TW201912153A - 用於治療ｂ型肝炎的化合物、醫藥組合物及方法 - Google Patents

Abstract

本發明包括用於治療或預防患者被B型肝炎病毒（HBV）感染的醫藥組合物和方法。

Description

用於治療B型肝炎的化合物、醫藥組合物及方法

本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)要求以下美國臨時申請案之優先權：於2017年8月30日提交，申請號為62/551,969。前述案件通過引用而將其整體納為本申請案揭露之一部分。

B型肝炎是世界上最流行的疾病之一，被國家過敏和傳染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID）列為高優先領域（High Priority Area of Interest）。儘管大多數人在急性症狀後解除了感染，但大約有30%的病例轉變為慢性感染。估計全球約有350～400百萬人患有慢性B型肝炎，每年導致50萬～1百萬人死亡，主要是因為發展為肝細胞癌（hepatocellular carcinoma）、肝硬化（cirrhosis），及／或其他併發症。

目前慢性B型肝炎的核准用藥數量有限，其包括兩種干擾素-α製劑（標準型干擾素-α及聚乙二醇化的干擾素-α）以及五種抑制B型肝炎病毒DNA聚合酶的核苷／核苷酸類似物（干安能（lamivudine）、干適能（adefovir）、貝樂克（entecavir）、喜必福（telbivudine）及泰諾福韋（tenofovir））。目前，一線治療用藥的選擇是貝樂克、泰諾福韋或聚乙二醇化干擾素α-2a（PEG-interferon-α-2a）。然而，接受聚乙二醇化的干擾素α-2a治療的患者，僅有三分之一達到預想的血清濃度，且經常伴有嚴重的副作用。貝樂克及泰諾福韋是有效的HBV抑制劑，但是需要長期或可能終身施用，以持續抑制B型肝炎病毒複製，且最終可能因抗藥性病毒的出現而失敗。因此迫切需要為慢性Ｂ型肝炎引入新的、安全和有效的治療方法。

B型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）屬於一種肝病毒科（Hepadnaviridae family）中的非細胞病變（noncytopathic）的肝向性（liver tropic）DNA病毒。前基因體（Pregenomic，pg）RNA是B型肝炎病毒DNA反轉錄複製的模板。pg RNA需要與病毒DNA聚合酶一起包入病毒核鞘（nucleocapsid），以進行隨後的病毒DNA合成。抑制pg RNA的包殼（encapsidation）可阻止HBV複製，並為HBV治療提供新的治療方法。病毒外殼抑制劑（capsid inhibitor）能夠直接或間接抑制病毒外殼蛋白質的表現及／或其功能：例如，其可能抑制病毒外殼組裝、誘發非外殼聚合體（non-capsid polymers）的形成、促進過量的病毒外殼組裝或錯誤的病毒外殼組裝、影響病毒外殼穩定，及／或抑制RNA包殼。病毒外殼抑制劑還可以作用在複製過程中的下游事件裏來抑制病毒外殼功能，例如病毒DNA合成、鬆弛環狀DNA（rcDNA）向細胞核轉運、共價閉合環狀DNA（cccDNA）形成、病毒成熟、出芽（budding）及／或釋放等。

臨床上，抑制pg RNA包殼，或者更一般地抑制病毒核殼（nucleocapsid）的組裝可以提供某些治療優勢。一方面，抑制pg RNA包殼可以與當前藥物互補，為不能耐受或不能從當前藥物獲益的患者亞群提供藥物的選擇。另一方面，基於其獨特的抗病毒機制，對pg RNA包殼的抑制可能能夠有效地對抗那些對現有DNA聚合酶抑制劑有抗藥性的HBV變體。又一方面，pg RNA包殼抑制劑與DNA聚合酶抑制劑的合併療法，可協同抑制HBV複製並預防抗藥性出現，從而為慢性B型肝炎感染提供更有效的治療。在任何情況下，pg RNA包殼抑制劑（encapsidation inhibitor，也稱為外殼抑制劑）應在受感染的個體中具有適當的生物利用度及／或暴露量，以確保在治療上能有效抑制HBV感染。

因此，本領域亟需可用於治療及／或預防個體被B型肝炎病毒感染的新化合物。在某些實施方案中，新化合物係抑制HBV殼核的組裝。在其他實施例中，該些化合物可施用於已感染HBV的患者、可能感染HBV的患者、及/或感染抗藥性HBV的患者。本發明解決了此種需求。

本發明提供某些醫藥組合物。本發明更提供了對個體治療或預防B型肝炎病毒（HBV）感染的方法。本發明更提供了對個體治療或預防B型肝炎的方法。本發明進一步提供了在感染病毒的個體中直接或間接抑制病毒外殼蛋白表現及／或功能的方法。

在某些實施例中，醫藥組合物包括一B型肝炎病毒外殼抑制劑（Hepatitis B virus capsid inhibitor，HBV capsid inhibitor）或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物；以及，一CYP3A抑制劑或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。

在某些實施例中，本發明的方法包括向有需要的個體施用有效治療劑量的一B型肝炎病毒外殼抑制劑、或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物；以及有效治療劑量的一CYP3A抑制劑或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。

在某些實施例中，CYP3A抑制劑包括至少一種選自由下列製劑所組成之群組的製劑：CYP3A4抑制劑、CYP3A5抑制劑、CYP3A7抑制劑、CYP3A43抑制劑或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。在其他實施例中，CYP3A抑制劑係一CYP3A4抑制劑或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。在又一其他實施例中，CYP3A抑制劑係一CYP3A54抑制劑或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。在又一其他實施例中，CYP3A抑制劑係一CYP3A7抑制劑或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。在又一其他實施例中，CYP3A抑制劑係一CYP3A43抑制劑或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。

在某些實施例中，CYP3A4抑制劑包括至少一種選自由下列製劑所組成之群組的製劑：阿紮那韋（cobicistat）、利托那韋（ritonavir）或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。在其他實施例中，CYP3A4抑制劑包括阿紮那韋（cobicistat）或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。在又一其他實施例中，CYP3A4抑制劑包括利托那韋（ritonavir）或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。

在某些實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑包括至少一種選自由下列化合物所組成之群組的化合物：2-氯-5-胺磺醯基-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、4-氟-3-胺磺醯基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲醯胺、N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-氟-3-胺磺醯基-苯甲醯胺、N-苯基-3-胺磺醯基-苯甲醯胺、(R)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺、(S)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺、3-二乙基胺磺醯基-N-苯基-苯甲醯胺、5-二乙基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、2-氯-5-二乙基胺磺醯基-N-m-甲苯基-苯甲醯胺、N-(4-氯-苯基)-3-二乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、5-丙烯基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、N-(3,4-二氟-苯基)-5-二丙基胺磺醯基-2-氟-苯甲醯胺、5-環庚基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-環庚基胺磺醯基-2-氟-N-p-甲苯基-苯甲醯胺、5-環庚基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、2-溴-5-環庚基胺磺醯基-N-苯基-苯甲醯胺、4-氯-3-環庚基胺磺醯基-N-(4-氟-苯基)-苯甲醯胺、3-環庚基胺磺醯基-4-甲基-N-苯基-苯甲醯胺、N-(3,4-二氟-苯基)-4-氟-3-(2-甲基-環庚基胺磺醯基)-苯甲醯胺、3-環戊基胺磺醯基-N-苯基-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-2-氟-N-(4-氟-苯基)-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-N-(3,5-二甲基-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、3-環戊基胺磺醯基-4-氟-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-N-(3,5-二氯-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、3-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-N-苯基-苯甲醯胺、N-(3-氯4-氟-苯基)-5-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-2-甲基-苯甲醯胺、2-氟-N-(3-氟-苯基)-5-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-苯甲醯胺、N-(3,5-二氯-苯基)-2-氟-5-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-苯甲醯胺、4-氟-3-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、5-[(4-氯-3-苯胺甲醯基-苯磺醯胺基)-甲基]-呋喃-2-羧酸甲酯、N-(3-氯-苯基)-5-(2-環己-1-烯基-乙基胺磺醯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-(2-環己-1-烯基-乙基胺磺醯基)-N-(3,5-二甲基-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-(2-環己-1-烯基-乙基胺磺醯基)-N-(3,5-二甲基-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、N-(3-氯-苯基)-4-氟-3-[(吡啶-3-基甲基)-胺磺醯基]-苯甲醯胺、N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-5-苯乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、N-(3-氯-苯基)-2-氟-5-苯乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、5-芐基胺磺醯基-N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-芐基胺磺醯基-2-氯-N-苯基-苯甲醯胺、N-(4-氯-苯基)-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基胺磺醯基]-2-氟-苯甲醯胺、5-(2-氯-芐基胺磺醯基)-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、3-(2-氯-芐基胺磺醯基)-N-(4-氯-苯基)-4-氟-苯甲醯胺、2-氟-5-(4-甲氧基-苯基胺磺醯基)-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、2-氟-5-(4-氟-苯基胺磺醯基)-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、N-(4-氯-苯基)-3-(3-氟-苯基胺磺醯基)-苯甲醯胺、N-(4-氯-苯基)-3-2-甲基苯基胺磺醯基-苯甲醯胺、N-苯基-3-m-甲苯基胺磺醯基-苯甲醯胺、N-苯基-3-o-甲苯基胺磺醯基-苯甲醯胺、3-(芐基-乙基-胺磺醯基)-N-(3,4-二氟-苯基)-4-氟-苯甲醯胺、5-(氮雜環庚烷-1-磺醯基)-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、4-甲基-N-苯基-3-(哌啶-1-磺醯基)-苯甲醯胺、4-氯-N-(4-氟苯基)-3-(哌啶-1-基磺醯基)苯甲醯胺、4-氯-N-(3-氟-苯基)-3-(嗎啉-4-磺醯基)-苯甲醯胺、4-氯-N-苯基-3-(硫代嗎啉-4-磺醯基)-苯甲醯胺、3-(氮雜環庚烷-1-磺醯基)-N-芐基-4-氯-苯甲醯胺、N-芐基-4-氯-3-(哌啶-1-磺醯基)-苯甲醯胺、N-芐基-4-甲基-3-(4-甲基-哌啶-1-磺醯基)-苯甲醯胺、N-芐基-3-芐基胺磺醯基-4-甲基-苯甲醯胺、3-(3-芐基胺甲醯基-苯磺醯胺基)-苯甲酸、N-芐基-4-溴-3-二乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、以及N-芐基-11-氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]硫氮雜環戊烷-8-甲醯胺5,5-二氧化物或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。

在某些實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑是該醫藥組合物中唯一的抗病毒劑。在某些實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑是該醫藥組合物中唯一的抗病毒劑，其劑量足以治療及／或預防B型肝炎。

在某些實施例中，醫藥組合物被配製成醫藥上可接受的組合物。在其他實施例中，當施用於一個體時，B型肝炎病毒外殼抑制劑是以治療及／或預防B型肝炎的一劑量存在。在又一其他實施例中，與含有B型肝炎病毒外殼抑制劑且不含CYP3A抑制劑的對照組醫藥組合物相比，醫藥組合物的CYP3A抑制劑劑量會讓醫藥組合物具有較低劑量的B型肝炎病毒外殼抑制劑，並且具有相等的抗B型肝炎病毒治療效果。在又一其他實施例中，在醫藥組合物中CYP3A抑制劑的劑量會使醫藥組合物提供有效治療循環量的B型肝炎病毒外殼抑制劑，這是透過施用含有相同劑量的B型肝炎病毒外殼抑制劑且不含CYP3A抑制劑的對照組醫藥組合物所無法提供的。

在某些實施例中，醫藥組合物更包括至少一種額外的藥劑，至少一種額外的藥劑有助於治療B型肝炎病毒感染。在其他實施例中，至少一種額外的藥劑包括至少一種選自由下列製劑所組成之群組的製劑：一反轉錄酶抑制劑、一病毒外殼抑制劑、一cccDNA形成抑制劑（cccDNA formation inhibitor）、一sAg分泌抑制劑、用以標靶B型肝炎病毒基因體的一寡聚核苷酸，以及一免疫激活劑、或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。

在某些實施例中，與向個體施用B型肝炎病毒外殼抑制劑而不施用CYP3A抑制劑相比，向個體施用CYP3A抑制劑使B型肝炎病毒外殼抑制劑的施用劑量較低，並且具有相等的抗B型肝炎病毒治療效果。

在某些實施例中，向個體施用CYP3A抑制劑的劑量使B型肝炎病毒外殼抑制劑能達到有效治療的循環量，這是透過向個體施用相同劑量的B型肝炎病毒外殼抑制劑且不施用CYP3A抑制劑所無法達成的。

在某些實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑是以一醫藥上可接受的組合物施用於個體。

在某些實施例中，CYP3A抑制劑是以一醫藥上可接受的組合物施用於個體。

在某些實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑及CYP3A抑制劑係共同施用於個體。在其他實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑及CYP3A抑制劑被共同配製。

在某些實施例中，CYP3A抑制劑係於施用B型肝炎病毒外殼抑制劑之前施用。在其他實施例中，CYP3A抑制劑係於施用B型肝炎病毒外殼抑制劑之前72小時、66小時、60小時、54小時、48小時、42小時、36小時、32小時、28小時、24小時、20小時、16小時、12小時、8小時、4小時、3小時、2小時或1小時施用。

在某些實施例中，一旦開始施用B型肝炎病毒外殼抑制劑，該個體被施用B型肝炎病毒外殼抑制劑與CYP3A抑制劑。在其他實施例中，一旦開始施用B型肝炎病毒外殼抑制劑，該個體被共同施用B型肝炎病毒外殼抑制劑與CYP3A抑制劑。

