CN1681533A - 用于治疗动脉硬化的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明药用组合物的特征在于将ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂同时或隔时分别给药。本发明的将ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂同时或隔时分别给药的药用组合物，可用作温血动物(特别是人)的动脉硬化或者诸如局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病或末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)。

Description

用于治疗动脉硬化的药用组合物
技术领域
本发明涉及一种药用组合物，该组合物通过将腺苷-5’-二磷酸(以下简称为ADP)受体拮抗剂与脂酰辅酶A·胆固醇酰基转移酶(以下简称为ACAT)抑制剂同时或隔时分别给药，以预防或治疗(特别是治疗)动脉硬化或由动脉硬化引起的疾病(特别是动脉硬化)。
背景技术
伴随着饮食的欧美化和人口的老龄化，动脉粥样硬化的发病正在不断增加。动脉粥样硬化是心肌梗塞、脑梗塞、脑溢血、末梢循环障碍等的主要病因，所以希望开发出有效的预防方法和治疗方法。导致动脉粥样硬化的危险因素有高脂血症(特别是血胆固醇过多症)、高血压或基于胰岛素抵抗性的糖代谢异常等。另外认为这些危险因素很多情况下相互作用，引发综合征(X综合征)[Diabetes，第37卷，第1595页(1988年)]。
为预防或治疗动脉粥样硬化，至今一直尝试减轻高脂血症(特别是血胆固醇过多症)、高血压或基于胰岛素抵抗性的糖代谢异常等各种危险因素。但是，虽然3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(以下简称为HMG-CoA)还原酶抑制剂可改善高脂血症，从而表现出对动脉粥样硬化的抑制作用，但是对于严重高脂血症或动脉硬化患者，HMG-CoA还原酶抑制剂单剂的效果是不够的，需要开发出更有效的动脉粥样硬化的预防药物或治疗药物[Biochim.Biophys.Acta，960，294(1988)]。
已知食物中的胆固醇以游离胆固醇形式被肠道粘膜细胞吸收，并在细胞中被ACAT酯化，然后以胆固醇酯形式迁移到血液中。已知ACAT抑制剂可抑制泡沫细胞中胆固醇的酯化，减少胆固醇的累积，抑制粥样病变的形成和发展，因而对动脉硬化有效。
另一方面，动脉硬化的发展还与血小板有关，也已知血小板凝集抑制剂对动脉硬化有效。对血小板活化和凝集具有重要作用的血小板活化物质例如有：通过胶原和凝血酶等物质的刺激，从血管系的血小板和受损血液细胞、内皮或组织中释放出来的ADP。ADP也被称为P2T受体，可通过与ADP受体结合而激活血小板。其结果是大量血小板结合，形成稳定的大块血小板凝集物。对凝集起介导作用的血小板ADP受体是可被嘌呤和/或嘧啶核苷酸激活的P2T受体家族的一员，可被ADP及其衍生物活化，被腺苷-5’-三磷酸及其衍生物拮抗。通过研究减少由血小板释放的ADP或者减少ADP受体数目和信号对人或大鼠的遗传损害，可知ADP和ADP受体在血小板凝结中发挥着重要作用。
已知将具有脂质降低作用的两种或多种熟知的药物联合用药，对于高脂血症和动脉硬化是有效的[例如第29版的The WashingtonManual of Medical Therapeutics，由Department of Medicine，WashingtonUniversity School of Medicine(1998年)编写]。另外，有文章指出将新作用机理的脂质降低剂与现有药物联合用药也是可行的[例如Diabete & Metabolisme(巴黎)，21，139(1995)]。但是，对于与何种药物联合用药才能形成有效且完全的高脂血症或动脉硬化的预防药物或治疗药物，却存在着很多不明确的地方。另外，由于有一些毒性强的药物[例如Drugs of the Future，25，171，(2000)]，在多种药物的联合用药疗法中回避其毒性，也被认为是很重要的。即，从药效和完全性两方面考虑，将何种作用机理的药物联合用药这一点是最为重要的。至今为止，尚不知将ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂联合用药，对于预防或治疗动脉硬化是更为有效的。
发明内容
本发明人考虑到预防和治疗动脉硬化的重要性，进行了深入研究，结果发现：将ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂联合用药，可提高对大动脉的动脉硬化和四肢关节部位黄瘤病发病的抑制作用，并可用于预防或治疗(特别是治疗)动脉硬化或者局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病或末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病(特别是动脉硬化)，从而完成了本发明。
本发明的目的在于提供一种药用组合物，该组合物将ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂同时或隔时分别给药，用于预防或治疗(特别是治疗)动脉硬化或者诸如局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病或末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病(特别是动脉硬化)。
本发明的目的还在于提供一种预防或治疗方法(特别是治疗方法)，该方法通过将有效量的用于同时或隔时分别给予ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂的药用组合物给予温血动物(特别是人)，来预防或治疗(特别是治疗)动脉硬化或者局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病或末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病(特别是动脉硬化)。
本发明的药用组合物的有效成分是ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂。
本发明药用组合物中作为有效成分之一的ADP受体拮抗剂的实例包括：
USP 4,051,141或USP 4,127,580中记载的5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶；
USP 5,955,447和 Journal of Medicinal Chemistry，1999年，第42卷，第213-220页上记载的N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二膦酸；
Journal of Medicinal Chemistry，1999年， 第42卷，第213-220页上记载的2-(丙硫基)-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二(膦酸)；
USP 4,529,596、USP 4,847,265或USP 5,576,328中记载的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯；
USP 5,288,726或WO 02/04461中记载的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理学上可接受的盐；
优选5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(特别是其盐酸盐)、N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二膦酸、(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(特别是其硫酸盐)或2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(特别是其盐酸盐)或者它们的药理学上可接受的盐；
