活性を示す（WO2015/144093）。更なるHAPもHBVに対する活性を持つことが示されている（WO2013/102655、Bioorg. Med. Chem. 2017年、第25巻(3) 1042～1056ページ）ことに加え、Enanta Therapeutics社からの同様の1つのサブクラスが同様の活性を示す（WO2017/011552）。Medshine Discovery社からのからの更なる1つのサブクラスが同様の活性を示す（WO2017/076286）。更なる1つのサブクラス（Janssen Pharma社）が同様の活性を示す（WO2013/102655）。

ピリダゾンとトリアジノンの1つのサブクラス（F. Hoffman-La Roche社）もHBVに対する活性を示す（WO2016/023877）のは、テトラヒドロピリドピリジンのサブクラスと同様である（WO2016/177655）。Roche社からの三環4-ピリドン-3-カルボン酸誘導体の1つのサブクラスも同様の抗HBV活性を示す（WO2017/013046）。

Novira Therapeutics社（現在はJohnson & Johnson Inc.社の一部）からのスルファモイル-アリールアミドの1つのサブクラスもHBVに対する活性を示す（WO2013/006394、WO2013/096744、WO2014/165128、WO2014/184365、WO2015/109130、WO2016/089990、WO2016/109663、WO2016/109684、WO2016/109689、WO2017/059059）。（やはりNovira Therapeutics社からの）チオエーテル-アリールアミドの同様の1つのサブクラスがHBVに対する活性を示す（WO2016/089990）。それに加え、（やはりNovira Therapeutics社からの）アリール-アゼパンの1つのサブクラスがHBVに対する活性を示す（WO2015/073774）。Enanta Therapeutics社からのアリールアミドの同様の1つのサブクラスがHBVに対する活性を示す（WO2017/015451）。

Janssen Pharma社からのスルファモイル誘導体もHBVに対する活性を示すことが示されている（WO2014/033167、WO2014/033170、WO2017/001655、J. Med. Chem、2018年、第61巻(14) 6247～6260ページ）。

Janssen Pharma社からのグリオキサミド置換ピロールアミド誘導体の1つのサブクラスもHBVに対する活性を持つことが示されている（WO2015/011281）。グリオキサミド置換ピロールアミドの同様の1つのクラス（Gilead Sciences社）も記載されている（WO2018/039531。

Enanta Therapeutics社からのスルファモイル-ヘテロビアリールとオキサリル-ヘテロビアリールの1つのサブクラスもHBVに対する活性を示す（WO2016/161268、WO2016/183266、WO2017/015451、WO2017/136403、及びUS20170253609）。

Assembly Biosciences社からのアニリン-ピリ微塵の1つのサブクラスもHBVに対する活性を示す（WO2015/057945、WO2015/172128）。Assembly Biosciences社からの縮合した三環（ジベンゾ-チアゼピノン、ジベンゾ-ジアゼピノン、ジベンゾ-オキサゼピノン）の1つのサブクラスがHBVに対する活性を示す（WO2015/138895、WO2017/048950）。Assembly Biosciences社からの更なる一連の化合物（WO2016/168619）も抗HBV活性を示す。

一連の環状スルファミドがAssembly Biosciences社によってHBV-CP機能のモジュレータとして記載されている（WO2018/160878）。

Arbutus Biopharma社はHBVの治療のための一連のベンズアミドを開示している（WO2018/052967、WO2018/172852）。CYP3A阻害剤と組み合わされる同様の化合物の組成物と利用も開示されている（WO2019/046287）。

ミズーリ大学由来の一連のチオフェン-2-カルボキサミドが、HBV阻害剤として記載されている(US2019/0092742)。

小分子ビス-ANSが分子「楔」として作用し、正常なカプシド-タンパク質の配置とカプシド形成に干渉することも示された（Zlotnick A他、J. Virol. 2002年、4848ページ）。

HBV直接作用型抗ウイルス剤が遭遇する可能性のある問題は、毒性、変異原性、選択性の欠如、乏しい効果、低い生物学的利用能、低い溶解性、及び合成の難しさである。したがって、HBVの治療、改善、予防のため、これらの欠点の少なくとも1つを克服することのできる可能性のある、又は追加の利点（増大した効力、又は増大した安全ウインドウなど）を持つ可能性のある追加の阻害剤が必要とされている。

HBVに感染した患者にこのような治療剤を単剤療法として投与するか、他のHBV治療法又は補助的療法との組み合わせで投与すると、ウイルス負荷が有意に低下する、予後が改善される、この疾患の進行が少なくなる、及び／又は抗体陽転率が増大するであろう。

それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療に有用な化合物、及びそれらの調製に有用な中間体を提供する。本発明の主題は式Iの化合物であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
Yは、以下からなる群から選択され、

R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂O-R5、及びCH₂-O-C(O)-C6-アリール（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、ハロおよびシアノからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃カルボキシ、ハロ、及びシアノから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-カルボキシフェニル、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R14はH又はFであり、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1であり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式Iの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
Yは、以下からなる群から選択され、

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式Iの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
Yは、以下からなる群から選択され、

R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂O-R5、及びCH₂-O-C(O)-C6-アリール（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、ハロおよびシアノからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃カルボキシ、ハロ、及びシアノから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1であり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である。

R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂O-R5、及びCH₂-O-C(O)-C6-アリール（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、ハロ、及びシアノからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、ハロ、及びシアノから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1であり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である。

R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R14はH又はFであり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式Iの化合物の立体異性体であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
Yは、以下からなる群から選択され、

R7はC1-C4-アルキルであり、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂O-R5、及びCH₂-O-C(O)-C6-アリール（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、ハロ、及びシアノからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、ハロ、及びシアノから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-カルボキシフェニル、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R14はH又はFであり、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1であり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である。

R7はC1-C4-アルキルであり、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂O-R5、及びCH₂-O-C(O)-C6-アリール（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、ハロ、及びシアノからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、ハロ、及びシアノから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1であり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である。

R7はC1-C4-アルキルであり、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R14はH又はFであり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIaの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
mは0又は1である。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IIaの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
mは0又は1である。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式IIaの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
mは0又は1である。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IIaの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIaの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIbの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IIbの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式IIbの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IIbの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIbの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIcの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X¹及びY¹は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IIcの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X¹及びY¹は独立してCH及びNから選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式IIcの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X¹及びY¹は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IIcの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIcの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIdの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X²及びY²は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IIdの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X²及びY²は独立してCH及びNから選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式IIdの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X²及びY²は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIdの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IIdの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIdの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIdの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIaの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂O-R5、及びCH₂-O-C(O)-C6-アリール（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
mは0又は1である。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IIIaの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂O-R5、及びCH₂-O-C(O)-C6-アリール（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
mは0又は1である。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式IIIaの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂O-R5、及びCH₂-O-C(O)-C6-アリール（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
mは0又は1である。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IIIaの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIIaの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IIIbの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式IIIbの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIcの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X³及びY³は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IIIcの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X³及びY³は独立してCH及びNから選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式IIIcの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X³及びY³は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IIIcの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIIcの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIdの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁴及びY⁴は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IIIdの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁴及びY⁴は独立してCH及びNから選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式IIIdの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁴及びY⁴は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIdの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IIIdの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIIdの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIdの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIeの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IIIeの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式IIIeの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIeの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IIIeの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIIeの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIeの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVaの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C4-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びCH₂O-R5（場合により、C1-C4-アルキル、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合により、 OH、ハロゲン、カルボキシ、及びシアノから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R5はH、C1-C4-アルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
mは0又は1である。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IVaの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C4-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びCH₂O-R5（場合により、C1-C4-アルキル、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合により、 OH、ハロゲン、カルボキシ、及びシアノから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R5はH、C1-C4-アルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
mは0又は1である。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式IVaの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C4-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びCH₂O-R5（場合により、C1-C4-アルキル、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合により、 OH、ハロゲン、カルボキシ、及びシアノから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R5はH、C1-C4-アルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
mは0又は1である。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IVaの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IVaの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVbの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IVbの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式IVbの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IVbの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IVbの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVcの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁵及びY⁵は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IVcの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁵及びY⁵は独立してCH及びNから選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式IVcの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁵及びY⁵は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IVcの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IVcの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVdの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁶及びY⁶は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IVdの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁶及びY⁶は独立してCH及びNから選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式IVdの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁶及びY⁶は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVdの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IVdの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IVdの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVdの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVeの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IVeの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式IVeの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVeの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IVeの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IVeの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVeの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vaの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式Vaの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂O-R5、及びCH₂-O-C(O)-C6-アリール（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
mは0又は1である。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式Vaの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂O-R5、及びCH₂-O-C(O)-C6-アリール（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
mは0又は1である。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式Vaの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式Vaの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vbの化合物又はその医薬的に許容される塩である、

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式Vbの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式Vbの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式Vbの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式Vbの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vcの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁷及びY⁷は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式Vcの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁷及びY⁷は独立してCH及びNから選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式Vcの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁷及びY⁷は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式Vcの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式Vcの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vdの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁸及びY⁸は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式Vdの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁸及びY⁸は独立してCH及びNから選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式Vdの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁸及びY⁸は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vdの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式Vdの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式Vdの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vdの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Veの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式Veの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式Veの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Veの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式Veの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式Veの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Veの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIaの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式VIaの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
mは0又は1である。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式VIaの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
mは0又は1である。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式VIaの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式VIaの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIbの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式VIbの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式VIbの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式VIbの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式VIbの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIcの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁹及びY⁹は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式VIcの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁹及びY⁹は独立してCH及びNから選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式VIcの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁹及びY⁹は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式VIcの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式VIcの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIdの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X¹⁰及びY¹⁰は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式VIdの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X¹⁰及びY¹⁰は独立してCH及びNから選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式VIdの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X¹⁰及びY¹⁰は独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIdの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式VIdの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式VIdの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIdの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIIの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
qは0又は1であり、
nは0、1、又は2である。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式VIIの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
qは0又は1であり、
nは0、1、又は2である。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式VIIの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
qは0又は1であり、
nは0、1、又は2である。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIIの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式VIIの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式VIIの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIIの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IXの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R14はH又はFである。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IXの化合物であり、
式中、
1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R14はH又はFである。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式IXの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R14はH又はFである。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IXの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IXの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IXの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IXの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IXbの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IXbの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式IXbの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IXbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IXbの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IXbの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IXbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Xの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式Xの化合物であり、
式中、R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R14はH又はFである。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式Xの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R14はH又はFである。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Xの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式Xの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式Xの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Xの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Xbの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式Xbの化合物であり、
式中、
R1は、フェニル又はピリジル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の主題は式Xbの化合物であり、
式中、
R1は、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるフェニルであり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Xbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式Xbの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式Xbの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Xbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物の用量は、約1mg～約2,500mgである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物において使用される本発明の化合物の用量は、約10,000mg未満、又は約8,000mg未満、又は約6,000mg未満、又は約5,000mg未満、又は約3,000mg未満、又は約2,000mg未満、又は約1,000mg未満、又は約500mg未満、又は約200mg未満、又は約50mg未満である。同様に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第２の化合物（つまり、HBV治療のための別の薬剤）の用量は、約1,000mg未満、又は約800mg未満、又は約600mg未満、又は約500mg未満、又は約400mg未満、又は約300mg未満、又は約200mg未満、又は約100mg未満、又は約50mg未満、又は約40mg未満、又は約30mg未満、又は約25mg未満、又は約20mg未満、又は約15mg未満、又は約10mg未満、又は約5mg未満、又は約2mg未満、又は約1mg未満、又は約0.5mg未満、およびそれらの任意かつ全て又は部分的な加算分を含む。前述のすべての用量は、患者あたりの1日量を指す。

一般に、抗ウイルス剤の有効な１日量は、約0.01～約50mg/kg、又は約約0.01～約30mg/kg体重であると考えられる。必要な用量を、1日を通して適切な間隔で2回、3回、4回、またはそれ以上の回数に分けて少量ずつ投与することが適切な場合もある。かかる少量ずつの用量を単位剤形として製剤化してもよく、例えば、単位剤形あたりの有効成分として約1～約500mg、又は約1～約300mg、又は約1～約100mg、又は約2～約50mg含むものとしてもよい。

本発明の化合物は、それらの構造に応じて、塩、溶媒和物又は水和物として存在してもよい。したがって、本発明は、塩、溶媒和物又は水和物、及びそれらのそれぞれの混合物も包含する。

本発明の化合物は、それらの構造に応じて、互変異性体又は立体異性体の形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在してもよい。したがって、本発明は、互変異性体、エナンチオマー又はジアステレオマー、及びそれらのそれぞれの混合物も包含する。立体異性体的に均一な成分は、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーのそのような混合物から既知の方法で単離することができる。

本発明の主題は、式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、VIa、VIb、VIc、VId、VII、IX、IXb、X、Xbの化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又は前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩又は前記プロドラッグの溶媒和物又は水和物又は前記プロドラッグの前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩を包含する。

本発明の主題は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、VIa、VIb、VIc、VId、VII、IX、IXb、X、Xbの化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又は前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩又は前記プロドラッグの溶媒和物又は水和物又は前記プロドラッグの前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩である。

また、本発明の主題は、式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、VIa、VIb、VIc、VId、VII、IX、IXb、X、Xbの化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又は前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩又は前記プロドラッグの溶媒和物又は水和物又は前記プロドラッグの前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

また、本発明の主題は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するための方法であって、該個人に治療有効量の式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、VIa、VIb、VIc、VId、VII、IX、IXb、X、Xbの化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又は前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩又は前記プロドラッグの溶媒和物又は水和物又は前記プロドラッグの前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩を投与することを含む方法である。

また、本発明の主題は、本発明の化合物を調製する方法である。したがって、本発明の主題は、式VIIIの化合物

(式中、R1はフェニル又はピリジル、場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃シクロプロピル、及び、シアノである）を、

から選択される化合物
（式中、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂O-R5、及びCH₂-O-C(O)-C6-アリール（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、ハロ、及びシアノからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃カルボキシ、ハロ、及びシアノから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-カルボキシフェニル、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R14はH又はFであり、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1である）
式中、R7、R10、R11、R12、m、及びZは上記で定義した通りである）
と反応させることにより本発明に係る式Iの化合物を調製するための方法である。

一実施形態では、本発明に係る式Iの化合物の調製のための方法は、式VIIIの化合物

(式中、
R1はフェニル又はピリジル、optionally substituted once, twice or thrice with H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換されるである）を、

から選択される化合物
(式中、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂O-R5、及びCH₂-O-C(O)-C6-アリール（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、ハロ、及びシアノからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃カルボキシ、ハロ、及びシアノから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1である）
と反応させることにより本発明に係る式Iの化合物を調製するための方法である。

定義
以下に、本発明を記述するのに用いられるさまざまな用語の定義を列挙する。これらの定義は、本明細書と請求項の全体を通じて用いられている用語に適用されるが、特定の場合に、個別の、又はより大きな群の一部としての制限がある場合は別である。

特に断わらない限り、本明細書で用いられているあらゆる科学技術用語は、一般に、本発明が属する分野の当業者が共通して理解するのと同じ意味を持つ。一般に、本明細書で用いられている命名法と、細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験室の手続きは、本分野で周知かつ共通に利用されているものである。

本明細書では、「1つの」という品詞は、物品の文法的対象が1つ、又は1つを超える（すなわち少なくとも1つである）ことを意味する。例えば「1つのエレメント」は、1つのエレメント、又は1つを超えるエレメントを意味する。更に、「含んでいる」のほか、他の形態、「含む」、「含まれる」などの用語は、限定的ではない。

本明細書では、「カプシド組み立てモジュレータ」という用語は、正常なカプシドの組み立て（例えば成熟している間）又は正常なカプシドの分解（例えば感染力のある間）を中断させる、又は加速する、又は抑制する、又は邪魔する、又は遅延させる、又は低下させる、又は改変するか、カプシドの安定性を乱し、そのことによって異常なカプシドの形態又は異常なカプシドの機能を誘導する化合物を意味する。一実施形態では、カプシド組み立てモジュレータはカプシドの組み立て又は分解を加速し、そのことによって異常なカプシドの形態を誘導する。別の一実施形態では、カプシド組み立てモジュレータは、上記の主要なカプシド組み立てタンパク質（HBV-CP）と相互作用する（例えば活性な部位に結合する、アロステリック部位に結合する、及び／又は折り畳みを隠すなどする）ことにより、カプシドの組み立て又は分解を中断させる。更に別の一実施形態では、カプシド組み立てモジュレータは、HBV-CPの構造又は機能の擾乱を引き起こす（例えば組み立て、分解、基質への結合、適切な立体配座への折り畳みなどに関するHBV-CPの能力の擾乱であり、それは、ウイルスの感染性を減弱させる、及び／又はウイルスにとって致死的である）。

本明細書では、「治療」又は「治療している」という用語は、HBV感染症、HBV感染症の症状、又はHBV感染症が進展する可能性を治癒させる、癒す、軽減する、緩和する、変化させる、除去する、改善する、向上させる、又はこれらに影響を与えることを目的として、患者に治療剤、すなわち本発明の化合物を（単独で、又は別の医薬剤と組み合わせて）適用又は投与すること、又は（例えば診断又は生体外適用のため）HBV感染症、HBV感染症の症状を持つ、又はHBV感染症が進展する可能性のある患者から単離された組織又は細胞系に治療剤を適用又は投与することと定義される。このような治療は、ゲノム薬理学の分野から得られた知識に基づいて特別に適応させる、又は改変することができる。

本明細書では、「予防する」又は「予防」という用語は、障害又は疾患の進行がないこと（どちらも起こらなかった場合）、又は障害又は疾患の更なる進行がないこと（その障害又は疾患がすでに進行していた場合）を意味する。個体がその障害又は疾患に付随する症状のいくつか又はすべてを予防する能力も考慮される。

本明細書では、「患者」、「個体」、又は「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を意味する。非ヒト哺乳動物に含まれるのは、例えば家畜とペット、ヒツジ、ウシ、ブタ、ネコ、及びマウスという哺乳動物である。患者、対象、又は個体はヒトであることが好ましい。

本明細書では、「有効量」、「医薬として有効な量」、及び「治療有効量」という用語は、ある薬剤が、非毒性だが、望む生物学的結果を提供するのに十分な量を意味する。その結果は、ある疾患の徴候、症状、又は原因の低減及び／又は緩和、又は生体系の他の望ましい任意の変化である可能性がある。任意の個々のケースにおける治療に適した量は、当業者が定型的な実験を利用して決定することができる。

本明細書では、「医薬的に許容される」という表現は、化合物の生物活性又は特性を損なわず、しかも比較的非毒性である材料（担体又は希釈剤など）を意味する。すなわちその材料は、望まない生物学的効果を生じさせることなしに、又はその材料が含まれている組成物の成分のいずれとも有害なやり方で相互作用することなしに、個体に投与することができる。

本明細書では、「医薬的に許容される塩」という用語は、開示されている化合物の誘導体を意味し、ここでは親化合物が、既存の酸部分又は塩基部分からその塩形態への変換によって改変される。医薬的に許容される塩の非限定的な例に含まれるのは、塩基性残基（アミンなど）の無機酸塩又は有機酸塩；酸性残基（カルボン酸など）のアルカリ塩又は有機塩などである。医薬的に許容される本発明の塩に含まれるのは、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩である。医薬的に許容される本発明の塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、水の中で、又は有機溶媒の中で、又はこれら2つの混合物の中で、これら化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を化学量論的量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。一般に、非水性媒体であるエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどが好ましい。適切な塩のリストは、『Remington's Pharmaceutical Sciences』、第17版Mack Publishing Company社、イーストン、ペンシルヴェニア州、1985年 1418ページと、Journal of Pharmaceutical Science、第66巻、2ページ（1977年）に見いだされる（それぞれの全体が、参照によって本明細書に組み込まれている）。本発明による化合物の医薬的に許容される塩に含まれるのは酸添加塩であり、その非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩である。本発明による化合物の医薬的に許容される塩には、一般的な塩基の塩も含まれ、その非限定的な例は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩とカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩とマグネシウム塩）、及びアンモニア又は1～16個の炭素原子を持つ有機アミンに由来するアンモニウム塩（例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジクロロへキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びN-メチルピペリジン）である。

本明細書では、「溶媒和物」という用語は、溶媒分子と配位することによって固体状態又は液体状態の複合体を形成する化合物を意味する。適切な溶媒の非限定的な例に含まれるのは、メタノール、エタノール、酢酸、及び水である。水和物は溶媒和物の特殊な形態であり、その中では水との配位結合が起こる。

本明細書では、「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、本発明において有用な少なくとも1つの化合物と、医薬的に許容される担体との混合物を意味する。医薬組成物は、その化合物を患者又は対象に投与するのを容易にする。ある化合物を投与する多数の技術が本分野には存在しており、その非限定的な例に含まれるのは、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、直腸投与、非経口投与、眼投与、肺投与、及び局所投与である。

本明細書では、「医薬的に許容される担体」という用語は、医薬的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する（例えば、本発明において有用な化合物を患者の体内で、又は患者に運搬又は輸送し、その化合物がその意図する機能を発揮できるようにすることに関与する液体又は固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又は封止材料）。典型的には、このような構成物は、身体の1つの臓器又は一部から身体の別の1つの臓器又は一部へと運搬又は輸送される。それぞれの担体は、製剤（本発明で用いる化合物が含まれる）の他の成分と適合していて、しかも患者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。医薬的に許容される担体として使用できる材料のいくつかの例に含まれるのは、糖類（ラクトース、グルコース、及びスクロースなど）；デンプン（コーンスターチ、ジャガイモのデンプンなど）；セルロースとその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなど）；粉末にされたトラガカントゴム；麦芽、ゼラチン、タルク；賦形剤（カカオバター及び座薬用蝋など）；油脂（ピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールなど）；ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど）；表面活性剤；アルギン酸；発熱材料を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝溶液、及び医薬製剤で使用される他の非毒性の適合物質である。