在某些實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑是唯一施用於個體的抗病毒劑。在其他實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑是唯一施用於個體的抗病毒劑，其劑量足以治療及／或預防個體的B型肝炎。

在某些實施例中，個體更被施用至少一種額外的藥劑，至少一種額外的藥劑有助於治療肝炎感染。在其他實施例中，至少一種額外的藥劑包括選自由一反轉錄酶抑制劑、一病毒外殼抑制劑、一cccDNA形成抑制劑（cccDNA formation inhibitor）、一sAg分泌抑制劑、用以標靶B型肝炎病毒基因體的一寡聚核苷酸，以及一免疫激活劑所組成之群組中至少一種的製劑。

在某些實施例中，個體被施用至少一種額外的藥劑、及B型肝炎病毒外殼抑制劑及／或CYP3A抑制劑。在又一其他實施例中，個體被共同施用至少一種額外的藥劑、及B型肝炎病毒外殼抑制劑及／或CYP3A抑制劑。在又一其他實施例中，至少一種化合物、及B型肝炎病毒外殼抑制劑及／或CYP3A抑制劑被共同配製。在又一其他實施例中，CYP3A抑制劑係於施用該B型肝炎病毒外殼及該至少一種額外的藥劑之前施用。在又一其他實施例中，CYP3A抑制劑係於施用B型肝炎病毒外殼抑制劑及至少一種額外的藥劑之前72小時、66小時、60小時、54小時、48小時、42小時、36小時、32小時、28小時、24小時、20小時、16小時、12小時、8小時、4小時、3小時、2小時或1小時施用。在又一其他實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑及／或至少一種額外的藥劑係與CYP3A抑制劑共同施用。

在某些實施例中，個體係一哺乳動物。在其他實施例中，哺乳動物係人類。

在某些實施例中，本發明涉及發現用B型肝炎病毒外殼抑制劑及CYP3A抑制劑（例如但不限於CYP3A4抑制劑）治療個體，會增加個體中B型肝炎病毒外殼抑制劑的總體內暴露量和治療功效。在某些實施例中，施用CYP3A抑制劑允許以較低的施用劑量來施用B型肝炎病毒外殼抑制劑，但仍能使B型肝炎病毒外殼抑制劑達到有效治療循環量。在其他實施例中，施用CYP3A抑制劑，會使B型肝炎病毒外殼抑制劑能達到有效治療的循環量，這是不施用CYP3A抑制劑所無法達成的。在又一其他實施例中，CYP3A抑制劑可以與B型肝炎病毒外殼抑制劑在大約相同的時間（作為單獨的醫藥組合物，或作為相同醫藥組合物的一部分）及／或在不同時間施用。

定義

如本文所使用的，以下每個術語具有如本處所述的含義。

除非另外定義，否則所有本文使用的技術和科學術語的涵義，通常與本發明所屬技術領域的通常知識者所能理解的相同。通常來說，本文使用的命名法、動物藥理學、藥學科學、分離科學及有機化學中的實驗室程序是本領域公知且常用的。應該理解的是，只要能使本發明教示的內容保留可操作性，其步驟的順序或執行某些動作的順序就不是重要的。並且，可以同時進行兩個或更多的步驟或動作。

如本文所使用的，「一」及「一個」是指一個或多於一個（即至少一個）的物體。舉例來說，「一個元件」是指一個元件或多於一個元件。

在一方面，與個體相關的術語「共同施用的（co-administered）」及「共同施用（co-administration）」，是向個體施用本發明的化合物及／或組合物，並指幾乎在同一時間一起施用可以治療或預防本文所思及之疾病或失調的化合物及／或組合物。在某些實施例中，共同施用的化合物及／或組合物係各自分別施用，或作為以任何形式所組合為單一劑型的一部分。共同施用的化合物及／或組合物可以以各種固體、凝膠及液體製劑製成的固體及液體的混合物中的任何種類的組合進行配製，並且用作溶液。

如本文所使用的，術語「阿紮那韋（cobicistat）」是指1,3-噻唑-5-基甲基[(2R,5R)-5-{[(2S)-2-[(甲基{[2-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-4-基]]甲基}胺甲醯基)胺基]-4-(嗎啉-4-基)丁醯基]胺基}-1,6-二苯基己-2-基]胺甲酸酯（A ），或其鹽類、溶劑合物、水合物、前驅藥、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物：（A ）。

如本文所使用的，術語「CYP3A」是指細胞色素P450氧化酶家族的3A亞家族的至少一個成員。示例性的CYP3A酶包括但不限於CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、及／或CYP3A43。在某些實施例中，CYP3A係CYP3A4。在其他實施例中，CYP3A係CYP3A5。在又一其他實施例中，CYP3A係CYP3A7。在又一其他實施例中，CYP3A係CYP3A43。

如本文所使用的，個體健康狀態中的「疾病（disease）」是指個體不能維持體內恆定（homeostasis），並且如果疾病沒有改善，則個體的健康持續惡化。

如本文所使用的，個體健康狀態中的「紊亂（disorder）」是指個體能夠維持體內恆定，但是個體的健康狀況不如在沒有紊亂時的狀況好。如果不進行治療，疾病不一定會導致個體的健康狀況進一步變差。

如本文所使用的，術語「醫藥組合物」或「組合物」是指可用於本發明的至少一種化合物與醫藥上可接受的載體的混合物。醫藥組合物有助於將化合物施用於個體。

如本文所使用的，術語「醫藥上可接受的」是指一種材料，例如載體或稀釋劑，該材料為可用於本發明的化合物，該化合物可保有其生物活性或性質且相對無毒。即該材料可以施用於個體，但不會引起不希望的生物效應或與組合物所含的任何成分以有害的方式相互作用。

如本文所使用的，術語「醫藥上可接受的載體」是指醫藥上可接受的材料、組合物或載體，例如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或包封材料，其可將本發明可用的化合物攜帶或運輸到個體體內，使化合物發揮其預期的功能。典型地，該構造從一個器官或身體的一部分被攜帶或運輸到另一個器官或身體的另一部分。每種載體必須是「可接受的」，意指其與製劑的其他成分（包括可用於本發明的化合物）相容且對個體無害。可用作醫學上可接受載體的材料，其實例包括：糖（例如乳糖、葡萄糖及蔗糖）、澱粉（例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉）、纖維素及其衍生物（例如鈉羧甲基纖維素、乙基纖維素及醋酸纖維素）、粉狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、賦形劑（例如可可脂及栓劑蠟）、油（例如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油）、二醇類（例如丙二醇）、多元醇（例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇）、酯類（例如油酸乙酯及月桂酸乙酯）、瓊脂、緩衝劑（例如氫氧化鎂及氫氧化鋁）、界面活性劑、海藻酸、無熱原水（pyrogen-free water）、等滲鹽水、林格氏溶液（Ringer’s solution）、乙醇、磷酸鹽緩衝溶液，以及其他醫藥製劑中使用的無毒相容物質。如本文所使用的，術語「醫藥上可接受的載體」亦包含任何及所有的塗層（coating）、抗細菌及抗真菌劑以及吸收延遲劑等，其與本發明中可用的化合物的活性相容，並且是個體生理上可接受的。組合物中也可以納入補充型的活性化合物。「醫藥上可接受的載體」亦可更包括可用於本發明化合物的醫藥上可接受鹽類。其它可以包含在本發明醫藥組合物中的額外成分，在本領域中是已知的，例如在Remington's Pharmaceutical Sciences（Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA）中所描述的，其通過引用而納為本文所揭露之一部分。

如本文所使用的，術語「醫藥上可接受的鹽類」，是指由醫藥上可接受的無毒酸及／或鹼—包括無機酸、無機鹼、有機酸、無機鹼、溶劑合物（包括水合物）及包合物—所製備的施用化合物的鹽類。

如本文所使用的，術語（化合物的）「醫藥上的有效劑量」、「治療有效劑量」或「有效劑量」，是指足以對施用化合物的個體提供有益效果的化合物劑量。

如本文所使用的術語「預防」、「避免」或「防止」，是指在開始施用藥劑或化合物時尚未出現症狀的個體中，避免或延遲與疾病或病症有關的該症狀發作。疾病、病症及失調在本文中可交替使用。

如本文所使用的，術語「利托那韋（ritonavir）」是指1,3-噻唑-5-基甲基N-[(2S,3S,5S)-3-羥基-5-[(2S)-3-甲基-2-{[甲基({[2-(丙烷-2-)基]-1,3-噻唑-4-基]甲基})胺甲醯基]胺基}丁醯胺基]-1,6-二苯基己-2-基] 胺甲酸酯（如(B) ，也稱為10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧基-8,11-雙(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮雜三癸烷-13-油酸, 5-噻唑基甲酯, [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]），或其鹽類、溶劑合物、水合物、前驅藥、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物：(B) 。

如本文所使用的，術語「特異性結合」或「專一性結合」，意指第一分子優先結合第二分子（例如特定受體或酶），但不一定僅結合第二分子。

如本文所使用的，術語「個體」、「受試者」及「患者」可以交替使用，且意指人類或非人類的哺乳動物或鳥類。舉例來說，非人類的哺乳動物包含家畜及寵物，如羊、牛、豬、犬科、貓科及鼠類哺乳動物。在某些實施例中，該個體是人類。

如本文所使用的，術語「治／處理」、「治療」及「治療方法」是指透過向個體施用藥劑或化合物，來降低個體所經歷疾病或病症症狀的頻率或嚴重程度。

範圍：貫穿本發明，本發明的各個實施例可以以範圍的形式呈現。應該理解的是，範圍形式的描述僅僅是為了方便及簡潔，不應該被解釋為對本發明權利範圍的限制。因此，範圍的描述應被視為是具體公開了所有可能的子範圍以及該範圍內的單一數值。例如，從1到6的範圍的描述應該被視為具有特定公開的子範圍，例如從1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等，以及在該範圍內的單一及部分數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。前述規則無論範圍的跨度如何皆有適用。

化合物

本發明的實施例使用B型肝炎病毒外殼抑制劑。在某些實施例中，B型肝炎病毒外殼是氧化酶細胞色素P450家族中3A亞家族至少一個成員的受質。示例性的CYP3A酶包括但不限於CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、及／或CYP3A43。在某些實施例中，CYP3A係CYP3A4。在其他實施例中，CYP3A係CYP3A5。在又一其他實施例中，CYP3A係CYP3A7。在又一其他實施例中，CYP3A係CYP3A43。

如本文所描述的，術語「病毒外殼抑制劑」包含能夠直接或間接抑制病毒外殼蛋白質表現及／或功能的化合物。例如，病毒外殼抑制劑可以包括但不限於任何抑制病毒外殼組裝、誘發非外殼聚合體形成、促進過量的病毒外殼組裝或錯誤的病毒外殼組裝、影響病毒外殼穩定，及／或抑制RNA（pgRNA）包殼（encapsidation）的化合物。病毒外殼抑制劑還包括任何在複製過程中抑制下游事件（例如，病毒DNA合成、開環DNA（relaxed circular DNA，rcDNA）向細胞核的轉運、共價閉合環狀DNA（cccDNA）的形成、病毒成熟、出芽（budding）及／或釋放等等）的化合物。例如，在某些實施例中，如同經檢測後所顯現的，所述抑制劑可抑制病毒外殼蛋白質的表現量或生物學活性，該檢測係如本文所述的測試。在某些實施例中，該抑制劑將rcDNA及其病毒生命週期的下游產物表現量抑制至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。

已報導於先前文獻中的病毒外殼抑制劑，包含但不限於在國際專利申請公開號WO 2013006394、WO 2014106019及WO2014089296中所描述的化合物，其全部內容通過引用而納入本文。

已報導於先前文獻中的病毒外殼抑制劑也包含但不限於下列化合物及醫藥上可接受的鹽類及／或其溶劑合物：Bay-41-4109（請參考國際專利申請公開號WO 2013144129）、AT-61（請參考國際專利申請公開號WO 1998033501；以及King, et al., 1998, Antimicrob. Agents Chemother. 42(12):3179–3186）、DVR-01及DVR-23（請參考國際專利申請公開號WO 2013006394；以及Campagna, et al., 2013, J. Virol. 87(12):6931），其全部內容通過引用而納入本文。

此外，已報導於先前文獻中的病毒外殼抑制劑包含但不限於在下列文獻中具體描述的內容：美國專利申請公開案US 2015/0225355、US 2015/0132258、US 2016/0083383、US 2016/0052921以及國際專利申請公開號WO 2013096744、WO 2014165128、WO 2014033170、WO 2014033167、WO 2014033176、WO 2014131847、WO 2014161888、WO 2014184350、WO 2014184365、WO 2015059212、WO 2015011281、WO 2015118057、WO 2015109130、WO 2015073774、WO 2015180631、WO 2015138895、WO 2016089990、WO 2017015451、WO 2016183266、WO 2017011552、WO 2017048950、WO2017048954、WO 2017048962、WO 2017064156，且其全部內容皆通過引用而納入本文。

