CN101594863B - 具有改进稳定性的涂膜制剂 - Google Patents

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Abstract

所公开的是含有以下通式(I)表示的化合物且具有改进的贮存稳定性的药物组合物。具体地说所公开的是具有优异的贮存稳定性的涂膜制剂，它含有由以下通式(I)表示的化合物或它的可药用盐，同时它所具有的膜层含有选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠盐和支链淀粉中的一种或多种涂膜基础试剂。

Description

具有改进稳定性的涂膜制剂
[技术领域]
本发明涉及具有优异的贮存稳定性的涂膜制剂，在它的配方中含有由以下通式(I)表示的化合物：
Figure G2007800449606D00011
或它的药理学上可接受的盐，并且在它的膜层中含有选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠盐和支链淀粉(pullulan)中的一种或多种涂膜基础试剂。
[背景技术]
由上述通式(I)表示的化合物或它的药理学上可接受的盐已知是具有血小板凝聚抑制活性的化合物(专利文件1或2)。
专利文件2，3，4和5举例说明各种类型的添加剂，其可用于含有由以上通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的制剂，并且曾有提到支链淀粉作为填料的字句。然而，对于聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠盐本身没有具体描述。
此外，专利文件2，4和5仅仅描述如果需要的话可以提供涂料，并且聚乙烯醇，羧甲基纤维素钠盐和支链淀粉没有具体地用于制剂实施例中。另外，上述专利文件既没有公开又没有教导含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的制剂的稳定性能够通过为制剂提供含有聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠盐或支链淀粉作为涂膜基础试剂的涂层来得到改进。
[专利文件1]日本专利申请(Kokai)No.Hei 6-41139
[专利文件2]日本专利申请(Kokai)No.2002-145883
[专利文件3]日本专利申请(Kokai)No.Hei 10-310586
[专利文件4]日本专利申请(Kokai)No.2003-246735
[专利文件5]日本专利申请(Kokai)No.2004-51639
[本发明的公开]
[本发明所要解决的技术问题]
本发明的目的是提供具有优异的贮存稳定性的药物组合物，它含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐。
[解决技术问题的手段]
作为解决上述技术问题进行广泛研究的结果，本发明的发明人发现，含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的涂膜制剂能够通过在膜层中包括特殊的涂膜基础试剂而能够具有优异的贮存稳定性，因此导致本发明的完成。
本发明提供涂膜制剂(特别是用于血栓形成或栓塞的预防或治疗的涂膜制剂)，在其配方中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐，并且在其涂膜层中含有选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠盐和支链淀粉中的一种或多种涂膜基础试剂，或提供由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐用于涂膜制剂(特别是用于血栓形成或栓塞的预防或治疗的涂膜制剂)的制备中的用途，以及用于疾病(特别是血栓形成或栓塞)的预防或治疗策略，其中含有有效量的由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的涂膜制剂被施用于温血动物(特别是人)。
也就是说，本发明是：
(1)涂膜制剂，在其配方中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐和在其膜层中含有选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠盐和支链淀粉中的一种或多种涂膜基础试剂，
优选地，
(2)根据(1)的涂膜制剂，其中由通式(I)表示的化合物或它的可药用盐是由以下通式(Ia)表示的化合物：
Figure G2007800449606D00031
(3)根据(1)或(2)的涂膜制剂，其中涂膜基础试剂是聚乙烯醇，
(4)根据(1)或(2)的涂膜制剂，其中涂膜基础试剂是羧甲基纤维素钠盐，
(5)根据(1)或(2)的涂膜制剂，其中涂膜基础试剂是支链淀粉，或
(6)根据(1)-(5)中任何一项的涂膜制剂，其中制剂是片剂形式。
[本发明的有益效果]
根据本发明，能够提供具有优异的贮存稳定性的涂膜制剂，在其配方中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐，和在其膜层中含有选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠盐和支链淀粉中的一种或多种涂膜基础试剂。
本发明的涂膜的制剂例如可用于血栓形成或栓塞(优选血栓形成)等等的治疗和/或预防(优选是血栓形成的治疗和/或预防的药物)。