本明細書では、「医薬的に許容される担体」という用語に、本発明で有用な化合物の活性と適合していて、しかも患者にとって生理学的に許容可能なコーティング、抗菌剤と抗真菌剤、及び吸収遅延剤などのすべても含まれる。補助活性化合物も組成物の中に組み込むことができる。「医薬的に許容される担体」には更に、本発明において有用な化合物の医薬的に許容される塩を含めることができる。本発明の実施に用いられる医薬組成物に含めることのできる他の追加成分が本分野で知られており、例えば『Remington's Pharmaceutical Sciences』（Genaro編、Mack Publishing Company社、イーストン、ペンシルヴェニア州、1985年）に記載されている（参照によって本明細書に組み込まれている）。

本明細書では、「置換された」又は「置換」という用語は、1個の原子又は一群の原子が水素と置き換わり、置換基として別の基に結合していることを意味する。

本明細書では、「含んでいる」という用語は、「からなる」というオプションも包含する。

本明細書では、単独での、又は別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、特に断わらない限り、指定された数の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味し（すなわちC1-C6-アルキルは、1～6個の炭素原子を意味する）、直鎖と分岐鎖を含んでいる。例に含まれるのは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルである。それに加え、単独での、又は別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、C3-C5-炭素環で置換されたC1-C3直鎖炭化水素も意味することができる。例に含まれるのは、(シクロプロピル)メチル、(シクロブチル)メチル、及び(シクロペンチル)メチルである。疑問を回避するため、2つのアルキル部分が1つの基の中に存在する場合には、それらアルキル部分は同じでも異なっていてもよい。

本明細書では、「アルケニル」という用語は、少なくとも2個の炭素原子とE立体化学又はZ立体化学の少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する炭化水素部分に由来する 1価の基を表わす。二重結合は、別の基への結合点であってもなくてもよい。アルケニル基（例えばC2-C8-アルケニル）の非限定的な例に含まれるのは、例えばエテニル、プロペニル、プロプ-1-エン-2-イル、ブテニル、メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニル、及びオクテニルである。疑問を回避するため、2つのアルケニル部分が1つの基の中に存在する場合には、それらアルキル部分は同じでも異なっていてもよい。

本明細書では、「C2-C6-アルキニル基又は部分は、2～6個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖のアルキニル基又は部分（例えば2～4個の炭素原子を含有するC2-C4アルキニル基又は部分）である。代表的なアルキニル基に含まれるのは、-C≡CH又はCH₂-C≡Cのほか、1-ブチニルと2-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、及び5-ヘキシニルである。疑問を回避するため、2つのアルキニル部分が1つの基の中に存在する場合には、それらは同じでも異なっていてもよい。

本明細書では、単独での、又は別の置換基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、特に断わらない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。疑問を回避するため、2つのハロ部分が1つの基の中に存在する場合には、それらは同じでも異なっていてもよい。

本明細書では、C1-C6-アルコキシ基又はC2-C6-アルケニルオキシ基は、典型的には、それぞれ、酸素原子に結合している前記C1-C6-アルキル（例えばC1-C4アルキル）基又は前記C2-C6-アルケニル（例えばC2-C4アルケニル）基である。

本明細書では、単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、特に断わらない限り、1つ以上の環（典型的には1つ、2つ、又は3つの環）を含有する炭素環芳香族系を意味する（このような環は、ビフェニルのようにまとめて懸垂状態で結合しているか、ナフタレンのように融合されていることが可能である）。アリール基の例に含まれるのは、フェニル、アントラシル、及びナフチルである。好ましい例は、フェニル（例えばC6-アリール）とビフェニル（例えばC12-アリール）である。いくつかの実施形態では、アリール基は6～16個の炭素原子を持つ。いくつかの実施形態では、アリール基は6～12個の炭素原子を持つ（例えばC6-C12-アリール）。いくつかの実施形態では、アリール基は6個の炭素原子を持つ（例えばC6-アリール）。

本明細書では、「ヘテロアリール」と「複素芳香族」という用語は、1つ以上の環（典型的には1つ、2つ、又は3つの環）を含有していて芳香族の特徴を持つ複素環を意味する。ヘテロアリール置換基は、炭素原子の数によって定義することができる。例えばCl-C9-ヘテロアリールは、ヘテロアリール基の中に含まれる炭素原子の数を示しており、そこにヘテロ原子の数は含まれない。例えばC1-C9-ヘテロアリールは、追加の1～4個のヘテロ原子を含むことになろう。多環ヘテロアリールは、一部が飽和した1つ以上の環を含むことができる。ヘテロアリールの非限定的な例に含まれるのは、

である。

ヘテロアリール基の追加の非限定的な例に含まれるのは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（例えば2-ピリミジニルと4-ピリミジニルが含まれる）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（例えば2-ピロリルが含まれる）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（例えば3-ピラゾリルと5-ピラゾリルが含まれる）、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、l,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、及び1,3,4-オキサジアゾリルである。多環の複素環とヘテロアリールの非限定的な例に含まれるのは、インドリル（3-、4-、5-、6-、及び7-インドリルが含まれる）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（例えば1-イソキノリルと5-イソキノリルが含まれる）、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（例えば2-キノキサリニルと5-キノキサリニルが含まれる）、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル（例えば3-、4-、5-、6-、及び7-ベンゾフリルが含まれる）、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチエニル（例えば3-、4-、5-、6-、及び7-ベンゾチエニルが含まれる）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（例えば2-ベンゾチアゾリルと5-ベンゾチアゾリルが含まれる）、プリニル、ベンズイミダゾリル（例えば2-ベンズイミダゾリルが含まれる）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジニルである。

本明細書では、「ハロアルキル」という用語は、典型的には、前記のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、又はアルケノキシ基であり、それぞれ、任意の1個以上の炭素原子が、上に定義した1個以上の前記ハロ原子で置換されている。ハロアルキルには、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル基が包含される。「ハロアルキル」という用語の非限定的な例に含まれるのは、フルオロメチル、1-フルオロエチル、ジフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシである。

本明細書では、C1-C6-ヒドロキシアルキル基は、1個以上のヒドロキシ基で置換された前記C1-C6アルキル基である。典型的には、それは、1個、2個、又は3個のヒドロキシ基で置換される。それは、単一のヒドロキシ基によって置換されることが好ましい。

本明細書では、C1-C6-アミノアルキル基は、1個以上のアミノ基で置換された前記C1-C6アルキル基である。典型的には、それは、1個、2個、又は3個のアミノ基で置換される。それは、単一のアミノ基で置換されることが好ましい。

本明細書では、C1-C4-カルボキシアルキル基は、カルボキシ基で置換された前記C1-C4アルキル基である。

本明細書では、C1-C4-カルボキサミドアルキル基は、置換カルボキサミド基又は非置換のカルボキサミド基で置換された前記C1-C4アルキル基である。

本明細書では、C1-C4-アシルスルホンアミド-アルキル基は、一般式C(=O)NHSO₂CH₃又はC(=O)NHSO₂-c-Prのアシルスルホンアミド基で置換された前記C1-C4アルキル基である。

本明細書では、単独で、又は別の置換基の一部として「カルボキシ」という用語は、特に断わらない限り、式C(=O)OHの基を意味する。

本明細書では、単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる「シアノ」という用語は、特に断わらない限り、炭素原子に三重結合した窒素原子を意味し（-C≡N）、その炭素原子は更に別の原子に結合している。

本明細書では、単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる「ニトロ「という用語は、特に断わらない限り、2個の酸素原子に三重結合した窒素原子を意味し（-NO₂）、その窒素原子は更に別の原子に結合している

本明細書では、単独での、又は別の置換基の一部としての「カルボキシルエステル」という用語は、特に断わらない限り、式C(=O)OXの基（ただしXは、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、及びアリールからなる群から選択される）を意味する。

本明細書では、カルボキシフェニル基はカルボキシ基で置換されたフェニル基である。

本明細書では、カルボキシピリジル基はカルボキシ基で置換されたピリジル基である。

本明細書では、カルボキシピリミジニル基はカルボキシ基で置換されたピリミジニル基である。

本明細書では、カルボキシピラジニル基はカルボキシ基で置換されたピラジニル基である。

本明細書では、カルボキシピリダジニル基はカルボキシ基で置換されたピリダジニル基である。

本明細書では、カルボキシトリアジニル基はカルボキシ基で置換されたトリアジニル基である。

本明細書では、カルボキシオキサゾリル基はカルボキシ基で置換されたオキサゾリル基である。

本明細書では、カルボキシイソキサゾリル基はカルボキシ基で置換されたイソキサゾリル基である。

本明細書では、カルボキシイミダゾリル基はカルボキシ基で置換されたイミダゾリル基である。

本明細書では、カルボキシピラゾリル基はカルボキシ基で置換されたピラゾリル基である。

本明細書では、「ピリジル」、「ピリミジニル」、「ピラジニル」、「ピリダジニル」、「トリアジニル」、「オキサゾリル」、「イソオキサゾリル」、「イミダゾリル」、及び「ピラゾリル」という用語は、単独で、又は1つ以上の他の用語と組み合わせて用いられるとき、特に断わらない限り、これらの位置異性体を包含する。

本明細書では、非置換の前記ピリジルに、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジルが含まれる。置換ピリジルの例に含まれるのは、更なる置換が3位、4位、5位、又は6位に存在できる前記2-ピリジルである。置換ピリジルの更なる例には、更なる置換が2位、4位5位、又は6位に存在できる前記3-ピリジルと、更なる置換が2位、3位、5位、又は6位に存在できる前記4-ピリジルも含まれる。

本明細書では、非置換の前記ピリミジニルに含まれるのは、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、及び5-ピリミジニルである。置換ピリミジニルの例に含まれるのは、更なる置換が4位、5位、又は6位にある前記2-ピリミジニルである。置換ピリミジニルの例には、更なる置換が2位、5位、又は6位にある前記 4-ピリミジニルも含まれる。置換ピリミジニルの例には、更なる置換が2位、4位、又は6位にある前記5-ピリミジニルも含まれる。

本明細書では、1つの非置換の前記ピラジニルは2-ピラジニルである。置換ピラジニルの例に含まれるのは、更なる置換が3位、5位、又は6位にある前記2-ピリミジニルである。

本明細書では、1つの非置換の前記ピリダジニルは3-ピリダジニルである。置換ピラジニルの例に含まれるのは、更なる置換が4位、5位、又は6位にある前記 3-ピリミジニルである。

本明細書では、1つの非置換の前記トリアジニルは2-トリアジニルである。1つの置換トリアジニルは、更なる置換が4位又は6位にある前記2-トリアジニルである。

本明細書では、1つの非置換の前記オキサゾリルに、2-オキサゾリルと4-オキサゾリルが含まれる。1つの置換オキサゾリルは、更なる置換が4位又は5位にある前記2-オキサゾリル、又は更なる置換が2位又は5位にある前記4-オキサゾリルのどちらかである。

本明細書では、1つの非置換の前記イソオキサゾリルに、3-イソオキサゾリルと4-イソオキサゾリルが含まれる。1つの置換イソオキサゾリルは、更なる置換が4位又は5位にある前記3-オキサゾリル、又は更なる置換が3位又は5位にある前記4-オキサゾリルのどちらかである。

本明細書では、1つの非置換の前記イミダゾリルに、2-イミダゾリルと4-イミダゾリルが含まれる。1つの置換イミダゾリルは、更なる置換がN1位、N3位、4位、又は5位にある前記2-イミダゾリル（ただしN1位とN3位の1つだけが置換されていてもよい）、又は更なる置換がN1位、2位、N3位、又は5位にある前記4-イミダゾリル（ただしN1位とN3位の1つだけが置換されていてもよい）のどちらかである。

本明細書では、1つの非置換の前記ピラゾリルに、3-ピラゾリルと4-ピラゾリルが含まれる。置換ピラゾリルは、更なる置換がN1位、N2位、4位、又は5位にある前記3-ピラゾリル（ただしN1位とN2位の1つだけが置換されていてもよい）、又は更なる置換がN1位、N2位、3位、又は5位にある前記4-ピラゾリル（ただしN1位とN2位の1つだけが置換されていてもよい）のどちらかである。

本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、環を形成する原子（すなわち骨格原子）のそれぞれが炭素原子である単環又は多環の非芳香族基を意味する。一実施形態では、シクロアルキル基は飽和しているか、部分的に不飽和である。別の一実施形態では、シクロアルキル基は芳香族環と縮合している。シクロアルキル基には、3～10個の環原子を持つ基（C3-C10-シクロアルキル）、3～8個の環原子を持つ基、（C3-C8-シクロアルキル）、3～7個の環原子を持つ基（C3-C7-シクロアルキル）、及び3～6個の環原子を持つ基（C3-C6-シクロアルキル）が含まれる。シクロアルキル基の代表的な非限定的な例に含まれるのは、以下の部分：

である。

単環シクロアルキルの非限定的な例に含まれるのは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルである。二環シクロアルキルの非限定的な例に含まれるのは、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロペンタレンである。多環シクロアルキルには、アダマンチンとノルボルナンが含まれる。シクロアルキルという用語には「不飽和非芳香族炭素環」又は「非芳香族不飽和炭素環」基が含まれ、その両方とも、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合、又は少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する本明細書で定義されている非芳香族炭素環を意味する。

本明細書では、「ハロ-シクロアルキル」という用語は、典型的には、任意の1個以上の炭素原子が、上に定義した1個以上の前記ハロ原子で置換されている前記シクロアルキルである。ハロ-シクロアルキルには、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、及びポリハロアルキル基が包含される。ハロ-シクロアルキルには、3,3-ジフルオロ-シクロブチル、3-フルオロシクロブチル、2-フルオロシクロブチル、2,2-ジフルオロシクロブチル、及び2,2-ジフルオロシクロプロピルが包含される。

本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」と「ヘテロシクリル」という用語は、1つ以上の環（典型的には1つ、2つ、又は3つの環）を含有する複素脂環で、1～4個の環ヘテロ原子（それぞれ、酸素、硫黄、及び窒素から選択される）を含有するものを意味する。一実施形態では、それぞれのヘテロシクリル基は、その環系の中に3～10個の原子を持つが、前記基の環は、2個の隣り合った酸素原子又は硫黄原子を持たない。一実施形態では、それぞれのヘテロシクリル基は、縮合した二環系を持ち、その環系の中には3～10個の原子があるが、ここでも前記基の環は、2個の隣り合った酸素原子又は硫黄原子を持たない。一実施形態では、それぞれのヘテロシクリル基は、架橋した二環系を持ち、その環系の中には3～10個の原子があるが、ここでも前記基の環は、2個の隣り合った酸素原子又は硫黄原子を持たない。一実施形態では、それぞれのヘテロシクリル基は、スピロ-二環系を持ち、その環系の中には3～10個の原子があるが、ここでも前記基の環は、2個の隣り合った酸素原子又は硫黄原子を持たない。ヘテロシクリル置換基は、代わりに炭素原子の数によって定義することができ、例えばC2-C8-ヘテロシクリルは、複素環基に含まれている炭素原子の数を示し、ヘテロ原子の数は含まれない。例えばC2-C8-ヘテロシクリルは、追加の1～4個のヘテロ原子を含むことになろう。別の一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は芳香族環に縮合される。別の一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基はヘテロアリール環に縮合される。一実施形態では、窒素と硫黄というヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素原子は、場合によっては四級化されていてもよい。複素環系は、特に断わらない限り、安定な構造を提供する任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合させることができる。3員のヘテロシクロアルキル基の一例に含まれるのはアジリジンだが、これに限定されることはない。4員のヘテロシクロアルキル基の非限定的な例に含まれるのは、アゼチジンとベータ-ラクタムである。5員のヘテロシクロアルキル基の非限定的な例に含まれるのは、ピロリジン、オキサリジン、及びチアゾリジンジオンである。6員のヘテロシクロアルキルの非限定的な例に含まれるのは、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、N-アセチルピペラジン、及びN-アセチルモルホリンである。ヘテロシクリル基の他の非限定的な例は、

である。

複素環の例に含まれるのは、単環基、例えばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソランジオキソラン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-l,3-ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドである。「C3-C7-ヘテロシクロアルキル」という用語の非限定的な例に含まれるのは、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、3-オキサビットシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-2-イル、及びアゼチジン-3-イルである。

本明細書では、「芳香族」という用語は、1つ以上の多不飽和環を持つと共に芳香族の特徴を持つ、すなわち（4n＋2）個の非局在化したπ（パイ）電子（ただしnは整数である）を持つ炭素環又は複素環を意味する。

本明細書では、単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」という用語は、特に断わらない限り、カルボニル基を介して連結されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味する。

本明細書では、単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる「カルバモイル」と「置換カルバモイル」と言う用語は、特に断わらない限り、アミノ基に連結されていて、場合によっては水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで一置換又は二置換のカルボニル基を意味する。いくつかの実施形態では、窒素置換基が接続されて上に定義されているヘテロシクリル環を形成することになる。

「プロドラッグ」という用語は、患者に投与されたとき、活性な薬剤になる前に代謝プロセスによる化学的変換を受けねばならない化合物である薬の前駆体を意味する。式I の化合物の代表的なプロドラッグはエステルとアミドであり、好ましくは脂肪酸エステルのアルキルエステルである。プロドラッグ製剤は、ここでは、酵素、代謝、又は他の任意のやり方による単純な変換（加水分解、酸化、又は還元が含まれる）で形成されるあらゆる物質を含む。適切なプロドラッグは、酵素によって切断可能なリンカー（例えばカルバミン酸塩、リン酸塩、N-グリコシド、又はジスルフィド基）を介して溶解改善物質（例えばテトラエチレングリコール、糖類、ギ酸、又はグルクロン酸など）に結合した例えば一般式Iの物質を含有する。本発明の化合物のこのようなプロドラッグは患者に適用することができ、このプロドラッグを一般式Iの物質に変換して望む薬理学的効果を得ることができる。

以下の実施例を参照して本発明をこれから説明する。これらの実施例は説明だけを目的として提示されており、本発明がこれらの実施例に限定されることはなく、本発明はむしろ、本明細書に提示されている教示の結果として明らかになるあらゆるバリエーションを包含する。

好ましい実施形態では、式Iの化合物はスキーム1に示すように調製できる。

スキーム1に示される一般構造1の化合物は、文献（WO2016/109663）で知られている方法、例えば、アミンによってアミノ化され、式Iの化合物が得られる。

好ましい実施形態では、式IIaの化合物はスキーム2に示すように調製できる。

スキーム2に示される化合物2は、文献（WO2016/109663）で知られている方法、例えば、イソシアネートまたはフェニルカルバメートによってアシル化され、式IIaの化合物が得られる。

更なる実施形態では、式IIbの化合物は下記スキーム3に示すように調製できる。

スキーム3に示される化合物3は、文献（WO2016/109663）で知られている方法、例えば、イソシアネートまたはフェニルカルバメートによってアシル化され、式IIbの化合物が得られる。

更なる実施形態では、式IIcの化合物は下記スキーム4に示すように調製できる。

スキーム4に示される化合物4は、文献（WO2016/109663）で知られている方法、例えば、イソシアネートまたはフェニルカルバメートによってアシル化され、一般構造5の化合物が得られる。次に、エステル（メチルとして図示されるがこれに限定されない）が、ステップ２で、例えば、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解されて、式IIcの化合物が得られる。

更なる実施形態では、式IIdの化合物は下記スキーム5に示すように調製できる。

スキーム5に示される化合物6は、文献（WO2016/109663）で知られている方法、例えば、イソシアネートまたはフェニルカルバメートによってアシル化され、一般構造7の化合物が得られる。次に、エステル（メチルとして図示されるがこれに限定されない）が、ステップ２で、例えば、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解されて、式IIdの化合物が得られる。

更なる実施形態では、式IIaの化合物は下記スキーム6に示すように調製できる。

スキーム6に示される、メチルエステルとして図示されるがこれに限定されない化合物15は、文献（WO2016/109663）で知られている方法、例えば、イソシアネートまたはフェニルカルバメートによってアシル化され、一般構造16の化合物が得られる。次に、エステル（メチルとして図示されるがこれに限定されない）が、ステップ２で、例えば、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解されて一般構造17の化合物が得られる。17のカルボン酸は、文献（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）で知られている方法、例えば、HATUを用いてアミド化され、式IIaの化合物が得られる。

当業者は、スキーム２～６に示されるものと同様の方法が、式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、VIa、VIb、VIc,及びVIdの化合物の合成に適していることを理解するであろう。

更なる実施形態では、式VIIの化合物は下記スキーム7に示すように調製できる。

スキーム7に記載されている化合物18は、工程1において、文献で知られている方法（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）で、例えばHATUを用いて、アミド化され、一般構造19の化合物になる。その後、3つの保護基のうちの2つ（BocとSEMとして図示されているがそれらに限定されない）は、工程2において、例えばHClを含むメタノールを用いて除去され、一般構造20の化合物になる。その後アミン基は、工程3において、理想的にはアルコール保護基（ベンゾイルとして図示されているがそれに限定されない）と直交する保護基（例えばBoc基）を用いて再び保護され、一般構造21の化合物が得られる。アルコール保護基（ベンゾイルとして図示されているがそれに限定されない）を例えば水酸化ナトリウムを用いて除去すると、一般構造22の化合物が得られる。工程5において、アルコールとピラゾールNHの光延反応（WO2005/120516）により一般構造23の化合物が得られ、それがその後例えばHClを用いて保護（Bocとして図示されているがそれに限定されない）を外されると、一般構造24の化合物が得られる。その後24のアミン基は、文献（WO2016/109663）で知られている方法、例えば、イソシアネートまたはフェニルカルバメートによってアシル化され、式VIIの化合物が得られる。