本發明所思及的病毒外殼抑制劑包括以下化合物：（化合物1）以及。

在某些實施例中，病毒外殼抑制劑係為通式（I）所示的化合物：（I），其中：

R₁ 係氫原子。

R₂ 係選自於氫原子、甲基、三氟甲基、氟原子及氯原子所組成的群組。

R₃ 係選自於氫原子、甲基、氟原子及氯原子所組成的群組。

R₄ 係選自於氫原子、甲基、氟原子、氯原子及甲基所組成的群組。

R₅ 係選自於氫原子及氯原子所組成的群組。

R₇ 係選自於氫原子、氯原子、氟原子及溴原子所組成的群組。

R₉ 係選自於氫原子、甲基、氟原子及氯原子所組成的群組。

R^x 係選自於NH₂ 及下列結構所組成的群組： 或其鹽類、溶劑合物、非鏡像異構物或鏡像異構物。

在某些實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑係選自於下列群組：2-氯-5-胺磺醯基-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、4-氟-3-胺磺醯基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲醯胺、N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-氟-3-胺磺醯基-苯甲醯胺、N-苯基-3-胺磺醯基-苯甲醯胺、5-二級丁基胺磺醯基 -N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺（其包括(R)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺、(S)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺以及其任何混合物）、3-二乙基胺磺醯基-N-苯基-苯甲醯胺、5-二乙基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、2-氯-5-二乙基胺磺醯基-N-m-甲苯基-苯甲醯胺、N-(4-氯-苯基)-3-二乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、5-丙烯基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、N-(3,4-二氟-苯基)-5-二丙基胺磺醯基-2-氟-苯甲醯胺、5-環庚基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-環庚基胺磺醯基-2-氟-N-p-甲苯基-苯甲醯胺、5-環庚基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、2-溴-5-環庚基胺磺醯基-N-苯基-苯甲醯胺、4-氯-3-環庚基胺磺醯基-N-(4-氟-苯基)-苯甲醯胺、3-環庚基胺磺醯基-4-甲基-N-苯基-苯甲醯胺、N-(3,4-二氟-苯基)-4-氟-3-(2-甲基-環庚基胺磺醯基)-苯甲醯胺、3-環戊基胺磺醯基-N-苯基-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-2-氟-N-(4-氟-苯基)-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-N-(3,5-二甲基-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、3-環戊基胺磺醯基-4-氟-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-N-(3,5-二氯-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、3-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-N-苯基-苯甲醯胺、N-(3-氯4-氟-苯基)-5-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-2-甲基-苯甲醯胺、2-氟-N-(3-氟-苯基)-5-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-苯甲醯胺、N-(3,5-二氯-苯基)-2-氟-5-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-苯甲醯胺、4-氟-3-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、5-[(4-氯-3-苯胺甲醯基-苯磺醯胺基)-甲基]-呋喃-2-羧酸甲酯、N-(3-氯-苯基)-5-(2-環己-1-烯基-乙基胺磺醯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-(2-環己-1-烯基-乙基胺磺醯基)-N-(3,5-二甲基-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-(2-環己-1-烯基-乙基胺磺醯基)-N-(3,5-二甲基-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、N-(3-氯-苯基)-4-氟-3-[(吡啶-3-基甲基)-胺磺醯基]-苯甲醯胺、N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-5-苯乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、N-(3-氯-苯基)-2-氟-5-苯乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、5-芐基胺磺醯基-N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-芐基胺磺醯基-2-氯-N-苯基-苯甲醯胺、N-(4-氯-苯基)-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基胺磺醯基]-2-氟-苯甲醯胺、5-(2-氯-芐基胺磺醯基)-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、3-(2-氯-芐基胺磺醯基)-N-(4-氯-苯基)-4-氟-苯甲醯胺、2-氟-5-(4-甲氧基-苯基胺磺醯基)-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、N-(4-氯-苯基)-3-(3-氟-苯基胺磺醯基)-苯甲醯胺、N-(4-氯-苯基)-3-2-甲基苯基胺磺醯基-苯甲醯胺、N-苯基-3-m-甲苯基胺磺醯基-苯甲醯胺、N-苯基-3-o-甲苯基胺磺醯基-苯甲醯胺、3-(芐基-乙基-胺磺醯基)-N-(3,4-二氟-苯基)-4-氟-苯甲醯胺、5-(氮雜環庚烷-1-磺醯基)-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、4-甲基-N-苯基-3-(哌啶-1-磺醯基)-苯甲醯胺、4-氯-N-(4-氟苯基)-3-(哌啶-1-基磺醯基)苯甲醯胺、4-氯-N-(3-氟-苯基)-3-(嗎啉-4-磺醯基)-苯甲醯胺、4-氯-N-苯基-3-(硫代嗎啉-4-磺醯基)-苯甲醯胺、或其鹽類、溶劑合物、非鏡像異構物或鏡像異構物。

在某些實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑係為(R)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺，或其鹽類或溶劑合物。在其他實施例中，(R)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺，或其鹽類或溶劑合物，基本上不含(S)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺，或其鹽類或溶劑合物。

在某些實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑係為(S)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺，或其鹽類或溶劑合物。在其他實施例中，(S)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺，或其鹽類或溶劑合物，基本上不含(R)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺，或其鹽類或溶劑合物。

在某些實施例中，病毒外殼抑制劑係為通式（II）所示的化合物：（II），其中：

R^x 係選自於下列結構所組成的群組：或其鹽類、溶劑合物、非鏡像異構物或鏡像異構物。

在某些實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑係選自於下列群組：5-二級丁基胺磺醯基-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺（其包括(R)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺、(S)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺、以及其任何混合物）、5-二乙基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-丙烯基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、N-(3,4-二氟-苯基)-5-二丙基胺磺醯基-2-氟-苯甲醯胺、5-環庚基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-(氮雜環庚烷-1-磺醯基)-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-環庚基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-5-苯乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、5-(2-氯-芐基胺磺醯基)-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、或其鹽類、溶劑合物、非鏡像異構物或鏡像異構物。

在某些實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑係為(R)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺，或其鹽類或溶劑合物。在其他實施例中，(R)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺，或其鹽類或溶劑合物，基本上不含(S)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺，或其鹽類或溶劑合物。

在某些實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑係為(S)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺，或其鹽類或溶劑合物。在其他實施例中，(S)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺，或其鹽類或溶劑合物，基本上不含(R)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺，或其鹽類或溶劑合物。

在某些實施例中，病毒外殼抑制劑係為通式（III）所示的化合物：（III），其中：

R¹⁰ 係選自於氫原子、甲基、氯原子及溴原子所組成的群組。

R^y 係選自於下列結構所組成的群組：或其鹽類、溶劑合物、非鏡像異構物或鏡像異構物。

在某些實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑係選自於下列群組：3-(氮雜環庚烷-1-磺醯基)-N-芐基-4-氯-苯甲醯胺、N-芐基-4-氯-3-(哌啶-1-磺醯基)-苯甲醯胺、N-芐基-4-甲基-3-(4-甲基-哌啶-1-磺醯基)-苯甲醯胺、N-芐基-3-芐基胺磺醯基-4-甲基-苯甲醯胺、3-(3-芐基胺甲醯基-苯磺醯胺基)-苯甲酸、N-芐基-4-溴-3-二乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、或其鹽類、溶劑合物、非鏡像異構物或鏡像異構物。

在某些實施例中，病毒外殼抑制劑係為通式（IV）所示的化合物：（IV）， 其係N-芐基-11-氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]硫氮雜環戊烷-8-甲醯胺5,5-二氧化物或其鹽類、或溶劑合物。

本發明的化合物可以具有一個或多個立構中心（stereocenter），並且每個立構中心可以（R）或（S）構型獨立存在。在某些實施例中，本發明的化合物係以光學活性或外消旋形式存在。本發明的化合物涵蓋具有本發明揭露之有效治療性質的外消旋、光學活性、同質異構、立體異構形式或其組合。光學活性形式的製備係以任何合適的方式進行，非限制性的實例係包括，以再結晶（recrystallization）方式來拆分外消旋化合物、由光學活性原料進行合成、手性合成（chiral synthesis），或使用手性固定相來進行層析分離。以外消旋形式所表示的化合物，還代表兩種鏡像異構物中的任一種或其混合物；或者，如果化合物具有兩或更多個手性中心的時候，其係代表所有非鏡像異構物或其混合物。

在某些實施例中，本發明的化合物係以互變異構物（tautomers）的形式存在。所有互變異構物均納入在本文所述化合物的範圍內。

本文所述的化合物還包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序但原子量或質量數不同於通常在自然界中所發現的原子量或質量數的原子所取代。適合併入本文所述化合物中的同位素，其適例包括但不限於² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、³⁶ Cl、¹⁸ F、¹²³ I、¹²⁵ I、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O、³² P及³⁵ S。在某些實施例中，用較重的同位素如氘取代會提供更好的化學穩定性。同位素標記的化合物係以任何適合的方法或使用適當同位素標記的試劑來代替另外未標記試劑的程序進行製備。

在某些實施例中，本文所述的化合物係透過其他方法進行標記，其包括但不限於使用發色團（chromophores）或熒光部分（fluorescent moieties）、生物發光標記（bioluminescent labels）或化學發光標記（chemiluminescent labels）。

在所有本發明提供的實施例中，可選取代基的實例不對本發明所要求保護的範圍造成限制。本發明的化合物可以包含任何本文所提供的取代基或取代基的組合。

鹽類

本文所述的化合物可以與酸或鹼形成鹽類，而這些鹽類皆涵括在本發明中。術語「鹽類」包括在本發明方法中有用的游離酸或鹼的加成鹽（addition salts）。術語「醫藥上可接受的鹽類」，是指其毒性特性落在足以提供醫學應用效果範圍內的鹽類。在某些實施例中，鹽類係為醫藥上可接受的鹽類。即便是醫藥上不可接受的鹽類，其仍可能具有例如高結晶度的性質，而在本發明的實踐中具有實用性，例如用於在本發明方法中有用化合物的合成、純化或配製等的實用性。

適合的醫藥上可接受的酸加成鹽，可以由無機酸或有機酸來製備。無機酸的實例包括硫酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸（包括磷酸氫鹽及磷酸二氫鹽）。適合的有機酸可選自脂肪族、脂環族、芳香族、芳脂族、雜環族、羧酸及磺酸類有機酸，其實例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸，乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄醣醛酸、順丁烯二酸、丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、撲酸（embonic或pamoic）、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、對胺基苯磺酸、2-羥基乙磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸、半乳醣醛酸、甘油磷酸及糖精（saccharin，例如糖精（saccharinate）、蔗糖酸（saccharate））。對本發明的任何化合物而言，鹽類包括數分之一、一個，或多個莫耳當量的酸或鹼。

本發明化合物適合的醫藥上可接受的鹼加成鹽包括例如銨鹽，以及鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及過渡金屬鹽等金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。醫藥上可接受的鹼加成鹽還包括由鹼性胺製成的有機鹽，例如N,N'-二芐基乙烯基-二胺基、氯普魯卡因（chloroprocaine）、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡胺（meglumine）或N-甲基葡糖胺，及普魯卡因。所有鹽類可以由相應的化合物透過例如使適當的酸或鹼與化合物反應來製備。

組合療法

在一實施例中，本發明的化合物及組合物於本發明的方法中，可與一種或多種用於治療B型肝炎病毒感染的額外的藥劑進行組合。這些額外的藥劑可以包含本文所定義的化合物或組合物，或者已知用於治療、預防或減輕HBV感染症狀的化合物（例如可商售取得的化合物）。

用於治療HBV感染的一或多種額外藥劑的非限制性實例包括：（a）反轉錄酶抑制劑、（b）病毒外殼抑制劑（capsid inhibitor）、（c）cccDNA形成抑制劑（cccDNA formation inhibitor）、（d）sAg分泌抑制劑、（e）標靶B型肝炎病毒基因體的寡聚核苷酸，及（f）免疫激活劑。

（ a ）反轉錄酶抑制劑

在某些實施例中，反轉錄酶抑制劑係反轉錄酶抑制劑（NARTI或NRTI）。在其他實施例中，反轉錄酶抑制劑係反轉錄酶抑制劑之核苷酸類似物（NtARTI或NtRTI）。

已報導於先前文獻中的反轉錄酶抑制劑，包括但不限於貝樂克（entecavir）、克拉夫定（clevudine）、喜必福（telbivudine）、干安能（lamivudine）、阿德福韋（干適能，adefovir）及泰諾福韋（tenofovir）、泰諾福韋酯（tenofovir disoproxil）、泰諾福韋艾拉酚胺（tenofovir alafenamide），阿德福韋酯（adefovir dipovoxil）、(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤)-2-氟-5-(羥基甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇（描述於美國專利號8,816,074中，其全部內容通過引用而納入本文）、恩曲他濱（emtricitabine）、阿巴卡韋（abacavir）、艾夫他濱（elvucitabine）、更昔洛韋（ganciclovir）、洛布卡韋（lobucavir）、泛昔洛韋（famciclovir）、噴昔洛韋（penciclovir）及amdoxovir。

已報導於先前文獻中的反轉錄酶抑制劑更包括但不限於貝樂克（entecavir）、干安能（lamivudine）及(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤)-2-氟-5-(羥基甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇。

已報導於先前文獻中的反轉錄酶抑制劑更包括但不限於共價結合的磷酸胺（phosphoramidate）或上述反轉錄酶抑制劑的磷醯胺（phosphonamidate）部分，或例如美國專利號8,816,074、美國專利申請公開案US 2011/0245484 A1及US 2008/0286230A1中所述的實例，其全部內容皆通過引用而納入本文。

已報導於先前文獻中的反轉錄酶抑制劑更包括但不限於具有磷酸胺部分的核苷酸類似物，例如甲基((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷酸基)-(D或L)-丙胺酸（methyl ((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-5-hydroxy-2-methylenecyclopentyl) methoxy)(phenoxy) phosphoryl)-(D or L)-alaninate）及甲基((((1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羥基-5-亞甲基-4-(6-氧-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷酸基)-(D或L)-丙胺酸（methyl ((((1R,2R,3R,4R)-3-fluoro-2-hydroxy-5-methylene-4-(6-oxo-1,6-dihydro-9H-purin-9-yl)cyclopentyl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)-(D or L)-alaninate）。其也包含各自的非鏡像異構物，例如甲基((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷酸基)-(D或L)-丙胺酸（methyl ((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-5-hydroxy-2-methylenecyclopentyl) methoxy)(phenoxy) phosphoryl)-(D or L)-alaninate）及甲基((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷酸基)-(D或L)-丙胺酸（methyl ((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-5-hydroxy-2-methylenecyclopentyl) methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-(D or L)-alaninate）。