[实施本发明的最佳模式]
由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐-它是本发明的涂膜制剂的活性成分，即2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或它的可药用盐-是公知的化合物，并且能够根据在日本专利申请(Kokai)No.Hei 6-41139和日本专利申请(Kokai)No.2002-145883中描述的方法来生产。
作为本发明的“它的可药用盐”，可提到例如氢卤化物盐，如氢氟化物，盐酸盐，氢溴化物或氢碘化物；无机酸盐，如硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐或磷酸盐；低级烷基磺酸盐，如甲磺酸盐，三氟甲烷磺酸盐或乙烷磺酸盐；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐或对-甲苯磺酸盐；有机酸盐，如乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐或马来酸盐；或氨基酸盐，如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐或天冬氨酸盐，优选氢卤化物盐或有机酸盐，更优选盐酸盐或马来酸盐，和最优选盐酸盐。
本发明的涂膜基础试剂是选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠盐和支链淀粉中的一种或多种，优选聚乙烯醇或羧甲基纤维素钠盐。对于在膜层中所含的涂膜基础试剂的量，下限通常是20％(w/w)，优选30％(w/w)和更优选40％(w/w)，和上限通常是100％(w/w)，优选90％(w/w)和更优选70％(w/w)。
如果需要，其它涂膜基础试剂可以配制到膜层中。此类涂膜基础试剂的类型没有特别限制，并且所属技术领域的专业人员能够适当地选择它们。作为这些涂膜基础试剂，可提及例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，甲基纤维素，乙基纤维素，羟基丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，糊精，麦芽糖糊精，乳糖，D-甘露糖醇，聚乙烯醇聚合物，甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
本发明的涂膜的制剂可进一步含有添加剂，如合适的可药用的填料，润滑剂，粘结剂，乳化剂，稳定剂，矫正药和/或稀释剂。
作为所使用的“填料”，可以提及例如：有机填料类，其中包括糖衍生物，如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇或山梨糖醇；淀粉衍生物类，如玉米淀粉，马铃薯淀粉，α-淀粉或糊精；纤维素衍生物类，如结晶纤维素；阿拉伯树胶；或葡聚糖：或无机填料类，其中包括硅酸盐衍生物，如轻质无水硅酸，合成硅酸铝，硅酸钙或硅酸铝酸镁；磷酸盐，如磷酸氢钙；碳酸盐，如碳酸钙；或硫酸盐，如硫酸钙。这些当中，选自纤维素衍生物和糖衍生物中的一种或多种填料是优选使用的，选自乳糖、甘露糖醇和结晶纤维素中的一种或多种填料是更优选使用的，和选自乳糖和/或结晶纤维素中的一种或多种填料是最优选使用的。
作为所使用的“润滑剂”，可提到例如：硬脂酸；硬脂酸金属盐，如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石；胶态二氧化硅；蜡如蜂蜡或鲸脑油；硼酸；己二酸；硫酸盐，如硫酸钠；二醇；富马酸；硬脂基富马酸钠；脂肪酸糖酯；苯甲酸钠；D，L-亮氨酸；月桂基硫酸盐，如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸盐，如硅酸酐或水合硅酸盐；或上述淀粉衍生物。这些当中，硬脂酸金属盐是优选使用的。
作为所使用的“粘结剂”，可提到例如：羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，或与对于填料所提及的那些相同的化合物。这些当中，羟基丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素是优选使用的。
作为所使用的“乳化剂”，可提到例如：胶态粘土，如膨润土或蜂胶；金属氢氧化物，如氢氧化镁或氢氧化铝；阴离子表面活性剂，如月桂基硫酸钠或硬脂酸钙；阳离子表面活性剂，如苯扎氯铵；或非离子型表面活性剂，如聚氧化乙烯烷基醚，聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或脂肪酸糖酯。
作为所使用的“稳定剂”，可提到例如：对-羟基苯甲酸，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；醇类，如氯丁醇，苄醇或苯乙醇；苯扎氯铵；酚类，如苯酚或甲酚；硫汞撒；脱氢乙酸；或山梨酸。
作为所使用的“矫正药”，可提到例如：增甜剂，如糖精钠或阿斯巴特；酸化剂，如柠檬酸，苹果酸或酒石酸；或调味剂，如薄荷醇，柠檬或桔子香精(orange)。
虽然对于在全部的涂膜制剂中配制的由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的量没有特别限制，但是优选的是相对于涂膜制剂的总重量而言配制1.0-30.0wt％(优选1.3-20.0wt％)。
