JPS62167791A - 血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は血小板凝集抑制剤に関し、詳しくは毒性がな（
、ＡＤＰまたはコラーゲン等によって惹起される血液の
血小板の凝集を抑制しうる血小板凝集抑制剤に関する。

本発明の血小板凝集抑制剤は、血小板の凝集に起因する
疾患、特に脳卒中および心筋梗塞等の血小板の凝集の関
与する皿栓症の予防および治療ならびにガン１阪移の予
防に使用することができる。

〔技術の背景および従来技術の説明〕

シリンガレシノール　ジグルコシド （Ｓｙｒｉｎｇａｒｅｓｉｎｏｌ　ｄｉｇｌｕｃｏｓｉ
ｄｅ　）はエゾウコギまたはユリツキなどの多くの植物
に含まれる配塘体であって、次の化学式を有する化合物
である。

シリンガレシノール　ジグルコシドはＳ０結晶（融点：
２６５〜２６７℃）として屯、離されており、親水性の
物質である。〔ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリ　（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）　５Ｌ　４５巻
第１３２７〜１３２９頁〕 シリンガレシノール　ジグルコシドは、欠の生理活性を
有することが知られているう Ａ　＠夏労作用 シリンガレシノール　ジグルコシドを経口投与したマウ
スは、これを投与しないマウスに比べて労働能力を向上
する。〔ロイディア（１１０ｙａｔｎ　）第３２巻第ｉ
号第４６〜５１頁（１９６９年）〕Ｂ　サイクリックＡ
ＭＰリン酸ジェステラーゼ活性の阻害 シリンガレシノール　ジグルコシドは、サイクリックＡ
ＭＰリン酸ジェステラーゼの活性を中程度狙害する。〔
ケミカル・ファーマシューチカルブレチン（Ｃｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍ、Ｄｕｌｌ、　）　ｍ　２９巻ｊｆｉ１２号
第３５８６〜３５９２頁（１９８１年）〕Ｃ心因性機能
障害の回復 シリンガレシノール　ジグルコシドは、心因性性行動障
害および心因性記憶能力障害等の心因性機能障害に対す
る回復作用を有する。

（特開昭５９−１１６２２０号公報） 一方において、血栓症による動脈硬化の促進または帰還
障害の誘発が主原因となる脳卒中や心筋梗塞は、近年漸
増する傾向にある。止血機構に関与する血小板の近年の
研究によると、血小板＋１血栓形成において中心的な役
割を果すことが明らかになり、血栓形成における血小板
の重要な役割【こ注目し、血小板の粘着、放出および凝
集の一連のメカニズムを制御する長剣を血栓症の予防お
よび治療に利用することが試みられている。

これまでに血小板の凝集を抑制する作用を有する物質と
して、アスピリン（アセチルサリチル酸）およびインド
メサシンなど数種の物質が知られているが、薬剤の有効
性および安全性の確保の点から、より優れた薬剤の開発
が望まれている。

本発明者らは、血小板の凝集の抑制に関する研究におい
て、シリンガレシノール　ジグルコシドは強力な血小板
の凝集抑制作用を有するが、その毒性は非常に小さいこ
とを見出し、これらの知見にもとづいて本発明に到達し
た。

〔発明の目的および発明の要約〕

本発明の目的は、血小板の凝集抑制作用の優れた薬剤を
提供することにあり、詳しくは、血小板の凝集抑制作用
が優れ、毒性が極めて小さい薬剤を提供することにある
。

本発明は、シリンガレシノール　ジグルコシドを有効成
分とすることを特徴とする血小板凝集抑制剤である。

本発明のシリンガレシノール　ジグルコシドを有効成分
とする血小板凝集抑制剤は、脳卒中または血栓症などの
血小板の凝集に起因し、または血小板の凝集の関与する
疾患の予防および治療剤として使用することができ、ま
たガン転移の予防剤として使用することができる。