已報導於先前文獻中的反轉錄酶抑制劑更包括但不限於具有磷醯胺部分的化合物，例如泰諾福韋艾拉酚胺（tenofovir alafenamide）以及如美國專利申請公開案US 2008/0286230 A1中所述的內容，其皆通過引用而納入本文。製備含有活性物質的立體選擇性磷酸胺或磷醯胺的方法，係描述於例如美國專利號8,816,074以及美國專利申請公開案US 2011/0245484 A1及US 2008/0286230 A1中，其全部內容皆通過引用而納入本文。

（ b ）病毒外殼抑制劑

本發明包含在本發明的組合物及／或方法中使用一或多種額外的病毒外殼抑制劑，其包括本文其他地方描述的及／或本領域所已知的。

（ c ） cccDNA 形成抑制劑

cccDNA（Covalently closed circular DNA，cccDNA）在細胞核中由病毒鬆弛環狀DNA （rcDNA）產生，並作為病毒mRNAs的轉錄模板。如本文所描述的，術語「cccDNA形成抑制劑」包含能夠直接或間接抑制cccDNA形成及／或穩定性的化合物。例如，cccDNA形成抑制劑可包括但不限於任何抑制病毒外殼拆解、rcDNA進入細胞核及／或rcDNA轉化為cccDNA的化合物。例如，在某些實施例中，如同經檢測後所顯現的，抑制劑可抑制cccDNA的形成及／或穩定性，該檢測係如本文所述的測試。在某些實施例中，該抑制劑抑制cccDNA形成及／或穩定性至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。

已報導於先前文獻中的cccDNA形成抑制劑，包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2013130703中所述的化合物，且其全部內容通過引用而納入本文。

此外，已報導於先前文獻中的cccDNA形成抑制劑，包括但不限於在美國專利申請公開案US 2015/0038515 A1具體描述的內容，其全部內容通過引用而納入本文。

（ d ） sAg 分泌抑制劑

如本文所描述的，術語「sAg分泌抑制劑」包含能夠直接或間接抑制感染HBV的細胞分泌攜帶sAg（S、M及／或L表面抗原）的亞病毒顆粒及／或分泌包含DNA的病毒顆粒的化合物。例如，在某些實施例中，該抑制劑可抑制sAg的分泌，如使用本領域已知的或本文所述的測定法（例如ELISA測定法或西方墨點法）所測量到的。在某些實施例中，該抑制劑減少sAg的分泌至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。在某些實施例中，該抑制劑減少患者血漿中sAg的量至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。

已報導於先前文獻中的sAg分泌抑制劑，包含如美國專利號8,921,381所述的化合物以及美國專利申請公開案US 2015/0087659及US 2013/0303552所述之化合物，其全部內容通過引用而納入本文。

此外，已報導於先前文獻中的sAg分泌抑制劑包含但不限於在下列文獻中具體描述的內容：國際專利申請公開號WO 2015113990、WO 2015173164、US 2016/0122344、WO 2016107832、WO 2016023877、WO 2016128335、WO 2016177655、WO 2016071215、WO 2017013046、WO 2017016921、WO 2017016960、WO 2017017042、WO 2017017043、WO 2017102648、WO 2017108630、WO 2017114812、WO 2017140821，且其全部內容皆通過引用而納入本文。

（ e ）免疫激活劑

術語「免疫激活劑」，包含能夠調節免疫反應（例如刺激免疫反應，如佐劑）的化合物。免疫激活劑包含但不限於聚肌胞苷酸（polyinosinic:polycytidylic acid，poly I:C）及干擾素。

已報導於先前文獻中的免疫激活劑，包含但不限於IFN基因激活劑的促效劑（agonists of stimulator of IFN genes，STING）及介白素。已報導於先前文獻中的免疫激活劑更包含但不限於HBsAg 釋放抑制劑、TLR-7促效劑（例如但不限於GS-9620、RG-7795）、T-細胞激活劑（例如但不限於GS-4774）、RIG-1抑制劑（例如但不限於SB-9200）以及SMAC-類似物（例如但不限於比瑞那帕，Birinapant）。

（ f ）寡聚核苷酸

已報導於先前文獻中標靶B型肝炎病毒基因體的寡聚核苷酸，包含但不限於Arrowhead-ARC-520（參見美國專利號8,809,293，以及Wooddell et al., 2013, Molecular Therapy 21(5):973–985，其全部內容皆通過引用而納入本文）。

在某些實施例中，該寡聚核苷酸可以設計成標靶HBV基因體的一或多個基因及／或轉錄本。標靶B型肝炎病毒基因體的寡聚核苷酸也包含但不限於經分離的、雙股的siRNA分子，其每個分子皆包含一有義股及與有義股雜交的反義股。在某些實施例中，siRNA係標靶HBV基因體中的一或多個基因及／或轉錄本。

協同效應可以使用適合的方法來計算，例如Sigmoid-Emax方程式（(Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6:429-453）、Loewe additivity方程式（Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326）以及median-effect方程式（Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55）。本文別處提及的每個方程式，皆可以應用於實驗數據以產生對應的圖，藉此協助評估藥物組合物的效果。與本文別處提及的方程式相關的對應圖分別是濃度－效應曲線圖（concentration-effect curve）、等效線曲線圖（isobologram curve）及藥物合併曲線圖（combination index curve）。

合成

本發明所思及的化合物可以根據本文所述的程序，使用本領域技術人員已知的標準合成方法及程序，從市售原料或易於製備的中間體來進行製備。製備有機分子與轉化及操作官能基團的標準合成方法及程序，可輕易地從相關科學文獻或本領域的標準教科書中得知。

本文描述的過程可以根據本領域已知的任何適合的方法來監測。例如，可以透過光譜學方法如核磁共振光譜法（例如¹ H或¹³ C）、紅外線光譜法（infrared spectroscopy），分光光度測定法（spectrophotometry，例如UV-可見光）、質譜法（mass spectrometry），或透過如高壓液相層析法（high pressure liquid chromatograpy，HPLC），氣相層析法（gas chromatography，GC），凝膠滲透層析法（gel-permeation chromatography，GPC）或薄層層析法（thin layer chromatography，TLC）等的層析法（chromatography），來監測產物的形成。

方法

本發明提供對個體治療或預防B型肝炎病毒感染（及／或B型肝炎）的方法。本發明進一步提供了在個體中直接或間接抑制病毒外殼蛋白表現及／或功能的方法。

在某些實施例中，感染包括B型肝炎病毒（HBV）感染。在其他實施例中，該方法包括向有需要的個體施用有效治療劑量的B型肝炎病毒外殼抑制劑以及有效治療劑量的CYP3A抑制劑（例如但不限於CYP3A抑制劑）。在又一其他實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑是唯一施用於個體的抗病毒劑。在又一其他實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑是以一醫藥上可接受的組合物施用於個體。在又一其他實施例中，CYP3A抑制劑是以一醫藥上可接受的組合物施用於個體。

在某些實施例中，施用CYP3A抑制劑允許B型肝炎病毒外殼抑制劑以較低劑量進行施用，且仍能使B型肝炎病毒外殼抑制劑達到有效治療循環量。在其他實施例中， CYP3A抑制劑的施用劑量使B型肝炎病毒外殼抑制劑能達到有效治療的循環量，這是不施用CYP3A抑制劑所無法達成的。在又一其他實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑及CYP3A抑制劑係共同施用於個體。在又一其他實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑及CYP3A抑制劑係個別施用於個體。在又一其他實施例中，CYP3A抑制劑係於施用B型肝炎病毒外殼抑制劑之前施用。在又一其他實施例中，CYP3A抑制劑係於施用B型肝炎病毒外殼抑制劑前的72小時、66小時、60小時、54小時、48小時、42小時、36小時、32小時、28小時、24小時、20小時、16小時、12小時、8小時、4小時、3小時、2小時或1小時施用。

在某些實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑及CYP3A抑制劑係共同施用於個體。在又一其他實施例中，B型肝炎病毒外殼抑制劑及CYP3A抑制劑被共同配製。

在某些實施例中，個體更被施用至少一種額外的藥劑，該至少一種額外的藥劑有助於治療肝炎感染。在又一其他實施例中，該至少一種額外的藥劑包括至少一種選自於下列群組中的製劑：一反轉錄酶抑制劑、一病毒外殼抑制劑、一cccDNA形成抑制劑（cccDNA formation inhibitor）、一sAg分泌抑制劑、標靶B型肝炎病毒基因體的一寡聚核苷酸，以及一免疫激活劑。在又一其他實施例中，個體被共同施用B型肝炎病毒外殼抑制劑及至少一種額外的藥劑。在又一其他實施例中，個體被共同施用CYP3A抑制劑及至少一種額外的藥劑。在又一其他實施例中，個體被共同施用B型肝炎病毒外殼抑制劑、CYP3A抑制劑及至少一種額外的藥劑。在又一其他實施例中，CYP3A抑制劑係於施用B型肝炎病毒外殼抑制劑及至少一種額外的藥劑之前施用。在又一其他實施例中，CYP3A抑制劑係於施用B型肝炎病毒外殼抑制劑及至少一種額外的藥劑前的72小時、66小時、60小時、54小時、48小時、42小時、36小時、32小時、28小時、24小時、20小時、16小時、12小時、8小時、4小時、3小時、2小時或1小時施用。

在某些實施例中，個體係一哺乳動物。在其他實施例中，哺乳動物係人類。

醫藥組合物 及製劑

本發明提供的醫藥組合物包含至少一種本發明之化合物或其鹽類或溶劑合物，其有助於實踐本發明的方法。該醫藥組合物可以由至少一種本發明的化合物或其鹽類或溶劑合物來組成，其以適合給予個體的形式存在。或者，該醫藥組合物可以包含至少一種本發明的化合物或其鹽類或溶劑合物及一或多種醫藥上可接受的載體、一或多種額外成分，或上述物質的某些組合。至少一種本發明的化合物可以以生理上可接受的鹽類的形式存在於醫藥組合物中，例如與本領域所熟知的生理上可接受的陽離子或陰離子結合。

在某些實施例中，有助於實踐本發明方法的醫藥組合物，可以1毫微克/公斤/天至100毫克/公斤/天的劑量來施用。在其他實施例中，用於實踐本發明方法的醫藥組合物，可以1毫微克/公斤/天至1000毫克/公斤/天的劑量來施用。

本發明醫藥組合物中的活性成分、醫藥上可接受的載體及任何額外成分的相對量，將根據所治療個體的身份、大小及狀況而改變，並且還取決於組合物的施用途徑。舉例來說，組合物可以包含0.1%至100%（w/w）的活性成分。

用於本發明方法的醫藥組合物可能適合下列施用途徑：鼻腔、吸入、口服、直腸、陰道、胸膜、腹膜、非腸胃道、局部、經皮、肺部、鼻內、口腔、眼部、硬膜外、鞘內、靜脈內或其他施用途徑。在本發明的方法中有用的組合物，可以直接施用於哺乳動物或鳥類的腦、腦幹或其他任何中樞神經系統的部分。其他本發明的製劑包括投射的奈米粒子（projected nanoparticles）、微球體（microspheres）、脂質體製劑（liposomal preparations）、披覆粒子（coated particles），聚合物的綴合物（polymer conjugates），含有活性成分的再密封紅血球（resealed erythrocytes）及基於免疫學的製劑。

在某些實施例中，本發明的組合物是醫藥基質（pharmaceutical matrix）的一部分，其允許操控不溶性材料及改善其生物利用率、發展控釋型或持續釋放型產品，及生成均質的組合物。舉例來說，可以使用熱熔擠製（hot melt extrusion）、固體溶液，固體分散體，尺寸減小技術（size reduction technologies）、分子複合物（例如環糊精等）、微粒及顆粒及製劑塗佈程序來製備醫藥基質。在這些過程中可以使用非晶相或結晶相。

施用途徑對於本領域技術人員而言是顯而易見的，並取決於許多因素，包括所治療疾病的類型及嚴重程度，所治療的家畜或人類患者的類型及年齡等。

本文所述的醫藥組合物的製劑，可以透過藥理學及藥劑學領域所知的或今後所開發的任何方法來製備。一般來說，這樣的製備方法包括以下步驟：使活性成分與載體或一種或多種的其他輔助成分結合，接著—如果需要或可行的話—將產品形成或包裝成預計的單劑量或多劑量的單元。

如本文所使用的，「單位劑量」係包含有預定量活性成分的醫藥組合物的離散量（discrete amount）。活性成分的劑量，通常等於會施用於個體的活性成分的劑量，或為該劑量的適當分數（convenient fraction），例如該劑量的一半或三分之一。單位劑量的劑型，可以是用在每日單次給藥的劑型，或者是用在每日多次給藥（例如，每天約1至4次，或更多次）中一次給藥的劑型。當以每日多次的方式來給藥時，每次給藥的單位劑量劑型可以相同或不同。

雖然本文提供的醫藥組合物的描述，主要涉及適合以合乎醫學倫理的方式對人類所施用的醫藥組合物，但是本領域技術人員將會理解，該組合物通常適合施用於各種動物。為了使組合物適合施用於各種動物，對醫藥組合物進行改良是眾所周知的，並且普通的獸醫藥理學家只需要透過一般性試驗–如果有需要的話–就可以設計並實施這種改良，可以施用本發明醫藥組合物的個體包括但不限於人類及其他靈長類、哺乳動物包括商業相關的哺乳動物，如牛、豬、馬、綿羊、貓及狗。