更优选2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理学上可接受的盐(特别是其盐酸盐)。
本发明药用组合物中作为有效成分之一的ACAT抑制剂例如有：
WO 92/09561中记载的(±)-N-(1，2-二苯基乙基)-2-(2-辛氧基苯基)乙酰胺；
USP 5,491,172、USP 5,633,287、USP 6,093,719、USP 6,124,309或USP 6,143,755中记载的N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯；
USP 5,120,738中记载的(1S，2S)-3-[N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-羰基)氨基]丙酸2-[N-(2，2-二甲基丙基)-N-壬基氨基甲酰基]氨基环己烷-1-基酯；
USP 5,990,173中记载的(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羟基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺；
UPS 5,849,732中记载的2-[3-(2-环己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯酚及其盐酸盐；
WO 96/26948中记载的(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二异丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2-基}苯基酯及其一钠盐；
EP 987254中记载的N-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫代)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
USP 5,475,130中记载的N-(2，6-二异丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺；
USP 5,733,931中记载的反-1，4-双[[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]环己烷；
WO 96/10559中记载的1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲；
USP 5,990,150或USP 6,127,403中记载的N-(4，6-二甲基-1-戊基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；
USP 6,063,806或USP 6,200,988中记载的N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺以及其硫酸盐或它们的药理学上可接受的盐；
优选N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羟基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二异丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2-基}苯基酯、N-(2，6-二异丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺、反-1，4-双[[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]环己烷、1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(4，6-二甲基-1-戊基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或者它们的药理学上可接受的盐；
更优选(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羟基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二异丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2-基}苯基酯、反-1，4-双[[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]环己烷、1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或者它们的药理学上可接受的盐；
进一步优选N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐；
最优选N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸盐(特别是1/2硫酸盐)。
可以将本发明药用组合物中的有效成分ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂根据需要制成药理学上可接受的盐，这也包括在本发明范围内。
当本发明药用组合物中的有效成分ADP受体拮抗剂或ACAT抑制剂具有碱性基团时，可以根据需要，将它们通过常规方法制成酸加成盐。例如，通过在溶剂(例如可以是醚类、酯类或醇类，优选醚类)中，在室温下用相应的酸处理5-30分钟，滤取沉淀出的结晶，或者在减压下馏去溶剂，从而形成所需的盐。这样的盐例如有氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等磺酸盐；富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐或马来酸盐等羧酸盐；以及谷氨酸盐或天门冬氨酸盐等氨基酸盐。对于上述酸加成盐，当相应的酸为2价酸时，ADP受体拮抗剂或ACAT抑制剂与酸的比率(摩尔比)为1∶1或2∶1(优选2∶1)的盐也包括在本发明范围内；当相应的酸为3价酸时，上述比率为1∶1、2∶1或3∶1的盐也包括在本发明范围内。
当本发明药用组合物中的有效成分ADP受体拮抗剂或ACAT抑制剂具有酸性基团时，可以根据需要，通过用碱按常规方法进行处理，将其分别制成相应的药理学上可接受的盐。例如，通过在溶剂(例如可以是醚类、酯类或醇类，优选醇类)中，在室温下用相应的碱处理5-30分钟，滤取沉淀出的结晶，或者在减压下馏去溶剂，从而形成所需的盐。这样的盐例如有钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐；铵盐等无机碱盐；以及叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机碱盐，优选碱金属盐(特别是钠盐或钾盐)。
作为本发明药用组合物中有效成分的ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂，存在各种几何异构体，当含有不对称碳原子时存在立体异构体，本发明也包括所有这些异构体和这些异构体的混合物。
本发明药用组合物中的有效成分ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂可以以含有各种比例水的水合物形式存在，这些各种水合物或其混合物也包括在本发明范围内。
当将本发明药用组合物中的有效成分ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂“同时”给药时，只要它们是能够大致同一时间给药的形式即可，对此没有特别限定，不过优选将它们以单一组合物的形式给药。