以下の実施例は、本発明のいくつかの具体的な化合物の調製と特性を示している。

以下の略号を使用する：
A - DNA核酸塩基アデニン
ACN - アセトニトリル
Ar - アルゴン
BODIPY-FL - 4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン-3-プロピオン酸（蛍光染料）
Boc - t-ブトキシカルボニル
BnOH - ベンジルアルコール
n-BuLi - n-ブチルリチウム
t-BuLi - t-ブチルリチウム
C - DNA核酸塩基シトシン
CC₅₀ - 半数毒性濃度
CO₂ - 二酸化炭素
CuCN - シアン化銅(I)
DABCO - 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCE - ジクロロエタン
DCM - ジクロロメタン
デス・マーチンペリオジナン - 1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンジオドキソール-3(1H)-オン
DIPEA - ジイソプロピルエチルジイソプロピルエチルアミン
DIPE - ジ-イソプロピルエーテル
DMAP - 4-ジメチルアミノピリジン
DMF - N,N-ジメチルホルムアミド
DMP -デス・マーチンペリオジナン
DMSO - ジメチルスルホキシド
DNA - デオキシリボ核酸
DPPA - ジフェニルホスホリルアジド
DTT - ジチオトレイトール
EC₅₀ -半数有効濃度
EDCI - N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
Et₂O - ジエチルエーテル
EtOAc - 酢酸エチル
EtOH - エタノール
FL- -フルオロセインで標識された5'末端
NEt₃ - トリエチルアミン
ELS - 蒸発光散乱
g - グラム
G - DNA核酸塩基グアニン
HBV - B型肝炎ウイルス
HATU - 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HCl - 塩酸
HEPES - 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HOAt - 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt - 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC - 高性能液体クロマトグラフィ
IC₅₀ -半数阻害濃度
LC640- -蛍光染料LightCycler（登録商標）Red 640を用いた3'末端修飾
LC/MS - 液体クロマトグラフィ／質量分析
LiAlH₄ - 水素化アルミニウムリチウム
LiOH - 水酸化リチウム
Me - メチル
MeOH - メタノール
MeCN - アセトニトリル
MgSO₄ - 硫酸マグネシウム
mg - ミリグラム
min - 分
mol - モル
mmol - ミリモル
mL - ミリリットル
MTBE - メチルt-ブチルエーテル
N₂ - 窒素
Na₂CO₃ - 炭酸ナトリウム
NaHCO₃ -炭酸水素ナトリウム
Na₂SO₄ - 硫酸ナトリウム
NdeI - 制限酵素認識CATATG部位
NEt₃ - トリエチルアミン
NaH - 水素化ナトリウム
NaOH - 水酸化ナトリウム
NH₃ - アンモニア
NH₄Cl - 塩化アンモニウム
NMR - 核磁気共鳴
PAGE - ポリアクリルアミドゲル電気泳動
PCR - ポリメラーゼ連鎖反応
qPCR - 定量PCR
Pd/C - 炭素上のパラジウム
-PH - 3'末端リン酸塩修飾
pTSA - 4-トルエン-スルホン酸
Rt - 保持時間
室温 - 室温
sat. - 飽和水溶液
SDS - ドデシル硫酸ナトリウム
SI - 選択指数 (= CC₅₀/ EC₅₀)
STAB -トリアセトキシホウ水素ナトリウム
T - DNA核酸塩基チミン
TBAF - テトラブチルフッ化アンモニウム
TEA - トリエチルアミン
TFA - トリフルオロ酢酸
THF - テトラヒドロフラン
TLC - 薄層クロマトグラフィ
Tris - トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン
XhoI - 制限酵素認識CTCGAG部位

化合物の同定 - NMR
多数の化合物について、NMRスペクトルを、プロトンについては400 MHzで、炭素については100 MHzで作動する5 mmリバース三重共鳴プローブヘッドを備えたBruker DPX400分光器を用いて、又はプロトンについては500 MHzで、炭素については125 MHzで作動する5 mmリバース三重共鳴プローブヘッドを備えたBruker DRX500分光器を用いて記録した。重水素化溶媒は、クロロホルム-d（重水素化クロロホルム、CDCl₃）又はd6-DMSO（重水素化DMSO, d6-ジメチルスルホキシド）であった。化学シフトは、内部標準として使用したテトラメチルシラン（TMS）に対する百万分率（ppm）で報告する。

化合物の同定 - HPLC/MS
多数の化合物について、LC-MSスペクトルを以下の分析方法を利用して記録した。

方法A
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、3.5ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、25℃
溶離液A - 95％のアセトニトリル＋5％の10 mM炭酸アンモニウムを含む水（pH 9）
溶離液B - 10 mM炭酸アンモニウムを含む水（pH 9）
線形勾配t＝0分5％A、t＝3.5分98％A。t＝6分98％A

方法A2
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、3.5ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、25℃
溶離液A - 95％のアセトニトリル＋5％の10 mM炭酸アンモニウムを含む水（pH 9）
溶離液B - 10 mM炭酸アンモニウムを含む水（pH 9）
線形勾配t＝0分5％A、t＝4.5分98％A。t＝6分98％A

方法B
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、3.5ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、35℃
溶離液A - 0.1％のギ酸を含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のギ酸を含む水
線形勾配t＝0分5％A、t＝3.5分98％A。t＝6分98％A

方法B2
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、3.5ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、40℃
溶離液A - 0.1％のギ酸を含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のギ酸を含む水
線形勾配t＝0分5％A、t＝4.5分98％A。t＝6分98％A

方法C
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、3.5ミクロン）
流速- 1 mL/分、35℃
溶離液A - 0.1％のギ酸を含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のギ酸を含む水
線形勾配t＝0分5％A、t＝1.6分98％A。t＝3分98％A

方法D
カラム - Phenomenex Gemini NX C18（50×2.0 mm、3.0ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、35℃
溶離液A - 95％のアセトニトリル＋5％の10mM重炭酸アンモニウムを含む水
溶離液B - 10 mM重炭酸アンモニウムを含む水 pH＝9.0
線形勾配t＝0分5％A、t＝3.5分98％A。t＝6分98％A

方法E
カラム - Phenomenex Gemini NX C18（50×2.0mm、3.0ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、25℃
溶離液A - 95％のアセトニトリル＋5％の10 mM重炭酸アンモニウムを含む水
溶離液B - 10 mM重炭酸アンモニウムを含む水（pH 9）
線形勾配t＝0分5％A、t＝3.5分30％A。t＝7分98％A、t＝10分98％A

方法F
カラム - Waters XSelect HSS C18（150×4.6mm、3.5ミクロン）
流速- 1.0 mL/分、25℃
溶離液A - 0.1％のTFAを含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のTFAを含む水
線形勾配t＝0分2％A、t＝1分2％A、t＝15分60％A、t＝20分60％A

方法G
カラム - Zorbax SB-C18 1.8μm 4.6×15 mm Rapid Re溶液カートリッジ（PN 821975-932）
流速- 3 mL/分
溶離液A - 0.1％のギ酸を含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のギ酸を含む水
線形勾配t＝0分0％A、t＝1.8分100％A

方法H
カラム - Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、2.5ミクロン）
流速 - 0.6 mL/分
溶離液A - 0.1％のギ酸を含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のギ酸を含む水
線形勾配t＝0分5％A、t＝2.0分98％A、t＝2.7分98％A

方法J
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、2.5ミクロン）
流速- 0.6 mL/分
溶離液A - 100％のアセトニトリル
溶離液B - 10 mM重炭酸アンモニウムを含む水（pH 7.9）
線形勾配t＝0分 5％A、t＝2.0分 98％A、t＝2.7分 98％A

5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-6-メチル-1-｛[(2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸の調製

工程A：6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（50.0 g、326.51 mmol）を三塩化ホスホリル（500.0 g、3.26 mol）の中に懸濁させ、95℃で16時間撹拌した。冷やした後、過剰なオキシ塩化リンを真空中での蒸留によって除去し、得られた残留物をトルエン（2×250 mL）と共に蒸発させると、5-(カルボキシ)-4-クロロ-2-メチルピリジン-1-イウムクロリドが得られた（73.3 g、95.0％の純度、307.46 mmol、94.2％の収率）。

工程B：5-(カルボキシ)-4-クロロ-2-メチルピリジン-1-イウムクロリド（73.3 g、323.64 mmol）をTHF（500 mL）に溶かし、MeOH（500 mL）を100℃で滴下した。この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を濃縮すると残留物が得られ、それをCH₂Cl₂（700 mL）に溶かし、NaHCO₃の飽和溶液で洗浄した。1つにまとめた有機抽出液を真空中で濃縮するとオレンジ色の油が得られ、それをカラムクロマトグラフィ（MTBE-ヘキサン 2：1）（Rf＝0.8）によって精製すると、4-クロロ-6-メチルピリジン-3-カルボン酸メチルが黄色の油として得られ（57.7 g、98.0％の純度、304.65ミリモル、94.1％の収率）、それを放置して結晶化させると黄色の固体が得られた。

工程C：水素化アルミニウムリチウム（6 g）をTHF（500 mL）に懸濁させて冷却した（-25℃）懸濁液に、4-クロロ-6-メチルニコチン酸メチル（33.0 g、177.79 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶かした溶液を滴下した。この混合物を0℃で1.5時間撹拌した。水（50 mLのTHFの中に6 mL）、水酸化ナトリウムの15％水溶液（6 mL）、及び水（18 mL）を反応混合物に連続的に滴下した。この混合物を室温で30分間撹拌し、濾過し、フィルタケークをTHF（2×200 mL）で洗浄した。濾液を濃縮すると、標題の化合物 (4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)メタノールが黄色の固体として得られ（26.3 g、95.0％の純度、158.54 mmol、89.2％の収率）、それを更に精製せずに使用した。

工程D：(4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)メタノール（26.3 g、166.88 mmol）をDCM（777 mL）に溶かした溶液に、1,1,1-トリス(アセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンジオドキソール-3(1H)-オン（81.4 g、191.92 mmol）を少量に分けて添加し、水／氷冷浴を用いて温度を5℃未満に維持した。（1H NMRによってモニタする）反応が完了した後、その混合物を、炭酸水素ナトリウム（16.12 g、191.91 mmol）とNa₂S₂O₃の水溶液を攪拌している中に注ぎ、有機相が透明になるまで撹拌した（約2時間）。相を分離し、水相をDCM（3×300 mL）で抽出し、1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、4-クロロ-6-メチルピリジン-3-カルバルデヒドが得られ（21.0 g、90.0％の純度、121.48 mmol、72.8％の収率）、それを更に精製せずに次の工程で使用した。

工程E：4-クロロ-6-メチルピリジン-3-カルバルデヒド（17.0 g、109.27 mmol）（1当量）をエチレングリコールジメチルエータル（300 mL）と1,4-ジオキサン（300ml）の中に懸濁させた懸濁液に、ヒドラジン水和物（191.45 g、3.82 mol）（98パーセント）（35.00当量）を添加した。この混合物を96時間還流させた（¹H NMR分析）。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。水（200 mL）を残留物に添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。生成物を濾過によって回収し、水（100 mL）で洗浄した後、乾燥させると、6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが黄色の固体として得られた（3.42 g、98.0％の純度、25.17 mmol、23％の収率）。

工程F：6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン（1.91 g、14.34 mmol）（1.00当量）、ヨウ素（7.28 g、28.69 mmol）（2.00当量）、及び水酸化カリウム（2.9 g、51.63 mmol）（3.60当量）をDMF（40 mL）に懸濁させた懸濁液を室温で12時間攪拌した。飽和Na₂S₂O₃水溶液を添加することによって反応を停止させ、酢酸エチル（3×200 mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが黄色の固体として得られた（3.1 g、98.0％の純度、11.73 mmol、81.8％の収率）。

工程G：3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン（5.05 g、19.49 mmol）、トリエチルアミン（2.37 g、23.39 mmol、3.26 ml）、及びPd(dppf)Cl₂（3モル％）をエタノール（96％、200ml）に溶かした。この反応混合物を高圧容器の中で40気圧のCO にて18時間にわたって120℃に加熱した。その後この混合物を濃縮し、得られた残留物に水（100ml）を添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、生成物を濾過によって回収した。その固体を水（100 mL）で洗浄した後、乾燥させると、6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルがオレンジ色の固体として得られた（2.7 g、95.0％の純度、12.5ミリモル、64.1％の収率）。

工程H：6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（620.23 mg、3.02 mmol）とジカルボン酸ジ-t-ブチル（692.6 mg、3.17 mmol）をメタノール（133 mL）（＋5滴のEt₃N）に懸濁させた懸濁液に炭素上の20％Pd(OH)₂を添加した。この混合物をオートクレーブの中で40バールにて水素化した後、室温で18時間攪拌した。この反応混合物をシリカ製の薄いパッドを通過させて濾過し、このパッドをCH₃OH（30 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、6-メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチルが油として得られた（888.89 mg、98.0％の純度、2.82 mmol、93.2％の収率）。

工程I：6-メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル3-エチル（1.1 g、3.56 mmol）（1当量）をTHF（75ml）に溶かして冷却した（0℃）溶液に水素化ナトリウム（60％、1.33当量）を少量ずつ添加した。この混合物を室温で0.5時間攪拌した。[2-(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン（788.36 mg、4.73 mmol）を滴下し、この混合物を室温で更に16時間攪拌した。この混合物を水でクエンチし、EtOAc（3×30 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチルが黄色の油として得られ（1.56 g、64.0％の純度、2.26 mmol、63.7％の収率）、それを更に精製せずに次の工程で使用した。

工程J：6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチル（808.0 mg、1.84 mmol）と水酸化リチウム一水和物（231.25 mg、5.51 mmol）をTHF：H₂O：CH₃OHの混合物（v/v 3：1：1、50 mL）の中で25℃にて18時間にわたって攪拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮した後、クエン酸の飽和水溶液で酸性化してpHを4にした。この混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をHPLCによって精製すると、5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸が白色の固体として得られた（505.0 mg、99.0％の純度、1.21 mmol、66.1％の収率）。

Rt（方法G）1.57分、m/z 412 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ -0.07 (s, 9H)、0.80 (t, J = 7.9 Hz, 2H)、1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H)、1.41 (s, 9H)、2.69 (d, J = 16.4 Hz, 1H)、2.83 (dd, J = 16.3, 6.1 Hz, 1H)、3.48 (m, 2H)、3.98 (d, J = 17.5 Hz, 1H)、4.71 (br.s, 1H)、4.88 (d, J = 17.1 Hz, 1H)、5.39 (AB-システム, 2H)、12.77 (br.s, 1H)。

5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1-｛[(2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸の調製

工程A：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（8.4 g、50.21 mmol、50.21 ml）を無水Et₂O（50 mL）に溶かし、-78℃（ドライアイス／アセトン）に冷却した。冷やしたこの混合物を、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（10.0 g、50.21 mmol）を無水Et₂O／THF（3：1）（60 mL）に溶かした溶液に添加した。添加が完了すると、この混合物を30分間攪拌した。シュウ酸ジエチル（7.34 g、50.21 mmol、6.82 ml）を無水Et₂O（20 mL）に溶かした溶液を10分間かけて添加した。この混合物を-78℃で15分間攪拌した後、冷却剤を除去した。この反応混合物を20℃で一晩攪拌した。この混合物を1 MのKHSO₄（200 mL）の中に注ぎ、層を分離した。水相をEtOAc（2×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過し、濃縮すると、3-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルがオレンジ色の油として得られ（14.1 g、47.11 mmol、93.8％の収率）、それを更に精製せずに次の工程で使用した。

工程B：3-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（14.11 g、47.14 mmol）を無水EtOH（150 mL）に溶かした溶液を攪拌している中に酢酸 (4.53 g、75.43 mmol、4.32 ml）を添加し、次いでヒドラジン水和物（2.36 g、47.14 mmol、3.93 ml）を少量ずつ添加した。この混合物を5時間攪拌した後、濃縮し、得られた残留物を飽和NaHCO₃で希釈した。生成物をEtOAc（2×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル3-エチルが黄色の泡として得られ（11.2 g、37.92 mmol、80.4％の収率）、それを放置すると結晶化した。

工程C：アルゴン下で水素化ナトリウム（1.82 g、0.045 mol、鉱物油の中の60％分散液）を無水THF（250 mL）に懸濁させて冷却した（0℃）懸濁液に、1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチル（11.2 g、37.92 mmol）を無水THF（50 mL）に溶かした溶液を滴下した。この混合物を0℃で30分間攪拌した後、 [2-(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン（7.59 g、45.51 mmol）を滴下した。得られた混合物を0℃で30分間攪拌した後、室温まで温めた。この混合物を水（250 mL）の中に注ぎ、生成物をEtOAc（2×200 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮すると、粗1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチルが黄色の油として得られ（15.3 g、35.95 mmol、94.8％の収率）、それを更に精製せずに次の工程で使用した。

工程D：1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチル（15.3 g、35.95 mmol）をTHF（100 mL）／水（50 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（5.28 g、125.82 mmol）を添加した。この反応混合物を50℃で3時間攪拌した後、濃縮した。残留物をKHSO₄の飽和水溶液で注意深く酸性化してpHを4～5にし、生成物をEtOAc（2×200 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。固体残留物をヘキサンと共に研和した。生成物を濾過によって回収し、乾燥させると、5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸が黄色の固体として得られた（7.5 g、18.87 mmol、52.5％の収率）。

Rt（方法G）1.52分、m/z 398 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ -0.05 (s, 9H)、0.87 (t, J = 8.2 Hz, 2H)、1.47 (s, 9H)、2.78 (m, 2H)、3.55 (m, 2H)、3.71 (m, 2H)、4.62 (br.s, 2H)、5.43 (s, 2H)、COOHは観察されなかった。

6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2,4]ヘプタンの調製

工程A：無水コハク酸（100 g、1000 mmol）をトルエン（3000 mL）に溶かした溶液にベンジルアミン（107 g、1000 mmol）を添加した。この溶液を室温で24時間攪拌した後、Dean-Stark装置で環流させながら16時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮すると、1-ベンジルピロリジン-2,5-ジオンが得られた（170 g、900 mmol、90％の収率）。

工程B：アルゴン雰囲気下で無水THF（2000 mL）の中の1-ベンジルピロリジン-2,5-ジオン（114 g、600 mmol)とTi(Oi-Pr)₄（170.5 g、600 mmol）の冷却（0℃）混合物に、THF（1200 mmol）の中に3.4 Mのエチルマグネシウムブロミドを含む溶液を滴下した。この混合物を室温まで温め、4時間にわたって攪拌した。その後BF₃・Et₂O（170 g、1200 mmol）を滴下し、溶液を6時間攪拌した。この混合物を冷却し（0℃）、3Nの塩酸（500 mL）を添加した。この混合物をEt₂Oで2回抽出し、1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮すると、4-ベンジル-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オンが得られた（30.2 g、150 mmol、25％の収率）。

工程C：アルゴン下で無水THF（1000 mL）に4-ベンジル-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン（34.2 g、170 mmol）を溶かして冷却した（-78℃）溶液に、LiHMDSを含むTHF（1.1 M溶液、240 mmol）を添加した。この混合物を1時間攪拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンアミド（75.7 g、240 mmol）をTHF（200 mL）に溶かした溶液を滴下した。この混合物を室温まで温め、6時間攪拌した。次にこの混合物を再度冷却し（-78℃）、LiHMDSを添加した（THFの中の1.1M溶液、240 mmol）。

この溶液を1時間攪拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド（75.7 g、240 mmol）を含むTHF（200 mL）を滴下した。この混合物を室温まで温め、6時間攪拌した。この混合物をNH₄Clの飽和溶液（300 mL）の中に注ぎ、Et₂Oで2回抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、4-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オンが得られた（18 g、75.9ミリモル、45％の収率）。

工程D：BH₃・Me₂S（3.42 g、45 mmol）をTHF（200 mL）に溶かして温めた（40℃）溶液に、4-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン（11.9 g、50 mmol）を滴下した。この混合物を40℃で24時間攪拌した後、室温まで冷やした。水（50 mL）を滴下し、この混合物をEt₂O（2×200 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、ジオキサンに10％のHClが含まれた溶液（50 mL）で希釈し、減圧下で蒸発させると、4-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタンが得られた（3 g、13.4 mmol、27％の収率）。

工程E：4-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン（2.68 g、12 mmol）と水酸化パラジウム（0.5 g）を含むメタノール（500 mL）を室温にてH₂雰囲気下で24時間攪拌した。この混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮すると6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタンが得られた（0.8 g、6.01 mmol、50％の収率）。

6,6‐ジフルオロ‐4‐｛2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル｝‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタンの調製

工程1: HATU (0.383 g, 1.006 mmol)は、5-(tertブトキシカルボニル)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸(0.400 g, 1.006 mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)中に含む溶液に添加した。DIPEA (0.527 mL, 3.02 mmol)及び6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタンヒドロクロリド(0.171 g, 1.006 mmol)を添加した。この混合物を室温で5日間攪拌した。その後、この混合物を塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色の油として得た(0.298 g, 58%の収率)。