在某些實施例中，可以使用一或多種醫藥學上可接受的賦形劑或載體來配製本發明的組合物。在某些實施例中，本發明的醫藥組合物包含治療有效劑量的至少一種本發明化合物及醫藥上可接受的載體。醫藥上可接受的載體是有用的，包含但不限於甘油、水、鹽水、乙醇、重組人類白蛋白（如Recombumin®）、溶解的明膠（如Gelofusine®）以及其他醫藥上可接受的鹽類溶液，如磷酸鹽及有機酸鹽類。上述這些及其他醫藥上可接受載體的實例描述於Remington's Pharmaceutical Sciences（1991, Mack Publication Co., New Jersey）中。

載體可以是溶劑合物或是分散介質，其包含，舉例來說，水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇等）、重組人類白蛋白、溶解的明膠、其適合的混合物以及植物油。適當的流動性可以透過下列方式來維持，例如，包覆卵磷脂、在分散的情況下維持所需的粒徑，及使用界面活性劑。透過各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯類（parabens）、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉等，可以防止微生物的活動。在許多情況下，組合物中會具有等滲劑、例如糖、氯化鈉或如甘露醇及山梨醇等多元醇。可以在組合物中加入延遲吸收的試劑—例如單硬脂酸鋁（aluminum monostearate）或明膠—來延長可注射組合物的吸收。

製劑可以與常規賦形劑（即，適用於本領域已知的口服、非腸胃道的、鼻內，吸入、靜脈內、皮下，經腸道（transdermal enteral）或任何其他適合的施用模式）的醫藥上可接受的有機或無機載體物質混合使用。醫藥製劑可以經過滅菌處理，並且如果需要的話，可以與輔助劑混合，例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓緩衝液的鹽類、著色劑、調味劑，及／或賦予香氣的物質等。如果需要，還可以將其與其它活性劑（例如其他鎮痛劑、抗焦慮劑或安眠劑）進行組合。如本文所使用的，「額外的成分」包括但不限於一或多種可以用作醫藥載體的成分。

本發明的組合物可以包含佔組合物總重量約0.005%至2.0%的防腐劑，防腐劑在暴露於環境污染物的情況下用於防止腐敗。根據本發明，有用的防腐劑實例包括但不限於選自於苯甲醇、山梨酸、對羥苯甲酸酯類、咪唑烷基脲（imidurea）及其組合所組成的群組。這樣的防腐劑中有一種是約0.5%至2.0%苯甲醇及0.05%至0.5%山梨酸的組合。

組合物可以包括抗氧化劑及抑制化合物降解的螯合劑。一些化合物的抗氧化劑係2,6-二丁基羥基甲苯（BHT）、丁基羥基茴香醚（BHA）、α-維生素E及抗壞血酸，其示例性範圍是佔組合物總重量的約0.01%～0.3%、或BHT約0.03%～0.1%。螯合劑的量可以佔組合物總重量0.01%～0.05%。示例性的螯合劑包括佔組合物總重量約0.01%至0.20%、或在0.02%至0.10%範圍內的乙二胺四乙酸鹽（edetate salts，例如二鈉依地酸、disodium edetate）及檸檬酸。該螯合劑可用於螯合組合物中的金屬離子，該金屬離子可能對製劑的效期不利。雖然BHT及二鈉依地酸分別是一些化合物的示例性抗氧化劑及螯合劑，但是如本領域技術人員所知的，對於一些化合物而言，可以用其他適合的及等價的抗氧化劑及螯合劑來取代。

液體懸浮液可以使用常規方法製備，以使活性成分懸浮在水性或油性載體中。水性載體包括例如水及等滲鹽水。油性載體包括例如杏仁油、油性酯、乙醇，植物油（例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油）、分餾的植物油，及礦物油（例如液體石蠟）。液體懸浮液可進一步包含一或多種額外的成分，包括但不限於懸浮劑、分散劑或潤濕劑、乳化劑、緩和劑、防腐劑、緩衝劑、鹽類、調味劑、著色劑及甜味劑。油性懸浮液可以進一步包含增稠劑。已知的懸浮劑包括但不限於山梨醇糖漿、氫化食用脂肪、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、阿拉伯膠，及纖維素衍生物（如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素）。已知的分散劑或濕潤劑包括但不限於天然存在的磷脂如卵磷脂、烯化氧與下列物質的縮合產物：脂肪酸、長鏈脂肪醇、衍生自脂肪酸及己糖醇的部分酯類、或衍生自脂肪酸及己糖醇酐（hexitol anhydride）的部分酯類（例如聚乙二醇硬脂酸酯、十七烷乙烯氧基鯨蠟醇（heptadecaethyleneoxycetanol）、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，及聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯）。已知的乳化劑包括但不限於卵磷脂、阿拉伯膠及離子或非離子界面活性劑。已知的防腐劑包括但不限於甲基、乙基或正丙基對羥基苯甲酸鹽、抗壞血酸及山梨酸。已知的甜味劑包括例如甘油、丙二醇，山梨醇、蔗糖及糖精。

活性成分在水性或油性溶劑中的液態溶液，可以用與液態懸浮液基本上相同的方式製備，主要區別在於活性成分是溶解而非懸浮在溶劑中。如本文所使用的，「油性」液體係一種包含含碳液態分子的液體，並且表現出比水小的極性。本發明醫藥組合物的液態溶液，可以包含每種與液態懸浮液描述相關的成分。應該理解的是，懸浮劑不一定有助於活性成分在溶劑中的溶解。水性溶劑包括例如水及等滲鹽水。油性溶劑包括例如杏仁油、油性酯、乙醇，植物油（例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油）、分餾的植物油，及礦物油（例如液體石蠟）。

本發明醫藥製劑的粉末及顆粒製劑，可以使用已知方法製備。該製劑可以直接施用於個體，例如用於形成片劑、填充膠囊、或透過向其中加入水性或油性載體來製備水性或油性懸浮液或溶液。這些製劑中的每一種皆可進一步包含一或多種分散劑或潤濕劑、懸浮劑、離子型及非離子型界面活性劑，以及防腐劑。這些製劑中還可以包括額外的賦形劑，例如填充劑及甜味劑、調味劑或著色劑。

本發明的醫藥組合物也可以以水包油乳劑或油包水乳劑的形式來製備、包裝或銷售。油相可以是植物油（如橄欖油或花生油）、礦物油（如液體石蠟），或其組合。組合物可以進一步包含一或多種乳化劑，例如天然存在的樹膠（例如阿拉伯膠或黃蓍膠）、天然存在的磷脂（例如大豆或卵磷脂）、由脂肪酸與己糖醇酐組合得到的酯類或部分酯類，例如山梨糖醇酐單油酸酯及該部分酯類與環氧乙烷的縮合產物（如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯）。這些乳劑還可以包含額外的成分，包括例如甜味劑或調味劑。

以化學組合物來浸漬或塗覆材料的方法是本領域已知的，並且包括但不限於將化學組合物沉積或結合到表面上的方法、在合成中將化學組合物結合到材料結構中的方法（即例如用生理上可降解的材料）、以及將水性或油性溶液或懸浮液吸收到吸收材料中的方法，有或無後續的乾燥。如本領域技術人員已知用於混合組分的方法，包括物理研磨、在固體及懸浮液製劑中使用顆粒、以及在經皮貼片中混合。

施用／投藥

施用方案可能會影響有效量的內容。治療製劑可以在疾病或病症發作之前或之後施用於患者。此外，可以每天或依序、分開或交錯的給予若干劑量，或者可以連續輸注方式投藥，或者可以是快速推注（bolus injection）。此外，可視治療或預防情況的緊急程度，按比例增加或減少治療製劑的劑量。

可以使用已知的程序，劑量及時間段，將本發明的組合物給予患者，例如如人類等哺乳動物，以有效治療本文提出的疾病或病症。實現治療效果所需的治療化合物，其有效劑量可以根據許多因素而變化，例如：所用的特定化合物的活性、施用時間、化合物的排出速率、治療的持續時間、其他與化合物合併使用的藥物或化合物或物質的性質、接受治療的患者其疾病或病症的狀態、年齡、性別、體重、狀況、一般健康狀況及以前的病史，以及醫學領域中公知的類似因素。劑量方案可以調整以提供最佳的治療反應。例如，可以每天分開施用若干的劑量；或者，其劑量可視治療情況的緊急程度來按比例減少。本發明治療化合物其有效劑量範圍的非限制性實例，為約為每天0.01毫克/公斤體重至100毫克/公斤體重。本領域的普通技術人員將能夠研究相關因素，並且在不進行過度實驗的情況下確定治療化合物的有效劑量。

化合物可以每天數次的頻率施用給動物，或是可以較低頻率的方式來施用，例如每天一次、每週一次、每兩週一次、每月一次、或甚至更低的頻率，例如每幾個月一次、或甚至每年一次，或更少。可以理解的是，在非限制性實例中，以一日劑量的方式來施用化合物，可為每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天給藥。例如，每隔一天施用一次，可以在星期一開始施用一日5毫克的劑量，在星期三再施用一日5毫克的劑量，然後再於星期五繼續施用一日5毫克的劑量，依此類推。劑量的頻率對於本領域技術人員而言是顯而易見的，並取決於許多因素，例如但不限於所治療的疾病類型及嚴重程度，以及動物的類型及年齡。

在本發明的醫藥組合物中，其活性成分的實際劑量可以改變，以獲得對於特定患者、組合物，與施用模式有效達到所需治療反應而對患者沒有毒性的劑量。

本領域技術人員，例如醫生或獸醫，可以輕易地確定及調配出所需醫藥組合物的有效劑量。例如，醫生或獸醫可以將本發明醫藥物組合物的劑量從低於實現預期治療效果所需量開始調配，並逐漸增加劑量，直到達到所需的效果。

在具體的實施例中，為了便於施用及給藥的一致性，以劑量單位形式配製化合物是特別有利的。如本文所使用的，劑量單位形式是指適合作為待治療患者的統一劑量的物理分離單位；每個單位含有預定量的治療化合物，經計算與所需的藥物載體聯合產生所需的治療效果。本發明的劑量單位形式取決於（a）治療化合物的獨特特徵和待實現的特定治療效果，以及（b）混合／配製這種治療患者疾病或病症的治療化合物在本領域中的固有限制。

在某些實施例中，本發明的組合物以每天1至5次或更多的劑量施用於患者。在其他實施例中，本發明的組合物可以包括但不限於每天一次、每兩天一次，每三天至一周或每兩週一次的劑量範圍施用於患者。本領域技術人員將容易明白，本發明的各種組合的組合物其施用頻率取決於許多因素，並將隨著個體而改變，所述因素包括但不限於年齡、待治療的疾病或失調症、性別、整體健康狀況等因素。因此，本發明不應被解釋為限於任何特定的劑量方案，並且應該由主治醫師考慮所有其他與患者相關的因素來確定任何要給予患者的精確劑量及組合物。

用於施用的本發明的化合物可以在約1微克至約7,500毫克、約20微克至約7,000毫克、約40微克至約6,500毫克、約80微克至約6,000毫克、約100微克至約5,500毫克、約200微克至約5,000毫克、約400微克至約4,000毫克、約800微克至約3,000毫克、約1毫克至約2,500毫克、約2毫克至約2,000毫克、約5毫克至約1,000毫克、約10毫克至約750毫克、約20毫克至約600毫克、約30毫克至約500毫克、約40毫克至約400毫克、約50毫克至約300毫克、約60毫克至約250毫克、約70毫克至約200毫克、約80毫克至約150毫克的範圍，以及它們之間的任何及全部或部分增量。

在一些實施例中，本發明化合物的劑量為約0.5微克至約5,000毫克。在一些實施例中，用於本文所述組合物中的本發明化合物的劑量小於約5,000毫克、或小於約4,000毫克、或小於約3,000毫克、或小於約2,000毫克、或小於約1,000毫克、或小於約800毫克、或小於約600毫克、或小於約500毫克、或小於約200毫克、或小於約50毫克。同樣的，在一些實施例中，如本文所述的第二化合物的劑量小於約1,000毫克、或小於約800毫克、或小於約600毫克、或小於約500毫克、或小於約400毫克、或小於約300毫克、或小於約200毫克、或小於約100毫克、或小於約50毫克、或小於約40毫克、或小於約30毫克、或小於約25毫克、或小於約20毫克、或小於約15毫克、或小於約10毫克、或小於約5毫克、或小於約2毫克、或小於約1毫克、或小於約0.5毫克、以及其任何及全部或部分的增量。

在某些實施例中，本發明涉及經包裝的醫藥組合物，其包含一容器以及使用該化合物治療、預防或減輕患者疾病或病症的一或多種症狀的說明。所述的容器容置有有效治療劑量的本發明化合物，該容器單獨存在或與第二藥劑組合。

術語「容器」包含用於容納醫藥組合物或用於管理穩定性或吸水性的任何儲存容器。例如，在某些實施例中，容器是包含醫藥組合物的包裝，例如液體（溶液及懸浮液）、半固體、凍乾固體、溶液及粉末或存在於雙室（dual chambers）中的凍乾製劑。在其他實施例中，容器不是包含醫藥組合物的包裝，即容器（container）是儲存容器（receptacle），如容納已包裝的醫藥組合物或未包裝醫藥組合物的盒子或小瓶，以及使用該醫藥組合物的說明書。再者，包裝技術在本領域中是公知的。應當理解的是，醫藥組合物的使用說明書可以包含在含有醫藥組合物的包裝上，並且因此增加了說明書與包裝產品的功能關聯性。然而，應該理解的是，說明書可以包含與化合物執行其預期功能的能力有關的訊息，例如治療、預防或減少患者的疾病或病症。