当将本发明药用组合物中的有效成分ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂“隔时分别”给药时，只要是能在不同时间分别给药的给药方式即可，对此没有特别限定，例如可以最初给予ADP受体拮抗剂，然后在规定的时间后给予ACAT抑制剂，也可以最初给予ACAT抑制剂，然后在规定的时间后给予ADP受体拮抗剂。
本发明的药用组合物中，优选
(1)其中ADP受体拮抗剂为5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶、N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二膦酸、2-(丙硫基)-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二(膦酸)、(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯、2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或它们的药理学上可接受的盐的药用组合物；
(2)其中ADP受体拮抗剂为5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶·盐酸盐、N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二膦酸、(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯·硫酸盐、2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶·盐酸盐的药用组合物；
(3)其中ADP受体拮抗剂为5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理学上可接受的盐的药用组合物；
(4)其中ADP受体拮抗剂为5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶·盐酸盐的药用组合物；
(5)其中ADP受体拮抗剂为N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二膦酸或其药理学上可接受的盐的药用组合物；
(6)其中ADP受体拮抗剂为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯或其药理学上可接受的盐的药用组合物；
(7)其中ADP受体拮抗剂为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯·硫酸盐的药用组合物；
(8)其中ADP受体拮抗剂为2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理学上可接受的盐的药用组合物；
(9)其中ADP受体拮抗剂为2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶·盐酸盐的药用组合物；
(10)其中ACAT抑制剂为N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羟基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二异丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2-基}苯基酯、N-(2，6-二异丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺、反-1，4-双[[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]环己烷、1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(4，6-二甲基-1-戊基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或者它们的药理学上可接受的盐的药用组合物；
(11)其中ACAT抑制剂为(±)-N-(1，2-二苯基乙基)-2-(2-辛氧基苯基)乙酰胺、N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、3-[N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-羰基)氨基]丙酸(1S，2S)-2-[N-(2，2-二甲基丙基)-N-壬基氨基甲酰基]氨基环己烷-1-基酯、(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羟基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、2-[3-(2-环己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯酚·盐酸盐、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二异丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2-基}苯基酯·一钠盐、N-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫代)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺、N-(2，6-二异丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺、反-1，4-双[[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]环己烷、1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(4，6-二甲基-1-戊基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸盐的药用组合物；
(12)其中ACAT抑制剂为(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羟基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二异丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2-基}苯基酯、反-1，4-双[[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]环己烷、1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或者它们的药理学上可接受的盐的药用组合物；
(13)其中ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐的药用组合物；
(14)其中ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸盐的药用组合物；或者
(15)其中ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺·1/2硫酸盐的药用组合物。
将选自上述(1)至(9)中的ADP受体拮抗剂和选自上述(10)至(15)的ACAT抑制剂任意组合而成的药用组合物也是优选的，例如