〔発明の詳細な説明〕

本発明の血小板凝集抑制剤の有効成分は、シリンガレシ
ノール　ジグルコシド （Ｓｙｒ４ｎｇａｒｅｓｉｎｏｌ　ｄｉｇｌｕｃｏｓｉ
ｄｅ　）である。

シリンガレシノール　ジグルコシドは、これを含む植物
体をアルコール、たとえばメタノールまたはエタノール
で抽出し、抽出物を精製することによって得られるが、
血小板凝集抑制剤として使用するには、これを服用する
人体の安全を損なわない限りにおいて、精製度の低い粗
製品であっても、これを（史用することができる。

血小板は、ＡＤＰまたはコラーゲンなどの血小板の凝集
惹起物質の存在により凝集するが、この時シリンガレシ
ノール　ジグルコシドが６在すると、血小板の凝集が抑
制され、この血液中の血小板の凝集の抑制によって、脳
卒中または心筋梗塞を予防し、または治療することがで
きる。

本発明の血小板凝集抑制剤の力価は、実験例１の（３）
の実験方法によって求めることができる。

シリンガレシノール　ジグルコシドの服用量は、年令、
病状および体重等によって異なるが、通常成人１日当り
５〜５０００１ｎ９程度が適当であり、１〜３回程度に
分けて服用するのが好ましい。

シリンガレシノール　ジグルコシドを投与する場合、そ
の投与方法は、いかなる方法であっても、これによるこ
とができる。投与の形態は、シリンガレシノール　ジグ
ルコシドの経口投与が好ましいが、シリンガレリノール
　ジグルコシドを水に溶解し、その水溶液の静脈注射に
よることができる。

シリンガレシノール　ジグルコシドは、製剤担体または
賦形剤と混和し、錠剤、散剤、カプセル剤または顆粒剤
の形において、服用することができる。

以下において、実施例または実験例の記述によって、本
発明をさらに詳しく説明する。

実験例　１ （ウサギ多血小板血漿における血小板の凝集１制作用） （１）実験の試料 （＋−１）多血小板血漿（Ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ｒｉｃｈ
Ｐｌａｓｍａ　）　　（ＰＲＰ　） 家兎（体重：３〜４Ｋｇ）の総頂動脈より、９容の血液
を、１容の３．８％クエン酸ナトリウムを入れたシリコ
ン処理フラスコに採血した。この血液を、２０００　ｒ
ｐｍにおいて４分間遠心分離し、上清の多血小板血漿を
得た。

（１−２）乏血小板血ｆｆｌ　（Ｐａｔｅｌｅｔ　Ｐｏ
ｏｒＰｌａｓｍａ　）　　（ＰＰＰ　） 多血小板血漿を除去した沈澱物を、さらに３０００　ｒ
ｐｍにおシ）て１０分間遠心分離し、上清の乏血小板血
漿を得た。

（２）実験に使用した凝Ｓ想起物質 （２−１）アデノシンニリン酸（ＡＤＰ　）実験におい
て、ｌｐＭの終末種度で使用した。

（２−２）コラーゲン 実験において、２μｇ／−の終末１度で使用した。

（３）実験方法 実験の試料の多血小板血漿（ＰＲＰ　）　　０．４−を
シリコン処理キュベツトに取り、これに第１表に示す濃
度の検体を含む乏血小板血漿（ＰＰＰ）　　０．１ｄを
添加し、これを専用マグネチックスターラーで１００Ｏ
ｒｐｍにおいて撹拌しながら、２分、用１月湿した。

この血小阪混合液の透光度ＩＣ）をアブレボメーター（
Ａｇｇｒｅｇｏｒｎｅｔｅｒ　）　　（クロノログ（Ｃ
ＩＩＲＱＮＯ−ＬＯＧ　）社製〕によって相定した。

その後０、ＡＤＰ　（クロノログ（ＣＩＩＲＱＮＯ−Ｌ
ＯＧ　）社製〕を終末１度１μｍにおいて加え、５分間
撹拌した後、この液の透光度（Ｄ）をアブレボメーター
により測定した。