虽然对于在全部的涂膜制剂中配制的添加剂的量没有特别限制，但优选的是相对于涂膜制剂的总重量而言配制10.0-93.5wt％(优选44.0-90.0wt％)的填料，0.5-5.0wt％(优选0.5-3.0wt％)的润滑剂，和0.0-15.0wt％(优选2.5-10.0wt％)的粘结剂。
关于本发明的涂膜制剂，可提到例如：固体剂型，如片剂，胶囊剂，粉末剂，细粒剂，微粒剂或锭剂，优选片剂。
对于本发明的药物制剂的生产方法，它能够通过使用在出版物如“Powder Technology and Pharmaceutical Process(D.Chulia等人，ElsevierScience Pub Co(1993年12月1日))”中描述的一般方法来生产。尤其，干法(例如干造粒法或直接压缩法，优选直接压缩法)是优选的。
“直接压缩法”是其中原材料粉末直接进行压缩模塑生产制剂的一种方法。
“干造粒法”是其中制剂通过使用微粒来生产的一种方法，该微粒由合适的方法破碎和分散原材料粉末的压缩模塑的块或片来制得。这些方法已描述在出版物中，如“The Theory and Practice of IndustrialPharmacy(Third Edition)(Leon Lachman et al.：LEA&FEBIGER 1986)”和“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets volume 1(Second Edition)(Herbert A.Lieberman et al.：MARCEL DEKKER INC.1989)”。
这里使用的“造粒”是指从粉末、团块、溶液或熔化液体形式的原材料形成具有几乎均匀的形状和尺寸的微粒的操作，并且例子包括形成最终产物如微粒剂、粉末剂或细粒剂的造粒，和形成中间产物(它用于片剂或胶囊剂的生产)的造粒。
压缩模塑方法是其中原材料粉末的团块产品是通过使用机械力对原材料粉末施加压力所形成的一种方法，并且所使用的装置的例子包括旋转压片机(由Kikusui Seisakusho Ltd.，Hata Iron Works Co.，Ltd.，Sugawara Seiki Co.，Ltd.等等制造)，和干造粒机，如辊压实机，辊造粒机，和Chilsonator(由Freund Corporation，Turbo Kogyo Co.，Ltd.，Kurimoto，Ltd.，Matsubo Corporation，Nippon Granulator Co.，Ltd.，FujiPaudal Co.，Ltd.等等制造)。
破碎和分散方法是其中在压缩模塑方法中形成的团块产品利用刀或切刀破碎成合适尺寸的一种方法，并且所使用的装置的例子包括磨机和粒度筛选器，如大功率磨机(power mill)，Fitzmill，Fiore和Co-mill(由Fuji Paudal Co.，Ltd.，Tokuju Corporation，Powrex Corporation等等制造)。
如此所获得的粒化产品进行粒度调节以便具有所希望的粒径，然后生产粉末，细粒剂或微粒剂形式的制剂。这些制剂也能够通过将制剂包封在胶囊中以胶囊剂形式生产，或能够通过进一步添加崩解剂和/或润滑剂(如果需要)和然后让它们利用压片机或类似机器进行压缩模塑来以片剂形式生产。混合和造粒的操作都已广泛用于配制技术领域中，本领域中的那些技术人员能够适当地实施它们。
如果需要，本发明的涂膜制剂进一步在配方中含有常规用量的一种或多种添加剂，如增塑剂，填料，润滑剂，掩蔽剂，着色剂和防腐剂。
可用于本发明中的增塑剂没有特别限制，所属技术领域的专业人员能够适当地选择它们。至于此类增塑剂，可提到例如：丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油和山梨糖醇，甘油三乙酸酯，邻苯二甲酸二乙酯和柠檬酸三乙酯，月桂酸，蔗糖，右旋糖，山梨糖醇，甘油三乙酸酯，乙酰柠檬酸三乙酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯或乙酰柠檬酸三丁酯。
作为可以用于本发明中的掩蔽剂，可提到例如氧化钛。
作为可用于本发明中的着色剂，可提到例如：氧化钛，氧化铁，红色氧化铁，黄色氧化铁或黄色No.5铝色淀滑石。
作为可以用于本发明中的防腐剂，可提到例如对羟基苯甲酸酯类。
对于本发明的涂膜制剂的生产方法，可以使用在出版物如“PowderTechnology and Pharmaceutical Process(D.Chulia等人，Elsevier SciencePub Co(1993年12月1日))”中描述的一般方法，且没有特别的限制。
由本发明方法制备的涂膜制剂能够通过将含有选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠盐和支链淀粉中的一种或多种涂膜基础试剂的涂膜用溶液喷雾到需要涂覆的物体如药片或药物本体上来获得。如果需要，需要涂覆的物体可以提供有底涂层。通过将选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠盐和支链淀粉中的一种或多种涂膜基础试剂和如果需要的话被配制在其中的上述添加剂悬浮或溶解在水中，能够获得涂膜用溶液。涂膜用溶液的喷雾能够由公知的方法如通过使用商购的涂膜机来进行。涂膜是在以下条件下进行的：其中下限优选是3％(w/w)，更优选4.5％(w/w)，和特别优选6％(w/w)，和上限优选是50％(w/w)和更优选20％(w/w)，这是指相对于无涂层的药片。生产常规的涂膜制剂的条件能够被采用作为生产条件。由此所获得的本发明的涂膜制剂能够按照与常规制剂类似的方式给药。