LC-MS: m/z 513 (M+H)⁺

1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]-N-メチルシクロプロパン-1-アミンの合成

工程1：水素化ナトリウム（0.596 g、14.91 mmol）を、1-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸（1 g、4.97 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（15 ml）に溶かして冷却した（0℃）溶液に添加した。ガスの発生が止まったとき、ヨードメタン（0.932 ml、14.91 mmol）を添加した。冷浴を除去し、この混合物を2時間攪拌した。その後この混合物を0℃まで冷却し、水の添加によってクエンチした。この混合物を水と酢酸エチルに分け、有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（（24 gシリカゲル）、流速30 ml/分、15～50％酢酸エチルを含むヘプタン）によって15分間かけて精製すると、望む生成物が無色の油として得られた（1.056g、93％の収率）。

工程2：N₂下で1-((t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル（1.05 g、4.58 mmol）を無水THF（5 ml）に溶かした溶液にホウ水素化リチウム（1.259 mL、THFの中に4M、5.04 mmol）を添加した。この混合物を室温で4日間攪拌した。硫酸ナトリウムと水を添加し、この混合物を硫酸ナトリウムのパッド上で濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾液を濃縮すると、(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバミン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（0.904 g、95％の収率）。

工程3：(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバミン酸t-ブチル（0.100 g、0.497 mmol）と(ブロモジフルオロメチル)トリメチルシラン（0.155 ml、0.994 mmol）をジクロロメタン（0.5 ml）に溶かした溶液に、酢酸カリウム（0.195 g、1.987 mmol）を水（0.5 ml）に溶かした溶液を1滴添加した。この混合物を40時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水で希釈し、有機層を分離して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（20％酢酸エチルを含むヘプタン）による精製でN-｛1[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝-N-メチルカルバミン酸t-ブチルが無色の油として得られた（0.058 g、46％の収率）。

工程4：(1-((メトキシメトキシ)メチル)シクロプロピル)(メチル)カルバミン酸t-ブチル（0.058 g、0.231 mmol）に、HClを含むジオキサン（4Mの溶液、2 mL、8.00 mmol）を添加した。この混合物をrtで30分間攪拌した後に濃縮すると望む生成物が得られ、それを更に精製せずに使用した。
LC-MS：m/z 152.2 (M+H)+

3‐(｛1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝(メチル)カルバモイル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐5‐カルボン酸t-ブチルの合成

5-(tert-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸(350mg, 1.311 mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)中に含む溶液に、HATU (548mg,1.442 mmol)を添加した。この混合物を10分間攪拌した。別のフラスコ中で、1-((ジフルオロメトキシ)メチル)-N-メチルシクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド(246mg, 1.311 mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.914 mL, 6.56 mmol)を添加した。これら２つの混合物を併せて、1時間攪拌した。反応混合物を水（50mL）およびEtOAc（50mL）に分配した。層を分離し、水層を50mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を4x50mLの塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ濃縮した。生成物を～3mLのDCMに溶解し、直線相カラムクロマトグラフィーで精製したが、所望の生成物と主要な副生成物の間に分離は観察されなかった(0.462 g, 87% purity, 88%の収率)。この材料はさらなる精製をせずに次の工程で使用した。

3‐(｛1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝(メチル)カルバモイル)‐6‐メチル‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐5‐カルボン酸t-ブチルの合成

5-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸(138mg, 0.490 mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(1.6 mL)中に含む溶液に、HATU (205mg, 0.539 mmol).を添加した。この混合物を10分間攪拌した。別のフラスコ中で、1-((ジフルオロメトキシ)メチル)-N-メチルシクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド(92mg, 0.490 mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(1.1 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.342 mL, 2.452 mmol)添加した。これら２つの混合物を併せて、1時間攪拌した。反応混合物を水（15mL）およびEtOAc（15mL）に分配した。層を分離し、水層をEtOAc(15 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄(4x15 mL)し、Na₂SO₄で乾燥させ濃縮した。残渣を～1mLのDCMに溶解し、直線相カラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た(0.163 g, 80%の収率, 81% の純度)。

N‐｛1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝‐N‐メチル‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐カルボキサミドの合成

t-ブチル 3-((1-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6,7- ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボン酸(0.284 g, 0.71 mmol)をHCl (4M、ジオキサン中) (2 mL, 8.00 mmol)に溶解し、この混合物を1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、更なる生成をせず所望の生成物を得た。

N‐｛1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝‐N,6‐ジメチル‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐カルボキサミドの合成

3-((1-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6-メチル-6,7- ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチル(0.108 g, 0.26 mmol) を、HCl(4 Mジオキサン中) (1 mL, 4.00 mmol)に溶解し、この混合物を1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、更なる生成をせず所望の生成物を得た。

3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル) カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1: 1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド(1.01 g, 4.05 mmol)を無水DCM (10 mL)に溶かして冷却した（0℃）懸濁液に、二炭酸ジ-tert-ブチル (882.91mg, 4.05 mmol)及びトリエチルアミン(450.12mg, 4.45 mmol, 620.0 μl)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水（5mL）で希釈した。有機相を分離し、H₃PO₄10％水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル（1.1 g、3.52 mmol、87.1％の収率）を褐色の油として得た。

工程2: Ar下で水素化ナトリウム(212.04mg, 8.84 mmol, l)を無水THF (5ml)に溶かして冷却した（0℃）懸濁液に、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(1.1 g, 3.53 mmol)をTHF (2ml)に含む溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、0℃に冷却した。ヨードメタン（752.4mg、5.3mmol、330.0μl）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩水（10mL）で希釈し、EtOAc（2*10mL）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル（700.0mg、2.15 mmol、60.7％の収率）を、黄色い油として得た。

工程3: N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸 (701.88mg, 2.15 mmol)をMeOH (30 mL)に含む溶液に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を加え、ジクロロメタン(175.7mg, 215.15 μmol)とトリエチルアミン(261.36mg, 2.58 mmol, 360.0 μl)との複合体とした。反応混合物を135℃40 atmの気圧で一晩カルボニル化した（CO雰囲気）。混合物を冷却し、濃縮乾固させた。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン-EtOAc 3：1）で精製し、3-（1-[（tert-ブトキシ）化]（メチル）モノシクロプロピル）安息香酸メチル(380.0mg, 1.24 mmol, 57.8%の収率)を、無色の油として得た。

工程4: 3-（1-[（tert-ブトキシ）カルボニル]（メチル）モノシクロプロピル）安息香酸メチル（380.0mg、1.24mmol）を無水DCM（5mL）中に含む撹拌溶液に、ジオキサン/ HCl（2 mL, 4M）を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をヘキサンで粉砕し、生成物を濾過により収集して、3- [1-（メチルモノ）シクロプロピル]安息香酸塩化メチル(290.0mg, 1.2 mmol, 96.4%の収率)を白色の固体として得た。

工程5: 5-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸(210.94mg, 789.21 μmol)と[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b] ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]ジメチルアザニウムの冷却（0℃）溶液に、ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド(300.08mg, 789.21 μmol)をDMF (0.8 mL)に溶かした溶液、メチル 3-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]benzoate ヒドロクロリド(190.76mg, 789.21 μmol) 及びトリエチルアミン(319.44mg, 3.16 mmol, 440.0 μl)を連続的に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、塩水で希釈した。混合物をEtOAc(2*20 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル(270.0mg, 594.03 μmol, 75.3%の収率)を茶色の油として得た。

工程6: 3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（270.34mg、594.79 μmol）を含むTHF/水/MeOH（2 mL/2 mL/1 mL）に、水酸化リチウム一水和物(74.88mg, 1.78 mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（5mL）に溶解し、混合物をMTBE（3mL）で抽出した。水相を分離し、5％HCl水溶液でpH 4に酸性化した。生成物をEtOAc(2*20 mL)で抽出した。合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3-(1-N-メチル-5-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)安息香酸 (220.0mg, 499.44 μmol, 84%の収率)を黄色の固体として得た。

Rt (方法G) 1.23分、m/z 441 [M+H]+
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.99 (br.s, 1H), δ 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.44 (m, 11H).

4-(1-N-メチル-5-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)安息香酸の合成

工程1：水素化ナトリウム（123.54 mg、5.15 mmol）を無水DMF（10 mL）に懸濁させた。4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（999.86 mg、3.43 mmol）を無水DMF（1 mL）に溶かした溶液を滴下した（水浴冷却）。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した後、0℃まで冷やした。ヨードメタン（2.44 g、17.16 mmol）をその温度で滴下した。得られた混合物を室温まで温めた後、一晩攪拌した、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の中に注いだ。得られた混合物をEtOAc（2×10 mL）で2回抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa₂SO₄上で乾燥させ、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られた（900.0 mg、2.95 mmol、85.9％の収率）。

工程2：4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（800.0 mg、2.62 mmol）をジオキサン／HCl（10 mL、4 M溶液）に溶かし、得られた混合物を室温で攪拌した。出発材料が消費された後、得られた溶液を蒸発させて乾燥させると、粗4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドが得られ（600.0 mg、2.48 mmol、94.8％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（650.0 mg、2.69 mmol）、[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド（1.12 g、2.96 mmol）、及びトリエチルアミン（680.14 mg、6.72 mmol、940.0 μl）を無水DMF（5 mL）に溶かし、得られた混合物を10分間攪拌した。5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（718.6 mg、2.69 mmol）をそこに添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を水（50 mL）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収した。フィルタケークをEtOAc（20 mL）に再び溶かし、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮すると、3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られ（1.0 g、2.2 mmol、81.8％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程4：3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（899.77 mg、1.98 mmol）をメタノール（10 mL）の中で水酸化ナトリウム（237.54 mg、5.94 mmol）と混合し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。出発材料が消費された（1H NMRで管理）後、得られた混合物を蒸発させて乾燥させた。残留物を水（5 mL）とEtOAc（5 mL）に分けた。水層を回収し、硫酸水素ナトリウム（713.02 mg、5.94 mmol）を5 mLの水に溶かした溶液で酸性化した。沈殿物を濾過によって回収した後、EtOAc（10 mL）に再び溶かし、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残留物をHPLCによって精製すると、4-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)安息香酸が得られた（366.0 mg、830.89 μmol、42％の収率）。

Rt (方法G) 1.23分、m/z 441 [M+H]+
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.88 (br.s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.43 (m, 11H)。

4'‐メチル‐4',7',8',12'‐テトラアザスピロ[シクロプロパン‐1,5'‐トリシクロ[7.4.0.0^2,7]トリデカン]‐1',8'‐ジエン‐3'‐オンの合成

工程1：(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバミン酸t-ブチル（0.739 g、3.67 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に溶かした。これにトリエチルアミン（0.768 mL、5.51 mmol）とDMAP（0.045 g、0.367 mmol）を添加した。この混合物を0℃まで冷やし、塩化ベンゾイル（0.511 mL、4.41 mmol）を添加した。この混合物を0℃で30分間、そして室温で1時間攪拌した。この混合物を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチした。水層をCH₂Cl₂で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮した後、カラムクロマトグラフィによって精製すると、 (1-((t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロピル) 安息香酸メチルが得られた（0.982 g、3.22 mmol、88％の収率）。

工程2：(1-((t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸メチル（0.982 g、3.22 mmol）を無水1,4-ジオキサン（25 mL）に溶かした。これにHCl（ジオキサンの中に4 M、25 mL、100 mmol）を添加した。この混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をCH₂Cl₂、トルエン、及びCH₂Cl₂でストリッピングすると、(1-(メチルアミノ)シクロプロピル)安息香酸メチルヒドロクロリドが白色の固体として得られ（0.761 g、3.15 mmol、98％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：5-(t-ブトキシカルボニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1Hピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸（1.252 g、3.15 mmol）と (1-(メチルアミノ)シクロプロピル) 安息香酸メチルヒドロクロリド（0.761 g、3.15 mmol）をピリジン（20 mL）に溶かした。この混合物を塩／氷浴で-12℃まで冷却した。これにPOCl3（0.587 mL、6.30 mmol）を添加した。この混合物を3時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をヘプタンで（2回）ストリッピングした。固体をCH₂Cl₂に溶かし、1 MのKHSO₄（2回）と塩水で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、3-((1-((ベンゾイルオキシ)メチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが無色の油として得られた（1.335 g、2.283 mmol、72.5％の収率）。

工程4：3-((1-((ベンゾイルオキシ)メチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチル（1.335 g、2.283 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（20 mL、80 mmol）に溶かし、16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をCH₂Cl₂で（2回）ストリッピングすると、 (1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル) 安息香酸メチルジヒドロクロリドが得られ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程5：(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸メチルジヒドロクロリド（0.976 g、2.284 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に懸濁させた。これにトリエチルアミン（0.700 mL、5.02 mmol）を添加した。これにBoc-無水物（0.583 mL、2.51 mmol）を添加した。この混合物を室温で1.5時間攪拌した。この反応物を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、生成物をCH₂Cl₂で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、3-((1-((ベンゾイルオキシ)メチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが白色の泡として得られた（0.846 g、1.861 mmol、81％の収率）。

工程6：3-((1-((ベンゾイルオキシ)メチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチル（0.846 g、1.861 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶かした。これに水（15 mL）を添加し、それに続けて水酸化リチウム一水和物（0.234 g、5.58 mmol）を添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物を1 MのHCl（5.58 mL、5.58 mmol）で酸性化した後、真空中で濃縮した。残留物をトルエンでストリッピングした後、HPLCによって精製すると、3-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られた（0.523 g、1.492 mmol、80％の収率）。

工程7：3-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5Hピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチル（0.523 g、1.492 mmol）を無水テトラヒドロフラン（60 mL）に溶かした。これにトリフェニルホスフィン（0.509 g、1.940 mmol）を添加した。DIAD（0.377 mL、1.940 mmol）を無水テトラヒドロフラン（20 mL）に溶かした溶液を滴下した。その後この混合物を80°Cで2時間攪拌した。この混合物を水（20 mL）の中に注ぎ、EtOAc（2×20 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水（30 mL）で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、9'-メチル-10'-オキソ-3',4',9',10'-テトラヒドロ-7'Hスピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチルが得られ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程8：9'-メチル-10'-オキソ-3',4',9',10'-テトラヒドロ-7'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3'：3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチル（0.496 g、1.492 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（20 mL、80 mmol）に溶かした。この混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をCH₂Cl₂に懸濁させた。固体を濾過し、CH₂Cl₂（2回）とEtOAc（残ったTPPOの除去）で洗浄した。この固体を真空中で乾燥させると、9'-メチル-1',2',3',4'-テトラヒドロ-7'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-10'(9'H)-オンヒドロクロリドが白色の固体として得られた（0.366 g、1.362 mmol、91％の収率）。

工程1：1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（1.01 g、4.05 mmol）を無水DCM（10 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、ジカルボン酸ジ-t-ブチル（882.91 mg、4.05 mmol）とトリエチルアミン（450.12 mg、4.45 mmol、620.0 μL、1.1当量）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した後、水（5 mL）で希釈した。有機相を分離し、10％H₃PO₄水溶液と水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが茶色の油として得られた（1.1 g、3.52 mmol、87.1％の収率）。

工程2：アルゴン下で水素化ナトリウム（212.04 mg、8.84 mmol、1.5当量）を無水THF（5 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（1.1 g、3.53 mmol）をTHF（2 mL）に溶かした溶液を滴下した。この反応混合物を室温まで温めて1時間攪拌した後、0℃まで再び冷やした。ヨードメタン（752.4 mg、5.3 mmol、330.0 μL、1.5当量）を滴下し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を塩水（10 mL）で希釈し、EtOAc（2×10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチルが黄色の油として得られた（700.0 mg、2.15 mmol、60.7％の収率）。

工程3：N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチル（701.88 mg、2.15 mmol）をMeOH（30 mL）に溶かした溶液に、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（175.7 mg、215.15 μmol）とトリエチルアミン（261.36 mg、2.58 mmol、360.0 μL、1.2当量）を添加した。この反応混合物を135℃かつ40気圧で一晩カルボニル化した。得られた混合物を冷やし、濃縮して乾燥させた。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサン：EtOAc 3：1）によって精製すると、3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが無色の油として得られた（380.0 mg、1.24 mmol、57.8％の収率）。

工程4：3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（380.0 mg、1.24 mmol）を無水DCM（5 mL）に溶かして攪拌した溶液に、4 MのHClを含むジオキサン（2 mL、8 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサンとともに研和し、生成物を濾過によって回収し、空気乾燥させると、3-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドが白色の固体として得られた（290.0 mg、1.2 mmol、96.4％の収率）。

工程5：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（210.94 mg、789.21 μmol）をDMF（0.8 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液にHATU（300.08 mg、789.21 μmol）を添加した。得られた混合物を室温で5分間攪拌した後、3-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（190.76 mg、789.21 μmol）とトリエチルアミン（319.44 mg、3.16 mmol、440.0 μL、4.0当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、塩水で希釈した。この混合物をEtOAc（2×20 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが茶色の油として得られた（270.0 mg、594.03 μmol、75.3％の収率）。

工程6：3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（270.34 mg、594.79 μmol）をTHF／水／MeOH（2 mL/2 mL/1 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（74.88 mg、1.78 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮した。残留物を水（5 mL）に溶かし、この混合物をMTBE（3 mL）で抽出した。水相を分離し、5％HCl水溶液で酸性化してpHを4にした。生成物をEtOAc（2×5 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、3-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)安息香酸が黄色の固体として得られた（220.0 mg、499.44 μmol、84％の収率）。

Rt (方法G) 1.23分、m/z 441 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.99 (br.s, 1H), δ 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.44 (m, 11H).

工程1：水素化ナトリウム（123.54 mg、5.15 mmol）を無水DMF（10 mL）に懸濁させた。4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（999.86 mg、3.43 mmol）を無水DMF（1 mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌し、0℃に冷却した。ヨードメタン（2.44 g、17.16 mmol）をその温度で滴下し、得られた混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の中に注いだ。得られた混合物をEtOAcで抽出した(2x10 mL)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られた（900.0 mg、2.95 mmol、85.9％の収率）。

Rt (方法G) 1.23分、m/z 441 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.88 (br.s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.43 (m, 11H).

2-(1-｛N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸の合成

工程1：水素化ナトリウム（278.12 mg、11.59 mmol）を無水DMF（20 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（1.7 g、5.8 mmol）を滴下した。この混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した。その後ヨードメタン（1.07 g、7.53 mmol）を滴下した。得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した後、水の中に注いだ。得られた混合物をEtOAc（2×50 mL）で抽出した。有機相を1つにまとめ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルが得られ（700.0 mg、99.0％の純度、2.25 mmol、38.9％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程2：2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（700.0 mg、2.28 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（30 mL）に溶かした。得られた混合物を一晩攪拌した後、蒸発させて乾燥させると、1-[5-(メトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル]-N-メチルシクロプロパン-1-アミニウムクロリドが固体として得られ（440.0 mg、95.0％の純度、1.72 mmol、75.3％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：2-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリミジン-5-カルボン酸メチルヒドロクロリド（439.34 mg、1.8 mmol）と5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（481.87 mg、1.8 mmol）を無水DMF（7 mL）に溶かして攪拌した溶液に、[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド（891.16 mg、2.34 mmol）とトリエチルアミン（638.88 mg、6.31 mmol、880.0 μL、3.5当量）を添加した。この混合物を一晩攪拌した後、水（50 mL）の中に注ぎ、EtOAc（2×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（3×20 mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、2-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルが白色の半固体として得られた（111.0 mg、98.0％の純度、238.29 μmol、13.2％の収率）。

6-(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸の合成

工程1：1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-アミンジヒドロクロリド（600.65 mg、2.1 mmol）をDMF（5 mL）に溶かした溶液に、5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（561.34 mg、2.1 mmol）、HATU（798.55 mg、2.1 mmol）、及びDIPEA（1.36 g、10.51 mmol、1.83 mL、5.0当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を水（10 mL）で希釈し、EtOAc（3×20 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、3-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（400.0 mg、865.16 μmol、41.2％の収率）。

工程2：3-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（400.0 mg、865.16 μmol）をMeOH（20 mL）に溶かした溶液に、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（35.33 mg、43.26 μmol）とトリエチルアミン（105.07 mg、1.04 mmol、140.0 μL、1.2当量）を添加した。この混合物を125℃かつ40気圧で一晩かけてカルボニル化した。この混合物を室温まで冷やし、濃縮して乾燥させた。残留物をEtOAc（10 mL）に溶かし、水（5 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、6-(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルが茶色の固体として得られ（390.0 mg、70.0％の純度、618.37 μmol、71.5％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した

工程3：6-(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（390.0 mg、883.39 μmol）をTHF／水／MeOH（2 mL/2 mL/1 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（148.43 mg、3.54 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、6-(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸が得られた。

2-(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸の合成

工程1：N-[1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（3.0 g、9.55 mmol）、トリエチルアミン（1.16 g、11.46 mmol）、及びPd(dppf)Cl₂・DCM複合体（3 mol％）をメタノール（100 mL）に溶かした。この反応混合物を高圧容器の中で40気圧のCO圧にて120℃に18時間加熱した後、室温まで冷やした。溶媒を真空中で除去し、水（100 mL）を添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、生成物を濾過によって回収した。固体を水（100 mL）で洗浄し、空気乾燥させると、2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルがオレンジ色の固体として得られた（2.5 g、98.0％の純度、8.35 mmol、87.5％の収率）。

工程2：2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（800.0 mg、2.73 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（40 mL、160 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を濾過によって回収し、MTBE（20 mL）で洗浄し、空気乾燥させると、1-[5-(メトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル]シクロプロパン-1-アミニウムクロリドが白色の固体として得られた（400.0 mg、98.0％の純度、1.71 mmol、62.6％の収率）。