施用

任何本發明組合物的施用途徑包括吸入、口服、鼻腔、直腸，非腸胃道、舌下、經皮、經黏膜（例如舌下、舌側、（經）口腔、（經）尿道、陰道（例如，經陰道及經陰道周圍）、鼻腔內、及（經）直腸、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、硬膜外、胸膜內、腹膜內、皮下、肌肉內、皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入及局部施用。

適合的組合物及劑型包括例如片劑、膠囊、膠囊型錠劑、丸劑、凝膠帽、錠劑、乳劑、分散劑、懸浮劑、溶液劑、糖漿劑、顆粒劑、珠劑、經皮貼劑、凝膠劑、粉劑、粒劑、糜劑（magmas）、霜劑、膏劑（pastes）、硬膏劑（plasters）、洗劑、盤劑（discs）、栓劑、用於鼻或口服施用的液體噴霧劑、用於吸入的乾粉或霧化製劑、用於膀胱內施用的組合物及製劑等。應該理解的是，可用於本發明的製劑及組合物不限於本文所述的特定製劑及組合物。

口服施用

對於口服應用，特別適合的是片劑、糖衣錠、液體、滴劑、膠囊、膠囊型錠劑及軟膠囊。適合於口服施用的其他製劑包括但不限於粉末狀或顆粒狀製劑、水性或油性懸浮液、水性或油性溶液、膏劑、凝膠、牙膏、漱口水、塗料、口腔清洗液、或乳劑。用於口服的組合物可以根據本領域已知的任何方法製備，並且該組合物可以包含一種或多種選自於惰性、無毒、一般認定屬於安全的（generally recognized as safe，GRAS）醫藥賦形劑所組成的群組的藥劑，其適合用於製造片劑。該賦形劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖；製粒劑及崩散劑如玉米澱粉；黏合劑如澱粉；及潤滑劑如硬脂酸鎂。

片劑可以是未包覆的，或者可以使用已知方法進行包覆，以達到在個體胃腸道中的延遲崩解，由此提供活性成分的持續釋放及吸收。舉例來說，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的材料可用於包覆片劑。此外，舉例來說，片劑可以用美國專利號4,256,108、4,160,452及4,265,874所述之方法進行包覆，以形成滲透性控釋片劑。片劑可進一步包含甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑或其組合以提供藥學上優雅且美味的製劑。包含活性成分的硬膠囊可以使用生理可降解的組合物如明膠來製備。膠囊包含活性成分，並且可以進一步包含額外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。

包含活性成分的硬膠囊可以使用生理可降解的組合物如明膠來製備。該硬膠囊包含活性成分，並且可以進一步包含額外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。

包含活性成分的軟性明膠膠囊可以使用生理上可降解的組合物來製備，例如以來自動物衍生膠原或來自羥丙基甲基纖維素的明膠、改良型的纖維素，以及使用明膠、水及塑化劑（例如山梨醇或甘油）來製備。該軟膠囊包含活性成分，其可以與水或油介質如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。

對於口服施用，本發明化合物可以是用常規方法以醫藥上可接受的賦形劑如黏合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑、或潤濕劑來製備的片劑或膠囊。如果需要，可以使用適合的方法和包覆材料，例如OPADRY®薄膜包覆系統（可從Colorcon, West Point, Pa.取得）（例如OPADRY^® OY Type、OYC Type、Organic Enteric OY-P Type、Aqueous Enteric OY-A Type、OY-PM Type及OPADRY^® White、32K18400）來包覆片劑。可以理解的是，可以使用來自其他公司的類似類型的薄膜塗層（包覆）或聚合物產品。

含有活性成分的片劑可以例如透過壓製或模製，將活性成分任選地與一或多種的額外成分一起製備。壓製的片劑可以透過在適合的裝置中將自由流動形式的活性成分（如粉末或顆粒製劑）進行壓製來製備，且係可選擇地與一或多種黏合劑、潤滑劑、賦形劑、界面活性劑及崩散劑混合。模製片劑可以透過在適合的裝置中，將活性成分、醫藥上可接受的載體及至少足夠的液體（用以潤濕混合物）混合，以模製方式進行製備。製造片劑的醫藥上可接受的賦形劑，包括但不限於惰性稀釋劑、製粒劑及分散劑、黏合劑及潤滑劑。已知的分散劑包括但不限於馬鈴薯澱粉及羥甲基澱粉鈉。已知的界面活性劑包括但不限於十二烷基硫酸鈉。已知的稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣及磷酸鈉。已知的製粒劑及崩散劑包括但不限於玉米澱粉及海藻酸。已知的黏合劑包括但不限於明膠、阿拉伯膠、預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮及羥丙基甲基纖維素。已知的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽及滑石。

造粒技術在製藥領域中是公知的，用於改良活性成分的起始粉末或其它顆粒材料。一般來說，將粉末與黏合劑材料混合成較大且永久自由流動的團聚物（agglomerate）或顆粒，係稱為「造粒」。舉例來說，使用溶劑的「濕式」造粒方法，其特徵通常在於，將粉末與黏合劑材料混合，並在水或有機溶劑等濕潤的條件下形成潮濕的粒狀物質，然後將溶劑從該潮濕的粒狀物質中蒸發出來。

熱熔造粒通常包括使用在室溫下（即，具有相對低的軟化點或熔點範圍）為固體或半固體的材料，以促進粉末狀或其他材料的造粒，基本上不會添加水或液體溶劑。當加熱到熔點範圍內的溫度時，低熔點固體液化成為黏合劑或造粒介質。液化的固體在與其接觸的粉末材料表面上展開，並且在冷卻時形成與初始材料結合在一起的固體粒狀物質。接著將所獲得的熱熔造粒物提供給壓錠機或包封來製備口服劑型。熱熔造粒係透過形成固體分散體或固體溶液來改善活性物質（即藥物）的溶解速率及生物利用度。

美國專利號5,169,645公開了具有較佳流動性且直接可壓縮的含蠟顆粒。當蠟在熔體中與某些流動改善添加劑混合，隨後將混合物冷卻並造粒，可獲得該顆粒。在某些實施例中，在蠟及一種或多種添加劑的熱熔組合物中只有蠟本身會熔解，而在其它情況下，一種或多種蠟及一種或多種添加劑都會熔解。

本發明還包括一種多層片劑，其包含讓一或多種可用於本發明方法中的化合物得以延遲釋放的一層結構，以及讓一或多種可用於本發明方法的化合物得以立即釋放的另一層結構。使用蠟／pH敏感的聚合物的混合物，可以獲得將活性成分包裹在其中的胃不溶性組合物，以確保其延遲釋放。

用於口服給藥的液體製劑可以是溶液、糖漿或懸浮液的形式。該液體製劑可以用常規方法以醫藥上可接受的添加劑如懸浮劑（例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪）、乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯膠）、非水性載體（例如杏仁油、油性酯或乙醇）及防腐劑（例如甲基或丙基對羥基苯甲酸鹽或山梨酸）來製備。適用於口服施用的本發明醫藥組合物的液體製劑，可以以液體形式或以乾燥產品的形式來製備、包裝和銷售，該乾燥產品可於使用前用水或其它適合的載體回溶。

非腸胃道施用

如本文所使用的，醫藥組合物的「非腸胃道施用」包括任何施用途徑，其特徵在於對個體組織的物理破壞以及透過組織中的裂口施用醫藥組合物。因此，非腸胃道施用包括但不限於透過注射組合物、透過手術切口施用組合物、透過穿透組織的非手術傷口施用組合物來施用醫藥組合物等。具體而言，非腸胃道施用包括但不限於皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、胸骨內注射及腎透析輸注技術。

適合非腸胃道施用的醫藥組合物的製劑包含與醫藥上可接受的載體（例如無菌水或無菌等滲鹽水）組合的活性成分。該製劑可以以適合用於快速推注或連續施用的形式來製備、包裝或銷售。可注射製劑可以以單位劑量的形式來製備、包裝或銷售，例如安瓿或含有防腐劑的多劑量容器中。可注射製劑還可以例如病患自控式止痛（patient-controlled analgesia，PCA）裝置的形式來製備、包裝或銷售。用於非腸胃道施用的製劑，包括但不限於懸浮液、溶液、油性或水性載體中的乳劑、膏劑及可植入的緩釋或生物可降解製劑。在非腸胃道施用製劑的一個實施例中，活性成分以乾燥（即粉末或顆粒）形式提供，並在非腸胃道施用之前用適合的載體（例如無菌無熱原水）回溶組合物。

醫藥組合物可以以無菌注射用水性或油性懸浮液或溶液的形式製備、包裝或銷售。該懸浮液或溶液可以根據已知技術配製，並且除了活性成分之外還可以包含額外的成分，例如本文所述的分散劑、潤濕劑或懸浮劑。該無菌注射製劑可以使用無毒的非腸胃道可接受的稀釋劑或溶劑（例如水或1,3-丁二醇）來製備。其他可接受的稀釋劑及溶劑包括但不限於林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液及不揮發油，如合成的單甘油酯或雙甘油酯。其它可用於非腸胃道施用的製劑，包括那些具有微晶形式活性成分的重組人類白蛋白、流動明膠、具有活性成分的脂質體製劑，或將活性成分作為生物可降解聚合物系統的組分的製劑。持續釋放或植入的組合物，可以包含醫藥上可接受的聚合物或疏水性材料，例如乳液、離子交換樹脂、微溶聚合物或微溶鹽。

局部施用

局部施用的障礙是表皮的角質層。角質層是由蛋白質、膽固醇、鞘脂、游離脂肪酸及各種其他脂質構成的高度耐受層，包括角質化細胞及活細胞。限制化合物穿過角質層的滲透速率（通量）的因素之一是可以加載或施加到皮膚表面上的活性物質的量。每單位皮膚面積施用越多的活性物質，皮膚表面和皮膚下層之間的濃度梯度越大，並且活性物質通過皮膚的擴散力越大。因此，在其他條件都相同的情況下，相較於活性物質濃度較低的製劑，含有較高濃度活性物質的製劑會導致活性物質更能夠穿透皮膚，並且穿透的量更大，以及以更快的穩定速率來穿透。

適合於局部施用的製劑包括但不限於液體或半液體製劑，如擦劑、洗劑，水包油或油包水乳劑，如霜劑、軟膏劑或膏劑，以及溶液或懸浮液。儘管活性成分的濃度可以與活性成分在溶劑中的溶解度的極限一樣高，但局部施用的製劑可以例如包含約1%至約10%（w/w）的活性成分。用於局部施用的製劑可以進一步包含一或多種本文所述的額外的成分。

本實施例可以使用滲透增強劑。這種材料增加了藥物穿透皮膚的速度。本領域中的典型增強劑，包括乙醇、甘油單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯（PGML）、二甲基亞碸（DMSO）等。其他增強劑包括油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮酮、烯基羧酸（alkanecarboxylic acids）、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮。

局部傳遞某些本發明合物的一種可接受的載體，可以含有微脂體。微脂體的組成及其用途在本領域是已知的（即美國專利號6,323,219）。

在替代的實施例中，局部活性醫藥組合物可以任選地與其它成分例如佐劑、抗氧化劑、螯合劑、界面活性劑、發泡劑、潤濕劑、乳化劑、增黏劑、緩衝劑、防腐劑等組合。在其他實施例中，組合物中包括滲透或穿透促進劑，並且相對於缺乏滲透促進劑的組合物，其會有效的改善活性成分進入並穿過角質層的經皮滲透。各種滲透促進劑是本領域技術人員已知的，包括油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮酮、烯基羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮。在另一實施例中，該組合物可以進一步包含增溶劑，其功能是增加角質層結構的紊亂程度，從而使穿過角質層的運輸有所提高。本領域技術人員已知的各種增溶劑如異丙醇、丙二醇或二甲苯磺酸鈉。

局部活性醫藥組合物應以足以影響所需變化的量來施用。如本文所使用的，「有效量」應意指足以覆蓋需要改變的皮膚表面區域的量。活性化合物的重量應為組合物重量約0.0001%至約15%。舉例來說，其應該以組合物的約0.0005%至約5%的量存在。例如，其應該以組合物的約0.001%至約1%的量存在。該化合物可以是合成的或天然衍生的。

口腔施用

本發明的醫藥組合物可以以適合用於口腔施用的製劑來製備、包裝或銷售。該製劑可以是例如使用常規方法製成的片劑或錠劑的形式，並且可以含有例如0.1%至20%（w/w）的活性成分，所餘部分包含可口服溶解或降解的組合物，以及，可選擇地，包含一或多種本文所述的額外成分。或者，適合用於口腔施用的製劑可以包含具有活性成分的粉末或霧化（aerosolized或atomized）溶液或懸浮液。該粉末、霧化或霧化製劑在分散時可具有約0.1至約200奈米的平均顆粒或液滴尺寸，並可進一步包含一或多種本文所述的額外成分。本文描述的製劑實例不是全面的，並且應該理解的是，本發明包括本文中未描述但是為本領域技術人員所知的這些及其他製劑的額外改良。

直腸施用

本發明的醫藥組合物可以以適用於直腸施用的製劑來製備、包裝或銷售。該組合物可以是例如栓劑、保留灌腸製劑及用於直腸或結腸灌洗的溶液的形式。

栓劑可透過將活性成分與非刺激性的醫藥上可接受的賦形劑相組合而製得，該賦形劑在普通室溫（即約20℃）下為固體，且在個體的直腸溫度下為液體（在一個健康的人類即約37℃）。適合的醫藥上可接受的賦形劑，包括但不限於可可脂、聚乙二醇及各種甘油酯。栓劑製劑可進一步包含各種額外的成分，包括但不限於抗氧化劑及防腐劑。