属于本发明的涂膜制剂的活性成分的由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的剂量能够根据各种条件，如药物的活性，症状，患者的年龄或体重来改变。一个成年人的每日剂量对于口服的情况而言具有0.01mg(优选1mg)的下限和200mg(优选100mg)的上限。
[实施例]
本发明现参考实施例和试验实施例更详细地进行描述；然而，本发明不应该限于这些。
这里，用于实施例中的“化合物A”是由上述通式(Ia)表示的化合物。
实施例1
化合物A(54.9g)，羟基丙基纤维素(150.0g)，低取代的羟基丙基纤维素(400.0g)，乳糖(1175.0g)和结晶纤维素(200.0g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂酸镁(20.0g)，然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压缩机在6.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约100mg。所获得的无涂层的药片通过喷雾一种由5％(w/w)羧甲基纤维素钠盐和水组成的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。对于所获得的药片进行的稳定性试验的结果示于表1中。
实施例2
化合物A(54.9g)，羟基丙基纤维素(150.0g)，低取代的羟基丙基纤维素(400.0g)，乳糖(1175.0g)和结晶纤维素(200.0g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂酸镁(20.0g)，然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在6.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约100mg。所获得的无涂层的药片通过喷雾一种由有聚乙烯醇作为主要组分的OPADRY AMB 31W48994(由Colorcon(Japan)Limited制备)和水组成的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。对于所获得的药片进行的稳定性试验的结果示于表1中。
对比实施例1
化合物A(24.7g)，羟基丙基纤维素(67.5g)，低取代的羟基丙基纤维素(180.0g)，乳糖(528.8g)和结晶纤维素(90.0g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂酸镁(9.0g)，然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在6.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约100mg。所获得的无涂层的药片通过喷雾一种由羟丙基甲基纤维素，乳糖，氧化钛，甘油三乙酸酯和水组成的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。对于所获得的药片进行的稳定性试验的结果示于表1中。
试验实施例1稳定性试验
在实施例1和2和对比实施例1中获得的药片各自被放入棕色玻璃瓶中，然后在密封条件下在60℃下放置。在3星期后，由高效液相色谱法测量在试验药片中活性成分(由通式(I)表示的化合物)的含量。高效液相色谱法的测量条件是如下。
柱：L-柱ODS(4.6mmID×150mm，由Chemicals Evaluation andResearch Institute，Japan制造)
移动相：0.01mol/L磷酸盐缓冲液(pH 2.8)/乙腈混合物＝65/35(v/v)
柱温：在40℃左右的恒温
检测波长：260nm
表1
Figure G2007800449606D00091
[工业实用性]
根据本发明，能够获得具有优异的贮存稳定性的涂膜制剂，它含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐，并且它含有在它的膜层中的选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠盐和支链淀粉中的一种或多种涂膜基础试剂。

Claims (5)

1.涂膜制剂，在它的配方中含有由以下通式(I)表示的化合物：
Figure FSB00000471888800011
或它的药理学上可接受的盐，并且在它的膜层中含有选自聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠中的一种或多种涂膜基础试剂。
2.根据权利要求1的涂膜制剂，其中由通式(I)表示的化合物或它的可药用盐是由以下通式(Ia)表示的化合物：
Figure FSB00000471888800012
3.根据权利要求1的涂膜制剂，其中涂膜基础试剂是聚乙烯醇。
4.根据权利要求1的涂膜制剂，其中涂膜基础试剂是羧甲基纤维素钠盐。
5.根据权利要求1-4中任何一项的涂膜制剂，其中制剂是片剂形式。
CN2007800449606A 2006-12-07 2007-12-06 具有改进稳定性的涂膜制剂 Active CN101594863B (zh)

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