工程3：2-(1-アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルヒドロクロリド（400.19 mg、1.74 mmol）と5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（465.74 mg、1.74 mmol）をDMF（7 mL）に溶かして攪拌した溶液に、 [(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド（861.31 mg、2.27 mmol）とトリエチルアミン（617.1 mg、6.1 mmol、850.0 μL、3.5当量）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、水（50 mL）の中に注ぎ、MTBE（2×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（3×20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、2-(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルが得られた（700.0 mg、91.0％の純度、1.44 mmol、82.6％の収率）

工程4：2-(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（700.2 mg、1.58 mmol）をMeOH/THF/H₂O（4：4：1）（27 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（265.63 mg、6.33 mmol）を添加した。この混合物を18時間攪拌した後、濃縮した。水（200 mL）を添加し、得られた溶液を（0～5℃）まで冷やし、1 MのNaHSO₄を用いてpH を3~4に調節した。この懸濁液を30分間攪拌し、生成物を濾過によって回収した。フィルタケークを水で洗浄した後、乾燥させると、2-(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸が淡黄色の固体として得られた（310.0 mg、98.0％の純度、709.08 μmol、44.8％の収率）。

3-((1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-アミンジヒドロクロリド（4.0 g、13.98 mmol）をDCM（50 mL）に溶かした溶液にジカルボン酸ジ-t-ブチル（3.2 g、14.67 mmol、3.37 mL、1.05当量）を添加した。得られた混合物を5分間攪拌した後、トリエチルアミン（3.54 g、34.94 mmol、4.87 mL、2.5当量）を滴下した。得られた混合物を室温で12時間攪拌した後、分液漏斗に移した。有機相を水（20 mL）と塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、N-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが得られた（4.2 g、13.41 mmol、96％の収率）。

工程2：触媒としてPd(dppf)Cl₂・DCM複合体を用い、(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル)カルバミン酸t-ブチル（4.2 g、13.41 mmol）をMeOH（100 mL）の中で130℃かつ50気圧のCO圧にてカルボニル化した。反応が完了すると、この混合物を濃縮し、残留物を水（100 mL）とEtOAc（100 mL）に分けた。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルが得られ（4.6 g、15.74 mmol、117.3％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した

工程3：水素化ナトリウム（106.92 mg、4.46 mmol）を無水DMF（15 mL）に懸濁させて冷やした（水浴）懸濁液に、6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（1.0 g、3.43 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した。この混合物を0℃まで冷やした後、ヨードメタン（729.6 mg、5.14 mmol、320.0 μL、1.5当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで温めた後、一晩攪拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の中に注ぎ、生成物をEtOAc（2×40 mL）で抽出した。有機相を1つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルが得られた（800.0 mg、2.61 mmol、76.2％の収率）。

工程4：6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（800.0 mg、2.61 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（50 mL、200 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で12時間攪拌した後、蒸発させて乾燥させると、6-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリジン-3-カルボン酸メチルジヒドロクロリドが得られ（700.0 mg、2.51 mmol、96％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程5：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸(670.1 mg、2.51 mmol）、[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド（1.05 g、2.76 mmol）、及びトリエチルアミン（887.93 mg、8.77 mmol）を無水DMF（10 mL）の中で混合した。得られた混合物を室温で10分間攪拌した後、6-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリジン-3-カルボン酸メチルジヒドロクロリド（700.0 mg、2.51 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その後この反応混合物をH₂O（60 mL）の中に注いだ。生成物を濾過によって回収し、H₂O（2×10 mL）で洗浄し、空気乾燥させると、6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルが得られ（350.0 mg、768.37 μmol、30.6％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程6：6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（349.77 mg、767.87 μmol）をMeOH（20 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（322.23 mg、7.68 mmol）を添加した。この反応混合物を50℃で一晩攪拌した後、濃縮し、水（10 mL）とEtOAc（10 mL）に分けた。水層を回収し、NaHSO₄（15％水溶液）で酸性化した。得られた混合物をEtOAc（2×20 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、3-((1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチルが得られた。

6-(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸の合成

工程1：6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（2.0 g、6.84 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（50 mL、200 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で12時間攪拌した後、濃縮して乾燥させると、6-(1-アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルジヒドロクロリドが得られ（2.0 g、7.54 mmol、110.3％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程2：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸（1.01 g、3.77 mmol）、[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロ-ラムダ-5-ホスファヌイド（1.58 g、4.15 mmol）、及びトリエチルアミン（1.34 g、13.2 mmol、1.84 mL、3.5当量）を無水DMF（10 mL）の中で混合した。得られた混合物を室温で10分間攪拌した後、6-(1-アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルジヒドロクロリド（999.94 mg、3.77 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後この混合物を水（60 mL）の中に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水（2×10 mL）で洗浄し、乾燥させると、粗6-(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルが得られ（1.1 g、2.49 mmol、66.1％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：6-(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（500.0 mg、1.13 mmol）をMeOH（20 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（475.15 mg、11.32 mmol）を添加した。この反応混合物を50℃に一晩加熱した。得られた混合物を冷やし、減圧下で濃縮した。残留物を水（10 mL）とEtOAc（10 mL）に分けた。水層を回収し、NaHSO₄（15％水溶液）で酸性化した。得られた混合物をEtOAc（2×20 mL）で抽出した。1つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、6-(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸が得られた。

2-(1-｛N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸の合成

工程1：N-[1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（3.0 g、9.55 mmol）、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（139.75 mg、190.99 μmol）、及びトリエチルアミン（2.9 g、28.65 mmol）をMeOH（100 mL）に溶かした溶液を鋼鉄製ボンベの中で25バールのCO圧にて120℃に一晩加熱した。室温まで冷やした後、溶液を濃縮し、残留物をHPLCによって精製すると、2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルが得られた（2.6 g、8.86 mmol、92.8％の収率）。

工程2：2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（725.0 mg、2.47 mmol）をDMF（50 mL）に溶かして冷やした（水浴）溶液に、温度を25℃未満に維持しながら水素化ナトリウム（118.68 mg、4.95 mmol）を少量ずつ添加した。ガスの発生が止まった後、ヨードメタン（526.48 mg、3.71 mmol、230.0 μL、1.5当量）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を水（400 mL）の中に注ぎ、EtOAc（200 mL）で抽出した。有機相を水（2×100 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルが得られた（550.0 mg、1.79 mmol、72.4％の収率）

工程3：2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（550.0 mg、1.79 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（15 mL、60 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を濾過によって回収し、MTBEで洗浄した後、乾燥させると、2-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリミジン-5-カルボン酸メチルヒドロクロリドが得られた（200.0 mg、820.71 μmol、45.9％の収率）。

工程4：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸（76.7 mg、286.97 μmol）とトリエチルアミン（87.12 mg、860.91 μmol、120.0 μL、3.0当量）を無水DMF（20 mL）に溶かした溶液に(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（139.61 mg、315.67 μmol）を添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、2-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリミジン-5-カルボン酸メチルヒドロクロリド（70.0 mg、287.25 μmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後この混合物をEtOAc（100 mL）と水（200 mL）に分けた。有機相を水（50 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、2-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルが得られた（100.0 mg、219.06 μmol、76.3％の収率）。

工程5：2-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（100.0 mg、219.06 μmol）をMeOH（3 mL）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム（19.27 mg、481.8 μmol）を水（0.5 mL）に溶かした溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（10 mL）に取り込んだ。得られた溶液をNaHSO₄で酸性化し、MTBE（2×10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、2-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸が得られた（60.0 mg、135.6 μmol、61.9％の収率）。

2-(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸の合成

工程1：2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（710.0 mg、2.42 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（20 mL、80 mmol）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、MTBEで洗浄した後、乾燥させると、2-(1-アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルヒドロクロリドが淡いピンク色の粉末として得られた（540.0 mg、2.35 mmol、97.1％の収率）。

工程2：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸（628.21 mg、2.35 mmol）とトリエチルアミン（832.42 mg、8.23 mmol、1.15 mL、3.5当量）を無水DMF（20 mL）に溶かした溶液にヘキサフルオロリン酸(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム（1.14 g、2.59 mmol）を添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、2-(1-アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルヒドロクロリド（540.0 mg、2.35 mmol）を添加し、攪拌を一晩継続した。この反応混合物をEtOAc（50 mL）と水（50 mL）に分けた。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、HPLCによって精製すると、2-(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルが得られた（70.0 mg、158.2 μmol、7％の収率）。

工程3：2-(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（70.0 mg、158.2 μmol）をMeOH（3 mL）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム（22.15 mg、553.87 μmol）を水（0.2 mL）に溶かした溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（15 mL）の中に取り込み、EtOAc（10 mL）で洗浄した後、HCl水溶液（1 N）で酸性化してpHを約3にし、EtOAc（2×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、2-(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸が白色の粉末として得られた（36.0 mg、84.03 μmol、53.1％の収率）。

3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピルカルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：4-(1-アミノシクロプロピル)安息香酸ヒドロクロリド（490.78 mg、2.3 mmol）を無水メタノール（30 mL）に溶かした溶液に塩化チオニル（410.0 mg、3.45 mmol、250.0 μL、1.5当量）を添加した。この混合物を還流させて一晩加熱した後、室温まで冷やし、蒸発させて乾燥させると、4-(1-アミノシクロプロピル)安息香酸メチルヒドロクロリドが得られた（500.0 mg、2.2 mmol、95.6％の収率）。

工程2：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（254.85 mg、953.48 μmol）、HATU（398.8 mg、1.05 mmol）、及びトリエチルアミン（241.21 mg、2.38 mmol、330.0 μL、2.5当量）を室温にて無水DMF（5 mL）の中で混合した。得られた混合物を10分間攪拌した後、4-(1-アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（182.33 mg、953.48 μmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮した後、HPLCによって直接精製すると、3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピルカルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られた（527.0 mg、1.2 mmol、125.5％の収率）。

3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピルカルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（2.0 g、8.05 mmol）を無水DCM（15 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、ジカルボン酸ジ-t-ブチル（1.76 g、8.05 mmol）とトリエチルアミン（977.02 mg、9.66 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で4時間攪拌した。水（5 mL）を添加し、有機相を分離し、5％HCl水溶液と水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（2.2 g、7.05 mmol、87.6％の収率）。

工程2：N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（2.2 g、7.05 mmol）をMeOH（80 mL）に溶かした溶液に、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（575.46 mg、704.67 μmol）とトリエチルアミン（855.67 mg、8.46 mmol）を添加した。この混合物を125℃かつ40気圧で20時間にわたってカルボニル化した。得られた混合物を冷やし、濃縮して乾燥させた。残留物をEtOAc（20 mL）に溶かし、この溶液を水（5 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサン-EtOAc 3：1）によって精製すると、3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが茶色の油として得られた（1.3 g、4.46 mmol、63.3％の収率）。

工程3：3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（1.3 g、4.46 mmol）をDCM（10 mL）に溶かした溶液に、4 MのHClを含むジオキサン（7.8 mL、31.2 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で8時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、無水EtOAcで洗浄した後、空気乾燥させると、3-(1-アミノシクロプロピル)安息香酸メチルヒドロクロリドが白色の固体として得られた（900.0 mg、3.95 mmol、88.6％の収率）。

工程4：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（586.75 mg、2.2 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液にHATU（834.71 mg、2.2 mmol）を添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、3-(1-アミノシクロプロピル)安息香酸メチルヒドロクロリド（500.0 mg、2.2 mmol）とトリエチルアミン（888.56 mg、8.78 mmol）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した後、EtOAc（20 mL）と水（30 mL）に分けた。有機相を水（3×10 mL）、飽和NaHCO₃水溶液、及び塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピルカルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが無色の固体として得られた（710.0 mg、1.61 mmol、73.4％の収率）。

3-[(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチルシクロプロピル)(メチル)カルバモイル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（1.12 g、4.19 mmol）とトリエチルアミン（963.2 mg、9.52 mmol、1.33 mL、2.5当量）を無水DMF（40 mL）に溶かした溶液にヘキサフルオロリン酸(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム（1.85 g、4.19 mmolを添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、1-[(4-ブロモフェニル)メチル]シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（1.0 g、3.81 mmol）を添加し、攪拌を一晩継続した。この反応混合物をEtOAc（50 mL）と水（150 mL）に分けた。有機相を水（50 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3-(1-[(4-ブロモフェニル)メチル]シクロプロピルカルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られた（2.0 g、90.0％の純度、3.79 mmol、99.4％の収率）。

工程2：3-(1-[(4-ブロモフェニル)メチル]シクロプロピルカルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（2.0 g、4.21 mmol）をDMF（50 mL）に溶かして冷やした（水浴）溶液に、水素化ナトリウム（201.92 mg、8.41 mmol）を、温度を25℃未満に維持しながら少量ずつ添加した。ガスの発生が止まった後、ヨードメタン（895.74 mg、6.31 mmol、390.0 μL、1.5当量）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩攪拌し続けた。この反応混合物を水（400 mL）の中に注ぎ、EtOAc（200 mL）で抽出した。有機相を水（2×100 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、3-(1-[(4-ブロモフェニル)メチル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られた（1.8 g、3.68 mmol、87.4％の収率）

工程3：3-(1-[(4-ブロモフェニル)メチル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（1.5 g、3.06 mmol）、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（44.85 mg、61.3 μmol）、及びトリエチルアミン（930.38 mg、9.19 mmol）をMeOH（100 mL）に溶かした溶液を鋼鉄製ボンベの中で25バールのCO圧下にて120℃に一晩加熱した。室温まで冷やした後、この溶液を濃縮し、残留物をHPLCによって精製すると、3-[(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチルシクロプロピル)(メチル)カルバモイル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られた（245.0 mg、522.9 μmol、17.1％の収率）。

4-[(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル｝-N-メチルホルムアミド)メチル]安息香酸の合成

工程1：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（142.52 mg、533.23 μmol）、HATU（202.75 mg、533.23 μmol）、及びトリエチルアミン（188.76 mg、1.87 mmol、260.0 μL、3.5当量）を無水DMF（5 mL）の中で室温にて混合した。この混合物を10分間攪拌した後、4-[(メチルアミノ)メチル]安息香酸ヒドロクロリド（107.53 mg、533.23 μmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮した。残留物をHPLCによって直接精製すると、4-[(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル-N-メチルホルムアミド)メチル]安息香酸が得られた（70.0 mg、168.9 μmol、31.7％の収率）。

6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸メチルの合成

工程1：プロプ-2-イオン酸エチル（2.43 g、24.75 mmol）を無水THF（50 mL）に溶かして冷却した（-78℃）溶液にN-ブチルリチウム（1.57 g、24.54 mmol、10.05 mL、1.19当量）を添加した。得られた溶液を1時間攪拌した後、N-(1-ホルミルシクロプロピル)-N-メチルカルバミン酸t-ブチル（4.11 g、20.62 mmol）を無水THF（20 mL）に溶かした溶液を20分間かけて滴下した。この反応混合物を-78℃で3時間攪拌した後、NH₄Cl溶液（飽和水溶液、150 mL）の添加によってクエンチした。得られた懸濁液を室温まで温め、層を分離した。水層を酢酸エチル（2×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水（100 mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮すると、粗4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)-4-ヒドロキシブト-2-イン酸エチルが黄色の油として得られ（5.5 g、18.5 mmol、89.7％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程2：4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)-4-ヒドロキシブト-2-イン酸エチル（5.5 g、18.5 mmol）を無水DCM（80 mL）に溶かした溶液に酢酸1,1-ビス(アセチルオキシ)-3-オキソ-3H-1ラムダ5,2-ベンズヨーダオキソール-1-イル（7.85 g、18.5 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で2時間攪拌した。この混合物を0℃まで冷やし、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を滴下した。この混合物を1時間攪拌し、有機層を分離し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)-4-オキソブト-2-イン酸エチルが黄色の油として得られ（4.67 g、15.81 mmol、85.5％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)-4-オキソブト-2-イン酸エチル（4.67 g、15.81 mmol）をアセトニトリル（50 mL）と水（触媒）に溶かした溶液に、メタンイミダミド酢酸塩（2.47 g、23.72 mmol）と炭酸ナトリウム（5.03 g、47.44 mmol）を添加した。この反応混合物を還流させて8時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をEtOAc（100 mL）に溶かした。この溶液を水（2×30 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（溶離液としてEtOAc-ヘキサン 1：5）によって精製すると、6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチルが黄色の固体として得られた（1.3 g、4.05 mmol、25.6％の収率）。

工程4：6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチル（1.3 g、4.05 mmol）を無水DCM（10 mL）に溶かした溶液に、4 MのHClを含むジオキサン（7.15 mL）を添加した。この反応混合物を室温で8時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を真空下で乾燥させると、粗6-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリミジン-4-カルボン酸エチルヒドロクロリドが茶色の固体として得られ（1.0g、3.88 mmol、95.9％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程5：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（517.5 mg、1.94 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液にHATU（736.18 mg、1.94 mmol）を添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、6-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリミジン-4-カルボン酸エチルヒドロクロリド（498.98 mg、1.94 mmol）とトリエチルアミン（784.08 mg、7.75 mmol、1.08 mL、4.0当量）を添加した。この混合物を一晩攪拌した後、EtOAc（50 mL）と水（50 mL）に分けた。有機相を水（3×10 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、粗6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチルが茶色の油として得られた（190.0 mg、92.0％の純度、371.5 μmol、19.2％の収率）。

工程6：6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチル（190.35 mg、404.55 μmol）をTHF／水（1 mL/1 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（50.93 mg、1.21 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で5時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物を水（5 mL）に溶かし、この溶液をMTBE（2×2 mL）で抽出した。水相を濃縮して乾燥させた。残留物を真空中で乾燥させ、無水DMF（1 mL）に溶かした。この溶液を0℃まで冷やし、ヨードメタン（229.69 mg、1.62 mmol）を添加した。この混合物を室温で10時間攪拌し、濃縮して乾燥させた。残留物をHPLCによって直接精製すると、6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸メチルが淡黄色の固体として得られた（55.9 mg、122.45 μmol、31.2％の収率）。

2-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチルの合成

工程1：水素化ナトリウム（170.42 mg、7.1 mmol）を無水DMF（20 mL）に懸濁させた懸濁液に、2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチル（1.0 g、3.25 mmol）を一度に添加した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した（室温で約2時間）。この混合物を冷やし（10℃）、次いでヨードメタン（831.57 mg、5.86 mmol、360.0 μL、1.8当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した（18時間）。この反応混合物を水（100 mL）の中に注ぎ、生成物をEtOAc（2×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチルが得られ（800.0 mg、90.0％の純度、2.24 mmol、68.8％の収率）（メチルエステルとエチルエステルの混合物）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程2：2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチル（800.0 mg、2.49 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（30 mL）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、蒸発させて乾燥させると、2‐[1‐(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリミジン‐4‐カルボン酸エチルヒドロクロリドが固体として得られ（600.0 mg、90.0％の純度、2.1 mmol、84.1％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した

工程3：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（622.02 mg、2.33 mmol）とHATU（1.06 g、2.79 mmol）をDMF（25 mL）に溶かした溶液にDIPEA（1.05 g、8.15 mmol、3.5当量）を添加した。この反応混合物を室温で15分間攪拌した後、2‐[1‐(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリミジン‐4‐カルボン酸エチルヒドロクロリド（600.0 mg、2.33 mmol）を添加した。この混合物を一晩攪拌した後、この混合物を水（100 mL）の中に注ぎ、EtOAc（3×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（3×30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ（800 mg）、それをHPLCによって精製すると、2-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチルが半固体として得られた（297.0 mg、97.0％の純度、612.28 μmol、26.3％の収率）。

3-((1-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6,7-diヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：水素化ナトリウム（321.2 mg、13.38 mmol）を無水DMF（15 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸塩（3.0 g、10.3 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した後、ヨードメタン（2.19 g、15.44 mmol）を滴下した。得られた混合物を室温まで温めた後、一晩攪拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の中に注ぎ、EtOAc（2×40 mL）で抽出した。有機相を1つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られた（3.0 g、9.82 mmol、95.4％の収率）。

工程2：4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（3.0 g、9.82 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（50 mL）を添加した。この反応混合物を室温で12時間攪拌した後、蒸発させて乾燥させると、4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドが得られた（1.5 g、6.21 mmol、63.2％の収率）。

工程3：4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（531.8 mg、2.2 mmol）、HATU（920.21 mg、2.42 mmol）、及びトリエチルアミン（556.58 mg、5.5 mmol）を無水DMF（5 mL）の中で混合した。この混合物を10分間攪拌した後、5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（588.05 mg、2.2 mmol）を添加した。得られた混合物を一晩攪拌した後、水（50 mL）とEtOAc（50 mL）に分けた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（158.5 mg、348.72 μmol、15.9％の収率）。

3-(｛1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル｝(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（1.61 g、6.03 mmol）を無水DMF（15 mL）に溶かした溶液にHATU（2.29 g、6.03 mmol）を添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（1.5 g、6.03 mmol）とトリエチルアミン（2.44 g、24.11 mmol、3.36 mL、4.0当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、EtOAc（100 mL）と水（50 mL）に分けた。有機分画を水（3×50 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルがベージュ色の固体として得られた（2.3 g、4.99 mmol、82.7％の収率）。