保留灌腸製劑或用於直腸或結腸灌洗的溶液，可以透過將活性成分與醫藥上可接受的液態載體組合來製備。如本領域公知的，灌腸製劑可以使用並可以包裝在適合用於個體直腸解剖結構的傳遞裝置中。灌腸製劑可以進一步包含各種額外的成分，包括但不限於抗氧化劑及防腐劑。

額外的施用形式

本發明的額外劑型包括如下列文獻所述的劑型：美國專利號6,340,475、6,488,9625、6,451,8085、5,972,3895、5,582,837及5,007,790。本發明的額外劑型也包括如下列文獻所述的劑型：美國專利申請公開案20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688及20020051820。本發明的額外劑型也包括如下列文獻所述的劑型：國際專利申請公開號WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755及WO 90/11757。

控釋製劑及藥物傳輸系統：

在某些實施例中，本發明的組合物及／或製劑可以是但不限於短期、快速補充以及被控制的，例如緩釋，延遲釋放及脈衝釋放製劑。

術語「持續釋放」以其常規含義使用，指的是在延長的時間區段內，逐漸釋放藥物的藥物製劑，並且可以（但不一定）在延長的時間區段，使藥物在血液中的量基本上維持恆定。這段時間可能長達一個月或更長時間，且其釋放時間應該是比以相同劑量藥劑用推注形式釋放來的更長。

為了能持續釋放，化合物可以與為化合物提供持續釋放性質的適當聚合物或疏水性材料一起配製。因此，本發明方法的化合物可以以微粒的形式來施用，例如透過注射或透過植入晶片（wafers）或盤（discs）的形式施用。

在本發明的某些實施例中，將可用於本發明的化合物單獨或與另一種藥劑組合，作為緩釋製劑來施用於個體。

術語「延遲釋放」在本文中以其常規含義使用，是指在藥物給藥後延遲一段時間後才開始釋放藥物的製劑，其延遲時間可以但不一定是約10分鐘至最多大約12個小時。

術語「脈衝釋放」在本文中以其常規含義使用，指的是一種藥物釋放劑型，在施用該劑型後藥物會產生突發式血漿濃度的形式。

術語「立即釋放」以其常規含義使用，指藥物施用後立即釋放藥物的製劑。

如本文所使用的，短期是指直至藥物施用後且包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘，以及其任何、全部，或部分增量。

如本文所使用的，快速補償是指直至藥物施用後且包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘，以及其任何、全部或部分增量。

本領域的技術人員將了解，或者僅使用常規實驗就能夠確定許多本文特定程序、實施例、權利要求及所示例的等效物。該些等效物被認為是在本發明的範圍內，並由本文的權利要求所涵蓋。例如，應當理解的是，對於反應及／或治療處理條件以本領域認可的替代方式且不使用超過常規實驗所做出的修飾，也在本申請的範圍內。

應該理解的是，無論在何處提供了數值和範圍，該範圍形式的描述僅僅是為了方便及簡潔，而不應該被解釋為對本發明範圍的限制。因此，該數值及範圍所涵蓋的所有數值及範圍都被包括在本發明的範圍內。此外，落入這些範圍內的所有數值以及數值範圍的上限或下限也是本申請所預期的。範圍的描述應該被認為是具體公開了所有可能的子範圍以及在該範圍內的單個數值，並且在適當情況下，數值的部分整數亦包含在範圍內。例如，從1到6的範圍的描述應該被認為具有特別公開的子範圍，例如從1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、從3到6等，以及在該範圍內的單個數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。無論範圍的跨度如何皆有適用。

以下實驗例進一步說明了本發明的各個方案。然而，其不對本發明的教示或公開的技術產生限制。

實驗例

以下實施例用於描述本發明，這些實施例僅用於說明而非對本發明造成限制，本發明涵蓋所有依本文提供的教示所做出的顯而易見變化。

實驗例 1 ：添加 CYP3A 抑制劑可防止體外人類和小鼠肝微粒體中 HBV 外殼抑制劑的代謝。

在某些非限制性實施例中，本實驗例提供體外證據表明，示例性CYP3A抑制劑阿紮那韋（cobicistat）能有效抑制人類和小鼠肝臟微粒體中示例性B型肝炎病毒外殼抑制劑((R)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺（化合物1）的代謝。

材料與方法

肝臟微粒體穩定性測定：

將100 mM磷酸鹽緩衝液的反應混合物（含有0.4 mg/mL人類或小鼠肝臟微粒體（BioreclamationIVT）及1 μM化合物1），在含有或不含10 μM阿紮那韋（cobicistat，Selleckchem）的情況下，於37℃下預孵育5分鐘。微粒體混合物中的最終有機物含量保持在≤0.5%。加入NADPH直至濃度為2 mM 來引發反應。將不含NADPH的等效混合物用作陰性對照組。

在特定時間點（0、15、30、60、120分鐘）加入含有甲苯磺丁脲(N-[(丁基胺基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺)的5倍體積的冰乙腈來終止在37℃下的孵育，並以甲苯磺丁脲(N-[(丁基胺基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺)作為內部標準品。每個時間點進行兩重複。離心後，將上清液轉移到新的96孔盤中，並透過LC-MS/MS（Sciex 5500 QTRAP）分析化合物1的損失。在空白肝臟微粒體基質中注入已知濃度的化合物1樣品，以相同的方式進行平行處理，以產生標準曲線，用來測定所收集到的樣品中化合物1的濃度。計算相對於0分鐘時化合物1在各時點的損失百分比，以確定阿紮那韋（cobicistat）對體外化合物1代謝的影響。

結果與討論

化合物1主要由肝臟中的CYP3A代謝。因此，施用抑制CYP3A酶活性的PK加強劑可以保持化合物1的循環量並增強其臨床暴露量。本發明中的可用於臨床的PK加強劑，其非限制性實例包括阿紮那韋（cobicistat）及利托那韋（ritonavir）。本文已舉例說明了阿紮那韋（cobicistat）的用途。

當化合物1在不含阿紮那韋（cobicistat）的人類肝臟微粒體（human liver microsomes，HLM）中孵育時，在120分鐘反應結束化合物1損失了58%（表1）。相反地，與10 μM阿紮那韋（cobicistat）共孵育，顯著地將化合物1的代謝程度降低至僅7%。與人類肝臟微粒體相比，化合物1在小鼠肝臟微粒體（mouse liver microsomes，MLM）中以更快的速率代謝，在120分鐘時觀察到99%的消耗（表1）。添加阿紮那韋（cobicistat）能夠部分阻斷新陳代謝，並將新陳代謝率抑制到26%。儘管與人類肝臟微粒體相比，抑制作用並不明顯，但阿紮那韋（cobicistat）被發現在小鼠肝臟環境中能維持CYP3A相關的抑制活性。

阿紮那韋（cobicistat）能有效的在體外抑制人類和小鼠肝臟微粒體中化合物1的代謝。該體外肝臟微粒體數據支持使用PK加強劑（如阿紮那韋，cobicistat）來減少人體中化合物1的代謝。

表 1. 在人類肝臟微粒體（ HLM ）和小鼠肝臟微粒體（ MLM ）中，阿紮那韋（ cobicistat ）減少化合物 1 的代謝 平均數據（n = 2）；阿紮那韋濃度為10 μM；化合物1起始濃度為1 μM。

實驗例 2 ： B 型肝炎病毒外殼抑制劑和 CYP3A 抑制劑的共同施用增強了 B 型肝炎病毒外殼抑制劑在小鼠血漿中的暴露量。

在某些非限制性實施例中，本實施例指出體內實驗結果顯示，在小鼠體內，共同施用可用於臨床的PK加強劑－阿紮那韋－與示例性B型肝炎病毒外殼抑制劑（化合物1），顯著提高了B型肝炎病毒外殼抑制劑的血漿暴露量。

材料與方法

體內 PK 研究設計

在CD-1小鼠中進行阿紮那韋誘發PK加強化合物1暴露量的體內實驗，作為單劑量PK研究。將化合物1和阿紮那韋溶解於一共溶劑載體系統，以口服方式遞送至動物中，其包含5%EtOH、10%聚乙二醇、6%PEG400及25% H₂ O。年齡和體重匹配的小鼠（每組n = 4；Envigo）係以下列方式口服給藥：單獨施用化合物1（50 mg/kg）、將50 mg/kg化合物1與10 mg/kg或30mg/kg的阿紮那韋共同配製。將血液樣品收集在EDTA管中，於給藥後24小時的特定時間來製備血漿，以便在有和沒有阿紮那韋的情況下獲得化合物1的PK曲線。

PK 樣品分析

血液樣品於EDTA管中以16,000 × g離心5分鐘後，抽取上清液來收集血漿。使用含有內部標準品（甲苯磺丁脲或4-氟-3-[(4-羥基哌啶-1-基)磺醯基]-N-(3,4,5-三氟苯基)苯甲醯胺）的乙腈，以樣品與乙腈1：24的比例進行蛋白質沉澱。將樣品／乙腈混合物在室溫下以250 rpm在振盪器上放置10分鐘。接著在3,000 rpm離心10分鐘後，將上清液轉移到96孔盤中，以LC-MS/MS分析（Sciex 5500 QTRAP）。將以空白血漿基質製備而具有已知濃度化合物1的樣品以相同方式進行平行處理，以產生化合物1的濃度標準曲線，來定量所收集到樣品中化合物1的濃度。使用非隔室分析（non-compartmental analysis）－Phoenix WinNonlin軟體（Pharsight Corporation）－來測定小鼠血漿中化合物1的PK參數。使用最大濃度（C_max ）和從時間0外推至無窮大（AUC_Inf ）的曲線下面積，來比較化合物1於有和沒有阿紮那韋的情況下在小鼠體內的變化。

結果與討論

表2說明了在小鼠中施用和不施用阿紮那韋時，化合物1的PK曲線變化。單次口服劑量的化合物1（50 mg/kg）所產生的C_max 為2,305 ng/mL，暴露量為12,982 h*ng/mL（表2）。當化合物1與10 mg/kg的阿紮那韋共同施用時，可以輕易地檢測到PK增強效果，其將C_max 增加50%至3,469 ng/mL並且在暴露量於20,643 h*ng/mL時增強59%。使用30 mg/kg的阿紮那韋會讓化合物1的PK達到類似改善情況，其分別導致C_max 和AUC增加41%和71%。

在小鼠中，化合物1的PK加強係以阿紮那韋所誘發的C_max 和血漿暴露量增加為例進行說明。該體內結果證明了，使用PK加強劑（如阿紮那韋）可增強體內化合物1的暴露量。

表 2. CD-1 小鼠中有和沒有阿紮那韋的情形下，其化合物 1 的 C_max 和 AUC 的變化。 平均數據（n = 4）；化合物1以50mg/kg給藥

本文中各專利、專利申請案、以及引用的公開文獻，其全部內容皆藉由引用而納為本文揭露之一部。

本發明雖已參照前述實施例方式進行揭露，但對於其他本發明所屬技術領域具有通常知識者來說，仍可設計出未脫離本發明精神與範疇的其他實施例與變形，至為灼然。後附之申請專利範圍之解釋應包含所有此種實施例及其等效變更。

無

無

Claims (37)