凝集抑制、８（％）を次式によって求めた。

−Ｄ 凝集抑制率（％）＝−Ｘ１００ ′ｆｌｉ集惹起物質のＡＤＰの代りにコラーゲン〔ホル
モンヘミ−（ＩＩＯＲＭＯＮ　−ＣＩＩＥＭＩＥ　）社
製〕を終宋濶度２μｇ／−において使用し、前記と同様
にして、凝集ｔｍ　ｉ！ｌ　’ａ　（９６）　ヲ求メタ
。

（４）実験の結果 実験における検体の濃度および実験の結果は第１表に示
すとおりであった。

第１表　ＡＤＰおよびコラーゲンにより惹起される血小
板の凝集の抑制 （５）考察 第１表によると、本発明のシリンガレジノールジグルコ
シドは、対照のアスピリンに比べると、ＡＤＰにより惹
起される凝集では、約％のモル濃度においてほぼ同等の
血小板の凝集抑制効果を示し、コラーゲンにより惹起さ
れる凝集では、約１／２０のモル濃度においてほぼ同等
の血小板の凝集抑制効果を示すことがわかる。

このことは、シリンガレシノール　ジグルコシドが顕著
な血小板の凝集抑制作用を有することを示す。

（６）補足 実験の試料の家兎の血液の代りに、ヒトの１１１１液を
使用し、同様の実験を行ない、シリンガレシノール　ジ
グルコシドはヒトのｍｅについても、同様な血小板の凝
集抑制作用を有することがわかった。

実験例　２ （急性毒性試験） ７４令の雄性ｄｄ系マウス（体重＝３０〜３５ｇ）を使
用し、レーベンス・ケルベー法に準じて、その一群、１
匹に、シリンガレシノール　ジグルコシドの０．３％Ｃ
ＭＣ懸ｉｏ＜ｙを経口投与したが、シリンガレシノール
　ジグルコシドは、１ｇ／Ｋｇの投与暇においても、死
亡例がなかった。

このことから、シリンガレシノール　ジグルコシドは低
毒性であることがわかる。

実施例　！ （］）エゾウコギ（Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｃｏｃｃｕｓｓ
ｅｎｔｉｃｏｓｕｓ　）からシリンガレジノールジグル
コシドの抽出 エゾウコギのアルコール抽出エキス（３３％エタノール
溶液）５００−を減圧１縮して、エタノールを留去し、
その残液に水を加えて、全量を５００−にした。この水
溶液をエーテル３００−により２回抽出し、抽出エキス
中の脂溶性成分を除去した。

脱脂後の水溶藤をアンバーライトＸＡＤ　−２を充填し
たカラム（２，５ｃ慝（φ）Ｘ６８ｃ＋＋ｔ）に通導し
、カラムのＷＩＮを水１．４　ｊ！で洗浄した。次にこ
のカラムのＦＢＩ　ＩＩＷに２５％メタノール水溶液６
００ｍ１を通導し、溶液部を減圧濃縮した。ここに得ら
れた残渣を、さらにセファデックスＬｌｌ　−２０を充
填したカラム（２，５ｃｍ（φ）Ｘ５５ｃ＋Ｊに通導し
た後、このカラムを３０％メタノール水溶液で溶出し、
溶出したフラクションを分画し、目的化合物のシリンガ
レシノール　ジグルコシド（融点：２６５〜２６７°Ｃ
）　　１１０９を得た。

（２）血小板凝集抑制作用の試験 ここに得られたシリンガレシノール　ジグルコシドを検
体と・して使用し、実験例１と同様にして、ウサギの血
液の血小板の凝集抑制効果を試験した。

その結果によると、上記のシリンガレジノールジグルコ
シドは、６０μ／ｉ／ｍＪｌの使用量において、ＡＤＰ
により想起される血小板の凝集１制率が２４％であり、
コラーゲンによりｆｉ起される血小板の凝集抑制率は７
５％であって、シリンガレシノール　ジグルコシドは顕
著な血小板の凝集抑制作用を有することがわかった。