工程2：3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（2.3 g、4.98 mmol）を無水DMF（20 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に水素化ナトリウム（298.72 mg、12.45 mmol）を添加した。この混合物を30分間攪拌した後、ヨードメタン（1.41 g、9.96 mmol、620.0 μL、2.0当量）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を塩水（50 mL）で希釈し、EtOAc（3×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルがベージュ色の泡として得られた（2.3 g、4.84 mmol、97.2％の収率）。

工程3：3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（2.3 g、4.84 mmol）をMeOH（100 mL）に溶かした溶液に、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（395.1 mg、483.81 μmol）とトリエチルアミン（587.48 mg、5.81 mmol）を添加した。この混合物を125℃かつ40気圧で20時間にわたってカルボニル化した。得られた混合物を冷やし、濃縮して乾燥させた。残留物をEtOAc（100 mL）に溶かし、この溶液を水（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロロホルム（50 mL）に再び溶かし、ジカルボン酸ジ-t-ブチル（316.77 mg、1.45 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で5時間攪拌し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、EtOAc-ヘキサン 1：1からEtOAcへ）によって精製すると、3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが黄色の固体として得られた（1.0 g、2.2 mmol、45.5％の収率）。

1-(｛1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル｝(メチル)カルバモイル)-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：トリエチルアミン（4.48 g、44.27 mmol、6.17 mL、1.1当量）を少量ずつ、1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（10.0 g、40.24 mmol）とジカルボン酸ジ-t-ブチル（9.66 g、44.27 mmol、10.18 mL、1.1当量）の混合物を含むDCM（100 mL）に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、水（70 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、N-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが得られた（10.5 g、33.63 mmol、83.6％の収率）。

工程2：触媒としてPd(dppf)Cl₂・DCM複合体を用い、1-(N-boc-アミノ)-1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパン（10.5 g、33.63 mmol）をMeOH（100 mL）の中で130℃かつ50気圧のCO圧にてカルボニル化した。出発材料が消費された後、得られた混合物を濃縮し、残留物を水（100 mL）とEtOAc（200 mL）に分けた。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られ（9.5 g、32.61 mmol、97％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：水素化ナトリウム（616.74 mg、25.7 mmol）を無水DMF（20 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（4.99 g、17.13 mmol）を無水DMF（20 mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した後、ヨードメタン（3.65 g、25.7 mmol、1.6 mL、1.5当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液の中に注いだ。得られた混合物をEtOAc（2×50 mL）で抽出した。有機相を1つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られた（3.0 g、9.82 mmol、57.3％の収率）。

工程4：4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（3.0 g、9.82 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（20 mL）を添加した。得られた混合物を一晩攪拌した後、蒸発させて乾燥させた。残留物をMTBEとともに研和し、濾過し、乾燥させると、4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドが固体残留物として得られた（1.1 g、4.55 mmol、46.3％の収率）。

工程5：4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（200.0 mg、827.42 μmol）、HATU（346.0 mg、909.97 μmol）、及びトリエチルアミン（209.27 mg、2.07 mmol、290.0 μL、2.5当量）を室温にて無水DMF（5 mL）の中で混合した。得られた混合物を10分間攪拌した後、7-[(t-ブトキシ)カルボニル]-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸（221.11 mg、827.25 μmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水（50 mL）とEtOAc（50 mL）に分けた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、1-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（45.5 mg、100.11 μmol、12.1％の収率）。

1-(｛1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル｝(メチル)カルバモイル)-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：7-[(t-ブトキシ)カルボニル]-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸（630.0 mg、2.36 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液にHATU（895.87 mg、2.36 mmol）を添加した。得られた混合物を30分間攪拌した後、1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（585.61 mg、2.36 mmol）とトリエチルアミン（953.66 mg、9.42 mmol、1.31 mL、4.0当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、EtOAc（50 mL）と水（30 mL）に分けた。有機相を水（2×20 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗1-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバモイル-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸t-ブチルが黄色の固体として得られ（1.0 g、85.0％の純度、1.84 mmol、78.2％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程2：1-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバモイル-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸t-ブチル（1.0 g、2.17 mmol）を無水DMF（10 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に水素化ナトリウム（130.12 mg、5.42 mmol）を添加した。この混合物を30分間攪拌した後、ヨードメタン（615.6 mg、4.34 mmol、270.0 μL、2.0当量）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、塩水（50 mL）で希釈し、EtOAc（3×30 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、1-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸t-ブチルが得られた（1.0 g、2.1 mmol、97％の収率）。

工程3：1-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸t-ブチル（999.87 mg、2.1 mmol）をMeOH（50 mL）に溶かした溶液に、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（171.77 mg、210.33 μmol）とトリエチルアミン（255.4 mg、2.52 mmol）を添加した。この混合物を120℃かつ40気圧で40時間にわたってカルボニル化した。この混合物を室温まで冷やし、濃縮して乾燥させた。残留物をEtOAc（50 mL）に再び溶かし、水（25 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、1-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸t-ブチルが茶色の固体として得られた（115.3 mg、253.67 μmol、12.1％の収率）。

3-(｛1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル｝(メチル)カルバモイル)-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（200.0 mg、827.42 μmol）、HATU（346.35 mg、910.91 μmol）、及びトリエチルアミン（209.49 mg、2.07 mmol、290.0 μL、2.5当量）を室温にて無水DMF（5 mL）の中で混合した。得られた混合物を10分間攪拌した後、5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（232.95 mg、828.1 μmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、水（50 mL）とEtOAc（50 mL）に分けた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（206.5 mg、440.73 μmol、53.2％の収率）。

3-(｛1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル｝(メチル)カルバモイル)-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（690.0 mg、2.45 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液にHATU（932.62 mg、2.45 mmol）を添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（609.63 mg、2.45 mmol）とトリエチルアミン（992.79 mg、9.81 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、EtOAc（50 mL）と水（30 mL）に分けた。有機相を水（2×20 mL）と塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバモイル-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが茶色の固体として得られた（1.15 g、2.42 mmol、98.6％の収率）。

工程2：3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバモイル-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（1.15 g、2.42 mmol）を無水DMF（10 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に水素化ナトリウム（145.14 mg、6.05 mmol）を添加した。この混合物を30分間攪拌した後、ヨードメタン（686.78 mg、4.84 mmol）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物塩水（50 mL）で希釈し、EtOAc（3×30 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが茶色の固体として得られた（1.0 g、2.04 mmol、84.5％の収率）。

工程3：3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（994.38 mg、2.03 mmol）をMeOH（60 mL）に溶かした溶液に、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（165.93 mg、203.18 μmol）とトリエチルアミン（246.84 mg、2.44 mmol、340.0 μL、1.2当量）を添加した。得られた混合物を125℃かつ40気圧で36時間にわたってカルボニル化した。この混合物を室温まで冷やし、濃縮して乾燥させた。残留物をEtOAc（50 mL）に溶かした。この溶液を水（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが茶色の固体として得られた（413.7 mg、882.95 μmol、43.5％の収率）。

工程1：水素化ナトリウム（98.83 mg、4.12 mmol）を無水DMF（10 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（1.0 g、3.43 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した（約20分間）。ヨードメタン（730.68 mg、5.15 mmol）を滴下し、得られた混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。この混合物を飽和NH₄Cl水溶液の中に注ぎ、EtOAc（2×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られた（900.0 mg、2.95 mmol、85.9％の収率）。

工程2：4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（900.0 mg、2.95 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（20 mL、80 mmol）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した後、蒸発させて乾燥させた。残留物をMTBEとともに研和し、濾過し、空気乾燥させると、4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドが固体として得られた（500.0 mg、2.07 mmol、70.2％の収率）。

3-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドの合成

工程1：1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（4.4 g、17.7 mmol）をDCM（50 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液にジカルボン酸ジ-t-ブチル（3.86 g、17.7 mmol）を添加した。トリエチルアミン（2.15 g、21.24 mmol）を滴下し、この反応混合物を室温まで温めた後、5時間攪拌した。この混合物を水（25 mL）で希釈した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（4.8 g、15.37 mmol、86.8％の収率）。

工程2：アルゴン雰囲気下でN-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（4.8 g、15.38 mmol）を無水DMF（30 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に水素化ナトリウム（922.45 mg、38.44 mmol）を少量ずつ添加した。この混合物を30分間攪拌した後、ヨードメタン（4.36 g、30.75 mmol）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を塩水（50 mL）で希釈し、EtOAc（3×30 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチルが得られた（4.3 g、13.18 mmol、85.7％の収率）。

工程3：N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチル（4.3 g、13.18 mmol）をMeOH（150 mL）に溶かした溶液に、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（1.08 g、1.32 mmol）とトリエチルアミン（1.6 g、15.82 mmol）を添加した。この混合物を135℃かつ40気圧で28時間にわたってカルボニル化した。得られた混合物を冷やし、蒸発させて乾燥させた。残留物をEtOAc（50 mL）に溶かした。この溶液を水（25 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン-EtOAc 4：1）によって精製すると、3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが黄色の油として得られた（3.24 g、90.0％の純度、9.55 mmol、72.4％の収率）。

工程4：3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（3.24 g、10.61 mmol）を無水DCM（20 mL）に溶かした溶液に、4 MのHClを含むジオキサン（18.7 mL）を添加した。この混合物を室温で10時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を無水EtOAcとともに研和した。固体を濾過によって回収し、空気乾燥させると、3-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドがピンク色の固体として得られた（2.1 g、8.69 mmol、81.9％の収率）。

3-(｛1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル｝(メチル)カルバモイル)-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：リチウムビス(トリメチルシリル)アザニド（27.72 g、165.66 mmol、165.66 mL、1.1当量）を無水ジエチルエーテル（150 mL）に溶かし、-78℃に冷却した（ドライアイス／アセトン）。冷却したこの混合物にアルゴン雰囲気下で、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（30.01 g、150.6 mmol）を無水ジエチルエーテル／無水THF（3：1）（200 mL）に溶かした溶液を（15分間かけて）添加した。この混合物を30分間攪拌した後、シュウ酸ジエチル（24.21 g、165.66 mmol、22.5 mL、1.1当量）を無水ジエチルエーテル（50 mL）に溶かした溶液を添加した。得られた混合物を-78℃で30分間攪拌した後、冷却を除去した。この混合物が0℃に達したとき、黄色の懸濁液が形成された。この混合物を1 MのKHSO₄（200 mL）の中に注ぎ、層を分離した。水相をEtOAc（2×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮すると、粗5-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-4-ヒドロキシ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸t-ブチルがオレンジ色の油として得られ（49.0 g、90.0％の純度、147.33 mmol、97.8％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程2：3-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（49.02 g、163.76 mmol）を無水EtOH（250 mL）に溶かして攪拌した溶液に、酢酸（14.16 g、235.81 mmol、13.62 mL、1.6当量）とヒドラジン水和物（7.38 g、147.38 mmol、12.3 mL、1.0当量）を添加した。この混合物を5時間攪拌した後、この混合物を濃縮した。残留物を飽和NaHCO₃水溶液で希釈し、生成物をEtOAc（3×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサンとともに研和し、得られた固体を濾過によって回収すると、1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチルが淡黄色の固体として得られた（41.6 g、140.86 mmol、95.6％の収率）。

工程3：アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（1.02 g、42.38 mmol）を無水THF（50 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）溶液に、1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチル（5.01 g、16.95 mmol）を無水THF（20 mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を30分間攪拌した後、[2-(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン（3.67 g、22.04 mmol、3.9 mL、1.3当量）を滴下した。この反応混合物を30分間攪拌した後、室温まで温めた。得られた混合物を水（100 mL）の中に注ぎ、生成物をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチルが無色の固体として得られた（6.7 g、15.74 mmol、92.9％の収率）。

工程4：1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチル（6.7 g、15.74 mmol）をTHF（50 mL）と水（25 mL）に溶かして攪拌した溶液に水酸化リチウム一水和物（2.31 g、55.1 mmol）を添加した。この反応混合物を50℃で3時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を飽和KHSO₄水溶液で注意深く酸性化してpHを4～5にした。生成物をEtOAc（2×50 mL）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサンとともに研和し、生成物を濾過によって回収し、乾燥させると、5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸が淡黄色の固体として得られた（4.6 g、11.57 mmol、73.5％の収率）。

工程5：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸（600.0 mg、1.51 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液にHATU（574.14 mg、1.51 mmol）を添加した。得られた混合物を30分間攪拌した後、4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（364.98 mg、1.51 mmol）とトリエチルアミン（611.18 mg、6.04 mmol、840.0 μL、4.0当量）を添加した。得られた混合物を一晩攪拌した後、EtOAc（50 mL）と水（30 mL）に分けた。有機相を水（2×20 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが茶色の固体として得られた（470.0 mg、803.72 μmol、53.2％の収率）。

3-(｛1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル｝(メチル)カルバモイル)-6-メチル-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：5-(t-ブトキシカルボニル)-6-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸（402.77 mg、978.61 μmol）とHATU（427.91 mg、1.13 mmol）をDMF（5 mL）の中で混合した。得られた混合物を室温で15 分間攪拌した後、4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（236.54 mg、978.61 μmol）とトリエチルアミン（326.7 mg、3.23 mmol、450.0 μL、3.3当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した（18時間）。その後この混合物を水（50 mL）の中に注ぎ、MTBE（3×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（3×30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：MTBE）によって精製すると、3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが半固体として得られた（265.0 mg、98.0％の純度、433.7 μmol、44.3％の収率）。

4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチルの合成

工程1：ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（10.7 g、153.95 mmol）をエタノール（100 mL）と水（25 mL）に溶かした溶液に、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（20.45 g、102.64 mmol）と酢酸カリウム（16.12 g、164.22 mmol）を添加した。この白色の懸濁液を還流下で3時間攪拌した後、冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（200 mL）とDCM（250 mL）に分けた。層を分離し、有機層をDCM（50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮すると、4-(ヒドロキシイミノ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルがベージュ色の固体として得られた（20.2 g、94.28 mmol、91.9％の収率）。

工程2：アルゴン下で4-(ヒドロキシイミノ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（35.2 g、164.28 mmol）をTHF（300 mL）に溶かして冷却した（-78℃）溶液に、s-ブチルリチウム（31.57 g、492.85 mmol、352.04 mL、3.0当量）の溶液を滴下した。この混合物を1時間攪拌した後、シュウ酸ジエチル（33.61 g、230.0 mmol）を滴下した。この混合物を15分間攪拌した後、室温まで温め、さらに1時間攪拌した。この反応物を飽和NH₄Cl水溶液（1000 mL）の添加によってクエンチし、EtOAc（3×300 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗3-ヒドロキシ-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチルが茶色の油として得られ（43.2 g、137.43 mmol、83.7％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：3-ヒドロキシ-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチル（6.0 g、19.09 mmol）とトリエチルアミン（5.79 g、57.26 mmol、7.98 mL、3.0当量）をTHF（40 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に塩化メタンスルホニル（2.84 g、24.81 mmol、1.92 mL、1.3当量）を添加した。冷浴を除去し、この混合物を1時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮した後、EtOAc（100 mL）で希釈し、飽和NH₄Cl水溶液（50 mL）で希釈した。水層をEtOAc（10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン-EtOAc勾配）によって精製すると、4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチルが黄色の油として得られた（1.0 g、3.37 mmol、17.7％の収率）。

3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（2.0 g、8.05 mmol）とジカルボン酸ジ-t-ブチル（1.93 g、8.85 mmol）をDCM（50 mL）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（895.6 mg、8.85 mmol）を滴下した。得られた混合物を室温で12時間攪拌した後、この混合物を分液漏斗に移した。有機相を水（20 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、N-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが得られた（2.0 g、6.41 mmol、79.6％の収率）。

工程2：触媒としてPd(dppf)Cl₂・DCM複合体（100 mg）を用い、1-(N-boc-アミノ)-1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパン（2.0 g、6.41 mmol）をMeOH（100 mL）の中で130℃かつ50気圧のCO圧にて18時間にわたってカルボニル化した。得られた混合物を冷やして濃縮し、残留物を水（100 mL）とEtOAc（100 mL）に分けた。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られ（1.5 g、5.15 mmol、80.4％の収率）、それを追加精製することなく次の工程で使用した。

工程3：水素化ナトリウム（148.24 mg、6.18 mmol）を無水DMF（15 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（1.5 g、5.15 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した後、ヨードメタン（1.1 g、7.72 mmol）を滴下した。得られた混合物を室温まで温めて一晩攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の中に注いだ。生成物をEtOAc（2×40 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られた（1.2 g、3.93 mmol、76.3％の収率）。

工程4：4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（1.2 g、3.93 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（20 mL、80 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、蒸発させて乾燥させると、4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドが得られた（850.0 mg、3.52 mmol、89.5％の収率）。

工程5：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸（500.6 mg、1.87 mmol）、HATU（780.49 mg、2.05 mmol）、及びトリエチルアミン（471.9 mg、4.66 mmol、650.0 μL、2.5当量）を無水DMF（5 mL）の中で室温にて混合した。得られた混合物を10分間攪拌した後、4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（451.05 mg、1.87 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水（50 mL）とEtOAc（50 mL）に分けた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（486.0 mg、1.07 mmol、57.2％の収率）。

3-(1-｛N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)安息香酸の合成

4-(1-｛N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)安息香酸の合成

工程1：水素化ナトリウム（123.54 mg、5.15 mmol）を無水DMF（10 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（999.86 mg、3.43 mmol）を無水DMF（1 mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した。ヨードメタン（2.44 g、17.16 mmol）を滴下した。得られた混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。その後この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の中に注いだ。生成物をEtOAc（10 mL）で2回抽出した。有機相を1つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られた（900.0 mg、2.95 mmol、85.9％の収率）。

工程2：4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（800.0 mg、2.62 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（10 mL、40 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮すると、4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドが得られ（600.0 mg、2.48 mmol、94.8％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（650.0 mg、2.69 mmol）、HATU（1.12 g、2.96 mmol）、及びトリエチルアミン（680.14 mg、6.72 mmol、940.0 μL、2.5当量）を無水DMF（5 mL）の中で室温にて混合した。得られた混合物を10分間攪拌した後、5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（718.6 mg、2.69 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を水（50 mL）で希釈した。沈殿物を濾過によって回収した。フィルタケークをEtOAc（20 mL）に再び溶かし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られ（1.0 g、2.2 mmol、81.8％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程4：3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（899.77 mg、1.98 mmol）をメタノール（10 mL）に溶かした溶液に水酸化ナトリウム（237.54 mg、5.94 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、蒸発させて乾燥させた。残留物を水（5 mL）とEtOAc（5 mL）に分けた。水層を、硫酸水素ナトリウム（713.02 mg、5.94 mmol）を水（5 mL）に溶かした溶液で酸性化した。沈殿物を濾過によって回収し、EtOAc（10 mL）に溶かし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残留物をHPLCによって精製すると、4-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)安息香酸が得られた（366.0 mg、830.89 μmol、42％の収率）。

6-(1-｛N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸の合成

工程1：1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-アミンジヒドロクロリド（1.0 g、3.5 mmol）をDCM（10 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液にジカルボン酸ジ-t-ブチル（763.05 mg、3.5 mmol）を添加した。トリエチルアミン（778.33 mg、7.69 mmol、1.07 mL、2.2当量）を滴下し、この混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を水で希釈し、有機相を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、N-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが得られた（930.0 mg、2.97 mmol、84.9％の収率）。

工程2：(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル)カルバミン酸t-ブチル（930.0 mg、2.97 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に水素化ナトリウム（154.45 mg、6.44 mmol）を添加した。この混合物を30分間攪拌した後、ヨードメタン（632.45 mg、4.46 mmol）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を塩水（10 mL）で希釈し、EtOAc（3×10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、N-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチルが黄色の固体として得られた（1.0 g、90.0％の純度、2.75 mmol、92.6％の収率）。

工程3：N-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチル（997.6 mg、3.05 mmol）をMeOH（50 mL）に溶かした溶液に、ジクロロメタン（248.97 mg、304.87 μmol）及びトリエチルアミン（370.26 mg、3.66 mmol、510.0 μL、1.2当量）との複合体になった[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を添加した。この混合物を135℃かつ40気圧で20時間にわたってカルボニル化した。得られた混合物を冷やし、濃縮して乾燥させた。残留物をEtOAc（20 mL）に溶かし、この溶液を水（5 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルが茶色の固体として得られ（800.0 mg、90.0％の純度、2.35 mmol、77.1％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程4：6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（800.28 mg、2.61 mmol）を無水DCM（5 mL）に溶かした溶液に、4 MのHClを含むジオキサン（4.5ml、10 mmol）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程5：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（606.14 mg、2.27 mmol）を無水DMF（3 mL）に溶かした溶液にHATU（948.52 mg、2.49 mmol）を添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、6-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリジン-3-カルボン酸メチルヒドロクロリド（550.4 mg、2.27 mmol）とトリエチルアミン（252.43 mg、2.49 mmol、350.0 μL、1.1当量）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物をEtOAc（30 mL）と水（10 mL）に分けた。有機相を水（2×10 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルが茶色の泡として得られた（320.0 mg、702.51 μmol、31％の収率）。

工程6：6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（320.0 mg、702.51 μmol）をTHF-水（5 mL/1 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（117.86 mg、2.81 mmol）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（5 mL）に溶かし、5％HCl水溶液で酸性化してpHを3にした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、空気乾燥させると、6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸が淡茶色の固体として得られた（195.0 mg、441.7 μmol、62.9％の収率）。

その後濾液を減圧下で濃縮すると、6,6‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタンが得られた（0.8 g、6.01 mmol、50％の収率）。