(16)药用组合物，其中ADP受体拮抗剂为5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶、N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二膦酸、2-(丙硫基)-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二(膦酸)、(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯、2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或它们的药理学上可接受的盐，
ACAT抑制剂为N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羟基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二异丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2-基}苯基酯、N-(2，6-二异丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺、反-1，4-双[[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]环己烷、1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(4，6-二甲基-1-戊基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或者它们的药理学上可接受的盐；
(17)药用组合物，其中ADP受体拮抗剂为5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶·盐酸盐、N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二膦酸、(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯·硫酸盐、2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶·盐酸盐，
ACAT抑制剂为(±)-N-(1，2-二苯基乙基)-2-(2-辛氧基苯基)乙酰胺、N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、3-[N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-羰基)氨基]丙酸(1S，2S)-2-[N-(2，2-二甲基丙基)-N-壬基氨基甲酰基]氨基环己烷-1-基酯、(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羟基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、2-[3-(2-环己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯酚·盐酸盐、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二异丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2-基}苯基酯·一钠盐、N-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫代)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺、N-(2，6-二异丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺、反-1，4-双[[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]环己烷、1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(4，6-二甲基-1-戊基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸盐；
(18)药用组合物，其中ADP受体拮抗剂为5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理学上可接受的盐，
ACAT抑制剂为(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羟基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二异丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2-基}苯基酯、反-1，4-双[[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]环己烷、1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或者它们的药理学上可接受的盐；
(19)药用组合物，其中ADP受体拮抗剂为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯或其药理学上可接受的盐，
ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐；
(20)药用组合物，其中ADP受体拮抗剂为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯·硫酸盐，
ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐；
(21)药用组合物，其中ADP受体拮抗剂为2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理学上可接受的盐，
ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐；
(22)药用组合物，其中ADP受体拮抗剂为2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶·盐酸盐，
ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸盐；或者更优选
(23)药用组合物，其中ADP受体拮抗剂为2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶·盐酸盐，
ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺·1/2硫酸盐。
本发明优选
(24)治疗或预防动脉硬化或由动脉硬化引起的疾病的方法，该方法是通过给予温血动物有效量的上述(1)至(23)的药用组合物进行的；或者
(25)(24)的方法，其中温血动物为人。
[发明的实施方式]
本发明药用组合物中的有效成分ADP受体拮抗剂可按照USP4,051,141、USP 4,127,580、USP 5,955,447、 Journal of Medicinal Chemistry，1999年，第 42，卷 p.213-220、USP 5,721,219、USP4,529,596、USP 4,847,265、USP 5,576,328、USP 5,288,726或WO02/04461中记载的方法或以其为基础的方法容易地制备。
本发明药用组合物中的有效成分ACAT抑制剂可按照WO92/09561、USP 5,491,172、USP 5,633,287、USP 6,093,719、USP6,124,309、USP 6,143,755、USP 5,120,738、USP 5,990,173、USP5,849,732、WO 96/26948、EP 987254、USP 5,475,130、USP 5,733,931、WO 96/10559、USP 5,990,150、USP 6,127,403、USP 6,063,806或USP6,200,988中记载的方法或以其为基础的方法容易地制备。