（以下余白） 実施例　２ （２）ユリツキ（Ｌ、Ｉｒｔｏｄｅｎｄｒｏｎ　Ｔｕｌ
ｉｐｊｆｅｒａ　）からシリンガレシノール　ジグルコ
シドの抽出 新鮮なユリツキの生樹皮３０句を細切して５１以下の細
片とし、これをメタノール９０７！に浸漬し、室温にお
いて３日間放置、抽出した。抽出液を濾別し、携渣を７
０％メタノール水溶液６０Ｉ！に浸漬し、室温において
３日間放置、抽出した。再び抽出液を濾別し、これを先
に得たメタノール抽出液と合し、混合抽出液を減圧Ｉｍ
縮して、メタノールを留去し、ａ網成５１を得た。この
壜網成５２に、１・５１のｎ−ブタノールを加え、振と
うした後、静置し、ローブタノールｌを分離、除去した
。この操作を３回繰り返した後、残った水溶液部を減圧
下に＠縮して、３Ｅのａｍ液を得た。このａ縮液に７ｅ
の水を加え、この混合液をアンバーライトＸＡＤ　−２
を充填したカラムに通導し、５１７１時ＩＬ［の速度に
おいてカラムを通導させた袋、カラムを２０１の水で洗
浄し、さらに３０１の７２５％メタノール水溶液で洗浄
した。洗浄における展開速度はＩＯＪ／１時間であった
。次に、このカラムに２０２の５０％メタノール水＠液
を通導し、５Ｚ／１時間の速度において展開した。これ
らの展開における溶出液を集め、減圧下にｒａｍ。

乾固して、シリンガレシノール　ジグルコシドの結晶を
含む固形物１８０１１を得た。

この固形物に水１８０−を加え、混合した後、濾過して
、シリンガレシノール　ジグルコシドの結晶８ｇを得て
、これを結晶（イ）とした。次に放恣液部を減圧下に濃
縮して、啓媒を留去した後、濃縮液を、クロロホルム：
メタノール：水が８０　：　２０　：　５の混合溶媒を
展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって処理し、シリカゲル薄層クロマトグラフィーによ
りモニターしながら、目的物質を含む溶出液部分を集め
、これを減圧下に濃縮して、溶媒を留去し、シリンガレ
シノール　ジグルコシドの結晶１５ｇを得、これを結晶
（ロ）とした。

こｎらの結晶（イ）および結晶（０）を併せて、５０％
エタノール水溶液から再結晶し、シリンガレシノール　
ジグルコシドの悪色の針状結晶２１ｇを得た。この結晶
の融点は２６５〜２６７°Ｃであった。

（２）血小板凝集抑制作用の試験 ここに得られたシリンガレシノール　ジグルコシドの無
色の針状結晶を検体として使用し、実験例１と同様にし
て、ウサギの血液の血小板の凝集抑制効果を試験した。

その結果によると、上記のシリンガレジノールジグルコ
シドは、ｌＯＯμｇ／ｍ１．の使用電において、ＡＤＰ
により惹起される血小板の凝、集抑制率が５５％であり
、コラーゲンにより惹起される血小板の凝集抑制率は７
７％であって、シリンガレシノール　ジグルコシドは顕
著な血小板の凝集抑制作用を有することがわかった。

〔発明の効果〕

■ＡＤＰまたはコラーゲン等によって惹起される血小板
の凝集作用を抑制することができる。

■血小板の凝集に起因する疾患、特に脳卒中、心筋梗塞
等の血小板の凝集の関与する血栓症の予防および治療剤
として使用することができる。

■ガンの転移に血小板の凝集が関与するので、ガン転字
の予防剤として使用することができる。

■毒性が低い。

■血小板の凝集り割作用が顕著である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）シリンガレジノールジグルコシドを有効成分とす
   ることを特徴とする血小板凝集抑制剤。