3-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸メチルヒドロクロリドの合成

工程1：N-(1-ホルミルシクロプロピル)カルバミン酸t-ブチル（1.03 g、5.56 mmol）とヒドロキシルアミンヒドロクロリド（773.22 mg、11.13 mmol）をEtOH（10 mL）に溶かして攪拌した溶液にピリジン（880.0 mg、11.13 mmol、900.0 μL、2.0当量）を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水（20 mL）とMTBE（70 mL）に分けた。有機層を0.1 NのHCl（10 mL）、水（10 mL）、塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、N-1-[(E)-(ヒドロキシイミノ)メチル]シクロプロピルカルバミン酸t-ブチルが得られ（800.0 mg、95.0％の純度、3.8 mmol、68.2％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した

工程2：N-1-[(1E)-(ヒドロキシイミノ)メチル]シクロプロピルカルバミン酸t-ブチル（800.33 mg、4.0 mmol）をDMF（8 mL）に溶かして冷やし（0℃）攪拌した溶液に1-クロロピロリジン-2,5-ジオン（560.41 mg、4.2 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。その後、得られた溶液を追加ワークアップなしに次の工程で使用した。

工程3：工程2で得られた溶液を冷やし（0℃）、次いで酢酸銅(II)水和物（79.14 mg、396.4 μmol）を添加した。この反応混合物を5分間攪拌した後、プロプ-2-イオン酸メチル（399.92 mg、4.76 mmol）と炭酸水素ナトリウム（499.5 mg、5.95 mmol）を添加した。この混合物を室温で24時間攪拌した後、真空中で濃縮した。得られた残留物を水（50 mL）の中に注ぎ、EtOAc（3×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機分画を水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸メチルが得られた（1.0 g、98.0％の純度、3.47 mmol、87.6％の収率）

工程4：水素化ナトリウム（185.53 mg、7.73 mmol）をDMF（8 mL）に懸濁させた懸濁液に、3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸メチル（1.0 g、3.54 mmol）をDMF（2 mL）に溶かした溶液を添加した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌し（約2時間）、この溶液を冷やし（10℃）、次いでヨードメタン（855.03 mg、6.02 mmol）を添加した。この反応混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。得られた混合物を水（50 mL）の中に注ぎ、生成物をMTBE（2×50 mL）で抽出した。有機相を1つにまとめ、水（2×30 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン：MTBE 2：1）によって精製すると、3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸メチルが得られた（420.0 mg、96.0％の純度、1.36 mmol、38.4％の収率）。

工程5：3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸メチル（400.0 mg、1.35 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（20 mL、80 mmol）を添加した。得られた混合物を一晩攪拌した後、蒸発させて乾燥させると、3-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸メチルヒドロクロリドが固体として得られた（270.0 mg、95.0％の純度、1.1 mmol、81.7％の収率）。

13'-(2-ヒドロキシエチル)-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オンの合成

工程1：5-(t-ブトキシカルボニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸（0.272 g、0.684 mmol）と安息香酸2-(1-((2-(ベンジルオキシ)エチル)アミノ)シクロプロピル)エチルヒドロクロリド（0.257 g、0.684 mmol）をピリジン（5 mL）に溶かした。この混合物を-12℃に冷却し、塩化ホスホリル（0.127 mL、1.367 mmol）を添加し、この反応混合物を3時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をヘプタンでストリッピングし、ジクロロメタンに溶かした。有機層を1 MのKHSO₄と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた茶色の油をジクロロメタンに溶かし、カラムクロマトグラフィ（EtOAcを含むヘプタン、0％～100％）によって精製すると、3-((1-(2-(ベンゾイルオキシ)エチル)シクロプロピル)(2-(ベンジルオキシ)エチル)カルバモイル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが無色の油として得られた（0.388 g、79％の収率）。

工程2：3-((1-(2-(ベンゾイルオキシ)エチル)シクロプロピル)(2-(ベンジルオキシ)エチル)カルバモイル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチル（0.388 g、0.540 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（10 mL、40.0 mmol）に溶かし、一晩攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンでストリッピングすると、安息香酸2-(1-(N-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)エチルジヒドロクロリドが得られた（303 mg、定量的収率）。

工程3：安息香酸2-(1-(N-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)エチルジヒドロクロリド（0.303 g、0.540 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に懸濁させ、Et₃N（0.165 mL、1.187 mmol）を添加した。その後、boc-無水物（0.138 mL、0.594 mmol）を添加し、この混合物を室温で1.5時間攪拌した。この反応混合物を飽和NH₄Clでクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた油をジクロロメタンに溶かし、カラムクロマトグラフィ（EtOAcを含むヘプタン、0％～100％）によって精製すると、3-((1-(2-(ベンゾイルオキシ)エチル)シクロプロピル)(2-(ベンジルオキシ)エチル)カルバモイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが白色の泡として得られた（0.165 g、51％の収率）。

工程4：3-((1-(2-(ベンゾイルオキシ)エチル)シクロプロピル)(2-(ベンジルオキシ)エチル)カルバモイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチル（0.165 g、0.280 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶かした。これに水（5 mL）を添加し、それに続けて水酸化リチウム一水和物（0.035 g、0.841 mmol）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。追加の水酸化リチウム一水和物（0.035 g、0.841 mmol）を添加し、この混合物をさらに3時間攪拌した。この反応混合物を1 MのHCl（1.682 mL、1.682 mmol）で酸性化し、真空中で濃縮した。残留物をトルエンでストリッピングし、分取HPLCによって精製すると、3-((2-(ベンジルオキシ)エチル)(1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)カルバモイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られた（0.100 g、73％の収率）。

工程5：3-((2-(ベンジルオキシ)エチル)(1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)カルバモイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチル（0.100 g、0.206 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶かした。これにトリフェニルホスフィン（0.070 g、0.268 mmol）を添加した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.052 mL、0.268 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶かした溶液を滴下し、この混合物を80℃で攪拌した。2時間後、追加のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.020 mL、0.103 mmol）とトリフェニルホスフィン（0.054 g、0.206 mmol）を添加した。この混合物を80℃で2時間攪拌した。この反応混合物を水（100 mL）の中に注ぎ、EtOAc（2×200 mL）で抽出した。1つにまとめた有機層を塩水（300 mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り込み、カラムクロマトグラフィ（EtOAcを含むヘプタン、10％～100％）によって精製すると、10'-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-11'-オキソ-3',4',7',8',10',11'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチルが得られた（0.098 g、62％の収率）。

工程6：10'-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-11'-オキソ-3',4',7',8',10',11'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチル（0.098 g、0.210 mmol）をEtOH（5 mL）に溶かした。これに、炭素上のパラジウム（0.050 g、0.047 mmol）を添加し、この混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩攪拌した。この反応混合物をセライト上で濾過し、MeOHでフラッシュ洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製すると、10'-(2-ヒドロキシエチル)-11'-オキソ-3',4',7',8',10',11'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチルが得られた（0.030g、37％の収率）。

工程7：10'-(2-ヒドロキシエチル)-11'-オキソ-3',4',7',8',10',11'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチル（0.030 g、0.080 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（5 mL、20.00 mmol）に溶かした。この反応反応を2時間攪拌した後、それを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタンでストリッピングすると、10'-(2-ヒドロキシエチル)-1',2',3',4',7',8'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-11'(10'H)-オンヒドロクロリドが得られた（25 mg、定量的収率）。

実施例1
3‐(1‐｛N‐メチル-5‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)カルバモイル]‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5-a]ピラジン‐3‐アミド｝シクロプロピル)安息香酸

3-(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸ヒドロクロリド(0.0425 g, 0.113 mmol)をジメチルスルホキシド(1 mL)に溶かした溶液に2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン(0.018 mL, 0.147 mmol)及びトリエチルアミン(0.047 mL, 0.338 mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した後、追加のトリエチルアミン（0.031 mL, 0.226 mmol）を加え、室温で1時間撹拌を続けた。追加の2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン(0.014 mL, 0.113 mmol)及びトリエチルアミン(0.031 mL, 0.226 mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣにより直接精製して、所望の生成物 (0.033 g, 57%の収率)が得られた。

Rt (方法A) 2.59分、m/z 512 / 514 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 -8.94 (m, 1H), 7.95 - 7.57 (m, 3H), 7.57 -7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.14 (m, 2H), 6.96(s, 1H), 5.11 - 4.74 (m, 2H), 4.27 - 3.68 (m, 4H), 3.14 - 2.96 (m, 3H), 1.73 - 1.20 (m, 4H) - COOH proton not observed.

実施例2
4‐(1‐｛N‐メチル-5‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)カルバモイル]‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5-a]ピラジン‐3‐アミド｝シクロプロピル)安息香酸

4-(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸ヒドロクロリド(0.048 g, 0.127 mmol)をジメチルスルホキシド(1 mL)に溶かした溶液にクロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン (0.021 mL, 0.166 mmol)及びトリエチルアミン(0.053 mL, 0.382 mmol)を添加した。得られた溶液を室温で5日間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣにより直接精製して、所望の生成物(0.010 g, 15%の収率)が得られた。

Rt (方法A) 2.54分、m/z 512 / 514 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s,1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.73 (dd, J= 6.8, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 9.1,4.3, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.1 Hz, 1H),7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.05 -4.76 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.76 (s, 1H),3.07 (s, 3H), 1.64 (d, J = 38.9 Hz, 2H),1.41 (s, 2H).

実施例3
N5‐(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)‐N3‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N3‐メチル‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3,5‐ジカルボキサミド

工程1：5-(t-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸（0.2 g、0.746 mmol）とHATU（0.340 g、0.895 mmol）をN,N-無水ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。その後この混合物を、1-(メトキシメチル)-N-メチルシクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（0.124 g、0.820 mmol）とトリエチルアミン（0.520 mL、3.73 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした溶液に添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した後、水（0.2 mL）の添加によってクエンチした。生成物をHPLCによって直接精製すると、3-((1-(メトキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチルが得られた（0.211 g、0.577 mmol、77％の収率）。

工程2：3-((1-(メトキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチル（0.211 g、0.577 mmol）を、4 Nの塩酸を含むジオキサン（5 mL、20.00 mmol）の中で攪拌した。この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をCH₂Cl₂で（2回）ストリッピングすると、N-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドが得られ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：N-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリド（0.035 g、0.116 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）中に含む溶液に、トリエチルアミン（0.081 mL、0.580 mmol）及び2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン (0.020 g, 0.116 mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。この反応物を水（0.25 mL）でクエンチし、HPLCによって直接精製すると、N5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N3-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N3-メチル-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド (0.044 g, 0.101 mmol, 87 %の収率)が得られた。

Rt (方法A) 3.40分、m/z 437 / 439 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 -8.90 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz,1H), 7.41 (ddd, J = 9.2, 4.4, 2.5 Hz, 1H),7.30 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m,2H), 3.89 - 3.73 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m,4H), 3.09 - 3.04 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m,2H), 0.98 - 0.69 (m, 4H)。

実施例4
N‐(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)‐4'‐メチル‐3'‐オキソ‐4',7',8',12'‐テトラアザスピロ[シクロプロパン‐1,5'‐トリシクロ[7.4.0.0^2,7]トリデカン]‐1',8'‐ジエン‐12'‐カルボキサミド

Rt (方法A) 3.01分、m/z 404 / 406 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 9.1, 4.4, 2.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 2H).

実施例5
2‐(1‐｛5‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)カルバモイル]‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド｝シクロプロピル)ピリミジン‐5‐カルボン酸

Rt (方法A2) 2.59分、m/z 500 / 502 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 - 8.98 (m, 3H), 8.91 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 6.92 (m, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H).

実施例6
6‐(1‐｛5‐[(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)カルバモイル]‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド｝シクロプロピル)ピリジン‐3‐カルボン酸

Rt (方法A2) 2.61分、m/z 499 / 501 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 2H).

実施例7
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-13'-(2-ヒドロキシエチル)-14'-オキソ-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-4'-カルボキサミド

Rt 1.30分(方法H), m/z [M+H]⁺ 448 / 450
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.29 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.19 - 1.98 (m, 2H), 0.85 - 0.69 (m, 2H), 0.59 - 0.46 (m, 2H).

実施例8
N5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N3-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 1.65分(方法H), m/z [M+H]⁺ 435 / 437
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 3H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

実施例9
4-(1-｛N-メチル-5-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル]-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)安息香酸

Rt 3.61分(方法B2), m/z [M+H]⁺ 526 / 528
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.96 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.48 - 5.20 (m, 1H), 4.95 - 4.79 (m, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 3.99 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.74 - 1.33 (m, 4H), 1.11 (d, J = 7.4 Hz, 3H).

実施例10
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4'-メチル-3'-オキソ-4',7',8',12'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,5'-トリシクロ[7.4.0.0²,⁷]トリデカン]-1',8'-ジエン-12'-カルボキサミド

Rt 3.18分(方法A2), m/z [M+H]⁺ 388
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 13.7, 7.6, 2.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.24 - 1.15 (m, 2H), 0.96 - 0.85 (m, 2H).

実施例11
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-13'-メチル-14'-オキソ-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-4'-カルボキサミド

Rt 3.29分(方法A2), m/z [M+H]⁺ 418 / 420
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 9.1, 4.4, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 0.79 - 0.73 (m, 2H), 0.54 - 0.48 (m, 2H).

実施例12
2-(1-｛N-メチル-5-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル]-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸

Rt 2.64分(方法A2), m/z [M+H]⁺ 514 / 516
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 - 12.50 (m, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.86 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 4.69 - 4.42 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.54 - 3.04 (m, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 1.96 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.27 (m, 1H) - カルボン酸のプロトンは観察されなかった。

実施例13
4-(1-｛N-メチル-5-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル]-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミド｝シクロプロピル)安息香酸

Rt 2.71分(方法A2), m/z [M+H]⁺ 512 / 514
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 - 12.50 (m, 1H), 9.05 - 8.75 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 4.70 - 4.44 (m, 2H), 3.93 - 3.68 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 1.52 - 1.26 (m, 4H) -カルボン酸のプロトンは観察されなかった。

実施例14
3-(1-｛N-メチル7-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル]-6-メチル-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-アミド｝シクロプロピル)安息香酸

Rt 3.65分(方法B2), m/z [M+H]⁺ 526 / 528
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 - 9.04 (m, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 7.09 - 6.92 (m, 1H), 5.54 - 5.19 (m, 1H), 5.02 - 4.78 (m, 1H), 4.62 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 3.96 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.63 - 1.30 (m, 4H), 1.14 - 1.05 (m, 3H).

実施例15
2-(1-｛N-メチル-5-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸

Rt 2.63分(方法A2), m/z [M+H]⁺ 514 / 516
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.89 - 8.65 (m, 1H), 7.85 - 7.40 (m, 3H), 7.41 - 6.95 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.38 - 4.80 (m, 2H), 4.23 - 3.73 (m, 4H), 3.20 - 3.05 (m, 3H), 1.96 - 1.32 (m, 4H) - 配座異性体の混合物が観察された。

実施例16
4-[(1-｛N-メチル-5-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)メチル]安息香酸

Rt 2.79分(方法A2), m/z [M+H]⁺ 526 / 528
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.79 - 7.60 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 4.97 - 4.82 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 4.10 - 3.80 (m, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 3H), 2.54 (s, 1H), 0.84 (s, 4H)。

実施例17
4-(1-｛5-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)安息香酸

Rt 2.71分(方法A2), m/z [M+H]⁺ 498 / 500
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.69 - 11.76 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.18 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 4H)。

実施例18
3-(1-｛5-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)安息香酸

Rt 3.48分(方法B2), m/z [M+H]⁺ 498 /500
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 2H), 7.45 -7.39 (m, 1H), 7.39 -7.33 (m, 2H), 7.30 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.32 -1.18 (m, 4H)。 1つのシグナル（1H）が水のシグナルと一致する。

実施例19
2-(1-｛5-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸

Rt 2.59分(方法A2), m/z [M+H]⁺ 500 / 502
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 - 8.98 (m, 3H), 8.91 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 6.92 (m, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H).

実施例20
6-(1-｛5-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸

Rt 2.61分(方法A2), m/z [M+H]⁺ 499 / 501
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 2H).

実施例21
N5-(3,4-ジフルオロフェニル)-N3-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 1.59分(方法H) m/z [M-H]⁺ 417
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 2H), 4.87 - 4.68 (m, 3H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H)

実施例22
N5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N3-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 1.59分(方法H) m/z [M-H]⁺ 413
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 4.85 - 4.64 (m, 3H), 3.83 - 3.63 (m, 2H), 2.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

実施例23
N5-(3,4-ジフルオロフェニル)-N3-[(2R)-1,1-ジフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 1.51分(方法H) m/z [M-H]⁺ 399
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 6.01 (td, J = 56.0, 4.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.44 - 4.27 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例24
N3-[(2R)-1,1-ジフルオロプロパン-2-イル]-N5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 1.51分(方法H) m/z [M-H]⁺ 395
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.00 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.01 (td, J = 55.9, 4.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 2.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 3H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例25
N5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N3-[(2R)-1,1-ジフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 1.58分(方法H) m/z [M-H]⁺ 415 / 417
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.01 (td, J = 56.0, 4.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 2.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例26
N5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N3-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 1.66分(方法H) m/z [M-H]⁺ 433 / 435
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 3H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

実施例27
3-(1-｛N-メチル-5-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸#

Rt 2.64分(方法A2) m/z [M+H]⁺ 503 / 505
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 6.94 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.00 - 4.72 (m, 2H), 4.24 - 3.69 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 1.75 - 1.19 (m, 4H)。

実施例28
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-13'-エチル-14'-オキソ-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-4'-カルボキサミド

Rt 3.45分(方法A2) m/z [M+H]⁺ 432 / 434
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 9.0, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.33 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 - 0.73 (m, 2H), 0.58 - 0.48 (m, 2H).

実施例29
2-(1-｛N-メチル-5-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)安息香酸

Rt 2.64分(方法A2) m/z [M+H]⁺ 512 / 514.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.21 -6.95 (m, 8H), 4.89 -4.74 (m, 2H), 4.20 -4.04 (m, 2H), 3.99 -3.82 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.70 -1.01 (m, 4H)。

実施例30
N5-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-N3-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 1.57分(方法J) m/z 426 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.44 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 3H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例31
N5-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-N3-[(2R)-1,1-ジフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 1.49分(方法J) m/z 408 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.28 - 9.14 (m, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.01 (td, J = 56.0, 4.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 1H), 3.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例32
N5-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-N3-[(2R)-1,1-ジフルオロプロパン-2-イル]-6-メチル-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 1.52分(方法H) m/z 422 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 - 8.75 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 5.8, 2.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.19 - 5.85 (m, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 16.5, 5.7 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 3H), 1.14 - 1.07 (m, 3H).

実施例33
N5-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-N3-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 1.60分(方法H) m/z 440 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.59 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.44 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 16.5, 5.7 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 3H), 1.15 - 1.06 (m, 3H).

実施例34
N5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N3-[(2R)-1,1-ジフルオロプロパン-2-イル]-6-メチル-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 1.68分(方法J) m/z 431 / 433 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.19 - 5.84 (m, 1H), 5.21 - 5.11 (m, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 16.5, 5.6 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 3H), 1.14 - 1.04 (m, 3H).

実施例35
N5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-N3-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 1.72分(方法H) m/z 449 / 451 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 4.96 - 4.70 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 16.5, 5.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 3H), 1.16 - 0.99 (m, 3H).