用于同时或隔时给予ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂的本发明药用组合物，对大动脉的动脉硬化和四肢关节部位黄瘤病的发病具有优良的抑制作用，同时具有较低的毒性，因此可用作温血动物(特别是人)的动脉硬化或者局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病或末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病(特别是动脉硬化)的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)。此外，将本发明的有效成分ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂联合用药，与使用各自的单剂的相比，表现出更优良的效果。
本发明药用组合物中的有效成分ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂，可以制成分别各自单独的单剂形式，或者混合成物理上的一个单位剂型的形式。
当将本发明的药用组合物作为上述疾病的预防药物或治疗药物使用时，可以将作为本发明药用组合物中的有效成分ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂以其各自本身进行给药，或者将其与适当的药理学上接受的赋形剂、稀释剂等混合，制成例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等制剂经口给药或者制成注射剂或栓剂等制剂经肠胃外给药。
这些制剂可用赋形剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯树胶；葡聚糖；普鲁兰等有机赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐之类的无机类赋形剂。)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石粉；胶体二氧化硅；蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL亮氨酸；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物。)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂同样的化合物。)、崩解剂(例如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；以及羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等化学改性的淀粉(纤维素类。)、乳化剂(例如膨润土、V字胶等胶质粘土；氢氧化镁、氢氧化铝等金属氢氧化物；月桂基硫酸钠、硬脂酸钙等阴离子型表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子型表面活性剂；以及聚氧化乙烯烷基醚、聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非离子型表面活性剂。)、稳定剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢乙酸；以及山梨酸。)、矫味矫臭剂(例如通常所用的甜味剂、酸味剂、香料等。)、稀释剂等添加剂，通过普遍已知的方法进行制造。
作为本发明药用组合物中有效成分的ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂的给药量及给药比率可随各药物的活性、患者的症状、年龄、体重等各种条件而变化。
其给药量随患者的症状、年龄等不同而不同，对于成人，经口给药时每次给药的下限为0.1mg(优选0.5mg)，上限为1000mg(优选500mg)，经胃肠外给药时，每次给药的下限为0.01mg(优选0.05mg)，上限为100mg(优选50mg)，根据症状一日1次至6次同时或隔时分别给药。
本发明中，用于预防或治疗动脉硬化时的ADP受体拮抗剂的给药量，可以比本来的用途即用作血液凝固阻止剂时的用量更少，并且由于与ACAT抑制剂联合用药能取得优异效果，其给药量可以降至更低。
本发明药用组合物中的有效成分ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂的给药量的比率也可大幅变化，例如以重量比计算，可以在1∶10000至10000∶1范围内，优选1∶1000至1000∶1，更优选1∶100至100∶1。
特别是2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶·盐酸盐与N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸盐(优选1/2硫酸盐)的给药量比率，以重量比计算，优选为1∶200至200∶1。
[实施发明的最佳方式]
下面给出实施例和制剂例，对本发明作更详细的说明，但本发明的范围并不限于这些例子。
(实施例1)
用雄性新西兰白兔(体重1.0-1.5kg)进行实验，连续10周按照下述喂食量给所述白兔喂食胆固醇食物(0.5％胆固醇、3％花生油和3％椰子油)。最初的2周喂食40g，接下来的4周喂食50g，最后4周喂食60g。喂食胆固醇食物2周后，将尼龙线从右大腿动脉无菌插入至横膈膜附近，引起腹部大动脉和右大腿动脉的慢性内皮损伤。将尼龙线8周内都固定在插入部位。进行插入尼龙线的手术后，将白兔分组，使各组的血清总胆固醇值、中性脂肪值、血小板凝集率和体重的平均值大致均一，然后经口给予ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂各自的单剂或者联合给药。给药8周后，使动物安乐死，然后摘出右大腿动脉，算出大动脉硬化病变面积率。展开右大腿动脉(距髂骨动脉分支部1cm)后，用数码相机(COOLPX990、尼康株式会社)拍照，用图象分析装置测定内腔表面积和动脉硬化病变面积，算出相对于大动脉内腔表面积的动脉硬化病变面积率。将从髂骨动脉分支部向大腿动脉侧1cm的部分切出，在甲醇-卡诺氏液中固定后，包埋成石蜡块。将所述各部分切成薄片后，用Elastica-Masson染料进行染色以及抗人α-肌动蛋白抗体(1A4)进行免疫染色，用图象分析装置计算内膜肥厚度和平滑肌细胞占有率。
结果表示在表1中。该表中化合物A表示2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，化合物B表示N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸盐。
[表1]
给予组(给予量)  病变面积率(％)  内膜肥厚度(％)  平滑肌细胞占有率(％)
对照组化合物A(1mg/kg)化合物B(3mg/kg)  63.6±15.447.2±14.240.6±19.8*  266.6±120.5275.4±153.460.0±34.2**  8.5±5.35.5±1.525.6±14.8*
化合物A(1mg/kg)+化合物B(3mg/kg)  24.2±16.6*  46.3±30.1**  31.2±15.9*
*：Dunnett的多重比较测定中相对于对照组的显著性差异小于5％
**：Dunnett的多重比较测定中相对于对照组的显著性差异小于1％
由此结果可知，将ADP受体拮抗剂与ACAT抑制剂联合用药比将其各自单独使用，具有更优异的动脉硬化抑制作用(协同作用)。因此，本发明的将ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂同时或隔时分别给药的药用组合物，可用作动脉硬化或由动脉硬化引起的疾病(特别是动脉硬化)的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)。
(制剂例1)片剂