1. 一種醫藥組合物，包括一B型肝炎病毒外殼抑制劑（Hepatitis B virus capsid inhibitor，HBV capsid inhibitor）或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物；以及，一CYP3A抑制劑或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。
2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該CYP3A抑制劑包括至少一種選自由下列製劑所組成之群組的製劑：CYP3A4抑制劑、CYP3A5抑制劑、CYP3A7抑制劑、CYP3A43抑制劑或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。
3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該CYP3A抑制劑係一CYP3A4抑制劑。
4. 如申請專利範圍第3項所述之醫藥組合物，其中該CYP3A4抑制劑包括至少一種選自由下列製劑所組成之群組的製劑：阿紮那韋（cobicistat）、利托那韋（ritonavir）或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。
5. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該B型肝炎病毒外殼抑制劑包括至少一種選自由下列化合物所組成之群組的化合物：2-氯-5-胺磺醯基-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、4-氟-3-胺磺醯基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲醯胺、N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-氟-3-胺磺醯基-苯甲醯胺、N-苯基-3-胺磺醯基-苯甲醯胺、(R)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺、(S)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺、3-二乙基胺磺醯基-N-苯基-苯甲醯胺、5-二乙基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、2-氯-5-二乙基胺磺醯基-N-m-甲苯基-苯甲醯胺、N-(4-氯-苯基)-3-二乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、5-丙烯基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、N-(3,4-二氟-苯基)-5-二丙基胺磺醯基-2-氟-苯甲醯胺、5-環庚基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-環庚基胺磺醯基-2-氟-N-p-甲苯基-苯甲醯胺、5-環庚基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、2-溴-5-環庚基胺磺醯基-N-苯基-苯甲醯胺、4-氯-3-環庚基胺磺醯基-N-(4-氟-苯基)-苯甲醯胺、3-環庚基胺磺醯基-4-甲基-N-苯基-苯甲醯胺、N-(3,4-二氟-苯基)-4-氟-3-(2-甲基-環庚基胺磺醯基)-苯甲醯胺、3-環戊基胺磺醯基-N-苯基-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-2-氟-N-(4-氟-苯基)-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-N-(3,5-二甲基-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、3-環戊基胺磺醯基-4-氟-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-N-(3,5-二氯-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、3-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-N-苯基-苯甲醯胺、N-(3-氯4-氟-苯基)-5-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-2-甲基-苯甲醯胺、2-氟-N-(3-氟-苯基)-5-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-苯甲醯胺、N-(3,5-二氯-苯基)-2-氟-5-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-苯甲醯胺、4-氟-3-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、5-[(4-氯-3-苯胺甲醯基-苯磺醯胺基)-甲基]-呋喃-2-羧酸甲酯、N-(3-氯-苯基)-5-(2-環己-1-烯基-乙基胺磺醯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-(2-環己-1-烯基-乙基胺磺醯基)-N-(3,5-二甲基-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-(2-環己-1-烯基-乙基胺磺醯基)-N-(3,5-二甲基-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、N-(3-氯-苯基)-4-氟-3-[(吡啶-3-基甲基)-胺磺醯基]-苯甲醯胺、N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-5-苯乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、N-(3-氯-苯基)-2-氟-5-苯乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、5-芐基胺磺醯基-N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-芐基胺磺醯基-2-氯-N-苯基-苯甲醯胺、N-(4-氯-苯基)-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基胺磺醯基]-2-氟-苯甲醯胺、5-(2-氯-芐基胺磺醯基)-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、3-(2-氯-芐基胺磺醯基)-N-(4-氯-苯基)-4-氟-苯甲醯胺、2-氟-5-(4-甲氧基-苯基胺磺醯基)-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、2-氟-5-(4-氟-苯基胺磺醯基)-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、N-(4-氯-苯基)-3-(3-氟-苯基胺磺醯基)-苯甲醯胺、N-(4-氯-苯基)-3-2-甲基苯基胺磺醯基-苯甲醯胺、N-苯基-3-m-甲苯基胺磺醯基-苯甲醯胺、N-苯基-3-o-甲苯基胺磺醯基-苯甲醯胺、3-(芐基-乙基-胺磺醯基)-N-(3,4-二氟-苯基)-4-氟-苯甲醯胺、5-(氮雜環庚烷-1-磺醯基)-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、4-甲基-N-苯基-3-(哌啶-1-磺醯基)-苯甲醯胺、4-氯-N-(4-氟苯基)-3-(哌啶-1-基磺醯基)苯甲醯胺、4-氯-N-(3-氟-苯基)-3-(嗎啉-4-磺醯基)-苯甲醯胺、4-氯-N-苯基-3-(硫代嗎啉-4-磺醯基)-苯甲醯胺、3-(氮雜環庚烷-1-磺醯基)-N-芐基-4-氯-苯甲醯胺、N-芐基-4-氯-3-(哌啶-1-磺醯基)-苯甲醯胺、N-芐基-4-甲基-3-(4-甲基-哌啶-1-磺醯基)-苯甲醯胺、N-芐基-3-芐基胺磺醯基-4-甲基-苯甲醯胺、3-(3-芐基胺甲醯基-苯磺醯胺基)-苯甲酸、N-芐基-4-溴-3-二乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、以及N-芐基-11-氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]硫氮雜環戊烷-8-甲醯胺5,5-二氧化物或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。
6. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該B型肝炎病毒外殼抑制劑是該醫藥組合物中唯一的抗病毒劑。
7. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其被配製成醫藥上可接受的組合物。
8. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中當施用於一個體個體時，該B型肝炎病毒外殼抑制劑是以治療及／或預防B型肝炎的一劑量存在。
9. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組合物，其中，與含有該B型肝炎病毒外殼抑制劑且不含該CYP3A抑制劑的對照組醫藥組合物相比，該醫藥組合物的該CYP3A抑制劑劑量會讓醫藥組合物具有較低劑量的該B型肝炎病毒外殼抑制劑，並且具有相等的抗B型肝炎病毒治療效果。
10. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組合物，其中在該醫藥組合物中該CYP3A抑制劑的劑量會使該醫藥組合物提供有效治療循環量的該B型肝炎病毒外殼抑制劑，這是透過施用含有相同劑量的該B型肝炎病毒外殼抑制劑且不含該CYP3A抑制劑的對照組醫藥組合物所無法提供的。
11. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，更包括至少一種額外的藥劑，該至少一種額外的藥劑有助於治療B型肝炎病毒感染。
12. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組合物，其中該至少一種額外的藥劑包括至少一種選自由下列製劑所組成之群組的製劑：一反轉錄酶抑制劑、一病毒外殼抑制劑、一cccDNA形成抑制劑（cccDNA formation inhibitor）、一sAg分泌抑制劑、用以標靶B型肝炎病毒基因體的一寡聚核苷酸，以及一免疫激活劑、或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。
13. 一種對有需要的一個體治療或預防一B型肝炎病毒感染的方法，該方法包括向有需要的該個體施用有效治療劑量的一B型肝炎病毒外殼抑制劑、或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物；以及有效治療劑量的一CYP3A抑制劑或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。
14. 一種在一病毒感染個體中直接或間接抑制病毒外殼蛋白的表現及／或功能的方法，該方法包括向有需要的該個體施用有效治療劑量的一B型肝炎病毒外殼抑制劑、或任何其鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物；以及有效治療劑量的一CYP3A抑制劑或任何其鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。
15. 如申請專利範圍第13或14項所述之方法，其中該CYP3A抑制劑包括至少一種選自由下列製劑所組成之群組的製劑：一CYP3A4抑制劑、一CYP3A5抑制劑、一CYP3A7抑制劑、一CYP3A43抑制劑或任何其鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。
16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該CYP3A抑制劑係該CYP3A4抑制劑。
17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中該CYP3A4抑制劑包括至少一種選自於下列群組中的製劑：阿紮那韋（cobicistat）、利托那韋（ritonavir）或其任何鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。
18. 如申請專利範圍第13或14項所述之方法，其中該B型肝炎病毒外殼抑制劑包括至少一種選自由下列化合物所組成之群組的化合物：2-氯-5-胺磺醯基-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、4-氟-3-胺磺醯基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲醯胺、N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-氟-3-胺磺醯基-苯甲醯胺、N-苯基-3-胺磺醯基-苯甲醯胺、(R)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺、(S)-5-(N-(二級丁基)胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-氟苯甲醯胺、3-二乙基胺磺醯基-N-苯基-苯甲醯胺、5-二乙基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、2-氯-5-二乙基胺磺醯基-N-m-甲苯基-苯甲醯胺、N-(4-氯-苯基)-3-二乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、5-丙烯基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、N-(3,4-二氟-苯基)-5-二丙基胺磺醯基-2-氟-苯甲醯胺、5-環庚基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-環庚基胺磺醯基-2-氟-N-p-甲苯基-苯甲醯胺、5-環庚基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、2-溴-5-環庚基胺磺醯基-N-苯基-苯甲醯胺、4-氯-3-環庚基胺磺醯基-N-(4-氟-苯基)-苯甲醯胺、3-環庚基胺磺醯基-4-甲基-N-苯基-苯甲醯胺、N-(3,4-二氟-苯基)-4-氟-3-(2-甲基-環庚基胺磺醯基)-苯甲醯胺、3-環戊基胺磺醯基-N-苯基-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-2-氟-N-(4-氟-苯基)-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-N-(3,5-二甲基-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、3-環戊基胺磺醯基-4-氟-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、5-環戊基胺磺醯基-N-(3,5-二氯-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、3-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-N-苯基-苯甲醯胺、N-(3-氯4-氟-苯基)-5-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-2-甲基-苯甲醯胺、2-氟-N-(3-氟-苯基)-5-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-苯甲醯胺、N-(3,5-二氯-苯基)-2-氟-5-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-苯甲醯胺、4-氟-3-[(呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、5-[(4-氯-3-苯胺甲醯基-苯磺醯胺基)-甲基]-呋喃-2-羧酸甲酯、N-(3-氯-苯基)-5-(2-環己-1-烯基-乙基胺磺醯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-(2-環己-1-烯基-乙基胺磺醯基)-N-(3,5-二甲基-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-(2-環己-1-烯基-乙基胺磺醯基)-N-(3,5-二甲基-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、N-(3-氯-苯基)-4-氟-3-[(吡啶-3-基甲基)-胺磺醯基]-苯甲醯胺、N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-5-苯乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、N-(3-氯-苯基)-2-氟-5-苯乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、5-芐基胺磺醯基-N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、5-芐基胺磺醯基-2-氯-N-苯基-苯甲醯胺、N-(4-氯-苯基)-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基胺磺醯基]-2-氟-苯甲醯胺、5-(2-氯-芐基胺磺醯基)-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、3-(2-氯-芐基胺磺醯基)-N-(4-氯-苯基)-4-氟-苯甲醯胺、2-氟-5-(4-甲氧基-苯基胺磺醯基)-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、2-氟-5-(4-氟-苯基胺磺醯基)-N-3-甲基苯基-苯甲醯胺、N-(4-氯-苯基)-3-(3-氟-苯基胺磺醯基)-苯甲醯胺、N-(4-氯-苯基)-3-2-甲基苯基胺磺醯基-苯甲醯胺、N-苯基-3-m-甲苯基胺磺醯基-苯甲醯胺、N-苯基-3-o-甲苯基胺磺醯基-苯甲醯胺、3-(芐基-乙基-胺磺醯基)-N-(3,4-二氟-苯基)-4-氟-苯甲醯胺、5-(氮雜環庚烷-1-磺醯基)-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氟-苯甲醯胺、4-甲基-N-苯基-3-(哌啶-1-磺醯基)-苯甲醯胺、4-氯-N-(4-氟苯基)-3-(哌啶-1-基磺醯基)苯甲醯胺、4-氯-N-(3-氟-苯基)-3-(嗎啉-4-磺醯基)-苯甲醯胺、4-氯-N-苯基-3-(硫代嗎啉-4-磺醯基)-苯甲醯胺、3-(氮雜環庚烷-1-磺醯基)-N-芐基-4-氯-苯甲醯胺、N-芐基-4-氯-3-(哌啶-1-磺醯基)-苯甲醯胺、N-芐基-4-甲基-3-(4-甲基-哌啶-1-磺醯基)-苯甲醯胺、N-芐基-3-芐基胺磺醯基-4-甲基-苯甲醯胺、3-(3-芐基胺甲醯基-苯磺醯胺基)-苯甲酸、N-芐基-4-溴-3-二乙基胺磺醯基-苯甲醯胺、以及N-芐基-11-氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]硫氮雜環戊烷-8-甲醯胺5,5-二氧化物、或其鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。
19. 如申請專利範圍第13或14項所述之方法，其中，與向該個體施用該B型肝炎病毒外殼抑制劑而不施用該CYP3A抑制劑相比，向該個體施用該CYP3A抑制劑使該B型肝炎病毒外殼抑制劑的施用劑量較低，並且具有相等的抗B型肝炎病毒治療效果。
20. 如申請專利範圍第13或14項所述之方法，其中向該個體施用該CYP3A抑制劑的劑量使該B型肝炎病毒外殼抑制劑能達到有效治療的循環量，這是透過向該個體施用相同劑量的該B型肝炎病毒外殼抑制劑且不施用該CYP3A抑制劑所無法達成的。
21. 如申請專利範圍第13或14項所述之方法，其中該B型肝炎病毒外殼抑制劑是以一醫藥上可接受的組合物施用於該個體。
22. 如申請專利範圍第13或14項所述之方法，其中該CYP3A抑制劑是以一醫藥上可接受的組合物施用於該個體。
23. 如申請專利範圍第13或14項所述之方法，其中該B型肝炎病毒外殼抑制劑及該CYP3A抑制劑係共同施用於該個體。
24. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該B型肝炎病毒外殼抑制劑及該CYP3A抑制劑被共同配製。
25. 如申請專利範圍第13或14項所述之方法，其中該CYP3A抑制劑係於施用該B型肝炎病毒外殼抑制劑之前施用。
26. 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該CYP3A抑制劑係於施用該B型肝炎病毒外殼抑制劑之前72小時、66小時、60小時、54小時、48小時、42小時、36小時、32小時、28小時、24小時、20小時、16小時、12小時、8小時、4小時、3小時、2小時或1小時施用。
27. 如申請專利範圍第26項所述之方法，其中，一旦開始施用該B型肝炎病毒外殼抑制劑，該B型肝炎病毒外殼抑制劑係與該CYP3A抑制劑係共同施用。
28. 如申請專利範圍第13或14項所述之方法，其中該B型肝炎病毒外殼抑制劑是唯一施用於該個體的抗病毒劑。
29. 如申請專利範圍第13或14項所述之方法，其中該個體更被施用至少一種額外的藥劑，該至少一種額外的藥劑有助於治療肝炎感染。
30. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中該至少一種額外的藥劑包括至少一種選自於下列群組中的製劑：一反轉錄酶抑制劑、一病毒外殼抑制劑、一cccDNA形成抑制劑（cccDNA formation inhibitor）、一sAg分泌抑制劑、用以標靶B型肝炎病毒基因體的一寡聚核苷酸，以及一免疫激活劑、或任何其鹽類、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。
31. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中該個體被共同施用該至少一種額外的藥劑、及B型肝炎病毒外殼抑制劑及／或CYP3A抑制劑。
32. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中該至少一種化合物、及B型肝炎病毒外殼抑制劑及／或CYP3A抑制劑被共同配製。
33. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中該CYP3A抑制劑係於施用該B型肝炎病毒外殼及該至少一種額外的藥劑之前施用。
34. 如申請專利範圍第33項所述之方法，其中該CYP3A抑制劑係於施用該B型肝炎病毒外殼抑制劑及該至少一種額外的藥劑之前72小時、66小時、60小時、54小時、48小時、42小時、36小時、32小時、28小時、24小時、20小時、16小時、12小時、8小時、4小時、3小時、2小時或1小時施用。
35. 如申請專利範圍第34項所述之方法，其中該B型肝炎病毒外殼抑制劑及／或該至少一種額外的藥劑係與該CYP3A抑制劑共同施用。
36. 如申請專利範圍第13或14項所述之方法，其中該個體係一哺乳動物。
37. 如申請專利範圍第36項所述之方法，其中該哺乳動物係人類。