実施例36
N5-(3,4-ジフルオロフェニル)-N3-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 3.76分(方法A2) m/z 419 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.59 (ddd, J = 13.7, 7.5, 2.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.15 (m, 2H), 4.91 - 4.70 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.91 - 3.64 (m, 2H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例37
N5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N3-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 3.74分(方法A2) m/z 415 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.44 - 7.16 (m, 2H), 7.00 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.81 (h, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.78 (qt, J = 13.8, 5.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例38
N5-(3,4-ジフルオロフェニル)-N3-[(2R)-1,1-ジフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 3.60分(方法A2) m/z 401 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.14 - 8.93 (m, 2H), 7.66 - 7.51 (m, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 2H), 6.01 (dt, J = 56.2, 4.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.45 - 4.26 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

実施例39
N3-[(2R)-1,1-ジフルオロプロパン-2-イル]-N5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 3.58分(方法A2) m/z 397 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 7.7, 4.5, 2.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.01 (td, J = 56.1, 4.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 1H), 3.78 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例40
N5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N3-[(2R)-1,1-ジフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 3.72分(方法A2) m/z 417 / 419 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11 - 8.94 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 56.1, 4.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.45 - 4.26 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

実施例41
N5-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-N3-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 1.63分(方法J) m/z 426 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 5.7, 2.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.71 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.94 - 3.68 (m, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例42
N5-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-N3-[(2R)-1,1-ジフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3,5-ジカルボキサミド

Rt 3.51分(方法A2) m/z 408 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.16 (s, 1H), 9.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.44 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 56.1, 4.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.45 - 4.26 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例43
N5‐(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)‐N3‐｛1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3,5‐ジカルボキサミド

Rt 1.62分(方法H) m/z [M+H] 459 / 461
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.41 - 9.18 (m, 1H), 9.12 - 8.84 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 76.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 4H)。

選択された本発明の化合物を、下に記載されているようにしてカプシド組み立てアッセイとHBV複製アッセイで調べた。これらの活性な化合物の代表的なグループが、表1に示されている。

生化学的カプシド組み立てアッセイ
組み立てエフェクタ活性のスクリーニングを、Zlotnickら（2007年）によって公開されている蛍光クエンチングアッセイに基づいて実施した。150位に位置する独自のシステイン残基に融合したN末端組み立てドメインの149個のアミノ酸を含有するC末端切断型コアタンパク質とを、pET発現系（Merck Chemicals社、ダルムシュタット）を用いて大腸菌の中で発現させた。一連のサイズ排除クロマトグラフィ工程を利用してコア二量体タンパク質の精製を実施した。簡単に述べると、コアタンパク質のコード配列を発現する1 LのBL21 (DE3) Rosetta2培養物からの細胞ペレットを、NdeI/XhoIを組み込んだ発現プラスミドpET21bでクローニングし、氷の上で天然溶解バッファ（Qproteome Bacterial Protein Prep Kit；Qiagen社、ヒルデン）を用いて1時間処理した。遠心分離工程の後、上清を0.23 g/mlの固体硫酸アンモニウムと共に氷の上で2時間攪拌して沈殿させた。更なる遠心分離の後、得られたペレットをバッファA（100 mMのTris、pH 7.5；100 mMのNaCl；2 mMのDTT）に溶かし、次いでバッファAで平衡させたCaptoCore 700カラム（GE HealthCare社、フランクフルト）にロードした。組み立てられたHBVカプシドを含有するこのカラムのフロースルーをバッファN（50 mMのNaHCO3 pH 9.6；5 mMのDTT）に対して透析した後、氷の上で尿素を最終濃度が3Mになるまで1.5時間かけて添加してカプシドを解離させ、コア二量体の中に入れた。次いでタンパク質溶液を1 LのSephacryl S300カラムにロードした。バッファNを用いた溶離の後、コア二量体を含有する分画をSDS-PAGEによって同定し、次いでプールし、50mMのHEPES pH 7.5；5 mMのDTTに対して透析した。精製されたコア二量体の組み立て能力を向上させるため、5 MのNaClを添加することによって始まる2回目の組み立てと分解（上記のサイズ排除クロマトグラフィ工程が含まれる）を実施した。最後のクロマトグラフィ工程からコア二量体を含有する分画をプールし、1.5～2.0 mg/mlの濃度のアリコートにして-80℃で保管した。

標識する直前、コアタンパク質の還元を、新たに調製したDTTを最終濃度20 mMで添加することによって実施した。氷の上で40分間インキュベートした後、Sephadex G、25カラム（GE HealthCare社、フランクフルト）と50 mMのHEPES、pH 7.5を用いて保管バッファとDTTを除去した。標識するため、1.6 mg/mlのコアタンパク質を最終濃度1 mMのBODIPY-FLマレイミド（Invitrogen社、カールスルーエ）と共に4℃かつ暗所で一晩インキュベートした。標識後、Sephadex G、25カラムを用いた追加脱塩工程により、遊離している染料を除去した。標識されたコア二量体をアリコートにして4℃で保管した。標識されたコア二量体の蛍光シグナルは二量体状態では強く、コア二量体が高分子量カプシド構造へと組み立てられる間は消失する。スクリーニングアッセイを、黒い384ウエル微量滴定プレートの中で、50 mMのHEPES pH 7.5と1.0～2.0μMの標識されたコアタンパク質を用いて全アッセイ体積10μlで実施した。それぞれのスクリーニング化合物は、最終濃度100μM、31.6μM、又は10μMから出発する0.5対数単位段階希釈を利用して8通りの異なる濃度で添加し、どの場合でも、微量滴定プレート全体でのDMSOの濃度は0.5％であった。組み立てプロセスを誘導する最終濃度300μMまでNaClを注入することによって組み立て反応を開始させ、最大消失シグナルの約25％にした。反応を開始させてから6分後、蛍光シグナルを、Clariostarプレートリーダー（BMG Labtech社、オルテンベルク）を477 nmの励起と525 nmの発光で用いて測定した。100％及び0％として、2.5 Mと0 MのNaClを含有する組み立て対照HEPESバッファを使用した。実験は三連で3回実施した。EC₅₀値は、Graph Pad Prism 6ソフトウエア（GraphPad Software Inc.社、ラ・ジョラ、アメリカ合衆国）を用いて非線形回帰分析によって計算した。

HepAD38細胞の上清からのHBV DNAの測定
抗HBV活性を、安定に形質転換された細胞系HepAD38で分析した。この細胞系は、高レベルのHBVビリオン粒子を分泌することが記載されている（Ladner他、1997年）。簡単に述べると、HepAD38細胞を200μlの維持培地（ダルベッコ改変イーグル培地／Nutrient Mixture F-12（Gibco社、カールスルーエ）と10％ウシ胎仔血清（PAN Biotech Aidenbach社）に、50μg/mlのペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco社、カールスルーエ）、2 mMのL-グルタミン（PAN Biotech社、アイデンバッハ）、400μg/mlのG418（AppliChem社、ダルムシュタット）、及び0.3μg/mlのテトラサイクリンを補足したもの）の中で37℃にて5％CO₂かつ湿度95％で培養した。細胞を1：5の比で週に1回継代培養したが、通常は10回を超えて継代させなかった。アッセイのため、60,000個の細胞を96ウエルのプレートの各ウエルの維持培地にテトラサイクリンなしで播種し、試験化合物の段階半対数希釈液で処理した。縁部効果を最少にするため、プレートの外側の36個のウエルは使用せず、アッセイ培地で満たした。それぞれのアッセイプレート上で、ウイルス対照（処理されていないHepAD38細胞）のための6つのウエルと、細胞対照（0.3μg/mlのテトラサイクリンで処理したHepAD38細胞）のための6つのウエルをそれぞれ割り当てた。それに加え、スクリーニング化合物の代わりに基準阻害剤（BAY 41-4109、エンテカビル、及びラミブジンなど）にした1つのプレートセットをそれぞれの実験で用意した。一般に、実験は三連で3回実施した。6日目、濾過された100μlの細胞培養物上清（AcroPrep Advance 96 Filter Plate、0.45μMのSupor membran、PALL GmbH社、ドライアイヒ）からのHBV DNAが、MagNA Pure 96 DNAとViral NA Small Volume Kit（Roche Diagnostics社、マンハイム）を製造者の指示に従って用いるとMagNa Pure LC装置で自動的に精製された。EC50値は、HBV DNAの相対コピー数から計算された。簡単に述べると、HBV DNAを含有する100μlの溶離液のうちの5μlに対し、PCR LC480 Probes Master Kit（Roche社）を、最終濃度12.5μlまでの1μMのアンチセンスプライマーtgcagaggtgaagcgaagtgcaca、0.5 μMのセンスプライマーgacgtcctttgtttacgtcccgtc、0.3μMのhybprobe acggggcgcacctctctttacgcgg-FL、及びLC640-ctccccgtctgtgccttctcatctgc-PH（TIBMolBiol社、ベルリン）と共に適用した。PCRは、Light Cycler 480リアルタイムシステム（Roche Diagnostics社、マンハイム）において以下のプロトコル、すなわち95℃で1分間の予備インキュベーション、増幅：40サイクル×（95℃で10秒間、60℃で50秒間、70℃で1秒間）、40℃で10秒間の冷却を利用して実施した。ウイルス負荷は、pCH-9/3091のHBVプラスミドDNAとLightCycler 480 SW 1.5ソフトウエア（Roche Diagnostics社、マンハイム）を用いて既知の基準（Nassal他、1990年、Cell 第63巻：1357～1363ページ）に対して定量し、EC₅₀値は、GraphPad Prism 6（GraphPad Software Inc.社、ラ・ジョラ、アメリカ合衆国）で非線形回帰を利用して計算した。

細胞生存アッセイ
AlamarBlue生存アッセイを利用し、細胞毒性を、HepAD38細胞の中で、HBVゲノムの発現を阻止する0.3μg/mlのテトラサイクリンの存在下にて評価した。アッセイの条件とプレートのレイアウトは抗HBVアッセイと同様であったが、別の対照を使用した。それぞれのアッセイプレート上で、処理されていないHepAD38細胞を含有する6つのウエルを100％生存対照として使用し、アッセイ媒体だけを満たした6つのウエルを0％生存対照として使用した。それに加え、最終アッセイ濃度60μMから始まるシクロヘキシミドの幾何級数濃度をそれぞれの実験における陽性対照として使用した。6日間のインキュベーション期間の後、Alamar Blue Presto細胞生存試薬（ThermoFisher社、ドライアイヒ）を1/11の希釈率でアッセイプレートの各ウエルに添加した。37℃で30～45分間インキュベートした後、蛍光シグナル（生きている細胞の数に比例する）を、Tecan Spectrafluor Plusプレートリーダーを用いてそれぞれ励起フィルタ550 nmと発光フィルタ595 nmで読み取った。データを処理されていない対照（生存率100％）とアッセイ培地（生存率0％）の割合に規格化した後、CC50値を、非線形回帰とGraphPad Prism 6.0（GraphPad Software社、ラ・ジョラ、アメリカ合衆国）を利用して計算した。EC₅₀とCC₅₀の平均値を用いてそれぞれの試験化合物の選択指数（SI＝CC₅₀/EC₅₀）を計算した。

生体内効果モデル
HBVの研究と抗ウイルス剤の臨床前試験は、ウイルスの狭い種屈性と組織屈性、利用できる感染モデルの欠如、及びチンパンジー（HBV感染症に対して十分な感受性のある唯一の動物）の使用に起因する制約によって制限される。代わりの動物モデルはHBV関連ヘパドナウイルスの使用に基づいており、さまざまな抗ウイルス化合物が、ウッドチャック肝炎ウイルス（WHV）に感染したウッドチャック、又はアヒルB型肝炎ウイルス（DHBV）に感染したアヒル、又はウーリーモンキーHBV（WM-HBV）に感染したツパイで試験されてきた（Dandri他、2017年、Best Pract Res Clin Gastroenterol第31巻、273～279ページに概説）。しかし代理ウイルスの使用にはいくつかの制約がある。例えばは最も離れた関係のあるDHBVとHBVの間の配列相同性はわずかに約40％であり、それが、HAPファミリーのコアタンパク質組み立て改変剤がDHBVとWHVに対しては不活性だがHBVを効果的に抑制する理由である（Campagna他、2013年、J. Virol. 第87巻、6931～6942ページ）。マウスはHBVを許容しないが、HBVの複製と感染のマウスモデルを開発すること（例えばヒトHBVに関してトランスジェニックであるマウス（HBV tgマウス）の作製、マウスへのHBVゲノムのハイドロダイナミック注入（HDI）、又はヒト化された肝臓及び／又はヒト化された免疫系を持つマウスの作製）と、HBVゲノムを含有するアデノウイルス（Ad-HBV）又はアデノ随伴ウイルス（AAV-HBV）に基づくウイルスベクターを免疫能力があるマウスに静脈内注射することが、多くの努力の焦点となってきた（Dandri他、2017年、Best Pract Res Clin Gastroenterol第31巻、273～279ページに概説）。完全なHBVゲノムに関してトランスジェニックなマウスを用いてマウス肝細胞が感染性HBVビリオンを産生する能力を実証することができた（Guidotti他、1995年、J. Virol.、第69巻：6158～6169ページ）。トランスジェニックマウスはウイルスタンパク質に対して免疫学的に寛容であり、HBV産生マウスでは肝臓の損傷が観察されなかったため、これらの研究は、HBVそれ自体は細胞変性性ではないことを実証した。HBVトランスジェニックマウスは、いくつかの抗HBV剤（ポリメラーゼ阻害剤やコアタンパク質組み立て改変剤など）の効果を調べるのに使用されてきており（Weber他、2002年、Antiviral Research 第54巻 69～78ページ；Julander他、2003年、Antivir. Res.、第59巻：155～161ページ）、したがってHBVトランスジェニックマウスは生体内での多くのタイプの臨床前抗ウイルス試験に適していることが証明された。

Paulsen他、2015年、PLOSone、第10巻：e0144383に記載されているように、2916/2917位にフレームシフト変異（GC）を持つHBV-トランスジェニックマウス（Tg [HBV1.3 fsX^-3’5’]）を用いてコアタンパク質組み立て改変剤の抗ウイルス活性を生体内で実証することができた。簡単に述べると、実験の前に、HBV-トランスジェニックマウスでqPCRによって血清の中のHBV特異的DNAを調べた（「HepAD38細胞の上清からのHBV DNAの測定」の項を参照されたい）。各治療群はほぼ10週齢の5匹の雄マウスと5匹の雌マウスからなり、血清1 ml当たり10⁷～10⁸ビリオンの力価であった。化合物を適切なビヒクル（例えば2％のDMSO／98％のチロース（0.5％のメチルセルロース／99.5％のPBS）又は50％のPEG400）の中の懸濁液として調製し、10日間の期間にわたって1日に1～3回マウスに経口投与した。ビヒクルは陰性対照として機能したのに対し、適切なビヒクルの中の1μg/kgのエンテカビルは陽性対照であった。血液を、イソフルラン気化器を用いた球後血液サンプリングによって取得した。末端心臓穿刺を回収するため、血液又は臓器を最後に処置してから6時間後、マウスをイソフルランで麻酔し、その後CO₂に曝露して安楽死させた。球後血液サンプル（100～150μl）と心臓穿刺血液サンプル（400～500μl）をそれぞれMicrovette 300 LH又はMicrovette 500 LHの中に回収した後、血漿を遠心分離（10分間、2000g、4℃）によって分離した。肝臓組織を採取し、液体N₂の中で瞬間凍結させた。すべてのサンプルを、後で使用するまで-80℃で保管した。ウイルスDNAを50μlの血漿又は25 mgの肝臓組織から抽出し、DNeasy 96 Blood & Tissue Kit（Qiagen社、ヒルデン）を製造者の指示に従って用いて50μlのAEバッファ（血漿）の中に、又はDNeasy Tissue Kit（Qiagen社、ヒルデン）を製造者の指示に従って用いて320μlのAEバッファ（肝臓組織）の中に溶離させた。溶離したウイルスDNAに対してLightCycler 480 Probes Master PCRキット（Roche社、マンハイム）を製造者の指示に従って用いてqPCRを実施し、HBVのコピー数を求めた。使用したHBV特異的プライマーに含まれていたのは、順方向プライマー5’-CTG TAC CAA ACC TTC GGA CGG-3’、逆方向プライマー5’-AGG AGA AAC GGG CTG AGG C-3’、及びFAMで標識したプローブFAM-CCA TCA TCC TGG GCT TTC GGA AAA TT-BBQである。全体積が20μlの1つのPCR反応サンプルは、5μlのDNA溶離液と15μlのマスターミックス（0.3μMの順方向プライマー、0.3μMの逆方向プライマー、0.15μMのFAMで標識したプローブを含む）を含有していた。qPCRを、Roche LightCycler1480を以下のプロトコル、すなわち予備インキュベーションを95℃で1分間、増幅：（95℃で10秒間、60℃で50秒間、70℃で1秒間）×45サイクル、40℃で10秒間の冷却を利用して実施した。標準曲線は上記のようにして作成した。すべてのサンプルを二連で調べた。アッセイの検出限界は、約50 HBV DNAコピーである（コピー数が250～2.5×10⁷の範囲の基準を用いる）。結果は、HBV DNAコピー／10μlの血漿、又はHBV DNAコピー／100 ng全肝臓DNAとして表わされる（天然の対照に規格化）。

トランスジェニックマウスが、新しい化合物の抗ウイルス活性を生体内で証明するのに適したモデルであることだけでなく、マウスへのHBVゲノムのハイドロダイナミック注入と、HBV陽性患者の血清に感染した免疫不全ヒト肝臓キメラマウスの使用も、HBVを標的とする薬のプロファイリングに頻繁に使用されてきたことが、多数の研究において示されている（Li他、2016年、Hepat. Mon. 第16巻e34420ページ；Qiu 他、2016年、J. Med. Chem. 第59巻：7651～7666ページ；Lutgehetmann 他、2011年、Gastroenterology、第140巻：2074～2083ページ）。それに加え、慢性HBV感染症を免疫能力のないマウスにおいて確立することも、HBVゲノムを含有する低用量のアデノウイルスベクター（Huang他、2012年、Gastroenterology第142巻：1447～1450ページ）又はアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクター（Dion他、2013年、J Virol. 第87巻：5554～5563ページ）を接種することによって成功している。これらのモデルは、新規な抗HBV剤の生体内抗ウイルス活性を実証するのにも使用できる。

Claims

式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
Yは、以下からなる群から選択され、

R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2--ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂O-R5、及びCH₂-O-C(O)-C6-アリール（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、ハロ、及びシアノからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃カルボキシ、ハロ、及びシアノから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-カルボキシフェニル、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R14はH又はFであり、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1であり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である；
又はその医薬的に許容される塩又は式Iの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Iの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
請求項1又は２に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
Yは、以下からなる群から選択され、

R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2--ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂O-R5、及びCH₂-O-C(O)-C6-アリール（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、ハロ、及びシアノからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃カルボキシ、ハロ、及びシアノから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1であり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である；
又はその医薬的に許容される塩又は式Iの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Iの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
請求項1又は２に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
Yは、以下からなる群から選択され、

R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2--ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R14はH又はFであり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である；
又はその医薬的に許容される塩又は式Iの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Iの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IIaの化合物である、請求項1又は２に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2--ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
mは0又は1である；
又はその医薬的に許容される塩又は式IIaの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IIaの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IIcの化合物である、請求項1、2及び4のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2--ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X¹及びY¹は独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IIcの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IIcの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IIdの化合物である、請求項1、2及び4のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2--ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X²及びY²は独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IIdの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IIdの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IIbの化合物である、請求項1、2及び４～６のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2--ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IIbの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IIbの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IIIaの化合物である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2--ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂O-R5、及びCH₂-O-C(O)-C6-アリール（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
mは0又は1である；
又はその医薬的に許容される塩又は式IIIaの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IIIaの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IIIcの化合物である、請求項1、2及び8のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2--ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X³及びY³は独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IIIcの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IIIcの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IIIdの化合物である、請求項1、2及び8のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2--ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁴及びY⁴は独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IIIdの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IIIdの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IIIbの化合物である、請求項1、2、及び8～10のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2--ヒドロキシエチル、及びシクロプロピル,からなる群から選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IIIbの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IIIbの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IIIeの化合物である、請求項1、2及び8のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂,からなる群から選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IIIeの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IIIeの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IVaの化合物である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C4-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びCH₂O-R5（場合により、C1-C4-アルキル、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合により、OH、ハロゲン、カルボキシ及びシアノから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R5はH、C1-C4-アルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
mは0又は1である；
又はその医薬的に許容される塩又は式IVaの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IVaの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IVcの化合物である、請求項1、2及び13のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁵及びY⁵は独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IVcの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IVcの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IVdの化合物である、請求項1、2及び13のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁶及びY⁶は独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IVdの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IVdの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IVbの化合物である、請求項1、2、及び13~15のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピル,からなる群から選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IVbの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IVbの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IVeの化合物である、請求項1、2及び13のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IVeの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IVeの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式Vaの化合物である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂O-R5、及びCH₂-O-C(O)-C6-アリール（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
mは0又は1であり；
又はその医薬的に許容される塩又は式Vaの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Vaの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式Vcの化合物である、請求項1、2及び18のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁷及びY⁷は独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式Vcの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Vcの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式Vdの化合物である、請求項1、2及び18のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁸及びY⁸は独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式Vdの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Vdの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式Vbの化合物である、請求項1、2、及び18～20のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピル,からなる群から選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式Vbの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Vbの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式Veの化合物である、請求項1、2及び18のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R5はH、C1-C4-アルキル、C3-C5-シクロアルキル、CH₂CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OH、フェニル、カルボキシフェニル、またはCHF₂,からなる群から選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式Veの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Veの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式VIaの化合物である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
mは0又は1である；
又はその医薬的に許容される塩又は式VIaの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式VIaの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式VIcの化合物である、請求項1、2及び23のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X⁹及びY⁹は独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式VIcの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式VIcの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式VIdの化合物である、請求項1、2及び23のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
X¹⁰及びY¹⁰は独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式VIdの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式VIdの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式VIbの化合物である、請求項1、2、及び23～25のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピル,からなる群から選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式VIbの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式VIbの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式VIIの化合物である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
qは0又は1であり、
nは0、1、又は2である；
又はその医薬的に許容される塩又は式VIIの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式VIIの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IXの化合物である、請求項1又は3に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R14はH又はFである；
又はその医薬的に許容される塩又は式IXの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IXの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IXbの化合物である、請求項1、3及び28のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IXbの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IXbの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式Xの化合物である、請求項1又は3に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R14はH又はFである；
又はその医薬的に許容される塩又は式Xの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Xの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式Xbの化合物である、請求項1、3及び30のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R1は、フェニル又はピリジル、好ましくはフェニル（場合により、H、D、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、及びシアノで1、2、又は３箇所置換される）であり、
R7はH、D、及びC1-C4-アルキルからなる群から選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式Xbの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Xbの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
前記プロドラッグは、エステルおよびアミド、好ましくは脂肪酸のアルキルエステルからなる群から選択される、請求項1～31のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩又は式Iの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Iの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための請求項1～32のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物又は水和物。
請求項1～32のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物又は水和物を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するための方法であって、該個人に治療有効量の請求項1～32のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物又は水和物を投与することを含む方法。
式VIIIの化合物：

（式中、R1は請求項１で定義した通りである）を、

から選択される化合物（式中、R7, R8, R9, R13, R14, m, n及びqは請求項１で定義した通りである）と反応させることにより請求項１に記載の式Iの化合物を調製するための方法。
式VIIIの化合物：

（式中、R1は請求項2で定義した通りである）を、

から選択される化合物（式中、R7、R8、R9、R13、m、n及びqは請求項2で定義した通りである）と反応させることにより請求項36に記載の式Iの化合物を調製するための方法。