将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(10.0mg)、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(30.0mg)、乳糖(408.0mg)、玉米淀粉(50.0mg)和硬脂酸镁(2.0mg)混合，通过压片机压片，制成每片500mg的片剂。根据需要，可对该片剂进行包衣(优选糖衣)。
产业实用性
本发明的将ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂同时或隔时分别给药的药用组合物，对大动脉的动脉硬化和四肢关节部位黄瘤病的发病具有很好的抑制作用，并且具有很低的毒性，可用作温血动物(特别是人)的动脉硬化或者诸如局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病或末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病(特别是动脉硬化)的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)。

Claims (15)

1.一种用于预防或治疗动脉硬化或者由动脉硬化引起的疾病的药用组合物，该组合物将ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂同时或隔时分别给药。
2.权利要求1的药用组合物，其中所述ADP受体拮抗剂为5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶、N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二膦酸、2-(丙硫基)-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二(膦酸)、(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯、2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或它们的药学上可接受的盐。
3.权利要求1的药用组合物，其中所述ADP受体拮抗剂为5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的药用组合物，其中所述ADP受体拮抗剂为N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二膦酸或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的药用组合物，其中所述ADP受体拮抗剂为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的药用组合物，其中所述ADP受体拮抗剂为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯·硫酸盐。
7.权利要求1的药用组合物，其中所述ADP受体拮抗剂为2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的药用组合物，其中所述ADP受体拮抗剂为2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶·盐酸盐。
9.权利要求1-8的药用组合物，其中所述ACAT抑制剂为N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羟基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二异丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2-基}苯基酯、N-(2，6-二异丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺、反-1，4-双[[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]环己烷、1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(4，6-二甲基-1-戊基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或者它们的药学上可接受的盐。
10.权利要求1-8的药用组合物，其中所述ACAT抑制剂为(±)-N-(1，2-二苯基乙基)-2-(2-辛氧基苯基)乙酰胺、N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、3-[N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-羰基)氨基]丙酸(1S，2S)-2-[N-(2，2-二甲基丙基)-N-壬基氨基甲酰基]氨基环己烷-1-基酯、(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羟基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、2-[3-(2-环己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯酚·盐酸盐、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二异丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2-基}苯基酯·一钠盐、N-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫代)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺、N-(2，6-二异丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺、反-1，4-双[[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]环己烷、1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(4，6-二甲基-1-戊基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸盐。
11.权利要求1-8的药用组合物，其中所述ACAT抑制剂为(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羟基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二异丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2-基}苯基酯、反-1，4-双[[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]环己烷、1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或者它们的药学上可接受的盐。
12.权利要求1-8的药用组合物，其中所述ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1-8的药用组合物，其中所述ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸盐。
14.一种预防或治疗动脉硬化或由动脉硬化引起的疾病的方法，该方法是通过将有效量的权利要求1-13的药用组合物给予温血动物而进行的。
15.权利要求14的方法，其中所述温血动物为人。
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